DULODET 60 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dulodet 30 mg capsule gastrorezistente
Dulodet 60 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine duloxetină 30 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare capsulă conţine duloxetină 60 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare capsulă conţine zahăr între 52,38 și 70,92 mg.
Fiecare capsulă conţine zahăr între 104,74 și 141,83 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă gastrorezistentă.
Capsulă gelatinoasă nr. 3, inscripționată cu cerneală galbenă cu “DLX” pe capacul albastru opac și cu “30
mg” pe corpul alb opac.
Capsulă gelatinoasă nr. 1, inscripționată cu cerneală albă cu “DLX” pe capacul albastru opac și cu “60
mg” pe corpul verde opac.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul tulburării depresive majore.
Tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică.
Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.
Dulodet este indicat la adulţi.
Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Doze
Tulburarea depresivă majoră
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este de 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe zi,
până la doza maximă de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să sugereze că
pacienţii care nu răspund la doza iniţială recomandată pot beneficia de creşteri ale dozei.
Răspunsul terapeutic se constată de obicei după 2-4 săptămâni de tratament.
După consolidarea răspunsului antidepresiv, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni,
pentru a se evita recurențele. La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu duloxetină şi care au un istoric
de episoade depresive majore repetate, poate fi luat în considerare un tratament de lungă durată cu doze
de 60 până la 120 mg pe zi.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza de iniţiere recomandată pacienţilor cu tulburare de anxietate generalizată este de 30 mg o dată pe zi
cu sau fără alimente. La pacienţii cu un răspuns insuficient doza trebuie crescută la 60 mg, aceasta fiind
doza recomandată de menţinere la majoritatea pacienţilor.
La pacienţii la care tulburarea de anxietate coexistă cu o tulburare depresivă majoră trebuie utilizată o
doză iniţială de 60 mg o dată pe zi (a se vedea de asemenea recomandările de dozare de mai sus).
În studii clinice, doze de până la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate şi au fost evaluate din punct de
vedere al siguranţei. În cazul pacienţilor cu răspuns insuficient la 60 mg, poate fi luată în considerare o
creştere a dozei până la 90 mg sau 120 mg. Creşterea dozei trebuie făcută în funcţie de răspunsul clinic şi
tolerabilitate.
După consolidarea răspunsului, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni pentru a se
evita recurențele.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este de 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe zi,
până la doza maximă de 120 mg pe zi, administrată în doze divizate egale. Concentraţia plasmatică a
duloxetinei manifestă variabilitate inter-individuală mare (vezi pct. 5.2). În consecinţă, unii pacienţi care
răspund insuficient la 60 mg pot să beneficieze de o doză mai mare.
cienţilor cu un răspuns inadecvat la
tratamentul iniţial, răspunsul suplimentar după acest interval de timp este puţin probabil.
Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel puţin la fiecare trei luni) (vezi pct. 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu se recomandă nicio ajustare a dozajului la pacienţii vârstnici numai pe baza vârstei. Cu toate acestea,
ca în cazul oricărui medicament, este necesară prudenţă atunci când se tratează vârstnici, în special în
cazul dozei de duloxetină 120 mg pe zi pentru tulburarea depresivă majoră sau tulburarea de anxietate
generalizată , pentru care datele sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Dulodet nu trebuie utilizat la pacienţii cu afecțiuni hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct.
4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
3
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al
creatininei 30 până la 80 ml/min). Dulodet nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală severă
(clearance al creatininei nţii cu hipertensiune arterială necontrolată
deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Manie şi crize comiţiale
Dulodet trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de manie sau diagnostic de tulburare
bipolară, şi/sau crize comiţiale.
Midriază
În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la prescrierea
Dulodet la pacienţii cu tensiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom acut cu unghi închis.
Tensiune arterială şi frecvenţă cardiacă
4
La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială
semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectul noradrenergic ale duloxetinei. Au fost
raportate cazuri de criză hipertensivă la duloxetină, în special la pacienţii cu hipertensiune arterială pre-
existentă. Ca urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială şi/sau alte afecțiuni cardiace cunoscute, se
recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament. Duloxetina trebuie
utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror afecţiuni pot fi agravate de creşterea frecvenţei cardiace sau de
creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesară prudenţă atunci când duloxetina este utilizată
concomitent cu medicamente ce îi pot afecta metabolismul (vezi pct. 4.5). În cazul pacienţilor ce prezintă
o creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu duloxetină trebuie avută în vedere fie o
scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu duloxetină nu
trebuie iniţiat la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă care efectuează hemodializă (clearance al creatininei e asemenea asociate cu un risc crescut al
evenimentelor asociate suicidului. Suplimentar, aceste afecţiuni pot coexista cu tulburarea depresivă
majoră. Atunci când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice trebuie avute în vedere aceleaşi precauţii
ca în cazul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Este cunoscut faptul că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un
grad semnificativ de ideaţie suicidară înainte de inițierea tratamentului prezintă un risc mai mare de
ideaţie sau comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul
tratamentului. O metaanaliză a datelor din studii clinice controlate placebo cu medicamente antidepresive
5
utilizate în afecţiuni psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul pacienţilor sub 25
ani trataţi cu antidepresive faţă de placebo.
În cursul tratamentului cu duloxetină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului, s-au raportat
cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct.4.8).
Tratamentul medicamentos trebuie însoţit de supravegherea îndeaproape a pacienţilor, mai ales a celor cu
risc ridicat, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi
persoanele care îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice alterare a stării
clinice, ideaţie/comportament suicidar şi orice modificări neobişnuite ale comportamentului şi să solicite
imediat ajutor medical dacă sunt prezente astfel de simptome.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Similar altor medicamente cu acţiune farmacologică similară (antidepresive), în cursul tratamentului cu
duloxetină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului, s-au semnalat cazuri izolate de ideaţie şi
comportament suicidar. Cu privire la factorii de risc suicidar în depresie, vezi mai sus. Medicii trebuie să
încurajeze pacienţii să raporteze în orice moment orice gânduri sau sentimente supărătoare.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Dulodet nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. La copiii şi
adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi cu placebo, în studiile clinice, s-au
observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi gânduri suicidare) şi ostilitate
(predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă, pe baza necesităţii clinice, se ia
totuşi decizia de a iniţia tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru a se observa apariţia
simptomelor suicidare (vezi pct. 5.1). Adiţional, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi
adolescenţi cu privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală (vezi pct. 4.8).
Hemoragii
S-au raportat tulburări hemoragice, cum sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastrointestinală în timpul
tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai recaptării
serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Se recomandă prudenţă la pacienţii care utilizează
anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia tromobocitelor (de
exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) şi la pacienţii cu tendinţe hemoragice cunoscute.
Hiponatremie
La administrarea duloxetinei, a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care concentraţia de sodiu
plasmatic a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia poate fi cauzată de sindromul de secreţie inadecvată a
hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la vârstnici, în
special când au fost asociate antecedente recente sau afecţiuni care au predispus la dezechilibru volemic.
Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc crescut de hiponatremie, cum sunt pacienţii vârstnici, cirotici
sau deshidrataţi sau la pacienţii trataţi cu diuretice.
Întreruperea tratamentului
Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de întrerupere sunt frecvente, în special dacă
întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse constatate la întreruperea
bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 45% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină şi la 23% dintre
cei care au utilizat placebo. Riscul apariţiei simptomelor de î
ntrerupere constatat cu ISRS şi IRSN
depinde de câţiva factori, incluzând durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a dozei.
Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome sunt uşoare
până la moderate; totuşi, la unii pacienţi acestea pot fi de intensitate severă. Simptomele apar de obicei în
primele câteva zile de la întreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome şi la
pacienţi care au omis accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitate şi se remit de
obicei în curs de 2 săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). În
6
consecinţă, se recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat în cazul întreruperii definitive a
tratamentului, într-o perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în conformitate cu necesităţile pacientului (vezi
pct. 4.2).
Vârstnici
Datele asupra utilizării duloxetinei 120 mg la pacienţii vârstnici cu tulburări depresive majore sau
tulburare de anxietate generalizată sunt limitate. În consecinţă, este necesară prudenţă atunci când se
tratează pacienţi vârstnici cu dozajul maxim (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Acatizie/nelinişte psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de nelinişte percepută
subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de
incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele câteva
săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate fi nocivă.
Medicamente care conţin duloxetină
Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul durerii din
neuropatia diabetică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată şi incontinenţa
urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de medicamente trebuie evitată.
Hepatită/creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice
În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creştere severă a
concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a normalului), hepatită şi icter
(vezi pct. 4.8). Cele mai multe cazuri au apărut în primele luni de tratament. Leziunile hepatice au fost
predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu alte
medicamente care determină afectare hepatică.
Zahăr
Capsulele gastrorezistente Dulodet conţin zahăr. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la
fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă de zaharază-izomaltază nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO): Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu
trebuie utilizată concomitent cu inhibitorii neselectivi ireversibili ai monoaminooxidazei (IMAO) sau
timp de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de înjumătăţire
plasmatică al duloxetinei, înainte de a iniția tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă cel puţin 5 zile de
la întreruperea Dulodet (vezi pct. 4.3).
Utilizarea Dulodet concomitent cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este recomandată
(vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil şi nu trebuie administrat la
pacienţii trataţi cu Dulodet (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai
izoenzimei CYP1A2: Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor potent al
izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat concentraţii crescute de duloxetină deoarece izoenzima
CYP1A2 este implicată în metabolismul duloxetinei. Fluvoxamina (100mg o dată/zi), un inhibitor potent
al
izoenzimei CYP1A2, a scăzut clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% şi a
crescut ASC
o-t de 6 ori. De aceea Dulodet nu trebuie administrat concomitent cu un inhibitor potent al
izoenzimei CYP1A2 ca fluvoxamina (vezi pct. 4.3).
7
Medicaţia SNC: Riscul utilizării duloxetinei concomitent cu alte medicamente active asupra SNC nu a
fost evaluat sistematic, cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă, se recomandă prudenţă
atunci când Dulodet se administrează concomitent cu alte medicamente sau substanţe cu acţiune centrală,
incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine, morfinomimetice,
antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).
Medicamente serotoninergice: În cazuri rare, la pacienţii care au utilizat ISRS/IRSN concomitent cu
medicamente serotoninergice, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă Duodet se
utilizează concomitent cu medicamente serotoninergice cum sunt ISRS/IRSN, antidepresive triciclice
cum este clomipramina sau amitriptilina, IMAO cum este moclobemida sau linezolid, sunătoare
(Hypericum perforatum) sau triptani, tramadol, petidină şi triptofan (vezi pct. 4.4).
Efectul duloxetinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate de
izoenzima CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat al CYP1A2, nu
a fost afectată semnificativ de administrarea concomitentă cu duloxetină (60 mg de două ori pe zi).
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al CYP2D6.
Când duloxetina a fost administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi concomitent cu o doză unică de
desipramină, un substrat al izoenzimei CYP2D6, ASC pentru desipramină a crescut de 3 ori.
Administrarea concomitentă a duloxetinei (40 mg de două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la starea de
echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu afectează farmacocinetica metabolitului activ 5-
hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei. Se recomandă prudenţă la administrarea Dulodet concomitent
cu medicamente metabolizate predominant de izoenzima CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice
[ATC] cum sunt nortriptilină, amitriptilină şi imipramină) în special dacă acestea au index terapeutic mic
(cum sunt flecainida, propafenona şi metoprololul).
Anticoncepţionale orale şi alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro demonstrează că
duloxetina nu induce activitatea catalitică a
izoenzimei CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in vivo
ale interacţiunilor medicamentoase.
Anticoagulante şi antiagregante plachetare: Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este asociată
cu anticoagulante orale sau antiagregante plachetare din cauza unui risc potenţial crescut de sângerare
atribuit unei interacțiuni farmacodinamice. Mai mult, s-au raportat creşteri ale valorilor INR atunci când
duloxetina a fost administrată concomitent cu warfarină. Totuşi, în cadrul unui studiu de farmacologie
clinică, administrarea duloxetinei concomitent cu warfarina în condiţiile atingerii stării de echilibru, la
voluntari sănătoşi, nu a determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de valorile iniţiale sau
modificări ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei.
Efectele altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacide şi antagonişti H2: Administrarea concomitentă a duloxetinei cu antiacide care conţin aluminiu
şi magneziu sau a duloxetinei cu famotidină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau extinderii
absorbţiei duloxetinei după administrarea unei doze orale de 40 mg.
Inductori ai izoenzimei CYP1A2: Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au
concentraţii plasmatice cu aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
8
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la duloxetină
mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3).
Riscul potenţial la om este necunoscut.
Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a acesteia,
poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou născut (HAPPN). Cu
toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul cu IRNS, acest risc
potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei având în vedere mecanismul de acţiune înrudit (inhibarea
recaptării serotoninei).
Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot să apară simptome de întrerupere după
utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere observate la
duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare, detresă respiratorie şi
convulsii. În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la naştere fie în primele zile după naştere.
Dulodet trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru
făt. Femeile trebuie sfătuite să anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să rămână
gravide în cursul tratamentului.
Alăptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii, duloxetina se
elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la sugar, este aproximativ 0,14% din
doza maternă (vezi pct. 5.2). Deoarece siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută, utilizarea
Dulodet în cursul alăptării nu este recomandată.
Fertilitatea
Duloxetina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculine, şi efectele la femei au fost evidente numai
la doze care au provocat toxicitate maternă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Utilizarea Dulodet se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie instruiţi ca în cazul
în care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase cum este conducerea
vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
a. Sumarul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu duloxetină au fost greaţă, cefalee,
xerostomie, somnolenţă şi ameţeli. Totuşi, majoritatea reacţiilor adverse frecvente au fost uşoare până la
moderate, au apărut de obicei precoce în cursul tratamentului şi cele mai multe au tins să se remită chiar
dacă tratamentul a continuat.
b. Tabel cu sumarul reacţiilor adverse
Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate provenite atât din rapoarte spontane, cât şi
9
din cursul studiilor clinice placebo-controlate (însumând 9454 pacienţi în total dintre care 5703 trataţi cu
duloxetină şi 3751 cu placebo) efectuate în depresie, tulburarea de anxietate generalizată şi neuropatia
diabetică periferică algică.
Tabelul 1: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000
şi <1/100), rare (≥1/10000 şi 1/1000), foarte rare (<1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare
Infecţii şi infestări
Laringită
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie anafilactică
Tulburare de
hipersensibilitate
Tuburări endocrine
Hipotiroidism
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Scădere a
apetitului
alimentar Hiperglicemie
(raportată în
special la pacienţii
cu diabet zaharat) Deshidratare
Hiponatremie
SIADH
6
Tulburări psihice
Insomnie
Agitaţie
Scădere a
libidoului
Anxietate
Tulburări ale
orgasmului
Vise neobişnuite Ideaţie suicidară5,7
Tulburare a
somnului
Bruxism
Dezorientare
Apatie Comportament
suicidar5,7
Manie
Halucinaţii
Agresivitate şi furie
4
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee
Somnolenţă Ameţeli
Letargie
Tremor
Parestezii Mioclonii
Acatizie7
Nervozitate
Tulburări ale
atenţiei
Disgeuzie
Diskinezie
Sindromul
picioarelor
neliniștite
Somn neodihnitor Sindrom serotonin-
ergic
6
Convulsii1
Nelinişte
psihomotorie6
Simptome
extrapiramidale6
Tulburări oculare
Vedere neclară Midriază
Afectare a vederii Glaucom
10
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus1 Vertij
Otalgie
Tulburări cardiace
Palpitaţii Tahicardie
Aritmie
supraventriculară,
în special fibrilaţie
atrială
Tulburări vasculare
Creştere a
tensiunii arteriale3
Congestie facială Sincopă
2
Hipertensiune
arterială
3,7
Hipotensiune
arterială
ortostatică
2
Răcire a
extremităţilor Criză hipertensivă
3,6
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Căscat Constricţie
faringiană
Epistaxis
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă
Xerostomie Constipaţie
Diaree
Durere
abdominală
Vărsături
Dispepsie
Flatulenţă Hemoragie
gastrointestinală7
Gastroenterită
Eructaţii
Gastrită
Disfagie Stomatită
Hematochezie
Halitoză
Colită microscopică9
Tulburări hepatobiliare
Hepatită3
Creştere a
concentraţiei
plasmatice a
enzimelor hepatice
(ALAT, ASAT,
fosfataza alcalină)
Leziuni hepatice
acute Insuficienţă
hepatică6
Icter6
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hipersudoraţie
Erupţii tranzitorii
cutanate Transpiraţii
nocturne
Urticarie
Dermatită de
contact
Transpiraţii reci
Reacţii de
fotosensibilitate
Tendinţă crescută Sindrom Stevens-
Johnson6
Angioedem6
Vasculită
cutanată
11
la echimoze
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Dureri musculo-
scheletice
Spasme musculare Tensiune
musculară
Fasciculaţii
musculare Trismus
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Disurie
Polakiurie Retenţie urinară
Dificultate la
urinare
Nicturie
Poliurie
Reducere a
fluxului urinar Miros anormal al
urinii
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncţie erectilă
Tulburare de
ejaculare
Ejaculare
întârziată Hemoragii în sfera
ginecologică
Tulburări
menstruale
Disfuncţie sexuală
Durere a
testiculelor Simptome specifice
menopauzei
Galactoree
Hiperprolactinemie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Căderi8
Fatigabilitate Durere toracică7
Indispoziţie
Senzaţie de rece
Sete
Frisoane
Stare generală de
rău
Senzaţie de cald
Tulburări de mers
Investigaţii diagnostice
Scădere ponderală Creştere ponderală
Creştere a
concentraţiei
plasmatice a
creatinin
fosfokinazei
Creştere a
concentraţiei
plasmatice a
potasiului Creştere a
colesterolemie
1Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea tratamentului. 2Cazuri de hipotensiune arterială ortostatică şi sincopă au fost raportate în special la iniţierea
tratamentului.
3Vezi pct. 4.4. 4Cazuri de agresivitate şi furie au fost raportate în special la inițierea tratamentului sau după întreruperea
sa.
12
5Cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu
duloxetină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
6Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost observate
în studiile clinice placebo controlate.
7Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo. 8Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥65 de ani) 9 Frecvenţa estimată pe baza datelor din toate studiile clinice.
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de
întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii sau
senzaţii similare şocurilor electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale somnului (inclusiv
insomnie şi vise intense), fatigabilitate, somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor,
cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij.
În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste reacţii adverse sunt uşoare până la moderate şi auto-limitate, dar
la unii pacienţii pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca, atunci când tratamentul cu
duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin descreşterea graduală a dozelor
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină la pacienţi cu neuropatie diabetică
dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale
glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu duloxetină cât şi
la cei trataţi cu placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat până la 52 săptămâni, a existat
o creştere a HbA1c atât în grupul cu duloxetină cât şi în cel cu asistenţă de rutină, dar creşterea medie a
fost cu 0,3% mai mare în grupul tratat cu duloxetină. A existat, de asemenea, o mică creştere a glicemiei
în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în timp ce la
grupul cu asistenţă de rutină analizele de laborator respective au evidenţiat o uşoară reducere a valorilor.
Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel
constatat la pacienţii trataţi cu placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale măsurătorilor
QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei tratați cu placebo.
d. Copii și adolescenți
Un total de 509 pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresivă
majoră și 241 copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani cu tulburare anxioasă generalizată au
fost tratați cu duloxetina în cadrul studiilor clinice. În general, profilul reacțiilor adverse al duloxetinei la
copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi.
Un total de 467 copii și adolescenți iniţial randomizaţi la duloxetină în studiile clinice, a cunoscut o
scădere medie în greutate de 0,1 kg în 10 săptămâni comparativ cu o scădere în greutate de 0,9 kg la 353
pacienți tratați cu placebo. Ulterior, pe o perioadă de prelungire de patru până la șase luni, aceşti pacienţi
în medie au tins spre recuperare la percentila de greutatea iniţială pe baza datelor referitoare la populaţia
de vârstă şi sex corespunzătoare.
În studiile de până la 9 luni, cu administrare de duloxetină la copii și adolescenți, a fost observată o
scădere globală medie de 1%, în percentila înălțimii (scădere de 2% la copii (7-11 ani) și creșterea de
0,3% la adolescenți (12-17 ani)) (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
13
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, în monoterapie sau administrată concomitent cu alte
medicamente, în doze de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în supradozajul cu
asocieri medicamentoase, dar şi cu duloxetină în monoterapie, în doză de aproximativ 1000 mg. Semnele
şi simptomele supradozajului (duloxetină în monoterapie sau asociată cu alte medicamente) au inclus
somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize comiţiale, vărsături şi tahicardie.
Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua în
considerare tratament specific (cum este tratamentul cu ciproheptadină şi/sau control al temperaturii).
Trebuie asigurată cale respiratorie liberă. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale,
împreună cu măsuri simptomatice şi suportive corespunzătoare. Spălătura gastrică poate fi indicată dacă
se practică la puţin timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici. Cărbunele activat poate fi util pentru
a limita absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare, fiind puţin probabil ca diureza forţată,
hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte antidepresive, cod ATC: N06AX21.
Mecanism de acțiune
Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă slab
recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici, dopaminergici,
colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte, în funcţie de doză, valorile concentraţiei
extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite arii cerebrale.
Efecte farmacodinamice
În câteva modele preclinice ale durerii neuropate şi inflamatorii, duloxetina normalizează pragurile algice
şi atenuează comportamentul algic într-un model experimental de durere persistentă. Se consideră că
acţiunea de inhibare a durerii a duloxetinei este rezultatul potenţării căilor descendente de inhibare a
durerii din sistemul nervos central.
Eficacitate și siguranță clinică
Tulburarea depresivă majoră
Duloxetina a fost studiată într-un program clinic care a implicat 3158 pacienţi (1285 pacienţi-ani de
expunere), care au îndeplinit criteriile DSM-IV de depresie majoră. Eficacitatea duloxetinei în doza
recomandată de 60 mg o dată pe zi a fost demonstrată în trei din trei studii randomizate, dublu-orb,
controlate placebo, cu doză fixă la pacienţi adulţi trataţi în ambulator cu tulburare depresivă majoră.
Global, eficacitatea duloxetinei a fost demonstrată la doze zilnice între 60 şi 120 mg într-un total de cinci
din şapte studii pe termen scurt, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţii trataţi
în ambulator, cu tulburare depresivă majoră.
Duloxetina a demonstrat superioritate statistică faţă de placebo măsurată prin ameliorarea scorului total
(incluzând atât simptomele emoţionale cât şi somatice ale depresiei) la Scala Hamilton pentru depresie în
17 puncte (HAM-D). Ratele de răspuns şi de remisiune au fost şi ele semnificativ statistic mai mari cu
duloxetină în comparaţie cu placebo. Numai o mică proporţie a pacienţilor incluşi în studiile clinice pivot
au avut depresie severă (scor iniţial HAM-D>25).
14
Într-un studiu pentru prevenirea recurențelor, pacienţii care au răspuns la tratamentul pe termen scurt,
deschis, de 12 săptămâni cu duloxetină 60 mg o dată pe zi au fost randomizaţi către duloxetină 60 mg o
dată pe zi sau către placebo pentru încă 6 luni. Duloxetina 60 mg o dată pe zi a manifestat superioritate
semnificativă statistic în comparaţie cu placebo (p=0,004) în ceea ce priveşte criterial final principal,
prevenirea recurenței depresive, evaluat prin timpul până la recădere. Incidenţa recurențelor în cursul
perioadei de 6 luni de urmărire dublu-orb a fost de 17% şi 29% pentru duloxetină şi, respectiv, placebo.
De-a lungul perioadei de tratament dublu orb, controlat placebo, de 52 de săptămâni, pacienţii cu
tulburare depresivă majoră (TDM) recurentă care au fost trataţi cu duloxetină au înregistrat un timp
semnificativ mai lung (p 65 ani) cu
tulburare de anxietate generalizată a fost evaluată într-un studiu care a demonstrat o ameliorare
semnificativă statistic în HAM - un scor total de pacienți tratați cu duloxetină în comparație cu pacienții
tratați cu placebo. Eficacitatea și siguranța duloxetinei 30-120 mg o dată pe zi la pacienții vârstnici cu
tulburare de anxietate generalizată au fost similare cu cele observate în studiile cu pacienți adulți mai
tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienții vârstnici expuși la doza maximă (120 mg pe zi) sunt
limitate și, prin urmare, se recomandă prudență atunci când se utilizează această doză la vârstnici.
Durerea din neuropatia diabetic
ă periferică
Eficacitatea duloxetinei în tratamentul durerii din neuropatia diabetică a fost stabilită în două studii
radomizate, cu durata de 12 săptămâni, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţi (22-88 ani)
ce prezentau durere neuropată diabetică de cel puţin 6 luni. Pacienţii care îndeplineau criteriile de
diagnostic de tulburare depresivă majoră au fost excluşi din aceste studii. Criteriul final principal a fost
media săptămânală a durerii medii pe 24 ore, înregistrată de către pacienţi în jurnal zilnic, pe o scală
Likert de 11 puncte.
15
În ambele studii, duloxetina 60 mg o dată pe zi şi 60 mg de două ori pe zi a redus semnificativ durerea în
comparaţie cu placebo. La unii pacienţi, efectul a devenit vizibil în prima săptămână de tratament.
Diferenţa ameliorării medii dintre cele două braţe terapeutice active nu a fost semnificativă. La
aproximativ 65% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină versus 40% dintre cei trataţi cu placebo, s-a
consemnat reducerea cu cel puţin 30% a raportărilor referitoare la durere. Cifrele corespunzătoare pentru
reducerea cu cel puţin 50% a durerii au fost 50% şi, respectiv, 26%. Ratele răspunsului clinic
(ameliorarea durerii cu 50% sau mai mult) au fost analizate în funcţie de apariţia somnolenţei în cursul
tratamentului. La pacienţii care nu au prezentat somnolenţă, răspunsul clinic s-a manifestat la 47% dintre
cei care au primit duloxetină şi la 27% dintre cei trataţi cu placebo. La pacienţii care au prezentat
somnolenţă, ratele răspunsului clinic au fost 60% cu duloxetină şi 30% cu placebo. Este puţin probabil ca
pacienţii care nu au manifestat reducerea cu 30% a durerii în decurs de 60 zile de tratament să atingă
această valoare prin tratament mai îndelungat.
Într-un studiu deschis, de lungă durată, necontrolat, reducerea durerii la pacienţii care au răspuns la
tratamentul acut de 8 săptămâni cu duloxetină 60 mg o dată pe zi a fost menţinută pentru o perioadă de
timp suplimentară de 6 luni, conform măsurătorii parametrului durere medie pe 24 ore pe scala Brief Pain
Inventory (BPI).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta sub 7 ani.
Două studii clinice randomizate, dublu-orb, paralele, au fost efectuate la 800 de pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani, cu tulburare depresivă majoră (vezi pct. 4.2). Aceste două
studii au inclus o fază acută, controlată, de 10 săptămâni, cu administrare de placebo şi substanţă activă
(fluoxetină), urmată de o perioadă de extensie de şase luni cu administrare controlată de tratament activ.
Nici duloxetina (30-120 mg), nici braţul activ de control (20-40 mg fluoxetina), nu s-au separat statistic
de placebo, la trecerea de la valoarea iniţială la criteriul final principal pe baza scorului total conform
Children´s Depression Rating Scale-revizuită (CDR-R). Întreruperea tratamentului din cauza
evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu cei tratați cu
fluoxetină, în principal din cauza senzaţiilor de greaţă. În timpul perioadei de 10 săptămâni de tratament
acut, a fost raportat comportament suicidar (duloxetină 0/333 [0%], fluoxetină 2/225 [0,9%], placebo
1/220 [0,5%]). De-a lungul perioadei de 36 de săptămâni de desfăşurare a studiului, 6 din 333 de pacienţi
iniţial randomizaţi la duloxetină şi 3 din 225 de pacienţi iniţial randomizaţi la fluoxetină au experimentat
comportament suicidar (incidenţă ajustată în funcţie de expunere de 0,039 de evenimente pe an pe pacient
pentru duloxetină şi 0,026 pentru fluoxetină). În plus, un pacient care a trecut de la placebo la duloxetină
a avut un comportament suicidar în timpul administrării duloxetinei.
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat la 272 de pacienți cu vârsta cuprinsă
între 7 și 17 ani cu tulburare de anxietate generalizată. Studiul a inclus 10 săptămâni de fază acută
controlată cu placebo, urmată de o perioadă de extensie de 18 săptămâni. În acest studiu a fost utilizată o
schemă de tratament flexibilă, pentru a permite o creștere lentă a dozei de la 30 mg o dată pe zi la doze
mai mari (maxim 120 mg o dată pe zi). Tratamentul cu duloxetină a arătat o mai mare ameliorare,
semnificativă statistic, a simptomelor GAD, masurată prin scor de severitate PARS pentru GAD
(diferența medie între duloxetină și placebo de 2,7 puncte [IÎ 95% 1,3 – 4,0]), după 10 săptămâni de
tratament. Menținerea efectului nu a fost evaluată. În timpul fazei acute de 10 săptămâni de tratament nu a
fost nicio diferenţă semnificativă statistic între grupul cu administrare de duloxetină și grupul placebo cu
privire la rata de întrerupere a tratamentului din cauza recţiilor adverse. Doi pacienți care au trecut de la
placebo la administrare de duloxetina după faza acută au prezentat comportament suicidar în timp ce
utilizau duloxetină în timpul fazei de extensie. Nu a fost stabilită o concluzie asupra raportului beneficiu /
risc global la această grupă de vârstă (vezi de asemenea pct. 4.2 și 4.8).
16
gativităţii de a submite rezultatele
studiilor cu duloxetină la toate subseturile populaţiei de copii şi adolescenţi în tratamentul episodului
xietate generalizată. Vezi pct. 4.2 pentru
informaţii referitoare la utilizarea la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de enzimele
oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei manifestă
variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în parte de sex, vârstă, fumat şi
statusului de metabolizator
al izoenzimei CYP2D6.
Absorbţie
Duloxetina se absoarbe bine după administrare orală, cu Cmax care apare la 6 ore după administrare.
Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% și 80% (medie de 50%).
Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea concentraţiei maxime şi secundar
reduc gradul absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste modificări nu au nicio semnificaţie clinică.
Distribuţie
Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%. Duloxetina se leagă
atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este afectată de insuficienţa
renală sau hepatică.
Metabolizare
Duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină. Formarea celor doi
metaboliţi principali, glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei şi conjugatul sulfat al 5-hidroxi 6-
metoxi-duloxetinei, este catalizată de izoenzimele citocromului P450-2D6 şi 1A2. Pe baza studiilor in
vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi farmacologic. Farmacocinetica
duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori deficitari prin
izoenzima CYP2D6 nu a fost investigată
specific. Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei plasmatice ale duloxetinei sunt
mai mari.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 și 17 ore (în medie 12
ore). După o administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al duloxetinei este cuprins între 22 l/oră și
46 l/oră (în medie 36 l/oră). După administrare orală, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei este
cuprins între 33 și 261 l/oră (în medie 101 l/oră).
Grupe speciale de pacienţi
Sex: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu
aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferenţele
farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de sex
feminin.
Vârstă: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice (≥65
ani) (ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire este cu aproximativ 25% mai lung la
femeile vârstnice), dar magnitudinea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica modificările
dozei. Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
17
Insuficienţă renală: Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF), care efectuează ședințe de dializă, au
valori ale C
max şi ASC ale duloxetinei de 2 ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de
farmacocinetică ale duloxetinei se limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Insuficienţă hepatică: Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica
duloxetinei. În comparaţie cu subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu
79% mai mic, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 ori mai mare iar ASC
a fost de 3,7 ori mai mare la pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a
metaboliţilor ei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.
Femei care alăptează: Distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin 12
săptămâni postpartum. Duloxetina se elimină în laptele matern iar concentraţia la starea de echilibru în
laptele matern este în jur de o pătrime din cea plasmatică. La administrarea a 40 mg de două ori pe zi,
cantitatea de duloxetină în laptele matern este de aproximativ 7 μg/zi. Lactaţia nu a influenţat
farmacocinetica duloxetinei.
Copii şi adolescenţi: Farmacocinetica duloxetinei la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani,
cu tulburare depresivă majoră în urma administrării orale de 20 până la 120 mg o dată pe zi, a fost
caracterizată prin analiza modelului populaţional pe baza datelor din 3 studii. Modelul-concentrațiilor
plasmatice previzibile ale duloxetinei la starea de echilibru la pacienţii copii și adolescenţi au fost în mare
parte în domeniul de concentrații observate la pacienții adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolani.
În studiul de carcinogenitate la şobolan s-au constatat celule multinucleate în ficat, în absenţa altor
modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică sunt necunoscute. Femelele de
şoarece cărora li s-a administrat duloxetină timp de 2 ani au avut incidenţă crescută a adenoamelor şi
carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare (144 mg/kg şi zi), dar s-a considerat că acestea sunt
secundare inducţiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date de la şoareci este
necunoscută. Femelele de şobolan cărora li s-a administrat duloxetină (45 mg/kg şi zi) înaintea şi în cursul
împerecherii şi a perioadei iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de alimente şi greutăţii
materne, tulburări ale ciclului menstrual, indici reduşi ai naşterilor de pui vii şi ai supravieţuirii urmaşilor
şi întârzierea creşterii urmaşilor, la valori de expunere sistemică estimate a fi cel mult expunerea clinică
maximă (ASC). Într-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a observat o incidenţă mai mare a
malformaţiilor cardiovasculare şi ale scheletului la valori de expunere sistemică sub expunerea clinică
maximă (ASC). Nu s-au observat malformaţii într-un alt studiu, care a testat o doză mai mare a unei sări
diferite a duloxetinei. În studiile toxicităţii prenatale/postnatale la şobolan, duloxetina a indus efecte
adverse comportamentale la urmaşi la expuneri sub expunerea clinică maximă (ASC).
Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum şi a
scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare; inducerea enzimelor
hepatice, și vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg / kg / zi. Pr
ofilul de toxicitate generală al duloxetinei la
şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Valoarea fără efecte adverse a fost determinată
a fi de 20 mg / kg / zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
18
- Conținutul capsulei:
o sfere de zahăr
o amidon din porumb
o copolimer acid metacrilic – acrilat de etil (1:1) dispersie 30% (Eudragit L30D55)
o hipromeloză
o zahăr
o dioxid de siliciu coloidal anhidru
o talc
o trietil citrat
o Plasacryl T20 (glicerol monostearat, trietil citrat, polisorbat 80, apă)
- Capsula:
o capsulele de 30 mg:
dioxid de titan
gelatină
FD&C Albastru 2 (E 132)
apă
o capsule de 60 mg:
dioxid de titan
gelatină
FD&C Albastru 2 (E 132)
oxid galben de fer (E172)
apă
- Cerneală verde:
o shellac
o propilenglicol
o hidroxid de potasiu
o oxid negru de fer (E172)
o oxid galben de fer (E172)
- Cerneală albă:
o shellac
o propilenglicol
o povidonă
o dioxid de titan (E171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
19
Blister transparent din PVC/PCTFE și folie din Aluminiu
Dulodet 30 mg capsule gastrorezistente este disponibil în ambalaje cu 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 98 și
100 capsule.
Dulodet 60 mg capsule gastrorezistente este disponibil în ambalaje cu 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 98 și
100 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC.
Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8153/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
8154/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dulodet 30 mg capsule gastrorezistente
Dulodet 60 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine duloxetină 30 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare capsulă conţine duloxetină 60 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare capsulă conţine zahăr între 52,38 și 70,92 mg.
Fiecare capsulă conţine zahăr între 104,74 și 141,83 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă gastrorezistentă.
Capsulă gelatinoasă nr. 3, inscripționată cu cerneală galbenă cu “DLX” pe capacul albastru opac și cu “30
mg” pe corpul alb opac.
Capsulă gelatinoasă nr. 1, inscripționată cu cerneală albă cu “DLX” pe capacul albastru opac și cu “60
mg” pe corpul verde opac.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul tulburării depresive majore.
Tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică.
Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.
Dulodet este indicat la adulţi.
Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Doze
Tulburarea depresivă majoră
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este de 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe zi,
până la doza maximă de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să sugereze că
pacienţii care nu răspund la doza iniţială recomandată pot beneficia de creşteri ale dozei.
Răspunsul terapeutic se constată de obicei după 2-4 săptămâni de tratament.
După consolidarea răspunsului antidepresiv, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni,
pentru a se evita recurențele. La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu duloxetină şi care au un istoric
de episoade depresive majore repetate, poate fi luat în considerare un tratament de lungă durată cu doze
de 60 până la 120 mg pe zi.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza de iniţiere recomandată pacienţilor cu tulburare de anxietate generalizată este de 30 mg o dată pe zi
cu sau fără alimente. La pacienţii cu un răspuns insuficient doza trebuie crescută la 60 mg, aceasta fiind
doza recomandată de menţinere la majoritatea pacienţilor.
La pacienţii la care tulburarea de anxietate coexistă cu o tulburare depresivă majoră trebuie utilizată o
doză iniţială de 60 mg o dată pe zi (a se vedea de asemenea recomandările de dozare de mai sus).
În studii clinice, doze de până la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate şi au fost evaluate din punct de
vedere al siguranţei. În cazul pacienţilor cu răspuns insuficient la 60 mg, poate fi luată în considerare o
creştere a dozei până la 90 mg sau 120 mg. Creşterea dozei trebuie făcută în funcţie de răspunsul clinic şi
tolerabilitate.
După consolidarea răspunsului, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni pentru a se
evita recurențele.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este de 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe zi,
până la doza maximă de 120 mg pe zi, administrată în doze divizate egale. Concentraţia plasmatică a
duloxetinei manifestă variabilitate inter-individuală mare (vezi pct. 5.2). În consecinţă, unii pacienţi care
răspund insuficient la 60 mg pot să beneficieze de o doză mai mare.
cienţilor cu un răspuns inadecvat la
tratamentul iniţial, răspunsul suplimentar după acest interval de timp este puţin probabil.
Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel puţin la fiecare trei luni) (vezi pct. 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu se recomandă nicio ajustare a dozajului la pacienţii vârstnici numai pe baza vârstei. Cu toate acestea,
ca în cazul oricărui medicament, este necesară prudenţă atunci când se tratează vârstnici, în special în
cazul dozei de duloxetină 120 mg pe zi pentru tulburarea depresivă majoră sau tulburarea de anxietate
generalizată , pentru care datele sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Dulodet nu trebuie utilizat la pacienţii cu afecțiuni hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct.
4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
3
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al
creatininei 30 până la 80 ml/min). Dulodet nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală severă
(clearance al creatininei nţii cu hipertensiune arterială necontrolată
deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Manie şi crize comiţiale
Dulodet trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de manie sau diagnostic de tulburare
bipolară, şi/sau crize comiţiale.
Midriază
În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la prescrierea
Dulodet la pacienţii cu tensiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom acut cu unghi închis.
Tensiune arterială şi frecvenţă cardiacă
4
La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială
semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectul noradrenergic ale duloxetinei. Au fost
raportate cazuri de criză hipertensivă la duloxetină, în special la pacienţii cu hipertensiune arterială pre-
existentă. Ca urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială şi/sau alte afecțiuni cardiace cunoscute, se
recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament. Duloxetina trebuie
utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror afecţiuni pot fi agravate de creşterea frecvenţei cardiace sau de
creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesară prudenţă atunci când duloxetina este utilizată
concomitent cu medicamente ce îi pot afecta metabolismul (vezi pct. 4.5). În cazul pacienţilor ce prezintă
o creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu duloxetină trebuie avută în vedere fie o
scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu duloxetină nu
trebuie iniţiat la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă care efectuează hemodializă (clearance al creatininei e asemenea asociate cu un risc crescut al
evenimentelor asociate suicidului. Suplimentar, aceste afecţiuni pot coexista cu tulburarea depresivă
majoră. Atunci când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice trebuie avute în vedere aceleaşi precauţii
ca în cazul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Este cunoscut faptul că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un
grad semnificativ de ideaţie suicidară înainte de inițierea tratamentului prezintă un risc mai mare de
ideaţie sau comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul
tratamentului. O metaanaliză a datelor din studii clinice controlate placebo cu medicamente antidepresive
5
utilizate în afecţiuni psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul pacienţilor sub 25
ani trataţi cu antidepresive faţă de placebo.
În cursul tratamentului cu duloxetină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului, s-au raportat
cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct.4.8).
Tratamentul medicamentos trebuie însoţit de supravegherea îndeaproape a pacienţilor, mai ales a celor cu
risc ridicat, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi
persoanele care îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice alterare a stării
clinice, ideaţie/comportament suicidar şi orice modificări neobişnuite ale comportamentului şi să solicite
imediat ajutor medical dacă sunt prezente astfel de simptome.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Similar altor medicamente cu acţiune farmacologică similară (antidepresive), în cursul tratamentului cu
duloxetină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului, s-au semnalat cazuri izolate de ideaţie şi
comportament suicidar. Cu privire la factorii de risc suicidar în depresie, vezi mai sus. Medicii trebuie să
încurajeze pacienţii să raporteze în orice moment orice gânduri sau sentimente supărătoare.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Dulodet nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. La copiii şi
adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi cu placebo, în studiile clinice, s-au
observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi gânduri suicidare) şi ostilitate
(predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă, pe baza necesităţii clinice, se ia
totuşi decizia de a iniţia tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru a se observa apariţia
simptomelor suicidare (vezi pct. 5.1). Adiţional, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi
adolescenţi cu privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală (vezi pct. 4.8).
Hemoragii
S-au raportat tulburări hemoragice, cum sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastrointestinală în timpul
tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai recaptării
serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Se recomandă prudenţă la pacienţii care utilizează
anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia tromobocitelor (de
exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) şi la pacienţii cu tendinţe hemoragice cunoscute.
Hiponatremie
La administrarea duloxetinei, a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care concentraţia de sodiu
plasmatic a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia poate fi cauzată de sindromul de secreţie inadecvată a
hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la vârstnici, în
special când au fost asociate antecedente recente sau afecţiuni care au predispus la dezechilibru volemic.
Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc crescut de hiponatremie, cum sunt pacienţii vârstnici, cirotici
sau deshidrataţi sau la pacienţii trataţi cu diuretice.
Întreruperea tratamentului
Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de întrerupere sunt frecvente, în special dacă
întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse constatate la întreruperea
bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 45% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină şi la 23% dintre
cei care au utilizat placebo. Riscul apariţiei simptomelor de î
ntrerupere constatat cu ISRS şi IRSN
depinde de câţiva factori, incluzând durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a dozei.
Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome sunt uşoare
până la moderate; totuşi, la unii pacienţi acestea pot fi de intensitate severă. Simptomele apar de obicei în
primele câteva zile de la întreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome şi la
pacienţi care au omis accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitate şi se remit de
obicei în curs de 2 săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). În
6
consecinţă, se recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat în cazul întreruperii definitive a
tratamentului, într-o perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în conformitate cu necesităţile pacientului (vezi
pct. 4.2).
Vârstnici
Datele asupra utilizării duloxetinei 120 mg la pacienţii vârstnici cu tulburări depresive majore sau
tulburare de anxietate generalizată sunt limitate. În consecinţă, este necesară prudenţă atunci când se
tratează pacienţi vârstnici cu dozajul maxim (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Acatizie/nelinişte psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de nelinişte percepută
subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de
incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele câteva
săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate fi nocivă.
Medicamente care conţin duloxetină
Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul durerii din
neuropatia diabetică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată şi incontinenţa
urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de medicamente trebuie evitată.
Hepatită/creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice
În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creştere severă a
concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a normalului), hepatită şi icter
(vezi pct. 4.8). Cele mai multe cazuri au apărut în primele luni de tratament. Leziunile hepatice au fost
predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu alte
medicamente care determină afectare hepatică.
Zahăr
Capsulele gastrorezistente Dulodet conţin zahăr. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la
fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă de zaharază-izomaltază nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO): Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu
trebuie utilizată concomitent cu inhibitorii neselectivi ireversibili ai monoaminooxidazei (IMAO) sau
timp de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de înjumătăţire
plasmatică al duloxetinei, înainte de a iniția tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă cel puţin 5 zile de
la întreruperea Dulodet (vezi pct. 4.3).
Utilizarea Dulodet concomitent cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este recomandată
(vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil şi nu trebuie administrat la
pacienţii trataţi cu Dulodet (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai
izoenzimei CYP1A2: Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor potent al
izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat concentraţii crescute de duloxetină deoarece izoenzima
CYP1A2 este implicată în metabolismul duloxetinei. Fluvoxamina (100mg o dată/zi), un inhibitor potent
al
izoenzimei CYP1A2, a scăzut clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% şi a
crescut ASC
o-t de 6 ori. De aceea Dulodet nu trebuie administrat concomitent cu un inhibitor potent al
izoenzimei CYP1A2 ca fluvoxamina (vezi pct. 4.3).
7
Medicaţia SNC: Riscul utilizării duloxetinei concomitent cu alte medicamente active asupra SNC nu a
fost evaluat sistematic, cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă, se recomandă prudenţă
atunci când Dulodet se administrează concomitent cu alte medicamente sau substanţe cu acţiune centrală,
incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine, morfinomimetice,
antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).
Medicamente serotoninergice: În cazuri rare, la pacienţii care au utilizat ISRS/IRSN concomitent cu
medicamente serotoninergice, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă Duodet se
utilizează concomitent cu medicamente serotoninergice cum sunt ISRS/IRSN, antidepresive triciclice
cum este clomipramina sau amitriptilina, IMAO cum este moclobemida sau linezolid, sunătoare
(Hypericum perforatum) sau triptani, tramadol, petidină şi triptofan (vezi pct. 4.4).
Efectul duloxetinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate de
izoenzima CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat al CYP1A2, nu
a fost afectată semnificativ de administrarea concomitentă cu duloxetină (60 mg de două ori pe zi).
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al CYP2D6.
Când duloxetina a fost administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi concomitent cu o doză unică de
desipramină, un substrat al izoenzimei CYP2D6, ASC pentru desipramină a crescut de 3 ori.
Administrarea concomitentă a duloxetinei (40 mg de două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la starea de
echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu afectează farmacocinetica metabolitului activ 5-
hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei. Se recomandă prudenţă la administrarea Dulodet concomitent
cu medicamente metabolizate predominant de izoenzima CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice
[ATC] cum sunt nortriptilină, amitriptilină şi imipramină) în special dacă acestea au index terapeutic mic
(cum sunt flecainida, propafenona şi metoprololul).
Anticoncepţionale orale şi alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro demonstrează că
duloxetina nu induce activitatea catalitică a
izoenzimei CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in vivo
ale interacţiunilor medicamentoase.
Anticoagulante şi antiagregante plachetare: Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este asociată
cu anticoagulante orale sau antiagregante plachetare din cauza unui risc potenţial crescut de sângerare
atribuit unei interacțiuni farmacodinamice. Mai mult, s-au raportat creşteri ale valorilor INR atunci când
duloxetina a fost administrată concomitent cu warfarină. Totuşi, în cadrul unui studiu de farmacologie
clinică, administrarea duloxetinei concomitent cu warfarina în condiţiile atingerii stării de echilibru, la
voluntari sănătoşi, nu a determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de valorile iniţiale sau
modificări ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei.
Efectele altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacide şi antagonişti H2: Administrarea concomitentă a duloxetinei cu antiacide care conţin aluminiu
şi magneziu sau a duloxetinei cu famotidină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau extinderii
absorbţiei duloxetinei după administrarea unei doze orale de 40 mg.
Inductori ai izoenzimei CYP1A2: Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au
concentraţii plasmatice cu aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
8
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la duloxetină
mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3).
Riscul potenţial la om este necunoscut.
Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a acesteia,
poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou născut (HAPPN). Cu
toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul cu IRNS, acest risc
potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei având în vedere mecanismul de acţiune înrudit (inhibarea
recaptării serotoninei).
Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot să apară simptome de întrerupere după
utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere observate la
duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare, detresă respiratorie şi
convulsii. În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la naştere fie în primele zile după naştere.
Dulodet trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru
făt. Femeile trebuie sfătuite să anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să rămână
gravide în cursul tratamentului.
Alăptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii, duloxetina se
elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la sugar, este aproximativ 0,14% din
doza maternă (vezi pct. 5.2). Deoarece siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută, utilizarea
Dulodet în cursul alăptării nu este recomandată.
Fertilitatea
Duloxetina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculine, şi efectele la femei au fost evidente numai
la doze care au provocat toxicitate maternă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Utilizarea Dulodet se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie instruiţi ca în cazul
în care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase cum este conducerea
vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
a. Sumarul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu duloxetină au fost greaţă, cefalee,
xerostomie, somnolenţă şi ameţeli. Totuşi, majoritatea reacţiilor adverse frecvente au fost uşoare până la
moderate, au apărut de obicei precoce în cursul tratamentului şi cele mai multe au tins să se remită chiar
dacă tratamentul a continuat.
b. Tabel cu sumarul reacţiilor adverse
Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate provenite atât din rapoarte spontane, cât şi
9
din cursul studiilor clinice placebo-controlate (însumând 9454 pacienţi în total dintre care 5703 trataţi cu
duloxetină şi 3751 cu placebo) efectuate în depresie, tulburarea de anxietate generalizată şi neuropatia
diabetică periferică algică.
Tabelul 1: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000
şi <1/100), rare (≥1/10000 şi 1/1000), foarte rare (<1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare
Infecţii şi infestări
Laringită
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie anafilactică
Tulburare de
hipersensibilitate
Tuburări endocrine
Hipotiroidism
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Scădere a
apetitului
alimentar Hiperglicemie
(raportată în
special la pacienţii
cu diabet zaharat) Deshidratare
Hiponatremie
SIADH
6
Tulburări psihice
Insomnie
Agitaţie
Scădere a
libidoului
Anxietate
Tulburări ale
orgasmului
Vise neobişnuite Ideaţie suicidară5,7
Tulburare a
somnului
Bruxism
Dezorientare
Apatie Comportament
suicidar5,7
Manie
Halucinaţii
Agresivitate şi furie
4
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee
Somnolenţă Ameţeli
Letargie
Tremor
Parestezii Mioclonii
Acatizie7
Nervozitate
Tulburări ale
atenţiei
Disgeuzie
Diskinezie
Sindromul
picioarelor
neliniștite
Somn neodihnitor Sindrom serotonin-
ergic
6
Convulsii1
Nelinişte
psihomotorie6
Simptome
extrapiramidale6
Tulburări oculare
Vedere neclară Midriază
Afectare a vederii Glaucom
10
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus1 Vertij
Otalgie
Tulburări cardiace
Palpitaţii Tahicardie
Aritmie
supraventriculară,
în special fibrilaţie
atrială
Tulburări vasculare
Creştere a
tensiunii arteriale3
Congestie facială Sincopă
2
Hipertensiune
arterială
3,7
Hipotensiune
arterială
ortostatică
2
Răcire a
extremităţilor Criză hipertensivă
3,6
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Căscat Constricţie
faringiană
Epistaxis
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă
Xerostomie Constipaţie
Diaree
Durere
abdominală
Vărsături
Dispepsie
Flatulenţă Hemoragie
gastrointestinală7
Gastroenterită
Eructaţii
Gastrită
Disfagie Stomatită
Hematochezie
Halitoză
Colită microscopică9
Tulburări hepatobiliare
Hepatită3
Creştere a
concentraţiei
plasmatice a
enzimelor hepatice
(ALAT, ASAT,
fosfataza alcalină)
Leziuni hepatice
acute Insuficienţă
hepatică6
Icter6
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hipersudoraţie
Erupţii tranzitorii
cutanate Transpiraţii
nocturne
Urticarie
Dermatită de
contact
Transpiraţii reci
Reacţii de
fotosensibilitate
Tendinţă crescută Sindrom Stevens-
Johnson6
Angioedem6
Vasculită
cutanată
11
la echimoze
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Dureri musculo-
scheletice
Spasme musculare Tensiune
musculară
Fasciculaţii
musculare Trismus
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Disurie
Polakiurie Retenţie urinară
Dificultate la
urinare
Nicturie
Poliurie
Reducere a
fluxului urinar Miros anormal al
urinii
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncţie erectilă
Tulburare de
ejaculare
Ejaculare
întârziată Hemoragii în sfera
ginecologică
Tulburări
menstruale
Disfuncţie sexuală
Durere a
testiculelor Simptome specifice
menopauzei
Galactoree
Hiperprolactinemie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Căderi8
Fatigabilitate Durere toracică7
Indispoziţie
Senzaţie de rece
Sete
Frisoane
Stare generală de
rău
Senzaţie de cald
Tulburări de mers
Investigaţii diagnostice
Scădere ponderală Creştere ponderală
Creştere a
concentraţiei
plasmatice a
creatinin
fosfokinazei
Creştere a
concentraţiei
plasmatice a
potasiului Creştere a
colesterolemie
1Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea tratamentului. 2Cazuri de hipotensiune arterială ortostatică şi sincopă au fost raportate în special la iniţierea
tratamentului.
3Vezi pct. 4.4. 4Cazuri de agresivitate şi furie au fost raportate în special la inițierea tratamentului sau după întreruperea
sa.
12
5Cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu
duloxetină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
6Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost observate
în studiile clinice placebo controlate.
7Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo. 8Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥65 de ani) 9 Frecvenţa estimată pe baza datelor din toate studiile clinice.
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de
întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii sau
senzaţii similare şocurilor electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale somnului (inclusiv
insomnie şi vise intense), fatigabilitate, somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor,
cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij.
În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste reacţii adverse sunt uşoare până la moderate şi auto-limitate, dar
la unii pacienţii pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca, atunci când tratamentul cu
duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin descreşterea graduală a dozelor
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină la pacienţi cu neuropatie diabetică
dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale
glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu duloxetină cât şi
la cei trataţi cu placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat până la 52 săptămâni, a existat
o creştere a HbA1c atât în grupul cu duloxetină cât şi în cel cu asistenţă de rutină, dar creşterea medie a
fost cu 0,3% mai mare în grupul tratat cu duloxetină. A existat, de asemenea, o mică creştere a glicemiei
în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în timp ce la
grupul cu asistenţă de rutină analizele de laborator respective au evidenţiat o uşoară reducere a valorilor.
Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel
constatat la pacienţii trataţi cu placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale măsurătorilor
QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei tratați cu placebo.
d. Copii și adolescenți
Un total de 509 pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresivă
majoră și 241 copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani cu tulburare anxioasă generalizată au
fost tratați cu duloxetina în cadrul studiilor clinice. În general, profilul reacțiilor adverse al duloxetinei la
copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi.
Un total de 467 copii și adolescenți iniţial randomizaţi la duloxetină în studiile clinice, a cunoscut o
scădere medie în greutate de 0,1 kg în 10 săptămâni comparativ cu o scădere în greutate de 0,9 kg la 353
pacienți tratați cu placebo. Ulterior, pe o perioadă de prelungire de patru până la șase luni, aceşti pacienţi
în medie au tins spre recuperare la percentila de greutatea iniţială pe baza datelor referitoare la populaţia
de vârstă şi sex corespunzătoare.
În studiile de până la 9 luni, cu administrare de duloxetină la copii și adolescenți, a fost observată o
scădere globală medie de 1%, în percentila înălțimii (scădere de 2% la copii (7-11 ani) și creșterea de
0,3% la adolescenți (12-17 ani)) (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
13
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, în monoterapie sau administrată concomitent cu alte
medicamente, în doze de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în supradozajul cu
asocieri medicamentoase, dar şi cu duloxetină în monoterapie, în doză de aproximativ 1000 mg. Semnele
şi simptomele supradozajului (duloxetină în monoterapie sau asociată cu alte medicamente) au inclus
somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize comiţiale, vărsături şi tahicardie.
Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua în
considerare tratament specific (cum este tratamentul cu ciproheptadină şi/sau control al temperaturii).
Trebuie asigurată cale respiratorie liberă. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale,
împreună cu măsuri simptomatice şi suportive corespunzătoare. Spălătura gastrică poate fi indicată dacă
se practică la puţin timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici. Cărbunele activat poate fi util pentru
a limita absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare, fiind puţin probabil ca diureza forţată,
hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte antidepresive, cod ATC: N06AX21.
Mecanism de acțiune
Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă slab
recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici, dopaminergici,
colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte, în funcţie de doză, valorile concentraţiei
extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite arii cerebrale.
Efecte farmacodinamice
În câteva modele preclinice ale durerii neuropate şi inflamatorii, duloxetina normalizează pragurile algice
şi atenuează comportamentul algic într-un model experimental de durere persistentă. Se consideră că
acţiunea de inhibare a durerii a duloxetinei este rezultatul potenţării căilor descendente de inhibare a
durerii din sistemul nervos central.
Eficacitate și siguranță clinică
Tulburarea depresivă majoră
Duloxetina a fost studiată într-un program clinic care a implicat 3158 pacienţi (1285 pacienţi-ani de
expunere), care au îndeplinit criteriile DSM-IV de depresie majoră. Eficacitatea duloxetinei în doza
recomandată de 60 mg o dată pe zi a fost demonstrată în trei din trei studii randomizate, dublu-orb,
controlate placebo, cu doză fixă la pacienţi adulţi trataţi în ambulator cu tulburare depresivă majoră.
Global, eficacitatea duloxetinei a fost demonstrată la doze zilnice între 60 şi 120 mg într-un total de cinci
din şapte studii pe termen scurt, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţii trataţi
în ambulator, cu tulburare depresivă majoră.
Duloxetina a demonstrat superioritate statistică faţă de placebo măsurată prin ameliorarea scorului total
(incluzând atât simptomele emoţionale cât şi somatice ale depresiei) la Scala Hamilton pentru depresie în
17 puncte (HAM-D). Ratele de răspuns şi de remisiune au fost şi ele semnificativ statistic mai mari cu
duloxetină în comparaţie cu placebo. Numai o mică proporţie a pacienţilor incluşi în studiile clinice pivot
au avut depresie severă (scor iniţial HAM-D>25).
14
Într-un studiu pentru prevenirea recurențelor, pacienţii care au răspuns la tratamentul pe termen scurt,
deschis, de 12 săptămâni cu duloxetină 60 mg o dată pe zi au fost randomizaţi către duloxetină 60 mg o
dată pe zi sau către placebo pentru încă 6 luni. Duloxetina 60 mg o dată pe zi a manifestat superioritate
semnificativă statistic în comparaţie cu placebo (p=0,004) în ceea ce priveşte criterial final principal,
prevenirea recurenței depresive, evaluat prin timpul până la recădere. Incidenţa recurențelor în cursul
perioadei de 6 luni de urmărire dublu-orb a fost de 17% şi 29% pentru duloxetină şi, respectiv, placebo.
De-a lungul perioadei de tratament dublu orb, controlat placebo, de 52 de săptămâni, pacienţii cu
tulburare depresivă majoră (TDM) recurentă care au fost trataţi cu duloxetină au înregistrat un timp
semnificativ mai lung (p 65 ani) cu
tulburare de anxietate generalizată a fost evaluată într-un studiu care a demonstrat o ameliorare
semnificativă statistic în HAM - un scor total de pacienți tratați cu duloxetină în comparație cu pacienții
tratați cu placebo. Eficacitatea și siguranța duloxetinei 30-120 mg o dată pe zi la pacienții vârstnici cu
tulburare de anxietate generalizată au fost similare cu cele observate în studiile cu pacienți adulți mai
tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienții vârstnici expuși la doza maximă (120 mg pe zi) sunt
limitate și, prin urmare, se recomandă prudență atunci când se utilizează această doză la vârstnici.
Durerea din neuropatia diabetic
ă periferică
Eficacitatea duloxetinei în tratamentul durerii din neuropatia diabetică a fost stabilită în două studii
radomizate, cu durata de 12 săptămâni, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţi (22-88 ani)
ce prezentau durere neuropată diabetică de cel puţin 6 luni. Pacienţii care îndeplineau criteriile de
diagnostic de tulburare depresivă majoră au fost excluşi din aceste studii. Criteriul final principal a fost
media săptămânală a durerii medii pe 24 ore, înregistrată de către pacienţi în jurnal zilnic, pe o scală
Likert de 11 puncte.
15
În ambele studii, duloxetina 60 mg o dată pe zi şi 60 mg de două ori pe zi a redus semnificativ durerea în
comparaţie cu placebo. La unii pacienţi, efectul a devenit vizibil în prima săptămână de tratament.
Diferenţa ameliorării medii dintre cele două braţe terapeutice active nu a fost semnificativă. La
aproximativ 65% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină versus 40% dintre cei trataţi cu placebo, s-a
consemnat reducerea cu cel puţin 30% a raportărilor referitoare la durere. Cifrele corespunzătoare pentru
reducerea cu cel puţin 50% a durerii au fost 50% şi, respectiv, 26%. Ratele răspunsului clinic
(ameliorarea durerii cu 50% sau mai mult) au fost analizate în funcţie de apariţia somnolenţei în cursul
tratamentului. La pacienţii care nu au prezentat somnolenţă, răspunsul clinic s-a manifestat la 47% dintre
cei care au primit duloxetină şi la 27% dintre cei trataţi cu placebo. La pacienţii care au prezentat
somnolenţă, ratele răspunsului clinic au fost 60% cu duloxetină şi 30% cu placebo. Este puţin probabil ca
pacienţii care nu au manifestat reducerea cu 30% a durerii în decurs de 60 zile de tratament să atingă
această valoare prin tratament mai îndelungat.
Într-un studiu deschis, de lungă durată, necontrolat, reducerea durerii la pacienţii care au răspuns la
tratamentul acut de 8 săptămâni cu duloxetină 60 mg o dată pe zi a fost menţinută pentru o perioadă de
timp suplimentară de 6 luni, conform măsurătorii parametrului durere medie pe 24 ore pe scala Brief Pain
Inventory (BPI).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta sub 7 ani.
Două studii clinice randomizate, dublu-orb, paralele, au fost efectuate la 800 de pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani, cu tulburare depresivă majoră (vezi pct. 4.2). Aceste două
studii au inclus o fază acută, controlată, de 10 săptămâni, cu administrare de placebo şi substanţă activă
(fluoxetină), urmată de o perioadă de extensie de şase luni cu administrare controlată de tratament activ.
Nici duloxetina (30-120 mg), nici braţul activ de control (20-40 mg fluoxetina), nu s-au separat statistic
de placebo, la trecerea de la valoarea iniţială la criteriul final principal pe baza scorului total conform
Children´s Depression Rating Scale-revizuită (CDR-R). Întreruperea tratamentului din cauza
evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu cei tratați cu
fluoxetină, în principal din cauza senzaţiilor de greaţă. În timpul perioadei de 10 săptămâni de tratament
acut, a fost raportat comportament suicidar (duloxetină 0/333 [0%], fluoxetină 2/225 [0,9%], placebo
1/220 [0,5%]). De-a lungul perioadei de 36 de săptămâni de desfăşurare a studiului, 6 din 333 de pacienţi
iniţial randomizaţi la duloxetină şi 3 din 225 de pacienţi iniţial randomizaţi la fluoxetină au experimentat
comportament suicidar (incidenţă ajustată în funcţie de expunere de 0,039 de evenimente pe an pe pacient
pentru duloxetină şi 0,026 pentru fluoxetină). În plus, un pacient care a trecut de la placebo la duloxetină
a avut un comportament suicidar în timpul administrării duloxetinei.
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat la 272 de pacienți cu vârsta cuprinsă
între 7 și 17 ani cu tulburare de anxietate generalizată. Studiul a inclus 10 săptămâni de fază acută
controlată cu placebo, urmată de o perioadă de extensie de 18 săptămâni. În acest studiu a fost utilizată o
schemă de tratament flexibilă, pentru a permite o creștere lentă a dozei de la 30 mg o dată pe zi la doze
mai mari (maxim 120 mg o dată pe zi). Tratamentul cu duloxetină a arătat o mai mare ameliorare,
semnificativă statistic, a simptomelor GAD, masurată prin scor de severitate PARS pentru GAD
(diferența medie între duloxetină și placebo de 2,7 puncte [IÎ 95% 1,3 – 4,0]), după 10 săptămâni de
tratament. Menținerea efectului nu a fost evaluată. În timpul fazei acute de 10 săptămâni de tratament nu a
fost nicio diferenţă semnificativă statistic între grupul cu administrare de duloxetină și grupul placebo cu
privire la rata de întrerupere a tratamentului din cauza recţiilor adverse. Doi pacienți care au trecut de la
placebo la administrare de duloxetina după faza acută au prezentat comportament suicidar în timp ce
utilizau duloxetină în timpul fazei de extensie. Nu a fost stabilită o concluzie asupra raportului beneficiu /
risc global la această grupă de vârstă (vezi de asemenea pct. 4.2 și 4.8).
16
gativităţii de a submite rezultatele
studiilor cu duloxetină la toate subseturile populaţiei de copii şi adolescenţi în tratamentul episodului
xietate generalizată. Vezi pct. 4.2 pentru
informaţii referitoare la utilizarea la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de enzimele
oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei manifestă
variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în parte de sex, vârstă, fumat şi
statusului de metabolizator
al izoenzimei CYP2D6.
Absorbţie
Duloxetina se absoarbe bine după administrare orală, cu Cmax care apare la 6 ore după administrare.
Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% și 80% (medie de 50%).
Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea concentraţiei maxime şi secundar
reduc gradul absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste modificări nu au nicio semnificaţie clinică.
Distribuţie
Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%. Duloxetina se leagă
atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este afectată de insuficienţa
renală sau hepatică.
Metabolizare
Duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină. Formarea celor doi
metaboliţi principali, glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei şi conjugatul sulfat al 5-hidroxi 6-
metoxi-duloxetinei, este catalizată de izoenzimele citocromului P450-2D6 şi 1A2. Pe baza studiilor in
vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi farmacologic. Farmacocinetica
duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori deficitari prin
izoenzima CYP2D6 nu a fost investigată
specific. Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei plasmatice ale duloxetinei sunt
mai mari.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 și 17 ore (în medie 12
ore). După o administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al duloxetinei este cuprins între 22 l/oră și
46 l/oră (în medie 36 l/oră). După administrare orală, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei este
cuprins între 33 și 261 l/oră (în medie 101 l/oră).
Grupe speciale de pacienţi
Sex: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu
aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferenţele
farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de sex
feminin.
Vârstă: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice (≥65
ani) (ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire este cu aproximativ 25% mai lung la
femeile vârstnice), dar magnitudinea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica modificările
dozei. Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
17
Insuficienţă renală: Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF), care efectuează ședințe de dializă, au
valori ale C
max şi ASC ale duloxetinei de 2 ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de
farmacocinetică ale duloxetinei se limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Insuficienţă hepatică: Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica
duloxetinei. În comparaţie cu subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu
79% mai mic, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 ori mai mare iar ASC
a fost de 3,7 ori mai mare la pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a
metaboliţilor ei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.
Femei care alăptează: Distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin 12
săptămâni postpartum. Duloxetina se elimină în laptele matern iar concentraţia la starea de echilibru în
laptele matern este în jur de o pătrime din cea plasmatică. La administrarea a 40 mg de două ori pe zi,
cantitatea de duloxetină în laptele matern este de aproximativ 7 μg/zi. Lactaţia nu a influenţat
farmacocinetica duloxetinei.
Copii şi adolescenţi: Farmacocinetica duloxetinei la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani,
cu tulburare depresivă majoră în urma administrării orale de 20 până la 120 mg o dată pe zi, a fost
caracterizată prin analiza modelului populaţional pe baza datelor din 3 studii. Modelul-concentrațiilor
plasmatice previzibile ale duloxetinei la starea de echilibru la pacienţii copii și adolescenţi au fost în mare
parte în domeniul de concentrații observate la pacienții adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolani.
În studiul de carcinogenitate la şobolan s-au constatat celule multinucleate în ficat, în absenţa altor
modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică sunt necunoscute. Femelele de
şoarece cărora li s-a administrat duloxetină timp de 2 ani au avut incidenţă crescută a adenoamelor şi
carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare (144 mg/kg şi zi), dar s-a considerat că acestea sunt
secundare inducţiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date de la şoareci este
necunoscută. Femelele de şobolan cărora li s-a administrat duloxetină (45 mg/kg şi zi) înaintea şi în cursul
împerecherii şi a perioadei iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de alimente şi greutăţii
materne, tulburări ale ciclului menstrual, indici reduşi ai naşterilor de pui vii şi ai supravieţuirii urmaşilor
şi întârzierea creşterii urmaşilor, la valori de expunere sistemică estimate a fi cel mult expunerea clinică
maximă (ASC). Într-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a observat o incidenţă mai mare a
malformaţiilor cardiovasculare şi ale scheletului la valori de expunere sistemică sub expunerea clinică
maximă (ASC). Nu s-au observat malformaţii într-un alt studiu, care a testat o doză mai mare a unei sări
diferite a duloxetinei. În studiile toxicităţii prenatale/postnatale la şobolan, duloxetina a indus efecte
adverse comportamentale la urmaşi la expuneri sub expunerea clinică maximă (ASC).
Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum şi a
scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare; inducerea enzimelor
hepatice, și vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg / kg / zi. Pr
ofilul de toxicitate generală al duloxetinei la
şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Valoarea fără efecte adverse a fost determinată
a fi de 20 mg / kg / zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
18
- Conținutul capsulei:
o sfere de zahăr
o amidon din porumb
o copolimer acid metacrilic – acrilat de etil (1:1) dispersie 30% (Eudragit L30D55)
o hipromeloză
o zahăr
o dioxid de siliciu coloidal anhidru
o talc
o trietil citrat
o Plasacryl T20 (glicerol monostearat, trietil citrat, polisorbat 80, apă)
- Capsula:
o capsulele de 30 mg:
dioxid de titan
gelatină
FD&C Albastru 2 (E 132)
apă
o capsule de 60 mg:
dioxid de titan
gelatină
FD&C Albastru 2 (E 132)
oxid galben de fer (E172)
apă
- Cerneală verde:
o shellac
o propilenglicol
o hidroxid de potasiu
o oxid negru de fer (E172)
o oxid galben de fer (E172)
- Cerneală albă:
o shellac
o propilenglicol
o povidonă
o dioxid de titan (E171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
19
Blister transparent din PVC/PCTFE și folie din Aluminiu
Dulodet 30 mg capsule gastrorezistente este disponibil în ambalaje cu 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 98 și
100 capsule.
Dulodet 60 mg capsule gastrorezistente este disponibil în ambalaje cu 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 98 și
100 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC.
Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8153/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
8154/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
