FAVYND 18 micrograme
Substanta activa: TIOTROPIUMClasa ATC: R03BB04Forma farmaceutica: CAPS. CU PULB. DE INHAL.
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu 3 blistere cu folie detasabila din Al-PVC/Al x 10 capsule cu pulb. de inhalat si dispozitiv de inhalat cu doza unica HandiHaler cu compartimente din plastic si otel inoxidabil
Producator: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG - GERMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Favynd 18 micrograme capsule cu pulbere de inhalat
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine bromură de tiotropiu monohidrat 22,5 micrograme echivalentă cu tiotropiu
18 micrograme.
Doza eliberată (doza care se eliberează prin piesa bucală a dispozitivului HandiHaler) este de
10 micrograme tiotropium.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă conţine lactoză aproximativ 5,5 mg sub formă de lactoză monohidrat
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă cu pulbere de inhalat
Capsule cu capac şi corp de culoare verde deschis opac, care conţin pulberea de inhalat şi inscripţionate pe
capsulă cu codul produsului „TI 01” şi cu sigla companiei.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tiotropiul este indicat ca bronhodilatator în tratamentul de întreţinere pentru ameliorarea simptomelor la
pacienţii cu bronhopneumopatie cronică obstructivă (BPCO).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Medicamentul este destinat a fi utilizat numai prin inhalare .
Doza de bromură de tiotropiu recomandată se administrează prin inhalarea conţinutului unei capsule, o dată
pe zi, zilnic, utilizând dispozitivul de inhalare HandiHaler, în acelaşi moment al zilei.
Nu trebuie depăşită doza recomandată.
Capsula de bromură de tiotropiu este numai pentru administrare prin inhalare şi nu trebuie înghiţită.
Bromura de tiotropiu trebuie inhalată numai cu ajutorul dispozitivul HandiHaler.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţii vârstnici pot utiliza bromura de tiotropiu în doza recomandată la adulţi.
2
Pacienţii cu insuficienţă renală pot utiliza bromura de tiotropiu în doza recomandată. Pentru administrarea
la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance-ul creatininei ≤ 50 ml/min) vezi pct
4.4 şi pct. 5.2.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică pot utiliza bromura de tiotropiu în doza recomandată (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
BPOC
Nu există date relevante referitoare la administrarea la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) pentru
indicaţia formulată la pct 4.1.
Fibroză cistică
Siguranţa şi eficacitatea Favynd 18 micrograme capsule cu pulbere de inhalat la copii şi adolescenţi nu au
fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Pentru a asigura administrarea corectă a medicamentului de către pacient, acesta trebuie instruit de către
medic sau de un alt profesionist în domeniul sănătăţii asupra modului de utilizarea a inhalatorului.
Instrucţiuni privind manipularea şi administrarea medicamentului
Urmaţi cu atenţie instrucţiunile medicului dumneavoastră privind utilzarea
Favynd.
Dispozitivul HandiHaler a fost special conceput pentru Favynd. Nu trebuie utilizat
pentru administrarea niciunui alt medicament. Dispozitivul HandiHaler se poate
utiliza pentru administrarea medicamentului timp de cel mult un an.
Dispozitivul HandiHaler
1. Capacul de protecţie împotriva prafului
2. Piesa bucală
3. Baza
4. Dispozitivul pentru perforare
5. Camera centrală
1. Pentru a debloca capacul de protecţie împotriva prafului, se apasă
dispozitivul pentru perforare până la capăt, care apoi se eliberează.
2. Se deschide complet capacul de protecţie împotriva prafului, prin
împingerea acestuia în sus. Apoi se deschide piesa bucală prin împingerea acesteia
în sus.
3
3. Se scoate o capsulă Favynd din blister (numai înainte de administrare) şi
se pune în camera centrală (5), aşa cum se arată în imagine. Nu are importanţă
modul în care este pusă capsula în cameră.
4. Se închide bine piesa bucală până se aude un clic, lăsând deschis capacul
de protecţie împotriva prafului.
5. Se ţine dispozitivul HandiHaler cu piesa bucală în sus şi se apasă până la
capăt dispozitivul de perforare numai o singură dată, apoi se eliberează.
Astfel se perforează capsula şi se permite eliberarea medicamentului pentru
inhalare.
6. Se expiră complet.
Important: a se evita expirarea în piesa bucală.
7. Se introduce piesa bucală a dispozitivului HandiHaler în cavitatea bucală
şi se strâng ferm buzele în jurul acesteia. Se menţine capul în poziţie verticală şi se
inspiră încet şi profund, dar suficient de puternic pentru a auzi sau simţi capsula
vibrând.
Se inspiră până ce plămânii sunt plini cu aer; apoi se ţine respiraţia cât mai mult
posibil şi, în acelaşi timp, se scoate dispozitivul HandiHaler din cavitatea bucală.
Se reia respiraţia normală.
Se repetă etapele 6 şi 7 încă o dată, până la golirea completă a capsulei.
8. Se deschide din nou piesa bucală. Se îndepărtează capsula utilizată şi se
aruncă. Se închid piesa bucală şi capacul de protecţie împotriva prafului în vederea
păstrării dispozitivului HandiHaler.
4
Curăţarea dispozitivul HandiHaler
Dispozitivul HandiHaler se curăţă o dată pe lună. Se deschid capacul de protecţie
împotriva prafului şi piesa bucală. Apoi se deschide baza prin ridicarea
dispozitivului de perforare. Se curăţă întregul dispozitiv cu apă caldă, pentru
îndepărtarea oricărei urme de pulbere. Se usucă dispozitivul HandiHaler în
întregime, tamponând excesul de apă cu un şerveţel din hârtie şi apoi se usucă,
lăsând capacul de protecţie, piesa bucală şi baza deschise. Uscarea durează 24 ore;
prin urmare, dispozitivul trebuie curăţat imediat după utilizare pentru a fi pregătit
pentru următoarea administrare. La nevoie, exteriorul piesei bucale poate fi curăţat
cu o bucată de pânză umedă, dar nu în exces.
Manipularea blisterului
A. Se separă cele două porţiuni ale blisterului prin rupere de-a lungul zonei
perforate.
B. Se îndepărtează folia din spatele blisterului (doar imediat înainte de
utilizare) prin tragere de capătul marcat, până ce capsula devine vizibilă în
întregime.
ceasta nu mai poate fi
utilizată.
C. Se scoate capsula.
Capsulele Favynd conţin numai o cantitate mică de pulbere şi de aceea capsula este umplută doar parţial.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la excipienţii enumeraţi la punctul 6.1 sau la atropină sau la
derivaţii de atropină/medicamente înrudite, cum sunt ipratropiu sau oxitropiu.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Bromura de tiotropiu ca bronhodilatator indicat în tratamentul de întreţinere, cu administrare o dată pe zi,
nu trebuie administrată pentru tratamentul iniţial al episoadelor acute de bronhospasm, adică în tratamentul
de urgenţă.
5
După administrarea pulberii de inhalat conţinând bromură de tiotropiu pot să apară reacţii de
hipersensibilitate imediată.
Având în vedere efectele sale anticolinergice, bromura de tiotropiu trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii
cu glaucom cu unghi îngust, hipertrofie de prostată sau obstrucţie la nivelul colului vezicii urinare (vezi
pct. 4.8).
Medicamentele administrate inhalator pot determina bronhospasm indus prin inhalare.
Deoarece concentraţia plasmatică creşte odată cu scăderea funcţiei renale, la pacienţii cu insuficienţă renală
moderată până la severă (clearance al creatininei 50 ml/min) bromura de tiotropiu trebuie administrată
numai dacă beneficiul terapeutic aşteptat depăşeşte riscul potenţial. Nu există experienţă pe termen lung la
pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 5.2).
Pacienţii trebuie atenţionaţi să evite pulverizarea medicamentului în ochi. Aceştia trebuie informaţi că acest
lucru poate precipita sau agrava glaucomul cu unghi îngust, poate determina durere sau disconfort ocular,
vedere înceţoşată temporar, halouri vizuale sau imagini colorate asociate cu înroşire a ochilor, secundară
congestiei conjunctivale şi edemului cornean. La apariţia oricărei asocieri ale acestor simptome oculare,
pacienţii trebuie să întrerupă administrarea de bromură de tiotropiu şi să se adreseze imediat unui medic
specialist.
Xerostomia, care a fost observată în cursul tratamentului cu anticolinergice, poate fi asociată în cazul
tratamentului de lungă durată cu carii dentare.
Bromura de tiotropiu nu trebuie utilizată mai frecvent de o dată pe zi (vezi pct. 4.9 ).
Favynd capsule conţine laczoză monohidrat 5,5 mg. În mod normal, această concentraţie nu produce
probleme la pacienţii cu intoleranţă la lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deşi nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile medicamentoase, pulberea de inhalat conţinând
bromură de tiotropiu a fost utilizată concomitent cu alte medicamente, fără dovada clinică a interacţiunilor
medicamentoase. Aceste medicamente includ bronhodilalatoare simpatomimetice, metilxantine şi
corticosterioizi administraţi pe cale orală sau inhalatorie, utilizate în general în tratamentul BPCO.
Administrarea bromurii de tiotropiu concomitent cu alte medicamente conţinând anticolinergice nu a fost
studiată şi, ca urmare, nu este recomandată.
4.6 Feritilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice suficiente privind utilizarea bromurii de tiotropiu în timpul sarcinii.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere asociate cu efecte
maternotoxice (vezi pct. 5.3 ). Nu se cunoaşte riscul potenţial la om. Ca urmare, Favynd poate fi
administrat în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă bromura de tiotropiu se elimină în laptele uman. Deşi studiile la rozătoare au
demonstrat că bromura de tiotropiu se elimină în lapte numai în cantităţi mici, nu se recomandă utilizarea
6
Favynd în timpul alăptării. Bromura de tiotropiu este un compus cu acţiune de lungă durată. Decizia de a
continua/întrerupe tratamentul sau de a continua/întrerupe alăptarea în timpul administrării Favynd, trebuie
luată ţinând cont de beneficiul alăptării sugarului şi beneficiul administrării Favynd la femeie.
Fertilitate
Nu sunt disponibile date privind efectul tiotropium asupra fertilităţii. Un studiu non-clinic efectuat cu
tiotropium nu a indicat nicio reacţie adversă referitoare la fertilitate (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Ameţelile, vederea înceţoşată sau cefaleea care pot să apară, pot influenţa capacitatea de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumar al profilului de siguranţă
Multe dintre reacţiile adverse enumerate pot fi atribuite efectelor anticolinergice ale Favynd.
Sumar tabelar al reacţiilor adverse
Frecvenţele de apariţie atribuite reacţiilor adverse enumerate mai jos se bazează pe incidenţele primare ale
reacţiilor adverse la medicament (adică evenimente atribuite tiotropiu) observate în grupul tratat cu
tiotropiu (9.647 pacienţi) pe baza datelor colectate din 28 studii clinice controlate cu placebo, cu o durată
de tratament variind de la patru săptămâni până la patru ani.
Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Clasificare pe aparate, sisteme, organe
Convenţia MedDRA privind termenii utilizaţi Frecvenţa
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Deshidratare Cu frecvenţă necunoscută*
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli Mai puţin frecvente
Cefalee Mai puţin frecvente
Disgeuzie Mai puţin frecvente
Insomnie Rare
Tulburări oculare
Vedere înceţoşată Mai puţin frecvente
Glaucom Rare
Tensiune intraoculară crescută Rare
Tulburări cardiace
Fibrilaţie atrială Mai puţin frecvente
Tahicardie supraventriculară Rare
Tahicardie Rare
Palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Faringită Mai puţin frecvente
Disfonie Mai puţin frecvente
7
Tuse Mai puţin frecvente
Bronhospasm Rare
Epistaxis Rare
Laringită Rare
Sinuzită Rare
Tulburări gastrointestinale
Xerostomie Frecvente
Boală de reflux gastro-esofagian Mai puţin frecvente
Constipaţie Mai puţin frecvente
Candidoză orofaringiană Mai puţin frecvente
Obstrucţie intestinală, incluzând ileus paralitic Rare
Gingivită Rare
Glosită Rare
Disfagie Rare
Stomatită Rare
Greaţă Rare
Carii dentare Cu frecvenţă necunoscută*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat,
Tulburări ale sistemului imunitar:
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecvente
Urticarie Rare
Prurit Rare
Hipersensibilitate (inclusiv reacţii de hipersensibilitate
imediată) Rare
Angioedem Rare
Reacție anafilactică Cu frecvenţă necunoscută
Infecţii cutanate, ulcere cutanate Cu frecvenţă necunoscută
Xerodermie Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Articulaţii inflamate Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Disurie Mai puţin frecvente
Retenţie urinară Mai puţin frecvente
Infecţia tractului urinar Rare
Descrierea reacţiilor adverse selectate
În studii clinice controlate, cele mai frecvent observate reacţii adverse au fost reacţiile adverse de tip
anticolinergic, cum este xerostomie, care a apărut la aproximativ 4% dintre pacienţi.
În 28 studii clinice, xerostomia a determinat întreruperea tratamentului la 18 din 9.647 pacienţi trataţi cu
tiotropiu (0,2%).
Reacţiile adverse grave atribuite efectelor anticolinergice, includ glaucom, constipaţie şi obstrucţie
intestinală, incluzând ileus paralitic, precum şi retenţie urinară.
Alte grupe speciale de pacienţi
Odată cu înaintarea în vârstă poate să apară o creştere a incidenţei efectelor anticolinergice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
8
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.
4.9 Supradozaj
Dozele mari de bromură de tiotropiu pot determina semne şi simptome anticolinergice.
Cu toate acestea, nu au existat reacţii adverse anticolinergice sistemice după inhalarea unei doze unice de
până la 340 micrograme bromură de tiotropiu de către voluntarii sănătoşi. În plus, exceptând xerostomia, la
voluntarii sănătoşi nu s-au observat alte reacţii adverse relevante în cazul inhalarii de doze de până la
170 micrograme bromură de tiotropiu o dată pe zi, timp de 7 zile. Într-un studiu cu doze repetate efectuat la
pacienţi cu BPCO trataţi cu o doză maximă zilnică de 43 micrograme bromură de tiotropiu timp de patru
săptămâni, nu s-au observat reacţii adverse semnificative.
Intoxicaţia acută prin ingestia accidentală a capsulelor de bromură de tiotropiu este puţin probabilă, datorită
biodisponibilităţii mici după administrare pe cale orală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor respiratorii,
inhalatorii, anticolinergice, codul ATC: R03BB04.
Mecanism de acţiune
Bromura de tiotropiu este un antagonist specific al receptorilor muscarinici, cu acţiune de lungă durată,
numit adesea în medicina clinică anticolinergic. Prin legarea de receptorii muscarinici din musculatura
netedă de la nivelul bronhiilor, bromura de tiotropiu inhibă efectele colinergice (bronhoconstrictoare) ale
acetilcolinei, eliberată din terminaţiile parasimpatice. Are o afinitate similară pentru subtipurile de receptori
muscarinici M
1-M5. La nivelul căilor respiratorii, bromura de tiotropiu antagonizează competitiv şi
reversibil receptorii M
3, determinând relaxare musculară. Efectul este dependent de doză şi durează mai
mult de 24 ore. Durata lungă a efectului este probabil datorată deplasării sale foarte lente de pe receptorii
M
3, dovedind un timp de înjumătăţire prin disociere semnificativ mai lung decât al ipratropiului. Fiind un
compus cuaternar de amoniu anticolinergic, după administrare pe cale inhalatorie bromura de tiotropiu are
acţiune locală (bronho-)selectivă, demonstrând un interval terapeutic acceptabil înaintea apariţiei
posibilelor efecte anticolinergice sistemice.
Efecte farmacodinamice
velul căilor respiratorii), nu unul sistemic.
Deplasarea de pe receptorii M
2 este mai rapidă decât de pe receptorii M3, ceea ce evidenţiază în studiile
funcţionale in vitro selectivitatea (controlată cinetic) de subtip facilitată, mai mare pentru M
3 faţă de M2.
Potenţa mare şi deplasarea lentă de pe receptori se corelează clinic cu efectul brohodilatator semnificativ şi
de lungă durată la pacienţii cu BPCO.
Electrofiziologie cardiacă
Electrofiziologie: într-un studiu care a urmărit modificările intervalului QT, efectuat la 53 voluntari
sănătoşi, administrarea de bromură de tiotropiu 18 micrograme, respectiv 54 micrograme (adică de 3 ori
doza terapeutică) timp de 12 zile nu a prelungit semnificativ intervalul QT pe ECG.
Eficacitate şi siguranţă clinică
9
Programul de dezvoltare clinică a inclus patru studii cu durata de un an şi două studii cu durata de şase luni,
randomizate, dublu-orb, care au inclus 2663 pacienţi (1308 pacienţi trataţi cu bromură de tiotropiu).
Programul de un an a constat în două studii controlate cu placebo şi două studii controlate cu comparator
activ (ipraptropiu). Cele două studii cu durata de şase luni au fost controlate, cu salmeterol şi placebo.
Aceste studii au inclus evaluarea funcţiei pulmonare, dispneei,
starea de sănătate.
În studiile menţionate anterior, administrarea de bromură de tiotropiu o dată pe zi, a îmbunătăţit
semnificativ funcţia pulmonară (volum expirator maxim pe secundă-VEMS şi capacitatea vitală
maximă-CVM) în decurs de 30 minute după prima doză, îmbunătăţire care s-a menţinut 24 ore. Starea de
echilibru farmacodinamic a fost atinsă după o săptămână, efectul brohodilatator maxim fiind observat în
cea de-a treia zi. Bromura de tiotropiu a îmbunătăţit semnificativ PEFR (debitul expirator maxim)
dimineaţa şi seara, determinat după datele înscrise în fişa zilnică a pacientului. Efectele bronhodilatatoare
ale bromurii de tiotropiu s-au menţinut pe o perioadă de un an de administrare, fără a se evidenţia instalarea
toleranţei.
Un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, care a inclus 105 pacienţi cu BPCO, a demonstrat că
24 ore comparativ cu placebo, indiferent dacă
medicamentul a fost administrat dimineaţa sau seara.
Următorul efect asupra stării de sănătate a fost demonstrat în studii de lungă durată (6 luni şi 1 an):
Bromura de tiotropiu a ameliorat semnificativ dispneea (evaluată utilizând Indicele de evaluare a dispneei
de tranziţie). Această ameliorare s-a menţinut pe durata perioadei de tratament.
Efectul ameliorării dispneei asupra toleranţei la efort a fost investigat în cadrul a două studii randomizate,
dublu-orb, controlate cu placebo, la 433 pacienţi cu BPOC moderată până la severă. În aceste studii, după
şase săptămâni de tratament cu Favynd rezistenţa la efort limitată de simptome în timpul testelor testelor de
efort la 75% din capacitatea de efort maximă a fost ameliorată semnificativ cu 19,7% (studiul A:
640 secunde cu Favynd comparativ cu 535 secunde în cazul administrării placebo, comparativ cu valoarea
iniţială măsurată înainte de tratament, de 492 secunde) şi, respectiv cu 28,3% (studiul B: 741 secunde cu
Favynd comparativ cu 577 secunde în cazul administrării placebo, comparativ cu valoarea iniţială măsurată
înainte de tratament, de 537 secunde).
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a inclus 1829 pacienţi cu BPOC moderat
până la sever, bromura de tiotropium a redus semnificativ statistic proporţia pacienţilor care au manifestat
exacerbări ale BPOC (32,2% până la 27,8%) şi a redus semnificativ statistic numărul cazurilor de
exacerbări cu 19% (1,05 până la 0,85 evenimente/pacient şi an de expunere). În plus, 7,0% dintre pacienţii
trataţi cu bromură de tiotropiu şi 9,5% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo au fost spitalizaţi din
cauza unei exacerbări a BPOC (p=0,056). Numărul spitalizărilor datorate BPOC a fost redus cu 30% (0,25
până la 0,18 evenimente/pacient şi an de expunere).
Într-un studiu clinic cu durata de 9 luni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a inclus
492 pacienţi, Favynd a a îmbunătăţit calitatea vieţii raportată la starea de sănătate, evaluată pe baza scorului
total al chestionarului St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Procentul pacienţilor trataţi cu
Favynd care au atins un nivel semnificativ de ameliorare a scorului total SGRQ (adică > 4 unităţi) a fost cu
10,9 mai mare comparativ cu placebo (59,1% dintre pacienţii trataţi cu Favynd comparativ cu 48,2% dintre
pacienţii la care s-a administrat placebo (p=0,029). Diferenţa medie între grupuri a fost de 4,19 unităţi
(p=0,001; interval de siguranţă: 1,69 – 6,68). Ameliorarea scorului SGRO a fost de 8,19 unităţi pentru
subdomeniul ,,simptome’’, de 3,91 unităţi pentru subdomeniul ,,activitate’’ şi 3,61 unităţi pentru ,,impactul
asupra activităţii cotidiene’’. Ameliorarea pentru toate aceste subdomenii individuale a fost semnificativă
din punct de vedere statistic.
10
Într-un studiu clinic cu durata de 4 ani, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a inclus
5993 pacienţi (3006 pacienţi la care s-a administrat placebo şi 2987 pacienţi trataţi cu Favynd),
îmbunătăţirea valorilor VEMS prin administrarea Favynd, comparativ cu placebo, s-a menţinut pe
parcursul celor 4 ani. Un procent mai mare de pacienţi nu au ieşit din studiu ≥ 45 luni în grupul tratat cu
Favynd, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (63,8% faţă de 55,4%, p < 0,001). Rata
anuală de declin a VEMS comparativ cu placebo a fost similară între pacienţii trataţi cu Favynd şi cei la
care s-a administrat placebo. În timpul tratamentului, riscul de deces a fost redus cu 16%.. Mortalitatea a
fost de 4,79 la 100 pacient/ani expunere în grupul la care s-a administrat placebo comparativ cu 4,10 la
100 pacient/ani la grupul tratat cu tiotropiu (riscul relativ (tiotropiu/placebo) = 0,84, IÎ 95% = 0,73, 0,97).
Tratamentul cu tiotropiu a redus riscul de insuficienţă respiratorie (aşa precum rezultă din raportările
reacţiilor adverse) cu 19% (2,09 comparativ cu 1,68 cazuri la 100 pacient/ani, riscul relativ
(tiotropiu/placebo) = 0,81, IÎ 95% = 0,65, 0,999).
Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu mascarea formei farmaceutice, cu grupuri paralele, cu durata de
1 an, a comparat efectul a 18 micrograme Favynd administrat o data pe zi cu cel al 50 mg de salmeterol
HFA pMDI administrat de două ori pe zi în incidenţa exacerbărilor severe şi moderate la 7.376 pacienţi cu
BPOC şi istoric al exacerbărilor în anul precedent .
Tabel 1: Sumarul criteriilor finale de evaluare cu privire la exacerbặri
Criteriu final de evaluare Favynd
18 micrograme
(HandiHaler)
N = 3,707 Salmeterol
50 micrograme
(HFA pMDI)
N = 3,669 Rată
(95% CI) p-value
Timp (zile) până la prima
exacerbare † 187 145 0,83
(0,77 - 0,90) <0,001
Timp (zile) până la prima
exacerbare gravă (cu
spitalizare)
§ - - 0,72
(0,61 - 0,85) <0,001
Pacienţi cu ≥1 exacerbări,
n (%)* 1.277 (34,4) 1.414 (38,5) 0,90
(0,85 - 0,95) <0,001
Pacienţi cu ≥1 exacerbări
grave (cu spitalizare), n (%)* 262 (7,1) 336 (9,2) 0,77
(0,66 - 0,89) <0,001
† Timpul (zile) se referă la prima quartilă de pacienţi. Analiza timpului până la eveniment s-a efectuat
folosind modelul Cox de regresie proportională a hazardului, iar ca şi covariabile de centru si de
tratament (cumulativ); raportul se referă la rata de hazard/risc.
§ Analiza timpului până la eveniment s-a efectuat folosind modelul Cox de regresie proportionala a
hazardului, iar ca si covariabile centre si tratament (cumulativ); raport se refera la raportul de hazard.
Timpul (zile) referitor la prima quartila de pacienţi nu s-a putut calcula, deoarece proporţia
pacienţilor cu exacerbări grave a fost prea mică.
* Numărul de pacienţi la care s-a produs evenimentul a fost analizat folosind testul stratificat Cochran-
Mantel-Haenszel pe centre cumulative; raportul se refera la raportul de hazard.
Comparativ cu salmeterol, Favynd a prelungit timpul până la prima exacerbare (187 zile vs 145 zile), cu o
reducere de 17% a riscului (raport hazard 0,83; interval de incredere 95% de la 0,77 la 0,90; P<0,001). De
asemenea, Favynd a prelungit timpul până la prima exacerbare gravă (cu spitalizare) (raport hazard 0,72;
interval de incredere 95% de la 0,61 la 0,85; P<0,001).
Copii şi adolescenţi
11
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Favynd la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în BPCO şi fibroză cistică (vezi
pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
a) Informaţii generale
Bromura de tiotropiu este un compus cuaternar de amoniu non-chiral, puţin solubil în apă. Bromura de
tiotropiu se administrează pe cale inhalatorie sub formă de pulbere uscată. În general, în cazul administrării
pe cale inhalatorie, cea mai mare parte a dozei eliberate se depune în tractul gastrointestinal şi, într-o mai
mică măsură, în organul ţintă - plămânul. Multe dintre datele de farmacocinetică descrise mai jos au fost
obţinute la doze mai mari decât cele terapeutice.
b) Caracteristici generale ale substanţei active după administrarea medicamentului
Absorbţie
După inhalarea pulberii uscate de către voluntari sănătoşi, biodisponibilitatea absolută, de 19,5% sugerează
faptul că fracţiunea care ajunge în plămân are biodisponibilitate mare. Datorită structurii chimice a
compusului (compus cuaternar de amoniu) şi, aşa cum rezultă din experimentele in vitro, este de aşteptat ca
bromura de tiotropiu să se absoarbă slab din tractul gastrointestinal (10–15%). Soluţiile orale de bromură
de tiotropiu au o biodisponibilitate absolută de 2-3%. Concentraţiile plasmatice maxime de bromură de
tiotropiu au fost observate la 5 minute după inhalare. Nu se anticipează ca alimentele să influenţeze
absorbţia acestui compus cuaternar de amoniu.
Distribuţie
Medicamentul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 72% şi prezintă un volum aparent de
distribuţie de 32 l/kg. La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice maxime de bromură de tiotropiu au
fost de 17-19 pg/ml la pacienţii cu BPCO, măsurate la 5 minute după inhalarea unei doze de pulbere uscată
de 18 micrograme şi au scăzut rapid, după un model multicompartimental. La starea de echilibru,
concentraţiile plasmatice minime au fost de 3-4 pg/ml. Nu se cunosc concentraţiile locale în plămân, dar
având în vedere calea de administrare, se aşteaptă concentraţii mult mai mari în plămân. Studiile efectuate
la şobolani au arătat că bromura de tiotropiu nu traversează bariera hematoencefalică într-o proporţie
semnificativă.
Metabolizare
Bromura de tiotropiu se metabolizează în proporţie mică. Acest lucru este dovedit de excreţia prin urină în
proporţie de 74% sub formă de substanţă nemetabolizată, după administrarea intravenoasă a unei doze la
voluntari sănătoşi tineri. Esterul bromurii de tiotropiu este clivat neenzimatic, rezultând un alcool (alcoolul
N-metilscopină) şi un acid (acidul ditienilglicolic), compuşi inactivi pe receptorii muscarinici. Studiile in
vitro pe microzomi hepatici umani şi pe hepatocite umane sugerează că o parte din medicament (< 20% din
doza administrată intravenos) este metabolizată prin oxidare dependentă de citocromul P450 (CYP) şi
conjugare ulterioară cu glutation într-o varietate de metaboliţi de Fază II.
Studii in vitro pe microzomi hepatici umani demonstrează: calea de metabolizare enzimatică poate fi
inhibată de inhibitorii CYP 2D6 (şi 3A4), chinidină, ketoconazol şi gestoden. Astfel, CYP 2D6 şi 3A4 sunt
implicate în calea metabolică care este responsabilă pentru eliminarea unei părţi mai mici din doză. Chiar
în concentraţii mai mari decât cele terapeutice, bromura de tiotropiu nu inhibă CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9,
2C19, 2D6, 2E1 sau 3A din microzomii hepatici umani.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al bromurii de tiotropiu este de 5-6 zile după inhalare.
După administrarea intravenoasă a unei doze la voluntari sănătoşi sănătoşi, clearance-ul total a fost de
880 ml/min, cu o variabilitate interindividuală de 22%. Bromura de tiotropiu administrată intravenos se
12
excretă în special prin urină sub formă nemodificată (74%). După inhalarea pulberii uscate, excreţia urinară
reprezintă 14% din doză, restul fiind în principal medicament neabsorbit din intestin şi se elimină prin
materiile fecale. Clearance-ul renal al bromurii de tiotropiu depăşeşte clearance-ul creatininei, indicând
secreţia substanţei active în urină. La pacienţi cu BPCO, după inhalarea de doze repetate o dată pe zi, starea
de echilibru farmacocinetic a fost atinsă după 2-3 săptămâni, fără acumulări ulterioare.
Linearitate / non-linearitate
Bromura de tiotropiu prezintă o farmacocinetică lineară la doze terapeutice, atât în cazul administrării
intravenoase cât şi în cazul inhalării de pulbere uscată.
c) Caracteristici la pacienţi
Pacienţi vârstnici:Aşa cum este de aşteptat în cazul tuturor medicamentelor cu eliminare predominant
renală, vârsta înaintată a fost asociată cu un clearance renal scăzut al bromurii de tiotropiu (de la
326 ml/min la pacienţii cu BPCO cu vârsta < 58 ani, la 163 ml/min la pacienţii cu BPCO cu vârsta
> 70 ani), ceea ce poate fi explicat prin funcţia renală redusă. După inhalare, excreţia bromurii de tiotropiu
aproximativ 7% (la pacienţii cu BPCO); cu toate
acestea, concentraţiile plasmatice nu s-au modificat semnificativ odată cu înaintarea în vârstă la pacienţii cu
BPCO, dacă se compară cu variabilitatea inter-şi intraindividuală (43% creştere a ASC
0-4h după inhalarea
de pulbere uscată).
Pacienţi cu insuficienţă renală:Similar celorlalte medicamente care se elimină predominant renal,
insuficienţa renală a fost asociată cu concentraţii plasmatice crescute de medicament şi clearance renal
redus al medicamentului, atât după administrarea în perfuzie intravenoasă cât şi după inhalarea pulberii
uscate. Insuficienţa renală uşoară (Cl
CR 50-80 ml/min), care se observă adesea la pacienţii vârstnici, a
determinat creşterea uşoară a concentraţiilor plasmatice de bromură de tiotropiu (39% creştere a ASC
0-4h
după administrare intravenoasă). La pacienţii cu BPCO cu insuficienţă renală moderată până la severă
(Cl
CR < 50 ml/min), administrarea intravenoasă de bromură de tiotropiu a determinat dublarea
concentraţiilor plasmatice (82% creştere a ASC
0-4h), confirmată de concentraţiile plasmatice după inhalarea
de pulbere uscată.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:Nu este de aşteptat ca insuficienţa hepatică să aibă influenţă relevantă
asupra farmacocineticii bromurii de tiotropiu. Bromura de tiotropiu se elimină predominant pe cale renală
(74% la voluntarii sănătoşi tineri) şi prin clivaj simplu neenzimatic al esterilor, rezultând substanţe inactive
din punct de vedere farmacologic.
Copii şi adolescenţi: Vezi pct. 4.2
d) Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
Nu există o relaţie directă între proprietăţile farmacocinetice şi cele farmacodinamice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Multe dintre efectele observate în studiile specifice farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicităţii
ar putea fi datorate proprietăţilor
anticolinergice ale bromurii de tiotropiu. În mod specific, la animale s-au observat reducerea consumului de
hrană, inhibarea creşterii în greutate, xerostomie şi uscăciune a nasului, reducerea secreţiei lacrimale şi
salivare, midriază şi frecvenţă cardiacă scăzută. Alte efecte relevante observate în cadrul studiilor privind
evaluarea toxicităţii după doze repetate au fost: iritaţie uşoară la nivelul căilor respiratorii la şobolani şi
şoareci, manifestată prin rinită şi modificări epiteliale la ni
precum şi depozite proteice şi litiazice la nivelul vezicii urinare la şobolani.
13
Efecte nocive asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale pot fi
demonstrate numai la doze toxice materne. Bromura de tiotropiu nu a prezentat efecte teratogene la
şobolani şi iepuri. În cadrul unui studiu extins privind reproducerea şi fertilitatea la şobolan, nu a fost
observat niciun semn/indiciu referitor la orice reacţie adversă asupra fertilităţii sau performanţelor de
împerechere fie a părinţilor trataţi, fie a descendenţilor lor, indiferent de doză.
După o expunere locală sau sistemică de 5 ori mai mare decât expunerea terapeutică, s-au observat
modificări respiratorii (iritaţie) şi urogenitale (prostatită) şi toxicitate asupra funcţiei de reproducere.
Studiile privind evaluarea genotoxicităţii sau potenţial carcinogen nu au evidenţiat niciun risc special
pentru om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat (care conţine proteină din lapte)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După prima deschidere a blisterului: a se utiliza în decurs de 9 zile
A se înlocui dispozitivul HandiHaler după 12 luni de la data primei utilizări.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
A nu se congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din Al/PVC-Al a câte 10 capsule cu pulbere de inhalat
Dispozitivul HandiHaler este un dispozitiv inhalator, care permite eliberarea unei doze unice pentru
inhalare, din plastic (ABS/acrilonitril-butadien-stiren) şi oţel.
Dimensiunea ambalajelor şi dispozitivele disponibile:
Cutie cu 30 capsule cu pulbere de inhalat (3 blistere din Al/PVC-Al )
Cutie cu 60 capsule cu pulbere de inhalat (6 blistere din Al/PVC-Al )
Cutie cu 90 capsule cu pulbere de inhalat (9 blistere din Al/PVC-Al )
Cutie cu 10 capsule cu pulbere de inhalat şi dispozitiv HandiHaler (1 blister )
Cutie cu 30 capsule cu pulbere de inhalat şi dispozitiv HandiHaler (3 blistere )
Ambalaj de uz spitalicesc: Ambalaj comun ce conţine 5 cutii a câte 30 capsule cu pulbere de inhalat şi
dispozitiv HandiHaler
Ambalaj de uz spitalicesc: Ambalaj comun ce conţine 5 cutii a câte 60 capsule cu pulbere de inhalat
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
14
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173, D – 55216 Ingelheim am Rhein, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8231/2015/01-02-03-04-05-06-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Favynd 18 micrograme capsule cu pulbere de inhalat
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine bromură de tiotropiu monohidrat 22,5 micrograme echivalentă cu tiotropiu
18 micrograme.
Doza eliberată (doza care se eliberează prin piesa bucală a dispozitivului HandiHaler) este de
10 micrograme tiotropium.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă conţine lactoză aproximativ 5,5 mg sub formă de lactoză monohidrat
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă cu pulbere de inhalat
Capsule cu capac şi corp de culoare verde deschis opac, care conţin pulberea de inhalat şi inscripţionate pe
capsulă cu codul produsului „TI 01” şi cu sigla companiei.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tiotropiul este indicat ca bronhodilatator în tratamentul de întreţinere pentru ameliorarea simptomelor la
pacienţii cu bronhopneumopatie cronică obstructivă (BPCO).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Medicamentul este destinat a fi utilizat numai prin inhalare .
Doza de bromură de tiotropiu recomandată se administrează prin inhalarea conţinutului unei capsule, o dată
pe zi, zilnic, utilizând dispozitivul de inhalare HandiHaler, în acelaşi moment al zilei.
Nu trebuie depăşită doza recomandată.
Capsula de bromură de tiotropiu este numai pentru administrare prin inhalare şi nu trebuie înghiţită.
Bromura de tiotropiu trebuie inhalată numai cu ajutorul dispozitivul HandiHaler.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţii vârstnici pot utiliza bromura de tiotropiu în doza recomandată la adulţi.
2
Pacienţii cu insuficienţă renală pot utiliza bromura de tiotropiu în doza recomandată. Pentru administrarea
la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance-ul creatininei ≤ 50 ml/min) vezi pct
4.4 şi pct. 5.2.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică pot utiliza bromura de tiotropiu în doza recomandată (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
BPOC
Nu există date relevante referitoare la administrarea la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) pentru
indicaţia formulată la pct 4.1.
Fibroză cistică
Siguranţa şi eficacitatea Favynd 18 micrograme capsule cu pulbere de inhalat la copii şi adolescenţi nu au
fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Pentru a asigura administrarea corectă a medicamentului de către pacient, acesta trebuie instruit de către
medic sau de un alt profesionist în domeniul sănătăţii asupra modului de utilizarea a inhalatorului.
Instrucţiuni privind manipularea şi administrarea medicamentului
Urmaţi cu atenţie instrucţiunile medicului dumneavoastră privind utilzarea
Favynd.
Dispozitivul HandiHaler a fost special conceput pentru Favynd. Nu trebuie utilizat
pentru administrarea niciunui alt medicament. Dispozitivul HandiHaler se poate
utiliza pentru administrarea medicamentului timp de cel mult un an.
Dispozitivul HandiHaler
1. Capacul de protecţie împotriva prafului
2. Piesa bucală
3. Baza
4. Dispozitivul pentru perforare
5. Camera centrală
1. Pentru a debloca capacul de protecţie împotriva prafului, se apasă
dispozitivul pentru perforare până la capăt, care apoi se eliberează.
2. Se deschide complet capacul de protecţie împotriva prafului, prin
împingerea acestuia în sus. Apoi se deschide piesa bucală prin împingerea acesteia
în sus.
3
3. Se scoate o capsulă Favynd din blister (numai înainte de administrare) şi
se pune în camera centrală (5), aşa cum se arată în imagine. Nu are importanţă
modul în care este pusă capsula în cameră.
4. Se închide bine piesa bucală până se aude un clic, lăsând deschis capacul
de protecţie împotriva prafului.
5. Se ţine dispozitivul HandiHaler cu piesa bucală în sus şi se apasă până la
capăt dispozitivul de perforare numai o singură dată, apoi se eliberează.
Astfel se perforează capsula şi se permite eliberarea medicamentului pentru
inhalare.
6. Se expiră complet.
Important: a se evita expirarea în piesa bucală.
7. Se introduce piesa bucală a dispozitivului HandiHaler în cavitatea bucală
şi se strâng ferm buzele în jurul acesteia. Se menţine capul în poziţie verticală şi se
inspiră încet şi profund, dar suficient de puternic pentru a auzi sau simţi capsula
vibrând.
Se inspiră până ce plămânii sunt plini cu aer; apoi se ţine respiraţia cât mai mult
posibil şi, în acelaşi timp, se scoate dispozitivul HandiHaler din cavitatea bucală.
Se reia respiraţia normală.
Se repetă etapele 6 şi 7 încă o dată, până la golirea completă a capsulei.
8. Se deschide din nou piesa bucală. Se îndepărtează capsula utilizată şi se
aruncă. Se închid piesa bucală şi capacul de protecţie împotriva prafului în vederea
păstrării dispozitivului HandiHaler.
4
Curăţarea dispozitivul HandiHaler
Dispozitivul HandiHaler se curăţă o dată pe lună. Se deschid capacul de protecţie
împotriva prafului şi piesa bucală. Apoi se deschide baza prin ridicarea
dispozitivului de perforare. Se curăţă întregul dispozitiv cu apă caldă, pentru
îndepărtarea oricărei urme de pulbere. Se usucă dispozitivul HandiHaler în
întregime, tamponând excesul de apă cu un şerveţel din hârtie şi apoi se usucă,
lăsând capacul de protecţie, piesa bucală şi baza deschise. Uscarea durează 24 ore;
prin urmare, dispozitivul trebuie curăţat imediat după utilizare pentru a fi pregătit
pentru următoarea administrare. La nevoie, exteriorul piesei bucale poate fi curăţat
cu o bucată de pânză umedă, dar nu în exces.
Manipularea blisterului
A. Se separă cele două porţiuni ale blisterului prin rupere de-a lungul zonei
perforate.
B. Se îndepărtează folia din spatele blisterului (doar imediat înainte de
utilizare) prin tragere de capătul marcat, până ce capsula devine vizibilă în
întregime.
ceasta nu mai poate fi
utilizată.
C. Se scoate capsula.
Capsulele Favynd conţin numai o cantitate mică de pulbere şi de aceea capsula este umplută doar parţial.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la excipienţii enumeraţi la punctul 6.1 sau la atropină sau la
derivaţii de atropină/medicamente înrudite, cum sunt ipratropiu sau oxitropiu.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Bromura de tiotropiu ca bronhodilatator indicat în tratamentul de întreţinere, cu administrare o dată pe zi,
nu trebuie administrată pentru tratamentul iniţial al episoadelor acute de bronhospasm, adică în tratamentul
de urgenţă.
5
După administrarea pulberii de inhalat conţinând bromură de tiotropiu pot să apară reacţii de
hipersensibilitate imediată.
Având în vedere efectele sale anticolinergice, bromura de tiotropiu trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii
cu glaucom cu unghi îngust, hipertrofie de prostată sau obstrucţie la nivelul colului vezicii urinare (vezi
pct. 4.8).
Medicamentele administrate inhalator pot determina bronhospasm indus prin inhalare.
Deoarece concentraţia plasmatică creşte odată cu scăderea funcţiei renale, la pacienţii cu insuficienţă renală
moderată până la severă (clearance al creatininei 50 ml/min) bromura de tiotropiu trebuie administrată
numai dacă beneficiul terapeutic aşteptat depăşeşte riscul potenţial. Nu există experienţă pe termen lung la
pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 5.2).
Pacienţii trebuie atenţionaţi să evite pulverizarea medicamentului în ochi. Aceştia trebuie informaţi că acest
lucru poate precipita sau agrava glaucomul cu unghi îngust, poate determina durere sau disconfort ocular,
vedere înceţoşată temporar, halouri vizuale sau imagini colorate asociate cu înroşire a ochilor, secundară
congestiei conjunctivale şi edemului cornean. La apariţia oricărei asocieri ale acestor simptome oculare,
pacienţii trebuie să întrerupă administrarea de bromură de tiotropiu şi să se adreseze imediat unui medic
specialist.
Xerostomia, care a fost observată în cursul tratamentului cu anticolinergice, poate fi asociată în cazul
tratamentului de lungă durată cu carii dentare.
Bromura de tiotropiu nu trebuie utilizată mai frecvent de o dată pe zi (vezi pct. 4.9 ).
Favynd capsule conţine laczoză monohidrat 5,5 mg. În mod normal, această concentraţie nu produce
probleme la pacienţii cu intoleranţă la lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deşi nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile medicamentoase, pulberea de inhalat conţinând
bromură de tiotropiu a fost utilizată concomitent cu alte medicamente, fără dovada clinică a interacţiunilor
medicamentoase. Aceste medicamente includ bronhodilalatoare simpatomimetice, metilxantine şi
corticosterioizi administraţi pe cale orală sau inhalatorie, utilizate în general în tratamentul BPCO.
Administrarea bromurii de tiotropiu concomitent cu alte medicamente conţinând anticolinergice nu a fost
studiată şi, ca urmare, nu este recomandată.
4.6 Feritilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice suficiente privind utilizarea bromurii de tiotropiu în timpul sarcinii.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere asociate cu efecte
maternotoxice (vezi pct. 5.3 ). Nu se cunoaşte riscul potenţial la om. Ca urmare, Favynd poate fi
administrat în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă bromura de tiotropiu se elimină în laptele uman. Deşi studiile la rozătoare au
demonstrat că bromura de tiotropiu se elimină în lapte numai în cantităţi mici, nu se recomandă utilizarea
6
Favynd în timpul alăptării. Bromura de tiotropiu este un compus cu acţiune de lungă durată. Decizia de a
continua/întrerupe tratamentul sau de a continua/întrerupe alăptarea în timpul administrării Favynd, trebuie
luată ţinând cont de beneficiul alăptării sugarului şi beneficiul administrării Favynd la femeie.
Fertilitate
Nu sunt disponibile date privind efectul tiotropium asupra fertilităţii. Un studiu non-clinic efectuat cu
tiotropium nu a indicat nicio reacţie adversă referitoare la fertilitate (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Ameţelile, vederea înceţoşată sau cefaleea care pot să apară, pot influenţa capacitatea de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumar al profilului de siguranţă
Multe dintre reacţiile adverse enumerate pot fi atribuite efectelor anticolinergice ale Favynd.
Sumar tabelar al reacţiilor adverse
Frecvenţele de apariţie atribuite reacţiilor adverse enumerate mai jos se bazează pe incidenţele primare ale
reacţiilor adverse la medicament (adică evenimente atribuite tiotropiu) observate în grupul tratat cu
tiotropiu (9.647 pacienţi) pe baza datelor colectate din 28 studii clinice controlate cu placebo, cu o durată
de tratament variind de la patru săptămâni până la patru ani.
Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Clasificare pe aparate, sisteme, organe
Convenţia MedDRA privind termenii utilizaţi Frecvenţa
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Deshidratare Cu frecvenţă necunoscută*
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli Mai puţin frecvente
Cefalee Mai puţin frecvente
Disgeuzie Mai puţin frecvente
Insomnie Rare
Tulburări oculare
Vedere înceţoşată Mai puţin frecvente
Glaucom Rare
Tensiune intraoculară crescută Rare
Tulburări cardiace
Fibrilaţie atrială Mai puţin frecvente
Tahicardie supraventriculară Rare
Tahicardie Rare
Palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Faringită Mai puţin frecvente
Disfonie Mai puţin frecvente
7
Tuse Mai puţin frecvente
Bronhospasm Rare
Epistaxis Rare
Laringită Rare
Sinuzită Rare
Tulburări gastrointestinale
Xerostomie Frecvente
Boală de reflux gastro-esofagian Mai puţin frecvente
Constipaţie Mai puţin frecvente
Candidoză orofaringiană Mai puţin frecvente
Obstrucţie intestinală, incluzând ileus paralitic Rare
Gingivită Rare
Glosită Rare
Disfagie Rare
Stomatită Rare
Greaţă Rare
Carii dentare Cu frecvenţă necunoscută*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat,
Tulburări ale sistemului imunitar:
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecvente
Urticarie Rare
Prurit Rare
Hipersensibilitate (inclusiv reacţii de hipersensibilitate
imediată) Rare
Angioedem Rare
Reacție anafilactică Cu frecvenţă necunoscută
Infecţii cutanate, ulcere cutanate Cu frecvenţă necunoscută
Xerodermie Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Articulaţii inflamate Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Disurie Mai puţin frecvente
Retenţie urinară Mai puţin frecvente
Infecţia tractului urinar Rare
Descrierea reacţiilor adverse selectate
În studii clinice controlate, cele mai frecvent observate reacţii adverse au fost reacţiile adverse de tip
anticolinergic, cum este xerostomie, care a apărut la aproximativ 4% dintre pacienţi.
În 28 studii clinice, xerostomia a determinat întreruperea tratamentului la 18 din 9.647 pacienţi trataţi cu
tiotropiu (0,2%).
Reacţiile adverse grave atribuite efectelor anticolinergice, includ glaucom, constipaţie şi obstrucţie
intestinală, incluzând ileus paralitic, precum şi retenţie urinară.
Alte grupe speciale de pacienţi
Odată cu înaintarea în vârstă poate să apară o creştere a incidenţei efectelor anticolinergice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
8
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.
4.9 Supradozaj
Dozele mari de bromură de tiotropiu pot determina semne şi simptome anticolinergice.
Cu toate acestea, nu au existat reacţii adverse anticolinergice sistemice după inhalarea unei doze unice de
până la 340 micrograme bromură de tiotropiu de către voluntarii sănătoşi. În plus, exceptând xerostomia, la
voluntarii sănătoşi nu s-au observat alte reacţii adverse relevante în cazul inhalarii de doze de până la
170 micrograme bromură de tiotropiu o dată pe zi, timp de 7 zile. Într-un studiu cu doze repetate efectuat la
pacienţi cu BPCO trataţi cu o doză maximă zilnică de 43 micrograme bromură de tiotropiu timp de patru
săptămâni, nu s-au observat reacţii adverse semnificative.
Intoxicaţia acută prin ingestia accidentală a capsulelor de bromură de tiotropiu este puţin probabilă, datorită
biodisponibilităţii mici după administrare pe cale orală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor respiratorii,
inhalatorii, anticolinergice, codul ATC: R03BB04.
Mecanism de acţiune
Bromura de tiotropiu este un antagonist specific al receptorilor muscarinici, cu acţiune de lungă durată,
numit adesea în medicina clinică anticolinergic. Prin legarea de receptorii muscarinici din musculatura
netedă de la nivelul bronhiilor, bromura de tiotropiu inhibă efectele colinergice (bronhoconstrictoare) ale
acetilcolinei, eliberată din terminaţiile parasimpatice. Are o afinitate similară pentru subtipurile de receptori
muscarinici M
1-M5. La nivelul căilor respiratorii, bromura de tiotropiu antagonizează competitiv şi
reversibil receptorii M
3, determinând relaxare musculară. Efectul este dependent de doză şi durează mai
mult de 24 ore. Durata lungă a efectului este probabil datorată deplasării sale foarte lente de pe receptorii
M
3, dovedind un timp de înjumătăţire prin disociere semnificativ mai lung decât al ipratropiului. Fiind un
compus cuaternar de amoniu anticolinergic, după administrare pe cale inhalatorie bromura de tiotropiu are
acţiune locală (bronho-)selectivă, demonstrând un interval terapeutic acceptabil înaintea apariţiei
posibilelor efecte anticolinergice sistemice.
Efecte farmacodinamice
velul căilor respiratorii), nu unul sistemic.
Deplasarea de pe receptorii M
2 este mai rapidă decât de pe receptorii M3, ceea ce evidenţiază în studiile
funcţionale in vitro selectivitatea (controlată cinetic) de subtip facilitată, mai mare pentru M
3 faţă de M2.
Potenţa mare şi deplasarea lentă de pe receptori se corelează clinic cu efectul brohodilatator semnificativ şi
de lungă durată la pacienţii cu BPCO.
Electrofiziologie cardiacă
Electrofiziologie: într-un studiu care a urmărit modificările intervalului QT, efectuat la 53 voluntari
sănătoşi, administrarea de bromură de tiotropiu 18 micrograme, respectiv 54 micrograme (adică de 3 ori
doza terapeutică) timp de 12 zile nu a prelungit semnificativ intervalul QT pe ECG.
Eficacitate şi siguranţă clinică
9
Programul de dezvoltare clinică a inclus patru studii cu durata de un an şi două studii cu durata de şase luni,
randomizate, dublu-orb, care au inclus 2663 pacienţi (1308 pacienţi trataţi cu bromură de tiotropiu).
Programul de un an a constat în două studii controlate cu placebo şi două studii controlate cu comparator
activ (ipraptropiu). Cele două studii cu durata de şase luni au fost controlate, cu salmeterol şi placebo.
Aceste studii au inclus evaluarea funcţiei pulmonare, dispneei,
starea de sănătate.
În studiile menţionate anterior, administrarea de bromură de tiotropiu o dată pe zi, a îmbunătăţit
semnificativ funcţia pulmonară (volum expirator maxim pe secundă-VEMS şi capacitatea vitală
maximă-CVM) în decurs de 30 minute după prima doză, îmbunătăţire care s-a menţinut 24 ore. Starea de
echilibru farmacodinamic a fost atinsă după o săptămână, efectul brohodilatator maxim fiind observat în
cea de-a treia zi. Bromura de tiotropiu a îmbunătăţit semnificativ PEFR (debitul expirator maxim)
dimineaţa şi seara, determinat după datele înscrise în fişa zilnică a pacientului. Efectele bronhodilatatoare
ale bromurii de tiotropiu s-au menţinut pe o perioadă de un an de administrare, fără a se evidenţia instalarea
toleranţei.
Un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, care a inclus 105 pacienţi cu BPCO, a demonstrat că
24 ore comparativ cu placebo, indiferent dacă
medicamentul a fost administrat dimineaţa sau seara.
Următorul efect asupra stării de sănătate a fost demonstrat în studii de lungă durată (6 luni şi 1 an):
Bromura de tiotropiu a ameliorat semnificativ dispneea (evaluată utilizând Indicele de evaluare a dispneei
de tranziţie). Această ameliorare s-a menţinut pe durata perioadei de tratament.
Efectul ameliorării dispneei asupra toleranţei la efort a fost investigat în cadrul a două studii randomizate,
dublu-orb, controlate cu placebo, la 433 pacienţi cu BPOC moderată până la severă. În aceste studii, după
şase săptămâni de tratament cu Favynd rezistenţa la efort limitată de simptome în timpul testelor testelor de
efort la 75% din capacitatea de efort maximă a fost ameliorată semnificativ cu 19,7% (studiul A:
640 secunde cu Favynd comparativ cu 535 secunde în cazul administrării placebo, comparativ cu valoarea
iniţială măsurată înainte de tratament, de 492 secunde) şi, respectiv cu 28,3% (studiul B: 741 secunde cu
Favynd comparativ cu 577 secunde în cazul administrării placebo, comparativ cu valoarea iniţială măsurată
înainte de tratament, de 537 secunde).
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a inclus 1829 pacienţi cu BPOC moderat
până la sever, bromura de tiotropium a redus semnificativ statistic proporţia pacienţilor care au manifestat
exacerbări ale BPOC (32,2% până la 27,8%) şi a redus semnificativ statistic numărul cazurilor de
exacerbări cu 19% (1,05 până la 0,85 evenimente/pacient şi an de expunere). În plus, 7,0% dintre pacienţii
trataţi cu bromură de tiotropiu şi 9,5% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo au fost spitalizaţi din
cauza unei exacerbări a BPOC (p=0,056). Numărul spitalizărilor datorate BPOC a fost redus cu 30% (0,25
până la 0,18 evenimente/pacient şi an de expunere).
Într-un studiu clinic cu durata de 9 luni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a inclus
492 pacienţi, Favynd a a îmbunătăţit calitatea vieţii raportată la starea de sănătate, evaluată pe baza scorului
total al chestionarului St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Procentul pacienţilor trataţi cu
Favynd care au atins un nivel semnificativ de ameliorare a scorului total SGRQ (adică > 4 unităţi) a fost cu
10,9 mai mare comparativ cu placebo (59,1% dintre pacienţii trataţi cu Favynd comparativ cu 48,2% dintre
pacienţii la care s-a administrat placebo (p=0,029). Diferenţa medie între grupuri a fost de 4,19 unităţi
(p=0,001; interval de siguranţă: 1,69 – 6,68). Ameliorarea scorului SGRO a fost de 8,19 unităţi pentru
subdomeniul ,,simptome’’, de 3,91 unităţi pentru subdomeniul ,,activitate’’ şi 3,61 unităţi pentru ,,impactul
asupra activităţii cotidiene’’. Ameliorarea pentru toate aceste subdomenii individuale a fost semnificativă
din punct de vedere statistic.
10
Într-un studiu clinic cu durata de 4 ani, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a inclus
5993 pacienţi (3006 pacienţi la care s-a administrat placebo şi 2987 pacienţi trataţi cu Favynd),
îmbunătăţirea valorilor VEMS prin administrarea Favynd, comparativ cu placebo, s-a menţinut pe
parcursul celor 4 ani. Un procent mai mare de pacienţi nu au ieşit din studiu ≥ 45 luni în grupul tratat cu
Favynd, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (63,8% faţă de 55,4%, p < 0,001). Rata
anuală de declin a VEMS comparativ cu placebo a fost similară între pacienţii trataţi cu Favynd şi cei la
care s-a administrat placebo. În timpul tratamentului, riscul de deces a fost redus cu 16%.. Mortalitatea a
fost de 4,79 la 100 pacient/ani expunere în grupul la care s-a administrat placebo comparativ cu 4,10 la
100 pacient/ani la grupul tratat cu tiotropiu (riscul relativ (tiotropiu/placebo) = 0,84, IÎ 95% = 0,73, 0,97).
Tratamentul cu tiotropiu a redus riscul de insuficienţă respiratorie (aşa precum rezultă din raportările
reacţiilor adverse) cu 19% (2,09 comparativ cu 1,68 cazuri la 100 pacient/ani, riscul relativ
(tiotropiu/placebo) = 0,81, IÎ 95% = 0,65, 0,999).
Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu mascarea formei farmaceutice, cu grupuri paralele, cu durata de
1 an, a comparat efectul a 18 micrograme Favynd administrat o data pe zi cu cel al 50 mg de salmeterol
HFA pMDI administrat de două ori pe zi în incidenţa exacerbărilor severe şi moderate la 7.376 pacienţi cu
BPOC şi istoric al exacerbărilor în anul precedent .
Tabel 1: Sumarul criteriilor finale de evaluare cu privire la exacerbặri
Criteriu final de evaluare Favynd
18 micrograme
(HandiHaler)
N = 3,707 Salmeterol
50 micrograme
(HFA pMDI)
N = 3,669 Rată
(95% CI) p-value
Timp (zile) până la prima
exacerbare † 187 145 0,83
(0,77 - 0,90) <0,001
Timp (zile) până la prima
exacerbare gravă (cu
spitalizare)
§ - - 0,72
(0,61 - 0,85) <0,001
Pacienţi cu ≥1 exacerbări,
n (%)* 1.277 (34,4) 1.414 (38,5) 0,90
(0,85 - 0,95) <0,001
Pacienţi cu ≥1 exacerbări
grave (cu spitalizare), n (%)* 262 (7,1) 336 (9,2) 0,77
(0,66 - 0,89) <0,001
† Timpul (zile) se referă la prima quartilă de pacienţi. Analiza timpului până la eveniment s-a efectuat
folosind modelul Cox de regresie proportională a hazardului, iar ca şi covariabile de centru si de
tratament (cumulativ); raportul se referă la rata de hazard/risc.
§ Analiza timpului până la eveniment s-a efectuat folosind modelul Cox de regresie proportionala a
hazardului, iar ca si covariabile centre si tratament (cumulativ); raport se refera la raportul de hazard.
Timpul (zile) referitor la prima quartila de pacienţi nu s-a putut calcula, deoarece proporţia
pacienţilor cu exacerbări grave a fost prea mică.
* Numărul de pacienţi la care s-a produs evenimentul a fost analizat folosind testul stratificat Cochran-
Mantel-Haenszel pe centre cumulative; raportul se refera la raportul de hazard.
Comparativ cu salmeterol, Favynd a prelungit timpul până la prima exacerbare (187 zile vs 145 zile), cu o
reducere de 17% a riscului (raport hazard 0,83; interval de incredere 95% de la 0,77 la 0,90; P<0,001). De
asemenea, Favynd a prelungit timpul până la prima exacerbare gravă (cu spitalizare) (raport hazard 0,72;
interval de incredere 95% de la 0,61 la 0,85; P<0,001).
Copii şi adolescenţi
11
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Favynd la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în BPCO şi fibroză cistică (vezi
pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
a) Informaţii generale
Bromura de tiotropiu este un compus cuaternar de amoniu non-chiral, puţin solubil în apă. Bromura de
tiotropiu se administrează pe cale inhalatorie sub formă de pulbere uscată. În general, în cazul administrării
pe cale inhalatorie, cea mai mare parte a dozei eliberate se depune în tractul gastrointestinal şi, într-o mai
mică măsură, în organul ţintă - plămânul. Multe dintre datele de farmacocinetică descrise mai jos au fost
obţinute la doze mai mari decât cele terapeutice.
b) Caracteristici generale ale substanţei active după administrarea medicamentului
Absorbţie
După inhalarea pulberii uscate de către voluntari sănătoşi, biodisponibilitatea absolută, de 19,5% sugerează
faptul că fracţiunea care ajunge în plămân are biodisponibilitate mare. Datorită structurii chimice a
compusului (compus cuaternar de amoniu) şi, aşa cum rezultă din experimentele in vitro, este de aşteptat ca
bromura de tiotropiu să se absoarbă slab din tractul gastrointestinal (10–15%). Soluţiile orale de bromură
de tiotropiu au o biodisponibilitate absolută de 2-3%. Concentraţiile plasmatice maxime de bromură de
tiotropiu au fost observate la 5 minute după inhalare. Nu se anticipează ca alimentele să influenţeze
absorbţia acestui compus cuaternar de amoniu.
Distribuţie
Medicamentul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 72% şi prezintă un volum aparent de
distribuţie de 32 l/kg. La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice maxime de bromură de tiotropiu au
fost de 17-19 pg/ml la pacienţii cu BPCO, măsurate la 5 minute după inhalarea unei doze de pulbere uscată
de 18 micrograme şi au scăzut rapid, după un model multicompartimental. La starea de echilibru,
concentraţiile plasmatice minime au fost de 3-4 pg/ml. Nu se cunosc concentraţiile locale în plămân, dar
având în vedere calea de administrare, se aşteaptă concentraţii mult mai mari în plămân. Studiile efectuate
la şobolani au arătat că bromura de tiotropiu nu traversează bariera hematoencefalică într-o proporţie
semnificativă.
Metabolizare
Bromura de tiotropiu se metabolizează în proporţie mică. Acest lucru este dovedit de excreţia prin urină în
proporţie de 74% sub formă de substanţă nemetabolizată, după administrarea intravenoasă a unei doze la
voluntari sănătoşi tineri. Esterul bromurii de tiotropiu este clivat neenzimatic, rezultând un alcool (alcoolul
N-metilscopină) şi un acid (acidul ditienilglicolic), compuşi inactivi pe receptorii muscarinici. Studiile in
vitro pe microzomi hepatici umani şi pe hepatocite umane sugerează că o parte din medicament (< 20% din
doza administrată intravenos) este metabolizată prin oxidare dependentă de citocromul P450 (CYP) şi
conjugare ulterioară cu glutation într-o varietate de metaboliţi de Fază II.
Studii in vitro pe microzomi hepatici umani demonstrează: calea de metabolizare enzimatică poate fi
inhibată de inhibitorii CYP 2D6 (şi 3A4), chinidină, ketoconazol şi gestoden. Astfel, CYP 2D6 şi 3A4 sunt
implicate în calea metabolică care este responsabilă pentru eliminarea unei părţi mai mici din doză. Chiar
în concentraţii mai mari decât cele terapeutice, bromura de tiotropiu nu inhibă CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9,
2C19, 2D6, 2E1 sau 3A din microzomii hepatici umani.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al bromurii de tiotropiu este de 5-6 zile după inhalare.
După administrarea intravenoasă a unei doze la voluntari sănătoşi sănătoşi, clearance-ul total a fost de
880 ml/min, cu o variabilitate interindividuală de 22%. Bromura de tiotropiu administrată intravenos se
12
excretă în special prin urină sub formă nemodificată (74%). După inhalarea pulberii uscate, excreţia urinară
reprezintă 14% din doză, restul fiind în principal medicament neabsorbit din intestin şi se elimină prin
materiile fecale. Clearance-ul renal al bromurii de tiotropiu depăşeşte clearance-ul creatininei, indicând
secreţia substanţei active în urină. La pacienţi cu BPCO, după inhalarea de doze repetate o dată pe zi, starea
de echilibru farmacocinetic a fost atinsă după 2-3 săptămâni, fără acumulări ulterioare.
Linearitate / non-linearitate
Bromura de tiotropiu prezintă o farmacocinetică lineară la doze terapeutice, atât în cazul administrării
intravenoase cât şi în cazul inhalării de pulbere uscată.
c) Caracteristici la pacienţi
Pacienţi vârstnici:Aşa cum este de aşteptat în cazul tuturor medicamentelor cu eliminare predominant
renală, vârsta înaintată a fost asociată cu un clearance renal scăzut al bromurii de tiotropiu (de la
326 ml/min la pacienţii cu BPCO cu vârsta < 58 ani, la 163 ml/min la pacienţii cu BPCO cu vârsta
> 70 ani), ceea ce poate fi explicat prin funcţia renală redusă. După inhalare, excreţia bromurii de tiotropiu
aproximativ 7% (la pacienţii cu BPCO); cu toate
acestea, concentraţiile plasmatice nu s-au modificat semnificativ odată cu înaintarea în vârstă la pacienţii cu
BPCO, dacă se compară cu variabilitatea inter-şi intraindividuală (43% creştere a ASC
0-4h după inhalarea
de pulbere uscată).
Pacienţi cu insuficienţă renală:Similar celorlalte medicamente care se elimină predominant renal,
insuficienţa renală a fost asociată cu concentraţii plasmatice crescute de medicament şi clearance renal
redus al medicamentului, atât după administrarea în perfuzie intravenoasă cât şi după inhalarea pulberii
uscate. Insuficienţa renală uşoară (Cl
CR 50-80 ml/min), care se observă adesea la pacienţii vârstnici, a
determinat creşterea uşoară a concentraţiilor plasmatice de bromură de tiotropiu (39% creştere a ASC
0-4h
după administrare intravenoasă). La pacienţii cu BPCO cu insuficienţă renală moderată până la severă
(Cl
CR < 50 ml/min), administrarea intravenoasă de bromură de tiotropiu a determinat dublarea
concentraţiilor plasmatice (82% creştere a ASC
0-4h), confirmată de concentraţiile plasmatice după inhalarea
de pulbere uscată.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:Nu este de aşteptat ca insuficienţa hepatică să aibă influenţă relevantă
asupra farmacocineticii bromurii de tiotropiu. Bromura de tiotropiu se elimină predominant pe cale renală
(74% la voluntarii sănătoşi tineri) şi prin clivaj simplu neenzimatic al esterilor, rezultând substanţe inactive
din punct de vedere farmacologic.
Copii şi adolescenţi: Vezi pct. 4.2
d) Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
Nu există o relaţie directă între proprietăţile farmacocinetice şi cele farmacodinamice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Multe dintre efectele observate în studiile specifice farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicităţii
ar putea fi datorate proprietăţilor
anticolinergice ale bromurii de tiotropiu. În mod specific, la animale s-au observat reducerea consumului de
hrană, inhibarea creşterii în greutate, xerostomie şi uscăciune a nasului, reducerea secreţiei lacrimale şi
salivare, midriază şi frecvenţă cardiacă scăzută. Alte efecte relevante observate în cadrul studiilor privind
evaluarea toxicităţii după doze repetate au fost: iritaţie uşoară la nivelul căilor respiratorii la şobolani şi
şoareci, manifestată prin rinită şi modificări epiteliale la ni
precum şi depozite proteice şi litiazice la nivelul vezicii urinare la şobolani.
13
Efecte nocive asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale pot fi
demonstrate numai la doze toxice materne. Bromura de tiotropiu nu a prezentat efecte teratogene la
şobolani şi iepuri. În cadrul unui studiu extins privind reproducerea şi fertilitatea la şobolan, nu a fost
observat niciun semn/indiciu referitor la orice reacţie adversă asupra fertilităţii sau performanţelor de
împerechere fie a părinţilor trataţi, fie a descendenţilor lor, indiferent de doză.
După o expunere locală sau sistemică de 5 ori mai mare decât expunerea terapeutică, s-au observat
modificări respiratorii (iritaţie) şi urogenitale (prostatită) şi toxicitate asupra funcţiei de reproducere.
Studiile privind evaluarea genotoxicităţii sau potenţial carcinogen nu au evidenţiat niciun risc special
pentru om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat (care conţine proteină din lapte)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După prima deschidere a blisterului: a se utiliza în decurs de 9 zile
A se înlocui dispozitivul HandiHaler după 12 luni de la data primei utilizări.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
A nu se congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din Al/PVC-Al a câte 10 capsule cu pulbere de inhalat
Dispozitivul HandiHaler este un dispozitiv inhalator, care permite eliberarea unei doze unice pentru
inhalare, din plastic (ABS/acrilonitril-butadien-stiren) şi oţel.
Dimensiunea ambalajelor şi dispozitivele disponibile:
Cutie cu 30 capsule cu pulbere de inhalat (3 blistere din Al/PVC-Al )
Cutie cu 60 capsule cu pulbere de inhalat (6 blistere din Al/PVC-Al )
Cutie cu 90 capsule cu pulbere de inhalat (9 blistere din Al/PVC-Al )
Cutie cu 10 capsule cu pulbere de inhalat şi dispozitiv HandiHaler (1 blister )
Cutie cu 30 capsule cu pulbere de inhalat şi dispozitiv HandiHaler (3 blistere )
Ambalaj de uz spitalicesc: Ambalaj comun ce conţine 5 cutii a câte 30 capsule cu pulbere de inhalat şi
dispozitiv HandiHaler
Ambalaj de uz spitalicesc: Ambalaj comun ce conţine 5 cutii a câte 60 capsule cu pulbere de inhalat
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
14
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173, D – 55216 Ingelheim am Rhein, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8231/2015/01-02-03-04-05-06-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
