AMOXICILINA/ACID CLAVULANIC DSM-SINOCHEM 875 mg/125 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Amoxicillină/Acid clavulanic DSM - Sinochem 875 mg/125 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine trihidrat de amoxicilină echivalent la amoxicilină 500 mg şi clavulanat
de potasiu echivalent la acid clavulanic 125 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate de culoare albă sau aproape albă, oblongi, cu dimensiuni de 22 mm pe 8 mm, cu
linie mediană.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare
în doze egale
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Amoxicilină/acid clavulanic este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii bacteriene, la copii,
adolescenți şi adulţi (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1).
Sinuzită bacteriană acută (diagnosticată corespunzător)
Otită medie acută
Acutizări ale bronşitei cronice (diagnosticate corespunzător)
Pneumonie dobândită în comunitate
Cistită
Pielonefrită
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, mai ales celulită, muşcături de animale şi abcese dentare
severe cu celulită difuzantă.
Infecţii osoase şi articulare, mai ales osteomielită.
Trebuie respectate ghidurile oficiale referitoare la utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
2
Dozele sunt exprimate raportat la conţinutul de amoxicilină/acid clavulanic, cu excepţia cazului în care
dozele sunt declarate pe componente individuale.
Alegerea dozei de Amoxicillină/Acid clavulanic DSM- Sinochem 875 mg/125 mg comprimate filmate
pentru tratamentul unui anumit tip de infecţie trebuie să ia în considerare:
Agentul patogen suspicionat şi sensibilitatea sa probabilă la medicamentele antibacteriene (vezi
pct. 4.4)
Severitatea şi localizarea infecţiei
Vârsta, greutatea şi funcţia renală a pacientului, aşa cum este arătat mai jos.
Utilizarea formulărilor alternative ale amoxicilină/acid clavulanic (de exemplu, a acelora care eliberează
doze mai mari de amoxicilină şi/sau alte rapoarte amoxicilină/acid clavulanic) trebuie considerată ca
fiind necesară (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Pentru adulţi şi copii cu greutatea ≥ 40 kg, această formulare de Amoxicillină/Acid clavulanic DSM-
Sinochem 875 mg/125 mg eliberează o doză totală zilnică de 1750 mg amoxicilină/250 mg acid
clavulanic cu administrare de două ori pe zi şi 2625 mg amoxicilină/375 mg acid clavulanic cu
administrare de trei ori pe zi, când este administrată conform recomandărilor de mai jos. Pentru copii cu
greutatea < 40 kg, acest comprimat de amoxicillină/acid clavulanic DSM- Sinochem eliberează o doză
totală zilnică de 1000-2800 mg amoxicilină/143-400 mg acid clavulanic, când este administrată conform
recomandărilor de mai jos. Când se consideră că este necesară o doză zilnică mai mare de amoxicilină, se
recomandă alegerea unei alte formulări de amoxicilină/acid clavulanic, pentru a evita administrarea unei
doze zilnice mari de acid clavulanic, fără ca aceasta să fie necesară (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Durata tratamentului trebuie să fie determinată de răspunsul clinic al pacientului. Unele infecţii (de
exemplu, osteomielita) necesită perioade mai lungi de tratament. Tratamentul nu trebuie prelungit mai
mult de 14 zile fără examinare (vezi punctul 4.4 cu privire la tratamentul prelungit).
Adulţi, adolescenți şi copii cu greutatea ≥40 kg
Doze recomandate:
doza standard (pentru toate indicaţiile) : 875 mg/125 mg de două ori pe zi;
doză mai mare (în special pentru infecţii precum otită medie, sinuzită, infecţii ale căilor
respiratorii inferioare şi infecţii ale tractului urinar): 875 mg/125 mg de trei ori pe zi.
Copii cu greutatea < 40 kg
Copiii pot fi trataţi cu Augmentin comprimate, suspensie sau plicuri pentru copii.
Doze recomandate:
25 mg/3,6 mg/kg şi zi până la 45 mg/6,4 mg/kg şi zi în două prize;
pentru unele infecţii (cum sunt otită medie, sinuzită şi infecţii ale căilor respiratorii inferioare) se
poate lua în considerare o doză de până la 70 mg/10 mg/kg şi zi în două prize.
Întrucât comprimatele nu pot fi divizate, copiii cu greutate corporală mai mică de 25 kg nu trebuie să fie
trataţi cu Amoxicillină/Acid clavulanic DSM- Sinochem comprimate.
Tabelul de mai jos prezintă doza administrată (mg/kg de greutate corporală) la copii cu greutate corporală
cuprinsă între 25 kg şi 40 kg în urma administrării unui singur comprimat de 875 mg/125 mg.
3
Greutate corporală [kg] 40 35 30 25 Doza unică recomandată [mg/kg de
greutate corporală] (vezi mai sus)
Amoxicilină [mg/kg de
greutate corporală] per doză
unică (1 comprimat filmat) 21,9 25,0 29,2 35,0 12,5‐22,5 (până la 35)
Acid clavulanic [mg/kg de
greutate corporală] per doză
unică (1 comprimat filmat) 3,1 3,6 4,2 5,0
1,8‐3,2 (până la 5)
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la dozele de amoxicilină/acid clavulanic din formulările cu
raport 7:1 mai mari de 45 mg/6,4 mg per kg şi zi la copiii cu vârsta sub 2 ani.
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la dozele de amoxicilină/acid clavulanic din formulările cu
raport 7:1 la pacienţii cu vârsta mai mică de 2 luni. Ca urmare, nu se pot face recomandări privind dozele
la această grupă de pacienţi.
Vârstnici
Nu este considerată necesară ajustarea dozelor.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance al creatininei (ClCr) mai mare de 30 ml/min.
La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min, nu este recomandată utilizarea
formulărilor de amoxicilină/acid clavulanic cu un raport amoxicilină–acid clavulanic de 7:1,
deoarece nu sunt disponibile recomandări privind ajustarea dozelor.
Insuficienţă hepatică
A se administra cu prudenţă şi a se monitoriza funcţia hepatică la intervale regulate (vezi pct. 4.3 şi
4.4).
Mod de administrare
Amoxicillină/Acid clavulanic DSM- Sinochem comprimate se administrează pe cale orală.
A se administra la începutul mesei pentru a reduce la minim potenţialul de intoleranţă gastro-
intestinală şi pentru a optimiza absorbţia amoxicilinei/acidului clavulanic.
Tratamentul poate fi început parenteral conform RCP corespunzător unei formulări i.v. de
amoxicillină/acid clavulanic şi continuat cu un preparat oral.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre peniciline sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
Antecedente de reacţii severe de hipersensibilitate imediată (de exemplu, anafilaxie) la alte antibiotice
beta-lactamice (de exemplu, cefalosporine, carbapeneme sau monobactami).
4
Antecedente de icter/insuficienţă hepatică din cauza amoxicilinei/acidului clavulanic (vezi pct. 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, trebuie efectuată o
anamneză atentă legată de reacţii de hipersensibilitate anterioare la peniciline, acid clavulanic şi
cefalosporine sau alte antibiotice beta-lactamice (vezi pct. 4.3 şi 4.8).
La pacienţii în tratament cu penicilină au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (anafilactice) grave şi
ocazional letale. Este mai probabil ca aceste reacţii să apară la persoanele cu antecedente de
hipersensibilitate la penicilină şi la persoanele cu teren atopic. Dacă apare o reacţie alergică, tratamentul
cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie întrerupt şi trebuie instituit un tratament alternativ
corespunzător.
În cazul în care se dovedeşte că o infecţie este provocată de un microorganism/microorganisme
sensibil/sensibile la amoxicilină, atunci trebuie luată în considerare trecerea de la amoxicilină/acid
clavulanic la amoxicilină, conform ghidurilor oficiale.
Utilizarea acestei prezentări a amoxicilină/acid clavulanic nu este indicată când există un risc mare ca
prezumtivii agenţi patogeni să aibă o sensibilitate scăzută sau rezistenţă la antibiotice beta-lactamice,
care nu este mediată de beta-lactamaze sensibile la inhibarea de către acidul clavulanic. Această
formulare nu trebuie utilizată pentru tratamentul infecţiilor cu S. pneumonie rezistent la penicilină.
Pot să apară convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cărora li se administrează doze mari
(vezi pct. 4.8).
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie evitată dacă se suspectează mononucleoza infecţioasă
deoarece apariţia unei erupţii morbiliforme a fost asociată cu această afecţiune după utilizarea de
amoxicilină.
Utilizarea concomitentă de alopurinol în timpul tratamentului cu amoxicilină poate determina creşterea
riscului de reacţii cutanate alergice.
Utilizarea prelungită poate să ducă ocazional la o proliferare a microorganismelor care nu sunt
sensibile.
Apariţia la începerea tratamentului a eritemului generalizat subfebril asociat cu pustule poate fi un
simptom al pustulozei exantematice generalizate acute (PEGA) (vezi pct. 4.8). Acestă reacţie adversă
necesită întreruperea tratamentului cu amoxicilină/acid clavulanic şi contraindică orice administrare
ulterioară de amoxicilină.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică
confirmată (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.8).
Evenimentele hepatice au fost raportate mai ales la bărbaţi şi la pacienţii vârstnici şi se pot asocia cu
tratamentul prelungit. Aceste evenimente au fost raportate foarte rar la copii. În cazul tuturor
populaţiilor, semnele şi simptomele apar de obicei în timpul şi la scurt timp după tratament, dar în
anumite cazuri pot să nu se manifeste până la câteva săptămâni după întreruperea tratamentului.
Acestea sunt de obicei reversibile. Evenimentele hepatice pot fi severe şi în cazuri extrem de rare, au
fost raportate decese. Acestea au survenit aproape întotdeauna la pacienţii cu afecţiuni subiacente
5
grave sau care au luat medicaţii concomitente cunoscute ca având potenţial de reacţii hepatice (vezi
pct. 4.8).
Colita asociată cu antibioticele a fost raportată aproape în cazul tuturor medicamentelor antibacteriene,
inclusiv amoxicilina, iar severitatea poate varia de la uşoară la punerea vieţii în pericol (vezi pct. 4.8). De
aceea, este importantă luarea în considerare a acestui diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în timpul
sau după administrarea oricărui antibiotic. Dacă apare colita asociată antibioticelor, tratamentul cu
asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie imediat întrerupt, trebuie apelat la medic
şi început un tratament corespunzător. Medicamentele antiperistaltice sunt contraindicate în această
situaţie.
În timpul tratamentului de lungă durată este recomandată evaluarea periodică a funcţiilor organelor şi
sistemelor, inclusiv funcţia renală, hepatică şi hematopoietică.
La pacienţii trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic a fost rareori raportată prelungirea
timpului de protrombină. Este necesară monitorizare corespunzătoare în cazul în care se prescriu
concomitent anticoagulante. Ajustarea dozei de anticoagulante orale poate fi necesară pentru
menţinerea gradului dorit de anticoagulare (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată în conformitate cu gradul de insuficienţă (vezi
pct. 4.2).
La pacienţii cu debit urinar scăzut, s-a observat foarte rar cristalurie, mai ales în cazul tratamentului
parenteral. În timpul administrării de doze mari de amoxicilină, este recomandabil să se păstreze un
aport corespunzător de lichide şi un debit urinar adecvat pentru a scădea posibilitatea cristaluriei cu
amoxicilină. La pacienţii cu sonde urinare, trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct.
4.9).
Se recomandă ca în cazul testării prezenţei de glucoză în urină în timpul tratamentului cu medicamente
care conţin amoxicilină, să se utilizeze metode enzimatice cu glucozoxidază, din cauza rezultatelor fals
pozitive care pot să apară în cazul metodelor chimice.
Prezenţa acidului clavulanic din amoxicilină/acid clavulanic poate determina o legare nespecifică a
IgG şi albuminei de membranele hematiilor, ducând la un test Coombs fals pozitiv.
Au fost raportate rezultate pozitive la utilizarea testului Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA la
pacienţi trataţi cu amoxicilină/acid clavulanic, care au fost ulterior descoperiţi a nu fi infectaţi cu
Aspergillus. Au fost raportate reacţii încrucişate între polizaharide non-Aspergillus şi polifuranozide
cu testul Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. De aceea, rezultatele pozitive ale testului la
pacienţii trataţi cu amoxicilină/acid clavulanic trebuie interpretate cu precauţie şi trebuie confirmate de
alte metode de diagnostic.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale
Anticoagulantele orale şi antibioticele peniciline au fost utilizate pe scară largă în practică, fără a se
raporta interacţiuni. Cu toate acestea, în literatură există cazuri de creştere a INR-ului (International
Normalised Ratio) la pacienţii aflaţi în tratament cu acenocumarol sau warfarină şi la care s-a prescris o
cură de amoxicilină. Dacă este necesară administrarea concomitentă, timpul de protrombină sau
INR-ul trebuie monitorizate cu atenţie în cazul adăugării sau întreruperii amoxicilinei. În plus, pot fi
6
necesare ajustări ale dozei de anticoagulante orale (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Metotrexat
Penicilinele pot reduce excreţia metotrexatului, determinând o creştere potenţială a toxicităţii acestuia.
Probenecid
Utilizarea concomitentă de probenicid nu este recomandată. Probenecidul scade secreţia tubulară
renală a amoxicilinei. Utilizarea concomitentă de probenecid poate duce la concentraţii sanguine
crescute şi prelungite de amoxicilină, nu însă şi de acid clavulanic.
Micofenolat mofetil
La pacienţii cărora li s-a administrat micofenolat mofetil, a fost raportată reducerea concentraţiei
pre-doză pentru metabolitul activ, acidul micofenolic (MPA), cu aproximativ 50% după începerea
administrării orale de amoxicilină plus acid clavulanic. Modificarea nivelului pre-doză ar putea să
nu reprezinte cu acurateţe modificările expunerii globale la MPA.
Prin urmare, o modificare a dozei de micofenolat mofetil nu ar trebui să fie necesară, în mod
normal, în absenţa unor dovezi clinice de disfuncţie a grefei. Totuşi, este necesară o monitorizare
clinică atentă în timpul administrării combinaţiei şi la scurt timp după tratamentul antibiotic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Datele limitate cu privire la
utilizarea asocierii amoxicilină/acid clavulanic pe perioada sarcinii la om nu au indicat un risc crescut
de malformaţii congenitale. Într-un singur studiu la femei cu ruptură prematură de membrane fetale
înainte de termen s-a raportat că tratamentul profilactic cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic se
poate asocia cu un risc crescut de enterocolită necrozantă la nou-născuţi. Utilizarea trebuie evitată în
timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este considerată esenţială de către medic.
Alăptarea
Ambele substanţe sunt excretate în lapte (nu se cunoaşte nimic cu privire la efectul acidului clavulanic
asupra sugarului alăptat natural). În consecinţă, este posibilă apariţia, la sugarii alăptaţi natural, a diareei
şi infecţiilor fungice la nivelul mucoaselor, astfel încât alăptarea ar putea fi întreruptă. Trebuie luată în
calcul posibilitatea de sensibilizare. Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie administrată în timpul
perioadei de alăptare numai după evaluarea raportului risc-beneficiu de către medicul curant.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pot apărea reacţii adverse (de exemplu reacţie alergică, ameţeli, convulsii), care pot
influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
7
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RAM) sunt diarea, greaţa şi vărsăturile. Sunt
enumerate mai jos RAM provenite din studiile clinice şi supravegherea după punerea pe piaţă, cu
amoxicilină/acid clavulanic, prezentate conform clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme şi organe.
A fost utilizată următoarea terminologie pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse.
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Infecţii şi infestări
Candidoză mucocutanată Frecventă
Proliferarea excesivă a microrganismelor rezistente Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Leucopenie reversibilă (inclusiv neutropenie) Rară
Trombocitopenie Rară
Agranulocitoză reversibilă Cu frecvenţă necunoscută
Anemie hemolitică Cu frecvenţă necunoscută
Prelungirea timpului de sângerare şi a timpului de
protrombină1 Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar10
Angioedem Cu frecvenţă necunoscută
Anafilaxie Cu frecvenţă necunoscută
Sindrom asemănător bolii serului Cu frecvenţă necunoscută
Vasculită de hipersensibilitate Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli Mai puţin frecvente
Cefalee Mai puţin frecvente
Hiperactivitate reversibilă Cu frecvenţă necunoscută
Convulsii2 Cu frecvenţă necunoscută
Meningită aseptică Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări gastro-intestinale
Diaree Foarte frecventă
Greaţă3 Frecventă
Vărsături Frecventă
Indigestie Mai puţin frecventă
Colită asociată cu antibioticele4 Cu frecvenţă necunoscută
Melanoglosie Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări hepatobiliare
Creşteri ale valorilor serice ale AST şi/sau ALT5 Mai puţin frecvente
Hepatită6 Cu frecvenţă necunoscută
Icter colestatic6 Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat 7
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecventă
Prurit Mai puţin frecventă
Urticarie Mai puţin frecventă
Eritem polimorf Rar
Sindrom Stevens-Johnson Cu frecvenţă necunoscută
8
Necroliză epidermică toxică Cu frecvenţă necunoscută
Dermatită buloasă exfoliativă Cu frecvenţă necunoscută
Pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA) 9 Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Nefrită interstiţială Cu frecvenţă necunoscută
Cristalurie8 Cu frecvenţă necunoscută 1 A se vedea pct. 4.4
2
A se vedea pct. 4.4
3
Greaţa se asociază mai frecvent cu dozele orale mari. Dacă reacţiile gastro-intestinale sunt manifeste, ele
pot fi ameliorate prin administrarea Augmentin la începutul mesei.
4
Inclusiv colită pseudomembranoasă şi colită hemoragică (vezi pct. 4.4).
5
O creştere moderată a valorilor serice ale AST şi/sau ALT a fost observată la pacienţii trataţi cu
antibiotice din clasa beta-lactami, dar semnificaţia acestor rezultate nu este cunoscută.
6
Aceste evenimente au fost observate şi în cazul altor peniciline şi al cefalosporinelor (vezi pct. 4.4).
7
Dacă apare vreo reacţie de dermatită de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).
8
A se vedea pct. 4.9 9 A se vedea pct. 4.3
10
A se vedea pct. 4.4
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne de supradozaj
Simptomele gastro-intestinale şi dezechilibrele hidro-electrolitice pot fi manifeste. A fost observată
cristaluria cu amoxicilină, în unele cazuri ducând la insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).
Pot să apară convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cărora li se administrează doze mari. S-
a raportat faptul că amoxicilina precipită pe sondele urinare, mai ales după administrarea de doze
mari pe cale intravenoasă. Trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.4).
Tratamentul intoxicaţiei
Simptomele gastro-intestinale pot fi tratate simptomatic, având în vedere echilibrul hidro-electrolitic.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic poate fi îndepărtată din circulaţie prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: combinaţii de peniciline, inclusiv inhibitori de beta-lactamază; codul ATC:
J01CR02
Mecanism de acţiune
9
Amoxicilina este o penicilină de semisinteză (antibiotic beta-lactamic) care inhibă una sau mai multe
enzime (deseori denumite proteine de legare a penicilinei, PLP) din procesul de biosinteză a
peptidoglicanului bacterian, care este o componentă structurală integrantă a peretelui celular bacterian.
Inhibarea sintezei peptidoglicanului duce la slăbirea structurii peretelui celular, care este, de obicei,
urmată de liză celulară şi moarte.
Amoxicilina poate fi degradată de beta-lactamaze produse de bacterii rezistente şi de aceea, spectrul
activităţii amoxicilinei în monoterapie nu include organisme care pot produce aceste enzime.
Acidul clavulanic este un beta-lactam înrudit structural cu penicilinele. Inactivează unele enzime beta-
lactamaze, prevenind astfel inactivarea amoxicilinei. Acidul clavulanic singur, nu exercită un efect
antibacterian util clinic.
Legătura farmacocinetică/farmacodinamie
Cel mai important factor determinant pentru eficienţa amoxicilinei este durata de timp în care
concentraţia plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie [T>CMI].
Mecanisme de rezistenţă
Există două mecanisme principale de rezistenţă la amoxicilină/acid clavulanic:
Inactivarea amoxicilinei de către enzimele beta-lactamaze ale bacteriilor care nu sunt inhibate de
către acidul clavulanic, inclusiv cele de clasă B, C sau D.
Alterarea PLP, care reduce afinitatea antibioticului faţă de ţintă.
Impermeabilitatea peretelui bacterian sau mecanismul pompei de eflux pot determina sau contribui la
rezistenţa bacteriană, mai ales în cazul bacteriilor Gram-negativ.
Valori critice
Valorile critice ale CMI pentru amoxicilină/acid clavulanic sunt cele ale Comitetului European privind
Testarea Sensibilităţii Microbiene-The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing –
(EUCAST).
Microorganism Valori critice de sensibilitate (µg/ml)
Sensibil Intermediar Rezistent
Haemophilus influenzae1 ≤1 - >1
Moraxella catarrhalis1 ≤1 - >1
Staphylococcus aureus2 ≤2 - >2
Stafilococi coagulazo-
negativi2 ≤0.25 >0.25
Enterococcus1 ≤4 8 >8
Streptococcus A, B, C, G5 ≤0.25 - >0.25
Streptococcus pneumoniae3 ≤0.5 1-2 >2
Enterobacteriaceae1,4 - - >8
Anaerobi Gram-negativ1 ≤4 8 >8
Anaerobi Gram-pozitiv1 ≤4 8 >8
Valori critice independente
de specie1 ≤2 4-8 >8
1 Valorile raportate sunt pentru concentraţiile de amoxicilină. Pentru testarea sensibilităţii, concentraţia de
acid clavulanic este stabilită la 2 mg/l.
2
Valorile raportate sunt pentru oxacilină. 3 Valorile prag din tabel se bazează pe valorile critice de sensibilitate la ampicilină.
10
4 Valoarea critică R>8 mg/l garantează că toate tulpinile cu mecanisme de rezistenţă sunt raportate ca
rezistente.
5 Valorile critice din tabel se bazează valorile critice de sensibilitate la benzilpenicilină.
Prevalenţa rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de timp, iar
informaţiile locale referitoare la rezistenţă sunt de dorit, mai ales în cazul tratării infecţiilor severe. La
nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de mare încât
utilitatea antibioticului este discutabilă cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii.
Specii obişnuit sensibile
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Enterococcus faecalis
Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină)
£
Coagulase-negative staphylococci (sensibil la meticilină)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
1
Streptococcus pyogenes şi alţi streptococi beta-hemolitici
Grupul Streptococcus viridans
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Capnocytophaga spp.
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae
2
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Microorganisme anaerobe
Bacteroides fragilis
Fusobacterium nucleatum
Prevotella spp.
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Enterococcus faecium$
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Microorganisme cu rezistenţă naturală
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Acinetobacter sp.
Citrobacter freundii
Enterobacter sp.
Legionella pneumophila
Morganella morganii
Providencia spp.
Pseudomonas sp.
11
Serratia sp.
Stenotrophomonas maltophilia
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae
$ Sensibilitate intermediară naturală în absenţa dobândirii mecanismelor de rezistenţă.
£
Toţi stafilococii meticilino-rezistenţi sunt rezistenţi la amoxicilină/acid clavulanic.
1
Streptococcus pneumoniae care este în totalitate sensibil la penicilină, poate fi tratat cu formularea
amoxicilină/acid clavulanic. Organismele care prezintă orice grad de reducere a sensibilităţii faţă de
penicilină nu trebuie tratate cu această formulare (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
2 În unele ţări ale UE, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare de 10% tulpini cu sensibilitate scăzută.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Amoxicilina şi acidul clavulanic disociază complet în soluţie apoasă la pH fiziologic. Ambele
componente sunt absorbite rapid şi în proporţie mare pe cale orală. Absorbţia amoxicilinei/acidului
clavulanic este optimizată când administrarea se face la începutul unei mese. După administrare pe
cale orală, amoxicilina şi acidul clavulanic prezintă o biodisponibilitate de aproximativ 70%.
Profilurile plasmatice ale ambelor componente sunt similare, iar timpul de atingere a concentraţiei
plasmatice maxime (T
max) în ambele cazuri este de aproximativ o oră.
Rezultatele de farmacocinetică dintr-un studiu, în care amoxicilina/acidul clavulanic (comprimate
875 mg/125 mg de două ori pe zi) s-au administrat în condiţii de repaus alimentar la un lot de
voluntari sănătoşi sunt prezentate mai jos.
Valorile medii (+ DS) ale parametrilor farmacocinetici
Medicament
administrat Doză Cmax Tmax* AUC (0-24h) T 1/2
(mg) (µg/ml) (ore) ((µg.h/ml) (ore)
Amoxicilină
AMX/CA
875 mg/125 mg 875 11.64 ± 2.78 1.50 (1.0-
2.5) 53.52 ± 12.31 1.19 ± 0.21
Acid clavulanic
AMX/CA
875 mg/125 mg 125 2.18 ± 0.99 1.25 (1.0-
2.0) 10.16 ± 3.04 0.96 ± 0.12
AMX – amoxicilină, CA – acid clavulanic
* Valoarea mediană (intervalul)
Concentraţiile serice de amoxicilină şi de acid clavulanic obţinute cu amoxicilină/acid clavulanic sunt
similare cu cele obţinute în cazul administrării pe cale orală doar a dozelor de amoxicilină sau doar a
dozelor de acid clavulanic.
Distribuţie
Aproximativ 25% din cantitatea totală de acid clavulanic din plasmă şi 18% din cantitatea totală de
amoxicilină din plasmă se leagă de proteine. Volumul aparent de distribuţie este aproximativ 0,3-0,4
l/kg pentru amoxicilină şi aproximativ 0,2 l/kg pentru acidul clavulanic.
12
După administrare pe cale intravenoasă, atât amoxicilina, cât şi acidul clavulanic au fost detectate în
colecist, ţesut abdominal, ţesut cutanat, ţesut adipos, ţesuturi musculare, lichid sinovial şi peritoneal,
bilă şi puroi. Amoxicilina nu este distribuită adecvat în lichidul cefalorahidian.
Din studiile la animale, nu există dovezi că ar exista o retenţie tisulară semnificativă de substanţe
derivate din medicament, în cazul ambelor componente. Amoxicilina, ca majoritatea penicilinelor, poate
fi detectată în lapte. De asemenea pot fi detectate în lapte urme de acid clavulanic (vezi pct. 4.6).
S-a demonstrat că atât amoxicilina cât şi acidul clavulanic străbat bariera placentară (vezi pct. 4.6).
Metabolizare
Amoxicilina este parţial excretată în urină sub formă de acid peniciloic inactiv în cantităţi echivalente cu
până la 10–25% din doza iniţială. Acidul clavulanic este metabolizat în proporţie mare la om şi este
eliminat pe cale urinară şi în fecale şi sub formă de dioxid de carbon, în aerul expirat.
Eliminare
Calea majoră de eliminare pentru amoxicilină este cea renală, în timp ce acidul clavulanic este eliminat
atât pe cale renală cât şi prin mecanisme non-renale.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic are un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de
aproximativ o oră şi un clearance mediu total de aproximativ 25 l/oră la subiecţii sănătoşi. Aproximativ
60-70% din amoxicilină şi aproximativ 40-65% din acidul clavulanic este excretat nemodificat în urină în
timpul primelor 6 ore după administrarea unui singur comprimat de amoxicilină/acid clavulanic 250
mg/125 mg sau 500 mg/125 mg. Diverse studii au evidenţiat că excreţia urinară a fost de 50-85% pentru
amoxicilină şi 27-60% pentru acidul clavulanic pe o perioadă de 24 de ore. În cazul acidului clavulanic,
cea mai mare cantitate de medicament a fost excretată în primele 2 ore după administrare.
Utilizarea concomitentă de probenecid întârzie excreţia de amoxicilină, dar nu şi pe cea a acidului
clavulanic (vezi pct. 4.5).
Vârstă
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amoxicilinei este similar pentru copii cu vârsta între 3
luni şi 2 ani, copii mai mari şi adulţi. Pentru copii foarte mici (inclusiv nou-născuţii prematuri) în prima
săptămână de viaţă intervalul de administrare nu trebuie să depăşească două administrări zilnice, din cauza
imaturităţii căii renale de eliminare. Deoarece pacienţii vârstnici este mai probabil să prezinte funcţie
renală scăzută, este necesară prudenţă în ceea ce priveşte alegerea dozei şi poate fi utilă monitorizarea
funcţiei renale.
Sex
După administrarea pe cale orală a asocierii amoxicilină/acid clavulanic la subiecţii sănătoşi de sex
masculin şi feminin, sexul nu a prezentat o influenţă semnificativă nici asupra farmacocineticii
amoxicilinei, nici a acidului clavulanic.
Insuficienţă renală
Clearance-ul total seric al asocierii amoxicilină/acid clavulanic scade proporţional cu scăderea funcţiei
renale. Scăderea clearance-ului medicamentului este mai pronunţată în cazul amoxicilinei decât în cazul
13
acidului clavulanic, deoarece se excretă un procent mai mare de amoxicilină pe cale renală. De aceea,
dozele din insuficienţa renală trebuie să prevină acumularea de amoxicilină, menţinând în acelaşi timp
concentraţii adecvate de acid clavulanic (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie stabilite cu precauţie dozele, iar funcţia hepatică trebuie
monitorizată la intervale regulate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere.
Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la câini cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic au
evidenţiat iritaţie gastrică şi vărsături şi modificări de culoare ale limbii.
Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic sau cu componentele
sale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Celuloză microcristalină
Crospovidonă, Tip A
Croscarmeloză sodică
Siliciu anhidru coloidal
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului:
Copolimer bazic de metacrilat de butil
Dioxid de titan (E171)
Talc
Macrogol 6000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de
umiditate.
14
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al:
4/5/6/10/12/14/15/16/18/20/21/24/30/36/42/48/54/60/66/72/78/84/90/96/100/500 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
DSM SINOCHEM PHARMACEUTICALS NETHERLANDS B.V
Alexander Fleminglaan 1
2613 AX Delft
Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8239/2015/01-26
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Amoxicillină/Acid clavulanic DSM - Sinochem 875 mg/125 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine trihidrat de amoxicilină echivalent la amoxicilină 500 mg şi clavulanat
de potasiu echivalent la acid clavulanic 125 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate de culoare albă sau aproape albă, oblongi, cu dimensiuni de 22 mm pe 8 mm, cu
linie mediană.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare
în doze egale
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Amoxicilină/acid clavulanic este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii bacteriene, la copii,
adolescenți şi adulţi (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1).
Sinuzită bacteriană acută (diagnosticată corespunzător)
Otită medie acută
Acutizări ale bronşitei cronice (diagnosticate corespunzător)
Pneumonie dobândită în comunitate
Cistită
Pielonefrită
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, mai ales celulită, muşcături de animale şi abcese dentare
severe cu celulită difuzantă.
Infecţii osoase şi articulare, mai ales osteomielită.
Trebuie respectate ghidurile oficiale referitoare la utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
2
Dozele sunt exprimate raportat la conţinutul de amoxicilină/acid clavulanic, cu excepţia cazului în care
dozele sunt declarate pe componente individuale.
Alegerea dozei de Amoxicillină/Acid clavulanic DSM- Sinochem 875 mg/125 mg comprimate filmate
pentru tratamentul unui anumit tip de infecţie trebuie să ia în considerare:
Agentul patogen suspicionat şi sensibilitatea sa probabilă la medicamentele antibacteriene (vezi
pct. 4.4)
Severitatea şi localizarea infecţiei
Vârsta, greutatea şi funcţia renală a pacientului, aşa cum este arătat mai jos.
Utilizarea formulărilor alternative ale amoxicilină/acid clavulanic (de exemplu, a acelora care eliberează
doze mai mari de amoxicilină şi/sau alte rapoarte amoxicilină/acid clavulanic) trebuie considerată ca
fiind necesară (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Pentru adulţi şi copii cu greutatea ≥ 40 kg, această formulare de Amoxicillină/Acid clavulanic DSM-
Sinochem 875 mg/125 mg eliberează o doză totală zilnică de 1750 mg amoxicilină/250 mg acid
clavulanic cu administrare de două ori pe zi şi 2625 mg amoxicilină/375 mg acid clavulanic cu
administrare de trei ori pe zi, când este administrată conform recomandărilor de mai jos. Pentru copii cu
greutatea < 40 kg, acest comprimat de amoxicillină/acid clavulanic DSM- Sinochem eliberează o doză
totală zilnică de 1000-2800 mg amoxicilină/143-400 mg acid clavulanic, când este administrată conform
recomandărilor de mai jos. Când se consideră că este necesară o doză zilnică mai mare de amoxicilină, se
recomandă alegerea unei alte formulări de amoxicilină/acid clavulanic, pentru a evita administrarea unei
doze zilnice mari de acid clavulanic, fără ca aceasta să fie necesară (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Durata tratamentului trebuie să fie determinată de răspunsul clinic al pacientului. Unele infecţii (de
exemplu, osteomielita) necesită perioade mai lungi de tratament. Tratamentul nu trebuie prelungit mai
mult de 14 zile fără examinare (vezi punctul 4.4 cu privire la tratamentul prelungit).
Adulţi, adolescenți şi copii cu greutatea ≥40 kg
Doze recomandate:
doza standard (pentru toate indicaţiile) : 875 mg/125 mg de două ori pe zi;
doză mai mare (în special pentru infecţii precum otită medie, sinuzită, infecţii ale căilor
respiratorii inferioare şi infecţii ale tractului urinar): 875 mg/125 mg de trei ori pe zi.
Copii cu greutatea < 40 kg
Copiii pot fi trataţi cu Augmentin comprimate, suspensie sau plicuri pentru copii.
Doze recomandate:
25 mg/3,6 mg/kg şi zi până la 45 mg/6,4 mg/kg şi zi în două prize;
pentru unele infecţii (cum sunt otită medie, sinuzită şi infecţii ale căilor respiratorii inferioare) se
poate lua în considerare o doză de până la 70 mg/10 mg/kg şi zi în două prize.
Întrucât comprimatele nu pot fi divizate, copiii cu greutate corporală mai mică de 25 kg nu trebuie să fie
trataţi cu Amoxicillină/Acid clavulanic DSM- Sinochem comprimate.
Tabelul de mai jos prezintă doza administrată (mg/kg de greutate corporală) la copii cu greutate corporală
cuprinsă între 25 kg şi 40 kg în urma administrării unui singur comprimat de 875 mg/125 mg.
3
Greutate corporală [kg] 40 35 30 25 Doza unică recomandată [mg/kg de
greutate corporală] (vezi mai sus)
Amoxicilină [mg/kg de
greutate corporală] per doză
unică (1 comprimat filmat) 21,9 25,0 29,2 35,0 12,5‐22,5 (până la 35)
Acid clavulanic [mg/kg de
greutate corporală] per doză
unică (1 comprimat filmat) 3,1 3,6 4,2 5,0
1,8‐3,2 (până la 5)
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la dozele de amoxicilină/acid clavulanic din formulările cu
raport 7:1 mai mari de 45 mg/6,4 mg per kg şi zi la copiii cu vârsta sub 2 ani.
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la dozele de amoxicilină/acid clavulanic din formulările cu
raport 7:1 la pacienţii cu vârsta mai mică de 2 luni. Ca urmare, nu se pot face recomandări privind dozele
la această grupă de pacienţi.
Vârstnici
Nu este considerată necesară ajustarea dozelor.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance al creatininei (ClCr) mai mare de 30 ml/min.
La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min, nu este recomandată utilizarea
formulărilor de amoxicilină/acid clavulanic cu un raport amoxicilină–acid clavulanic de 7:1,
deoarece nu sunt disponibile recomandări privind ajustarea dozelor.
Insuficienţă hepatică
A se administra cu prudenţă şi a se monitoriza funcţia hepatică la intervale regulate (vezi pct. 4.3 şi
4.4).
Mod de administrare
Amoxicillină/Acid clavulanic DSM- Sinochem comprimate se administrează pe cale orală.
A se administra la începutul mesei pentru a reduce la minim potenţialul de intoleranţă gastro-
intestinală şi pentru a optimiza absorbţia amoxicilinei/acidului clavulanic.
Tratamentul poate fi început parenteral conform RCP corespunzător unei formulări i.v. de
amoxicillină/acid clavulanic şi continuat cu un preparat oral.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre peniciline sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
Antecedente de reacţii severe de hipersensibilitate imediată (de exemplu, anafilaxie) la alte antibiotice
beta-lactamice (de exemplu, cefalosporine, carbapeneme sau monobactami).
4
Antecedente de icter/insuficienţă hepatică din cauza amoxicilinei/acidului clavulanic (vezi pct. 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, trebuie efectuată o
anamneză atentă legată de reacţii de hipersensibilitate anterioare la peniciline, acid clavulanic şi
cefalosporine sau alte antibiotice beta-lactamice (vezi pct. 4.3 şi 4.8).
La pacienţii în tratament cu penicilină au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (anafilactice) grave şi
ocazional letale. Este mai probabil ca aceste reacţii să apară la persoanele cu antecedente de
hipersensibilitate la penicilină şi la persoanele cu teren atopic. Dacă apare o reacţie alergică, tratamentul
cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie întrerupt şi trebuie instituit un tratament alternativ
corespunzător.
În cazul în care se dovedeşte că o infecţie este provocată de un microorganism/microorganisme
sensibil/sensibile la amoxicilină, atunci trebuie luată în considerare trecerea de la amoxicilină/acid
clavulanic la amoxicilină, conform ghidurilor oficiale.
Utilizarea acestei prezentări a amoxicilină/acid clavulanic nu este indicată când există un risc mare ca
prezumtivii agenţi patogeni să aibă o sensibilitate scăzută sau rezistenţă la antibiotice beta-lactamice,
care nu este mediată de beta-lactamaze sensibile la inhibarea de către acidul clavulanic. Această
formulare nu trebuie utilizată pentru tratamentul infecţiilor cu S. pneumonie rezistent la penicilină.
Pot să apară convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cărora li se administrează doze mari
(vezi pct. 4.8).
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie evitată dacă se suspectează mononucleoza infecţioasă
deoarece apariţia unei erupţii morbiliforme a fost asociată cu această afecţiune după utilizarea de
amoxicilină.
Utilizarea concomitentă de alopurinol în timpul tratamentului cu amoxicilină poate determina creşterea
riscului de reacţii cutanate alergice.
Utilizarea prelungită poate să ducă ocazional la o proliferare a microorganismelor care nu sunt
sensibile.
Apariţia la începerea tratamentului a eritemului generalizat subfebril asociat cu pustule poate fi un
simptom al pustulozei exantematice generalizate acute (PEGA) (vezi pct. 4.8). Acestă reacţie adversă
necesită întreruperea tratamentului cu amoxicilină/acid clavulanic şi contraindică orice administrare
ulterioară de amoxicilină.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică
confirmată (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.8).
Evenimentele hepatice au fost raportate mai ales la bărbaţi şi la pacienţii vârstnici şi se pot asocia cu
tratamentul prelungit. Aceste evenimente au fost raportate foarte rar la copii. În cazul tuturor
populaţiilor, semnele şi simptomele apar de obicei în timpul şi la scurt timp după tratament, dar în
anumite cazuri pot să nu se manifeste până la câteva săptămâni după întreruperea tratamentului.
Acestea sunt de obicei reversibile. Evenimentele hepatice pot fi severe şi în cazuri extrem de rare, au
fost raportate decese. Acestea au survenit aproape întotdeauna la pacienţii cu afecţiuni subiacente
5
grave sau care au luat medicaţii concomitente cunoscute ca având potenţial de reacţii hepatice (vezi
pct. 4.8).
Colita asociată cu antibioticele a fost raportată aproape în cazul tuturor medicamentelor antibacteriene,
inclusiv amoxicilina, iar severitatea poate varia de la uşoară la punerea vieţii în pericol (vezi pct. 4.8). De
aceea, este importantă luarea în considerare a acestui diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în timpul
sau după administrarea oricărui antibiotic. Dacă apare colita asociată antibioticelor, tratamentul cu
asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie imediat întrerupt, trebuie apelat la medic
şi început un tratament corespunzător. Medicamentele antiperistaltice sunt contraindicate în această
situaţie.
În timpul tratamentului de lungă durată este recomandată evaluarea periodică a funcţiilor organelor şi
sistemelor, inclusiv funcţia renală, hepatică şi hematopoietică.
La pacienţii trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic a fost rareori raportată prelungirea
timpului de protrombină. Este necesară monitorizare corespunzătoare în cazul în care se prescriu
concomitent anticoagulante. Ajustarea dozei de anticoagulante orale poate fi necesară pentru
menţinerea gradului dorit de anticoagulare (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată în conformitate cu gradul de insuficienţă (vezi
pct. 4.2).
La pacienţii cu debit urinar scăzut, s-a observat foarte rar cristalurie, mai ales în cazul tratamentului
parenteral. În timpul administrării de doze mari de amoxicilină, este recomandabil să se păstreze un
aport corespunzător de lichide şi un debit urinar adecvat pentru a scădea posibilitatea cristaluriei cu
amoxicilină. La pacienţii cu sonde urinare, trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct.
4.9).
Se recomandă ca în cazul testării prezenţei de glucoză în urină în timpul tratamentului cu medicamente
care conţin amoxicilină, să se utilizeze metode enzimatice cu glucozoxidază, din cauza rezultatelor fals
pozitive care pot să apară în cazul metodelor chimice.
Prezenţa acidului clavulanic din amoxicilină/acid clavulanic poate determina o legare nespecifică a
IgG şi albuminei de membranele hematiilor, ducând la un test Coombs fals pozitiv.
Au fost raportate rezultate pozitive la utilizarea testului Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA la
pacienţi trataţi cu amoxicilină/acid clavulanic, care au fost ulterior descoperiţi a nu fi infectaţi cu
Aspergillus. Au fost raportate reacţii încrucişate între polizaharide non-Aspergillus şi polifuranozide
cu testul Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. De aceea, rezultatele pozitive ale testului la
pacienţii trataţi cu amoxicilină/acid clavulanic trebuie interpretate cu precauţie şi trebuie confirmate de
alte metode de diagnostic.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale
Anticoagulantele orale şi antibioticele peniciline au fost utilizate pe scară largă în practică, fără a se
raporta interacţiuni. Cu toate acestea, în literatură există cazuri de creştere a INR-ului (International
Normalised Ratio) la pacienţii aflaţi în tratament cu acenocumarol sau warfarină şi la care s-a prescris o
cură de amoxicilină. Dacă este necesară administrarea concomitentă, timpul de protrombină sau
INR-ul trebuie monitorizate cu atenţie în cazul adăugării sau întreruperii amoxicilinei. În plus, pot fi
6
necesare ajustări ale dozei de anticoagulante orale (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Metotrexat
Penicilinele pot reduce excreţia metotrexatului, determinând o creştere potenţială a toxicităţii acestuia.
Probenecid
Utilizarea concomitentă de probenicid nu este recomandată. Probenecidul scade secreţia tubulară
renală a amoxicilinei. Utilizarea concomitentă de probenecid poate duce la concentraţii sanguine
crescute şi prelungite de amoxicilină, nu însă şi de acid clavulanic.
Micofenolat mofetil
La pacienţii cărora li s-a administrat micofenolat mofetil, a fost raportată reducerea concentraţiei
pre-doză pentru metabolitul activ, acidul micofenolic (MPA), cu aproximativ 50% după începerea
administrării orale de amoxicilină plus acid clavulanic. Modificarea nivelului pre-doză ar putea să
nu reprezinte cu acurateţe modificările expunerii globale la MPA.
Prin urmare, o modificare a dozei de micofenolat mofetil nu ar trebui să fie necesară, în mod
normal, în absenţa unor dovezi clinice de disfuncţie a grefei. Totuşi, este necesară o monitorizare
clinică atentă în timpul administrării combinaţiei şi la scurt timp după tratamentul antibiotic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Datele limitate cu privire la
utilizarea asocierii amoxicilină/acid clavulanic pe perioada sarcinii la om nu au indicat un risc crescut
de malformaţii congenitale. Într-un singur studiu la femei cu ruptură prematură de membrane fetale
înainte de termen s-a raportat că tratamentul profilactic cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic se
poate asocia cu un risc crescut de enterocolită necrozantă la nou-născuţi. Utilizarea trebuie evitată în
timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este considerată esenţială de către medic.
Alăptarea
Ambele substanţe sunt excretate în lapte (nu se cunoaşte nimic cu privire la efectul acidului clavulanic
asupra sugarului alăptat natural). În consecinţă, este posibilă apariţia, la sugarii alăptaţi natural, a diareei
şi infecţiilor fungice la nivelul mucoaselor, astfel încât alăptarea ar putea fi întreruptă. Trebuie luată în
calcul posibilitatea de sensibilizare. Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie administrată în timpul
perioadei de alăptare numai după evaluarea raportului risc-beneficiu de către medicul curant.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pot apărea reacţii adverse (de exemplu reacţie alergică, ameţeli, convulsii), care pot
influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
7
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RAM) sunt diarea, greaţa şi vărsăturile. Sunt
enumerate mai jos RAM provenite din studiile clinice şi supravegherea după punerea pe piaţă, cu
amoxicilină/acid clavulanic, prezentate conform clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme şi organe.
A fost utilizată următoarea terminologie pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse.
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Infecţii şi infestări
Candidoză mucocutanată Frecventă
Proliferarea excesivă a microrganismelor rezistente Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Leucopenie reversibilă (inclusiv neutropenie) Rară
Trombocitopenie Rară
Agranulocitoză reversibilă Cu frecvenţă necunoscută
Anemie hemolitică Cu frecvenţă necunoscută
Prelungirea timpului de sângerare şi a timpului de
protrombină1 Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar10
Angioedem Cu frecvenţă necunoscută
Anafilaxie Cu frecvenţă necunoscută
Sindrom asemănător bolii serului Cu frecvenţă necunoscută
Vasculită de hipersensibilitate Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli Mai puţin frecvente
Cefalee Mai puţin frecvente
Hiperactivitate reversibilă Cu frecvenţă necunoscută
Convulsii2 Cu frecvenţă necunoscută
Meningită aseptică Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări gastro-intestinale
Diaree Foarte frecventă
Greaţă3 Frecventă
Vărsături Frecventă
Indigestie Mai puţin frecventă
Colită asociată cu antibioticele4 Cu frecvenţă necunoscută
Melanoglosie Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări hepatobiliare
Creşteri ale valorilor serice ale AST şi/sau ALT5 Mai puţin frecvente
Hepatită6 Cu frecvenţă necunoscută
Icter colestatic6 Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat 7
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecventă
Prurit Mai puţin frecventă
Urticarie Mai puţin frecventă
Eritem polimorf Rar
Sindrom Stevens-Johnson Cu frecvenţă necunoscută
8
Necroliză epidermică toxică Cu frecvenţă necunoscută
Dermatită buloasă exfoliativă Cu frecvenţă necunoscută
Pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA) 9 Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Nefrită interstiţială Cu frecvenţă necunoscută
Cristalurie8 Cu frecvenţă necunoscută 1 A se vedea pct. 4.4
2
A se vedea pct. 4.4
3
Greaţa se asociază mai frecvent cu dozele orale mari. Dacă reacţiile gastro-intestinale sunt manifeste, ele
pot fi ameliorate prin administrarea Augmentin la începutul mesei.
4
Inclusiv colită pseudomembranoasă şi colită hemoragică (vezi pct. 4.4).
5
O creştere moderată a valorilor serice ale AST şi/sau ALT a fost observată la pacienţii trataţi cu
antibiotice din clasa beta-lactami, dar semnificaţia acestor rezultate nu este cunoscută.
6
Aceste evenimente au fost observate şi în cazul altor peniciline şi al cefalosporinelor (vezi pct. 4.4).
7
Dacă apare vreo reacţie de dermatită de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).
8
A se vedea pct. 4.9 9 A se vedea pct. 4.3
10
A se vedea pct. 4.4
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne de supradozaj
Simptomele gastro-intestinale şi dezechilibrele hidro-electrolitice pot fi manifeste. A fost observată
cristaluria cu amoxicilină, în unele cazuri ducând la insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).
Pot să apară convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cărora li se administrează doze mari. S-
a raportat faptul că amoxicilina precipită pe sondele urinare, mai ales după administrarea de doze
mari pe cale intravenoasă. Trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.4).
Tratamentul intoxicaţiei
Simptomele gastro-intestinale pot fi tratate simptomatic, având în vedere echilibrul hidro-electrolitic.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic poate fi îndepărtată din circulaţie prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: combinaţii de peniciline, inclusiv inhibitori de beta-lactamază; codul ATC:
J01CR02
Mecanism de acţiune
9
Amoxicilina este o penicilină de semisinteză (antibiotic beta-lactamic) care inhibă una sau mai multe
enzime (deseori denumite proteine de legare a penicilinei, PLP) din procesul de biosinteză a
peptidoglicanului bacterian, care este o componentă structurală integrantă a peretelui celular bacterian.
Inhibarea sintezei peptidoglicanului duce la slăbirea structurii peretelui celular, care este, de obicei,
urmată de liză celulară şi moarte.
Amoxicilina poate fi degradată de beta-lactamaze produse de bacterii rezistente şi de aceea, spectrul
activităţii amoxicilinei în monoterapie nu include organisme care pot produce aceste enzime.
Acidul clavulanic este un beta-lactam înrudit structural cu penicilinele. Inactivează unele enzime beta-
lactamaze, prevenind astfel inactivarea amoxicilinei. Acidul clavulanic singur, nu exercită un efect
antibacterian util clinic.
Legătura farmacocinetică/farmacodinamie
Cel mai important factor determinant pentru eficienţa amoxicilinei este durata de timp în care
concentraţia plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie [T>CMI].
Mecanisme de rezistenţă
Există două mecanisme principale de rezistenţă la amoxicilină/acid clavulanic:
Inactivarea amoxicilinei de către enzimele beta-lactamaze ale bacteriilor care nu sunt inhibate de
către acidul clavulanic, inclusiv cele de clasă B, C sau D.
Alterarea PLP, care reduce afinitatea antibioticului faţă de ţintă.
Impermeabilitatea peretelui bacterian sau mecanismul pompei de eflux pot determina sau contribui la
rezistenţa bacteriană, mai ales în cazul bacteriilor Gram-negativ.
Valori critice
Valorile critice ale CMI pentru amoxicilină/acid clavulanic sunt cele ale Comitetului European privind
Testarea Sensibilităţii Microbiene-The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing –
(EUCAST).
Microorganism Valori critice de sensibilitate (µg/ml)
Sensibil Intermediar Rezistent
Haemophilus influenzae1 ≤1 - >1
Moraxella catarrhalis1 ≤1 - >1
Staphylococcus aureus2 ≤2 - >2
Stafilococi coagulazo-
negativi2 ≤0.25 >0.25
Enterococcus1 ≤4 8 >8
Streptococcus A, B, C, G5 ≤0.25 - >0.25
Streptococcus pneumoniae3 ≤0.5 1-2 >2
Enterobacteriaceae1,4 - - >8
Anaerobi Gram-negativ1 ≤4 8 >8
Anaerobi Gram-pozitiv1 ≤4 8 >8
Valori critice independente
de specie1 ≤2 4-8 >8
1 Valorile raportate sunt pentru concentraţiile de amoxicilină. Pentru testarea sensibilităţii, concentraţia de
acid clavulanic este stabilită la 2 mg/l.
2
Valorile raportate sunt pentru oxacilină. 3 Valorile prag din tabel se bazează pe valorile critice de sensibilitate la ampicilină.
10
4 Valoarea critică R>8 mg/l garantează că toate tulpinile cu mecanisme de rezistenţă sunt raportate ca
rezistente.
5 Valorile critice din tabel se bazează valorile critice de sensibilitate la benzilpenicilină.
Prevalenţa rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de timp, iar
informaţiile locale referitoare la rezistenţă sunt de dorit, mai ales în cazul tratării infecţiilor severe. La
nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de mare încât
utilitatea antibioticului este discutabilă cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii.
Specii obişnuit sensibile
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Enterococcus faecalis
Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină)
£
Coagulase-negative staphylococci (sensibil la meticilină)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
1
Streptococcus pyogenes şi alţi streptococi beta-hemolitici
Grupul Streptococcus viridans
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Capnocytophaga spp.
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae
2
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Microorganisme anaerobe
Bacteroides fragilis
Fusobacterium nucleatum
Prevotella spp.
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Enterococcus faecium$
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Microorganisme cu rezistenţă naturală
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Acinetobacter sp.
Citrobacter freundii
Enterobacter sp.
Legionella pneumophila
Morganella morganii
Providencia spp.
Pseudomonas sp.
11
Serratia sp.
Stenotrophomonas maltophilia
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae
$ Sensibilitate intermediară naturală în absenţa dobândirii mecanismelor de rezistenţă.
£
Toţi stafilococii meticilino-rezistenţi sunt rezistenţi la amoxicilină/acid clavulanic.
1
Streptococcus pneumoniae care este în totalitate sensibil la penicilină, poate fi tratat cu formularea
amoxicilină/acid clavulanic. Organismele care prezintă orice grad de reducere a sensibilităţii faţă de
penicilină nu trebuie tratate cu această formulare (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
2 În unele ţări ale UE, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare de 10% tulpini cu sensibilitate scăzută.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Amoxicilina şi acidul clavulanic disociază complet în soluţie apoasă la pH fiziologic. Ambele
componente sunt absorbite rapid şi în proporţie mare pe cale orală. Absorbţia amoxicilinei/acidului
clavulanic este optimizată când administrarea se face la începutul unei mese. După administrare pe
cale orală, amoxicilina şi acidul clavulanic prezintă o biodisponibilitate de aproximativ 70%.
Profilurile plasmatice ale ambelor componente sunt similare, iar timpul de atingere a concentraţiei
plasmatice maxime (T
max) în ambele cazuri este de aproximativ o oră.
Rezultatele de farmacocinetică dintr-un studiu, în care amoxicilina/acidul clavulanic (comprimate
875 mg/125 mg de două ori pe zi) s-au administrat în condiţii de repaus alimentar la un lot de
voluntari sănătoşi sunt prezentate mai jos.
Valorile medii (+ DS) ale parametrilor farmacocinetici
Medicament
administrat Doză Cmax Tmax* AUC (0-24h) T 1/2
(mg) (µg/ml) (ore) ((µg.h/ml) (ore)
Amoxicilină
AMX/CA
875 mg/125 mg 875 11.64 ± 2.78 1.50 (1.0-
2.5) 53.52 ± 12.31 1.19 ± 0.21
Acid clavulanic
AMX/CA
875 mg/125 mg 125 2.18 ± 0.99 1.25 (1.0-
2.0) 10.16 ± 3.04 0.96 ± 0.12
AMX – amoxicilină, CA – acid clavulanic
* Valoarea mediană (intervalul)
Concentraţiile serice de amoxicilină şi de acid clavulanic obţinute cu amoxicilină/acid clavulanic sunt
similare cu cele obţinute în cazul administrării pe cale orală doar a dozelor de amoxicilină sau doar a
dozelor de acid clavulanic.
Distribuţie
Aproximativ 25% din cantitatea totală de acid clavulanic din plasmă şi 18% din cantitatea totală de
amoxicilină din plasmă se leagă de proteine. Volumul aparent de distribuţie este aproximativ 0,3-0,4
l/kg pentru amoxicilină şi aproximativ 0,2 l/kg pentru acidul clavulanic.
12
După administrare pe cale intravenoasă, atât amoxicilina, cât şi acidul clavulanic au fost detectate în
colecist, ţesut abdominal, ţesut cutanat, ţesut adipos, ţesuturi musculare, lichid sinovial şi peritoneal,
bilă şi puroi. Amoxicilina nu este distribuită adecvat în lichidul cefalorahidian.
Din studiile la animale, nu există dovezi că ar exista o retenţie tisulară semnificativă de substanţe
derivate din medicament, în cazul ambelor componente. Amoxicilina, ca majoritatea penicilinelor, poate
fi detectată în lapte. De asemenea pot fi detectate în lapte urme de acid clavulanic (vezi pct. 4.6).
S-a demonstrat că atât amoxicilina cât şi acidul clavulanic străbat bariera placentară (vezi pct. 4.6).
Metabolizare
Amoxicilina este parţial excretată în urină sub formă de acid peniciloic inactiv în cantităţi echivalente cu
până la 10–25% din doza iniţială. Acidul clavulanic este metabolizat în proporţie mare la om şi este
eliminat pe cale urinară şi în fecale şi sub formă de dioxid de carbon, în aerul expirat.
Eliminare
Calea majoră de eliminare pentru amoxicilină este cea renală, în timp ce acidul clavulanic este eliminat
atât pe cale renală cât şi prin mecanisme non-renale.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic are un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de
aproximativ o oră şi un clearance mediu total de aproximativ 25 l/oră la subiecţii sănătoşi. Aproximativ
60-70% din amoxicilină şi aproximativ 40-65% din acidul clavulanic este excretat nemodificat în urină în
timpul primelor 6 ore după administrarea unui singur comprimat de amoxicilină/acid clavulanic 250
mg/125 mg sau 500 mg/125 mg. Diverse studii au evidenţiat că excreţia urinară a fost de 50-85% pentru
amoxicilină şi 27-60% pentru acidul clavulanic pe o perioadă de 24 de ore. În cazul acidului clavulanic,
cea mai mare cantitate de medicament a fost excretată în primele 2 ore după administrare.
Utilizarea concomitentă de probenecid întârzie excreţia de amoxicilină, dar nu şi pe cea a acidului
clavulanic (vezi pct. 4.5).
Vârstă
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amoxicilinei este similar pentru copii cu vârsta între 3
luni şi 2 ani, copii mai mari şi adulţi. Pentru copii foarte mici (inclusiv nou-născuţii prematuri) în prima
săptămână de viaţă intervalul de administrare nu trebuie să depăşească două administrări zilnice, din cauza
imaturităţii căii renale de eliminare. Deoarece pacienţii vârstnici este mai probabil să prezinte funcţie
renală scăzută, este necesară prudenţă în ceea ce priveşte alegerea dozei şi poate fi utilă monitorizarea
funcţiei renale.
Sex
După administrarea pe cale orală a asocierii amoxicilină/acid clavulanic la subiecţii sănătoşi de sex
masculin şi feminin, sexul nu a prezentat o influenţă semnificativă nici asupra farmacocineticii
amoxicilinei, nici a acidului clavulanic.
Insuficienţă renală
Clearance-ul total seric al asocierii amoxicilină/acid clavulanic scade proporţional cu scăderea funcţiei
renale. Scăderea clearance-ului medicamentului este mai pronunţată în cazul amoxicilinei decât în cazul
13
acidului clavulanic, deoarece se excretă un procent mai mare de amoxicilină pe cale renală. De aceea,
dozele din insuficienţa renală trebuie să prevină acumularea de amoxicilină, menţinând în acelaşi timp
concentraţii adecvate de acid clavulanic (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie stabilite cu precauţie dozele, iar funcţia hepatică trebuie
monitorizată la intervale regulate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere.
Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la câini cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic au
evidenţiat iritaţie gastrică şi vărsături şi modificări de culoare ale limbii.
Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic sau cu componentele
sale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Celuloză microcristalină
Crospovidonă, Tip A
Croscarmeloză sodică
Siliciu anhidru coloidal
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului:
Copolimer bazic de metacrilat de butil
Dioxid de titan (E171)
Talc
Macrogol 6000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de
umiditate.
14
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al:
4/5/6/10/12/14/15/16/18/20/21/24/30/36/42/48/54/60/66/72/78/84/90/96/100/500 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
DSM SINOCHEM PHARMACEUTICALS NETHERLANDS B.V
Alexander Fleminglaan 1
2613 AX Delft
Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8239/2015/01-26
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
