DULOXETINA STADA 30 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Duloxetina Stada 30 mg capsule gastrorezistente
Duloxetina Stada 60 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine duloxetină 30 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipient(ți) cu efect cunoscut
Fiecare capsulă gastrorezistentă conține zahăr 66 mg.
Fiecare capsulă gastrorezistentă conține duloxetină 60 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipient(ți) cu efect cunoscut
Fiecare capsulă gastrorezistentă conține zahăr 132 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule gastrorezistente.
Capsulele de Duloxetina Stada 30 mg au corpul de culoare albă, cu capac albastru închis, umplute cu
pelete gastrorezistente, de culoare aproape albă, cu o lungime de 15.9 ±1 mm și o lățime de 5.82 ±1
mm .
Capsulele de Duloxetina Stada 60 mg au corpul de culoare verde, cu capac albastru închis, umplute
cu pelete gastrorezistente, de culoare aproape albă, cu o lungime de 19.4 ±1 mm și o lățime de 6.91
±1 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul tulburării depresive majore.
Tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică
Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.
Duloxetina Stada este indicat la adulţi
2 Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tulburarea depresivă majoră
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe
zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să sugereze
că pacienţii care nu răspund la doza iniţială recomandată pot beneficia de creşteri ale dozei.
Răspunsul terapeutic se constată de obicei după 2-4 săptămâni de tratament.
După consolidarea răspunsului antidepresiv, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva
luni, pentru a se evita recăderile. La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu duloxetină şi care au
un istoric de episoade depresive majore repetate, poate fi luat în considerare un tratament de lungă
durată cu doze de 60 până la 120 mg pe zi.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza de iniţiere recomandată la majoritatea pacienţilor cu tulburare de anxietate generalizată este de
30 mg administrată o dată pe zi cu sau fără alimente. La pacienţii cu un răspuns insuficient doza
trebuie crescută la 60 mg, aceasta fiind doza uzuală de menţinere la majoritatea pacienţilor.
La pacienţii la care tulburarea de anxietate coexistă cu o tulburare depresivă majoră trebuie utilizată
o doză iniţială de 60 mg o dată pe zi (a se vedea de asemenea recomandările de dozare de mai sus).
În studii clinice, doze de până la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate şi au fost evaluate din punct
de vedere al siguranţei. În cazul pacienţilor cu răspuns insuficient la 60 mg, poate fi luată în
considerare o creştere a dozei până la 90 mg sau 120 mg. Creşterea dozei trebuie făcută în funcţie de
răspunsul clinic şi tolerabilitate.
După consolidarea răspunsului, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni pentru a
se evita recăderile.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe
zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi, administrată în prize divizate egale. Concentraţia
plasmatică a duloxetinei manifestă variabilitate inter-individuală mare (vezi pct. 5.2). În consecinţă,
unii pacienţi care răspund insuficient la 60 mg pot să beneficieze de o doză mai mare.
Răspunsul la tratament trebuie evaluat după 2 luni. În cazul pacienţilor cu un răspuns la tratament
iniţial inadecvat, răspunsul suplimentar după acest interval de timp este puţin probabil.
Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel puţin la fiecare trei luni) (vezi pct. 5.1).
Întreruperea tratamentului
Trebuie evitată întreruperea bruscă. Atunci când se întrerupe tratamentul cu duloxetină, doza trebuie
redusă treptat pe o perioadă de cel puțin una până la două săptămâni, pentru a reduce riscul apariției
reacțiilor de întrerupere (vezi pct 4.4 și 4.8). Dacă simptomele intolerabile apar după o scădere a
dozei sau la întreruperea tratamentului, apoi reluarea dozei prescrisă anterior poate fi luată în
considerare.
Ulterior, medicul poate continua să descrească doza, dar într-un ritm mai lent.
Grupe special de pacienti
Vârstnici
3 Nu se recomandă nicio ajustare a dozajului la pacienţii vârstnici numai pe baza vârstei. Totuşi, ca în
cazul oricărui medicament, este necesară prudenţă atunci când se tratează vârstnici, în special în
cazul dozei de 120 mg pe zi Duloxetina Stada pentru tulburarea depresivă majoră sau tulburare de
anxietate generalizată , pentru care datele sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Duloxetina Stada nu trebuie utilizat la pacienţii cu boli hepatice care determină insuficienţă hepatică
(vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al
creatininei 30 până la 80 ml/min). Duloxetina Stada nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă
renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu trebuie utilizată pentru tratamentul depresiei majore la copii şi adolescenţi cu vârsta
sub 18 ani din cauza problemelor de siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1).
Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul de tulburare de anxietate
generalizata la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7
și 17 ani. Datele disponibile sunt
descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.
Siguranţa şi eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică sau
de tulburare de anxietate generalizată nu au fost studiate. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Este contraindicată utilizarea concomitentă a Duloxetina Stada cu inhibitorii neselectivi, ireversibili,
ai monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5).
Boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Duloxetina Stada nu trebuie utilizat concomitent cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina
(inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP1A2), dat fiind că această administrare concomitentă duce la
concentraţii plasmatice ridicate ale duloxetinei (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Iniţierea tratamentului cu Duloxetina Stada este contraindicată la pacienţii cu hipertensiune arterială
necontrolată deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare
Manie şi crize comiţiale
Duloxetina Stada trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de manie sau diagnostic de
tulburare bipolară, şi/sau crize comiţiale.
Midriaza
În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la prescrierea
Duloxetina Stada la pacienţii cu tensiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom acut cu
unghi închis.
4
Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă
La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială
semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectul noradrenergic ale duloxetinei. Au fost
raportate cazuri de criză hipertensivă la duloxetină, în special la pacienţii cu hipertensiune arterială
pre-existentă. Ca urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială şi/sau alte boli cardiace cunoscute, se
recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament. Duloxetina
trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror afecţiuni pot fi agravate de creşterea frecvenţei
cardiace sau de creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesară prudenţă atunci când
duloxetina este utilizată împreună cu medicamente care îi pot afecta metabolizarea (vezi pct. 4.5). În
cazul pacienţilor care prezintă o creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu
duloxetină trebuie avută în vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi
pct. 4.8).
Insuficienţa renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă cărora li se efectuează hemodializă (clearance al creatininei
<30 ml/min) apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienţii cu insuficienţă
renală severă, vezi pct. 4.3. Pentru informaţii în legătură cu pacienţii cu disfuncţie renală uşoară sau
moderată, vezi pct. 4.2.
Sindrom serotoninergic
Ca în cazul altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afecţiune care pune viaţa
în pericol, poate apărea în cursul tratamentului cu duloxetină, în special în cazul utilizării
concomitente a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS, INRS antidepresive triciclice sau
triptani), cu medicamente care afectează metabolizarea serotoninei, cum sunt IMAO, sau cu
antipsihotice sau alţi antagonişti ai dopaminei, care pot afecta sistemele de neurotransmisie
serotoninergică (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale (de exemplu,
agitaţie, halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu, tahicardie, tensiune arterială
oscilantă, hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) şi /
sau simptome gastro-intestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree).
Dacă tratamentul concomitent cu duloxetină şi alte medicamente serotoninergice care pot afecta
sistemele de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergic este justificat punct de vedere
clinic, se recomandă urmărirea atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi
creşterii dozei.
Sunătoarea
În cursul utilizării concomitente a Duloxetina Stada cu preparate pe bază de plante care conţin
sunătoare (Hypericum perforatum), reacţiile adverse pot fi mai frecvente.
Suicid
Tulburarea depresivă majoră şi tulburarea de anxietate generalizată
Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune şi suicid (evenimente
asociate suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind că
ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni sau mai multe de tratament, pacienţii trebuie
monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări. Experienţa clinică generală arată că
riscul de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale recuperării.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie Duloxetina Stada pot fi de asemenea asociate cu un risc
crescut al evenimentelor asociate suicidului. Suplimentar, aceste afecţiuni pot coexista cu tulburarea
depresivă majoră. Atunci când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice trebuie avute în vedere
aceleaşi precauţii ca în cazul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Se ştie că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad
5 semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai mare de
ideaţie sau comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul
tratamentului. O metaanaliză a datelor din studii clinice controlate placebo cu medicamente
antidepresive utilizate în afecţiuni psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul
pacienţilor sub 25 ani trataţi cu antidepresive faţă de placebo.
În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au raportat cazuri
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct.4.8).
Tratamentul medicamentos trebuie însoţit de supravegherea îndeaproape a pacienţilor, mai ales a
celor cu risc ridicat, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii
(şi persoanele care îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice alterare
a stării clinice, ideaţia/comportamentul suicidar şi orice modificări neobişnuite ale comportamentului
şi să solicite imediat ajutor medical dacă sunt prezente astfel de simptome.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au semnalat
cazuri izolate de ideaţie şi comportament suicidar. Cu privire la factorii de risc suicidar in depresie,
vezi mai sus. Medicii trebuie să încurajeze pacienţii să raporteze în orice moment orice gânduri sau
sentimente supărătoare.
Hemoragii
S-au raportat tulburări hemoragice, cum sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastro-intestinală în
timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai
recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Se recomandă prudenţă la pacienţii
care utilizează anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia
tromobocitelor (de exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) şi la pacienţii cu tendinţe hemoragipare
cunoscute.
Hiponatremia
La administrarea Duloxetina Stada, a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care
concentraţia de sodiu plasmatic a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia poate fi cauzată de
sindromului de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor de
hiponatremie au fost raportate la vârstnici, în special când au fost asociate antecedente recente sau
afecţiuni care au predispus la dezechilibru volemic. Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc
crescut de hiponatremie, cum sunt pacienţii vârstnici, cirotici sau deshidrataţi sau la pacienţii trataţi
cu diuretice.
Întreruperea tratamentului
Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de întrerupere sunt frecvente, în special dacă
întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice,
evenimentele adverse constatate la
întreruperea bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 45% dintre pacienţii trataţi cu
Duloxetina Stada şi 23% dintre cei care trataţi cu placebo.
Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere constatat cu ISRS şi IRSN depinde de câţiva factori,
incluzând durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a dozei. Reacţiile cel mai
frecvent raportate sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome sunt uşoare până la
moderate; totuşi, la unii pacienţi acestea pot fi de intensitate severă. Simptomele apar de obicei în
primele câteva zile de la întreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome şi
la pacienţi care au omis accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitate şi se remit
de obicei în curs de 2 săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai
mult). În consecinţă, se recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat în cazul întreruperii
definitive a tratamentului, într-o perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în conformitate cu necesităţile
pacientului (vezi pct. 4.2).
Vârstnici
Datele în ceea ce privește utilizarea Duloxetina Stada 120 mg la pacienţii vârstnici cu tulburări
6 depresive majore sau tulburare de anxietate generalizată sunt limitate. În consecinţă, este necesară
prudenţă atunci când se tratează pacienţi vârstnici cu dozajul maxim (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Acatizia/neliniştea psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de nelinişte
percepută subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea
de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele
câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate
dăuna.
Medicamente care conţin duloxetină
Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul durerii
din neuropatia diabetică, tulburării depresive majore, tulburării de anxietate generalizată şi
incontinenei urinare de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de medicamente trebuie
evitată.
Hepatită/creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice
În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creşterea
severă a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a normalului),
hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe cazuri au apărut în primele luni de tratament.
Leziunile hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la
pacienţii trataţi cu alte medicamente care determină afectare hepatică.
Zahăr
Capsulele gastrorezistente Duloxetina Stada conţin zahăr. Pacienţii cu probleme ereditare rare de
intoleranţă la fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă de zaharază-izomaltază nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Duloxetina Stada nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. La
copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi cu placebo, în studiile
clinice s-au observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi gânduri suicidare)
şi ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă, pe baza necesităţii
clinice, se ia totuşi decizia de a iniţia tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru a se
observa apariţia simptomelor suicidare (vezi pct. 5.1). Adiţional, lipsesc datele de siguranţă pe
termen lung la copii şi adolescenţi cu privire la creşterea, ma
turizarea şi dezvoltarea cognitivă şi
comportamentală (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO): Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu
trebuie utilizată concomitent cu inhibitorii neselectivi ireversibili ai monoaminooxidazei (IMAO)
sau timp de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de
înjumătăţire plasmatică al duloxetinei, înainte de a începe tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă
cel puţin 5 zile de la întreruperea Duloxetina Stada (vezi pct. 4.3).
Utilizarea Duloxetina Stada concomitent cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este
recomandată (vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil şi nu trebuie
administrat la pacienţii trataţi cu Duloxetina Stada (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai
izoenzimei CYP1A2: Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic
al izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat concentraţii crescute de duloxetină deoarece izoenzima
7 CYP1A2 este implicată în metabolizarea duloxetinei. Fluvoxamina (100mg o dată/zi), un inhibitor
puternic al
izoenzimei CYP1A2, a scăzut clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu
aproximativ 77% şi a crescut ASC
o-t de 6 ori. De aceea Duloxetina Stada nu trebuie administrat
concomitent cu un inhibitor puternic al
izoenzimei CYP1A2 cum este fluvoxamina (vezi pct. 4.3).
Medicaţia SNC: Riscul utilizării duloxetinei concomitent cu alte medicamente active asupra SNC nu
a fost evaluat sistematic, cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă, se recomandă
prudenţă atunci când Duloxetina Stada se administrează concomitent cu alte medicamente sau
substanţe cu acţiune centrală, incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu,
benzodiazepine, morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).
Medicamente serotoninergice: În cazuri rare, la pacienţii care au utilizat ISRS/IRSN concomitent cu
medicamente serotoninergice, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă
Duloxetina Stada se utilizează concomitent cu medicamente serotoninergice cum sunt ISRS/IRSN,
antidepresive triciclice cum sunt clomipramina sau amitriptilina, IMAO cum sunt moclobemida sau
linezolid, sunătoarea (Hypericum perforatum), triptani, tramadolul, petidina şi triptofanul (vezi pct.
4.4).
Efectul duloxetinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate de CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat al CYP1A2, nu a fost
afectată semnificativ de asocierea cu duloxetină (60 mg de două ori pe zi).
Medicamente metabolizate de
izoenzima CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al
izoenzimei CYP2D6. Atunci când duloxetina a fost administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi
împreună cu o doză unică de desipramină, un substrat al izoenzimei CYP2D6, ASC pentru
desipramină a crescut de 3 ori. Asocierea duloxetinei (40 mg de două ori pe zi) creşte cu 71% ASC
la starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu afectează farmacocinetica
metabolitului activ 5-hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei. Se recomandă prudenţă la
administrarea Duloxetina Stada concomitent cu medicamente metabolizate predominant de
izoenzima CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice [ATC] ca de exemplu nortriptilină,
amitriptilină şi imipramină) în special dacă acestea au index terapeutic mic (cum sunt flecainida,
propafenona şi metoprololul).
Anticoncepţionalele orale şi alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro
demonstrează că duloxetina nu induce activitatea catalitică a izoenzimei CYP3A. Nu s-au efectuat
studii specifice in vivo ale interacţiunilor medicamentoase.
Anticoagulantele şi antiagregante plachetare: Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este
administrată concomitent cu anticoagulante orale sau antiagregante plachetare din cauza unui risc
potenţial crescut de sângerare. S-au raportat creşteri ale valorilor INR atunci când duloxetina a fost
administrată concomitent cu warfarină. Totuşi, în cadrul unui studiu de farmacologie clinică,
administrarea duloxetinei concomitent cu warfarina în condiţiile atingerii stării de echilibru, la
voluntari sănătoşi, nu a determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de valorile iniţiale
sau modificări ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei.
Efectele altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacide şi antagonişti H2: Administrarea concomitentă a duloxetinei cu antiacide care conţin
aluminiu şi magneziu sau a duloxetinei cu famotidină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau
extinderii absorbţiei duloxetinei după administrarea unei doze orale de 40 mg.
Inductori ai izoenzimei CYP1A2: Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au
concentraţii plasmatice cu aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la animale au
8 evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la
duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3).
Riscul potenţial la om este necunoscut.
Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a
acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou născut
(HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul cu
IRNS, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei având în vedere mecanismul de
acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).
Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot apare simptome de întrerupere după
utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere observate la
duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare, detresă respiratorie şi
convulsii. În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la naştere fie în primele zile după
naştere.
Duloxetina Stada trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul
potenţial pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau
dacă intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului.
Alăptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii,
duloxetina se elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la sugar,este
aproximativ 0,14% din doza maternă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că siguranţa duloxetinei la sugari nu
este cunoscută, utilizarea Duloxetina Stada în cursul alăptării nu este recomandată.
Fertilitatea
Duloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii masculine, şi efectele la femei au fost evidente numai la
doze care au provocat toxicitate maternă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de
a folosi utilaje. Utilizarea Duloxetina Stada se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie
instruiţi ca în cazul în care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase ca de
exemplu conducerea vehiculelor
și folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
a. Sumarul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu duloxetina au fost greaţă, cefalee,
xerostomie, somnolenţă şi ameţeli. Totuşi, majoritatea reacţiilor adverse frecvente a fost uşoară până
la moderată, au apărut de obicei precoce în cursul tratamentului şi cele mai multe au tins să se remită
chiar dacă tratamentul a continuat.
b. Tabel cu sumarul reacţiilor adverse
Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate atât provenite din rapoarte spontane, cât şi cele
din cursul studiilor clinice placebo-controlate (însumând 9454 pacienţi în total dintre care 5703
trataţi cu duloxetină şi 3751 cu placebo) efectuate în depresie, tulburarea de anxietate generalizată şi
neuropatia diabetică periferică algică.
Tabelul 1: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi 1/1000), foarte rare (<1/10000).
9
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare
Infecţii şi infestări
Laringită
Tulburări ale sistemului
imunitar
Reacţie
anafilactică
Tulburare de
hipersensibili-tate
Tuburări endocrine
Hipotiroidie
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Scădere a
apetitului
alimentar Hiperglicemie
(raportată în
special la
pacienţii
diabetici) Deshidratare
Hiponatremie
SIADH6
Tulburări psihice
Insomnie
Agitaţie
Scădere a
libidoului
Anxietate
Tulburări ale
orgasmului
Vise
neobişnuite
Ideaţie
suicidară5,7
Tulburare a
somnului
Bruxism
Dezorientare
Apatie Comportament
suicidar5,6
Manie6
Halucinaţii
Agresivitate și
furie
4
Tulburări ale sistemului nervos
10
Cefalee
Somnolenţă Ameţeli
Letargie
Tremor
Parestezii
Mioclonie
Acatizie6
Nervozitate
Tulburări ale
atenţiei
Disgeuzie
Diskinezie
Sindromul
picioarelor
neliniştite
Somn neodihnitor Sindrom
serotoni-
nergic6
Convulsii1,6
Nelinişte
psihomotorie6
Simptome
extrapirami-
dale6
Tulburări oculare
Vedere
neclară Midriază
Afectarea vederii Glaucom
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus1 Vertij
Otalgie
Tulburări cardiace
Palpitaţii Tahicardie
Aritmie
supraventriculară,
în special
fibrilaţie atrială 6
Tulburări vasculare
Creştere a
tensiunii
arteriale3
Congestie
facială Sincopă2
Hipertensiune
arterială3,7
Hipotensiune
ortostatică2
Răcire a
extremităţilor
Criză
hipertensivă3
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Căscat Constricţie
faringiană
Epistaxis
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă
Xerostomie
Constipaţie
Diaree
Durere
abdominală
Vărsături
Dispepsie Hemoragie
gastro-intestinală7
Gastroenterită
Eructaţii Gastrită
Disfagie
Flatulenţă Stomatită
Hematochezie
Halitoză
11
Tulburări hepatobiliare
Hepatită3
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
enzimelor
hepatice (ALAT,
ASAT, fosfataza
alcalină) Leziuni
hepatice acute Insuficienţă
hepatică6
Icter6
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hipersudoraţie
Erupţii
cutanate Transpiraţii
nocturne
Urticarie
Dermatită de
contact
Transpiraţii reci
Reacţii de
fotosensibilizare
Tendinţă
crescută la
echimoze Sindrom
Stevens-
Johnson6
Angioedem6 Vasculită
cutanată
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Durere
musculo-
scheletală
Spasme
musculare Tensiune
musculară
Trismus Fasciculaţii
musculare
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Disurie
Polakiurie Retenţie urinară
Dificultate la
urinare
Nicturie
Poliurie
Scăderea fluxului
urinar
Miros
anormal al
urinii
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncție
erectilă
Tulburări de
ejaculare
Ejaculare
întârziată Hemoragii în
sfera
ginecologică
Simptome
specifice
menopauzei
Disfuncție
sexuală
Durere Tulburări
menstruale
Galactoree
Hiperprolacti-
nemie
12
testiculară
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Căderi8
Fatigabilitate
Durere toracică7
Stare generală de
rău
Senzaţie de frig
Sete
frisoane
indispoziție
Senzaţie de cald
tulburări de
mers
Investigaţii diagnostice
Scădere în
greutate Creştere în
greutate
Creşteri ale
valorilor
creatinin
fosfokinazei
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
potasiului Creşterea
colesterolemiei
1Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea
tratamentului.
2Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi sincopă au fost raportate în special la iniţierea
tratamentului.
3Vezi pct. 4.4.
4Cazurile de agresivitate şi furie au fost raportate în special la începutul tratamentului sau după
întreruperea sa.
5Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu
duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
6Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost
observate în studiile clinice placebo controlate.
7
Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo.
8 Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥65 de ani)
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de
întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii
sau senzaţii asemănătoare şocurile electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale somnului
(inclusiv insomnie şi vise intense), fatigabilitate, somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau
vărsături, tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij.
13
În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste reacţii adverse sunt uşoare până la moderate şi auto-
limitate, dar la unii pacienţii pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca, atunci
când tratamentul cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin
descreşterea graduală a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină la pacienţi cu neuropatie diabetică
dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale
glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu duloxetină
cât şi la cei trataţi cu placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat până la 52
săptămâni, a existat o creştere a HbA1c atât în grupul cu duloxetină cât şi în cel cu asistenţă de
rutină, dar creşterea medie a fost cu 0,3% mai mare în grupul tratat cu duloxetină. A existat, de
asemenea, o mică creştere a glicemiei în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului total la
pacienţii trataţi cu duloxetină, în timp ce la grupul cu asistenţă de rutină analizele de laborator
respective au evidenţiat o uşoară reducere a valorilor.
Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel
constatat la pacienţii trataţi cu placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale
măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei cu placebo.
d. Copii și adolescenți
Un total de 509 pacienți copii cu vârsta cuprinsă între 7
și 17 ani, cu tulburare depresivă majoră și
241 copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani cu tulburare anxioasă generalizată au fost
tratați cu duloxetina în cadrul studiilor clinice. În general, profilul reacțiilor adverse a duloxetinei la
copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi.
Un total de 467 copii si adolescenți iniţial randomizaţi la duloxetină în studiile clinice, a cunoscut o
scădere medie în greutate de 0,1 kg în 10 săptămâni comparativ cu o scădere în greutate de 0,9 kg la
353 pacienți tratați cu placebo. Ulterior, pe o perioadă de prelungire de patru până la șase luni, aceşti
pacienţi în medie au tins spre recuperare la percentila de greutatea iniţială pe baza datelor referitoare
la populaţia de vârstă şi de sex potrivite.
În studiile de până la 9 luni, cu administrare de duloxetină la copii și adolescenți, a fost observată o
scădere globală medie de 1%, în percentila înălțimii (scădere de 2% la copii (7-11 ani) și creșterea
de 0,3% la adolescenți (12-17 ani)), (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, singură sau administrată concomitent cu alte
medicamente, în doze de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în
supradozajul cu asocieri medicamentoase, dar şi cu duloxetină singură, în doză de aproximativ 1000
mg. Semnele şi simptomele supradozajului (duloxetină singură sau administrată concomitent cu alte
medicamente) au inclus somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize comiţiale, vărsături şi
tahicardie.
Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua
în considerare tratament specific (cum este tratamentul cu ciproheptadină şi/sau control al
temperaturii). Trebuie asigurată cale respiratorie liberă. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a
semnelor vitale, împreună cu măsuri simptomatice şi suportive corespunzătoare. Spălătura gastrică
poate fi indicată dacă se practică la puţin timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici. Cărbunele
activat poate fi util pentru a limita absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare, fiind puţin
14 probabil ca diureza forţată, hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Psihoanaleptic.Alte antidepresive codul ATC: N06AX21.
Mecanism de acţiune
Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă
slab recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici,
dopaminergici, colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte, în funcţie de doză, valorile
concentraţiei extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite arii cerebrale.
Efecte farmacodinamice
În câteva modele preclinice ale durerii neuropate şi inflamatorii, duloxetina normalizează pragurile
algice şi atenuează comportamentul algic într-un model experimental de durere persistentă. Se
consideră că acţiunea de inhibare a durerii a duloxetinei este rezultatul potenţării căilor descendente
de inhibare a durerii din sistemul nervos central.
Eficacitate clinică şi date de siguranţă
Tulburarea depresivă majoră:
Duloxetina Stada a fost studiată într-un program clinic care a implicat 3158 pacienţi (1285 pacienţi-
ani de expunere), care au îndeplinit criteriile DSM-IV de depresie majoră. Eficacitatea Duloxetina
Stada în doza recomandată de 60 mg o dată pe zi a fost demonstrată în trei din trei studii pe termen
scurt, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă la pacienţi adulţi trataţi în ambulator
cu tulburare depresivă majoră. Global, eficacitatea Duloxetina Stada a fost demonstrată la doze
zilnice între 60 şi 120 mg într-un total de cinci din şapte studii pe termen scurt, randomizate, dublu-
orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţii trataţi în ambulator, cu tulburare depresivă majoră.
Duloxetina Stada a demonstrat superioritate statistică faţă de placebo măsurată prin ameliorarea
scorului total (incluzând atât simptomele emoţionale cât şi somatice ale depresiei) la Scala Hamilton
pentru depresie în 17 puncte (HAM-D). Ratele de răspuns şi de remisiune au fost şi ele semnificativ
statistic mai mari cu Duloxetina Stada în comparaţie cu placebo. Numai o mică proporţie a
pacienţilor incluşi în studiile clinice pivot au avut depresie severă (scor iniţial HAM-D>25).
Într-un studiu pentru prevenirea recăderilor, pacienţii care au răspuns la tratamentul pe termen scurt,
deschis, de 12 săptămâni cu Duloxetina Stada 60 mg o dată pe zi au fost randomizaţi către
Duloxetina Stada 60 mg o dată pe zi sau către placebo pentru încă 6 luni. Duloxetina Stada 60 mg o
dată pe zi a manifestat superioritate semnificativă statistic în comparaţie cu placebo (p=0,004) în
ceea ce priveşte obiectivul primar, prevenirea recăderii depresive, evaluat prin timpul până la
recădere. Incidenţa recăderilor în cursul perioadei de 6 luni de urmărire dublu-orb a fost de 17% şi
29% pentru duloxetină şi, respectiv, placebo.
De-a lungul perioadei de tratament dublu orb, controlat placebo, de 52 de săptămâni, pacienţii cu
tulburare depresivă majoră (TDM) recurentă care au fost trataţi cu duloxetină au înregistrat un timp
semnificativ mai lung (p<0,001) până la apariţia unui nou episod depresiv faţă de pacienţii
randomizaţi cu placebo. Toţi pacienţii au răspuns anterior la duloxetină în decursul fazei deschise
(28 până la 34 de săptămâni) de tratament cu duloxetină în doze de 60 mg până la 120 mg pe zi. De-
a lungul celor 52 de săptămâni de tratament dublu orb, controlat placebo, 14,4% dintre pacienţii
trataţi cu duloxetină şi 33,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au înregistrat
reapariţia simptomelor depresive (p<0,001).
Efectul Duloxetina Stada 60 mg o dată pe zi la pacienţii depresivi vârstnici (≥65 ani) a fost examinat
specific într-un studiu care a constatat o diferenţă semnificativă statistic a reducerii scorului la
HAMD17 la pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu placebo. Tolerabilitatea Duloxetina
15 Stada 60 mg o dată pe zi la pacienţii vârstnici a fost comparabilă cu cea constatată la adulţii mai
tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienţii vârstnici expuşi la doza maximă (120 mg pe zi)
sunt limitate şi, în consecinţă, se recomandă prudenţă în tratamentul acestei grupe de pacienţi.
Tulburarea de anxietate generalizată:
Duloxetina Stada a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo în cinci din cinci
studii clinice, incluzând patru studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate placebo de evaluare în
faza acută şi un studiu de prevenire a recăderilor la pacienţi adulţi cu tulburare de anxietate
generalizată.
Duloxetina Stada a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo aşa cum s-a
măsurat prin ameliorarea scorului total pe scala de anxietate Hamilton (HAM-A) precum şi pe scala
de dizabilitate Sheehan (SDS) de evaluare a scorului global al afectării. Răspunsul şi ratele de
remisiune au fost de asemenea mai mari cu Duloxetina Stada faţă de placebo. Din punctul de vedere
al ameliorărilor scorului total pe scala HAM-A, Duloxetina a demonstrat rate de eficacitate
comparabile cu venlafaxina.
Într-un studiu de prevenire a recăderilor, pacienţii în faza acută care au răspuns la tratamentul
deschis, de 6 luni cu Duloxetina , au fost randomizaţi pentru încă 6 luni fie pe tratament cu
Duloxetina fie cu placebo. Duloxetina 60 mg până la 120 mg o dată pe zi a demonstrat superioritate
semnificativă statistic faţă de placebo (p 65
ani) cu tulburare de anxietate generalizată a fost evaluată într-un studiu care a demonstrat o
îmbunătățire semnificativă statistic în HAM - un scor total de pacienți tratați cu duloxetină în
comparație cu pacienții tratați cu placebo. Eficacitatea și siguranța Duloxetina 30-120 mg o dată pe
zi la pacienții vârstnici cu tulburare de anxietate generalizată au fost similare cu cele observate în
studiile cu pacienți adulți mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienții vârstnici expuși la
doza maximă (120 mg pe zi) sunt limitate și, prin urmare, se recomandă prudență atunci când se
utilizează această doză la vârstnici.
Durerea din neuropatia diabetică periferică:
Eficacitatea Duloxetina în tratamentul durerii din neuropatia diabetică a fost stabilită în două studii
radomizate, cu durata de 12 săptămâni, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţi (22-88
ani) ce prezentau durere neuropată diabetică de cel puţin 6 luni. Pacienţii care îndeplineau criteriile
de diagnostic de tulburare depresivă majoră au fost excluşi din aceste studii. Obiectivul primar a fost
media săptămânală a durerii medii pe 24 ore, înregistrată de către pacienţi în jurnal zilnic, pe o scală
Likert de 11 puncte.
În ambele studii, Duloxetina 60 mg o dată pe zi şi 60 mg de două ori pe zi a redus semnificativ
durerea în comparaţie cu placebo. La unii pacienţi, efectul a devenit vizibil în prima săptămână de
tratament. Diferenţa ameliorării medii dintre cele două braţe terapeutice active nu a fost
semnificativă. La aproximativ 65% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină versus 40% dintre cei trataţi
cu placebo, s-a consemnat reducerea cu cel puţin 30% a raportărilor referitoare la durere. Cifrele
corespunzătoare pentru reducerea cu cel puţin 50% a durerii au fost 50% şi, respectiv, 26%. Ratele
răspunsului clinic (ameliorarea durerii cu 50% sau mai mult) au fost analizate în funcţie de apariţia
somnolenţei în cursul tratamentului. La pacienţii care nu au prezentat somnolenţă, răspunsul clinic s-
a manifestat la 47% dintre cei care au utilizat duloxetină şi la 27% dintre cei trataţi cu placebo. La
pacienţii care au prezentat somnolenţă, ratele răspunsului clinic au fost 60% cu duloxetină şi 30% cu
placebo. Este puţin probabil ca pacienţii care nu au manifestat reducerea cu 30% a durerii în decurs
de 60 zile de tratament să atingă această valoare prin tratament mai îndelungat.
Într-un studiu deschis, de lungă durată, necontrolat, reducerea durerii la pacienţii care au răspuns la
tratamentul acut de 8 săptămâni cu Duloxetina 60 mg o dată pe zi a fost menţinută pentru o perioadă
de timp suplimentară de 6 luni, conform măsurătorii parametrului durere medie pe 24 ore pe scala
16 Brief Pain Inventory (BPI).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta sub 7 ani.
Două studii clinice randomizate, dublu-orb, paralele, au fost efectuate la 800 de pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7
și 17 ani, cu tulburare depresivă majoră (vezi pct. 4.2). Aceste
două studii au inclus o fază acută, controlată, de 10 săptămâni, cu administrare de placebo şi
substanţă activă (fluoxetină), urmată de o perioadă de extensie de şase luni cu administrare
controlată de tratament activ. Nici duloxetina (30-120 mg), nici braţul activ de control (20-40 mg
fluoxetina), nu s-au separat statistic de placebo, la trecerea de la valoarea iniţială la obiectivul final
pe baza scorului total conform Children´s Depression Rating Scale-revizuita (CDR-R). Întreruperea
tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienţii trataţi cu duloxetină în
comparaţie cu cei tratați cu fluoxetină, în principal din cauza senzaţiilor de greaţă. În timpul
perioadei de 10 săptămâni de tratament acut, au fost raportate comportament suicidar (duloxetină
0/333 [0%], fluoxetină 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). De-a lungul perioadei de 36 de
săptămâni de desfăşurare a studiului, 6 din 333 de pacienţi iniţial randomizaţi la duloxetină şi 3 din
225 de pacienţi iniţial randomizaţi la fluoxetină au experimentat comportament suicidar (incidenţă
ajustată în funcţie de expunere de 0,039 de evenimente pe an pe pacient pentru duloxetină şi 0,026
pentru fluoxetină). În plus, un pacient care a trecut de la placebo la duloxetină a avut un
comportament suicidar în timpul administrării duloxetinei.
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat la 272 de pacienți cu vârsta
cuprinsă între 7-17 ani cu tulburare de anxietate generalizata. Studiul a inclus 10 saptamani de fază
acută controlată cu placebo, urmată de o perioadă de extensie de 18 săptămâni. În acest studiu a fost
utilizat o schemă de tratament flexibilă, pentru a permite o creștere lentă a dozei de la 30 mg o dată
pe zi la doze mai mari (maxim 120 mg o dată pe zi). Tratamentul cu duloxetină a arătat o mai mare
ameliorare, semnificativă statistic, a simptomelor GAD, masurată prin scor de severitate PARS
pentru GAD (diferența medie între duloxetină și placebo de 2,7 puncte [IÎ 95% 1.3 - 4.0]), după 10
săptămâni de tratament. Menținerea efectului nu a fost evaluată. În timpul fazei acute de 10
săptămâni de tratament nu a fost nicio diferenţă, semnificativă statistic, între grupul cu administrare
de duloxetină și grupul placebo cu privire la rata de întrerupere a tratamentului din cauza recţiilor
adverse. Doi pacienți care au trecut de la placebo la administrare de duloxetina după faza acută au
prezentat comportament suicidar în timp ce luau duloxetină în timpul fazei de extensie. Nu a fost
stabilită o concluzie asupra raportului beneficiu / risc global în această grupă de vârstă (vezi de
asemenea pct. 4.2 și 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la impunerea obligativităţii de a prezenta rezultatele
studiilor cu Duloxetina la toate subseturile populaţiei de copii şi adolescenţi în tratamentul
episodului depresiv major, durerea neuropată diabetică şi tulburarea de anxietate generalizată. Vezi
pct. 4.2 pentru informaţii despre utilizarea Duloxetina la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de enzimele
oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei
manifestă variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în parte de sex, vârstă,
fumat şi statusului de metabolizator
al izoenzimei CYP2D6.
Absorbţie: Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu C
max care apare la 6 ore după
administrare. Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la 80%
(medie de 50%). Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea
concentraţiei maxime şi secundar reduc gradul absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste modificări
nu au nici o semnificaţie clinică.
Distribuţie: Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%.
Duloxetina se leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este
17 afectată de insuficienţa renală sau hepatică.
Metabolizare: Duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină.
Formarea celor doi metaboliţi principali,glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei şi conjugatul
sulfat al 5-hidroxi 6-metoxi-duloxetinei, este catalizată de izoenzimele citocromului P450-2D6 şi
1A2. Pe baza studiilor in vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi
farmacologic. Farmacocinetica duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori deficitari prin
izoenzima CYP2D6 nu a fost investigată specific. Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi
valorile concentraţiei plasmatice ale duloxetinei sunt mai mari.
Eliminare: Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 până
la 17 ore (în medie 12 ore). După o administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al duloxetinei
este cuprins între 22 l/oră până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După o administrare orală, clearance-
ul plasmatic aparent al duloxetinei este cuprins între 33 până la 261 l/oră (în medie 101 l/oră).
Grupe speciale de pacienţi
Sex: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu
aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferenţele
farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de
sex feminin.
Vârstă: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice
(≥65 ani) (ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire este cu aproximativ 25% mai
lung la vârstnice), dar magnitudinea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica
modificări ale dozei. Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţa renală: Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF), dializaţi, au valori ale C
max şi ASC
ale duloxetinei de 2 ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de farmacocinetică ale
duloxetinei se limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Insuficienţa hepatică: Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica
duloxetinei. În comparaţie cu subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost
cu 79% mai mic, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 ori mai mare
iar ASC a fost de 3,7 ori mai mare la pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei
şi a metaboliţilor ei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.
Femei care alăptează: distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin 12
săptămâni postpartum. Duloxetina se elimină în laptele matern iar concentraţia la starea de echilibru
în laptele matern este în jur de o pătrime din cea plasmatică. La administrarea a 40 mg de două ori pe
zi, cantitatea de duloxetină în laptele matern este de aproximativ 7 µg/zi. Lactaţia nu a influenţat
farmacocinetica duloxetinei.
Copii şi adolescenţi: Farmacocinetica duloxetinei la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7
și
17 ani, cu tulburare depresivă majoră în urma administrării orale de 20 până la 120 mg o dată pe zi, a
fost caracterizată prin analiza modelului populaţional pe baza datelor din 3 studii. Modelul-
concentrațiilor plasmatice previzibile ale duloxetinei la starea de echilibru la pacienţii copii și
adolescenţi a fost în mare parte în domeniul de concentrații observate la pacienții adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolani.
În studiul de carcinogenitate la şobolan s-au constatat celule multinucleate în ficat, în absenţa altor
modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică sunt necunoscute. Femelele de
şoarece cărora li s-a admisitrat duloxetină timp de 2 ani au avut incidenţă crescută a adenoamelor şi
carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare (144 mg/kg şi zi), dar s-a considerat că acestea
18 sunt secundare inducţiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date de la
şoareci este necunoscută. Femelele de şobolan cărora li s-a administrat duloxetină (45 mg/kg şi zi)
înaintea şi în cursul împerecherii şi a perioadei iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale
consumului de alimente şi greutăţii materne, tulburări ale ciclului menstrual, indici reduşi ai
naşterilor de pui vii şi ai supravieţuirii urmaşilor şi întârzierea creşterii urmaşilor, la valori de
expunere sistemică estimate a fi cel mult expunerea clinică maximă (ASC). Într-un studiu de
embriotoxicitate la iepure, s-a observat o incidenţă mai mare a malformaţiilor cardiovasculare şi ale
scheletului la valori de expunere sistemică sub expunerea clinică maximă (ASC). Nu s-au observat
malformaţii într-un alt studiu, care a testat o doză mai mare a unei sări diferite a duloxetinei. În
studiile toxicităţii prenatale/postnatale la şobolan, duloxetina a indus efecte adverse
comportamentale la urmaşi la expuneri sub expunerea clinică maximă (ASC).
Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum şi
a scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare; inducerea
enzimelor hepatice, și vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg / kg / zi. Profilul de toxicitate generală
al duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Valoarea fără efecte
adverse a fost determinat a fi de 20 mg / kg / zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conținutul capsulei:
Hipromeloză
Acetat succinat de hipromeloză
Zahăr
Sfere de zahăr (zahăr, amidon de porumb)
Talc
Dioxid de titan (E 171)
Hidroxipropilceluloză
Învelișul capsulei:
Gelatina
Dioxid de titan (E 171)
Indigotina (E 132)
Oxid galben de fer (doar pentru capsulele de 60 mg) (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
A se păstra în ambalajul original pentru
a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PCTFE-PVC/Al.
Duloxetina Stada 30 : ambalaje de 7, 10, 28, 30, capsule în blistere perforate unidoză, 56, 60, 84, 90,
98, 112, 140 capsule.
19
Duloxetina Stada 60 mg : ambalaje de 7, 10, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 140 capsule
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA M&D SRL
Splaiul Independentei no.1, Bl.16, Sc.2, Et.2, Ap.38, Sector 4, Bucuresti
Romania
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8235/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11
8236/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Dată autorizare - octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Duloxetina Stada 30 mg capsule gastrorezistente
Duloxetina Stada 60 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine duloxetină 30 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipient(ți) cu efect cunoscut
Fiecare capsulă gastrorezistentă conține zahăr 66 mg.
Fiecare capsulă gastrorezistentă conține duloxetină 60 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipient(ți) cu efect cunoscut
Fiecare capsulă gastrorezistentă conține zahăr 132 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule gastrorezistente.
Capsulele de Duloxetina Stada 30 mg au corpul de culoare albă, cu capac albastru închis, umplute cu
pelete gastrorezistente, de culoare aproape albă, cu o lungime de 15.9 ±1 mm și o lățime de 5.82 ±1
mm .
Capsulele de Duloxetina Stada 60 mg au corpul de culoare verde, cu capac albastru închis, umplute
cu pelete gastrorezistente, de culoare aproape albă, cu o lungime de 19.4 ±1 mm și o lățime de 6.91
±1 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul tulburării depresive majore.
Tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică
Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.
Duloxetina Stada este indicat la adulţi
2 Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tulburarea depresivă majoră
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe
zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să sugereze
că pacienţii care nu răspund la doza iniţială recomandată pot beneficia de creşteri ale dozei.
Răspunsul terapeutic se constată de obicei după 2-4 săptămâni de tratament.
După consolidarea răspunsului antidepresiv, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva
luni, pentru a se evita recăderile. La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu duloxetină şi care au
un istoric de episoade depresive majore repetate, poate fi luat în considerare un tratament de lungă
durată cu doze de 60 până la 120 mg pe zi.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza de iniţiere recomandată la majoritatea pacienţilor cu tulburare de anxietate generalizată este de
30 mg administrată o dată pe zi cu sau fără alimente. La pacienţii cu un răspuns insuficient doza
trebuie crescută la 60 mg, aceasta fiind doza uzuală de menţinere la majoritatea pacienţilor.
La pacienţii la care tulburarea de anxietate coexistă cu o tulburare depresivă majoră trebuie utilizată
o doză iniţială de 60 mg o dată pe zi (a se vedea de asemenea recomandările de dozare de mai sus).
În studii clinice, doze de până la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate şi au fost evaluate din punct
de vedere al siguranţei. În cazul pacienţilor cu răspuns insuficient la 60 mg, poate fi luată în
considerare o creştere a dozei până la 90 mg sau 120 mg. Creşterea dozei trebuie făcută în funcţie de
răspunsul clinic şi tolerabilitate.
După consolidarea răspunsului, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni pentru a
se evita recăderile.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe
zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi, administrată în prize divizate egale. Concentraţia
plasmatică a duloxetinei manifestă variabilitate inter-individuală mare (vezi pct. 5.2). În consecinţă,
unii pacienţi care răspund insuficient la 60 mg pot să beneficieze de o doză mai mare.
Răspunsul la tratament trebuie evaluat după 2 luni. În cazul pacienţilor cu un răspuns la tratament
iniţial inadecvat, răspunsul suplimentar după acest interval de timp este puţin probabil.
Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel puţin la fiecare trei luni) (vezi pct. 5.1).
Întreruperea tratamentului
Trebuie evitată întreruperea bruscă. Atunci când se întrerupe tratamentul cu duloxetină, doza trebuie
redusă treptat pe o perioadă de cel puțin una până la două săptămâni, pentru a reduce riscul apariției
reacțiilor de întrerupere (vezi pct 4.4 și 4.8). Dacă simptomele intolerabile apar după o scădere a
dozei sau la întreruperea tratamentului, apoi reluarea dozei prescrisă anterior poate fi luată în
considerare.
Ulterior, medicul poate continua să descrească doza, dar într-un ritm mai lent.
Grupe special de pacienti
Vârstnici
3 Nu se recomandă nicio ajustare a dozajului la pacienţii vârstnici numai pe baza vârstei. Totuşi, ca în
cazul oricărui medicament, este necesară prudenţă atunci când se tratează vârstnici, în special în
cazul dozei de 120 mg pe zi Duloxetina Stada pentru tulburarea depresivă majoră sau tulburare de
anxietate generalizată , pentru care datele sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Duloxetina Stada nu trebuie utilizat la pacienţii cu boli hepatice care determină insuficienţă hepatică
(vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al
creatininei 30 până la 80 ml/min). Duloxetina Stada nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă
renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu trebuie utilizată pentru tratamentul depresiei majore la copii şi adolescenţi cu vârsta
sub 18 ani din cauza problemelor de siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1).
Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul de tulburare de anxietate
generalizata la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7
și 17 ani. Datele disponibile sunt
descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.
Siguranţa şi eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică sau
de tulburare de anxietate generalizată nu au fost studiate. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Este contraindicată utilizarea concomitentă a Duloxetina Stada cu inhibitorii neselectivi, ireversibili,
ai monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5).
Boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Duloxetina Stada nu trebuie utilizat concomitent cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina
(inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP1A2), dat fiind că această administrare concomitentă duce la
concentraţii plasmatice ridicate ale duloxetinei (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Iniţierea tratamentului cu Duloxetina Stada este contraindicată la pacienţii cu hipertensiune arterială
necontrolată deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare
Manie şi crize comiţiale
Duloxetina Stada trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de manie sau diagnostic de
tulburare bipolară, şi/sau crize comiţiale.
Midriaza
În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la prescrierea
Duloxetina Stada la pacienţii cu tensiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom acut cu
unghi închis.
4
Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă
La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială
semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectul noradrenergic ale duloxetinei. Au fost
raportate cazuri de criză hipertensivă la duloxetină, în special la pacienţii cu hipertensiune arterială
pre-existentă. Ca urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială şi/sau alte boli cardiace cunoscute, se
recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament. Duloxetina
trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror afecţiuni pot fi agravate de creşterea frecvenţei
cardiace sau de creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesară prudenţă atunci când
duloxetina este utilizată împreună cu medicamente care îi pot afecta metabolizarea (vezi pct. 4.5). În
cazul pacienţilor care prezintă o creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu
duloxetină trebuie avută în vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi
pct. 4.8).
Insuficienţa renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă cărora li se efectuează hemodializă (clearance al creatininei
<30 ml/min) apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienţii cu insuficienţă
renală severă, vezi pct. 4.3. Pentru informaţii în legătură cu pacienţii cu disfuncţie renală uşoară sau
moderată, vezi pct. 4.2.
Sindrom serotoninergic
Ca în cazul altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afecţiune care pune viaţa
în pericol, poate apărea în cursul tratamentului cu duloxetină, în special în cazul utilizării
concomitente a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS, INRS antidepresive triciclice sau
triptani), cu medicamente care afectează metabolizarea serotoninei, cum sunt IMAO, sau cu
antipsihotice sau alţi antagonişti ai dopaminei, care pot afecta sistemele de neurotransmisie
serotoninergică (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale (de exemplu,
agitaţie, halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu, tahicardie, tensiune arterială
oscilantă, hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) şi /
sau simptome gastro-intestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree).
Dacă tratamentul concomitent cu duloxetină şi alte medicamente serotoninergice care pot afecta
sistemele de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergic este justificat punct de vedere
clinic, se recomandă urmărirea atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi
creşterii dozei.
Sunătoarea
În cursul utilizării concomitente a Duloxetina Stada cu preparate pe bază de plante care conţin
sunătoare (Hypericum perforatum), reacţiile adverse pot fi mai frecvente.
Suicid
Tulburarea depresivă majoră şi tulburarea de anxietate generalizată
Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune şi suicid (evenimente
asociate suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind că
ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni sau mai multe de tratament, pacienţii trebuie
monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări. Experienţa clinică generală arată că
riscul de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale recuperării.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie Duloxetina Stada pot fi de asemenea asociate cu un risc
crescut al evenimentelor asociate suicidului. Suplimentar, aceste afecţiuni pot coexista cu tulburarea
depresivă majoră. Atunci când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice trebuie avute în vedere
aceleaşi precauţii ca în cazul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Se ştie că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad
5 semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai mare de
ideaţie sau comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul
tratamentului. O metaanaliză a datelor din studii clinice controlate placebo cu medicamente
antidepresive utilizate în afecţiuni psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul
pacienţilor sub 25 ani trataţi cu antidepresive faţă de placebo.
În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au raportat cazuri
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct.4.8).
Tratamentul medicamentos trebuie însoţit de supravegherea îndeaproape a pacienţilor, mai ales a
celor cu risc ridicat, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii
(şi persoanele care îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice alterare
a stării clinice, ideaţia/comportamentul suicidar şi orice modificări neobişnuite ale comportamentului
şi să solicite imediat ajutor medical dacă sunt prezente astfel de simptome.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au semnalat
cazuri izolate de ideaţie şi comportament suicidar. Cu privire la factorii de risc suicidar in depresie,
vezi mai sus. Medicii trebuie să încurajeze pacienţii să raporteze în orice moment orice gânduri sau
sentimente supărătoare.
Hemoragii
S-au raportat tulburări hemoragice, cum sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastro-intestinală în
timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai
recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Se recomandă prudenţă la pacienţii
care utilizează anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia
tromobocitelor (de exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) şi la pacienţii cu tendinţe hemoragipare
cunoscute.
Hiponatremia
La administrarea Duloxetina Stada, a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care
concentraţia de sodiu plasmatic a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia poate fi cauzată de
sindromului de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor de
hiponatremie au fost raportate la vârstnici, în special când au fost asociate antecedente recente sau
afecţiuni care au predispus la dezechilibru volemic. Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc
crescut de hiponatremie, cum sunt pacienţii vârstnici, cirotici sau deshidrataţi sau la pacienţii trataţi
cu diuretice.
Întreruperea tratamentului
Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de întrerupere sunt frecvente, în special dacă
întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice,
evenimentele adverse constatate la
întreruperea bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 45% dintre pacienţii trataţi cu
Duloxetina Stada şi 23% dintre cei care trataţi cu placebo.
Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere constatat cu ISRS şi IRSN depinde de câţiva factori,
incluzând durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a dozei. Reacţiile cel mai
frecvent raportate sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome sunt uşoare până la
moderate; totuşi, la unii pacienţi acestea pot fi de intensitate severă. Simptomele apar de obicei în
primele câteva zile de la întreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome şi
la pacienţi care au omis accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitate şi se remit
de obicei în curs de 2 săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai
mult). În consecinţă, se recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat în cazul întreruperii
definitive a tratamentului, într-o perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în conformitate cu necesităţile
pacientului (vezi pct. 4.2).
Vârstnici
Datele în ceea ce privește utilizarea Duloxetina Stada 120 mg la pacienţii vârstnici cu tulburări
6 depresive majore sau tulburare de anxietate generalizată sunt limitate. În consecinţă, este necesară
prudenţă atunci când se tratează pacienţi vârstnici cu dozajul maxim (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Acatizia/neliniştea psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de nelinişte
percepută subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea
de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele
câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate
dăuna.
Medicamente care conţin duloxetină
Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul durerii
din neuropatia diabetică, tulburării depresive majore, tulburării de anxietate generalizată şi
incontinenei urinare de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de medicamente trebuie
evitată.
Hepatită/creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice
În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creşterea
severă a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a normalului),
hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe cazuri au apărut în primele luni de tratament.
Leziunile hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la
pacienţii trataţi cu alte medicamente care determină afectare hepatică.
Zahăr
Capsulele gastrorezistente Duloxetina Stada conţin zahăr. Pacienţii cu probleme ereditare rare de
intoleranţă la fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă de zaharază-izomaltază nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Duloxetina Stada nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. La
copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi cu placebo, în studiile
clinice s-au observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi gânduri suicidare)
şi ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă, pe baza necesităţii
clinice, se ia totuşi decizia de a iniţia tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru a se
observa apariţia simptomelor suicidare (vezi pct. 5.1). Adiţional, lipsesc datele de siguranţă pe
termen lung la copii şi adolescenţi cu privire la creşterea, ma
turizarea şi dezvoltarea cognitivă şi
comportamentală (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO): Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu
trebuie utilizată concomitent cu inhibitorii neselectivi ireversibili ai monoaminooxidazei (IMAO)
sau timp de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de
înjumătăţire plasmatică al duloxetinei, înainte de a începe tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă
cel puţin 5 zile de la întreruperea Duloxetina Stada (vezi pct. 4.3).
Utilizarea Duloxetina Stada concomitent cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este
recomandată (vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil şi nu trebuie
administrat la pacienţii trataţi cu Duloxetina Stada (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai
izoenzimei CYP1A2: Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic
al izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat concentraţii crescute de duloxetină deoarece izoenzima
7 CYP1A2 este implicată în metabolizarea duloxetinei. Fluvoxamina (100mg o dată/zi), un inhibitor
puternic al
izoenzimei CYP1A2, a scăzut clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu
aproximativ 77% şi a crescut ASC
o-t de 6 ori. De aceea Duloxetina Stada nu trebuie administrat
concomitent cu un inhibitor puternic al
izoenzimei CYP1A2 cum este fluvoxamina (vezi pct. 4.3).
Medicaţia SNC: Riscul utilizării duloxetinei concomitent cu alte medicamente active asupra SNC nu
a fost evaluat sistematic, cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă, se recomandă
prudenţă atunci când Duloxetina Stada se administrează concomitent cu alte medicamente sau
substanţe cu acţiune centrală, incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu,
benzodiazepine, morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).
Medicamente serotoninergice: În cazuri rare, la pacienţii care au utilizat ISRS/IRSN concomitent cu
medicamente serotoninergice, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă
Duloxetina Stada se utilizează concomitent cu medicamente serotoninergice cum sunt ISRS/IRSN,
antidepresive triciclice cum sunt clomipramina sau amitriptilina, IMAO cum sunt moclobemida sau
linezolid, sunătoarea (Hypericum perforatum), triptani, tramadolul, petidina şi triptofanul (vezi pct.
4.4).
Efectul duloxetinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate de CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat al CYP1A2, nu a fost
afectată semnificativ de asocierea cu duloxetină (60 mg de două ori pe zi).
Medicamente metabolizate de
izoenzima CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al
izoenzimei CYP2D6. Atunci când duloxetina a fost administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi
împreună cu o doză unică de desipramină, un substrat al izoenzimei CYP2D6, ASC pentru
desipramină a crescut de 3 ori. Asocierea duloxetinei (40 mg de două ori pe zi) creşte cu 71% ASC
la starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu afectează farmacocinetica
metabolitului activ 5-hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei. Se recomandă prudenţă la
administrarea Duloxetina Stada concomitent cu medicamente metabolizate predominant de
izoenzima CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice [ATC] ca de exemplu nortriptilină,
amitriptilină şi imipramină) în special dacă acestea au index terapeutic mic (cum sunt flecainida,
propafenona şi metoprololul).
Anticoncepţionalele orale şi alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro
demonstrează că duloxetina nu induce activitatea catalitică a izoenzimei CYP3A. Nu s-au efectuat
studii specifice in vivo ale interacţiunilor medicamentoase.
Anticoagulantele şi antiagregante plachetare: Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este
administrată concomitent cu anticoagulante orale sau antiagregante plachetare din cauza unui risc
potenţial crescut de sângerare. S-au raportat creşteri ale valorilor INR atunci când duloxetina a fost
administrată concomitent cu warfarină. Totuşi, în cadrul unui studiu de farmacologie clinică,
administrarea duloxetinei concomitent cu warfarina în condiţiile atingerii stării de echilibru, la
voluntari sănătoşi, nu a determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de valorile iniţiale
sau modificări ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei.
Efectele altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacide şi antagonişti H2: Administrarea concomitentă a duloxetinei cu antiacide care conţin
aluminiu şi magneziu sau a duloxetinei cu famotidină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau
extinderii absorbţiei duloxetinei după administrarea unei doze orale de 40 mg.
Inductori ai izoenzimei CYP1A2: Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au
concentraţii plasmatice cu aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la animale au
8 evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la
duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3).
Riscul potenţial la om este necunoscut.
Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a
acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou născut
(HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul cu
IRNS, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei având în vedere mecanismul de
acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).
Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot apare simptome de întrerupere după
utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere observate la
duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare, detresă respiratorie şi
convulsii. În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la naştere fie în primele zile după
naştere.
Duloxetina Stada trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul
potenţial pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau
dacă intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului.
Alăptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii,
duloxetina se elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la sugar,este
aproximativ 0,14% din doza maternă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că siguranţa duloxetinei la sugari nu
este cunoscută, utilizarea Duloxetina Stada în cursul alăptării nu este recomandată.
Fertilitatea
Duloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii masculine, şi efectele la femei au fost evidente numai la
doze care au provocat toxicitate maternă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de
a folosi utilaje. Utilizarea Duloxetina Stada se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie
instruiţi ca în cazul în care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase ca de
exemplu conducerea vehiculelor
și folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
a. Sumarul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu duloxetina au fost greaţă, cefalee,
xerostomie, somnolenţă şi ameţeli. Totuşi, majoritatea reacţiilor adverse frecvente a fost uşoară până
la moderată, au apărut de obicei precoce în cursul tratamentului şi cele mai multe au tins să se remită
chiar dacă tratamentul a continuat.
b. Tabel cu sumarul reacţiilor adverse
Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate atât provenite din rapoarte spontane, cât şi cele
din cursul studiilor clinice placebo-controlate (însumând 9454 pacienţi în total dintre care 5703
trataţi cu duloxetină şi 3751 cu placebo) efectuate în depresie, tulburarea de anxietate generalizată şi
neuropatia diabetică periferică algică.
Tabelul 1: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi 1/1000), foarte rare (<1/10000).
9
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare
Infecţii şi infestări
Laringită
Tulburări ale sistemului
imunitar
Reacţie
anafilactică
Tulburare de
hipersensibili-tate
Tuburări endocrine
Hipotiroidie
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Scădere a
apetitului
alimentar Hiperglicemie
(raportată în
special la
pacienţii
diabetici) Deshidratare
Hiponatremie
SIADH6
Tulburări psihice
Insomnie
Agitaţie
Scădere a
libidoului
Anxietate
Tulburări ale
orgasmului
Vise
neobişnuite
Ideaţie
suicidară5,7
Tulburare a
somnului
Bruxism
Dezorientare
Apatie Comportament
suicidar5,6
Manie6
Halucinaţii
Agresivitate și
furie
4
Tulburări ale sistemului nervos
10
Cefalee
Somnolenţă Ameţeli
Letargie
Tremor
Parestezii
Mioclonie
Acatizie6
Nervozitate
Tulburări ale
atenţiei
Disgeuzie
Diskinezie
Sindromul
picioarelor
neliniştite
Somn neodihnitor Sindrom
serotoni-
nergic6
Convulsii1,6
Nelinişte
psihomotorie6
Simptome
extrapirami-
dale6
Tulburări oculare
Vedere
neclară Midriază
Afectarea vederii Glaucom
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus1 Vertij
Otalgie
Tulburări cardiace
Palpitaţii Tahicardie
Aritmie
supraventriculară,
în special
fibrilaţie atrială 6
Tulburări vasculare
Creştere a
tensiunii
arteriale3
Congestie
facială Sincopă2
Hipertensiune
arterială3,7
Hipotensiune
ortostatică2
Răcire a
extremităţilor
Criză
hipertensivă3
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Căscat Constricţie
faringiană
Epistaxis
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă
Xerostomie
Constipaţie
Diaree
Durere
abdominală
Vărsături
Dispepsie Hemoragie
gastro-intestinală7
Gastroenterită
Eructaţii Gastrită
Disfagie
Flatulenţă Stomatită
Hematochezie
Halitoză
11
Tulburări hepatobiliare
Hepatită3
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
enzimelor
hepatice (ALAT,
ASAT, fosfataza
alcalină) Leziuni
hepatice acute Insuficienţă
hepatică6
Icter6
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hipersudoraţie
Erupţii
cutanate Transpiraţii
nocturne
Urticarie
Dermatită de
contact
Transpiraţii reci
Reacţii de
fotosensibilizare
Tendinţă
crescută la
echimoze Sindrom
Stevens-
Johnson6
Angioedem6 Vasculită
cutanată
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Durere
musculo-
scheletală
Spasme
musculare Tensiune
musculară
Trismus Fasciculaţii
musculare
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Disurie
Polakiurie Retenţie urinară
Dificultate la
urinare
Nicturie
Poliurie
Scăderea fluxului
urinar
Miros
anormal al
urinii
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncție
erectilă
Tulburări de
ejaculare
Ejaculare
întârziată Hemoragii în
sfera
ginecologică
Simptome
specifice
menopauzei
Disfuncție
sexuală
Durere Tulburări
menstruale
Galactoree
Hiperprolacti-
nemie
12
testiculară
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Căderi8
Fatigabilitate
Durere toracică7
Stare generală de
rău
Senzaţie de frig
Sete
frisoane
indispoziție
Senzaţie de cald
tulburări de
mers
Investigaţii diagnostice
Scădere în
greutate Creştere în
greutate
Creşteri ale
valorilor
creatinin
fosfokinazei
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
potasiului Creşterea
colesterolemiei
1Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea
tratamentului.
2Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi sincopă au fost raportate în special la iniţierea
tratamentului.
3Vezi pct. 4.4.
4Cazurile de agresivitate şi furie au fost raportate în special la începutul tratamentului sau după
întreruperea sa.
5Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu
duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
6Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost
observate în studiile clinice placebo controlate.
7
Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo.
8 Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥65 de ani)
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de
întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii
sau senzaţii asemănătoare şocurile electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale somnului
(inclusiv insomnie şi vise intense), fatigabilitate, somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau
vărsături, tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij.
13
În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste reacţii adverse sunt uşoare până la moderate şi auto-
limitate, dar la unii pacienţii pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca, atunci
când tratamentul cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin
descreşterea graduală a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină la pacienţi cu neuropatie diabetică
dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale
glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu duloxetină
cât şi la cei trataţi cu placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat până la 52
săptămâni, a existat o creştere a HbA1c atât în grupul cu duloxetină cât şi în cel cu asistenţă de
rutină, dar creşterea medie a fost cu 0,3% mai mare în grupul tratat cu duloxetină. A existat, de
asemenea, o mică creştere a glicemiei în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului total la
pacienţii trataţi cu duloxetină, în timp ce la grupul cu asistenţă de rutină analizele de laborator
respective au evidenţiat o uşoară reducere a valorilor.
Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel
constatat la pacienţii trataţi cu placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale
măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei cu placebo.
d. Copii și adolescenți
Un total de 509 pacienți copii cu vârsta cuprinsă între 7
și 17 ani, cu tulburare depresivă majoră și
241 copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani cu tulburare anxioasă generalizată au fost
tratați cu duloxetina în cadrul studiilor clinice. În general, profilul reacțiilor adverse a duloxetinei la
copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi.
Un total de 467 copii si adolescenți iniţial randomizaţi la duloxetină în studiile clinice, a cunoscut o
scădere medie în greutate de 0,1 kg în 10 săptămâni comparativ cu o scădere în greutate de 0,9 kg la
353 pacienți tratați cu placebo. Ulterior, pe o perioadă de prelungire de patru până la șase luni, aceşti
pacienţi în medie au tins spre recuperare la percentila de greutatea iniţială pe baza datelor referitoare
la populaţia de vârstă şi de sex potrivite.
În studiile de până la 9 luni, cu administrare de duloxetină la copii și adolescenți, a fost observată o
scădere globală medie de 1%, în percentila înălțimii (scădere de 2% la copii (7-11 ani) și creșterea
de 0,3% la adolescenți (12-17 ani)), (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, singură sau administrată concomitent cu alte
medicamente, în doze de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în
supradozajul cu asocieri medicamentoase, dar şi cu duloxetină singură, în doză de aproximativ 1000
mg. Semnele şi simptomele supradozajului (duloxetină singură sau administrată concomitent cu alte
medicamente) au inclus somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize comiţiale, vărsături şi
tahicardie.
Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua
în considerare tratament specific (cum este tratamentul cu ciproheptadină şi/sau control al
temperaturii). Trebuie asigurată cale respiratorie liberă. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a
semnelor vitale, împreună cu măsuri simptomatice şi suportive corespunzătoare. Spălătura gastrică
poate fi indicată dacă se practică la puţin timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici. Cărbunele
activat poate fi util pentru a limita absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare, fiind puţin
14 probabil ca diureza forţată, hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Psihoanaleptic.Alte antidepresive codul ATC: N06AX21.
Mecanism de acţiune
Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă
slab recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici,
dopaminergici, colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte, în funcţie de doză, valorile
concentraţiei extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite arii cerebrale.
Efecte farmacodinamice
În câteva modele preclinice ale durerii neuropate şi inflamatorii, duloxetina normalizează pragurile
algice şi atenuează comportamentul algic într-un model experimental de durere persistentă. Se
consideră că acţiunea de inhibare a durerii a duloxetinei este rezultatul potenţării căilor descendente
de inhibare a durerii din sistemul nervos central.
Eficacitate clinică şi date de siguranţă
Tulburarea depresivă majoră:
Duloxetina Stada a fost studiată într-un program clinic care a implicat 3158 pacienţi (1285 pacienţi-
ani de expunere), care au îndeplinit criteriile DSM-IV de depresie majoră. Eficacitatea Duloxetina
Stada în doza recomandată de 60 mg o dată pe zi a fost demonstrată în trei din trei studii pe termen
scurt, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă la pacienţi adulţi trataţi în ambulator
cu tulburare depresivă majoră. Global, eficacitatea Duloxetina Stada a fost demonstrată la doze
zilnice între 60 şi 120 mg într-un total de cinci din şapte studii pe termen scurt, randomizate, dublu-
orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţii trataţi în ambulator, cu tulburare depresivă majoră.
Duloxetina Stada a demonstrat superioritate statistică faţă de placebo măsurată prin ameliorarea
scorului total (incluzând atât simptomele emoţionale cât şi somatice ale depresiei) la Scala Hamilton
pentru depresie în 17 puncte (HAM-D). Ratele de răspuns şi de remisiune au fost şi ele semnificativ
statistic mai mari cu Duloxetina Stada în comparaţie cu placebo. Numai o mică proporţie a
pacienţilor incluşi în studiile clinice pivot au avut depresie severă (scor iniţial HAM-D>25).
Într-un studiu pentru prevenirea recăderilor, pacienţii care au răspuns la tratamentul pe termen scurt,
deschis, de 12 săptămâni cu Duloxetina Stada 60 mg o dată pe zi au fost randomizaţi către
Duloxetina Stada 60 mg o dată pe zi sau către placebo pentru încă 6 luni. Duloxetina Stada 60 mg o
dată pe zi a manifestat superioritate semnificativă statistic în comparaţie cu placebo (p=0,004) în
ceea ce priveşte obiectivul primar, prevenirea recăderii depresive, evaluat prin timpul până la
recădere. Incidenţa recăderilor în cursul perioadei de 6 luni de urmărire dublu-orb a fost de 17% şi
29% pentru duloxetină şi, respectiv, placebo.
De-a lungul perioadei de tratament dublu orb, controlat placebo, de 52 de săptămâni, pacienţii cu
tulburare depresivă majoră (TDM) recurentă care au fost trataţi cu duloxetină au înregistrat un timp
semnificativ mai lung (p<0,001) până la apariţia unui nou episod depresiv faţă de pacienţii
randomizaţi cu placebo. Toţi pacienţii au răspuns anterior la duloxetină în decursul fazei deschise
(28 până la 34 de săptămâni) de tratament cu duloxetină în doze de 60 mg până la 120 mg pe zi. De-
a lungul celor 52 de săptămâni de tratament dublu orb, controlat placebo, 14,4% dintre pacienţii
trataţi cu duloxetină şi 33,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au înregistrat
reapariţia simptomelor depresive (p<0,001).
Efectul Duloxetina Stada 60 mg o dată pe zi la pacienţii depresivi vârstnici (≥65 ani) a fost examinat
specific într-un studiu care a constatat o diferenţă semnificativă statistic a reducerii scorului la
HAMD17 la pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu placebo. Tolerabilitatea Duloxetina
15 Stada 60 mg o dată pe zi la pacienţii vârstnici a fost comparabilă cu cea constatată la adulţii mai
tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienţii vârstnici expuşi la doza maximă (120 mg pe zi)
sunt limitate şi, în consecinţă, se recomandă prudenţă în tratamentul acestei grupe de pacienţi.
Tulburarea de anxietate generalizată:
Duloxetina Stada a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo în cinci din cinci
studii clinice, incluzând patru studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate placebo de evaluare în
faza acută şi un studiu de prevenire a recăderilor la pacienţi adulţi cu tulburare de anxietate
generalizată.
Duloxetina Stada a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo aşa cum s-a
măsurat prin ameliorarea scorului total pe scala de anxietate Hamilton (HAM-A) precum şi pe scala
de dizabilitate Sheehan (SDS) de evaluare a scorului global al afectării. Răspunsul şi ratele de
remisiune au fost de asemenea mai mari cu Duloxetina Stada faţă de placebo. Din punctul de vedere
al ameliorărilor scorului total pe scala HAM-A, Duloxetina a demonstrat rate de eficacitate
comparabile cu venlafaxina.
Într-un studiu de prevenire a recăderilor, pacienţii în faza acută care au răspuns la tratamentul
deschis, de 6 luni cu Duloxetina , au fost randomizaţi pentru încă 6 luni fie pe tratament cu
Duloxetina fie cu placebo. Duloxetina 60 mg până la 120 mg o dată pe zi a demonstrat superioritate
semnificativă statistic faţă de placebo (p 65
ani) cu tulburare de anxietate generalizată a fost evaluată într-un studiu care a demonstrat o
îmbunătățire semnificativă statistic în HAM - un scor total de pacienți tratați cu duloxetină în
comparație cu pacienții tratați cu placebo. Eficacitatea și siguranța Duloxetina 30-120 mg o dată pe
zi la pacienții vârstnici cu tulburare de anxietate generalizată au fost similare cu cele observate în
studiile cu pacienți adulți mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienții vârstnici expuși la
doza maximă (120 mg pe zi) sunt limitate și, prin urmare, se recomandă prudență atunci când se
utilizează această doză la vârstnici.
Durerea din neuropatia diabetică periferică:
Eficacitatea Duloxetina în tratamentul durerii din neuropatia diabetică a fost stabilită în două studii
radomizate, cu durata de 12 săptămâni, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţi (22-88
ani) ce prezentau durere neuropată diabetică de cel puţin 6 luni. Pacienţii care îndeplineau criteriile
de diagnostic de tulburare depresivă majoră au fost excluşi din aceste studii. Obiectivul primar a fost
media săptămânală a durerii medii pe 24 ore, înregistrată de către pacienţi în jurnal zilnic, pe o scală
Likert de 11 puncte.
În ambele studii, Duloxetina 60 mg o dată pe zi şi 60 mg de două ori pe zi a redus semnificativ
durerea în comparaţie cu placebo. La unii pacienţi, efectul a devenit vizibil în prima săptămână de
tratament. Diferenţa ameliorării medii dintre cele două braţe terapeutice active nu a fost
semnificativă. La aproximativ 65% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină versus 40% dintre cei trataţi
cu placebo, s-a consemnat reducerea cu cel puţin 30% a raportărilor referitoare la durere. Cifrele
corespunzătoare pentru reducerea cu cel puţin 50% a durerii au fost 50% şi, respectiv, 26%. Ratele
răspunsului clinic (ameliorarea durerii cu 50% sau mai mult) au fost analizate în funcţie de apariţia
somnolenţei în cursul tratamentului. La pacienţii care nu au prezentat somnolenţă, răspunsul clinic s-
a manifestat la 47% dintre cei care au utilizat duloxetină şi la 27% dintre cei trataţi cu placebo. La
pacienţii care au prezentat somnolenţă, ratele răspunsului clinic au fost 60% cu duloxetină şi 30% cu
placebo. Este puţin probabil ca pacienţii care nu au manifestat reducerea cu 30% a durerii în decurs
de 60 zile de tratament să atingă această valoare prin tratament mai îndelungat.
Într-un studiu deschis, de lungă durată, necontrolat, reducerea durerii la pacienţii care au răspuns la
tratamentul acut de 8 săptămâni cu Duloxetina 60 mg o dată pe zi a fost menţinută pentru o perioadă
de timp suplimentară de 6 luni, conform măsurătorii parametrului durere medie pe 24 ore pe scala
16 Brief Pain Inventory (BPI).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta sub 7 ani.
Două studii clinice randomizate, dublu-orb, paralele, au fost efectuate la 800 de pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7
și 17 ani, cu tulburare depresivă majoră (vezi pct. 4.2). Aceste
două studii au inclus o fază acută, controlată, de 10 săptămâni, cu administrare de placebo şi
substanţă activă (fluoxetină), urmată de o perioadă de extensie de şase luni cu administrare
controlată de tratament activ. Nici duloxetina (30-120 mg), nici braţul activ de control (20-40 mg
fluoxetina), nu s-au separat statistic de placebo, la trecerea de la valoarea iniţială la obiectivul final
pe baza scorului total conform Children´s Depression Rating Scale-revizuita (CDR-R). Întreruperea
tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienţii trataţi cu duloxetină în
comparaţie cu cei tratați cu fluoxetină, în principal din cauza senzaţiilor de greaţă. În timpul
perioadei de 10 săptămâni de tratament acut, au fost raportate comportament suicidar (duloxetină
0/333 [0%], fluoxetină 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). De-a lungul perioadei de 36 de
săptămâni de desfăşurare a studiului, 6 din 333 de pacienţi iniţial randomizaţi la duloxetină şi 3 din
225 de pacienţi iniţial randomizaţi la fluoxetină au experimentat comportament suicidar (incidenţă
ajustată în funcţie de expunere de 0,039 de evenimente pe an pe pacient pentru duloxetină şi 0,026
pentru fluoxetină). În plus, un pacient care a trecut de la placebo la duloxetină a avut un
comportament suicidar în timpul administrării duloxetinei.
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat la 272 de pacienți cu vârsta
cuprinsă între 7-17 ani cu tulburare de anxietate generalizata. Studiul a inclus 10 saptamani de fază
acută controlată cu placebo, urmată de o perioadă de extensie de 18 săptămâni. În acest studiu a fost
utilizat o schemă de tratament flexibilă, pentru a permite o creștere lentă a dozei de la 30 mg o dată
pe zi la doze mai mari (maxim 120 mg o dată pe zi). Tratamentul cu duloxetină a arătat o mai mare
ameliorare, semnificativă statistic, a simptomelor GAD, masurată prin scor de severitate PARS
pentru GAD (diferența medie între duloxetină și placebo de 2,7 puncte [IÎ 95% 1.3 - 4.0]), după 10
săptămâni de tratament. Menținerea efectului nu a fost evaluată. În timpul fazei acute de 10
săptămâni de tratament nu a fost nicio diferenţă, semnificativă statistic, între grupul cu administrare
de duloxetină și grupul placebo cu privire la rata de întrerupere a tratamentului din cauza recţiilor
adverse. Doi pacienți care au trecut de la placebo la administrare de duloxetina după faza acută au
prezentat comportament suicidar în timp ce luau duloxetină în timpul fazei de extensie. Nu a fost
stabilită o concluzie asupra raportului beneficiu / risc global în această grupă de vârstă (vezi de
asemenea pct. 4.2 și 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la impunerea obligativităţii de a prezenta rezultatele
studiilor cu Duloxetina la toate subseturile populaţiei de copii şi adolescenţi în tratamentul
episodului depresiv major, durerea neuropată diabetică şi tulburarea de anxietate generalizată. Vezi
pct. 4.2 pentru informaţii despre utilizarea Duloxetina la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de enzimele
oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei
manifestă variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în parte de sex, vârstă,
fumat şi statusului de metabolizator
al izoenzimei CYP2D6.
Absorbţie: Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu C
max care apare la 6 ore după
administrare. Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la 80%
(medie de 50%). Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea
concentraţiei maxime şi secundar reduc gradul absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste modificări
nu au nici o semnificaţie clinică.
Distribuţie: Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%.
Duloxetina se leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este
17 afectată de insuficienţa renală sau hepatică.
Metabolizare: Duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină.
Formarea celor doi metaboliţi principali,glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei şi conjugatul
sulfat al 5-hidroxi 6-metoxi-duloxetinei, este catalizată de izoenzimele citocromului P450-2D6 şi
1A2. Pe baza studiilor in vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi
farmacologic. Farmacocinetica duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori deficitari prin
izoenzima CYP2D6 nu a fost investigată specific. Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi
valorile concentraţiei plasmatice ale duloxetinei sunt mai mari.
Eliminare: Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 până
la 17 ore (în medie 12 ore). După o administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al duloxetinei
este cuprins între 22 l/oră până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După o administrare orală, clearance-
ul plasmatic aparent al duloxetinei este cuprins între 33 până la 261 l/oră (în medie 101 l/oră).
Grupe speciale de pacienţi
Sex: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu
aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferenţele
farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de
sex feminin.
Vârstă: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice
(≥65 ani) (ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire este cu aproximativ 25% mai
lung la vârstnice), dar magnitudinea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica
modificări ale dozei. Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţa renală: Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF), dializaţi, au valori ale C
max şi ASC
ale duloxetinei de 2 ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de farmacocinetică ale
duloxetinei se limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Insuficienţa hepatică: Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica
duloxetinei. În comparaţie cu subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost
cu 79% mai mic, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 ori mai mare
iar ASC a fost de 3,7 ori mai mare la pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei
şi a metaboliţilor ei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.
Femei care alăptează: distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin 12
săptămâni postpartum. Duloxetina se elimină în laptele matern iar concentraţia la starea de echilibru
în laptele matern este în jur de o pătrime din cea plasmatică. La administrarea a 40 mg de două ori pe
zi, cantitatea de duloxetină în laptele matern este de aproximativ 7 µg/zi. Lactaţia nu a influenţat
farmacocinetica duloxetinei.
Copii şi adolescenţi: Farmacocinetica duloxetinei la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7
și
17 ani, cu tulburare depresivă majoră în urma administrării orale de 20 până la 120 mg o dată pe zi, a
fost caracterizată prin analiza modelului populaţional pe baza datelor din 3 studii. Modelul-
concentrațiilor plasmatice previzibile ale duloxetinei la starea de echilibru la pacienţii copii și
adolescenţi a fost în mare parte în domeniul de concentrații observate la pacienții adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolani.
În studiul de carcinogenitate la şobolan s-au constatat celule multinucleate în ficat, în absenţa altor
modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică sunt necunoscute. Femelele de
şoarece cărora li s-a admisitrat duloxetină timp de 2 ani au avut incidenţă crescută a adenoamelor şi
carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare (144 mg/kg şi zi), dar s-a considerat că acestea
18 sunt secundare inducţiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date de la
şoareci este necunoscută. Femelele de şobolan cărora li s-a administrat duloxetină (45 mg/kg şi zi)
înaintea şi în cursul împerecherii şi a perioadei iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale
consumului de alimente şi greutăţii materne, tulburări ale ciclului menstrual, indici reduşi ai
naşterilor de pui vii şi ai supravieţuirii urmaşilor şi întârzierea creşterii urmaşilor, la valori de
expunere sistemică estimate a fi cel mult expunerea clinică maximă (ASC). Într-un studiu de
embriotoxicitate la iepure, s-a observat o incidenţă mai mare a malformaţiilor cardiovasculare şi ale
scheletului la valori de expunere sistemică sub expunerea clinică maximă (ASC). Nu s-au observat
malformaţii într-un alt studiu, care a testat o doză mai mare a unei sări diferite a duloxetinei. În
studiile toxicităţii prenatale/postnatale la şobolan, duloxetina a indus efecte adverse
comportamentale la urmaşi la expuneri sub expunerea clinică maximă (ASC).
Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum şi
a scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare; inducerea
enzimelor hepatice, și vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg / kg / zi. Profilul de toxicitate generală
al duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Valoarea fără efecte
adverse a fost determinat a fi de 20 mg / kg / zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conținutul capsulei:
Hipromeloză
Acetat succinat de hipromeloză
Zahăr
Sfere de zahăr (zahăr, amidon de porumb)
Talc
Dioxid de titan (E 171)
Hidroxipropilceluloză
Învelișul capsulei:
Gelatina
Dioxid de titan (E 171)
Indigotina (E 132)
Oxid galben de fer (doar pentru capsulele de 60 mg) (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
A se păstra în ambalajul original pentru
a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PCTFE-PVC/Al.
Duloxetina Stada 30 : ambalaje de 7, 10, 28, 30, capsule în blistere perforate unidoză, 56, 60, 84, 90,
98, 112, 140 capsule.
19
Duloxetina Stada 60 mg : ambalaje de 7, 10, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 140 capsule
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA M&D SRL
Splaiul Independentei no.1, Bl.16, Sc.2, Et.2, Ap.38, Sector 4, Bucuresti
Romania
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8235/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11
8236/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Dată autorizare - octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
