ARICOGAN 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Aricogan 10 mg comprimate
Aricogan 15 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine aripiprazol 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 40,26 mg pe comprimat.
Fiecare comprimat conţine aripiprazol 15 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 40,26 mg pe comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate marmorate de formă aproape rectangulară şi culoare roz, marcate cu "252" pe una dintre feţe
şi netede pe cealaltă faţă, cu dimensiuni de 8,1 mm x 4,6 mm.
Comprimate marmorate, rotunde şi cu marginea teşită, de culoare galbenă, marcate cu "253" pe una
dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă, cu diametrul de 7,3 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Aricogan este indicat pentru tratamentul schizofreniei la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste.
Aricogan este indicat pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe în tulburarea
bipolară de tip I şi pentru prevenirea unui nou episod maniacal la adulţii care au avut episoade
predominant maniacale şi au răspuns la tratamentul cu aripiprazol (vezi pct. 5.1).
Aricogan este indicat pentru tratamentul cu durată de până la 12 săptămâni al episoadelor maniacale
moderate până la severe în tulburarea bipolară de tip I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste (vezi pct.
5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Schizofrenie: doza iniţială recomandată pentru Aricogan este de 10 sau 15 mg pe zi, cu o doză de
întreţinere de 15 mg pe zi, administrată după o schemă terapeutică în priză unică, fără legătură cu
mesele.
Aricogan este eficace în doze cuprinse între 10 şi 30 mg pe zi. Nu s-a demonstrat creşterea eficacităţii la
doze mai mari decât doza zilnică de 15 mg, cu toate că unii pacienţi pot prezenta beneficii la o doză mai
mare. Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 30 mg.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tip I: doza recomandată pentru iniţierea tratamentului cu
Aricogan este de 15 mg, administrată o dată pe zi, indiferent de orarul meselor, ca monoterapie sau ca
terapie asociată (vezi pct. 5.1). Anumiţi pacienţi pot beneficia de o doză mai mare. Doza maximă zilnică
nu trebuie să depăşească 30 mg.
Prevenirea recurenţei episoadelor maniacale în tulburarea bipolară de tip I: pentru prevenirea recurenţei
episoadelor maniacale la pacienţii la care s-a administrat aripiprazol în monoterapie sau terapie asociată,
se continuă terapia cu aceeaşi doză. Ajustarea dozei zilnice, inclusiv reducerea dozei, trebuie luată în
cosiderare pe baza stării clinice.
Copii şi adolescenţi
Schizofrenie la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste: doza recomandată de Aricogan este de
10 mg pe zi administrată după o schemă terapeutică în priză unică, indiferent de orarul meselor.
Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de 2 mg (de exemplu, utilizând o soluţie orală) pentru 2 zile iar doza
va fi ajustată la 5 mg pentru încă 2 zile, pentru a ajunge la doza zilnică recomandată de 10 mg. Când
este necesar, creşterile dozelor următoare trebuie administrate în trepte de 5 mg, fără a depăşi doza
maximă zilnică de 30 mg (vezi pct. 5.1).
Aricogan este eficace la o doză cuprinsă între 10-30 mg pe zi. Eficacitatea mărită la doze mai mari decât
doza zilnică de 10 mg nu a fost demonstrată, cu toate că unii pacienţi pot avea un beneficiu la o doză
mai mare.
Aricogan nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu schizofrenie cu vârsta sub 15 ani din cauza
datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Episoade maniacale din tulburarea bipolară de tip I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste: doza
recomandată pentru Aricogan este de 10 mg pe zi administrată după o schemă terapeutică în priză unică,
fără legătură cu mesele. Tratamentul trebuie început cu o doză de 2 mg (de exemplu utilizând o soluţie
orală) timp de 2 zile, crescând apoi doza la 5 mg pentru încă 2 zile, pentru a ajunge la doza zilnică
recomandată de 10 mg.
Durata tratamentului trebuie să fie cea minim necesară pentru controlul simptomelor şi nu trebuie să
depăşească 12 săptămâni. Nu a fost demonstrată eficacitate crescută la doze mai mari decât doza zilnică
de 10 mg, iar o doză zilnică de 30 mg este asociată cu o incidenţă semnificativ mai mare a reacţiilor
adverse importante, inclusiv evenimente asociate SEP, somnolenţă, fatigabilitate şi creştere în greutate
(vezi pct. 4.8). Dozele mai mari de 10 mg pe zi trebuie utilizate, prin urmare, numai în cazuri
excepţionale şi cu monitorizare clinică atentă (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Pacienţii mai tineri au un risc crescut de a prezenta reacţii adverse asociate cu aripiprazolul. Prin urmare,
Aricogan nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu vârsta sub 13 ani (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Iritabilitate asociată cu tulburarea autistă: siguranţa şi eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi
cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar
nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Ticuri asociate sindromului Tourette: siguranţa şi eficacitatea Aricogan la copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1,
dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, datele disponibile sunt insuficiente
pentru a stabili recomandări. La aceşti pacienţi, schema terapeutică trebuie monitorizată cu atenţie. Cu
toate acestea, doza zilnică maximă de 30 mg trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală: nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Persoane vârstnice: nu s-a stabilit eficacitatea aripiprazolului în tratamentul schizofreniei şi tulburării
bipolare de tip I la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste. Din cauza sensibilităţii mai mari a acestei
populaţii, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică, atunci când factorii clinici o justifică
(vezi pct. 4.4).
Sex: nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii de sex feminin, comparativ cu pacienţii de sex
masculin (vezi pct. 5.2).
Statutul de fumător: având în vedere calea de metabolizare a aripiprazolului, la fumători nu este necesară
ajustarea dozelor (vezi pct. 4.5).
Ajustarea dozei din cauza interacţiunilor:
În cazul administrării concomitente de inhibitori potenţi ai CYP3A4 sau CYP2D6 cu aripiprazol, doza
de aripiprazol trebuie redusă. Când inhibitorii CYP3A4 sau CYP2D6 sunt retraşi din terapia
concomitentă, doza de aripiprazol trebuie crescută (vezi pct. 4.5).
În cazul administrării concomitente de inductori potenţi ai CYP3A4 cu aripiprazol, doza de aripiprazol
trebuie crescută. Când inductorii CYP3A4 sunt retraşi din terapia concomitentă, doza de aripiprazol
trebuie redusă la doza recomandată (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare
Aricogan comprimate se administează oral.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului antipsihotic, îmbunătăţirea stării clinice a pacientului se poate produce după
câteva zile până la câteva săptămâni. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pe parcursul acestei perioade.
Suicid: apariţia comportamentului suicidar este inerentă în cazul afecţiunilor psihotice şi a tulburărilor de
dispoziţie şi în unele cazuri s-a raportat precoce după iniţierea sau schimbarea terapiei antipsihotice,
inclusiv a tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Terapia antipsihotică trebuie însoţită de
supravegherea atentă a pacienţilor cu risc crescut. Rezultatele unui studiu epidemiologic au sugerat că nu
există un risc crescut de suicid cu aripiprazol, comparativ cu alte antipsihotice, la pacienţii adulţi cu
schizofrenie sau tulburare bipolară. Nu există suficiente date la copii şi adolescenţi pentru a evalua acest
risc la pacienţii mai tineri (cu vârsta sub 18 ani), dar există dovezi că riscul de suicid persistă după
primele 4 săptămâni de tratament pentru medicamentele antipsihotice atipice, inclusiv aripiprazol.
Tulburări cardiovasculare: la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (antecedente de infarct miocardic sau
boală cardiacă ischemică, insuficienţă cardiacă sau tulburări de conducere), afecţiuni cerebrovasculare,
condiţii care predispun la hipotensiune arterială (deshidratări, hipovolemie şi tratament cu medicamente
antihipertensive) sau hipertensiune arterială, inclusiv forma cu evoluţie accelerată sau malignă,
aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie.
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) după administrarea medicamentelor
antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru
TEV, toţi factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificaţi înaintea şi în timpul tratamentului cu
aripiprazol şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Tulburări de conducere: incidenţa intervalului QT prelungit în studiile clinice cu aripiprazol a fost
comparabilă cu placebo. La pacienţii cu istoric familial de QT prelungit, ca şi în cazul altor
antipsihotice, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie.
Dischinezie tardivă: în studiile clinice cu durata de cel mult un an, au existat raportări mai puţin
frecvente de dischinezie determinată de tratamentul cu aripiprazol. Dacă la pacienţii trataţi cu aripiprazol
apar semne şi simptome de dischinezie tardivă, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea
administrării. Aceste simptome se pot agrava temporar sau chiar pot să apară după întreruperea
tratamentului.
Alte simptome extrapiramidale (SEP): în studiile clinice cu aripiprazol efectuate la copii şi adolescenţi,
au fost observate acatizia şi parkinsonismul. Dacă la un pacient aflat în tratament cu aripiprazol apar
semne şi simptome ale altor SEP, trebuie luate în considerare reducerea dozei şi monitorizarea clinică
atentă.
Sindrom neuroleptic malign (SNM): SNM este un sindrom complex, potenţial letal, asociat administrării
medicamentelor antipsihotice. În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol
s-au raportat cazuri rare de SNM. Manifestările clinice ale SNM sunt febra foarte mare, rigiditatea
musculară, alterarea statusului mental şi semnele de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau tensiune
arterială oscilantă, tahicardie, diaforeză şi tulburări de ritm cardiac). Alte semne pot include creşterea
valorii concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă
renală acută. Cu toate acestea, s-au raportat creşteri ale concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei şi
rabdomioliză, nu neaparat în asociere cu SNM. Dacă un pacient dezvoltă semne şi simptome
caracteristice pentru SNM sau prezintă febră foarte mare, inexplicabilă, fără alte manifestări clinice de
SNM, trebuie întreruptă administrarea tuturor medicamentelor antipsihotice, inclusiv a Aricogan.
Convulsii: în studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai puţin
frecvente de convulsii. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente
de tulburări convulsive sau cu afecţiuni asociate cu convulsiile.
Pacienţi vârstnici cu psihoze asociate demenţei:
Mortalitate crescută: în trei studii clinice controlate cu placebo (n= 938; vârsta medie: 82,4 ani; interval:
56-99 ani), efectuate cu aripiprazol la pacienţi vârstnici cu psihoze asociate cu boala Alzheimer,
pacienţii trataţi cu aripiprazol au prezentat risc crescut de deces, comparativ cu cei la care s-a administrat
placebo. La pacienţii trataţi cu aripiprazol, frecvenţa decesului a fost de 3,5%, comparativ cu 1,7% în
grupul la care s-a administrat placebo. Deşi cauzele de deces au variat, majoritatea au fost fie de cauză
cardiovasculară (de exemplu: insuficienţă cardiacă, moarte subită), fie infecţioasă (de exemplu,
pneumonie).
Reacţii adverse cerebrovasculare: în aceleaşi studii clinice, la pacienţi (vârsta medie: 84 ani; interval:
78-88 ani) s-au raportat reacţii adverse cerebrovasculare (de exemplu: accident vascular cerebral,
accident vascular cerebral ischemic tranzitor), incluzând decese. În ansamblu, în aceste studii, la 1,3%
dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol s-au raportat reacţii adverse cerebrovasculare, comparativ cu 0,6%
dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Această diferenţă nu a fost semnificativă statistic. Cu
toate acestea, într-unul dintre aceste studii, un studiu cu doză fixă, la pacienţii trataţi cu aripiprazol a
existat o relaţie semnificativă dependentă de doză a reacţiilor adverse cerebrovasculare.
Aricogan nu este indicat pentru tratamentul psihozelor asociate demenţei.
Hiperglicemie şi diabet zaharat: la pacienţii trataţi cu antipsihotice atipice, inclusiv cu aripiprazol, s-a
raportat hiperglicemie, în unele cazuri marcată şi asociată cu cetoacidoză şi comă hiperosmolară sau
deces. Obezitatea şi antecedentele familiale de diabet zaharat sunt unii dintre factorii de risc ce ar putea
predispune pacienţii la complicaţii severe. În studiile clinice cu aripiprazol, nu au existat diferenţe
semnificative între frecvenţa reacţiilor adverse asociate hiperglicemiei (incluzând diabetul zaharat) sau
ale valorilor de laborator anormale ale glicemiei, comparativ cu placebo. Nu este disponibil un risc
precis estimat pentru reacţiile adverse asociate hiperglicemiei la pacienţii trataţi cu aripiprazol şi alte
antipsihotice atipice, pentru a permite comparaţii directe. Pacienţii
trataţi cu orice antipsihotice, incluzând aripiprazol, trebuie supravegheaţi pentru a se observa semnele şi
simptomele de hiperglicemie (cum sunt: polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu
diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi regulat pentru a se observa
reducerea controlului glicemiei.
Hipersensibilitate: similar altor medicamente, în timpul utilizării de aripriprazol pot să apară reacţii de
hipersensibilitate, caracterizate prin simptome alergice (vezi pct. 4.8).
Creşterea în greutate: creşterea în greutate este frecvent întâlnită la pacienţii cu schizofrenie şi manie în
tulburarea bipolară din cauza co-morbidităţilor, a utilizării antipsihoticelor cunoscute a determina
creşteri în greutate, a stilului de viaţă dezordonat, şi ar putea determina complicaţii severe. În perioada
post-autorizare, printre pacienţii trataţi cu aripiprazol a fost raportată creşterea în greutate. Atunci când
este întâlnită, apare mai ales la cei cu factori de risc semnificativi, precum antecedente de diabet zaharat,
afecţiuni ale tiroidei sau adenom de glandă pituitară. Nu s-a evidenţiat în studiile clinice că aripiprazolul
induce creşteri în greutate semnificative clinic la adulţi (vezi pct. 5.1). În studiile clinice efectuate la
pacienţi adolescenţi cu manie în tulburarea bipolară, s-a arătat că administrarea aripiprazol este asociată
cu creştere în greutate după 4 săptămâni de tratament. Creşterea în greutate trebuie monitorizată la
pacienţii adolescenţi cu manie în tulburarea bipolară. În cazul în care creşterea în greutate este
semnificativă clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei (vezi pct. 4.8).
Disfagia: tratamentul antipsihotic, inclusiv cu aripiprazol, s-a asociat cu afectarea motilităţii esofagiene
şi aspiraţie. Aripiprazolul şi alte substanţe antipsihotice active trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii
cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Dependenţa patologică de jocuri de noroc: după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de dependenţă
patologică de jocuri de noroc în rândul pacienţilor cărora li s-a prescris aripiprazol, indiferent dacă aceşti
pacienţi au avut antecedente legate de jocuri de noroc. Pacienţii cu antecedente de dependenţă patologică
de jocuri de noroc pot avea un risc crescut şi trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).
Lactoză: comprimatele Aricogan conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Pacienţi care prezintă ADHD: cu toate că frecvenţa tulburării bipolare d e t i p I asociată cu ADHD
este mare, datele cu privire la siguranţă în cazul utilizării concomitente a aripiprazolului şi a
medicamentelor cu efect stimulant sunt foarte limitate; prin urmare, se recomandă prudenţă maximă
atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece aripiprazolul este un antagonist al receptorilor α1-adrenergici, poate să potenţeze efectul
anumitor medicamente antihipertensive.
Deoarece efectele principale ale aripiprazolului se exercită la nivelul sistemului nervos central, este
necesară prudenţă când aripiprazolul este utilizat în asociere cu alcool etilic sau concomitent cu alte
medicamente cu efecte asupra sistemului nervos central, caz în care se produce acelaşi tip de reacţii
adverse, cum este sedarea (vezi pct. 4.8).
Trebuie avut grijă atunci când aripiprazolul este administrat concomitent cu alte medicamente cunoscute
a determina prelungirea intervalului QT sau a afecta echilibrul electrolitic.
Potenţialul altor medicamente de a influenţa efectul Aricogan
Un inhibitor al secreţiei gastrice acide, famotidina, antagonist al receptorilor H2, reduce viteza absorbţiei
aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat relevant clinic.
Aripiprazolul este metabolizat prin multiple căi metabolice care implică enzimele CYP2D6 şi CYP3A4,
dar nu şi enzimele CYP1A. De aceea, pentru fumători nu este necesară ajustarea dozei.
Chinidina şi alţi inhibitori ai CYP2D6
Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP2D6 (chinidina) a crescut
ASC a aripiprazolului cu 107%, în timp ce C
max a rămas neschimbată. Valorile ASC şi C
max ale
dehidro-aripiprazolului, metabolitul activ, au scăzut cu 32%, respectiv cu 47%. În cazul administrării
concomitente de aripiprazol cu chinidină, doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ o jumătate
din doza recomandată. Deoarece se aşteaptă ca alţi inhibitori potenţi ai CYP2D6, cum sunt: fluoxetina şi
paroxetina, să aibă efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei.
Ketoconazolul şi alţi inhibitori ai CYP3A4
Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP3A4 (ketoconazolul) a crescut
ASC şi C
max ale aripiprazolului cu 63%, respectiv cu 37%. Valorile ASC şi C
max ale dehidro-
aripiprazolului au crescut cu 77%, respectiv cu 43%. La pacienţii care metabolizează lent prin
intermediul CYP2D6, utilizarea concomitentă a inhibitorilor potenţi ai CYP3A4 poate determina
concentraţii plasmatice mai mari de aripiprazol, comparativ cu cele ale pacienţilor care metabolizează
rapid prin intermediul CYP2D6. În cazul în care se are în vedere administrarea concomitentă a
ketoconazolului sau a altor inhibitori potenţi ai CYP3A4 cu aripiprazol, beneficiile potenţiale trebuie să
depăşească eventualele riscuri pentru pacient. Dacă se administrează ketoconozol concomitent cu
aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ jumătate din doza recomandată. Deoarece
se aşteaptă ca alţi inhibitori potenţi ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi inhibitorii proteazei HIV, să
prezinte efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei.
După întreruperea administrării concomitente cu un inhibitor al CYP2D6 sau 3A4, dozele de aripiprazol
trebuie crescute la valorile anterioare iniţierii terapiei concomitente.
Atunci când aripiprazolul este utilizat împreună cu inhibitori slabi ai CYP3A4 (de exemplu: diltiazem
sau escitalopram) sau ai CYP2D6, ar putea apărea o creştere moderată a concentraţiei aripiprazolului.
Carbamazepina şi alţi inhibitori ai CYP3A4
După administrarea concomitentă a carbamazepinei, un inductor potent al CYP3A4, mediile geometrice
ale valorilor C
max şi ASC ale aripiprazolului au fost cu 68%, respectiv cu 73% mai mici, comparativ cu
valorile obţinute în cazul administrării aripiprazolului (30 mg) în monoterapie. În mod similar, după
administrarea concomitentă a carbamazepinei, pentru dehidro-aripiprazol, mediile geometrice ale
valorilor C
max şi ASC au fost cu 69%, respectiv cu 71% mai mici, decât cele obţinute după
monoterapie cu aripiprazol.
În cazul administrării concomitente de aripiprazol cu carbamazepină, doza de aripiprazol trebuie
dublată. Deoarece se aşteaptă ca alţi inductori potenţi ai CYP3A4 (cum sunt: rifampicina, rifabutina,
fenitoina, fenobarbitalul, primidona, efavirenzul, nevirapina şi sunătoarea) să prezinte efecte similare,
trebuie aplicate creşteri similare ale dozei. După întreruperea administrării inductorilor potenţi ai
CYP3A4, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată.
Valproat şi litiu
Atunci când fie litiul, fie valproatul au fost administrate concomitent cu aripiprazol, nu s-a observat
nicio modificare semnificativă clinic a concentraţiilor de aripiprazol.
Sindromul serotoninergic: au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienţi trataţi cu
aripiprazol, iar posibile semne şi simptome ale acestui sindrom pot să apară în special în cazurile de
utilizare concomitentă cu alte medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitori selectivi ai recaptării
serotoninei (ISRS) / inhibitori ai recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN) sau cu alte medicamente
cunoscute a creşte concentraţiile plasmatice ale aripiprazolului (vezi pct. 4.8).
Potenţialul Aricogan de a influenţa efectul altor medicamente
În studiile clinice, doze de aripiprazol de 10-30 mg pe zi nu au prezentat un efect semnificativ asupra
metabolizării substraturilor CYP2D6 (raport dextrometorfan/3-metoximorfinan), CYP2C9 (warfarină),
CYP2C19 (omeprazol) şi CYP3A4 (dextrometorfan). În plus, in vitro, aripiprazolul şi dehidro-
aripiprazolul nu au dovedit potenţial de influenţare a metabolizării mediate pe calea CYP1A2. De aceea,
este puţin probabil ca aripiprazolul să determine interacţiuni medicamentoase importante din punct de
vedere clinic, mediate de către aceste enzime.
Atunci când aripiprazolul s-a administrat concomitent fie cu valproat, fie cu litiu sau lamotrigină, nu s-a
observat nicio modificare importantă clinic a concentraţiilor de valproat, litiu sau lamotrigină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii controlate, adecvate cu aripiprazol la femeile gravide. S-au raportat malformaţii
congenitale; cu toate acestea, relaţia cauzală cu aripiprazolul nu a putut fi stabilită. Studiile la animale nu
pot exclude potenţialul toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Pacientele trebuie sfătuite să-şi informeze
medicul dacă rămân gravide sau intenţionează să rămână gravide în timpul tratamentului cu aripiprazol.
Din cauza informaţiilor insuficiente privind siguranţa la om şi a problemelor ridicate de studiile privind
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale, acest medicament nu trebuie utilizat în
timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiile aşteptate justifică clar riscul potenţial pentru făt.
Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv aripiprazol) în timpul celui de-al treilea
trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere,
care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat agitaţie, hipertonie,
hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare. Prin urmare, nou-
născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Aripiprazolul se excretă în laptele uman. Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze dacă utilizează
aripiprazol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ca şi în cazul altor antipsihotice, pacienţii trebuie avertizaţi să nu folosească utilaje periculoase, inclusiv
vehicule motorizate, până nu sunt siguri că aripiprazolul nu-i afectează defavorabil. Unii copii şi
adolescenţi cu tulburare bipolară de tip I prezintă o incidenţă crescută a somnolenţei şi fatigabilităţii (vezi
pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice controlate cu placebo sunt acatizie şi greaţă,
fiecare apărând la mai mult de 3% dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol pe cale orală.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Următoarele reacţii adverse apar mai frecvent (≥ 1/100) decât în cazul administrării placebo sau au fost
identificate ca reacţii adverse posibil relevante medical (*).
Frecvenţele prezentate mai jos sunt definite utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥1/100 şi
< 1/10) şi mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100).
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente: hiperprolactinemie
Tulburări psihice
Frecvente: nelinişte, insomnie, anxietate
Mai puţin frecvente: depresie*, hipersexualitate
Cu frecven
ţă necunoscută: agresivitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: tulburări extrapiramidale, acatizie, tremor, ameţeli, somnolenţă, sedare, cefalee
Tulburări oculare
Frecvente: vedere înceţoşată
Cu frecvenţă necunoscută: diplopie
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: tahicardie*
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică*
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: dispepsie, vărsături, greaţă, constipaţie, hipersecreţie salivară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: oboseală
Descrierea anumitor reacţii adverse
Hiperprolactinemia: în studiile clinice desfăşurate pentru indicaţiile aprobate şi în experienţa după
punerea pe piaţă, la administrarea de aripiprazol s-a observat atât scăderea cât şi creşterea concentraţiei
de prolactină serică, în comparaţie cu valoarea iniţială (pct. 5.1).
Simptome extrapiramidale (SEP):
Schizofrenie: într-un studiu controlat pe termen lung, cu durata de 52 săptămâni, pacienţii trataţi cu
aripiprazol au prezentat o incidenţă globală a SEP mai mică (25,8%), incluzând parkinsonism, acatizie,
distonie şi diskinezie, comparativ cu cei trataţi cu haloperidol (57,3%). Într-un studiu controlat cu placebo
pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 19% pentru pacienţii trataţi cu
aripiprazol şi de 13,1% pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Într-un alt studiu controlat pe
termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 14,8% pentru pacienţii trataţi cu
aripiprazol şi de 15,1% pentru pacienţii trataţi cu olanzapină.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tip I: într-un studiu controlat cu durata de 12 săptămâni,
incidenţa SEP a fost 23,5% pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 53,3% pentru pacienţii trataţi cu
haloperidol. Într-un alt studiu cu durata de 12 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 26,6% la pacienţii trataţi
cu aripiprazol şi de 17,6% la cei trataţi cu litiu. În faza de menţinere pe termen lung a unui studiu
placebo-controlat cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 18,2% pentru pacienţii trataţi cu
aripiprazol şi de 15,7% pentru pacienţii la care s-a administrat placebo.
Acatizie: în studiile placebo controlate, incidenţa acatiziei la pacienţii cu boală bipolară a fost de 12,1% în
grupul de tratament cu aripiprazol şi de 3,2% în grupul la care s-a administrat placebo. La pacienţii cu
schizofrenie, incidenţa acatiziei a fost de 6,2% în grupul de tratament cu aripiprazol şi de 3,0% în grupul
la care s-a administrat placebo.
Distonie: efect de clasă - la indivizii susceptibili, în timpul primelor zile de tratament pot să apară
simptome de distonie, contracţii neobişnuite prelungite ale grupelor musculare, . Simptomele distonice
includ: spasm al muşchilor gâtului, uneori progresând către contracturi ale musculaturii faringiene,
dificultate la înghiţire, dificultate la respiraţie şi/sau protruzia limbii. Deşi aceste simptome pot să apară la
doze mici, ele apar mai frecvent şi cu severitate mai mare, la medicamente antipsihotice de primă
generaţie cu potenţial mare şi la doze mai mari. Se observă un risc crescut de distonie acută la bărbaţi şi
la grupele de vârstă mai tânără.
Comparaţia între aripiprazol şi placebo în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor care prezintă modificări
potenţiale semnificative clinic ale parametrilor de laborator uzuali şi lipidici (vezi pct. 5.1), nu a
evidenţiat diferenţe importante medical. Creşteri ale concentraţiei plasmatice ale CPK (creatin
fosfokinazei), în general tranzitorii şi asimptomatice, au fost observate la 3,5% dintre pacienţii trataţi cu
aripiprazol, comparativ cu 2,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Alte reacţii adverse
La pacienţii vârstnici cu demenţă, hiperglicemie şi diabet zaharat, reacţiile adverse cunoscute a fi asociate
cu terapia antipsihotică şi raportate, de asemenea, în timpul tratamentului cu aripiprazol includ sindrom
neuroleptic malign, diskinezie tardivă, convulsii, reacţii adverse cerebrovasculare şi mortalitate crescută
(vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Schizofrenia la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste
Într-un studiu clinic controlat cu placebo, pe termen scurt, în care au fost incluşi 302 adolescenţi (13- 17
ani) cu schizofrenie, frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse au fost similare cu cele observate la adulţi, cu
excepţia următoarelor reacţii care au fost raportate mai frecvent la adolescenţii trataţi cu aripiprazol decât
la adulţii trataţi cu aripiprazol (şi mult mai frecvent decât la cei la care s-a administrat placebo):
somnolenţa/sedarea şi tulburarea extrapiramidală au fost raportate foarte frecvent (≥1/10) şi xerostomia,
creşterea apetitului alimentar şi hipotensiunea arterială ortostatică au fost raportate frecvent (≥ 1/100 şi <
1/10).
Profilul de siguranţă într-un studiu deschis extins cu durata de 26 săptămâni a fost similar cu cel observat
în studiul clinic controlat cu placebo pe termen scurt.
La populaţia globală de adolescenţi cu schizofrenie (13-17 ani) cu expunere de până la 2 ani, incidenţa
concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (<3 ng/ml) şi băieţi (<2 ng/ml) a fost de 29,5% şi,
respectiv, de 48,3%.
La populaţia de adolescenţi (13-17 ani) cu schizofrenie expuşi la aripiprazol în doză de 5 până la
30 mg timp de maxim 72 de luni, incidenţa concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (<3 ng/ml) şi
băieţi (<2 ng/ml) a fost de 25,6% şi, respectiv, de 45,0%.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tip I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste
Frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse la adolescenţi cu tulburare bipolară de tip I au fost similare celor
întâlnite la adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii: foarte frecvente (≥ 1/10) somnolenţă (23,0%),
tulburări extrapiramidale (18,4%), acatizie (16,0%) şi fatigabilitate (11,8%); şi frecvente (≥ 1/100 şi
< 1/10) durere abdominală superioară, tahicardie, greutate corporală crescută, apetit alimentar crescut,
spasme musculare şi dischinezie.
Următoarele reacţii adverse au avut o posibilă relaţie doză-răspuns: tulburare extrapiramidală
(incidenţele au fost de 9,1% pentru doza de 10 mg, 28,8% pentru doza de 30 mg, 1,7% pentru placebo);
şi acatizie (incidenţele au fost de 12,1% pentru doza de 10 mg, 20,3% pentru doza de 30 mg, 1,7%
pentru placebo).
Modificările medii privind greutatea corporală la adolescenţii cu tulburare bipolară de tip I la 12 şi 30
săptămâni au fost de 2,4 kg şi 5,8 kg în cazul administrării de aripiprazol şi de 0,2 kg şi, respectiv, de 2,3
kg în cazul administrării de placebo.
La copii şi adolescenţi, somnolenţa şi fatigabilitatea au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
tulburare bipolară, comparativ cu pacienţii cu schizofrenie.
La copiii şi adolescenţii (10-17 ani) cu tulburare bipolară, cu durată de expunere de până la 30 săptămâni,
incidenţa concentraţiilor serice scăzute de prolactină la fete (<3 ng/ml) a fost de 28,0% ş i la băieţi (<2
ng/ml), respectiv de 53,3%.
După punerea pe piaţă
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cadrul supravegherii după punerea pe piaţă. Frecvenţa
acestor reacţii este considerată necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi
limfatice: leucopenie, neutropenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar:
reacţii alergice (de exemplu: reacţie anafilactică, edem angioneurotic
inclusiv tumefierea limbii, edem al limbii, edem facial, prurit sau
urticarie)
Tulburări endocrine: hiperglicemie, diabet zaharat, cetoacidoză diabetică, comă diabetică
hiperosmolară
Tulburări metabolice şi de
nutriţie: creşteri în greutate, scăderi în greutate, anorexie, hiponatremie
Tulburări psihice: agitaţie, nervozitate, dependenţă patologică de jocuri de noroc;
tentativă de suicid, idei de suicid, sinucidere (vezi pct. 4.4)
Tulburări ale sistemului
nervos: tulburări de vorbire, sindrom neuroleptic malign (SNM), convulsii de
tip grand mal, sindrom serotoninergic
Tulburări cardiace: prelungire a intervalului QT, aritmii ventriculare, moarte subită, stop
cardiac, torsada vârfurilor, bradicardie
Tulburări vasculare: sincopă, hipertensiune arterială, tromboembolism venos (inclusiv
embolism pulmonar şi tromboză venoasă profundă)
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale: spasm orofaringian, laringospasm, pneumonie de aspiraţie
Tulburări gastrointestinale: pancreatită, disfagie, disconfort abdominal, disconfort gastric, diaree
Tulburări hepatobiliare: insuficienţă hepatică, icter, hepatită, creştere a valorii serice a alanin
aminotransferazei (ALT), creştere a valorii serice a aspartat
aminotransferazei (AST), creştere a concentraţiei plasmatice a gama
glutamil transferazei (GGT), creştere a concentraţiei plasmatice a
fosfatazei alcaline
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat: erupţii cutanate tranzitorii, reacţii de fotosensibilitate, alopecie,
hiperhidroză
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv: rabdomioliză, mialgii, rigiditate
Condiţii în legătură cu sarcina,
perioada puerperală şi
perinatală: sindrom de întrerupere la nou-născut (vezi pct. 4.6)
Tulburări renale şi ale căilor
urinare: incontinenţă urinară, retenţie urinară
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului: priapism
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare:
tulburări de reglare a temperaturii (de exemplu: hipotermie, febră),
dureri în piept, edeme periferice
Investigaţii diagnostice: creştere a valorii creatin fosfokinazei, creştere a glicemiei, fluctuaţii
ale glicemiei, creştere a procentului de hemoglobină glicozilată
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
În studiile clinice şi experienţa post-autorizare, supradozajul acut accidental sau intenţionat cu
aripiprazol utilizat în monoterapie a fost identificat la pacienţi adulţi, cu doze raportate estimate de
până la 1260 mg, fără evenimente letale. Semnele şi simptomele posibil importante clinic observate au
inclus letargie, creştere a tensiunii arteriale, somnolenţă, tahicardie, greaţă, vărsături şi diaree. În plus,
la copii s-a raportat supradozaj accidental numai cu aripiprazol (în doze de până la 195 mg), fără
evenimente letale. Semnele şi simptomele clinice potenţial grave raportate includ somnolenţă,
pierderea tranzitorie a conştienţei şi simptome extrapiramidale.
Abordarea terapeutică a supradozajului
Abordarea terapeutică a supradozajului trebuie să se bazeze pe terapia de susţinere a funcţiilor vitale,
menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, oxigenoterapie şi ventilaţie şi tratamentul simptomatic.
Trebuie avută în vedere posibilitatea implicării unui supradozaj cu mai multe medicamente. De aceea,
monitorizarea cardiovasculară trebuie iniţiată imediat şi trebuie să includă monitorizare continuă
electrocardiografică, pentru a detecta posibilele aritmii. După orice supradozaj confirmat sau suspectat
cu aripiprazol, supravegherea medicală şi monitorizarea atentă trebuie să continue până la recuperarea
clinică a pacientului.
Cărbunele activat (50 g), administrat după o oră de la ingestia aripiprazolului, scade C
max a l
aripiprazolului cu aproximativ 41% şi ASC cu aproximativ 51%, sugerând că acesta poate fi eficace în
abordarea terapeutică a supradozajului.
Hemodializa
Cu toate că nu există informaţii cu privire la efectul hemodializei în abordarea terapeutică a
supradozajului cu aripiprazol, este puţin probabil ca hemodializa să fie utilă, deoarece aripiprazolul se
leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12
Mecanism de acţiune
Se presupune că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie şi în tulburarea bipolară de tip I este mediată
prin intermediul unei combinaţii de efect agonist parţial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 şi
serotoninergici 5HT1a şi de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2a.
Aripiprazolul a demonstrat proprietăţi antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergică
şi proprietăţi agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergică. In vitro, aripiprazolul a
demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 şi D3, serotoninergici 5HT1a
şi 5HT2a şi afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2c şi 5HT7,
alfa-1 adrenergici şi histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de
legare pentru situsul de recaptare a serotoninei şi afinitate nesemnificativă pentru receptorii muscarinici.
12
Interacţiunea cu alţi receptori în afara subtipurilor de receptori dopaminergici şi serotoninergici poate
explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.
Doze de aripiprazol cuprinse între 0,5 şi 30 mg administrate o dată pe zi timp de 2 săptămâni la subiecţi
sănătoşi au determinat o reducere dependentă de doză a legării de raclopridă marcată cu
11C, un ligand
al receptorului dopaminergic D2/D3 de la nivelul nucleului caudat şi putamen, detectat prin tomografie
cu emisie de pozitroni.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Schizofrenie
În trei studii pe termen scurt (4-6 săptămâni), controlate cu placebo, în care au fost incluşi 1228 pacienţi
adulţi cu schizofrenie, prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea aripiprazolului s-a
asociat cu o ameliorare semnificativ statistic mai mare a simptomelor psihotice, comparativ cu
placebo.
Aripiprazolul este eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul continuării terapiei la pacienţii
adulţi care au demonstrat un răspuns iniţial la tratament. Într-un studiu clinic controlat cu haloperidol,
proporţia pacienţilor care au răspuns la medicament şi au menţinut răspunsul la 52 săptămâni a fost
similară în ambele grupuri (aripiprazol 77% şi haloperidol 73%). Frecvenţa generală de terminare a
tratamentului a fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu aripiprazol (43%), comparativ cu cei
trataţi cu haloperidol (30%). Scorurile actuale înregistrate pe scalele utilizate în cadrul obiectivului
secundar, incluzând PANSS şi Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), au evidenţiat
o îmbunătăţire semnificativă faţă de haloperidol.
Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, la pacienţi adulţi cu schizofrenie
cronică stabilizaţi clinic, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a frecvenţei
recăderilor: 34% în grupul tratat cu aripiprazol şi 57% în grupul la care s-a administrat placebo.
Creştere în greutate
În studiile clinice, aripiprazolul nu a dovedit că induce creşteri în greutate relevante clinic. Într-un
studiu dublu orb, multinaţional, controlat cu olanzapină, cu durata de 26 săptămâni, privind
schizofrenia, în care au fost incluşi 314 pacienţi adulţi şi al cărui criteriu principal de evaluare a fost
creşterea în greutate, un număr semnificativ mai mic de pacienţi au prezentat o creştere în greutate de
cel puţin 7% peste valoarea iniţială (de exemplu: o creştere de cel puţin 5,6 kg pentru o valoare medie
a greutăţii iniţiale de aproximativ 80,5 kg) în grupul tratat cu aripiprazol (N= 18 sau 13% din pacienţii
evaluabili), comparativ cu grupul tratat cu olanzapină (N= 45 sau 33% din pacienţii evaluabili).
Parametrii lipidici
Într-o analiză cumulată a parametrilor lipidici din studii clinice controlate cu placebo, la adulţi, nu s-a
demonstrat că aripiprazolul induce modificări clinice relevante ale concentraţiilor plasmatice de
colesterol total, trigliceride, HDL şi LDL.
- Colesterol total: incidenţa schimbărilor în concentraţii de la valori normale (<5,18 mmol/l) la valori
crescute
(≥ 6,22 mmol/l) a fost de 2,5% pentru aripiprazol şi de 2,8% pentru placebo, iar deviaţia medie faţă de
referinţă a fost de -0,15 mmol/l (IÎ 95%: -0,182, -0,115) pentru aripiprazol şi de -0,11 mmol/l
(IÎ 95%: -0,148, -0,066) pentru placebo.
- Trigliceride în condiţii de repaus alimentar: incidenţa modificărilor concentraţiilor de la valori
normale (<1,69 mmol/l) la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) a fost de 7,4% pentru aripiprazol şi de 7,0%
pentru placebo, iar deviaţia medie faţă de referinţă a fost de -0,11 mmol/l (IÎ 95%: -0,182, -0,046)
pentru aripiprazol şi de -0,07 mmol/l
(IÎ 95%: -0,148, 0,007) pentru placebo.
- HDL: incidenţa modificărilor concentraţiilor de la valori normale (≥ 1,04 mmol/l) la valori scăzute
(<1,04 mmol/l) a fost de 11,4% pentru aripiprazol şi de 12,5% pentru placebo, iar deviaţia medie faţă de
referinţă a fost de
-0,03 mmol/l (IÎ 95%: -0,046, -0,017) pentru aripiprazol şi de -0,04 mmol/l (IÎ 95%: -0,056, -0,022)
pentru placebo.
- LDL în condiţii de repaus alimentar: incidenţa modificărilor concentraţiilor de la valori normale
(<2,59 mmol/l) la valori crescute (≥ 4,14 mmol/l) a fost de 0,6% pentru aripiprazol şi de 0,7% pentru
13
placebo, iar deviaţia medie faţă de referinţă a fost de -0,09 mmol/l (IÎ 95%: -0,139, -0,047) pentru
aripiprazol şi de -0,06 mmol/l (IÎ 95%: -0,116, -0,012) pentru placebo.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tip I
În două studii controlate cu placebo, cu doză flexibilă, în monoterapie, cu durata de 3 săptămâni, care
au inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tip I, aripiprazolul a
demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo prin reducerea simptomelor maniacale după
3 săptămâni. Aceste studii au inclus pacienţi cu sau fără trăsături psihotice, cu sau fără ciclizare rapidă.
Într-un studiu controlat cu placebo, în monoterapie, cu doză fixă, cu durata de 3 săptămâni, care a
inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolar de tip I, aripiprazolul a eşuat în a
demonstra eficacitate superioară faţă de placebo.
În două studii controlate cu placebo şi controlate activ, în monoterapie, cu durata de 12 săptămâni, la
pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tip I, cu sau fără trăsături psihotice,
aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo în a treia săptămână şi o
menţinere a efectului comparativ cu litiu sau haloperidol în săptămâna a 12-a. În săptămâna a 12-a,
aripiprazolul a demonstrat, de asemenea, că determină remisia simptomatologiei maniacale la un
procent de pacienţi comparabil cu cel observat în cazul administrării de litiu sau haloperidol.
Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni care a inclus pacienţi cu episod maniacal
sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tip I, cu sau fără trăsături psihotice, care au fost parţial non-
responsivi la terapia cu litiu sau valproat pentru 2 săptămâni la concentraţii serice terapeutice,
adăugarea aripiprazolului ca terapie adjuvantă a avut ca rezultat o eficacitate superioară în reducerea
simptomelor maniacale, comparativ cu monoterapia cu litiu sau valproat.
Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, urmat pe o perioadă de prelungire de 74
săptămâni, la pacienţii cu episoade maniacale aflaţi în remisie după tratament cu aripiprazol, în timpul
unei faze de stabilizare înainte de randomizare, aripiprazolul a demonstrat superioritate comparativ cu
placebo în prevenirea recurenţei tulburării bipolare, în principal în prevenirea recurenţei maniei, dar a
eşuat în a demonstra superioritatea faţă de placebo în prevenirea recurenţei depresiei.
În cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 52 săptămâni, efectuat la pacienţi cu
tulburare bipolară de tipul I cu episod maniacal curent sau mixt, la care s-a obţinut o remisie susţinută
(Scoruri totale Y-MRS şi MADRS ≤ 12) şi cărora li s-a administrat aripiprazol (10 mg pe zi până la
30 mg pe zi) ca terapie adăugată la tratamentul cu litiu sau valproat timp de 12 săptămâni consecutive,
adăugarea de aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo, cu o scădere a riscului cu
46% (rata de risc de 0,54) în prevenirea recurenţei tulburării bipolare şi cu o scădere a riscului cu 65%
(rata de risc de 0,35) în prevenirea recurenţei episodului maniacal, comparativ cu terapia la care s-a
adăugat placebo, dar a eşuat în a demonstra superioritate comparativ cu placebo în prevenirea
recurenţei episodului depresiv. Adăugarea de aripiprazol a demonstrat superioritate faţă de placebo în
ceea ce priveşte criteriul secundar de evaluare - scorul privind severitatea bolii CGI-BP (manie).
În cadrul acestui studiu clinic, de tip deschis, pacienţii au fost repartizaţi de către investigatori în
grupul cu monoterapie fie cu litiu, fie cu valproat, pentru a determina lipsa de răspuns parţial. Pacienţii
au fost stabilizaţi timp de cel puţin 12 săptămâni consecutive, utilizându-se aripiprazol în asociere cu
acelaşi stabilizator de dispoziţie.
Pacienţii stabilizaţi au fost apoi repartizaţi randomizat pentru a continua tratamentul cu acelaşi
stabilizator de dispoziţie, în regim dublu orb, în grupul cu administrare de aripiprazol sau placebo. În
faza de randomizare au fost evaluate patru subgrupuri de stabilizatori de dispoziţie: aripiprazol + litiu;
aripiprazol + valproat; placebo + litiu; placebo + valproat.
Ratele Kaplan-Meier pentru recurenţa oricărui episod de modificare a dispoziţiei pentru grupul cu
tratament adăugat au fost de 16% la pacienţii cărora li s-a administrat aripiprazol + litiu şi de 18% la
pacienţii cărora li s-a administrat aripiprazol + valproat, comparativ cu 45% la pacienţii cărora li s-a
administrat placebo + litiu şi 19% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo + valproat.
Copii şi adolescenţi
Schizofrenia la adolescenţi
14
Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 6 săptămâni, în care au fost incluşi 302 pacienţi
adolescenţi cu schizofrenie (13-17 ani), prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea de
aripiprazol a fost asociată cu ameliorări semnificativ statistic mai mari ale simptomelor psihotice
comparativ cu administrarea de placebo.
Într-o sub-analiză efectuată la pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani, reprezentând
74% din populaţia totală înrolată, menţinerea efectului a fost observată pe parcursul studiului deschis
extins cu durata de 26 săptămâni.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tip I la copii şi adolescenţi
Aripiprazolul a fost evaluat într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 30 săptămâni, în care au
fost incluşi 296 copii şi adolescenţi (10-17 ani), care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru tulburarea
bipolară de tip I cu episoade maniacale sau mixte cu sau fără caracteristici psihotice şi care au avut
scorul Y- MRS ≥ 20 la momentul iniţial. Dintre pacienţii incluşi în analiza primară privind
eficacitatea, 139 pacienţi au fost diagnosticaţi cu ADHD asociat.
Aripiprazolul a fost superior comparativ cu placebo în ceea ce priveşte modificările faţă de momentul
iniţial la săptămâna 4 şi la săptămâna 12 pe scorul Y-MRS total. Într-o analiză post-hoc, îmbunătăţirea
faţă de placebo a fost mai importantă la pacienţii cu comorbiditate asociată ADHD, comparativ cu
grupul fără ADHD, în cazul în care nu a existat nicio diferenţă comparativ cu placebo. Prevenirea
recurenţei nu a fost stabilită.
Tabel 1: Îmbunătăţirea medie faţă de valoarea iniţială a scorului YMRS prin comorbiditate psihică
Comorbidităţi
psihice
Săptămâna 4
Săptămâna 12
ADHD
Săptămâna 4
Săptămâna 12
Aripiprazol
10 mg (n=48)
14,9
15,1 Aripiprazol
10 mg (n=44)
15,2
15,6
Aripiprazol
30 mg (n=51)
16,7
16,9 Aripiprazol
30 mg (n=48)
15,9
16,7
Placebo (n=52)a
7,0
8,2 Placebo (n=47)b
6,3
7,0
Fără comorbidităţi
psihice
Săptămâna 4
Săptămâna 12
Fără ADHD
Săptămâna 4
Săptămâna 12
Aripiprazol
10 mg (n=27)
12,8
15,9 Aripiprazol
10 mg (n=37)
12,7
15,7
Aripiprazol
30 mg (n=25)
15,3
14,7 Aripiprazol
30 mg (n=30)
14,6
13,4
Placebo (n=18)
9,4
9,7 Placebo (n=25)
9,9
10,0
an=51 la săptămâna 4 bn=46 la săptămâna 4
Cele mai frecvente evenimente adverse rezultate ca urmare a tratamentului
la pacienţii trataţi cu doza de
30 mg au fost tulburări extrapiramidale (28,3%), somnolenţă (27,3%), cefalee (23,2%) şi greaţă (14,1%).
15
Creşterea medie în greutate în cele 30 săptămâni de tratament a fost de 2,9 kg comparativ cu 0,98 kg la
pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Iritabilitatea asociată cu tulburarea autistă la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)
Aripiprazolul a fost studiat la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani în două studii clinice controlate
cu placebo cu durata de 8 săptămâni [o doză flexibilă (2-15 mg pe zi) şi o doză fixă (5, 10, sau 15 mg pe
zi)] şi într-un studiu deschis cu durata de 52 săptămâni. În aceste studii, doza iniţială a fost de
2 mg pe zi, crescută la 5 mg pe zi după o săptămână şi apoi crescută săptămânal cu 5 mg, până la doza
ţintă.. Peste 75% dintre pacienţi au avut vârsta mai mică de 13 ani. Aripiprazolul a demonstrat eficacitate
superioară din punct de vedere statistic comparativ cu placebo pe subscala de iritabilitate a listei de
verificare a comportamentului aberant. Cu toate acestea, relevanţa clinică a acestei constatări nu a fost
stabilită. Profilul de siguranţă a inclus creşterea în greutate şi modificări ale concentraţiilor de prolactină.
Durata studiului de siguranţă pe termen lung a fost limitată la 52 săptămâni. În studiile globale, incidenţa
concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (<3 ng/ml) şi băieţi (<2 ng/ml) la pacienţii trataţi cu
aripiprazol a fost de 27/46 (58,7%) şi, respectiv, 258/298 (86,6%). În studiile clinice controlate cu
placebo, creşterea medie în greutate a fost de 0,4 kg în cazul administrării placebo şi de 1,6 kg în cazul
administrării de aripiprazol.
Aripiprazolul a fost evaluat, de asemenea, într-un studiu clinic cu tratament de întreţinere de lungă
durată, controlat cu placebo. După o perioadă de stabilizare cu durata de 13-26 săptămâni în grupul de
tratament cu aripiprazol (2-15 mg pe zi), la pacienţii care au prezentat un răspuns stabil fie a fost
menţinut tratamentul cu aripiprazol, fie s-a administrat placebo pentru următoarele 16 săptămâni. Ratele
Kaplan-Meier de recădere la săptămâna 16 au fost de 35% pentru aripiprazol şi de 52% pentru placebo;
rata de risc pentru recădere pe parcursul celor 16 săptămâni (aripiprazol/placebo) a fost de 0,57 (diferenţă
nesemnificativă din punct de vedere statistic). Creşterea medie în greutate pe parcursul fazei de
stabilizare (până la 26 săptămâni) în grupul de tratament cu aripiprazol a fost de 3,2 kg şi o creştere
medie ulterioară de 2,2 kg pentru aripiprazol, comparativ cu 0,6 kg pentru placebo, a fost observată în
faza a doua (16 săptămâni) a studiului. Simptomele extrapiramidale au fost raportate în special în timpul
fazei de stabilizare la 17% dintre pacienţi, dintre acestea tremorul reprezentând 6,5%.
Ticuri asociate sindromului Tourette la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)
Eficacitatea aripiprazolului a fost studiată la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 99,
placebo: n = 44) într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8
săptămâni, în care s-a utilizat un protocol cu grup de tratament cu doză fixă bazată pe greutate, într-un
interval de doze cuprins între 5 mg pe zi şi 20 mg pe zi şi cu o doză iniţială de 2 mg. Pacienţii au avut
vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 30 al Scorului total al ticurilor pe
Scala Yale privind severitatea globală a ticurilor (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity
Scale - TTS-YGTSS) la evaluarea iniţială. În săptămâna 8, aripiprazolul a demonstrat o îmbunătăţire a
modificării scorului TTS-YGTSS faţă de evaluarea initială, de 13,35 pentru grupul la care s-a administrat
doza mică (5 mg sau 10 mg) şi de 16,94 pentru grupul la care s-a administrat doza mare (10 mg sau 20
mg), comparativ cu o îmbunătăţire de 7,09 la grupul la care s-a administrat placebo.
Eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n
= 29) a fost evaluată, de asemenea, în cazul administrării unei doze flexibile, într-un interval cuprins
între 2 mg pe zi şi 20 mg pe zi, cu o doză iniţială de 2 mg, în cadrul unui studiu cu durata de 10
săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfăşurat în Coreea de Sud. Pacienţii au avut
vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 29 al TTS-YGTSS la evaluarea
iniţială. Aripiprazolul a arătat o îmbunătăţire de 14,97 a punctajului TTS-YGTSS ca modificare faţă de
evaluarea iniţială la nivelul săptămânii 10, comparativ cu o îmbunătăţire de 9,62 la grupul la care s-a
administrat placebo.
În ambele studii de scurtă durată, nu s-a stabilit relevanţa clinică a constatărilor referitoare la
eficacitate, luând în considerare magnitudinea efectului terapeutic comparativ cu efectul substanţial al
placebo şi efectele neclare privind funcţionarea psihosocială. Nu sunt disponibile date cu privire la
eficacitatea şi siguranţa pe durată îndelungată a aripiprazolului în această tulburare fluctuantă.
Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu aripiprazol la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul
16
schizofreniei şi în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Aripiprazolul este bine absorbit, atingând concentraţiile plasmatice maxime în decurs de 3-5 ore după
administrarea dozei. Aripiprazolul prezintă o pre-sistemică minimă. Biodisponibilitatea orală absolută a
comprimatelor este de 87%. Alimentele cu conţinut mare de lipide nu influenţează farmacocinetica
aripiprazolului.
Distribuţie
Aripiprazolul se distribuie larg în organism, cu un volum aparent de distribuţie de 4,9 l/kg, indicând
distribuţie extravasculară în proporţie mare. La concentraţii terapeutice, aripiprazolul şi dehidro-
aripiprazolul se leagă în proporţie de peste 99% de proteinele plasmatice, în special de albumină.
Metabolizare
Aripiprazolul este metabolizat în proporţie mare de către ficat, în special prin trei căi de biotransformare:
dehidrogenare, hidroxilare şi N-dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele CYP3A4 şi CYP2D6
sunt responsabile de dehidrogenarea şi hidroxilarea aripiprazolului, iar N- dezalchilarea este catalizată de
CYP3A4. Aripiprazolul este partea de medicament predominantă în circulaţia sistemică. La starea de
echilibru, dehidro-aripiprazolul, metabolitul activ, reprezintă aproximativ 40% din ASC a aripiprazolului
în plasmă.
Eliminare
Pentru aripiprazol, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 75 ore
la cei care metabolizează rapid prin intermediul CYP2D6 şi de aproximativ 146 ore la cei care
metabolizează lent prin intermediul CYP2D6.
Clearance-ul total al aripiprazolului este de 0,7 ml/min/kg, fiind predominant hepatic.
După administrarea orală a unei doze unice de aripiprazol marcat radioactiv cu [
14C], aproximativ 27%
din radioactivitatea administrată a fost regăsită în urină şi aproximativ 60% în materiile fecale. Mai
puţin de 1% din aripiprazolul netransformat a fost excretat în urină şi aproximativ 18% a fost regăsit
netransformat în materiile fecale.
Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica aripiprazolului şi a dehidro-aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu vârsta între 10 şi
17 ani a fost similară cu cea observată la adulţi, după corectarea diferenţelor de greutate.
Persoane vârstnice
Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi în vârstă şi cei tineri şi
niciun efect detectabil al vârstei în analizele farmacocinetice populaţionale, la pacienţii cu schizofrenie.
Sex
Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi de sex masculin şi cei de
sex feminin şi niciun efect detectabil al sexului în analizele farmacocinetice populaţionale, la pacienţii
cu schizofrenie.
Fumatul şi rasa
Evaluarea farmacocinetică populaţională nu a relevat diferenţe semnificative clinic legate de rasă sau
efecte determinate de fumat asupra farmacocineticii aripiprazolului.
Insuficienţă renală
17
Caracteristicile farmacocinetice ale aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului sunt similare la pacienţii
cu afecţiuni renale severe, comparativ cu subiecţii sănătoşi tineri.
Insuficienţă hepatică
Un studiu efectuat cu doză unică la subiecţi cu grade variabile de ciroză hepatică (Child-Pugh clasele
A, B şi C) nu a relevat un efect semnificativ al insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii
aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului, dar studiul a inclus numai 3 pacienţi cu ciroză hepatică clasa
C, insuficient pentru a trage concluzii despre capacitatea lor metabolică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice de siguranţă nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor
convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate,
genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
Efecte toxicologice semnificative s-au observat numai la doze sau expuneri mult mai mari decât doza
sau expunerea maximă la om, indicând faptul că aceste efecte au fost limitate sau fără relevanţă pentru
utilizarea clinică. Acestea au inclus: toxicitate corticosuprarenaliană dependentă de doză (acumularea
pigmentului lipofuscină şi/sau pierdere de celule parenchimatoase) la şobolan după
104 săptămâni, la doze de 20-60 mg/kg şi zi (care determină expuneri de 3-10 ori mai mari faţă de
valoarea medie a ASC la starea de echilibru, la doza maximă recomandată la om) şi creşterea
carcinoamelor corticosuprarenaliene şi adenoamelor/carcinoamelor corticosuprarenaliene combinate la
şobolani femele la 60 mg/kg şi zi (care determină expuneri de 10 ori mai mari faţă de valoarea medie a
ASC la starea de echilibru, la doza maximă recomandată la om). La femelele de şobolan, expunerea
nontumorigenă a fost de 7 ori mai mare decât expunerea la om, la dozele recomandate.
La maimuţă, un efect suplimentar observat a fost colelitiaza, consecinţă a precipitării sulfat-
conjugaţilor metaboliţilor hidroxi ai aripiprazolului în bilă după administrarea orală repetată de doze
de 25-125 mg/kg şi zi (care determină expuneri de 1-3 ori mai mari faţă de valoarea medie la starea de
echilibru a ASC la doza utilizată în clinică sau sunt de 16-81 ori mai mari faţă de doza maximă
recomandată la om, calculată în mg/m
2). Cu toate acestea, la om, într-un studiu cu durata de 39
săptămâni, concentraţiile sulfat-conjugaţilor hidroxi-aripiprazolului în bilă la cea mai mare doză
propusă, 30 mg pe zi, au reprezentat cel mult 6% din concentraţiile din bilă găsite la
maimuţă, iar la testarea solubilităţii in vitro sunt mult sub limita lor (6%).
În studii cu doze repetate la şobolani şi câini juvenili, profilul de toxicitate al aripiprazolului a fost
comparabil cu cel observat la animalele adulte, şi nu a existat nicio dovadă de neurotoxicitate sau de
reacţii adverse asupra dezvoltării.
Pe baza rezultatelor unei game largi de teste standard de genotoxicitate, aripiprazolul a fost considerat
non-genotoxic. Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea în studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere. La şobolan, la doze determinând expuneri subterapeutice (pe baza ASC) şi la iepure, la
doze determinând expuneri de 3-11 ori mai mari faţă de valoarea medie la starea de echilibru a ASC la
doza clinică maximă recomandată, s-a observat toxicitate asupra dezvoltării, incluzând osificare fetală
întârziată dependentă de doză şi posibile efecte teratogene. Toxicitate maternă a apărut la doze similare
celor care determină toxicitate asupra dezvoltării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Celuloză microcristalină
Crospovidonă tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
18
Stearat de magneziu
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură de păstrare.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din OPA-Aluminiu-PVC/Aluminiu conținând 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 72, 90,
98 sau 100 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
G.L. Pharma GmbH
Schlossplatz 1
8502 Lannach
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8225/2015/01-13
8226/2015/01-13
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Aricogan 10 mg comprimate
Aricogan 15 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine aripiprazol 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 40,26 mg pe comprimat.
Fiecare comprimat conţine aripiprazol 15 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 40,26 mg pe comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate marmorate de formă aproape rectangulară şi culoare roz, marcate cu "252" pe una dintre feţe
şi netede pe cealaltă faţă, cu dimensiuni de 8,1 mm x 4,6 mm.
Comprimate marmorate, rotunde şi cu marginea teşită, de culoare galbenă, marcate cu "253" pe una
dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă, cu diametrul de 7,3 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Aricogan este indicat pentru tratamentul schizofreniei la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste.
Aricogan este indicat pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe în tulburarea
bipolară de tip I şi pentru prevenirea unui nou episod maniacal la adulţii care au avut episoade
predominant maniacale şi au răspuns la tratamentul cu aripiprazol (vezi pct. 5.1).
Aricogan este indicat pentru tratamentul cu durată de până la 12 săptămâni al episoadelor maniacale
moderate până la severe în tulburarea bipolară de tip I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste (vezi pct.
5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Schizofrenie: doza iniţială recomandată pentru Aricogan este de 10 sau 15 mg pe zi, cu o doză de
întreţinere de 15 mg pe zi, administrată după o schemă terapeutică în priză unică, fără legătură cu
mesele.
Aricogan este eficace în doze cuprinse între 10 şi 30 mg pe zi. Nu s-a demonstrat creşterea eficacităţii la
doze mai mari decât doza zilnică de 15 mg, cu toate că unii pacienţi pot prezenta beneficii la o doză mai
mare. Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 30 mg.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tip I: doza recomandată pentru iniţierea tratamentului cu
Aricogan este de 15 mg, administrată o dată pe zi, indiferent de orarul meselor, ca monoterapie sau ca
terapie asociată (vezi pct. 5.1). Anumiţi pacienţi pot beneficia de o doză mai mare. Doza maximă zilnică
nu trebuie să depăşească 30 mg.
Prevenirea recurenţei episoadelor maniacale în tulburarea bipolară de tip I: pentru prevenirea recurenţei
episoadelor maniacale la pacienţii la care s-a administrat aripiprazol în monoterapie sau terapie asociată,
se continuă terapia cu aceeaşi doză. Ajustarea dozei zilnice, inclusiv reducerea dozei, trebuie luată în
cosiderare pe baza stării clinice.
Copii şi adolescenţi
Schizofrenie la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste: doza recomandată de Aricogan este de
10 mg pe zi administrată după o schemă terapeutică în priză unică, indiferent de orarul meselor.
Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de 2 mg (de exemplu, utilizând o soluţie orală) pentru 2 zile iar doza
va fi ajustată la 5 mg pentru încă 2 zile, pentru a ajunge la doza zilnică recomandată de 10 mg. Când
este necesar, creşterile dozelor următoare trebuie administrate în trepte de 5 mg, fără a depăşi doza
maximă zilnică de 30 mg (vezi pct. 5.1).
Aricogan este eficace la o doză cuprinsă între 10-30 mg pe zi. Eficacitatea mărită la doze mai mari decât
doza zilnică de 10 mg nu a fost demonstrată, cu toate că unii pacienţi pot avea un beneficiu la o doză
mai mare.
Aricogan nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu schizofrenie cu vârsta sub 15 ani din cauza
datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Episoade maniacale din tulburarea bipolară de tip I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste: doza
recomandată pentru Aricogan este de 10 mg pe zi administrată după o schemă terapeutică în priză unică,
fără legătură cu mesele. Tratamentul trebuie început cu o doză de 2 mg (de exemplu utilizând o soluţie
orală) timp de 2 zile, crescând apoi doza la 5 mg pentru încă 2 zile, pentru a ajunge la doza zilnică
recomandată de 10 mg.
Durata tratamentului trebuie să fie cea minim necesară pentru controlul simptomelor şi nu trebuie să
depăşească 12 săptămâni. Nu a fost demonstrată eficacitate crescută la doze mai mari decât doza zilnică
de 10 mg, iar o doză zilnică de 30 mg este asociată cu o incidenţă semnificativ mai mare a reacţiilor
adverse importante, inclusiv evenimente asociate SEP, somnolenţă, fatigabilitate şi creştere în greutate
(vezi pct. 4.8). Dozele mai mari de 10 mg pe zi trebuie utilizate, prin urmare, numai în cazuri
excepţionale şi cu monitorizare clinică atentă (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Pacienţii mai tineri au un risc crescut de a prezenta reacţii adverse asociate cu aripiprazolul. Prin urmare,
Aricogan nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu vârsta sub 13 ani (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Iritabilitate asociată cu tulburarea autistă: siguranţa şi eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi
cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar
nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Ticuri asociate sindromului Tourette: siguranţa şi eficacitatea Aricogan la copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1,
dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, datele disponibile sunt insuficiente
pentru a stabili recomandări. La aceşti pacienţi, schema terapeutică trebuie monitorizată cu atenţie. Cu
toate acestea, doza zilnică maximă de 30 mg trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală: nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Persoane vârstnice: nu s-a stabilit eficacitatea aripiprazolului în tratamentul schizofreniei şi tulburării
bipolare de tip I la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste. Din cauza sensibilităţii mai mari a acestei
populaţii, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică, atunci când factorii clinici o justifică
(vezi pct. 4.4).
Sex: nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii de sex feminin, comparativ cu pacienţii de sex
masculin (vezi pct. 5.2).
Statutul de fumător: având în vedere calea de metabolizare a aripiprazolului, la fumători nu este necesară
ajustarea dozelor (vezi pct. 4.5).
Ajustarea dozei din cauza interacţiunilor:
În cazul administrării concomitente de inhibitori potenţi ai CYP3A4 sau CYP2D6 cu aripiprazol, doza
de aripiprazol trebuie redusă. Când inhibitorii CYP3A4 sau CYP2D6 sunt retraşi din terapia
concomitentă, doza de aripiprazol trebuie crescută (vezi pct. 4.5).
În cazul administrării concomitente de inductori potenţi ai CYP3A4 cu aripiprazol, doza de aripiprazol
trebuie crescută. Când inductorii CYP3A4 sunt retraşi din terapia concomitentă, doza de aripiprazol
trebuie redusă la doza recomandată (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare
Aricogan comprimate se administează oral.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului antipsihotic, îmbunătăţirea stării clinice a pacientului se poate produce după
câteva zile până la câteva săptămâni. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pe parcursul acestei perioade.
Suicid: apariţia comportamentului suicidar este inerentă în cazul afecţiunilor psihotice şi a tulburărilor de
dispoziţie şi în unele cazuri s-a raportat precoce după iniţierea sau schimbarea terapiei antipsihotice,
inclusiv a tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Terapia antipsihotică trebuie însoţită de
supravegherea atentă a pacienţilor cu risc crescut. Rezultatele unui studiu epidemiologic au sugerat că nu
există un risc crescut de suicid cu aripiprazol, comparativ cu alte antipsihotice, la pacienţii adulţi cu
schizofrenie sau tulburare bipolară. Nu există suficiente date la copii şi adolescenţi pentru a evalua acest
risc la pacienţii mai tineri (cu vârsta sub 18 ani), dar există dovezi că riscul de suicid persistă după
primele 4 săptămâni de tratament pentru medicamentele antipsihotice atipice, inclusiv aripiprazol.
Tulburări cardiovasculare: la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (antecedente de infarct miocardic sau
boală cardiacă ischemică, insuficienţă cardiacă sau tulburări de conducere), afecţiuni cerebrovasculare,
condiţii care predispun la hipotensiune arterială (deshidratări, hipovolemie şi tratament cu medicamente
antihipertensive) sau hipertensiune arterială, inclusiv forma cu evoluţie accelerată sau malignă,
aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie.
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) după administrarea medicamentelor
antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru
TEV, toţi factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificaţi înaintea şi în timpul tratamentului cu
aripiprazol şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Tulburări de conducere: incidenţa intervalului QT prelungit în studiile clinice cu aripiprazol a fost
comparabilă cu placebo. La pacienţii cu istoric familial de QT prelungit, ca şi în cazul altor
antipsihotice, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie.
Dischinezie tardivă: în studiile clinice cu durata de cel mult un an, au existat raportări mai puţin
frecvente de dischinezie determinată de tratamentul cu aripiprazol. Dacă la pacienţii trataţi cu aripiprazol
apar semne şi simptome de dischinezie tardivă, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea
administrării. Aceste simptome se pot agrava temporar sau chiar pot să apară după întreruperea
tratamentului.
Alte simptome extrapiramidale (SEP): în studiile clinice cu aripiprazol efectuate la copii şi adolescenţi,
au fost observate acatizia şi parkinsonismul. Dacă la un pacient aflat în tratament cu aripiprazol apar
semne şi simptome ale altor SEP, trebuie luate în considerare reducerea dozei şi monitorizarea clinică
atentă.
Sindrom neuroleptic malign (SNM): SNM este un sindrom complex, potenţial letal, asociat administrării
medicamentelor antipsihotice. În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol
s-au raportat cazuri rare de SNM. Manifestările clinice ale SNM sunt febra foarte mare, rigiditatea
musculară, alterarea statusului mental şi semnele de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau tensiune
arterială oscilantă, tahicardie, diaforeză şi tulburări de ritm cardiac). Alte semne pot include creşterea
valorii concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă
renală acută. Cu toate acestea, s-au raportat creşteri ale concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei şi
rabdomioliză, nu neaparat în asociere cu SNM. Dacă un pacient dezvoltă semne şi simptome
caracteristice pentru SNM sau prezintă febră foarte mare, inexplicabilă, fără alte manifestări clinice de
SNM, trebuie întreruptă administrarea tuturor medicamentelor antipsihotice, inclusiv a Aricogan.
Convulsii: în studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai puţin
frecvente de convulsii. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente
de tulburări convulsive sau cu afecţiuni asociate cu convulsiile.
Pacienţi vârstnici cu psihoze asociate demenţei:
Mortalitate crescută: în trei studii clinice controlate cu placebo (n= 938; vârsta medie: 82,4 ani; interval:
56-99 ani), efectuate cu aripiprazol la pacienţi vârstnici cu psihoze asociate cu boala Alzheimer,
pacienţii trataţi cu aripiprazol au prezentat risc crescut de deces, comparativ cu cei la care s-a administrat
placebo. La pacienţii trataţi cu aripiprazol, frecvenţa decesului a fost de 3,5%, comparativ cu 1,7% în
grupul la care s-a administrat placebo. Deşi cauzele de deces au variat, majoritatea au fost fie de cauză
cardiovasculară (de exemplu: insuficienţă cardiacă, moarte subită), fie infecţioasă (de exemplu,
pneumonie).
Reacţii adverse cerebrovasculare: în aceleaşi studii clinice, la pacienţi (vârsta medie: 84 ani; interval:
78-88 ani) s-au raportat reacţii adverse cerebrovasculare (de exemplu: accident vascular cerebral,
accident vascular cerebral ischemic tranzitor), incluzând decese. În ansamblu, în aceste studii, la 1,3%
dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol s-au raportat reacţii adverse cerebrovasculare, comparativ cu 0,6%
dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Această diferenţă nu a fost semnificativă statistic. Cu
toate acestea, într-unul dintre aceste studii, un studiu cu doză fixă, la pacienţii trataţi cu aripiprazol a
existat o relaţie semnificativă dependentă de doză a reacţiilor adverse cerebrovasculare.
Aricogan nu este indicat pentru tratamentul psihozelor asociate demenţei.
Hiperglicemie şi diabet zaharat: la pacienţii trataţi cu antipsihotice atipice, inclusiv cu aripiprazol, s-a
raportat hiperglicemie, în unele cazuri marcată şi asociată cu cetoacidoză şi comă hiperosmolară sau
deces. Obezitatea şi antecedentele familiale de diabet zaharat sunt unii dintre factorii de risc ce ar putea
predispune pacienţii la complicaţii severe. În studiile clinice cu aripiprazol, nu au existat diferenţe
semnificative între frecvenţa reacţiilor adverse asociate hiperglicemiei (incluzând diabetul zaharat) sau
ale valorilor de laborator anormale ale glicemiei, comparativ cu placebo. Nu este disponibil un risc
precis estimat pentru reacţiile adverse asociate hiperglicemiei la pacienţii trataţi cu aripiprazol şi alte
antipsihotice atipice, pentru a permite comparaţii directe. Pacienţii
trataţi cu orice antipsihotice, incluzând aripiprazol, trebuie supravegheaţi pentru a se observa semnele şi
simptomele de hiperglicemie (cum sunt: polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu
diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi regulat pentru a se observa
reducerea controlului glicemiei.
Hipersensibilitate: similar altor medicamente, în timpul utilizării de aripriprazol pot să apară reacţii de
hipersensibilitate, caracterizate prin simptome alergice (vezi pct. 4.8).
Creşterea în greutate: creşterea în greutate este frecvent întâlnită la pacienţii cu schizofrenie şi manie în
tulburarea bipolară din cauza co-morbidităţilor, a utilizării antipsihoticelor cunoscute a determina
creşteri în greutate, a stilului de viaţă dezordonat, şi ar putea determina complicaţii severe. În perioada
post-autorizare, printre pacienţii trataţi cu aripiprazol a fost raportată creşterea în greutate. Atunci când
este întâlnită, apare mai ales la cei cu factori de risc semnificativi, precum antecedente de diabet zaharat,
afecţiuni ale tiroidei sau adenom de glandă pituitară. Nu s-a evidenţiat în studiile clinice că aripiprazolul
induce creşteri în greutate semnificative clinic la adulţi (vezi pct. 5.1). În studiile clinice efectuate la
pacienţi adolescenţi cu manie în tulburarea bipolară, s-a arătat că administrarea aripiprazol este asociată
cu creştere în greutate după 4 săptămâni de tratament. Creşterea în greutate trebuie monitorizată la
pacienţii adolescenţi cu manie în tulburarea bipolară. În cazul în care creşterea în greutate este
semnificativă clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei (vezi pct. 4.8).
Disfagia: tratamentul antipsihotic, inclusiv cu aripiprazol, s-a asociat cu afectarea motilităţii esofagiene
şi aspiraţie. Aripiprazolul şi alte substanţe antipsihotice active trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii
cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Dependenţa patologică de jocuri de noroc: după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de dependenţă
patologică de jocuri de noroc în rândul pacienţilor cărora li s-a prescris aripiprazol, indiferent dacă aceşti
pacienţi au avut antecedente legate de jocuri de noroc. Pacienţii cu antecedente de dependenţă patologică
de jocuri de noroc pot avea un risc crescut şi trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).
Lactoză: comprimatele Aricogan conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Pacienţi care prezintă ADHD: cu toate că frecvenţa tulburării bipolare d e t i p I asociată cu ADHD
este mare, datele cu privire la siguranţă în cazul utilizării concomitente a aripiprazolului şi a
medicamentelor cu efect stimulant sunt foarte limitate; prin urmare, se recomandă prudenţă maximă
atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece aripiprazolul este un antagonist al receptorilor α1-adrenergici, poate să potenţeze efectul
anumitor medicamente antihipertensive.
Deoarece efectele principale ale aripiprazolului se exercită la nivelul sistemului nervos central, este
necesară prudenţă când aripiprazolul este utilizat în asociere cu alcool etilic sau concomitent cu alte
medicamente cu efecte asupra sistemului nervos central, caz în care se produce acelaşi tip de reacţii
adverse, cum este sedarea (vezi pct. 4.8).
Trebuie avut grijă atunci când aripiprazolul este administrat concomitent cu alte medicamente cunoscute
a determina prelungirea intervalului QT sau a afecta echilibrul electrolitic.
Potenţialul altor medicamente de a influenţa efectul Aricogan
Un inhibitor al secreţiei gastrice acide, famotidina, antagonist al receptorilor H2, reduce viteza absorbţiei
aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat relevant clinic.
Aripiprazolul este metabolizat prin multiple căi metabolice care implică enzimele CYP2D6 şi CYP3A4,
dar nu şi enzimele CYP1A. De aceea, pentru fumători nu este necesară ajustarea dozei.
Chinidina şi alţi inhibitori ai CYP2D6
Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP2D6 (chinidina) a crescut
ASC a aripiprazolului cu 107%, în timp ce C
max a rămas neschimbată. Valorile ASC şi C
max ale
dehidro-aripiprazolului, metabolitul activ, au scăzut cu 32%, respectiv cu 47%. În cazul administrării
concomitente de aripiprazol cu chinidină, doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ o jumătate
din doza recomandată. Deoarece se aşteaptă ca alţi inhibitori potenţi ai CYP2D6, cum sunt: fluoxetina şi
paroxetina, să aibă efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei.
Ketoconazolul şi alţi inhibitori ai CYP3A4
Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP3A4 (ketoconazolul) a crescut
ASC şi C
max ale aripiprazolului cu 63%, respectiv cu 37%. Valorile ASC şi C
max ale dehidro-
aripiprazolului au crescut cu 77%, respectiv cu 43%. La pacienţii care metabolizează lent prin
intermediul CYP2D6, utilizarea concomitentă a inhibitorilor potenţi ai CYP3A4 poate determina
concentraţii plasmatice mai mari de aripiprazol, comparativ cu cele ale pacienţilor care metabolizează
rapid prin intermediul CYP2D6. În cazul în care se are în vedere administrarea concomitentă a
ketoconazolului sau a altor inhibitori potenţi ai CYP3A4 cu aripiprazol, beneficiile potenţiale trebuie să
depăşească eventualele riscuri pentru pacient. Dacă se administrează ketoconozol concomitent cu
aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ jumătate din doza recomandată. Deoarece
se aşteaptă ca alţi inhibitori potenţi ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi inhibitorii proteazei HIV, să
prezinte efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei.
După întreruperea administrării concomitente cu un inhibitor al CYP2D6 sau 3A4, dozele de aripiprazol
trebuie crescute la valorile anterioare iniţierii terapiei concomitente.
Atunci când aripiprazolul este utilizat împreună cu inhibitori slabi ai CYP3A4 (de exemplu: diltiazem
sau escitalopram) sau ai CYP2D6, ar putea apărea o creştere moderată a concentraţiei aripiprazolului.
Carbamazepina şi alţi inhibitori ai CYP3A4
După administrarea concomitentă a carbamazepinei, un inductor potent al CYP3A4, mediile geometrice
ale valorilor C
max şi ASC ale aripiprazolului au fost cu 68%, respectiv cu 73% mai mici, comparativ cu
valorile obţinute în cazul administrării aripiprazolului (30 mg) în monoterapie. În mod similar, după
administrarea concomitentă a carbamazepinei, pentru dehidro-aripiprazol, mediile geometrice ale
valorilor C
max şi ASC au fost cu 69%, respectiv cu 71% mai mici, decât cele obţinute după
monoterapie cu aripiprazol.
În cazul administrării concomitente de aripiprazol cu carbamazepină, doza de aripiprazol trebuie
dublată. Deoarece se aşteaptă ca alţi inductori potenţi ai CYP3A4 (cum sunt: rifampicina, rifabutina,
fenitoina, fenobarbitalul, primidona, efavirenzul, nevirapina şi sunătoarea) să prezinte efecte similare,
trebuie aplicate creşteri similare ale dozei. După întreruperea administrării inductorilor potenţi ai
CYP3A4, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată.
Valproat şi litiu
Atunci când fie litiul, fie valproatul au fost administrate concomitent cu aripiprazol, nu s-a observat
nicio modificare semnificativă clinic a concentraţiilor de aripiprazol.
Sindromul serotoninergic: au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienţi trataţi cu
aripiprazol, iar posibile semne şi simptome ale acestui sindrom pot să apară în special în cazurile de
utilizare concomitentă cu alte medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitori selectivi ai recaptării
serotoninei (ISRS) / inhibitori ai recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN) sau cu alte medicamente
cunoscute a creşte concentraţiile plasmatice ale aripiprazolului (vezi pct. 4.8).
Potenţialul Aricogan de a influenţa efectul altor medicamente
În studiile clinice, doze de aripiprazol de 10-30 mg pe zi nu au prezentat un efect semnificativ asupra
metabolizării substraturilor CYP2D6 (raport dextrometorfan/3-metoximorfinan), CYP2C9 (warfarină),
CYP2C19 (omeprazol) şi CYP3A4 (dextrometorfan). În plus, in vitro, aripiprazolul şi dehidro-
aripiprazolul nu au dovedit potenţial de influenţare a metabolizării mediate pe calea CYP1A2. De aceea,
este puţin probabil ca aripiprazolul să determine interacţiuni medicamentoase importante din punct de
vedere clinic, mediate de către aceste enzime.
Atunci când aripiprazolul s-a administrat concomitent fie cu valproat, fie cu litiu sau lamotrigină, nu s-a
observat nicio modificare importantă clinic a concentraţiilor de valproat, litiu sau lamotrigină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii controlate, adecvate cu aripiprazol la femeile gravide. S-au raportat malformaţii
congenitale; cu toate acestea, relaţia cauzală cu aripiprazolul nu a putut fi stabilită. Studiile la animale nu
pot exclude potenţialul toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Pacientele trebuie sfătuite să-şi informeze
medicul dacă rămân gravide sau intenţionează să rămână gravide în timpul tratamentului cu aripiprazol.
Din cauza informaţiilor insuficiente privind siguranţa la om şi a problemelor ridicate de studiile privind
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale, acest medicament nu trebuie utilizat în
timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiile aşteptate justifică clar riscul potenţial pentru făt.
Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv aripiprazol) în timpul celui de-al treilea
trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere,
care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat agitaţie, hipertonie,
hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare. Prin urmare, nou-
născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Aripiprazolul se excretă în laptele uman. Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze dacă utilizează
aripiprazol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ca şi în cazul altor antipsihotice, pacienţii trebuie avertizaţi să nu folosească utilaje periculoase, inclusiv
vehicule motorizate, până nu sunt siguri că aripiprazolul nu-i afectează defavorabil. Unii copii şi
adolescenţi cu tulburare bipolară de tip I prezintă o incidenţă crescută a somnolenţei şi fatigabilităţii (vezi
pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice controlate cu placebo sunt acatizie şi greaţă,
fiecare apărând la mai mult de 3% dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol pe cale orală.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Următoarele reacţii adverse apar mai frecvent (≥ 1/100) decât în cazul administrării placebo sau au fost
identificate ca reacţii adverse posibil relevante medical (*).
Frecvenţele prezentate mai jos sunt definite utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥1/100 şi
< 1/10) şi mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100).
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente: hiperprolactinemie
Tulburări psihice
Frecvente: nelinişte, insomnie, anxietate
Mai puţin frecvente: depresie*, hipersexualitate
Cu frecven
ţă necunoscută: agresivitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: tulburări extrapiramidale, acatizie, tremor, ameţeli, somnolenţă, sedare, cefalee
Tulburări oculare
Frecvente: vedere înceţoşată
Cu frecvenţă necunoscută: diplopie
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: tahicardie*
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică*
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: dispepsie, vărsături, greaţă, constipaţie, hipersecreţie salivară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: oboseală
Descrierea anumitor reacţii adverse
Hiperprolactinemia: în studiile clinice desfăşurate pentru indicaţiile aprobate şi în experienţa după
punerea pe piaţă, la administrarea de aripiprazol s-a observat atât scăderea cât şi creşterea concentraţiei
de prolactină serică, în comparaţie cu valoarea iniţială (pct. 5.1).
Simptome extrapiramidale (SEP):
Schizofrenie: într-un studiu controlat pe termen lung, cu durata de 52 săptămâni, pacienţii trataţi cu
aripiprazol au prezentat o incidenţă globală a SEP mai mică (25,8%), incluzând parkinsonism, acatizie,
distonie şi diskinezie, comparativ cu cei trataţi cu haloperidol (57,3%). Într-un studiu controlat cu placebo
pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 19% pentru pacienţii trataţi cu
aripiprazol şi de 13,1% pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Într-un alt studiu controlat pe
termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 14,8% pentru pacienţii trataţi cu
aripiprazol şi de 15,1% pentru pacienţii trataţi cu olanzapină.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tip I: într-un studiu controlat cu durata de 12 săptămâni,
incidenţa SEP a fost 23,5% pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 53,3% pentru pacienţii trataţi cu
haloperidol. Într-un alt studiu cu durata de 12 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 26,6% la pacienţii trataţi
cu aripiprazol şi de 17,6% la cei trataţi cu litiu. În faza de menţinere pe termen lung a unui studiu
placebo-controlat cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 18,2% pentru pacienţii trataţi cu
aripiprazol şi de 15,7% pentru pacienţii la care s-a administrat placebo.
Acatizie: în studiile placebo controlate, incidenţa acatiziei la pacienţii cu boală bipolară a fost de 12,1% în
grupul de tratament cu aripiprazol şi de 3,2% în grupul la care s-a administrat placebo. La pacienţii cu
schizofrenie, incidenţa acatiziei a fost de 6,2% în grupul de tratament cu aripiprazol şi de 3,0% în grupul
la care s-a administrat placebo.
Distonie: efect de clasă - la indivizii susceptibili, în timpul primelor zile de tratament pot să apară
simptome de distonie, contracţii neobişnuite prelungite ale grupelor musculare, . Simptomele distonice
includ: spasm al muşchilor gâtului, uneori progresând către contracturi ale musculaturii faringiene,
dificultate la înghiţire, dificultate la respiraţie şi/sau protruzia limbii. Deşi aceste simptome pot să apară la
doze mici, ele apar mai frecvent şi cu severitate mai mare, la medicamente antipsihotice de primă
generaţie cu potenţial mare şi la doze mai mari. Se observă un risc crescut de distonie acută la bărbaţi şi
la grupele de vârstă mai tânără.
Comparaţia între aripiprazol şi placebo în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor care prezintă modificări
potenţiale semnificative clinic ale parametrilor de laborator uzuali şi lipidici (vezi pct. 5.1), nu a
evidenţiat diferenţe importante medical. Creşteri ale concentraţiei plasmatice ale CPK (creatin
fosfokinazei), în general tranzitorii şi asimptomatice, au fost observate la 3,5% dintre pacienţii trataţi cu
aripiprazol, comparativ cu 2,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Alte reacţii adverse
La pacienţii vârstnici cu demenţă, hiperglicemie şi diabet zaharat, reacţiile adverse cunoscute a fi asociate
cu terapia antipsihotică şi raportate, de asemenea, în timpul tratamentului cu aripiprazol includ sindrom
neuroleptic malign, diskinezie tardivă, convulsii, reacţii adverse cerebrovasculare şi mortalitate crescută
(vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Schizofrenia la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste
Într-un studiu clinic controlat cu placebo, pe termen scurt, în care au fost incluşi 302 adolescenţi (13- 17
ani) cu schizofrenie, frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse au fost similare cu cele observate la adulţi, cu
excepţia următoarelor reacţii care au fost raportate mai frecvent la adolescenţii trataţi cu aripiprazol decât
la adulţii trataţi cu aripiprazol (şi mult mai frecvent decât la cei la care s-a administrat placebo):
somnolenţa/sedarea şi tulburarea extrapiramidală au fost raportate foarte frecvent (≥1/10) şi xerostomia,
creşterea apetitului alimentar şi hipotensiunea arterială ortostatică au fost raportate frecvent (≥ 1/100 şi <
1/10).
Profilul de siguranţă într-un studiu deschis extins cu durata de 26 săptămâni a fost similar cu cel observat
în studiul clinic controlat cu placebo pe termen scurt.
La populaţia globală de adolescenţi cu schizofrenie (13-17 ani) cu expunere de până la 2 ani, incidenţa
concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (<3 ng/ml) şi băieţi (<2 ng/ml) a fost de 29,5% şi,
respectiv, de 48,3%.
La populaţia de adolescenţi (13-17 ani) cu schizofrenie expuşi la aripiprazol în doză de 5 până la
30 mg timp de maxim 72 de luni, incidenţa concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (<3 ng/ml) şi
băieţi (<2 ng/ml) a fost de 25,6% şi, respectiv, de 45,0%.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tip I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste
Frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse la adolescenţi cu tulburare bipolară de tip I au fost similare celor
întâlnite la adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii: foarte frecvente (≥ 1/10) somnolenţă (23,0%),
tulburări extrapiramidale (18,4%), acatizie (16,0%) şi fatigabilitate (11,8%); şi frecvente (≥ 1/100 şi
< 1/10) durere abdominală superioară, tahicardie, greutate corporală crescută, apetit alimentar crescut,
spasme musculare şi dischinezie.
Următoarele reacţii adverse au avut o posibilă relaţie doză-răspuns: tulburare extrapiramidală
(incidenţele au fost de 9,1% pentru doza de 10 mg, 28,8% pentru doza de 30 mg, 1,7% pentru placebo);
şi acatizie (incidenţele au fost de 12,1% pentru doza de 10 mg, 20,3% pentru doza de 30 mg, 1,7%
pentru placebo).
Modificările medii privind greutatea corporală la adolescenţii cu tulburare bipolară de tip I la 12 şi 30
săptămâni au fost de 2,4 kg şi 5,8 kg în cazul administrării de aripiprazol şi de 0,2 kg şi, respectiv, de 2,3
kg în cazul administrării de placebo.
La copii şi adolescenţi, somnolenţa şi fatigabilitatea au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
tulburare bipolară, comparativ cu pacienţii cu schizofrenie.
La copiii şi adolescenţii (10-17 ani) cu tulburare bipolară, cu durată de expunere de până la 30 săptămâni,
incidenţa concentraţiilor serice scăzute de prolactină la fete (<3 ng/ml) a fost de 28,0% ş i la băieţi (<2
ng/ml), respectiv de 53,3%.
După punerea pe piaţă
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cadrul supravegherii după punerea pe piaţă. Frecvenţa
acestor reacţii este considerată necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi
limfatice: leucopenie, neutropenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar:
reacţii alergice (de exemplu: reacţie anafilactică, edem angioneurotic
inclusiv tumefierea limbii, edem al limbii, edem facial, prurit sau
urticarie)
Tulburări endocrine: hiperglicemie, diabet zaharat, cetoacidoză diabetică, comă diabetică
hiperosmolară
Tulburări metabolice şi de
nutriţie: creşteri în greutate, scăderi în greutate, anorexie, hiponatremie
Tulburări psihice: agitaţie, nervozitate, dependenţă patologică de jocuri de noroc;
tentativă de suicid, idei de suicid, sinucidere (vezi pct. 4.4)
Tulburări ale sistemului
nervos: tulburări de vorbire, sindrom neuroleptic malign (SNM), convulsii de
tip grand mal, sindrom serotoninergic
Tulburări cardiace: prelungire a intervalului QT, aritmii ventriculare, moarte subită, stop
cardiac, torsada vârfurilor, bradicardie
Tulburări vasculare: sincopă, hipertensiune arterială, tromboembolism venos (inclusiv
embolism pulmonar şi tromboză venoasă profundă)
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale: spasm orofaringian, laringospasm, pneumonie de aspiraţie
Tulburări gastrointestinale: pancreatită, disfagie, disconfort abdominal, disconfort gastric, diaree
Tulburări hepatobiliare: insuficienţă hepatică, icter, hepatită, creştere a valorii serice a alanin
aminotransferazei (ALT), creştere a valorii serice a aspartat
aminotransferazei (AST), creştere a concentraţiei plasmatice a gama
glutamil transferazei (GGT), creştere a concentraţiei plasmatice a
fosfatazei alcaline
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat: erupţii cutanate tranzitorii, reacţii de fotosensibilitate, alopecie,
hiperhidroză
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv: rabdomioliză, mialgii, rigiditate
Condiţii în legătură cu sarcina,
perioada puerperală şi
perinatală: sindrom de întrerupere la nou-născut (vezi pct. 4.6)
Tulburări renale şi ale căilor
urinare: incontinenţă urinară, retenţie urinară
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului: priapism
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare:
tulburări de reglare a temperaturii (de exemplu: hipotermie, febră),
dureri în piept, edeme periferice
Investigaţii diagnostice: creştere a valorii creatin fosfokinazei, creştere a glicemiei, fluctuaţii
ale glicemiei, creştere a procentului de hemoglobină glicozilată
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
În studiile clinice şi experienţa post-autorizare, supradozajul acut accidental sau intenţionat cu
aripiprazol utilizat în monoterapie a fost identificat la pacienţi adulţi, cu doze raportate estimate de
până la 1260 mg, fără evenimente letale. Semnele şi simptomele posibil importante clinic observate au
inclus letargie, creştere a tensiunii arteriale, somnolenţă, tahicardie, greaţă, vărsături şi diaree. În plus,
la copii s-a raportat supradozaj accidental numai cu aripiprazol (în doze de până la 195 mg), fără
evenimente letale. Semnele şi simptomele clinice potenţial grave raportate includ somnolenţă,
pierderea tranzitorie a conştienţei şi simptome extrapiramidale.
Abordarea terapeutică a supradozajului
Abordarea terapeutică a supradozajului trebuie să se bazeze pe terapia de susţinere a funcţiilor vitale,
menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, oxigenoterapie şi ventilaţie şi tratamentul simptomatic.
Trebuie avută în vedere posibilitatea implicării unui supradozaj cu mai multe medicamente. De aceea,
monitorizarea cardiovasculară trebuie iniţiată imediat şi trebuie să includă monitorizare continuă
electrocardiografică, pentru a detecta posibilele aritmii. După orice supradozaj confirmat sau suspectat
cu aripiprazol, supravegherea medicală şi monitorizarea atentă trebuie să continue până la recuperarea
clinică a pacientului.
Cărbunele activat (50 g), administrat după o oră de la ingestia aripiprazolului, scade C
max a l
aripiprazolului cu aproximativ 41% şi ASC cu aproximativ 51%, sugerând că acesta poate fi eficace în
abordarea terapeutică a supradozajului.
Hemodializa
Cu toate că nu există informaţii cu privire la efectul hemodializei în abordarea terapeutică a
supradozajului cu aripiprazol, este puţin probabil ca hemodializa să fie utilă, deoarece aripiprazolul se
leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12
Mecanism de acţiune
Se presupune că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie şi în tulburarea bipolară de tip I este mediată
prin intermediul unei combinaţii de efect agonist parţial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 şi
serotoninergici 5HT1a şi de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2a.
Aripiprazolul a demonstrat proprietăţi antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergică
şi proprietăţi agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergică. In vitro, aripiprazolul a
demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 şi D3, serotoninergici 5HT1a
şi 5HT2a şi afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2c şi 5HT7,
alfa-1 adrenergici şi histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de
legare pentru situsul de recaptare a serotoninei şi afinitate nesemnificativă pentru receptorii muscarinici.
12
Interacţiunea cu alţi receptori în afara subtipurilor de receptori dopaminergici şi serotoninergici poate
explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.
Doze de aripiprazol cuprinse între 0,5 şi 30 mg administrate o dată pe zi timp de 2 săptămâni la subiecţi
sănătoşi au determinat o reducere dependentă de doză a legării de raclopridă marcată cu
11C, un ligand
al receptorului dopaminergic D2/D3 de la nivelul nucleului caudat şi putamen, detectat prin tomografie
cu emisie de pozitroni.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Schizofrenie
În trei studii pe termen scurt (4-6 săptămâni), controlate cu placebo, în care au fost incluşi 1228 pacienţi
adulţi cu schizofrenie, prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea aripiprazolului s-a
asociat cu o ameliorare semnificativ statistic mai mare a simptomelor psihotice, comparativ cu
placebo.
Aripiprazolul este eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul continuării terapiei la pacienţii
adulţi care au demonstrat un răspuns iniţial la tratament. Într-un studiu clinic controlat cu haloperidol,
proporţia pacienţilor care au răspuns la medicament şi au menţinut răspunsul la 52 săptămâni a fost
similară în ambele grupuri (aripiprazol 77% şi haloperidol 73%). Frecvenţa generală de terminare a
tratamentului a fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu aripiprazol (43%), comparativ cu cei
trataţi cu haloperidol (30%). Scorurile actuale înregistrate pe scalele utilizate în cadrul obiectivului
secundar, incluzând PANSS şi Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), au evidenţiat
o îmbunătăţire semnificativă faţă de haloperidol.
Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, la pacienţi adulţi cu schizofrenie
cronică stabilizaţi clinic, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a frecvenţei
recăderilor: 34% în grupul tratat cu aripiprazol şi 57% în grupul la care s-a administrat placebo.
Creştere în greutate
În studiile clinice, aripiprazolul nu a dovedit că induce creşteri în greutate relevante clinic. Într-un
studiu dublu orb, multinaţional, controlat cu olanzapină, cu durata de 26 săptămâni, privind
schizofrenia, în care au fost incluşi 314 pacienţi adulţi şi al cărui criteriu principal de evaluare a fost
creşterea în greutate, un număr semnificativ mai mic de pacienţi au prezentat o creştere în greutate de
cel puţin 7% peste valoarea iniţială (de exemplu: o creştere de cel puţin 5,6 kg pentru o valoare medie
a greutăţii iniţiale de aproximativ 80,5 kg) în grupul tratat cu aripiprazol (N= 18 sau 13% din pacienţii
evaluabili), comparativ cu grupul tratat cu olanzapină (N= 45 sau 33% din pacienţii evaluabili).
Parametrii lipidici
Într-o analiză cumulată a parametrilor lipidici din studii clinice controlate cu placebo, la adulţi, nu s-a
demonstrat că aripiprazolul induce modificări clinice relevante ale concentraţiilor plasmatice de
colesterol total, trigliceride, HDL şi LDL.
- Colesterol total: incidenţa schimbărilor în concentraţii de la valori normale (<5,18 mmol/l) la valori
crescute
(≥ 6,22 mmol/l) a fost de 2,5% pentru aripiprazol şi de 2,8% pentru placebo, iar deviaţia medie faţă de
referinţă a fost de -0,15 mmol/l (IÎ 95%: -0,182, -0,115) pentru aripiprazol şi de -0,11 mmol/l
(IÎ 95%: -0,148, -0,066) pentru placebo.
- Trigliceride în condiţii de repaus alimentar: incidenţa modificărilor concentraţiilor de la valori
normale (<1,69 mmol/l) la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) a fost de 7,4% pentru aripiprazol şi de 7,0%
pentru placebo, iar deviaţia medie faţă de referinţă a fost de -0,11 mmol/l (IÎ 95%: -0,182, -0,046)
pentru aripiprazol şi de -0,07 mmol/l
(IÎ 95%: -0,148, 0,007) pentru placebo.
- HDL: incidenţa modificărilor concentraţiilor de la valori normale (≥ 1,04 mmol/l) la valori scăzute
(<1,04 mmol/l) a fost de 11,4% pentru aripiprazol şi de 12,5% pentru placebo, iar deviaţia medie faţă de
referinţă a fost de
-0,03 mmol/l (IÎ 95%: -0,046, -0,017) pentru aripiprazol şi de -0,04 mmol/l (IÎ 95%: -0,056, -0,022)
pentru placebo.
- LDL în condiţii de repaus alimentar: incidenţa modificărilor concentraţiilor de la valori normale
(<2,59 mmol/l) la valori crescute (≥ 4,14 mmol/l) a fost de 0,6% pentru aripiprazol şi de 0,7% pentru
13
placebo, iar deviaţia medie faţă de referinţă a fost de -0,09 mmol/l (IÎ 95%: -0,139, -0,047) pentru
aripiprazol şi de -0,06 mmol/l (IÎ 95%: -0,116, -0,012) pentru placebo.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tip I
În două studii controlate cu placebo, cu doză flexibilă, în monoterapie, cu durata de 3 săptămâni, care
au inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tip I, aripiprazolul a
demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo prin reducerea simptomelor maniacale după
3 săptămâni. Aceste studii au inclus pacienţi cu sau fără trăsături psihotice, cu sau fără ciclizare rapidă.
Într-un studiu controlat cu placebo, în monoterapie, cu doză fixă, cu durata de 3 săptămâni, care a
inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolar de tip I, aripiprazolul a eşuat în a
demonstra eficacitate superioară faţă de placebo.
În două studii controlate cu placebo şi controlate activ, în monoterapie, cu durata de 12 săptămâni, la
pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tip I, cu sau fără trăsături psihotice,
aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo în a treia săptămână şi o
menţinere a efectului comparativ cu litiu sau haloperidol în săptămâna a 12-a. În săptămâna a 12-a,
aripiprazolul a demonstrat, de asemenea, că determină remisia simptomatologiei maniacale la un
procent de pacienţi comparabil cu cel observat în cazul administrării de litiu sau haloperidol.
Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni care a inclus pacienţi cu episod maniacal
sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tip I, cu sau fără trăsături psihotice, care au fost parţial non-
responsivi la terapia cu litiu sau valproat pentru 2 săptămâni la concentraţii serice terapeutice,
adăugarea aripiprazolului ca terapie adjuvantă a avut ca rezultat o eficacitate superioară în reducerea
simptomelor maniacale, comparativ cu monoterapia cu litiu sau valproat.
Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, urmat pe o perioadă de prelungire de 74
săptămâni, la pacienţii cu episoade maniacale aflaţi în remisie după tratament cu aripiprazol, în timpul
unei faze de stabilizare înainte de randomizare, aripiprazolul a demonstrat superioritate comparativ cu
placebo în prevenirea recurenţei tulburării bipolare, în principal în prevenirea recurenţei maniei, dar a
eşuat în a demonstra superioritatea faţă de placebo în prevenirea recurenţei depresiei.
În cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 52 săptămâni, efectuat la pacienţi cu
tulburare bipolară de tipul I cu episod maniacal curent sau mixt, la care s-a obţinut o remisie susţinută
(Scoruri totale Y-MRS şi MADRS ≤ 12) şi cărora li s-a administrat aripiprazol (10 mg pe zi până la
30 mg pe zi) ca terapie adăugată la tratamentul cu litiu sau valproat timp de 12 săptămâni consecutive,
adăugarea de aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo, cu o scădere a riscului cu
46% (rata de risc de 0,54) în prevenirea recurenţei tulburării bipolare şi cu o scădere a riscului cu 65%
(rata de risc de 0,35) în prevenirea recurenţei episodului maniacal, comparativ cu terapia la care s-a
adăugat placebo, dar a eşuat în a demonstra superioritate comparativ cu placebo în prevenirea
recurenţei episodului depresiv. Adăugarea de aripiprazol a demonstrat superioritate faţă de placebo în
ceea ce priveşte criteriul secundar de evaluare - scorul privind severitatea bolii CGI-BP (manie).
În cadrul acestui studiu clinic, de tip deschis, pacienţii au fost repartizaţi de către investigatori în
grupul cu monoterapie fie cu litiu, fie cu valproat, pentru a determina lipsa de răspuns parţial. Pacienţii
au fost stabilizaţi timp de cel puţin 12 săptămâni consecutive, utilizându-se aripiprazol în asociere cu
acelaşi stabilizator de dispoziţie.
Pacienţii stabilizaţi au fost apoi repartizaţi randomizat pentru a continua tratamentul cu acelaşi
stabilizator de dispoziţie, în regim dublu orb, în grupul cu administrare de aripiprazol sau placebo. În
faza de randomizare au fost evaluate patru subgrupuri de stabilizatori de dispoziţie: aripiprazol + litiu;
aripiprazol + valproat; placebo + litiu; placebo + valproat.
Ratele Kaplan-Meier pentru recurenţa oricărui episod de modificare a dispoziţiei pentru grupul cu
tratament adăugat au fost de 16% la pacienţii cărora li s-a administrat aripiprazol + litiu şi de 18% la
pacienţii cărora li s-a administrat aripiprazol + valproat, comparativ cu 45% la pacienţii cărora li s-a
administrat placebo + litiu şi 19% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo + valproat.
Copii şi adolescenţi
Schizofrenia la adolescenţi
14
Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 6 săptămâni, în care au fost incluşi 302 pacienţi
adolescenţi cu schizofrenie (13-17 ani), prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea de
aripiprazol a fost asociată cu ameliorări semnificativ statistic mai mari ale simptomelor psihotice
comparativ cu administrarea de placebo.
Într-o sub-analiză efectuată la pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani, reprezentând
74% din populaţia totală înrolată, menţinerea efectului a fost observată pe parcursul studiului deschis
extins cu durata de 26 săptămâni.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tip I la copii şi adolescenţi
Aripiprazolul a fost evaluat într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 30 săptămâni, în care au
fost incluşi 296 copii şi adolescenţi (10-17 ani), care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru tulburarea
bipolară de tip I cu episoade maniacale sau mixte cu sau fără caracteristici psihotice şi care au avut
scorul Y- MRS ≥ 20 la momentul iniţial. Dintre pacienţii incluşi în analiza primară privind
eficacitatea, 139 pacienţi au fost diagnosticaţi cu ADHD asociat.
Aripiprazolul a fost superior comparativ cu placebo în ceea ce priveşte modificările faţă de momentul
iniţial la săptămâna 4 şi la săptămâna 12 pe scorul Y-MRS total. Într-o analiză post-hoc, îmbunătăţirea
faţă de placebo a fost mai importantă la pacienţii cu comorbiditate asociată ADHD, comparativ cu
grupul fără ADHD, în cazul în care nu a existat nicio diferenţă comparativ cu placebo. Prevenirea
recurenţei nu a fost stabilită.
Tabel 1: Îmbunătăţirea medie faţă de valoarea iniţială a scorului YMRS prin comorbiditate psihică
Comorbidităţi
psihice
Săptămâna 4
Săptămâna 12
ADHD
Săptămâna 4
Săptămâna 12
Aripiprazol
10 mg (n=48)
14,9
15,1 Aripiprazol
10 mg (n=44)
15,2
15,6
Aripiprazol
30 mg (n=51)
16,7
16,9 Aripiprazol
30 mg (n=48)
15,9
16,7
Placebo (n=52)a
7,0
8,2 Placebo (n=47)b
6,3
7,0
Fără comorbidităţi
psihice
Săptămâna 4
Săptămâna 12
Fără ADHD
Săptămâna 4
Săptămâna 12
Aripiprazol
10 mg (n=27)
12,8
15,9 Aripiprazol
10 mg (n=37)
12,7
15,7
Aripiprazol
30 mg (n=25)
15,3
14,7 Aripiprazol
30 mg (n=30)
14,6
13,4
Placebo (n=18)
9,4
9,7 Placebo (n=25)
9,9
10,0
an=51 la săptămâna 4 bn=46 la săptămâna 4
Cele mai frecvente evenimente adverse rezultate ca urmare a tratamentului
la pacienţii trataţi cu doza de
30 mg au fost tulburări extrapiramidale (28,3%), somnolenţă (27,3%), cefalee (23,2%) şi greaţă (14,1%).
15
Creşterea medie în greutate în cele 30 săptămâni de tratament a fost de 2,9 kg comparativ cu 0,98 kg la
pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Iritabilitatea asociată cu tulburarea autistă la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)
Aripiprazolul a fost studiat la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani în două studii clinice controlate
cu placebo cu durata de 8 săptămâni [o doză flexibilă (2-15 mg pe zi) şi o doză fixă (5, 10, sau 15 mg pe
zi)] şi într-un studiu deschis cu durata de 52 săptămâni. În aceste studii, doza iniţială a fost de
2 mg pe zi, crescută la 5 mg pe zi după o săptămână şi apoi crescută săptămânal cu 5 mg, până la doza
ţintă.. Peste 75% dintre pacienţi au avut vârsta mai mică de 13 ani. Aripiprazolul a demonstrat eficacitate
superioară din punct de vedere statistic comparativ cu placebo pe subscala de iritabilitate a listei de
verificare a comportamentului aberant. Cu toate acestea, relevanţa clinică a acestei constatări nu a fost
stabilită. Profilul de siguranţă a inclus creşterea în greutate şi modificări ale concentraţiilor de prolactină.
Durata studiului de siguranţă pe termen lung a fost limitată la 52 săptămâni. În studiile globale, incidenţa
concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (<3 ng/ml) şi băieţi (<2 ng/ml) la pacienţii trataţi cu
aripiprazol a fost de 27/46 (58,7%) şi, respectiv, 258/298 (86,6%). În studiile clinice controlate cu
placebo, creşterea medie în greutate a fost de 0,4 kg în cazul administrării placebo şi de 1,6 kg în cazul
administrării de aripiprazol.
Aripiprazolul a fost evaluat, de asemenea, într-un studiu clinic cu tratament de întreţinere de lungă
durată, controlat cu placebo. După o perioadă de stabilizare cu durata de 13-26 săptămâni în grupul de
tratament cu aripiprazol (2-15 mg pe zi), la pacienţii care au prezentat un răspuns stabil fie a fost
menţinut tratamentul cu aripiprazol, fie s-a administrat placebo pentru următoarele 16 săptămâni. Ratele
Kaplan-Meier de recădere la săptămâna 16 au fost de 35% pentru aripiprazol şi de 52% pentru placebo;
rata de risc pentru recădere pe parcursul celor 16 săptămâni (aripiprazol/placebo) a fost de 0,57 (diferenţă
nesemnificativă din punct de vedere statistic). Creşterea medie în greutate pe parcursul fazei de
stabilizare (până la 26 săptămâni) în grupul de tratament cu aripiprazol a fost de 3,2 kg şi o creştere
medie ulterioară de 2,2 kg pentru aripiprazol, comparativ cu 0,6 kg pentru placebo, a fost observată în
faza a doua (16 săptămâni) a studiului. Simptomele extrapiramidale au fost raportate în special în timpul
fazei de stabilizare la 17% dintre pacienţi, dintre acestea tremorul reprezentând 6,5%.
Ticuri asociate sindromului Tourette la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)
Eficacitatea aripiprazolului a fost studiată la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 99,
placebo: n = 44) într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8
săptămâni, în care s-a utilizat un protocol cu grup de tratament cu doză fixă bazată pe greutate, într-un
interval de doze cuprins între 5 mg pe zi şi 20 mg pe zi şi cu o doză iniţială de 2 mg. Pacienţii au avut
vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 30 al Scorului total al ticurilor pe
Scala Yale privind severitatea globală a ticurilor (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity
Scale - TTS-YGTSS) la evaluarea iniţială. În săptămâna 8, aripiprazolul a demonstrat o îmbunătăţire a
modificării scorului TTS-YGTSS faţă de evaluarea initială, de 13,35 pentru grupul la care s-a administrat
doza mică (5 mg sau 10 mg) şi de 16,94 pentru grupul la care s-a administrat doza mare (10 mg sau 20
mg), comparativ cu o îmbunătăţire de 7,09 la grupul la care s-a administrat placebo.
Eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n
= 29) a fost evaluată, de asemenea, în cazul administrării unei doze flexibile, într-un interval cuprins
între 2 mg pe zi şi 20 mg pe zi, cu o doză iniţială de 2 mg, în cadrul unui studiu cu durata de 10
săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfăşurat în Coreea de Sud. Pacienţii au avut
vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 29 al TTS-YGTSS la evaluarea
iniţială. Aripiprazolul a arătat o îmbunătăţire de 14,97 a punctajului TTS-YGTSS ca modificare faţă de
evaluarea iniţială la nivelul săptămânii 10, comparativ cu o îmbunătăţire de 9,62 la grupul la care s-a
administrat placebo.
În ambele studii de scurtă durată, nu s-a stabilit relevanţa clinică a constatărilor referitoare la
eficacitate, luând în considerare magnitudinea efectului terapeutic comparativ cu efectul substanţial al
placebo şi efectele neclare privind funcţionarea psihosocială. Nu sunt disponibile date cu privire la
eficacitatea şi siguranţa pe durată îndelungată a aripiprazolului în această tulburare fluctuantă.
Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu aripiprazol la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul
16
schizofreniei şi în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Aripiprazolul este bine absorbit, atingând concentraţiile plasmatice maxime în decurs de 3-5 ore după
administrarea dozei. Aripiprazolul prezintă o pre-sistemică minimă. Biodisponibilitatea orală absolută a
comprimatelor este de 87%. Alimentele cu conţinut mare de lipide nu influenţează farmacocinetica
aripiprazolului.
Distribuţie
Aripiprazolul se distribuie larg în organism, cu un volum aparent de distribuţie de 4,9 l/kg, indicând
distribuţie extravasculară în proporţie mare. La concentraţii terapeutice, aripiprazolul şi dehidro-
aripiprazolul se leagă în proporţie de peste 99% de proteinele plasmatice, în special de albumină.
Metabolizare
Aripiprazolul este metabolizat în proporţie mare de către ficat, în special prin trei căi de biotransformare:
dehidrogenare, hidroxilare şi N-dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele CYP3A4 şi CYP2D6
sunt responsabile de dehidrogenarea şi hidroxilarea aripiprazolului, iar N- dezalchilarea este catalizată de
CYP3A4. Aripiprazolul este partea de medicament predominantă în circulaţia sistemică. La starea de
echilibru, dehidro-aripiprazolul, metabolitul activ, reprezintă aproximativ 40% din ASC a aripiprazolului
în plasmă.
Eliminare
Pentru aripiprazol, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 75 ore
la cei care metabolizează rapid prin intermediul CYP2D6 şi de aproximativ 146 ore la cei care
metabolizează lent prin intermediul CYP2D6.
Clearance-ul total al aripiprazolului este de 0,7 ml/min/kg, fiind predominant hepatic.
După administrarea orală a unei doze unice de aripiprazol marcat radioactiv cu [
14C], aproximativ 27%
din radioactivitatea administrată a fost regăsită în urină şi aproximativ 60% în materiile fecale. Mai
puţin de 1% din aripiprazolul netransformat a fost excretat în urină şi aproximativ 18% a fost regăsit
netransformat în materiile fecale.
Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica aripiprazolului şi a dehidro-aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu vârsta între 10 şi
17 ani a fost similară cu cea observată la adulţi, după corectarea diferenţelor de greutate.
Persoane vârstnice
Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi în vârstă şi cei tineri şi
niciun efect detectabil al vârstei în analizele farmacocinetice populaţionale, la pacienţii cu schizofrenie.
Sex
Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi de sex masculin şi cei de
sex feminin şi niciun efect detectabil al sexului în analizele farmacocinetice populaţionale, la pacienţii
cu schizofrenie.
Fumatul şi rasa
Evaluarea farmacocinetică populaţională nu a relevat diferenţe semnificative clinic legate de rasă sau
efecte determinate de fumat asupra farmacocineticii aripiprazolului.
Insuficienţă renală
17
Caracteristicile farmacocinetice ale aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului sunt similare la pacienţii
cu afecţiuni renale severe, comparativ cu subiecţii sănătoşi tineri.
Insuficienţă hepatică
Un studiu efectuat cu doză unică la subiecţi cu grade variabile de ciroză hepatică (Child-Pugh clasele
A, B şi C) nu a relevat un efect semnificativ al insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii
aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului, dar studiul a inclus numai 3 pacienţi cu ciroză hepatică clasa
C, insuficient pentru a trage concluzii despre capacitatea lor metabolică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice de siguranţă nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor
convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate,
genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
Efecte toxicologice semnificative s-au observat numai la doze sau expuneri mult mai mari decât doza
sau expunerea maximă la om, indicând faptul că aceste efecte au fost limitate sau fără relevanţă pentru
utilizarea clinică. Acestea au inclus: toxicitate corticosuprarenaliană dependentă de doză (acumularea
pigmentului lipofuscină şi/sau pierdere de celule parenchimatoase) la şobolan după
104 săptămâni, la doze de 20-60 mg/kg şi zi (care determină expuneri de 3-10 ori mai mari faţă de
valoarea medie a ASC la starea de echilibru, la doza maximă recomandată la om) şi creşterea
carcinoamelor corticosuprarenaliene şi adenoamelor/carcinoamelor corticosuprarenaliene combinate la
şobolani femele la 60 mg/kg şi zi (care determină expuneri de 10 ori mai mari faţă de valoarea medie a
ASC la starea de echilibru, la doza maximă recomandată la om). La femelele de şobolan, expunerea
nontumorigenă a fost de 7 ori mai mare decât expunerea la om, la dozele recomandate.
La maimuţă, un efect suplimentar observat a fost colelitiaza, consecinţă a precipitării sulfat-
conjugaţilor metaboliţilor hidroxi ai aripiprazolului în bilă după administrarea orală repetată de doze
de 25-125 mg/kg şi zi (care determină expuneri de 1-3 ori mai mari faţă de valoarea medie la starea de
echilibru a ASC la doza utilizată în clinică sau sunt de 16-81 ori mai mari faţă de doza maximă
recomandată la om, calculată în mg/m
2). Cu toate acestea, la om, într-un studiu cu durata de 39
săptămâni, concentraţiile sulfat-conjugaţilor hidroxi-aripiprazolului în bilă la cea mai mare doză
propusă, 30 mg pe zi, au reprezentat cel mult 6% din concentraţiile din bilă găsite la
maimuţă, iar la testarea solubilităţii in vitro sunt mult sub limita lor (6%).
În studii cu doze repetate la şobolani şi câini juvenili, profilul de toxicitate al aripiprazolului a fost
comparabil cu cel observat la animalele adulte, şi nu a existat nicio dovadă de neurotoxicitate sau de
reacţii adverse asupra dezvoltării.
Pe baza rezultatelor unei game largi de teste standard de genotoxicitate, aripiprazolul a fost considerat
non-genotoxic. Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea în studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere. La şobolan, la doze determinând expuneri subterapeutice (pe baza ASC) şi la iepure, la
doze determinând expuneri de 3-11 ori mai mari faţă de valoarea medie la starea de echilibru a ASC la
doza clinică maximă recomandată, s-a observat toxicitate asupra dezvoltării, incluzând osificare fetală
întârziată dependentă de doză şi posibile efecte teratogene. Toxicitate maternă a apărut la doze similare
celor care determină toxicitate asupra dezvoltării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Celuloză microcristalină
Crospovidonă tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
18
Stearat de magneziu
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură de păstrare.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din OPA-Aluminiu-PVC/Aluminiu conținând 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 72, 90,
98 sau 100 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
G.L. Pharma GmbH
Schlossplatz 1
8502 Lannach
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8225/2015/01-13
8226/2015/01-13
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
