DULASOLAN 60 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dulasolan 30 mg capsule gastrorezistente
Dulasolan 60 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de duloxetină 30 mg.
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de duloxetină 60 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă conţine zahăr între 52,38 și 70,92 mg.
Fiecare capsulă conţine zahăr între 104,74 și 141,83 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă gastrorezistentă.
Capsule gelatinoase nr. #3 inscripţionate cu DLX pe capacul albastru opac şi cu “30 mg” pe corpul alb
opac, cu cerneală galbenă.
Capsule gelatinoase nr. #1 inscripţionate cu DLX pe capacul albastru opac şi cu “60 mg” pe corpul verde
opac, cu cerneală albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul tulburării depresive majore.
Tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică.
Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.
Dulasolan este indicat la adulţi.
Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tulburarea depresivă majoră
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este de 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe zi,
până la doza maximă de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să sugereze că
pacienţii care nu răspund la doza iniţială recomandată pot beneficia de creşteri ale dozei.
2
Răspunsul terapeutic se constată de obicei după 2-4 săptămâni de tratament.
După consolidarea răspunsului antidepresiv, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva
luni, pentru a se evita recăderile. La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu duloxetină şi care au un
istoric de episoade depresive majore repetate, poate fi luat în considerare un tratament de lungă durată
cu doze de 60 până la 120 mg pe zi.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza de iniţiere recomandată la majoritatea pacienţilor cu tulburare de anxietate generalizată este de
30 mg administrată o dată pe zi, cu sau fără alimente. La pacienţii cu un răspuns insuficient doza
trebuie crescută la 60 mg, aceasta fiind doza uzuală de menţinere la majoritatea pacienţilor.
La pacienţii la care tulburarea de anxietate coexistă cu o tulburare depresivă majoră trebuie utilizată o
doză iniţială de 60 mg o dată pe zi (a se vedea de asemenea recomandările de dozare de mai sus).
În studii clinice, doze de până la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate şi au fost evaluate din punct
de vedere al siguranţei. În cazul pacienţilor cu răspuns insuficient la 60 mg, poate fi luată în
considerare o creştere a dozei până la 90 mg sau 120 mg. Creşterea dozei trebuie făcută în funcţie de
răspunsul clinic şi tolerabilitate.
După consolidarea răspunsului, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni pentru a
se evita recăderile.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe zi,
până la doza maximă de 120 mg pe zi, administrată în prize divizate egale. Concentraţia plasmatică a
duloxetinei manifestă variabilitate inter-individuală mare (vezi pct. 5.2). În consecinţă, unii pacienţi
care răspund insuficient la 60 mg pot să beneficieze de o doză mai mare.
Răspunsul la tratament trebuie evaluat după 2 luni. În cazul pacienţilor cu un răspuns la tratament iniţial
inadecvat, răspunsul suplimentar după acest interval de timp este puţin probabil.
Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel puţin la fiecare trei luni) (vezi pct. 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu se recomandă nicio ajustare a dozajului la pacienţii vârstnici numai pe baza vârstei. Totuşi, ca în
cazul oricărui medicament, este necesară prudenţă atunci când se tratează vârstnici, în special în cazul
dozei de 120 mg pe zi Dulasolan pentru tulburarea depresivă majoră sau tulburarea de anxietate
generalizată, pentru care datele sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Dulasolan nu trebuie utilizat la pacienţii cu boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct.
4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al
creatininei de 30 până la 80 ml/min). Dulasolan nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală
severă (clearance al creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3).
Copii ş
i adolescenţi
Duloxetina nu trebuie utilizată pentru tratamentul depresiei majore la copii şi adolescenţi cu vârsta sub
18 ani din cauza problemelor de siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Nu au fost stabilite siguranţa ş
i eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul tulburării de anxietate
generalizate la copii ş
i adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani. Datele disponibile sunt descrise la
pct. 4.8, 5.1 ş
i 5.2.
Siguranţa şi eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică sau
al tulburării de anxietate generalizată nu au fost studiate. Nu sunt disponibile date.
3
Întreruperea tratamentului
Trebuie evitată întreruperea bruscă. La întreruperea definitivă a tratamentului cu Dulasolan, doza
trebuie scăzută treptat într-o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a reduce riscul
apariţiei reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă după o scădere a dozei sau la întreruperea
definitivă a tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua în considerare reinstituirea dozei
prescrise anterior. Ulterior, medicul poate continua să descrească doza, dar într-un ritm mai lent.
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Este contraindicată utilizarea concomitentă a Dulasolan cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai
monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5).
Boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Dulasolan nu trebuie utilizat concomitent cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina (inhibitori
potenţi ai izoenzimei CYP1A2), dat fiind că această administrare concomitentă duce la concentraţii
plasmatice ridicate ale duloxetinei (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Iniţierea tratamentului cu Dulasolan este contraindicată la pacienţii cu hipertensiune arterială
necontrolată deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare
Manie şi convulsii
Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de manie sau diagnostic de tulburare
bipolară şi/sau convulsii.
Midriază
În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la prescrierea
Dulasolan la pacienţii cu tensiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom acut cu unghi
închis.
Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă
La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială
semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectul noradrenergic al duloxetinei. Au fost
raportate cazuri de criză hipertensivă la duloxetină, în special la pacienţii cu hipertensiune arterială
pre-existentă. Ca urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială şi/sau alte boli cardiace cunoscute, se
recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament. Duloxetina trebuie
utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror afecţiuni pot fi agravate de creşterea frecvenţei cardiace sau
de creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesară prudenţă atunci când duloxetina este
utilizată împreună cu medicamente care îi pot afecta metabolizarea (vezi pct. 4.5). În cazul pacienţilor
care prezintă o creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu duloxetină trebuie avută
în vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu
duloxetină nu va fi iniţiat la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă cărora li se efectuează hemodializă (clearance al creatininei
<30 ml/min) apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienţii cu insuficienţă
4
renală severă, vezi pct. 4.3. Pentru informaţii în legătură cu pacienţii cu disfuncţie renală uşoară sau
moderată, vezi pct. 4.2.
Sindrom serotoninergic
Ca în cazul altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afecţiune care pune viaţa
în pericol, poate apărea în cursul tratamentului cu duloxetină, în special în cazul utilizării concomitente
a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS, INRS antidepresive triciclice sau triptani), cu
medicamente care afectează metabolizarea serotoninei, cum sunt IMAO, sau cu
antipsihotice sau alţi antagonişti ai dopaminei, care pot afecta sistemele de neurotransmisie
serotoninergică (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale (de exemplu, agitaţie,
halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu, tahicardie, tensiune arterială oscilantă,
hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) şi / sau simptome
gastro-intestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree).
Dacă tratamentul concomitent cu duloxetină şi alte medicamente serotoninergice care pot afecta
sistemele de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergic este justificat punct de vedere clinic,
se recomandă urmărirea atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi creşterii dozei.
Sunătoare
În cursul utilizării concomitente a Dulasolan cu preparate pe bază de plante care conţin sunătoare
(Hypericum perforatum), reacţiile adverse pot fi mai frecvente.
Suicid
Tulburarea depresivă majoră şi tulburarea de anxietate generalizată
Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune şi suicid (evenimente
asociate suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind că
ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni sau mai multe de tratament, pacienţii trebuie
monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări. Experienţa clinică generală arată că riscul
de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale recuperării.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie Dulasolan pot fi de asemenea asociate cu un risc crescut al
evenimentelor asociate suicidului. Suplimentar, aceste afecţiuni pot coexista cu tulburarea depresivă
majoră. Atunci când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice, trebuie avute în vedere aceleaşi
precauţii ca în cazul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Se ştie că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai mare de
ideaţie sau comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul
tratamentului. O metaanaliză a datelor din studii clinice controlate cu placebo cu medicamente
antidepresive utilizate în afecţiuni psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul
pacienţilor sub 25 ani trataţi cu antidepresive faţă de placebo.
În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au raportat cazuri
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct.4.8).
Tratamentul medicamentos trebuie însoţit de supravegherea îndeaproape a pacienţilor, mai ales a celor
cu risc ridicat, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi
persoanele care îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice alterare a
stării clinice, ideaţia/comportamentul suicidar şi orice modifi
cări neobişnuite ale comportamentului şi
să solicite imediat ajutor medical dacă sunt prezente astfel de simptome.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Ca şi în cazul altor medicamente cu acţiune farmacologică similară (antidepresive), în cursul
tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului s-au semnalat cazuri izolate de
ideaţie şi comportament suicidar. Cu privire la factorii de risc suicidar în depresie, vezi mai sus.
Medicii trebuie să încurajeze pacienţii să raporteze în orice moment orice gânduri sau sentimente
supărătoare.
5
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Dulasolan nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. În studiile
clinice s-au observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi gânduri suicidare) şi
ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie) la copiii şi adolescenţii trataţi
cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi cu placebo. Dacă, pe baza necesităţii clinice, se ia totuşi
decizia de a iniţia tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru a se observa apariţia
simptomelor suicidare (vezi pct. 5.1). Adiţional, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi
adolescenţi cu privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală (vezi pct.
4.8).
Hemoragii
S-au raportat tulburări hemoragice, cum sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastrointestinală în
timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai recaptării
serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Se recomandă prudenţă la pacienţii care
utilizează anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia
tromobocitelor (de exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) şi la pacienţii cu tendinţe hemoragipare
cunoscute.
Hiponatremie
La administrarea de duloxetină a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care concentraţia de
sodiu plasmatic a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia poate fi cauzată de sindromul de secreţie
inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate
la vârstnici, în special când au fost asociate antecedente recente sau afecţiuni care au predispus la
dezechilibru volemic. Semnele şi simptomele hiponatremiei pot include cefalee, vertij, stare de
slăbiciune, letargie, greaţă, vărsături, confuzie, somnolenţă, manie şi delir. Cazurile mai severe s-au
asociat cu sincopă, convulsii şi căderi. Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc crescut de
hiponatremie, cum
sunt pacienţii vârstnici, cirotici sau deshidrataţi sau la pacienţii trataţi cu diuretice.
Întreruperea tratamentului
Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de întrerupere sunt frecvente, în special dacă
întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse constatate la
întreruperea bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 45% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină şi
23% dintre cei trataţi cu placebo.
Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere constatat cu ISRS şi IRSN depinde de câţiva factori,
incluzând durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a dozei. Reacţiile cel mai
frecvent raportate sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome sunt uşoare până la moderate;
totuşi, la unii pacienţi acestea pot fi de intensitate severă. Simptomele apar de obicei în primele câteva
zile de la întreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome şi la pacienţi care
au omis accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitate şi se remit de obicei în curs
de 2 săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). În consecinţă, se
recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat în cazul întreruperii definitive a tratamentului,
într-o perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în conformitate cu necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
Vârstnici
Datele în ceea ce privește utilizarea duloxetinei 120 mg la pacienţii vârstnici cu tulburări depresive
majore sau tulburare de anxietate generalizată sunt limitate. În consecinţă, este necesară prudenţă atunci
când se tratează pacienţi vârstnici cu dozajul maxim (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Acatizie/nelinişte psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de nelinişte percepută
subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de
incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele câteva
săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate dăuna.
Medicamente care conţin duloxetină
Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul durerii
din neuropatia diabetică, tulburării depresive majore, tulburării de anxietate generalizată şi
6
incontinenţei urinare de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de medicamente trebuie
evitată.
Hepatită/creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice
În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creştere
severă a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a normalului),
hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe cazuri au apărut în primele luni de tratament. Leziunile
hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii
trataţi cu alte medicamente care determină afectare hepatică.
Zahăr
Capsulele gastrorezistente Dulasolan conţin zahăr. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă
la fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă de zaharază-izomaltază nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO): Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu
trebuie utilizată concomitent cu inhibitorii neselectivi ireversibili ai monoaminooxidazei (IMAO) sau
timp de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO. În baza timpului de
înjumătăţire plasmatică a duloxetinei, trebuie să treacă cel puţin 5 zile de la întreruperea Dulasolan
înainte de a începe tratamentul cu un IMAO (vezi pct. 4.3).
Utilizarea Dulasolan concomitent cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este
recomandată (vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil şi nu trebuie
administrat la pacienţii trataţi cu Dulasolan (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai
izoenzimei CYP1A2: Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic al
izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat concentraţii crescute de duloxetină deoarece izoenzima
CYP1A2 este implicată în metabolizarea duloxetinei. Fluvoxamina (100 mg o dată/zi), un inhibitor
puternic al izoenzimei CYP1A2, a scăzut clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ
77% şi a crescut ASC
o-t de 6 ori. De aceea, Dulasolan nu trebuie administrat concomitent cu un
inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 cum este fluvoxamina (vezi pct. 4.3).
Medicaţia SNC: Riscul utilizării duloxetinei concomitent cu alte medicamente active asupra SNC nu a
fost evaluat sistematic, cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă, se recomandă
prudenţă atunci când Dulasolan se administrează concomitent cu alte medicamente sau substanţe cu
acţiune centrală, incluzând alcool etilic şi medicamente sedative (de exemplu, benzodiazepine,
morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).
Medicamente serotoninergice: În cazuri rare, la pacienţii care au utilizat ISRS/IRSN concomitent cu
medicamente serotoninergice, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă
Dulasolan se utilizează concomitent cu medicamente serotoninergice cum sunt ISRS/IRSN,
antidepresive triciclice cum sunt clomipramina sau amitriptilina, IMAO cum sunt moclobemida sau
linezolidul, sunătoare (Hypericum perforatum), triptani, tramadol, petidină şi triptofan (vezi pct. 4.4).
Efectul duloxetinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat al izoenzimei
CYP1A2, nu a fost afectată semnificativ de administrarea concomitentă cu duloxetină (60 mg de două
ori pe zi).
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al
izoenzimei
CYP2D6. Atunci când duloxetina a fost administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi împreună cu o
doză unică de desipramină, un substrat al
izoenzimei CYP2D6, ASC pentru desipramină a crescut de 3
ori. Asocierea duloxetinei (40 mg de două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la starea de echilibru a
tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu afectează farmacocinetica metabolitului activ 5-hidroxil şi
nu se recomandă ajustarea dozei. Se recomandă prudenţă la administrarea Dulasolan concomitent cu
medicamente metabolizate predominant de izoenzima CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice
7
[ATC] ca de exemplu nortriptilină, amitriptilină şi imipramină) în special dacă acestea au index
terapeutic mic (cum sunt flecainida, propafenona şi metoprololul).
Anticoncepţionale orale şi alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro demonstrează că
duloxetina nu induce activitatea catalitică a izoenzimei CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in vivo
ale interacţiunilor medicamentoase.
Anticoagulante şi antiagregante plachetare: Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este
administrată concomitent cu anticoagulante orale sau antiagregante plachetare din cauza unui risc
potenţial crescut de sângerare atribuit interacțiunii farmacodinamice. S-au raportat creşteri ale valorilor
INR atunci când duloxetina a fost administrată concomitent cu warfarină. Totuşi, în cadrul unui studiu
de farmacologie clinică, administrarea duloxetinei concomitent cu warfarina în condiţiile atingerii stării
de echilibru, la voluntari sănătoşi, nu a determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de
valorile iniţiale sau modificări ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei.
Efecte ale altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacide şi antagonişti H2: Administrarea concomitentă a duloxetinei cu antiacide care conţin aluminiu
şi magneziu sau a duloxetinei cu famotidină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau extinderii
absorbţiei duloxetinei după administrarea unei doze orale de 40 mg.
Inductorii
izoenzimei CYP1A2: Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au
concentraţii plasmatice cu aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la
duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3).
Riscul potenţial la om este necunoscut.
Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a
acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou născut
(HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul cu
IRNS, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei având în vedere mecanismul de
acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).
Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot apărea simptome de întrerupere după
utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere observate la
duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare, detresă respiratorie şi
convulsii. În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la naştere, fie în primele zile după
naştere.
Dulasolan trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial
pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă
intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului.
Alăptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii, duloxetina
se elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la sugar este de aproximativ
0,14% din doza maternă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută,
utilizarea Dulasolan în cursul alăptării nu este recomandată.
Fertilitatea
Duloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii masculine iar efectele la femei au fost evidente numai la doze
care au provocat toxicitate maternă.
8
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Utilizarea Dulasolan se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie instruiţi ca în
9
cazul în care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase ca de exemplu
conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu Dulasolan au fost greaţă, cefalee,
xerostomie, somnolenţă şi ameţeli. Totuşi, majoritatea reacţiilor adverse frecvente a fost uşoară până
la moderată, a apărut de obicei precoce în cursul tratamentului şi cele mai multe au tins să se remită
chiar dacă tratamentul a continuat.
b. Tabel cu rezumatul reacţiilor adverse
Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate provenite atât din raportările spontane, cât şi
din studiile clinice placebo-controlate (însumând 9454 pacienţi în total dintre care 5703 trataţi cu
duloxetină şi 3751 cu placebo) efectuate în depresie, tulburarea de anxietate generalizată şi neuropatia
diabetică periferică.
Tabelul 1: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 până la <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 până la <1/100), rare (≥1/10000 până la <1/1000), foarte rare (<1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte
rare
Infecții și infestări
Laringită
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie anafilactică
Tulburare de hiper-
sensibilitate
Tulburări endocrine
Hipotiroidie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Scădere a apetitului
alimentar
Hiperglicemie
(raportată în special
la pacienţii diabetici) Deshidratare
Hiponatremie
SIADH
6
Tulburări psihice
Insomnie
Agitaţie
Scădere a
libidoului
Anxietate
Tulburări ale
orgasmului
Vise neobişnuite Ideaţie suicidară5,7
Tulburare a somnului
Bruxism
Dezorientare
Apatie Comportament
suicidar5,7
Manie
Halucinaţii
Agresivitate şi furie
4
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee
Somnolenţă Ameţeli
Letargie
Tremor
Parestezii Mioclonii
Acatizie7
Nervozitate
Tulburări ale atenţiei
Disgeuzie
Diskinezie
Sindromul picioarelor Sindrom
serotoninergic
6
Convulsii1
Nelinişte
psihomotorie6
Simptome
extrapiramidale6
10
neliniştite
Somn neodihnitor
Tulburări oculare
Vedere neclară Midriază
Afectare a
vederii Glaucom
Tulburări acustice și vestibulare
Tinitus1 Vertij
Otalgie
Tulburări cardiace
Palpitaţii
Tahicardie
Aritmie
supraventriculară, în
special fibrilaţie
atrială
Tulburări vasculare
Creştere a
tensiunii
arteriale
3
Congestie facială Sincopă
2
Hipertensiune
arterială3,7
Hipotensiune
arterială ortostatică2
Răcire a
extremităţilor Criză hipertensivă
3,6
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Căscat
Constricţie faringiană
Epistaxis
Tulburări gastrointestinae
Greaţă
Xerostomie Constipaţie
Diaree
Durere
abdominală
Vărsături
Dispepsie
Flatulenţă Hemoragie
gastrointestinală7
Gastroenterită
Eructaţii
Gastrită
Disfagie Stomatită
Hematochezie
Halitoză
Tulburări hepatobiliare
Hepatită3
Creştere a
concentraţiei
plasmatice a
enzimelor hepatice
(ALAT, ASAT,
fosfataza alcalină)
Leziuni hepatice
acute Insuficienţă
hepatică6
Icter6
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hipersudoraţie
Erupţii cutanate Transpiraţii nocturne
Urticarie
Dermatită de contact
Transpiraţii reci
Reacţii de
fotosensibilitate
Tendință crescută la
echimoze Sindrom Stevens-
Johnson6
Angioedem6
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Dureri Tensiune musculară Trismus
11
musculoscheletice
Spasme musculare Fasciculaţii musculare
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Disurie
Polakiurie Retenţie urinară
Dificultate la urinare
Nicturie
Poliurie
Reducere a fluxului
urinar Miros anormal al
urinei
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncţie
erectilă
Tulburare de
ejaculare
Ejaculare întârziată Hemoragii în sfera
ginecologică
Tulburări menstruale
Disfuncţie sexuală
Durere a testiculelor Simptome specifice
menopauzei
Galactoree
Hiperprolactinemie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Căderi8
Fatigabilitate Durere toracică7
Indispoziţie
Senzaţie de rece
Sete
Frison
Stare generală de rău
Senzaţie de cald
Tulburări de mers
Investigaţii diagnostice
Scădere în greutate
Creştere în greutate
Creştere a
concentraţiei
plasmatice a creatinin
fosfokinazei
Creştere a
concentraţiei
plasmatice a
potasiului Creştere a
colesterolemiei
1Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea
tratamentului.
2Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi sincopă au fost raportate în special la iniţierea
tratamentului.
3Vezi pct. 4.4. 4Cazurile de agresivitate şi furie au fost raportate în special la începutul tratamentului sau
după întreruperea lui.
5Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu
duloxetină sau curând după întreruperea lui (vezi pct. 4.4).
6Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost
observate în studiile clinice placebo controlate.
7Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo. 8Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥65 de ani)
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de
întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii
sau senzaţii asemănătoare şocurilor electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale somnului
(inclusiv insomnie şi vise intense), fatigabilitate, somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau
vărsături, tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij.
12
În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste reacţii adverse sunt uşoare până la moderate şi auto-limitate,
dar la unii pacienţii pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca, atunci când
tratamentul cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin descreşterea
graduală a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină la pacienţi cu neuropatie diabetică
dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale
glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu duloxetină cât
şi la cei trataţi cu placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat până la 52 săptămâni, a
existat o creştere a HbA1c atât în grupul cu duloxetină cât şi în cel cu asistenţă de rutină, dar creşterea
medie a fost cu 0,3% mai mare în grupul tratat cu duloxetină. A existat, de asemenea, o mică creştere a
glicemiei în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în
timp ce la grupul cu asistenţă de rutină analizele de laborator respective au evidenţiat o uşoară
reducere a valorilor.
Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel
constatat la pacienţii trataţi cu placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale
măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei cu placebo.
d. Copii şi adolescenţi
Un total de 509 pacienţi copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani cu tulburare depresivă majoră
ş
i 241 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani cu tulburare anxioasă generalizată au fost tratați
cu duloxetină în cadrul studiilor clinice. În general, profilul reacţiilor adverse ale duloxetinei la copii şi
adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi.
Un total de 467 copii si adolescenți iniţial randomizaţi la duloxetină în studiile clinice a cunoscut o
scădere medie în greutate de 0,1 kg în 10 săptămâni comparativ cu o creștere în greutate de 0,9 kg la 353
pacienți tratați cu placebo. Ulterior, pe o perioadă de prelungire de patru până la șase luni, aceşti pacienţi
în medie au tins spre recuperare la percentila de greutatea iniţială pe baza datelor referitoare la populaţia
de vârstă şi de sex potrivite.
În studiile de până la 9 luni, cu administrare de duloxetină la copii și adolescenți, a fost observată o
scădere globală medie de 1%, în percentila înălțimii ((scădere de 2% la copii (7-11 ani) și creștere de 0,3%
la adolescenți (12-17 ani)), (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, în monoterapie sau administrată concomitent cu alte
medicamente, în doze de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în supradozajul
cu asocieri medicamentoase, dar şi cu duloxetină în monoterapie, în doză de aproximativ 1000 mg.
Semnele şi simptomele supradozajului (duloxetină în monoterapie sau administrată concomitent cu
alte medicamente) au inclus
13
somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, convulsii, vărsături şi tahicardie.
Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua
în considerare tratament specific (cum este tratamentul cu ciproheptadină şi/sau control al temperaturii).
Trebuie asigurată cale respiratorie liberă. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale,
împreună cu măsuri simptomatice şi suportive corespunzătoare. Spălătura gastrică poate fi indicată
dacă se practică la puţin timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici. Cărbunele activat poate fi util
pentru a limita absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare, fiind puţin probabil ca diureza
forţată, hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte antidepresive, codul ATC: N06AX21.
Mecanism de acţiune
Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă slab
recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici, dopaminergici,
colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte, în funcţie de doză, valorile concentraţiei
extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite arii cerebrale.
Efecte farmacodinamice
În câteva modele preclinice ale durerii neuropate şi inflamatorii, duloxetina normalizează pragurile
algice şi atenuează comportamentul algic într-un model experimental de durere persistentă. Se
consideră că acţiunea de inhibare a durerii a duloxetinei este rezultatul potenţării căilor descendente de
inhibare a durerii din sistemul nervos central.
Eficacitate clinică şi date de siguranţă
Tulburarea depresivă majoră:
Duloxetina a fost studiată într-un program clinic care a implicat 3158 pacienţi (1285 pacienţi-ani de
expunere), care au îndeplinit criteriile DSM-IV de depresie majoră. Eficacitatea duloxetinei în doza
recomandată de 60 mg o dată pe zi a fost demonstrată în trei din trei studii pe termen scurt,
randomizate, dublu-orb, placebo controlate, cu doză fixă la pacienţi adulţi trataţi în ambulator cu
tulburare depresivă majoră. Global, eficacitatea duloxetinei a fost demonstrată la doze zilnice între 60 şi
120 mg într-un total de cinci din şapte studii pe termen scurt, randomizate, dublu-orb, placebo
controlate, cu doză fixă, la adulţii trataţi în ambulator, cu tulburare depresivă majoră.
Duloxetina a demonstrat superioritate statistică faţă de placebo măsurată prin ameliorarea scorului total
în 17 puncte (HAM-D) ale Scalei Hamilton pentru depresie (incluzând atât simptomele emoţionale cât şi
somatice ale depresiei). Ratele de răspuns şi de remisiune au fost şi ele semnificativ statistic mai mari la
duloxetină în comparaţie cu placebo. Numai o mică proporţie a pacienţilor incluşi în studiile clinice
pivot au avut depresie severă (scor iniţial HAM-D>25).
Într-un studiu deschis pentru prevenirea recăderilor, pacienţii care au răspuns la tratamentul pe termen
scurt cu 60 mg duloxetină administrată o dată pe zi, timp de 12 săptămâni, au fost randomizaţi fie la
administrarea de 60 mg duloxetină o dată pe zi, fie la placebo pentru încă 6 luni. Duloxetina 60 mg
administrată o dată pe zi a manifestat o superioritate statistică semnificativă în comparaţie cu placebo
(p=0,004) în ceea ce priveşte obiectivul primar, prevenirea recăderii depresive, evaluat prin timpul
până la recădere. Incidenţa recăderilor în cursul perioadei de 6 luni de urmărire dublu-orb a fost de
17% şi 29% pentru duloxetină şi, respectiv, placebo.
De-a lungul perioadei de tratament dublu orb, placebo controlat, de 52 de săptămâni, pacienţii cu
tulburare depresivă majoră (TDM) recurentă care au fost trataţi cu duloxetină au înregistrat un timp
semnificativ mai lung (p<0,001) până la apariţia unui nou episod depresiv faţă de pacienţii
randomizaţi cu placebo. Toţi pacienţii au răspuns anterior la duloxetină în decursul fazei deschise (28
până la 34 de săptămâni) de tratament cu duloxetină în doze de 60 mg până la 120 mg pe zi. De-a
lungul celor 52 de săptămâni de tratament dublu orb, placebo controlat, 14,4% dintre pacienţii trataţi
cu duloxetină şi 33,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au înregistrat reapariţia
simptomelor depresive (p65 ani) a fost
examinat specific într-un studiu care a constatat o diferenţă semnificativă statistic a reducerii scorului
la HAMD17 la pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu placebo. Tolerabilitatea duloxetinei 60
mg administrată o dată pe zi la pacienţii vârstnici a fost comparabilă cu cea constatată la adulţii mai
tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienţii vârstnici expuşi la doza maximă (120 mg pe zi)
sunt limitate şi, în consecinţă, se recomandă prudenţă în tratamentul acestei grupe de pacienţi.
Tulburarea de anxietate generalizată
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo în cinci din cinci studii
clinice, incluzând patru studii randomizate, de tip dublu-orb, placebo controlate de evaluare în faza
acută şi un studiu de prevenire a recăderilor la pacienţi adulţi cu tulburare de anxietate generalizată.
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo aşa cum s-a măsurat
prin ameliorarea scorului total pe scala de anxietate Hamilton (HAM-A) precum şi pe scala de
dizabilitate Sheehan (SDS) de evaluare a scorului global al afectării. Răspunsul şi ratele de
remisiune au fost de asemenea mai mari cu duloxetină faţă de placebo. Din punctul de vedere al
ameliorărilor scorului total pe scala HAM-A, duloxetina a demonstrat rate de eficacitate
comparabile cu venlafaxina.
Într-un studiu de prevenire a recăderilor, pacienţii în faza acută care au răspuns la tratamentul deschis,
de 6 luni cu duloxetină, au fost randomizaţi pentru încă 6 luni fie pe tratament cu duloxetină, fie cu
placebo. Administrarea de duloxetină 60 mg până la 120 mg o dată pe zi a demonstrat superioritate
semnificativă statistic faţă de placebo (p 65 ani) cu tulburare de anxietate generalizată a fost evaluată într-un studiu care a demonstrat
o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorului total HAM –A l a p a c i e n ţ i i t r a t a ţ i c u d u l o x e t i n ă î n
comparaţie cu
pacienţii trataţi cu placebo. Eficacitatea și siguranța duloxetinei la administrarea a 30-120
mg o dată pe zi la pacienții vârstnici cu tulburare de anxietate generalizată au fost similare cu cele
observate în studiile cu pacienţi adulţi mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienţii vârstnici
expuşi la doza maximă (120 mg pe zi) sunt limitate şi
, prin urmare, se recomandă prudență atunci când se
utilizează această doză la vârstnici.
Durerea din neuropatia diabetică periferică:
Eficacitatea duloxetinei în tratamentul durerii din neuropatia diabetică a fost stabilită în două studii
radomizate, cu durata de 12 săptămâni, dublu-orb, placebo controlate, cu doză fixă la adulţi (22-
88 ani) ce prezentau durere neuropată diabetică de cel puţin 6 luni. Pacienţii care îndeplineau criteriile
de diagnostic de tulburare depresivă majoră au fost excluşi din aceste studii. Obiectivul primar a fost
media săptămânală a durerii medii pe 24 ore, înregistrată de către pacienţi în jurnal zilnic, pe o scală
Likert de 11 puncte.
În ambele studii, duloxetina administrată în doze de 60 mg o dată pe zi şi 60 mg de două ori pe zi a
redus semnificativ durerea în comparaţie cu placebo. La unii pacienţi, efectul a devenit vizibil în
prima săptămână de tratament. Diferenţa ameliorării medii dintre cele două braţe terapeutice active
nu a fost semnificativă. La aproximativ 65% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină versus 40% dintre
cei trataţi cu placebo, s-a consemnat reducerea cu cel puţin 30% a raportărilor referitoare la durere.
Cifrele corespunzătoare pentru reducerea cu cel puţin 50% a durerii au fost 50% şi, respectiv, 26%.
Ratele răspunsului clinic (ameliorarea durerii cu 50% sau mai mult) au fost analizate în funcţie de
apariţia somnolenţei în cursul tratamentului. La pacienţii care nu au prezentat somnolenţă, răspunsul
clinic s-a manifestat la 47% dintre cei care au primit duloxetină şi la 27% dintre cei trataţi cu
15
placebo. La pacienţii care au prezentat somnolenţă, ratele răspunsului clinic au fost 60% cu duloxetină
şi 30% cu placebo. Este puţin probabil ca pacienţii care nu au manifestat reducerea cu 30% a durerii
în decurs de 60 zile de tratament să atingă această valoare prin tratament mai îndelungat.
Într-un studiu deschis, de lungă durată, necontrolat, reducerea durerii la pacienţii care au răspuns la
tratamentul acut de 8 săptămâni cu duloxetină administrată în doze de 60 mg o dată pe zi a fost
menţinută pentru o perioadă de timp suplimentară de 6 luni, conform măsurătorii parametrului durere
medie pe 24 ore pe scala Brief Pain Inventory (BPI).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta sub 7 ani.
Două studii clinice randomizate, dublu-orb, paralele, au fost efectuate la 800 de pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani, cu tulburare depresivă majoră (vezi pct. 4.2). Aceste
două studii au inclus o fază acută, controlată, de 10 săptămâni, cu administrare de placebo şi substanţă
activă (fluoxetină), urmată de o perioadă de extensie de şase luni cu administrare controlată de
tratament activ. Nici duloxetina (30-120 mg), nici braţul activ de control (20-40 mg fluoxetină), nu s-
au separat statistic de placebo, la trecerea de la valoarea iniţială la obiectivul final pe baza scorului
total conform Children´s Depression Rating Scale-revizuita (CDR-R). Întreruperea tratamentului din
cauza reacţiilor adverse a fost mai mare la pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu cei tratați
cu fluoxetină, în principal din cauza senzaţiilor de greaţă. În timpul perioadei de 10 săptămâni de
tratament acut, a fost raportat comportament suicidar (duloxetină 0/333 [0%], fluoxetină 2/225
[0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). De-a lungul perioadei de 36 de săptămâni de desfăşurare a studiului, 6
din 333 de pacienţi iniţial randomizaţi la duloxetină şi 3 din 225 de pacienţi iniţial randomizaţi la
fluoxetină au experimentat comportament suicidar (incidenţă ajustată în funcţie de expunere de 0,039
de evenimente pe an pe pacient pentru duloxetină şi 0,026 pentru fluoxetină). În plus, un pacient care a
trecut de la placebo la duloxetină a avut un comportament suicidar în timpul administrării duloxetinei.
Un studiu randomizat, dublu-orb, placebo controlat a fost efectuat la 272 de pacienți cu vârsta
cuprinsă între 7-17 ani cu tulburare de anxietate generalizata. Studiul a inclus 10 saptamani de fază
acută placebo controlată , urmată de o perioadă de extensie de 18 săptămâni. În acest studiu a fost
utilizată o schemă de tratament flexibilă, pentru a permite o creștere lentă a dozei de la 30 mg o dată
pe zi la doze mai mari (maxim 120 mg o dată pe zi). Tratamentul cu duloxetină a arătat o mai mare
ameliorare, semnificativă statistic, a simptomelor GAD, masurată prin scor de severitate PARS
pentru GAD (diferența medie între duloxetină și placebo de 2,7 puncte [IÎ 95% 1.3 - 4.0]), după 10
săptămâni de tratament. Menținerea efectului nu a fost evaluată. În timpul fazei acute de 10
săptămâni de tratament nu a fost nicio diferenţă semnificativă statistic, între grupul cu administrare
de duloxetină și grupul placebo cu privire la rata de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor
adverse. Doi pacienți care au trecut de la placebo la administrare de duloxetină după faza acută au
prezentat comportament suicidar în timp ce luau duloxetină în timpul fazei de extensie. Nu a fost
stabilită o concluzie asupra raportului beneficiu / risc global în această grupă de vârstă (vezi de
asemenea pct. 4.2 și 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la impunerea obligativităţii de a prezenta rezultatele
studiilor cu duloxetină la toate subseturile populaţiei de copii şi adolescenţi în tratamentul episodului
depresiv major, durerea neuropată diabetică şi tulburarea de anxietate generalizată. Vezi pct. 4.2
pentru informaţii despre utilizarea la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de enzimele
oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei
manifestă variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în parte de sex, vârstă,
fumat şi statusului de metabolizator al izoenzimei CYP2D6.
16
Absorbţie
Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu Cmax care apare la 6 ore după administrare.
Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la 80% (medie de 50%).
Alimentele prelungesc cu 6 până la 10 ore timpul necesar pentru atingerea concentraţiei maxime şi
secundar reduc gradul absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste modificări nu au nici o semnificaţie
clinică.
Distribuţie
Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%. Duloxetina se
leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este afectată de
insuficienţa renală sau hepatică.
Metabolizare
Duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină. Formarea
celor doi metaboliţi principali, glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetină şi conjugatul sulfat 5-
hidroxi 6-metoxi-duloxetină, este catalizată de izoenzimele citocromului P450-2D6 şi 1A2. Pe baza
studiilor in vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi farmacologic.
Farmacocinetica duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori deficitari prin
izoenzima CYP2D6
nu a fost investigată specific. Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei
plasmatice ale duloxetinei sunt mai mari.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 până la 17 ore (în
medie 12 ore). După o administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al duloxetinei este cuprins
între 22 l/oră până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După o administrare orală, clearance-ul plasmatic
aparent al duloxetinei este cuprins între 33 l/oră până la 261 l/oră (în medie 101 l/oră).
Grupe speciale de pacienţi
Sex: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu
aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferenţele
farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de
sex feminin.
Vârstă: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice
(≥65 ani) (ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire este cu aproximativ 25% mai
lung la vârstnice), deşi magnitudinea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica
modificări ale dozei. Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţa renală: Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF), dializaţi, au valori ale C
max şi ASC
ale duloxetinei de 2 ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de farmacocinetică ale
duloxetinei se limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Insuficienţa hepatică: Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica
duloxetinei. În comparaţie cu subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu
79% mai mic, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 ori mai mare, iar
ASC a fost de 3,7 ori mai mare la pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a
metaboliţilor ei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.
Femei care alăptează: distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin
12 săptămâni postpartum. Duloxetina se elimină în laptele matern, iar concentraţia la starea de
17
echilibru în laptele matern este în jur de o pătrime din cea plasmatică. La administrarea a 40 mg
de două ori pe zi, cantitatea de duloxetină în laptele matern este de aproximativ 7 µg/zi. Lactaţia
nu a influenţat farmacocinetica duloxetinei.
Copii şi adolescenţi: Farmacocinetica duloxetinei la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7 și
17 ani, cu tulburare depresivă majoră în urma administrării orale de doze de 20 până la 120 mg o
dată pe zi, a fost caracterizată prin analiza modelului populaţional pe baza datelor din 3 studii. Modelul
concentraţiilor plasmatice previzibile ale duloxetinei la starea de echilibru la pacienţii copii ş
i
adolescenţi a fost în mare parte în domeniul de concentrații observate la pacienții adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie standard de teste, duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la
şobolani. În studiul de carcinogenitate la şobolan s-au constatat celule multinucleate în ficat, în
absenţa altor modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică sunt
necunoscute. Femelele de şoarece cărora li s-a admisitrat duloxetină timp de 2 ani au avut
incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare (144 mg/kg
şi zi), dar s-a considerat că acestea sunt secundare inducţiei enzimelor microzomale hepatice.
Relevanţa la om a acestor date de la şoareci este necunoscută. Femelele de şobolan cărora li s-a
administrat duloxetină (45 mg/kg şi zi) înaintea şi în cursul împerecherii şi a perioadei iniţiale a
sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de alimente şi greutăţii materne, tulburări ale
ciclului menstrual, indici reduşi ai naşterilor de pui vii şi ai supravieţuirii urmaşilor şi întârzierea
creşterii urmaşilor, la valori de expunere sistemică estimate a fi cel mult expunerea clinică
maximă (ASC). Într-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a observat o incidenţă mai mare a
malformaţiilor cardiovasculare şi ale scheletului la valori de expunere sistemică sub expunerea
clinică maximă (ASC). Nu s-au observat malformaţii într-un alt studiu, care a testat o doză mai
mare a unei sări diferite a duloxetinei. În studiile toxicităţii prenatale/postnatale la şobolan,
duloxetina a indus efecte adverse comportamentale la urmaşi la expuneri sub expunerea clinică
maximă (ASC).
Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum şi
a scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare; inducerea
enzimelor hepatice, ş
i vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg / kg /zi. Profilul de toxicitate generală al
duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Valoarea fără efecte adverse
a fost determinat a fi de 20 mg /kg /zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Sfere de zahăr
Amidon de porumb
Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil (1:1) dispersie 30% (Eudragit L30D55)
Hipromeloză 5 mPa.s
Zahăr
Siliciu coloidal anhidru
Talc
Trietil citrat
Plasacryl T20 (monostearat de gliceril, trietil citrat, polisorbat 80, apă)
Capsula:
30 mg:
18
Dioxid de titan (E171)
Gelatină
Indigotină (E 132)
Apă
60 mg
Dioxid de titan (E171)
Gelatină
Indigotină (E 132)
Oxid galben de fer (E172)
Apă
Cerneală verde comestibilă:
Shellac
Propilenglicol
Hidroxid de potasiu
Oxid negru de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
Cerneală albă comestibilă:
Shellac
Propilenglicol
Povidonă
Dioxid de titan (E171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Dulasolan 30 mg capsule gastrorezistente este disponibil în blistere din PVC-PCTFE/Aluminiu cu 7,
10, 28, 30, 56, 84, 98, 100 şi 500 capsule.
Dulasolan 60 mg capsule gastrorezistente este disponibil în blistere din PVC-PCTFE/Aluminiu cu 7,
10, 28, 30, 56, 84, 98, 100 şi 500 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
G.L. Pharma GmbH
Schlossplatz 1
19
A-8502 Lannach
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8240/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09
8241/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dulasolan 30 mg capsule gastrorezistente
Dulasolan 60 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de duloxetină 30 mg.
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de duloxetină 60 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă conţine zahăr între 52,38 și 70,92 mg.
Fiecare capsulă conţine zahăr între 104,74 și 141,83 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă gastrorezistentă.
Capsule gelatinoase nr. #3 inscripţionate cu DLX pe capacul albastru opac şi cu “30 mg” pe corpul alb
opac, cu cerneală galbenă.
Capsule gelatinoase nr. #1 inscripţionate cu DLX pe capacul albastru opac şi cu “60 mg” pe corpul verde
opac, cu cerneală albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul tulburării depresive majore.
Tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică.
Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.
Dulasolan este indicat la adulţi.
Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tulburarea depresivă majoră
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este de 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe zi,
până la doza maximă de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să sugereze că
pacienţii care nu răspund la doza iniţială recomandată pot beneficia de creşteri ale dozei.
2
Răspunsul terapeutic se constată de obicei după 2-4 săptămâni de tratament.
După consolidarea răspunsului antidepresiv, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva
luni, pentru a se evita recăderile. La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu duloxetină şi care au un
istoric de episoade depresive majore repetate, poate fi luat în considerare un tratament de lungă durată
cu doze de 60 până la 120 mg pe zi.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza de iniţiere recomandată la majoritatea pacienţilor cu tulburare de anxietate generalizată este de
30 mg administrată o dată pe zi, cu sau fără alimente. La pacienţii cu un răspuns insuficient doza
trebuie crescută la 60 mg, aceasta fiind doza uzuală de menţinere la majoritatea pacienţilor.
La pacienţii la care tulburarea de anxietate coexistă cu o tulburare depresivă majoră trebuie utilizată o
doză iniţială de 60 mg o dată pe zi (a se vedea de asemenea recomandările de dozare de mai sus).
În studii clinice, doze de până la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate şi au fost evaluate din punct
de vedere al siguranţei. În cazul pacienţilor cu răspuns insuficient la 60 mg, poate fi luată în
considerare o creştere a dozei până la 90 mg sau 120 mg. Creşterea dozei trebuie făcută în funcţie de
răspunsul clinic şi tolerabilitate.
După consolidarea răspunsului, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni pentru a
se evita recăderile.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe zi,
până la doza maximă de 120 mg pe zi, administrată în prize divizate egale. Concentraţia plasmatică a
duloxetinei manifestă variabilitate inter-individuală mare (vezi pct. 5.2). În consecinţă, unii pacienţi
care răspund insuficient la 60 mg pot să beneficieze de o doză mai mare.
Răspunsul la tratament trebuie evaluat după 2 luni. În cazul pacienţilor cu un răspuns la tratament iniţial
inadecvat, răspunsul suplimentar după acest interval de timp este puţin probabil.
Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel puţin la fiecare trei luni) (vezi pct. 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu se recomandă nicio ajustare a dozajului la pacienţii vârstnici numai pe baza vârstei. Totuşi, ca în
cazul oricărui medicament, este necesară prudenţă atunci când se tratează vârstnici, în special în cazul
dozei de 120 mg pe zi Dulasolan pentru tulburarea depresivă majoră sau tulburarea de anxietate
generalizată, pentru care datele sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Dulasolan nu trebuie utilizat la pacienţii cu boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct.
4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al
creatininei de 30 până la 80 ml/min). Dulasolan nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală
severă (clearance al creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3).
Copii ş
i adolescenţi
Duloxetina nu trebuie utilizată pentru tratamentul depresiei majore la copii şi adolescenţi cu vârsta sub
18 ani din cauza problemelor de siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Nu au fost stabilite siguranţa ş
i eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul tulburării de anxietate
generalizate la copii ş
i adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani. Datele disponibile sunt descrise la
pct. 4.8, 5.1 ş
i 5.2.
Siguranţa şi eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică sau
al tulburării de anxietate generalizată nu au fost studiate. Nu sunt disponibile date.
3
Întreruperea tratamentului
Trebuie evitată întreruperea bruscă. La întreruperea definitivă a tratamentului cu Dulasolan, doza
trebuie scăzută treptat într-o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a reduce riscul
apariţiei reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă după o scădere a dozei sau la întreruperea
definitivă a tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua în considerare reinstituirea dozei
prescrise anterior. Ulterior, medicul poate continua să descrească doza, dar într-un ritm mai lent.
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Este contraindicată utilizarea concomitentă a Dulasolan cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai
monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5).
Boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Dulasolan nu trebuie utilizat concomitent cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina (inhibitori
potenţi ai izoenzimei CYP1A2), dat fiind că această administrare concomitentă duce la concentraţii
plasmatice ridicate ale duloxetinei (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Iniţierea tratamentului cu Dulasolan este contraindicată la pacienţii cu hipertensiune arterială
necontrolată deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare
Manie şi convulsii
Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de manie sau diagnostic de tulburare
bipolară şi/sau convulsii.
Midriază
În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la prescrierea
Dulasolan la pacienţii cu tensiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom acut cu unghi
închis.
Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă
La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială
semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectul noradrenergic al duloxetinei. Au fost
raportate cazuri de criză hipertensivă la duloxetină, în special la pacienţii cu hipertensiune arterială
pre-existentă. Ca urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială şi/sau alte boli cardiace cunoscute, se
recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament. Duloxetina trebuie
utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror afecţiuni pot fi agravate de creşterea frecvenţei cardiace sau
de creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesară prudenţă atunci când duloxetina este
utilizată împreună cu medicamente care îi pot afecta metabolizarea (vezi pct. 4.5). În cazul pacienţilor
care prezintă o creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu duloxetină trebuie avută
în vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu
duloxetină nu va fi iniţiat la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă cărora li se efectuează hemodializă (clearance al creatininei
<30 ml/min) apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienţii cu insuficienţă
4
renală severă, vezi pct. 4.3. Pentru informaţii în legătură cu pacienţii cu disfuncţie renală uşoară sau
moderată, vezi pct. 4.2.
Sindrom serotoninergic
Ca în cazul altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afecţiune care pune viaţa
în pericol, poate apărea în cursul tratamentului cu duloxetină, în special în cazul utilizării concomitente
a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS, INRS antidepresive triciclice sau triptani), cu
medicamente care afectează metabolizarea serotoninei, cum sunt IMAO, sau cu
antipsihotice sau alţi antagonişti ai dopaminei, care pot afecta sistemele de neurotransmisie
serotoninergică (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale (de exemplu, agitaţie,
halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu, tahicardie, tensiune arterială oscilantă,
hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) şi / sau simptome
gastro-intestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree).
Dacă tratamentul concomitent cu duloxetină şi alte medicamente serotoninergice care pot afecta
sistemele de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergic este justificat punct de vedere clinic,
se recomandă urmărirea atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi creşterii dozei.
Sunătoare
În cursul utilizării concomitente a Dulasolan cu preparate pe bază de plante care conţin sunătoare
(Hypericum perforatum), reacţiile adverse pot fi mai frecvente.
Suicid
Tulburarea depresivă majoră şi tulburarea de anxietate generalizată
Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune şi suicid (evenimente
asociate suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind că
ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni sau mai multe de tratament, pacienţii trebuie
monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări. Experienţa clinică generală arată că riscul
de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale recuperării.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie Dulasolan pot fi de asemenea asociate cu un risc crescut al
evenimentelor asociate suicidului. Suplimentar, aceste afecţiuni pot coexista cu tulburarea depresivă
majoră. Atunci când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice, trebuie avute în vedere aceleaşi
precauţii ca în cazul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Se ştie că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai mare de
ideaţie sau comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul
tratamentului. O metaanaliză a datelor din studii clinice controlate cu placebo cu medicamente
antidepresive utilizate în afecţiuni psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul
pacienţilor sub 25 ani trataţi cu antidepresive faţă de placebo.
În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au raportat cazuri
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct.4.8).
Tratamentul medicamentos trebuie însoţit de supravegherea îndeaproape a pacienţilor, mai ales a celor
cu risc ridicat, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi
persoanele care îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice alterare a
stării clinice, ideaţia/comportamentul suicidar şi orice modifi
cări neobişnuite ale comportamentului şi
să solicite imediat ajutor medical dacă sunt prezente astfel de simptome.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Ca şi în cazul altor medicamente cu acţiune farmacologică similară (antidepresive), în cursul
tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului s-au semnalat cazuri izolate de
ideaţie şi comportament suicidar. Cu privire la factorii de risc suicidar în depresie, vezi mai sus.
Medicii trebuie să încurajeze pacienţii să raporteze în orice moment orice gânduri sau sentimente
supărătoare.
5
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Dulasolan nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. În studiile
clinice s-au observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi gânduri suicidare) şi
ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie) la copiii şi adolescenţii trataţi
cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi cu placebo. Dacă, pe baza necesităţii clinice, se ia totuşi
decizia de a iniţia tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru a se observa apariţia
simptomelor suicidare (vezi pct. 5.1). Adiţional, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi
adolescenţi cu privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală (vezi pct.
4.8).
Hemoragii
S-au raportat tulburări hemoragice, cum sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastrointestinală în
timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai recaptării
serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Se recomandă prudenţă la pacienţii care
utilizează anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia
tromobocitelor (de exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) şi la pacienţii cu tendinţe hemoragipare
cunoscute.
Hiponatremie
La administrarea de duloxetină a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care concentraţia de
sodiu plasmatic a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia poate fi cauzată de sindromul de secreţie
inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate
la vârstnici, în special când au fost asociate antecedente recente sau afecţiuni care au predispus la
dezechilibru volemic. Semnele şi simptomele hiponatremiei pot include cefalee, vertij, stare de
slăbiciune, letargie, greaţă, vărsături, confuzie, somnolenţă, manie şi delir. Cazurile mai severe s-au
asociat cu sincopă, convulsii şi căderi. Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc crescut de
hiponatremie, cum
sunt pacienţii vârstnici, cirotici sau deshidrataţi sau la pacienţii trataţi cu diuretice.
Întreruperea tratamentului
Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de întrerupere sunt frecvente, în special dacă
întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse constatate la
întreruperea bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 45% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină şi
23% dintre cei trataţi cu placebo.
Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere constatat cu ISRS şi IRSN depinde de câţiva factori,
incluzând durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a dozei. Reacţiile cel mai
frecvent raportate sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome sunt uşoare până la moderate;
totuşi, la unii pacienţi acestea pot fi de intensitate severă. Simptomele apar de obicei în primele câteva
zile de la întreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome şi la pacienţi care
au omis accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitate şi se remit de obicei în curs
de 2 săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). În consecinţă, se
recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat în cazul întreruperii definitive a tratamentului,
într-o perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în conformitate cu necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
Vârstnici
Datele în ceea ce privește utilizarea duloxetinei 120 mg la pacienţii vârstnici cu tulburări depresive
majore sau tulburare de anxietate generalizată sunt limitate. În consecinţă, este necesară prudenţă atunci
când se tratează pacienţi vârstnici cu dozajul maxim (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Acatizie/nelinişte psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de nelinişte percepută
subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de
incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele câteva
săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate dăuna.
Medicamente care conţin duloxetină
Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul durerii
din neuropatia diabetică, tulburării depresive majore, tulburării de anxietate generalizată şi
6
incontinenţei urinare de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de medicamente trebuie
evitată.
Hepatită/creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice
În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creştere
severă a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a normalului),
hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe cazuri au apărut în primele luni de tratament. Leziunile
hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii
trataţi cu alte medicamente care determină afectare hepatică.
Zahăr
Capsulele gastrorezistente Dulasolan conţin zahăr. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă
la fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă de zaharază-izomaltază nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO): Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu
trebuie utilizată concomitent cu inhibitorii neselectivi ireversibili ai monoaminooxidazei (IMAO) sau
timp de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO. În baza timpului de
înjumătăţire plasmatică a duloxetinei, trebuie să treacă cel puţin 5 zile de la întreruperea Dulasolan
înainte de a începe tratamentul cu un IMAO (vezi pct. 4.3).
Utilizarea Dulasolan concomitent cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este
recomandată (vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil şi nu trebuie
administrat la pacienţii trataţi cu Dulasolan (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai
izoenzimei CYP1A2: Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic al
izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat concentraţii crescute de duloxetină deoarece izoenzima
CYP1A2 este implicată în metabolizarea duloxetinei. Fluvoxamina (100 mg o dată/zi), un inhibitor
puternic al izoenzimei CYP1A2, a scăzut clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ
77% şi a crescut ASC
o-t de 6 ori. De aceea, Dulasolan nu trebuie administrat concomitent cu un
inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 cum este fluvoxamina (vezi pct. 4.3).
Medicaţia SNC: Riscul utilizării duloxetinei concomitent cu alte medicamente active asupra SNC nu a
fost evaluat sistematic, cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă, se recomandă
prudenţă atunci când Dulasolan se administrează concomitent cu alte medicamente sau substanţe cu
acţiune centrală, incluzând alcool etilic şi medicamente sedative (de exemplu, benzodiazepine,
morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).
Medicamente serotoninergice: În cazuri rare, la pacienţii care au utilizat ISRS/IRSN concomitent cu
medicamente serotoninergice, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă
Dulasolan se utilizează concomitent cu medicamente serotoninergice cum sunt ISRS/IRSN,
antidepresive triciclice cum sunt clomipramina sau amitriptilina, IMAO cum sunt moclobemida sau
linezolidul, sunătoare (Hypericum perforatum), triptani, tramadol, petidină şi triptofan (vezi pct. 4.4).
Efectul duloxetinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat al izoenzimei
CYP1A2, nu a fost afectată semnificativ de administrarea concomitentă cu duloxetină (60 mg de două
ori pe zi).
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al
izoenzimei
CYP2D6. Atunci când duloxetina a fost administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi împreună cu o
doză unică de desipramină, un substrat al
izoenzimei CYP2D6, ASC pentru desipramină a crescut de 3
ori. Asocierea duloxetinei (40 mg de două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la starea de echilibru a
tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu afectează farmacocinetica metabolitului activ 5-hidroxil şi
nu se recomandă ajustarea dozei. Se recomandă prudenţă la administrarea Dulasolan concomitent cu
medicamente metabolizate predominant de izoenzima CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice
7
[ATC] ca de exemplu nortriptilină, amitriptilină şi imipramină) în special dacă acestea au index
terapeutic mic (cum sunt flecainida, propafenona şi metoprololul).
Anticoncepţionale orale şi alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro demonstrează că
duloxetina nu induce activitatea catalitică a izoenzimei CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in vivo
ale interacţiunilor medicamentoase.
Anticoagulante şi antiagregante plachetare: Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este
administrată concomitent cu anticoagulante orale sau antiagregante plachetare din cauza unui risc
potenţial crescut de sângerare atribuit interacțiunii farmacodinamice. S-au raportat creşteri ale valorilor
INR atunci când duloxetina a fost administrată concomitent cu warfarină. Totuşi, în cadrul unui studiu
de farmacologie clinică, administrarea duloxetinei concomitent cu warfarina în condiţiile atingerii stării
de echilibru, la voluntari sănătoşi, nu a determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de
valorile iniţiale sau modificări ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei.
Efecte ale altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacide şi antagonişti H2: Administrarea concomitentă a duloxetinei cu antiacide care conţin aluminiu
şi magneziu sau a duloxetinei cu famotidină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau extinderii
absorbţiei duloxetinei după administrarea unei doze orale de 40 mg.
Inductorii
izoenzimei CYP1A2: Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au
concentraţii plasmatice cu aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la
duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3).
Riscul potenţial la om este necunoscut.
Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a
acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou născut
(HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul cu
IRNS, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei având în vedere mecanismul de
acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).
Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot apărea simptome de întrerupere după
utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere observate la
duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare, detresă respiratorie şi
convulsii. În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la naştere, fie în primele zile după
naştere.
Dulasolan trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial
pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă
intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului.
Alăptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii, duloxetina
se elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la sugar este de aproximativ
0,14% din doza maternă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută,
utilizarea Dulasolan în cursul alăptării nu este recomandată.
Fertilitatea
Duloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii masculine iar efectele la femei au fost evidente numai la doze
care au provocat toxicitate maternă.
8
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Utilizarea Dulasolan se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie instruiţi ca în
9
cazul în care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase ca de exemplu
conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu Dulasolan au fost greaţă, cefalee,
xerostomie, somnolenţă şi ameţeli. Totuşi, majoritatea reacţiilor adverse frecvente a fost uşoară până
la moderată, a apărut de obicei precoce în cursul tratamentului şi cele mai multe au tins să se remită
chiar dacă tratamentul a continuat.
b. Tabel cu rezumatul reacţiilor adverse
Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate provenite atât din raportările spontane, cât şi
din studiile clinice placebo-controlate (însumând 9454 pacienţi în total dintre care 5703 trataţi cu
duloxetină şi 3751 cu placebo) efectuate în depresie, tulburarea de anxietate generalizată şi neuropatia
diabetică periferică.
Tabelul 1: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 până la <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 până la <1/100), rare (≥1/10000 până la <1/1000), foarte rare (<1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte
rare
Infecții și infestări
Laringită
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie anafilactică
Tulburare de hiper-
sensibilitate
Tulburări endocrine
Hipotiroidie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Scădere a apetitului
alimentar
Hiperglicemie
(raportată în special
la pacienţii diabetici) Deshidratare
Hiponatremie
SIADH
6
Tulburări psihice
Insomnie
Agitaţie
Scădere a
libidoului
Anxietate
Tulburări ale
orgasmului
Vise neobişnuite Ideaţie suicidară5,7
Tulburare a somnului
Bruxism
Dezorientare
Apatie Comportament
suicidar5,7
Manie
Halucinaţii
Agresivitate şi furie
4
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee
Somnolenţă Ameţeli
Letargie
Tremor
Parestezii Mioclonii
Acatizie7
Nervozitate
Tulburări ale atenţiei
Disgeuzie
Diskinezie
Sindromul picioarelor Sindrom
serotoninergic
6
Convulsii1
Nelinişte
psihomotorie6
Simptome
extrapiramidale6
10
neliniştite
Somn neodihnitor
Tulburări oculare
Vedere neclară Midriază
Afectare a
vederii Glaucom
Tulburări acustice și vestibulare
Tinitus1 Vertij
Otalgie
Tulburări cardiace
Palpitaţii
Tahicardie
Aritmie
supraventriculară, în
special fibrilaţie
atrială
Tulburări vasculare
Creştere a
tensiunii
arteriale
3
Congestie facială Sincopă
2
Hipertensiune
arterială3,7
Hipotensiune
arterială ortostatică2
Răcire a
extremităţilor Criză hipertensivă
3,6
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Căscat
Constricţie faringiană
Epistaxis
Tulburări gastrointestinae
Greaţă
Xerostomie Constipaţie
Diaree
Durere
abdominală
Vărsături
Dispepsie
Flatulenţă Hemoragie
gastrointestinală7
Gastroenterită
Eructaţii
Gastrită
Disfagie Stomatită
Hematochezie
Halitoză
Tulburări hepatobiliare
Hepatită3
Creştere a
concentraţiei
plasmatice a
enzimelor hepatice
(ALAT, ASAT,
fosfataza alcalină)
Leziuni hepatice
acute Insuficienţă
hepatică6
Icter6
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hipersudoraţie
Erupţii cutanate Transpiraţii nocturne
Urticarie
Dermatită de contact
Transpiraţii reci
Reacţii de
fotosensibilitate
Tendință crescută la
echimoze Sindrom Stevens-
Johnson6
Angioedem6
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Dureri Tensiune musculară Trismus
11
musculoscheletice
Spasme musculare Fasciculaţii musculare
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Disurie
Polakiurie Retenţie urinară
Dificultate la urinare
Nicturie
Poliurie
Reducere a fluxului
urinar Miros anormal al
urinei
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncţie
erectilă
Tulburare de
ejaculare
Ejaculare întârziată Hemoragii în sfera
ginecologică
Tulburări menstruale
Disfuncţie sexuală
Durere a testiculelor Simptome specifice
menopauzei
Galactoree
Hiperprolactinemie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Căderi8
Fatigabilitate Durere toracică7
Indispoziţie
Senzaţie de rece
Sete
Frison
Stare generală de rău
Senzaţie de cald
Tulburări de mers
Investigaţii diagnostice
Scădere în greutate
Creştere în greutate
Creştere a
concentraţiei
plasmatice a creatinin
fosfokinazei
Creştere a
concentraţiei
plasmatice a
potasiului Creştere a
colesterolemiei
1Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea
tratamentului.
2Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi sincopă au fost raportate în special la iniţierea
tratamentului.
3Vezi pct. 4.4. 4Cazurile de agresivitate şi furie au fost raportate în special la începutul tratamentului sau
după întreruperea lui.
5Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu
duloxetină sau curând după întreruperea lui (vezi pct. 4.4).
6Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost
observate în studiile clinice placebo controlate.
7Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo. 8Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥65 de ani)
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de
întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii
sau senzaţii asemănătoare şocurilor electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale somnului
(inclusiv insomnie şi vise intense), fatigabilitate, somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau
vărsături, tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij.
12
În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste reacţii adverse sunt uşoare până la moderate şi auto-limitate,
dar la unii pacienţii pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca, atunci când
tratamentul cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin descreşterea
graduală a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină la pacienţi cu neuropatie diabetică
dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale
glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu duloxetină cât
şi la cei trataţi cu placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat până la 52 săptămâni, a
existat o creştere a HbA1c atât în grupul cu duloxetină cât şi în cel cu asistenţă de rutină, dar creşterea
medie a fost cu 0,3% mai mare în grupul tratat cu duloxetină. A existat, de asemenea, o mică creştere a
glicemiei în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în
timp ce la grupul cu asistenţă de rutină analizele de laborator respective au evidenţiat o uşoară
reducere a valorilor.
Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel
constatat la pacienţii trataţi cu placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale
măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei cu placebo.
d. Copii şi adolescenţi
Un total de 509 pacienţi copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani cu tulburare depresivă majoră
ş
i 241 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani cu tulburare anxioasă generalizată au fost tratați
cu duloxetină în cadrul studiilor clinice. În general, profilul reacţiilor adverse ale duloxetinei la copii şi
adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi.
Un total de 467 copii si adolescenți iniţial randomizaţi la duloxetină în studiile clinice a cunoscut o
scădere medie în greutate de 0,1 kg în 10 săptămâni comparativ cu o creștere în greutate de 0,9 kg la 353
pacienți tratați cu placebo. Ulterior, pe o perioadă de prelungire de patru până la șase luni, aceşti pacienţi
în medie au tins spre recuperare la percentila de greutatea iniţială pe baza datelor referitoare la populaţia
de vârstă şi de sex potrivite.
În studiile de până la 9 luni, cu administrare de duloxetină la copii și adolescenți, a fost observată o
scădere globală medie de 1%, în percentila înălțimii ((scădere de 2% la copii (7-11 ani) și creștere de 0,3%
la adolescenți (12-17 ani)), (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, în monoterapie sau administrată concomitent cu alte
medicamente, în doze de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în supradozajul
cu asocieri medicamentoase, dar şi cu duloxetină în monoterapie, în doză de aproximativ 1000 mg.
Semnele şi simptomele supradozajului (duloxetină în monoterapie sau administrată concomitent cu
alte medicamente) au inclus
13
somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, convulsii, vărsături şi tahicardie.
Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua
în considerare tratament specific (cum este tratamentul cu ciproheptadină şi/sau control al temperaturii).
Trebuie asigurată cale respiratorie liberă. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale,
împreună cu măsuri simptomatice şi suportive corespunzătoare. Spălătura gastrică poate fi indicată
dacă se practică la puţin timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici. Cărbunele activat poate fi util
pentru a limita absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare, fiind puţin probabil ca diureza
forţată, hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte antidepresive, codul ATC: N06AX21.
Mecanism de acţiune
Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă slab
recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici, dopaminergici,
colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte, în funcţie de doză, valorile concentraţiei
extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite arii cerebrale.
Efecte farmacodinamice
În câteva modele preclinice ale durerii neuropate şi inflamatorii, duloxetina normalizează pragurile
algice şi atenuează comportamentul algic într-un model experimental de durere persistentă. Se
consideră că acţiunea de inhibare a durerii a duloxetinei este rezultatul potenţării căilor descendente de
inhibare a durerii din sistemul nervos central.
Eficacitate clinică şi date de siguranţă
Tulburarea depresivă majoră:
Duloxetina a fost studiată într-un program clinic care a implicat 3158 pacienţi (1285 pacienţi-ani de
expunere), care au îndeplinit criteriile DSM-IV de depresie majoră. Eficacitatea duloxetinei în doza
recomandată de 60 mg o dată pe zi a fost demonstrată în trei din trei studii pe termen scurt,
randomizate, dublu-orb, placebo controlate, cu doză fixă la pacienţi adulţi trataţi în ambulator cu
tulburare depresivă majoră. Global, eficacitatea duloxetinei a fost demonstrată la doze zilnice între 60 şi
120 mg într-un total de cinci din şapte studii pe termen scurt, randomizate, dublu-orb, placebo
controlate, cu doză fixă, la adulţii trataţi în ambulator, cu tulburare depresivă majoră.
Duloxetina a demonstrat superioritate statistică faţă de placebo măsurată prin ameliorarea scorului total
în 17 puncte (HAM-D) ale Scalei Hamilton pentru depresie (incluzând atât simptomele emoţionale cât şi
somatice ale depresiei). Ratele de răspuns şi de remisiune au fost şi ele semnificativ statistic mai mari la
duloxetină în comparaţie cu placebo. Numai o mică proporţie a pacienţilor incluşi în studiile clinice
pivot au avut depresie severă (scor iniţial HAM-D>25).
Într-un studiu deschis pentru prevenirea recăderilor, pacienţii care au răspuns la tratamentul pe termen
scurt cu 60 mg duloxetină administrată o dată pe zi, timp de 12 săptămâni, au fost randomizaţi fie la
administrarea de 60 mg duloxetină o dată pe zi, fie la placebo pentru încă 6 luni. Duloxetina 60 mg
administrată o dată pe zi a manifestat o superioritate statistică semnificativă în comparaţie cu placebo
(p=0,004) în ceea ce priveşte obiectivul primar, prevenirea recăderii depresive, evaluat prin timpul
până la recădere. Incidenţa recăderilor în cursul perioadei de 6 luni de urmărire dublu-orb a fost de
17% şi 29% pentru duloxetină şi, respectiv, placebo.
De-a lungul perioadei de tratament dublu orb, placebo controlat, de 52 de săptămâni, pacienţii cu
tulburare depresivă majoră (TDM) recurentă care au fost trataţi cu duloxetină au înregistrat un timp
semnificativ mai lung (p<0,001) până la apariţia unui nou episod depresiv faţă de pacienţii
randomizaţi cu placebo. Toţi pacienţii au răspuns anterior la duloxetină în decursul fazei deschise (28
până la 34 de săptămâni) de tratament cu duloxetină în doze de 60 mg până la 120 mg pe zi. De-a
lungul celor 52 de săptămâni de tratament dublu orb, placebo controlat, 14,4% dintre pacienţii trataţi
cu duloxetină şi 33,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au înregistrat reapariţia
simptomelor depresive (p65 ani) a fost
examinat specific într-un studiu care a constatat o diferenţă semnificativă statistic a reducerii scorului
la HAMD17 la pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu placebo. Tolerabilitatea duloxetinei 60
mg administrată o dată pe zi la pacienţii vârstnici a fost comparabilă cu cea constatată la adulţii mai
tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienţii vârstnici expuşi la doza maximă (120 mg pe zi)
sunt limitate şi, în consecinţă, se recomandă prudenţă în tratamentul acestei grupe de pacienţi.
Tulburarea de anxietate generalizată
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo în cinci din cinci studii
clinice, incluzând patru studii randomizate, de tip dublu-orb, placebo controlate de evaluare în faza
acută şi un studiu de prevenire a recăderilor la pacienţi adulţi cu tulburare de anxietate generalizată.
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo aşa cum s-a măsurat
prin ameliorarea scorului total pe scala de anxietate Hamilton (HAM-A) precum şi pe scala de
dizabilitate Sheehan (SDS) de evaluare a scorului global al afectării. Răspunsul şi ratele de
remisiune au fost de asemenea mai mari cu duloxetină faţă de placebo. Din punctul de vedere al
ameliorărilor scorului total pe scala HAM-A, duloxetina a demonstrat rate de eficacitate
comparabile cu venlafaxina.
Într-un studiu de prevenire a recăderilor, pacienţii în faza acută care au răspuns la tratamentul deschis,
de 6 luni cu duloxetină, au fost randomizaţi pentru încă 6 luni fie pe tratament cu duloxetină, fie cu
placebo. Administrarea de duloxetină 60 mg până la 120 mg o dată pe zi a demonstrat superioritate
semnificativă statistic faţă de placebo (p 65 ani) cu tulburare de anxietate generalizată a fost evaluată într-un studiu care a demonstrat
o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorului total HAM –A l a p a c i e n ţ i i t r a t a ţ i c u d u l o x e t i n ă î n
comparaţie cu
pacienţii trataţi cu placebo. Eficacitatea și siguranța duloxetinei la administrarea a 30-120
mg o dată pe zi la pacienții vârstnici cu tulburare de anxietate generalizată au fost similare cu cele
observate în studiile cu pacienţi adulţi mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienţii vârstnici
expuşi la doza maximă (120 mg pe zi) sunt limitate şi
, prin urmare, se recomandă prudență atunci când se
utilizează această doză la vârstnici.
Durerea din neuropatia diabetică periferică:
Eficacitatea duloxetinei în tratamentul durerii din neuropatia diabetică a fost stabilită în două studii
radomizate, cu durata de 12 săptămâni, dublu-orb, placebo controlate, cu doză fixă la adulţi (22-
88 ani) ce prezentau durere neuropată diabetică de cel puţin 6 luni. Pacienţii care îndeplineau criteriile
de diagnostic de tulburare depresivă majoră au fost excluşi din aceste studii. Obiectivul primar a fost
media săptămânală a durerii medii pe 24 ore, înregistrată de către pacienţi în jurnal zilnic, pe o scală
Likert de 11 puncte.
În ambele studii, duloxetina administrată în doze de 60 mg o dată pe zi şi 60 mg de două ori pe zi a
redus semnificativ durerea în comparaţie cu placebo. La unii pacienţi, efectul a devenit vizibil în
prima săptămână de tratament. Diferenţa ameliorării medii dintre cele două braţe terapeutice active
nu a fost semnificativă. La aproximativ 65% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină versus 40% dintre
cei trataţi cu placebo, s-a consemnat reducerea cu cel puţin 30% a raportărilor referitoare la durere.
Cifrele corespunzătoare pentru reducerea cu cel puţin 50% a durerii au fost 50% şi, respectiv, 26%.
Ratele răspunsului clinic (ameliorarea durerii cu 50% sau mai mult) au fost analizate în funcţie de
apariţia somnolenţei în cursul tratamentului. La pacienţii care nu au prezentat somnolenţă, răspunsul
clinic s-a manifestat la 47% dintre cei care au primit duloxetină şi la 27% dintre cei trataţi cu
15
placebo. La pacienţii care au prezentat somnolenţă, ratele răspunsului clinic au fost 60% cu duloxetină
şi 30% cu placebo. Este puţin probabil ca pacienţii care nu au manifestat reducerea cu 30% a durerii
în decurs de 60 zile de tratament să atingă această valoare prin tratament mai îndelungat.
Într-un studiu deschis, de lungă durată, necontrolat, reducerea durerii la pacienţii care au răspuns la
tratamentul acut de 8 săptămâni cu duloxetină administrată în doze de 60 mg o dată pe zi a fost
menţinută pentru o perioadă de timp suplimentară de 6 luni, conform măsurătorii parametrului durere
medie pe 24 ore pe scala Brief Pain Inventory (BPI).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta sub 7 ani.
Două studii clinice randomizate, dublu-orb, paralele, au fost efectuate la 800 de pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani, cu tulburare depresivă majoră (vezi pct. 4.2). Aceste
două studii au inclus o fază acută, controlată, de 10 săptămâni, cu administrare de placebo şi substanţă
activă (fluoxetină), urmată de o perioadă de extensie de şase luni cu administrare controlată de
tratament activ. Nici duloxetina (30-120 mg), nici braţul activ de control (20-40 mg fluoxetină), nu s-
au separat statistic de placebo, la trecerea de la valoarea iniţială la obiectivul final pe baza scorului
total conform Children´s Depression Rating Scale-revizuita (CDR-R). Întreruperea tratamentului din
cauza reacţiilor adverse a fost mai mare la pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu cei tratați
cu fluoxetină, în principal din cauza senzaţiilor de greaţă. În timpul perioadei de 10 săptămâni de
tratament acut, a fost raportat comportament suicidar (duloxetină 0/333 [0%], fluoxetină 2/225
[0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). De-a lungul perioadei de 36 de săptămâni de desfăşurare a studiului, 6
din 333 de pacienţi iniţial randomizaţi la duloxetină şi 3 din 225 de pacienţi iniţial randomizaţi la
fluoxetină au experimentat comportament suicidar (incidenţă ajustată în funcţie de expunere de 0,039
de evenimente pe an pe pacient pentru duloxetină şi 0,026 pentru fluoxetină). În plus, un pacient care a
trecut de la placebo la duloxetină a avut un comportament suicidar în timpul administrării duloxetinei.
Un studiu randomizat, dublu-orb, placebo controlat a fost efectuat la 272 de pacienți cu vârsta
cuprinsă între 7-17 ani cu tulburare de anxietate generalizata. Studiul a inclus 10 saptamani de fază
acută placebo controlată , urmată de o perioadă de extensie de 18 săptămâni. În acest studiu a fost
utilizată o schemă de tratament flexibilă, pentru a permite o creștere lentă a dozei de la 30 mg o dată
pe zi la doze mai mari (maxim 120 mg o dată pe zi). Tratamentul cu duloxetină a arătat o mai mare
ameliorare, semnificativă statistic, a simptomelor GAD, masurată prin scor de severitate PARS
pentru GAD (diferența medie între duloxetină și placebo de 2,7 puncte [IÎ 95% 1.3 - 4.0]), după 10
săptămâni de tratament. Menținerea efectului nu a fost evaluată. În timpul fazei acute de 10
săptămâni de tratament nu a fost nicio diferenţă semnificativă statistic, între grupul cu administrare
de duloxetină și grupul placebo cu privire la rata de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor
adverse. Doi pacienți care au trecut de la placebo la administrare de duloxetină după faza acută au
prezentat comportament suicidar în timp ce luau duloxetină în timpul fazei de extensie. Nu a fost
stabilită o concluzie asupra raportului beneficiu / risc global în această grupă de vârstă (vezi de
asemenea pct. 4.2 și 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la impunerea obligativităţii de a prezenta rezultatele
studiilor cu duloxetină la toate subseturile populaţiei de copii şi adolescenţi în tratamentul episodului
depresiv major, durerea neuropată diabetică şi tulburarea de anxietate generalizată. Vezi pct. 4.2
pentru informaţii despre utilizarea la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de enzimele
oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei
manifestă variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în parte de sex, vârstă,
fumat şi statusului de metabolizator al izoenzimei CYP2D6.
16
Absorbţie
Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu Cmax care apare la 6 ore după administrare.
Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la 80% (medie de 50%).
Alimentele prelungesc cu 6 până la 10 ore timpul necesar pentru atingerea concentraţiei maxime şi
secundar reduc gradul absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste modificări nu au nici o semnificaţie
clinică.
Distribuţie
Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%. Duloxetina se
leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este afectată de
insuficienţa renală sau hepatică.
Metabolizare
Duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină. Formarea
celor doi metaboliţi principali, glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetină şi conjugatul sulfat 5-
hidroxi 6-metoxi-duloxetină, este catalizată de izoenzimele citocromului P450-2D6 şi 1A2. Pe baza
studiilor in vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi farmacologic.
Farmacocinetica duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori deficitari prin
izoenzima CYP2D6
nu a fost investigată specific. Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei
plasmatice ale duloxetinei sunt mai mari.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 până la 17 ore (în
medie 12 ore). După o administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al duloxetinei este cuprins
între 22 l/oră până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După o administrare orală, clearance-ul plasmatic
aparent al duloxetinei este cuprins între 33 l/oră până la 261 l/oră (în medie 101 l/oră).
Grupe speciale de pacienţi
Sex: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu
aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferenţele
farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de
sex feminin.
Vârstă: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice
(≥65 ani) (ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire este cu aproximativ 25% mai
lung la vârstnice), deşi magnitudinea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica
modificări ale dozei. Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţa renală: Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF), dializaţi, au valori ale C
max şi ASC
ale duloxetinei de 2 ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de farmacocinetică ale
duloxetinei se limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Insuficienţa hepatică: Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica
duloxetinei. În comparaţie cu subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu
79% mai mic, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 ori mai mare, iar
ASC a fost de 3,7 ori mai mare la pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a
metaboliţilor ei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.
Femei care alăptează: distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin
12 săptămâni postpartum. Duloxetina se elimină în laptele matern, iar concentraţia la starea de
17
echilibru în laptele matern este în jur de o pătrime din cea plasmatică. La administrarea a 40 mg
de două ori pe zi, cantitatea de duloxetină în laptele matern este de aproximativ 7 µg/zi. Lactaţia
nu a influenţat farmacocinetica duloxetinei.
Copii şi adolescenţi: Farmacocinetica duloxetinei la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7 și
17 ani, cu tulburare depresivă majoră în urma administrării orale de doze de 20 până la 120 mg o
dată pe zi, a fost caracterizată prin analiza modelului populaţional pe baza datelor din 3 studii. Modelul
concentraţiilor plasmatice previzibile ale duloxetinei la starea de echilibru la pacienţii copii ş
i
adolescenţi a fost în mare parte în domeniul de concentrații observate la pacienții adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie standard de teste, duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la
şobolani. În studiul de carcinogenitate la şobolan s-au constatat celule multinucleate în ficat, în
absenţa altor modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică sunt
necunoscute. Femelele de şoarece cărora li s-a admisitrat duloxetină timp de 2 ani au avut
incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare (144 mg/kg
şi zi), dar s-a considerat că acestea sunt secundare inducţiei enzimelor microzomale hepatice.
Relevanţa la om a acestor date de la şoareci este necunoscută. Femelele de şobolan cărora li s-a
administrat duloxetină (45 mg/kg şi zi) înaintea şi în cursul împerecherii şi a perioadei iniţiale a
sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de alimente şi greutăţii materne, tulburări ale
ciclului menstrual, indici reduşi ai naşterilor de pui vii şi ai supravieţuirii urmaşilor şi întârzierea
creşterii urmaşilor, la valori de expunere sistemică estimate a fi cel mult expunerea clinică
maximă (ASC). Într-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a observat o incidenţă mai mare a
malformaţiilor cardiovasculare şi ale scheletului la valori de expunere sistemică sub expunerea
clinică maximă (ASC). Nu s-au observat malformaţii într-un alt studiu, care a testat o doză mai
mare a unei sări diferite a duloxetinei. În studiile toxicităţii prenatale/postnatale la şobolan,
duloxetina a indus efecte adverse comportamentale la urmaşi la expuneri sub expunerea clinică
maximă (ASC).
Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum şi
a scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare; inducerea
enzimelor hepatice, ş
i vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg / kg /zi. Profilul de toxicitate generală al
duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Valoarea fără efecte adverse
a fost determinat a fi de 20 mg /kg /zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Sfere de zahăr
Amidon de porumb
Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil (1:1) dispersie 30% (Eudragit L30D55)
Hipromeloză 5 mPa.s
Zahăr
Siliciu coloidal anhidru
Talc
Trietil citrat
Plasacryl T20 (monostearat de gliceril, trietil citrat, polisorbat 80, apă)
Capsula:
30 mg:
18
Dioxid de titan (E171)
Gelatină
Indigotină (E 132)
Apă
60 mg
Dioxid de titan (E171)
Gelatină
Indigotină (E 132)
Oxid galben de fer (E172)
Apă
Cerneală verde comestibilă:
Shellac
Propilenglicol
Hidroxid de potasiu
Oxid negru de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
Cerneală albă comestibilă:
Shellac
Propilenglicol
Povidonă
Dioxid de titan (E171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Dulasolan 30 mg capsule gastrorezistente este disponibil în blistere din PVC-PCTFE/Aluminiu cu 7,
10, 28, 30, 56, 84, 98, 100 şi 500 capsule.
Dulasolan 60 mg capsule gastrorezistente este disponibil în blistere din PVC-PCTFE/Aluminiu cu 7,
10, 28, 30, 56, 84, 98, 100 şi 500 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
G.L. Pharma GmbH
Schlossplatz 1
19
A-8502 Lannach
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8240/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09
8241/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
