AMOXICILINA/ACID CLAVULANIC DSM-SINOCHEM 500 mg/125 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Amoxicillină/Acid clavulanic DSM-Sinochem 500 mg/125 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine trihidrat de amoxicilină echivalent la amoxicilină 500 mg şi
clavulanat de potasiu echivalent la acid clavulanic 125 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate de culoare albă sau aproape albă, oblongi, cu dimensiuni de 22 mm pe 8 mm, cu
linie mediană.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Amoxicilină/acid clavulanic este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii bacteriene, la copii,
adolescenți şi adulţi (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1):
Sinuzită bacteriană acută (diagnosticată corespunzător)
Otita medie acută
Acutizări ale bronşitei cronice (diagnosticate corespunzător)
Pneumonie dobândită în comunitate
Cistită
Pielonefrită
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, mai ales celulită, muşcături de animale, abcese dentare
severe cu celulită difuzantă.
Infecţii osoase şi articulare, mai ales osteomielită.
Trebuie respectate ghidurile oficiale referitoare la utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dozele sunt exprimate raportat la conţinutul de amoxicilină/acid clavulanic, cu excepţia cazului în care
dozele sunt declarate pe componente individuale.
Alegerea dozei de Amoxicillină/Acid clavulanic DSM-Sinochem pentru tratamentul unui anumit tip de
infecţie trebuie să ia în considerare:
Agentul patogen suspicionat şi sensibilitatea sa probabilă la medicamentele antibacteriene (vezi
pct. 4.4)
Severitatea şi localizarea infecţiei
Vârsta, greutatea şi funcţia renală a pacientului, aşa cum este arătat mai jos.
Utilizarea formulărilor alternative ale amoxicilină/acid clavulanic (de exemplu, a acelora care eliberează
doze mai mari de amoxicilină şi/sau alte rapoarte amoxicilină/acid clavulanic) trebuie considerată ca
fiind necesară (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Pentru adulţi şi copii cu greutatea ≥ 40 kg, această formulare de Amoxicillină/Acid clavulanic DSM-
Sinochem 500 mg/125 mg eliberează o doză totală zilnică de 1500 mg amoxicilină/375 mg acid
clavulanic când este administrată conform recomandărilor de mai jos. Pentru copii cu greutatea < 40
kg, acest comprimat de Amoxicillină/Acid clavulanic DSM-Sinochem eliberează o doză totală zilnică
de 2400 mg amoxicilină/600 mg acid clavulanic, când este administrată conform recomandărilor de
mai jos. Când se consideră că este necesară o doză zilnică mai mare de amoxicilină, se recomandă
alegerea unei alte formulări de amoxicilină/acid clavulanic, pentru a evita administrarea unei doze
zilnice mari de acid clavulanic, fără ca aceasta să fie necesară (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Durata tratamentului trebuie să fie determinată de răspunsul clinic al pacientului. Unele infecţii (de
exemplu, osteomielita) necesită perioade mai lungi de tratament. Tratamentul nu trebuie prelungit mai
mult de 14 zile fără examinare (vezi punctul 4.4 cu privire la tratamentul prelungit).
Adulţi, adolescenți şi copii cu greutatea ≥40 kg
Un comprimat 500 mg/125 mg de trei ori pe
zi.
Copii cu greutatea < 40 kg
20 mg/5 mg/kg şi zi până la 60 mg/15 mg/kg şi zi administrată în trei prize.
Copiii pot fi trataţi cu amoxicilină/acid clavulanic comprimate, suspensie sau cu plicuri pentru copii.
Întrucât comprimatele nu pot fi divizate, copiii cu greutate corporală mai mica de 25 kg nu trebuie să fie
trataţi cu Amoxicillină/Acid clavulanic DSM-Sinochem comprimate.
Tabelul de mai jos prezintă doza administrată (mg/kg de greutate corporală) la copii cu greutate corporală
cuprinsă între 25 kg şi 40 kg în urma administrării unui singur comprimat de 500 mg/125 mg.
3
Greutate corporală [kg] 40 35 30 25 Doza unică recomandată [mg/kg de
greutate corporală] (vezi mai sus)
Amoxicilină [mg/kg de
greutate corporală] per doză
unică (1 comprimat filmat) 12,5 14,3 16,7 20,0
6,67 - 20
Acid clavulanic [mg/kg de
greutate corporală] per doză
unică (1 comprimat filmat) 3,1 3,6 4,2 5,0
1,67 - 5
Copiii cu vârsta de cel mult 6 ani trebuie să fie trataţi, de preferinţă, cu amoxicilină/acid clavulanic
suspensie sau plicuri pentru copii.
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la dozele de amoxicilină/acid clavulanic din formulările cu
raport 4:1 mai mari de 40 mg/10 mg/kg şi zi la copiii cu vârsta sub 2 ani.
Vârstnici
Nu se consideră necesară ajustarea dozelor.
Insuficienţă renală
Ajustarea dozelor se bazează pe concentraţia maximă recomandată de amoxicilină.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance al creatininei (ClCr) mai mare de 30 ml/min.
Adulţi, adolescenți şi copii cu greutatea ≥ 40 kg
ClCr: 10-30 ml/min 500 mg/125 mg de două ori pe zi
ClCr < 10 ml /min 500 mg/125 mg o dată pe zi
Hemodializă 500 mg/125 mg la intervale de 24 de ore, plus 500 mg/125 mg în timpul
dializei, repetat la finalul dializei (deoarece sunt scăzute concentraţiile serice
atât ale amoxicilinei cât şi ale acidului clavulanic)
Copii cu greutatea < 40 kg
ClCr: 10-30 ml/min 15 mg/3,75 mg/kg de două ori pe zi (maxim 500 mg/125 mg de două ori pe
zi).
ClCr < 10 ml /min 15 mg/3,75 mg/kg ca doză unică zilnică (maxim 500 mg/125 mg).
Hemodializă 15 mg/3,75 mg/kg şi zi, o dată pe zi.
Înainte de hemodializă trebuie administrat 15 mg/3,75 mg/kg. Pentru a
restabili concentraţiile de medicament din circulaţie, trebuie administrată după
hemodializă o altă doză de 15 mg/3,75 mg per kg.
Insuficienţă hepatică
4
A se administra cu prudenţă şi a se monitoriza funcţia hepatică la intervale regulate (vezi pct. 4.3 şi
4.4).
Mod de administrare
Amoxicillină/Acid clavulanic DSM-Sinochem comprimate se administrează pe cale orală.
A se administra la începutul mesei pentru a reduce la minim potenţialul de intoleranţă
gastro- intestinală şi pentru a optimiza absorbţia amoxicilinei/acidului clavulanic.
Tratamentul poate fi început parenteral conform RCP-ului corespunzător unei formulări i.v. de
amoxicillină/acid clavulanic şi continuat cu un preparat oral.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre peniciline sau la oricare dintre excipienţi
enumeraţi la pct. 6.1.
Antecedente de reacţii severe de hipersensibilitate imediată (de exemplu, anafilaxie) la alte
antibiotice beta-lactamice (de exemplu, cefalosporine, carbapeneme sau monobactami).
Antecedente de icter/insuficienţă hepatică din cauza amoxicilinei/acidului clavulanic (vezi pct. 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, trebuie efectuată o
anamneză atentă legată de reacţii de hipersensibilitate anterioare la peniciline, acid clavulanic şi
cefalosporine sau alte antibiotice beta-lactamice (vezi pct. 4.8).
La pacienţii în tratament cu penicilină au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (anafilactice) grave
şi ocazional letale. Este mai probabil ca aceste reacţii să apară la persoanele cu antecedente de
hipersensibilitate la penicilină şi la persoanele cu teren atopic. Dacă apare o reacţie alergică, tratamentul
cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie întrerupt şi trebuie instituit un tratament alternativ
corespunzător.
În cazul în care se dovedeşte că o infecţie este provocată de un microorganism/microorganisme
sensibil/sensibile la amoxicilină, atunci trebuie luată în considerare trecerea de la amoxicilină/acid
clavulanic la amoxicilină, conform ghidurilor oficiale.
Utilizarea acestei prezentări a amoxicilină/acid clavulanic nu este indicată când există un risc mare ca
prezumtivii agenţi patogeni să aibă o sensibilitate scăzută sau rezistenţă la antibiotice beta-lactamice,
care nu este mediată de beta-lactamaze sensibile la inhibarea de către acidul clavulanic. Această
formulare nu trebuie utilizată pentru tratamentul infecţiilor cu S. pneumonie rezistent la penicilină.
Pot să apară convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cărora li se administrează doze mari
(vezi pct. 4.8).
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie evitată dacă se suspectează mononucleoza infecţioasă,
5
deoarece apariţia unei erupţii morbiliforme a fost asociată cu această afecţiune după utilizarea de
amoxicilină.
Utilizarea concomitentă de alopurinol în timpul tratamentului cu amoxicilină poate determina creşterea
riscului de reacţii cutanate alergice.
Utilizarea prelungită poate să ducă ocazional la proliferarea microorganismelor care nu sunt sensibile.
Apariţia la începerea tratamentului a eritemului generalizat febril asociat cu pustule poate fi un
simptom al pustulozei exantematice generalizate acute (PEGA) (vezi pct. 4.8). Acestă reacţie adversă
necesită întreruperea tratamentului cu amoxicilină/acid clavulanic şi contraindică orice
administrare ulterioară de amoxicilină.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică
confirmată (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.8).
Evenimentele hepatice au fost raportate mai ales la bărbaţi şi la pacienţii vârstnici şi se pot asocia cu
tratamentul prelungit. Aceste evenimente au fost raportate foarte rar la copii. În cazul tuturor
populaţiilor, semnele şi simptomele apar de obicei în timpul şi la scurt timp după tratament, dar în
anumite cazuri pot să nu se manifeste până la câteva săptămâni după întreruperea tratamentului.
Acestea sunt de obicei reversibile. Evenimentele hepatice pot fi severe şi în cazuri extrem de rare, au
fost raportate decese. Acestea au survenit aproape întotdeauna la pacienţii cu afecţiuni subiacente
grave sau care au luat medicaţii concomitente cunoscute ca având potenţial de reacţii hepatice (vezi
pct. 4.8).
Colita asociată cu antibioticele a fost raportată aproape în cazul tuturor medicamentelor antibacteriene,
inclusiv amoxicilina, iar severitatea poate varia de la uşoară la punerea vieţii în pericol (vezi pct. 4.8).
De aceea, este importantă luarea în considerare a acestui diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în
timpul sau
după administrarea oricărui antibiotic. Dacă apare colita asociată antibioticelor, tratamentul cu asocierea
amoxicilină/acid clavulanic trebuie imediat întrerupt, trebuie apelat la medic şi început un tratament
corespunzător. Medicamentele antiperistaltice sunt contraindicate în această situaţie.
În timpul tratamentului de lungă durată este recomandată evaluarea periodică a funcţiilor organelor şi
sistemelor, inclusiv funcţia renală, hepatică şi hematopoietică.
La pacienţii trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic a fost rareori raportată prelungirea
timpului de protrombină. Este necesară monitorizare corespunzătoare în cazul în care se prescriu
concomitent anticoagulante. Ajustarea dozei de anticoagulante orale poate fi necesară pentru
menţinerea gradului dorit de anticoagulare (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată în conformitate cu gradul de insuficienţă (vezi
pct. 4.2).
La pacienţii cu debit urinar scăzut, s-a observat foarte rar cristalurie, mai ales în cazul tratamentului
parenteral. În timpul administrării de doze mari de amoxicilină, este recomandabil să se păstreze un
aport corespunzător de lichide şi un debit urinar adecvat pentru a scădea posibilitatea cristaluriei cu
amoxicilină. La pacienţii cu sonde urinare, trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct.
4.9).
6
Se recomandă ca în cazul testării prezenţei de glucoză în urină în timpul tratamentului cu medicamente
care conţin amoxicilină, să se utilizeze metode enzimatice cu glucozoxidază, din cauza rezultatelor fals
pozitive care pot să apară în cazul metodelor chimice.
Prezenţa acidului clavulanic din amoxicilină/acid clavulanic poate determina o legare nespecifică a
IgG şi albuminei de membranele hematiilor, ducând la un test Coombs fals pozitiv.
Au fost raportate rezultate pozitive la utilizarea testului Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA
la pacienţi trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, care au fost ulterior descoperiţi a nu fi
infectaţi cu Aspergillus. Au fost raportate reacţii încrucişate între polizaharide non-Aspergillus şi
polifuranozide cu testul Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. De aceea, rezultatele pozitive
ale testului la pacienţii trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie interpretate cu precauţie
şi trebuie confirmate de alte metode de diagnostic.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale
Anticoagulantele orale şi antibioticele penicilinice au fost utilizate pe scară largă în practică, fără a se
raporta interacţiuni. Cu toate acestea, în literatură există cazuri de creştere a INR-ului (International
Normalised Ratio) la pacienţii aflaţi în tratament cu acenocumarol sau warfarină şi la care s-a prescris o
cură de amoxicilină. Dacă este necesară administrarea concomitentă, timpul de protrombină sau
INR-ul trebuie monitorizate cu atenţie în cazul adăugării sau întreruperii amoxicilinei. În plus, pot fi
necesare ajustări ale dozei de anticoagulante orale (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Metotrexat
Penicilinele pot reduce excreţia metotrexatului, determinând o creştere potenţială a toxicităţii acestuia.
Probenecid
Utilizarea concomitentă de probenicid nu este recomandată. Probenecidul scade secreţia tubulară
renală a amoxicilinei. Utilizarea concomitentă de probenecid poate duce la concentraţii sanguine
crescute şi prelungite de amoxicilină, nu însă şi de acid clavulanic.
Micofenolat mofetil
La pacienţii cărora li s-a administrat micofenolat mofetil, a fost raportată reducerea concentraţiei
pre-doză pentru metabolitul activ, acidul micofenolic (MPA), cu aproximativ 50% după începerea
administrării orale de amoxicilină plus acid clavulanic. Modificarea nivelului pre-doză ar putea să
nu reprezinte cu acurateţe modificările expunerii globale la MPA.
Prin urmare, o modificare a dozei de micofenolat mofetil nu ar trebui să fie necesară, în mod
normal, în absenţa unor dovezi clinice de disfuncţie a grefei. Totuşi, este necesară o monitorizare
clinică atentă în timpul administrării combinaţiei şi la scurt timp după tratamentul antibiotic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
7
embrionare/fetale, naştereii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Datele limitate cu privire la
utilizarea asocierii amoxicilină/acid clavulanic pe perioada sarcinii la om nu au indicat un risc crescut
de malformaţii congenitale. Într-un singur studiu la femei cu ruptură prematură de membrane fetale
înainte de termen s-a raportat că tratamentul profilactic cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic se
poate asocia cu un risc crescut de enterocolită necrozantă la nou-născuţi. Utilizarea trebuie evitată în
timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este considerată esenţială de către medic.
Alăptarea
Ambele substanţe sunt excretate în lapte (nu se cunoaşte nimic cu privire la efectul acidului clavulanic
asupra sugarului alăptat natural). În consecinţă, este posibilă apariţia, la sugarii alăptaţi natural, a diareei
şi infecţiilor fungice la nivelul mucoaselor, astfel încât alăptarea ar putea fi întreruptă. Trebuie luată în
calcul posibilitatea de sensibilizare. Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie administrată în timpul
perioadei de alăptare numai după evaluarea raportului risc-beneficiu de către medicul curant.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pot apărea reacţii adverse (de exemplu reacţie alergică, ameţeli, convulsii), care pot
influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RAM) sunt diarea, greaţa şi vărsăturile.
Sunt enumerate mai jos RAM provenite din studiile clinice şi supravegherea după punerea pe piaţă, cu
amoxicilină/acid clavulanic, prezentate conform clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme şi organe.
A fost utilizată următoarea terminologie pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse.
Foarte frecvente (≥ 1/10)
Frecvente (≥1/100 to <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1,000 to <1/100)
Rare (≥ 10,000 to <1/1,000)
Foarte rare (<1/10,000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Infecţii şi infestări
Candidoză mucocutanată Frecventă
Proliferarea excesivă a microrganismelor rezistente Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Leucopenie reversibilă (inclusiv neutropenie) Rară
Trombocitopenie
Rară
Agranulocitoză reversibilă Cu frecvenţă necunoscută
Anemie hemolitică Cu frecvenţă necunoscută
Prelungirea timpului de sângerare şi a timpului de
protrombină1
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar10
Angioedem Cu frecvenţă necunoscută
Anafilaxie
Cu frecvenţă necunoscută
8
Sindrom asemănător bolii serului
Cu frecvenţă necunoscută
Vasculită de hipersensibilitate
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli Mai puţin frecvente
Cefalee Mai puţin frecventă
Hiperactivitate reversibilă Cu frecvenţă necunoscută
Convulsii2 Cu frecvenţă necunoscută
Meningită aseptică Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări gastro-intestinale
Diaree Foarte frecventă
Greaţă3 Frecventă
Vărsături Frecvente
Indigestie
Mai puţin frecventă
Colită asociată cu antibioticele4 Cu frecvenţă necunoscută
Melanoglosie Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări hepatobiliare
Creşteri ale valorilor serice ale AST şi/sau ALT5 Mai puţin frecvente
Hepatită6 Cu frecvenţă necunoscută
Icter colestatic6 Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat7
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecventă
Prurit Mai puţin frecvent
Urticarie Mai puţin frecventă
Eritem polimorf
Rar
Sindrom Stevens-Johnson Cu frecvenţă necunoscută
Necroliză epidermică toxică Cu frecvenţă necunoscută
Dermatită buloasă exfoliativă Cu frecvenţă necunoscută
Pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA)9 Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Nefrită interstiţială Cu frecvenţă necunoscută
Cristalurie 8 Cu frecvenţă necunoscută 1
A se vedea pct. 4.4 2
A se vedea pct. 4.4 3 Greaţa se asociază mai frecvent cu dozele orale mari. Dacă reacţiile gastro-intestinale sunt manifeste, ele
pot fi ameliorate prin administrarea de amoxicilină/acid clavulanic la începutul mesei.
4
Inclusiv colită pseudomembranoasă şi colită hemoragică (vezi pct. 4.4). 5
O creştere moderată a valorilor serice ale AST şi/sau ALT a fost observată la pacienţii trataţi cu
antibiotice din clasa beta-lactami, dar semnificaţia acestor rezultate nu este cunoscută.
6
Aceste evenimente au fost observate şi în cazul altor peniciline şi al cefalosporinelor (vezi pct. 4.4). 7
Dacă apare vreo reacţie de dermatită de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4). 8
A se vedea pct. 4.9 9
A se vedea pct. 4.4 10
A se vedea pct.4.4.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
9
raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne de supradozaj
Simptomele gastro-intestinale şi dezechilibrele hidro-electrolitice pot fi manifeste. A fost observată
cristaluria cu amoxicilină, în unele cazuri ducând la insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).
Pot să apară convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cărora li se administrează doze mari.
S-a raportat faptul că amoxicilina precipită pe sondele urinare, mai ales după administrarea de doze
mari pe cale intravenoasă. Trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.4).
Tratamentul intoxicaţiei
Simptomele gastro-intestinale pot fi tratate simptomatic, având în vedere echilibrul hidro-electrolitic.
Amoxicilina/acidul clavulanic poate fi îndepărtată din circulaţie prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: combinaţii de peniciline, inclusiv inhibitori de beta-lactamază; codul ATC:
J01CR02
Mecanism de acţiune
Amoxicilina este o penicilină de semisinteză (antibiotic beta-lactamic) care inhibă una sau mai multe
enzime (deseori denumite proteine de legare a penicilinei, PLP) din procesul de biosinteză a
peptidoglicanului bacterian, care este o componentă structurală integrantă a peretelui celular bacterian.
Inhibarea sintezei peptidoglicanului duce la slăbirea structurii peretelui celular, care este, de obicei,
urmată de liză celulară şi moarte.
Amoxicilina poate fi degradată de beta-lactamaze produse de bacterii rezistente şi de aceea, spectrul
activităţii amoxicilinei în monoterapie nu include organisme care pot produce aceste enzime.
Acidul clavulanic este un beta-lactam înrudit structural cu penicilinele. Inactivează unele enzime, beta-
lactamaze, prevenind astfel inactivarea amoxicilinei. Acidul clavulanic singur nu exercită un efect
antibacterian util clinic.
Legătura farmacocinetică/farmacodinamie
Cel mai important factor determinant pentru eficienţa amoxicilinei este durata de timp în care
concentraţia plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie [T>CMI].
Mecanism de rezistenţă
Există două mecanisme principale de rezistenţă la amoxicilină/acid clavulanic:
10
Inactivarea amoxicilinei de către enzimele beta-lactamaze ale bacteriilor care nu sunt inhibate de
către acidul clavulanic, inclusiv cele de clasă B, C sau D.
Alterarea PLP, care reduce afinitatea antibioticului faţă de ţintă.
Impermeabilitatea peretelui bacterian sau mecanismul pompei de eflux pot determina sau contribui la
rezistenţa bacteriană, mai ales în cazul bacteriilor Gram-negativ.
Valori critice
Valorile critice ale CMI pentru amoxicilină/acid clavulanic sunt cele ale Comitetului European privind
Testarea Sensibilităţii Microbiene - The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing-
(EUCAST)
Microorganism Valori critice de sensibilitate (µg/ml)
Sensibil Intermediar Rezistent
Haemophilus influenzae1 ≤1 - >1
Moraxella catarrhalis1 ≤1 - >1
Staphylococcus aureus2 ≤2 - >2
Stafilococi coagulazo-
negativi2
≤0.25 >0.25
Enterococcus1 ≤4 8 >8
Streptococcus A, B, C, G5 ≤0.25 - >0.25
Streptococcus pneumoniae3 ≤0.5 1-2 >2
Enterobacteriaceae1,4 - - >8
Anaerobi Gram-negativ1 ≤4 8 >8
Anaerobi Gram-pozitiv1 ≤4 8 >8
Valori critice independente
de specie1 ≤2 4-8 >8
1
Valorile raportate sunt pentru concentraţiile de amoxicilină. Pentru testarea sensibilităţii, concentraţia de
acid clavulanic este stabilită la 2 mg/l.
2
Valorile raportate sunt pentru concentraţiile de oxacilină. 3
Valorile critice din tabel se bazează pe valorile critice de sensibilitate la ampicilină. 4
Valoarea critică de rezistenţă R>8 mg/l garantează că toate tulpinile cu mecanisme de rezistenţă sunt
raportate ca rezistente.
Prevalenţa rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de timp, iar
informaţiile locale referitoare la rezistenţă sunt de dorit, mai ales în cazul tratării infecţiilor severe. La
nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de mare încât
utilitatea antibioticului este discutabilă cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii.
Specii obişnuit sensibile
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Enterococcus faecalis
Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină)
£
Stafilococi coagulazo-negativi (sensibil la meticilină)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
1
Streptococcus pyogenes şi alţi streptococi
beta-hemolitici
11
Grupul Streptococcus viridans
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Capnocytophaga spp.
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae
2
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Microorganisme anaerobe
Bacteroides fragilis
Fusobacterium nucleatum
Prevotella spp.
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Enterococcus faecium$
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Microorganisme cu rezistenţă naturală
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Acinetobacter sp.
Citrobacter freundii
Enterobacter sp.
Legionella pneumophila
Morganella morganii
Providencia spp.
Pseudomonas sp.
Serratia sp.
Stenotrophomonas maltophilia
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamzdophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae
$ Sensibilitate intermediară naturală în absenţa dobândirii mecanismelor de rezistenţă. £ Toţi stafilococii meticilino-rezistenţi sunt rezistenţi la amoxicilină/acid clavulanic. 1
Streptococcus pneumoniae care este în totalitate sensibil la penicilină, poate fi tratat cu formularea
amoxicilină/acid clavulanic. Organismele care prezintă orice grad de reducere a sensibilităţii faţă de
penicilină nu trebuie tratate cu această formulare (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
2 În unele ţări ale UE, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare de 10% tulpini cu sensibilitate scăzută.
12
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Amoxicilina şi acidul clavulanic disociază complet în soluţie apoasă la pH fiziologic. Ambele
componente sunt absorbite rapid şi în proporţie mare pe cale orală. Absorbţia amoxicilinei/acidului
clavulanic este optimizată când administrarea se face la începutul unei mese. După administrare pe
cale orală, amoxicilina şi acidul clavulanic prezintă o biodisponibilitate de aproximativ 70%.
Profilurile plasmatice ale ambelor componente sunt similare, iar timpul de atingere a concentraţiei
plasmatice maxime (T
max) în ambele cazuri este de aproximativ o oră.
Rezultatele de farmacocinetică dintr-un studiu, în care asocierea amoxicilină/acid clavulanic
(comprimate 500 mg/125 mg de trei ori pe zi) s-a administrat în condiţii de repus alimentar la un lot de
voluntari sănătoşi sunt prezentate mai jos.
Valorile medii (+DS) ale parametrilor farmacocinetici
Substanţă(e) activă(e)
administrată(e) Doză Cmax Tmax * AUC (0-24h) T 1/2
(mg) (µg/ml) (ore) (µg.h/ml) (ore)
Amoxicilină
AMX/CA
500/125 mg 500 7.19 ± 2.26 1.5 (1.0-2.5) 53.5 ± 8.87 1.15 ± 0.20
Acid clavulanic
AMX/CA
500 mg/125 mg 125 2.40 ± 0.83 1.5 (1.0-2.0) 15.72 ± 3.86 0.98 ± 0.12
AMX – amoxicilină, CA – acid clavulanic
* Valoarea mediană (intervalul)
Concentraţiile serice de amoxicilină şi de acid clavulanic obţinute cu asocierea amoxicilină/acid
clavulanic sunt similare cu cele obţinute în cazul administrării pe cale orală doar a dozelor de
amoxicilină sau doar a dozelor de acid clavulanic.
Distribuţie
Aproximativ 25% din cantitatea totală de acid clavulanic din plasmă şi 18% din cantitatea totală de
amoxicilină din plasmă se leagă de proteine. Volumul aparent de distribuţie este aproximativ 0,3-0,4
l/kg pentru amoxicilină şi aproximativ 0,2 l/kg pentru acidul clavulanic.
După administrare pe cale intravenoasă, atât amoxicilina, cât şi acidul clavulanic au fost detectate în
colecist, ţesut abdominal, ţesut cutanat, ţesut adipos, ţesuturi musculare, lichid sinovial şi peritoneal,
bilă şi puroi. Amoxicilina nu este distribuită adecvat în lichidul cefalorahidian.
Din studiile la animale, nu există dovezi că ar exista o retenţie tisulară semnificativă de substanţe
derivate din medicament, în cazul ambelor componente. Amoxicilina, ca majoritatea penicilinelor, poate
fi detectată în lapte. De asemenea pot fi detectate în lapte urme de acid clavulanic (vezi pct. 4.6).
S-a demonstrat că atât amoxicilina cât şi acidul clavulanic străbat bariera placentară (vezi pct. 4.6).
Metabolizare
13
Amoxicilina este parţial excretată în urină sub formă de acid peniciloic inactiv în cantităţi echivalente
cu până la 10–25% din doza iniţială. Acidul clavulanic este metabolizat în propoţie mare la om şi este
eliminat pe cale urinară şi în fecale şi sub formă de dioxid de carbon, în aerul expirat.
Eliminare
Calea majoră de eliminare pentru amoxicilină este cea renală, în timp ce acidul clavulanic este eliminat
atât pe cale renală cât şi prin mecanisme non-renale.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic are un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de
aproximativ o oră şi un clearance mediu total de aproximativ 25 l/oră la subiecţii sănătoşi. Aproximativ
60-70%
din amoxicilină şi aproximativ 40-65% din acidul clavulanic este excretat nemodificat în urină în
timpul primelor 6 ore după administrarea unui singur comprimat de amoxicilină/acid clavulanic 250
mg/125 mg sau 500 mg/125 mg. Diverse studii au evidenţiat că excreţia urinară a fost de 50-85%
pentru amoxicilină şi 27-60% pentru acidul clavulanic pe o perioadă de 24 de ore. În cazul acidului
clavulanic, cea mai mare cantitate de medicament a fost excretată în primele 2 ore după administrare.
Utilizarea concomitentă de probenecid întârzie excreţia de amoxicilină, dar nu şi pe cea a acidului
clavulanic (vezi pct. 4.5).
Vârstă
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amoxicilinei este similar pentru copii cu vârsta între 3
luni şi 2 ani, copii mai mari şi adulţi. Pentru copii foarte mici (inclusiv nou-născuţii prematuri) în prima
săptămână de viaţă, intervalul de administrare nu trebuie să depăşească două administrări zilnice, din
cauza imaturităţii căii renale de eliminare. Deoarece pacienţii vârstnici este mai probabil să prezinte
funcţie renală scăzută, este necesară prudenţă în ceea ce priveşte alegerea dozei şi poate fi utilă
monitorizarea funcţiei renale.
Sex
După administrarea pe cale orală a asocierii amoxicilină/acid clavulanic la subiecţii sănătoşi de sex
masculin şi feminin, sexul nu a prezentat o influenţă semnificativă nici asupra farmacocineticii
amoxicilinei, nici a acidului clavulanic.
Insuficienţă renală
Clearance-ul total seric al asocierii amoxicilină/acid clavulanic scade proporţional cu scăderea funcţiei
renale. Scăderea clearance-ului medicamentului este mai pronunţată în cazul amoxicilinei decât în cazul
acidului clavulanic, deoarece se excretă un procent mai mare de amoxicilină pe cale renală. De aceea,
dozele din insuficienţa renală trebuie să prevină acumularea de amoxicilină, menţinând în acelaşi timp
concentraţii adecvate de acid clavulanic (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie stabilite cu precauţie dozele, iar funcţia hepatică trebuie
monitorizată la intervale regulate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
14
Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la câini cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic au
evidenţiat iritaţie gastrică şi vărsături şi modificări de culoare ale limbii.
Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic sau cu componentele
sale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Celuloză microcristalină
Crospovidonă, Tip A
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului:
Copolimer bazic de metacrilat de butil
Dioxid de titan (E 171)
Talc
Macrogol 6000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de
umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al:
4/5/6/10/12/14/15/16/18/20/21/24/30/36/42/48/54/60/66/72/78/84/90/96/100/500 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale
15
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
DSM SINOCHEM PHARMACEUTICALS NETHERLANDS B.V
Alexander Fleminglaan 1
2613 AX Delft
Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8238/2015/01-26
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Amoxicillină/Acid clavulanic DSM-Sinochem 500 mg/125 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine trihidrat de amoxicilină echivalent la amoxicilină 500 mg şi
clavulanat de potasiu echivalent la acid clavulanic 125 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate de culoare albă sau aproape albă, oblongi, cu dimensiuni de 22 mm pe 8 mm, cu
linie mediană.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Amoxicilină/acid clavulanic este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii bacteriene, la copii,
adolescenți şi adulţi (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1):
Sinuzită bacteriană acută (diagnosticată corespunzător)
Otita medie acută
Acutizări ale bronşitei cronice (diagnosticate corespunzător)
Pneumonie dobândită în comunitate
Cistită
Pielonefrită
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, mai ales celulită, muşcături de animale, abcese dentare
severe cu celulită difuzantă.
Infecţii osoase şi articulare, mai ales osteomielită.
Trebuie respectate ghidurile oficiale referitoare la utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dozele sunt exprimate raportat la conţinutul de amoxicilină/acid clavulanic, cu excepţia cazului în care
dozele sunt declarate pe componente individuale.
Alegerea dozei de Amoxicillină/Acid clavulanic DSM-Sinochem pentru tratamentul unui anumit tip de
infecţie trebuie să ia în considerare:
Agentul patogen suspicionat şi sensibilitatea sa probabilă la medicamentele antibacteriene (vezi
pct. 4.4)
Severitatea şi localizarea infecţiei
Vârsta, greutatea şi funcţia renală a pacientului, aşa cum este arătat mai jos.
Utilizarea formulărilor alternative ale amoxicilină/acid clavulanic (de exemplu, a acelora care eliberează
doze mai mari de amoxicilină şi/sau alte rapoarte amoxicilină/acid clavulanic) trebuie considerată ca
fiind necesară (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Pentru adulţi şi copii cu greutatea ≥ 40 kg, această formulare de Amoxicillină/Acid clavulanic DSM-
Sinochem 500 mg/125 mg eliberează o doză totală zilnică de 1500 mg amoxicilină/375 mg acid
clavulanic când este administrată conform recomandărilor de mai jos. Pentru copii cu greutatea < 40
kg, acest comprimat de Amoxicillină/Acid clavulanic DSM-Sinochem eliberează o doză totală zilnică
de 2400 mg amoxicilină/600 mg acid clavulanic, când este administrată conform recomandărilor de
mai jos. Când se consideră că este necesară o doză zilnică mai mare de amoxicilină, se recomandă
alegerea unei alte formulări de amoxicilină/acid clavulanic, pentru a evita administrarea unei doze
zilnice mari de acid clavulanic, fără ca aceasta să fie necesară (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Durata tratamentului trebuie să fie determinată de răspunsul clinic al pacientului. Unele infecţii (de
exemplu, osteomielita) necesită perioade mai lungi de tratament. Tratamentul nu trebuie prelungit mai
mult de 14 zile fără examinare (vezi punctul 4.4 cu privire la tratamentul prelungit).
Adulţi, adolescenți şi copii cu greutatea ≥40 kg
Un comprimat 500 mg/125 mg de trei ori pe
zi.
Copii cu greutatea < 40 kg
20 mg/5 mg/kg şi zi până la 60 mg/15 mg/kg şi zi administrată în trei prize.
Copiii pot fi trataţi cu amoxicilină/acid clavulanic comprimate, suspensie sau cu plicuri pentru copii.
Întrucât comprimatele nu pot fi divizate, copiii cu greutate corporală mai mica de 25 kg nu trebuie să fie
trataţi cu Amoxicillină/Acid clavulanic DSM-Sinochem comprimate.
Tabelul de mai jos prezintă doza administrată (mg/kg de greutate corporală) la copii cu greutate corporală
cuprinsă între 25 kg şi 40 kg în urma administrării unui singur comprimat de 500 mg/125 mg.
3
Greutate corporală [kg] 40 35 30 25 Doza unică recomandată [mg/kg de
greutate corporală] (vezi mai sus)
Amoxicilină [mg/kg de
greutate corporală] per doză
unică (1 comprimat filmat) 12,5 14,3 16,7 20,0
6,67 - 20
Acid clavulanic [mg/kg de
greutate corporală] per doză
unică (1 comprimat filmat) 3,1 3,6 4,2 5,0
1,67 - 5
Copiii cu vârsta de cel mult 6 ani trebuie să fie trataţi, de preferinţă, cu amoxicilină/acid clavulanic
suspensie sau plicuri pentru copii.
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la dozele de amoxicilină/acid clavulanic din formulările cu
raport 4:1 mai mari de 40 mg/10 mg/kg şi zi la copiii cu vârsta sub 2 ani.
Vârstnici
Nu se consideră necesară ajustarea dozelor.
Insuficienţă renală
Ajustarea dozelor se bazează pe concentraţia maximă recomandată de amoxicilină.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance al creatininei (ClCr) mai mare de 30 ml/min.
Adulţi, adolescenți şi copii cu greutatea ≥ 40 kg
ClCr: 10-30 ml/min 500 mg/125 mg de două ori pe zi
ClCr < 10 ml /min 500 mg/125 mg o dată pe zi
Hemodializă 500 mg/125 mg la intervale de 24 de ore, plus 500 mg/125 mg în timpul
dializei, repetat la finalul dializei (deoarece sunt scăzute concentraţiile serice
atât ale amoxicilinei cât şi ale acidului clavulanic)
Copii cu greutatea < 40 kg
ClCr: 10-30 ml/min 15 mg/3,75 mg/kg de două ori pe zi (maxim 500 mg/125 mg de două ori pe
zi).
ClCr < 10 ml /min 15 mg/3,75 mg/kg ca doză unică zilnică (maxim 500 mg/125 mg).
Hemodializă 15 mg/3,75 mg/kg şi zi, o dată pe zi.
Înainte de hemodializă trebuie administrat 15 mg/3,75 mg/kg. Pentru a
restabili concentraţiile de medicament din circulaţie, trebuie administrată după
hemodializă o altă doză de 15 mg/3,75 mg per kg.
Insuficienţă hepatică
4
A se administra cu prudenţă şi a se monitoriza funcţia hepatică la intervale regulate (vezi pct. 4.3 şi
4.4).
Mod de administrare
Amoxicillină/Acid clavulanic DSM-Sinochem comprimate se administrează pe cale orală.
A se administra la începutul mesei pentru a reduce la minim potenţialul de intoleranţă
gastro- intestinală şi pentru a optimiza absorbţia amoxicilinei/acidului clavulanic.
Tratamentul poate fi început parenteral conform RCP-ului corespunzător unei formulări i.v. de
amoxicillină/acid clavulanic şi continuat cu un preparat oral.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre peniciline sau la oricare dintre excipienţi
enumeraţi la pct. 6.1.
Antecedente de reacţii severe de hipersensibilitate imediată (de exemplu, anafilaxie) la alte
antibiotice beta-lactamice (de exemplu, cefalosporine, carbapeneme sau monobactami).
Antecedente de icter/insuficienţă hepatică din cauza amoxicilinei/acidului clavulanic (vezi pct. 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, trebuie efectuată o
anamneză atentă legată de reacţii de hipersensibilitate anterioare la peniciline, acid clavulanic şi
cefalosporine sau alte antibiotice beta-lactamice (vezi pct. 4.8).
La pacienţii în tratament cu penicilină au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (anafilactice) grave
şi ocazional letale. Este mai probabil ca aceste reacţii să apară la persoanele cu antecedente de
hipersensibilitate la penicilină şi la persoanele cu teren atopic. Dacă apare o reacţie alergică, tratamentul
cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie întrerupt şi trebuie instituit un tratament alternativ
corespunzător.
În cazul în care se dovedeşte că o infecţie este provocată de un microorganism/microorganisme
sensibil/sensibile la amoxicilină, atunci trebuie luată în considerare trecerea de la amoxicilină/acid
clavulanic la amoxicilină, conform ghidurilor oficiale.
Utilizarea acestei prezentări a amoxicilină/acid clavulanic nu este indicată când există un risc mare ca
prezumtivii agenţi patogeni să aibă o sensibilitate scăzută sau rezistenţă la antibiotice beta-lactamice,
care nu este mediată de beta-lactamaze sensibile la inhibarea de către acidul clavulanic. Această
formulare nu trebuie utilizată pentru tratamentul infecţiilor cu S. pneumonie rezistent la penicilină.
Pot să apară convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cărora li se administrează doze mari
(vezi pct. 4.8).
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie evitată dacă se suspectează mononucleoza infecţioasă,
5
deoarece apariţia unei erupţii morbiliforme a fost asociată cu această afecţiune după utilizarea de
amoxicilină.
Utilizarea concomitentă de alopurinol în timpul tratamentului cu amoxicilină poate determina creşterea
riscului de reacţii cutanate alergice.
Utilizarea prelungită poate să ducă ocazional la proliferarea microorganismelor care nu sunt sensibile.
Apariţia la începerea tratamentului a eritemului generalizat febril asociat cu pustule poate fi un
simptom al pustulozei exantematice generalizate acute (PEGA) (vezi pct. 4.8). Acestă reacţie adversă
necesită întreruperea tratamentului cu amoxicilină/acid clavulanic şi contraindică orice
administrare ulterioară de amoxicilină.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică
confirmată (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.8).
Evenimentele hepatice au fost raportate mai ales la bărbaţi şi la pacienţii vârstnici şi se pot asocia cu
tratamentul prelungit. Aceste evenimente au fost raportate foarte rar la copii. În cazul tuturor
populaţiilor, semnele şi simptomele apar de obicei în timpul şi la scurt timp după tratament, dar în
anumite cazuri pot să nu se manifeste până la câteva săptămâni după întreruperea tratamentului.
Acestea sunt de obicei reversibile. Evenimentele hepatice pot fi severe şi în cazuri extrem de rare, au
fost raportate decese. Acestea au survenit aproape întotdeauna la pacienţii cu afecţiuni subiacente
grave sau care au luat medicaţii concomitente cunoscute ca având potenţial de reacţii hepatice (vezi
pct. 4.8).
Colita asociată cu antibioticele a fost raportată aproape în cazul tuturor medicamentelor antibacteriene,
inclusiv amoxicilina, iar severitatea poate varia de la uşoară la punerea vieţii în pericol (vezi pct. 4.8).
De aceea, este importantă luarea în considerare a acestui diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în
timpul sau
după administrarea oricărui antibiotic. Dacă apare colita asociată antibioticelor, tratamentul cu asocierea
amoxicilină/acid clavulanic trebuie imediat întrerupt, trebuie apelat la medic şi început un tratament
corespunzător. Medicamentele antiperistaltice sunt contraindicate în această situaţie.
În timpul tratamentului de lungă durată este recomandată evaluarea periodică a funcţiilor organelor şi
sistemelor, inclusiv funcţia renală, hepatică şi hematopoietică.
La pacienţii trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic a fost rareori raportată prelungirea
timpului de protrombină. Este necesară monitorizare corespunzătoare în cazul în care se prescriu
concomitent anticoagulante. Ajustarea dozei de anticoagulante orale poate fi necesară pentru
menţinerea gradului dorit de anticoagulare (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată în conformitate cu gradul de insuficienţă (vezi
pct. 4.2).
La pacienţii cu debit urinar scăzut, s-a observat foarte rar cristalurie, mai ales în cazul tratamentului
parenteral. În timpul administrării de doze mari de amoxicilină, este recomandabil să se păstreze un
aport corespunzător de lichide şi un debit urinar adecvat pentru a scădea posibilitatea cristaluriei cu
amoxicilină. La pacienţii cu sonde urinare, trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct.
4.9).
6
Se recomandă ca în cazul testării prezenţei de glucoză în urină în timpul tratamentului cu medicamente
care conţin amoxicilină, să se utilizeze metode enzimatice cu glucozoxidază, din cauza rezultatelor fals
pozitive care pot să apară în cazul metodelor chimice.
Prezenţa acidului clavulanic din amoxicilină/acid clavulanic poate determina o legare nespecifică a
IgG şi albuminei de membranele hematiilor, ducând la un test Coombs fals pozitiv.
Au fost raportate rezultate pozitive la utilizarea testului Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA
la pacienţi trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, care au fost ulterior descoperiţi a nu fi
infectaţi cu Aspergillus. Au fost raportate reacţii încrucişate între polizaharide non-Aspergillus şi
polifuranozide cu testul Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. De aceea, rezultatele pozitive
ale testului la pacienţii trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie interpretate cu precauţie
şi trebuie confirmate de alte metode de diagnostic.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale
Anticoagulantele orale şi antibioticele penicilinice au fost utilizate pe scară largă în practică, fără a se
raporta interacţiuni. Cu toate acestea, în literatură există cazuri de creştere a INR-ului (International
Normalised Ratio) la pacienţii aflaţi în tratament cu acenocumarol sau warfarină şi la care s-a prescris o
cură de amoxicilină. Dacă este necesară administrarea concomitentă, timpul de protrombină sau
INR-ul trebuie monitorizate cu atenţie în cazul adăugării sau întreruperii amoxicilinei. În plus, pot fi
necesare ajustări ale dozei de anticoagulante orale (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Metotrexat
Penicilinele pot reduce excreţia metotrexatului, determinând o creştere potenţială a toxicităţii acestuia.
Probenecid
Utilizarea concomitentă de probenicid nu este recomandată. Probenecidul scade secreţia tubulară
renală a amoxicilinei. Utilizarea concomitentă de probenecid poate duce la concentraţii sanguine
crescute şi prelungite de amoxicilină, nu însă şi de acid clavulanic.
Micofenolat mofetil
La pacienţii cărora li s-a administrat micofenolat mofetil, a fost raportată reducerea concentraţiei
pre-doză pentru metabolitul activ, acidul micofenolic (MPA), cu aproximativ 50% după începerea
administrării orale de amoxicilină plus acid clavulanic. Modificarea nivelului pre-doză ar putea să
nu reprezinte cu acurateţe modificările expunerii globale la MPA.
Prin urmare, o modificare a dozei de micofenolat mofetil nu ar trebui să fie necesară, în mod
normal, în absenţa unor dovezi clinice de disfuncţie a grefei. Totuşi, este necesară o monitorizare
clinică atentă în timpul administrării combinaţiei şi la scurt timp după tratamentul antibiotic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
7
embrionare/fetale, naştereii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Datele limitate cu privire la
utilizarea asocierii amoxicilină/acid clavulanic pe perioada sarcinii la om nu au indicat un risc crescut
de malformaţii congenitale. Într-un singur studiu la femei cu ruptură prematură de membrane fetale
înainte de termen s-a raportat că tratamentul profilactic cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic se
poate asocia cu un risc crescut de enterocolită necrozantă la nou-născuţi. Utilizarea trebuie evitată în
timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este considerată esenţială de către medic.
Alăptarea
Ambele substanţe sunt excretate în lapte (nu se cunoaşte nimic cu privire la efectul acidului clavulanic
asupra sugarului alăptat natural). În consecinţă, este posibilă apariţia, la sugarii alăptaţi natural, a diareei
şi infecţiilor fungice la nivelul mucoaselor, astfel încât alăptarea ar putea fi întreruptă. Trebuie luată în
calcul posibilitatea de sensibilizare. Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie administrată în timpul
perioadei de alăptare numai după evaluarea raportului risc-beneficiu de către medicul curant.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pot apărea reacţii adverse (de exemplu reacţie alergică, ameţeli, convulsii), care pot
influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RAM) sunt diarea, greaţa şi vărsăturile.
Sunt enumerate mai jos RAM provenite din studiile clinice şi supravegherea după punerea pe piaţă, cu
amoxicilină/acid clavulanic, prezentate conform clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme şi organe.
A fost utilizată următoarea terminologie pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse.
Foarte frecvente (≥ 1/10)
Frecvente (≥1/100 to <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1,000 to <1/100)
Rare (≥ 10,000 to <1/1,000)
Foarte rare (<1/10,000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Infecţii şi infestări
Candidoză mucocutanată Frecventă
Proliferarea excesivă a microrganismelor rezistente Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Leucopenie reversibilă (inclusiv neutropenie) Rară
Trombocitopenie
Rară
Agranulocitoză reversibilă Cu frecvenţă necunoscută
Anemie hemolitică Cu frecvenţă necunoscută
Prelungirea timpului de sângerare şi a timpului de
protrombină1
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar10
Angioedem Cu frecvenţă necunoscută
Anafilaxie
Cu frecvenţă necunoscută
8
Sindrom asemănător bolii serului
Cu frecvenţă necunoscută
Vasculită de hipersensibilitate
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli Mai puţin frecvente
Cefalee Mai puţin frecventă
Hiperactivitate reversibilă Cu frecvenţă necunoscută
Convulsii2 Cu frecvenţă necunoscută
Meningită aseptică Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări gastro-intestinale
Diaree Foarte frecventă
Greaţă3 Frecventă
Vărsături Frecvente
Indigestie
Mai puţin frecventă
Colită asociată cu antibioticele4 Cu frecvenţă necunoscută
Melanoglosie Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări hepatobiliare
Creşteri ale valorilor serice ale AST şi/sau ALT5 Mai puţin frecvente
Hepatită6 Cu frecvenţă necunoscută
Icter colestatic6 Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat7
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecventă
Prurit Mai puţin frecvent
Urticarie Mai puţin frecventă
Eritem polimorf
Rar
Sindrom Stevens-Johnson Cu frecvenţă necunoscută
Necroliză epidermică toxică Cu frecvenţă necunoscută
Dermatită buloasă exfoliativă Cu frecvenţă necunoscută
Pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA)9 Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Nefrită interstiţială Cu frecvenţă necunoscută
Cristalurie 8 Cu frecvenţă necunoscută 1
A se vedea pct. 4.4 2
A se vedea pct. 4.4 3 Greaţa se asociază mai frecvent cu dozele orale mari. Dacă reacţiile gastro-intestinale sunt manifeste, ele
pot fi ameliorate prin administrarea de amoxicilină/acid clavulanic la începutul mesei.
4
Inclusiv colită pseudomembranoasă şi colită hemoragică (vezi pct. 4.4). 5
O creştere moderată a valorilor serice ale AST şi/sau ALT a fost observată la pacienţii trataţi cu
antibiotice din clasa beta-lactami, dar semnificaţia acestor rezultate nu este cunoscută.
6
Aceste evenimente au fost observate şi în cazul altor peniciline şi al cefalosporinelor (vezi pct. 4.4). 7
Dacă apare vreo reacţie de dermatită de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4). 8
A se vedea pct. 4.9 9
A se vedea pct. 4.4 10
A se vedea pct.4.4.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
9
raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne de supradozaj
Simptomele gastro-intestinale şi dezechilibrele hidro-electrolitice pot fi manifeste. A fost observată
cristaluria cu amoxicilină, în unele cazuri ducând la insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).
Pot să apară convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cărora li se administrează doze mari.
S-a raportat faptul că amoxicilina precipită pe sondele urinare, mai ales după administrarea de doze
mari pe cale intravenoasă. Trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.4).
Tratamentul intoxicaţiei
Simptomele gastro-intestinale pot fi tratate simptomatic, având în vedere echilibrul hidro-electrolitic.
Amoxicilina/acidul clavulanic poate fi îndepărtată din circulaţie prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: combinaţii de peniciline, inclusiv inhibitori de beta-lactamază; codul ATC:
J01CR02
Mecanism de acţiune
Amoxicilina este o penicilină de semisinteză (antibiotic beta-lactamic) care inhibă una sau mai multe
enzime (deseori denumite proteine de legare a penicilinei, PLP) din procesul de biosinteză a
peptidoglicanului bacterian, care este o componentă structurală integrantă a peretelui celular bacterian.
Inhibarea sintezei peptidoglicanului duce la slăbirea structurii peretelui celular, care este, de obicei,
urmată de liză celulară şi moarte.
Amoxicilina poate fi degradată de beta-lactamaze produse de bacterii rezistente şi de aceea, spectrul
activităţii amoxicilinei în monoterapie nu include organisme care pot produce aceste enzime.
Acidul clavulanic este un beta-lactam înrudit structural cu penicilinele. Inactivează unele enzime, beta-
lactamaze, prevenind astfel inactivarea amoxicilinei. Acidul clavulanic singur nu exercită un efect
antibacterian util clinic.
Legătura farmacocinetică/farmacodinamie
Cel mai important factor determinant pentru eficienţa amoxicilinei este durata de timp în care
concentraţia plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie [T>CMI].
Mecanism de rezistenţă
Există două mecanisme principale de rezistenţă la amoxicilină/acid clavulanic:
10
Inactivarea amoxicilinei de către enzimele beta-lactamaze ale bacteriilor care nu sunt inhibate de
către acidul clavulanic, inclusiv cele de clasă B, C sau D.
Alterarea PLP, care reduce afinitatea antibioticului faţă de ţintă.
Impermeabilitatea peretelui bacterian sau mecanismul pompei de eflux pot determina sau contribui la
rezistenţa bacteriană, mai ales în cazul bacteriilor Gram-negativ.
Valori critice
Valorile critice ale CMI pentru amoxicilină/acid clavulanic sunt cele ale Comitetului European privind
Testarea Sensibilităţii Microbiene - The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing-
(EUCAST)
Microorganism Valori critice de sensibilitate (µg/ml)
Sensibil Intermediar Rezistent
Haemophilus influenzae1 ≤1 - >1
Moraxella catarrhalis1 ≤1 - >1
Staphylococcus aureus2 ≤2 - >2
Stafilococi coagulazo-
negativi2
≤0.25 >0.25
Enterococcus1 ≤4 8 >8
Streptococcus A, B, C, G5 ≤0.25 - >0.25
Streptococcus pneumoniae3 ≤0.5 1-2 >2
Enterobacteriaceae1,4 - - >8
Anaerobi Gram-negativ1 ≤4 8 >8
Anaerobi Gram-pozitiv1 ≤4 8 >8
Valori critice independente
de specie1 ≤2 4-8 >8
1
Valorile raportate sunt pentru concentraţiile de amoxicilină. Pentru testarea sensibilităţii, concentraţia de
acid clavulanic este stabilită la 2 mg/l.
2
Valorile raportate sunt pentru concentraţiile de oxacilină. 3
Valorile critice din tabel se bazează pe valorile critice de sensibilitate la ampicilină. 4
Valoarea critică de rezistenţă R>8 mg/l garantează că toate tulpinile cu mecanisme de rezistenţă sunt
raportate ca rezistente.
Prevalenţa rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de timp, iar
informaţiile locale referitoare la rezistenţă sunt de dorit, mai ales în cazul tratării infecţiilor severe. La
nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de mare încât
utilitatea antibioticului este discutabilă cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii.
Specii obişnuit sensibile
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Enterococcus faecalis
Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină)
£
Stafilococi coagulazo-negativi (sensibil la meticilină)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
1
Streptococcus pyogenes şi alţi streptococi
beta-hemolitici
11
Grupul Streptococcus viridans
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Capnocytophaga spp.
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae
2
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Microorganisme anaerobe
Bacteroides fragilis
Fusobacterium nucleatum
Prevotella spp.
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Enterococcus faecium$
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Microorganisme cu rezistenţă naturală
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Acinetobacter sp.
Citrobacter freundii
Enterobacter sp.
Legionella pneumophila
Morganella morganii
Providencia spp.
Pseudomonas sp.
Serratia sp.
Stenotrophomonas maltophilia
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamzdophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae
$ Sensibilitate intermediară naturală în absenţa dobândirii mecanismelor de rezistenţă. £ Toţi stafilococii meticilino-rezistenţi sunt rezistenţi la amoxicilină/acid clavulanic. 1
Streptococcus pneumoniae care este în totalitate sensibil la penicilină, poate fi tratat cu formularea
amoxicilină/acid clavulanic. Organismele care prezintă orice grad de reducere a sensibilităţii faţă de
penicilină nu trebuie tratate cu această formulare (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
2 În unele ţări ale UE, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare de 10% tulpini cu sensibilitate scăzută.
12
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Amoxicilina şi acidul clavulanic disociază complet în soluţie apoasă la pH fiziologic. Ambele
componente sunt absorbite rapid şi în proporţie mare pe cale orală. Absorbţia amoxicilinei/acidului
clavulanic este optimizată când administrarea se face la începutul unei mese. După administrare pe
cale orală, amoxicilina şi acidul clavulanic prezintă o biodisponibilitate de aproximativ 70%.
Profilurile plasmatice ale ambelor componente sunt similare, iar timpul de atingere a concentraţiei
plasmatice maxime (T
max) în ambele cazuri este de aproximativ o oră.
Rezultatele de farmacocinetică dintr-un studiu, în care asocierea amoxicilină/acid clavulanic
(comprimate 500 mg/125 mg de trei ori pe zi) s-a administrat în condiţii de repus alimentar la un lot de
voluntari sănătoşi sunt prezentate mai jos.
Valorile medii (+DS) ale parametrilor farmacocinetici
Substanţă(e) activă(e)
administrată(e) Doză Cmax Tmax * AUC (0-24h) T 1/2
(mg) (µg/ml) (ore) (µg.h/ml) (ore)
Amoxicilină
AMX/CA
500/125 mg 500 7.19 ± 2.26 1.5 (1.0-2.5) 53.5 ± 8.87 1.15 ± 0.20
Acid clavulanic
AMX/CA
500 mg/125 mg 125 2.40 ± 0.83 1.5 (1.0-2.0) 15.72 ± 3.86 0.98 ± 0.12
AMX – amoxicilină, CA – acid clavulanic
* Valoarea mediană (intervalul)
Concentraţiile serice de amoxicilină şi de acid clavulanic obţinute cu asocierea amoxicilină/acid
clavulanic sunt similare cu cele obţinute în cazul administrării pe cale orală doar a dozelor de
amoxicilină sau doar a dozelor de acid clavulanic.
Distribuţie
Aproximativ 25% din cantitatea totală de acid clavulanic din plasmă şi 18% din cantitatea totală de
amoxicilină din plasmă se leagă de proteine. Volumul aparent de distribuţie este aproximativ 0,3-0,4
l/kg pentru amoxicilină şi aproximativ 0,2 l/kg pentru acidul clavulanic.
După administrare pe cale intravenoasă, atât amoxicilina, cât şi acidul clavulanic au fost detectate în
colecist, ţesut abdominal, ţesut cutanat, ţesut adipos, ţesuturi musculare, lichid sinovial şi peritoneal,
bilă şi puroi. Amoxicilina nu este distribuită adecvat în lichidul cefalorahidian.
Din studiile la animale, nu există dovezi că ar exista o retenţie tisulară semnificativă de substanţe
derivate din medicament, în cazul ambelor componente. Amoxicilina, ca majoritatea penicilinelor, poate
fi detectată în lapte. De asemenea pot fi detectate în lapte urme de acid clavulanic (vezi pct. 4.6).
S-a demonstrat că atât amoxicilina cât şi acidul clavulanic străbat bariera placentară (vezi pct. 4.6).
Metabolizare
13
Amoxicilina este parţial excretată în urină sub formă de acid peniciloic inactiv în cantităţi echivalente
cu până la 10–25% din doza iniţială. Acidul clavulanic este metabolizat în propoţie mare la om şi este
eliminat pe cale urinară şi în fecale şi sub formă de dioxid de carbon, în aerul expirat.
Eliminare
Calea majoră de eliminare pentru amoxicilină este cea renală, în timp ce acidul clavulanic este eliminat
atât pe cale renală cât şi prin mecanisme non-renale.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic are un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de
aproximativ o oră şi un clearance mediu total de aproximativ 25 l/oră la subiecţii sănătoşi. Aproximativ
60-70%
din amoxicilină şi aproximativ 40-65% din acidul clavulanic este excretat nemodificat în urină în
timpul primelor 6 ore după administrarea unui singur comprimat de amoxicilină/acid clavulanic 250
mg/125 mg sau 500 mg/125 mg. Diverse studii au evidenţiat că excreţia urinară a fost de 50-85%
pentru amoxicilină şi 27-60% pentru acidul clavulanic pe o perioadă de 24 de ore. În cazul acidului
clavulanic, cea mai mare cantitate de medicament a fost excretată în primele 2 ore după administrare.
Utilizarea concomitentă de probenecid întârzie excreţia de amoxicilină, dar nu şi pe cea a acidului
clavulanic (vezi pct. 4.5).
Vârstă
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amoxicilinei este similar pentru copii cu vârsta între 3
luni şi 2 ani, copii mai mari şi adulţi. Pentru copii foarte mici (inclusiv nou-născuţii prematuri) în prima
săptămână de viaţă, intervalul de administrare nu trebuie să depăşească două administrări zilnice, din
cauza imaturităţii căii renale de eliminare. Deoarece pacienţii vârstnici este mai probabil să prezinte
funcţie renală scăzută, este necesară prudenţă în ceea ce priveşte alegerea dozei şi poate fi utilă
monitorizarea funcţiei renale.
Sex
După administrarea pe cale orală a asocierii amoxicilină/acid clavulanic la subiecţii sănătoşi de sex
masculin şi feminin, sexul nu a prezentat o influenţă semnificativă nici asupra farmacocineticii
amoxicilinei, nici a acidului clavulanic.
Insuficienţă renală
Clearance-ul total seric al asocierii amoxicilină/acid clavulanic scade proporţional cu scăderea funcţiei
renale. Scăderea clearance-ului medicamentului este mai pronunţată în cazul amoxicilinei decât în cazul
acidului clavulanic, deoarece se excretă un procent mai mare de amoxicilină pe cale renală. De aceea,
dozele din insuficienţa renală trebuie să prevină acumularea de amoxicilină, menţinând în acelaşi timp
concentraţii adecvate de acid clavulanic (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie stabilite cu precauţie dozele, iar funcţia hepatică trebuie
monitorizată la intervale regulate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
14
Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la câini cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic au
evidenţiat iritaţie gastrică şi vărsături şi modificări de culoare ale limbii.
Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic sau cu componentele
sale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Celuloză microcristalină
Crospovidonă, Tip A
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului:
Copolimer bazic de metacrilat de butil
Dioxid de titan (E 171)
Talc
Macrogol 6000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de
umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al:
4/5/6/10/12/14/15/16/18/20/21/24/30/36/42/48/54/60/66/72/78/84/90/96/100/500 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale
15
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
DSM SINOCHEM PHARMACEUTICALS NETHERLANDS B.V
Alexander Fleminglaan 1
2613 AX Delft
Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8238/2015/01-26
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
