BOTOX 200 UNITATI ALLERGAN
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
BOTOX 50 unităţi Allergan pulbere pentru soluţie injectabilă
BOTOX 100 unităţi Allergan pulbere pentru soluţie injectabilă
BOTOX 200 unităţi Allergan pulbere pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
BOTOX 50 unităţi Allergan pulbere pentru soluţie injectabilă
Toxină botulinică
* de tip A 50 unităţi Allergan/flacon.
BOTOX 100 unităţi Allergan pulbere pentru soluţie injectabilă
Toxină botulinică
* de tip A 100 unităţi Allergan/flacon.
BOTOX 200 unităţi Allergan pulbere pentru soluţie injectabilă
Toxină botulinică
* de tip A 200 unităţi Allergan/flacon.
*
din Clostridium botulinum
Unităţile de toxină botulinică nu sunt interschimbabile de la un medicament la altul.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă.
Pulbere albă.
4 DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
BOTOX este indicat pentru abordarea terapeutică a:
Afecţiunilor neurologice:
Spasticitate focală asociată cu diformitate dinamică de picior „varus equin” cauzată de
spasticitate la pacienţii copii şi adolescenţi cu paralizie cerebrală, care se pot deplasa, cu
vârsta de doi ani sau mai mari.
Spasticitate focală a mâinii şi a încheieturii mâinii la pacienţii adulţi, după accident
vascular cerebral.
Spasticitate focală a gleznei la pacienţii adulţi, după accident vascular cerebral (vezi pct.
4.4).
Blefarospasm, spasm hemifacial şi distonii focale asociate.
2
Distonie cervicală (torticolis spasmodic).
Ameliorarea simptomelor la adulţii care îndeplinesc criteriile pentru migrenă cronică
(cefalee timp de ≥15 zile pe lună, dintre care cel puţin 8 zile cu migrenă) la pacienţi care au
răspuns necorespunzător sau prezintă intoleranţă la medicamentele profilactice pentru migrenă
(vezi pct. 4.4).
Afecţiunilor vezicale:
Vezică hiperactivă idiopatică cu simptome de incontinenţă urinară, în mod imperios şi
frecvent la pacienţii adulţi care au un răspuns necorespunzător sau prezintă intoleranţă la
medicamentele anticolinergice.
Incontinenţă urinară la adulţi cu hiperactivitate a muşchiului detrusor de etiologie
neurologică care rezultă din vezică neurogenă ca urmare a leziunii stabile sub-cervicale a
măduvei spinării sau sclerozei multiple.
Afecţiunilor pielii şi anexelor pielii:
Hiperhidroză primară severă persistentă la nivelul axilelor, care interferează cu activităţile de
zi cu zi şi este rezistentă la tratamentul topic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Unităţile de toxină botulinică nu sunt interschimbabile de la un medicament la altul. Dozele
recomandate în unităţi Allergan sunt diferite faţă de alte medicamente care conţin toxină botulinică.
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară o ajustare specifică a dozelor pentru utilizarea la vârstnici. Stabilirea dozei iniţiale
trebuie să înceapă de la cea mai mică doză recomandată pentru indicaţia specificată. Pentru injectări
repetate, se recomandă cea mai mică doză eficace şi cel mai lung interval clinic indicat între injectări.
Pacienţii vârstnici cu un istoric medical semnificativ şi tratamente concomitente trebuie trataţi cu
precauţie. Vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1 pentru informaţii suplimentare.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea BOTOX în tratamentul unor indicaţii individuale nu au fost stabilite la copiii
şi adolescenţii cu vârsta sub cele enumerate în tabelul de mai jos. Nu sunt disponibile date.
Blefarospasm/spasm hemifacial 12 ani
Distonie cervicală 12 ani
Spasticitate focală asociată cu paralizie cerebrală
pediatrică 2 ani
Spasticitate a membrului superior şi inferior asociată
cu accident vascular cerebral 18 ani
Migrena cronică (MC) 18 ani
Vezică hiperactivă (VHA) şi hiperactivitate a
muşchiului detrusor de etiologie neurologică (HDN) 18 ani
Hiperhidroză axilară primară 12 ani
(experienţă limitată la adolescenţi cu
vârsta între 12 şi 17 ani)
Următoarele informaţii sunt importante:
Dacă sunt utilizate flacoane care conţin BOTOX cu concentraţii diferite ca parte a unei singure
proceduri de injectare, trebuie să se acorde atenţie utilizării cantităţii corecte de solvent atunci
când se reconstituie un anumit număr de unităţi per 0,1 ml. Cantitatea de solvent diferă între
3
BOTOX 50 unităţi Allergan, BOTOX 100 unităţi Allergan şi BOTOX 200 unităţi Allergan.
Fiecare seringă trebuie etichetată în mod corespunzător.
BOTOX trebuie reconstituit numai cu soluţie injectabilă sterilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).
Cantitatea corespunzătoare de solvent (vezi tabelul cu privire la diluare de mai jos) trebuie extrasă
într-o seringă.
Acest medicament este destinat numai pentru o singură utilizare şi orice soluţie neutilizată trebuie
aruncată.
Pentru instrucţiuni privind utilizarea, manipularea şi eliminarea flacoanelor, vă rugăm să consultaţi
pct. 6.6.
Tabel cu privire la diluare pentru flacoane care conţin BOTOX 50, 100 şi 200 unităţi Allergan
pentru toate indicaţiile, cu excepţia afecţiunilor vezicale:
Flacon a 50 de unităţi Flacon a 100 de unităţi Flacon a 200 de unităţi
Doză
rezultată
(unităţi per
0,1 ml) Cantitate de solvent
[soluţie injectabilă de
clorură de sodiu 9 mg/ml
(0,9%)] adăugată în
flaconul a 50 de unităţi Cantitate de solvent
[soluţie injectabilă de
clorură de sodiu 9 mg/ml
(0,9%)] adăugată în
flaconul a 100 de unităţi Cantitate de solvent
[soluţie injectabilă de
clorură de sodiu 9
mg/ml (0,9%)]
adăugată în flaconul a
200 de unităţi
20 de
unităţi 0,25 ml 0,5 ml 1 ml
10 unităţi 0,5 ml 1 ml 2 ml
5 unităţi 1 ml 2 ml 4 ml
2,5 unităţi 2 ml 4 ml 8 ml
1,25 unităţi 4 ml 8 ml N/A
Vezică hiperactivă:
Se recomandă utilizarea unui flacon a 100 de unităţi sau a două flacoane a câte 50 de unităţi
pentru facilitarea reconstituirii.
Instrucţiuni de diluare în cazul utilizării a două flacoane a câte 50 de unităţi:
Pulberea din fiecare dintre cele două flacoane BOTOX 50 de unităţi se reconstituie cu 5 ml de ser
fiziologic 0,9% fără conservanţi; flacoanele se rotesc uşor.
Se extrag 5 ml din fiecare flacon într-o singură seringă cu capacitatea de 10 ml.
Astfel va rezulta o seringă cu capacitatea de 10 ml conţinând un total de 100 de unităţi de BOTOX
reconstituit. A se utiliza imediat după reconstituirea în seringă. A se arunca orice ser fiziologic
nefolosit.
Instrucţiuni de diluare în cazul utilizării unui flacon a 100 de unităţi:
Pulberea dintr-un flacon BOTOX 100 de unităţi se reconstituie cu 10 ml de ser fiziologic 0,9%, fără
conservanţi şi se amestecă uşor.
Se extrag 10 ml din flacon într-o seringă cu capacitatea de 10 ml.
Astfel va rezulta o seringă cu capacitatea de 10 ml conţinând un total de 100 de unităţi de BOTOX
reconstituit. A se utiliza imediat după reconstituirea în seringă. A se arunca orice ser fiziologic
nefolosit.
Instrucţiuni de diluare în cazul utilizării unui flacon a 200 de unităţi:
Pulberea dintr-un flacon BOTOX 200 de unităţi se reconstituie cu 8 ml de ser fiziologic 0,9%, fără
conservanţi şi se amestecă uşor
Se extrag 4 ml din flacon într-o seringă cu capacitatea de 10 ml.
Se finalizează reconstituirea prin adăugarea a 6 ml de ser fiziologic 0,9% fără conservanţi în seringa cu
capacitatea de 10 ml şi se amestecă uşor.
4
Astfel va rezulta o seringă cu capacitatea de 10 ml conţinând un total de 100 de unităţi de BOTOX
reconstituit. A se utiliza imediat după reconstituirea în seringă. A se arunca orice ser fiziologic
nefolosit.
Acest medicament este destinat numai pentru o singură utilizare şi orice cantitate de medicament
reconstituit neutilizată trebuie eliminată.
Incontinenţă urinară cauzată de hiperactivitate a muşchiului detrusor de etiologie neurologică:
Se recomandă utilizarea unui flacon a 200 de unităţi sau a două flacoane a câte 100 de unităţi
pentru facilitarea reconstituirii.
Instrucţiuni de diluare în cazul utilizării a patru flacoane a câte 50 de unităţi:
Pulberea din cele patru flacoane de BOTOX 50 de unităţise reconstituie cu câte 3 ml de ser fiziologic
0,9% fără conservanţi şi se rotesc uşor flacoanele.
Se extrag 3 ml din primul flacon şi 1 ml din al doilea flacon într-o seringă cu capacitatea de 10 ml.
Se extrag 3 ml din al treilea flacon şi 1 ml din al patrulea flacon într-o a două seringă cu capacitatea de
10 ml.
Se extrag cei 2 ml rămaşi din flaconul al doilea şi al patrulea într-o a treia seringă cu capacitatea de 10
ml.
Se finalizează reconstituirea prin adăugarea a câte 6 ml de ser fiziologic 0,9% fără conservanţi în
fiecare din cele trei seringi cu capacitatea de 10 ml şi se amestecă uşor.
Astfel vor rezulta trei seringi cu capacitatea de 10 ml conţinând un total de 200 de unităţi de BOTOX
reconstituit. A se utiliza imediat după reconstituirea în seringă. A se arunca orice ser fiziologic
nefolosit.
Instrucţiuni de diluare în cazul utilizării a două flacoane a câte 100 de unităţi:
Pulberea din cele două flacoane de BOTOX 100 de unităţi se reconstituie cu câte 6 ml de ser fiziologic
0,9% fără conservanţi şi se rotesc uşor flacoanele.
Se extrag câte 4 ml din fiecare flacon în fiecare din cele două seringi cu capacitatea de 10 ml.
Se extrag cei 2 ml rămaşi din fiecare flacon într-o a treia seringă cu capacitatea de 10 ml.
Se finalizează reconstituirea prin adăugarea a câte 6 ml de ser fiziologic 0,9% fără conservanţi în
fiecare din cele trei seringi cu capacitatea de 10 ml şi amestecaţi uşor.
Astfel vor rezulta trei seringi cu capacitatea de 10 ml conţinând un total de 200 de unităţi de BOTOX
reconstituit. A se utiliza imediat după reconstituirea în seringă. A se arunca orice ser fiziologic
nefolosit.
Instrucţiuni de diluare în cazul utilizării unui flacon a 200 de unităţi:
Pulberea din flaconul de BOTOX 200 de unităţi se reconstituie cu 6 ml de ser fiziologic 0,9% fără
conservanţi şi se roteşte uşor flaconul.
Se extrag câte 2 ml din flacon în fiecare din cele trei seringi cu capacitatea de 10 ml.
Se finalizează reconstituirea prin adăugarea a câte 8 ml de ser fiziologic 0,9% fără conservanţi în
fiecare din seringile cu capacitatea de 10 ml şi se amestecă uşor.
Astfel vor rezulta trei seringi cu capacitatea de 10 ml conţinând un total de 200 de unităţi de BOTOX
reconstituit. A se utiliza imediat după reconstituirea în seringă. A se arunca orice ser fiziologic
nefolosit
Mod de administrare
Consultaţi recomandările specifice pentru fiecare indicaţie descrisă mai jos.
BOTOX trebuie administrat numai de medici cu calificare corespunzătoare şi competenţă în tratament
şi în folosirea echipamentului necesar.
Valorile optime general valabile ale dozelor şi numărul de locuri de injectare per muşchi nu au fost
stabilite pentru toate indicaţiile. În aceste cazuri, medicul trebuie prin urmare să elaboreze scheme
individuale de tratament. Valorile optime ale dozelor trebuie stabilite treptat, dar doza maximă
recomandată nu trebuie depăşită.
AFECŢIUNI NEUROLOGICE:
5
Spasticitate focală asociată cu paralizie cerebrală pediatrică
Ac recomandat: Ac steril de calibru 23-26/0,60–0,45 mm
Recomandări de administrare: A se administra ca doză divizată prin injectări unice în
capetele median şi lateral ale muşchiului gastrocnemian
afectat.
Doza recomandată: Hemiplegie: Doza iniţială recomandată este de 4 unităţi/kg
greutate corporală, în membrul afectat.
Diplegie: Doza iniţială recomandată este de 6 unităţi/kg
greutate corporală împărţite între membrele afectate.
Doza maximă totală: 200 unităţi.
Informaţii suplimentare: Îmbunătăţirea clinică apare în general în decursul primelor
două săptămâni după injectare. Dozele repetate trebuie
administrate când efectul clinic al unei injectări anterioare se
diminuează, dar nu mai des decât o dată la interval de trei
luni. Poate fi posibil să se adapteze schema terapeutică pentru
a obţine un interval de cel puţin şase luni între sesiunile de
tratament.
Spasticitate focală a membrului superior asociată cu accident vascular cerebral
Ac recomandat: Ac steril de calibru 25, 27 sau 30. Lungimea acului trebuie
stabilită pe baza localizării şi profunzimii muşchiului.
Recomandări de Poate fi utilă localizarea muşchilor implicaţi prin ghidaj
administrare: electromiografic sau prin tehnici de stimulare nervoasă.
Locurile multiple de injectare pot permite ca BOTOX să aibă
un contact mai uniform cu zonele de inervare a muşchiului şi
sunt utile, în mod special, pentru muşchii mai mari.
Doza recomandată: Doza exactă şi numărul de locuri de injectare trebuie ajustate
individual pe baza dimensiunii, numărului şi localizării
muşchilor implicaţi, a severităţii spasticităţii, a prezenţei
slăbiciunii locale a muşchiului şi a răspunsului pacientului la
tratamentul anterior.
În studii clinice controlate au fost administrate următoarele doze:
Muşchi Doza totală; Număr de
locuri
Flexorul profund al degetelor 15 – 50 unităţi; 1-2 locuri
Flexorul superficial al
degetelor 15 – 50 unităţi; 1-2 locuri
Flexorul radial al carpului 15 –60 unităţi; 1-2 locuri
Flexorul ulnar al carpului
Adductorul policelui
Flexorul lung al policelui 10 – 50 unităţi; 1-2 locuri
20 unităţi; 1-2 locuri
20 unităţi; 1-2 locuri
Doza maximă totală: În studii clinice controlate şi deschise necontrolate au fost
utilizate doze între 200 şi 240 de unităţi, împărţite între
6
muşchii selectaţi la o sesiune de tratament dată. Reinjectările
nu trebuie să aibă loc înainte de 12 săptămâni.
Informaţii suplimentare: În studii clinice controlate pacienţii au fost urmăriţi timp de
12 săptămâni după o singură şedinţă de tratament.
Îmbunătăţirea tonusului muscular a avut loc în decurs de două
săptămâni, cu efectul maxim observat între patru şi şase
săptămâni. Într-un studiu deschis necontrolat de continuare,
la majoritatea pacienţilor s-a readministrat tratamentul după
un interval de 12 până la 16 săptămâni, atunci când efectul
asupra tonusului muscular se diminuase. La aceşti pacienţi s-
au administrat până la patru injecţii, cu o doză maximă
cumulativă de 960 de unităţi în interval de 54 de săptămâni.
În cazul în care se consideră adecvat de către medicul curant,
pot fi administrate doze repetate, atunci când efectul unei
injectări anterioare s-a diminuat. Gradul şi modelul de
spasticitate musculară în momentul reinjectării pot necesita
modificări ale dozei de BOTOX şi ale muşchilor care vor fi
injectaţi. Trebuie utilizată cea mai scăzută doză eficace.
Spasticitate focală a membrului inferior asociată cu accident vascular cerebral
Ac recomandat: Ac steril de calibru 25, 27 sau 30. Lungimea acului trebuie
stabilită pe baza localizării şi profunzimii muşchiului.
Recomandări de Poate fi utilă localizarea muşchilor implicaţi prin ghidaj
administrare: electromiografic sau prin tehnici de stimulare nervoasă.
Locurile multiple de injectare pot permite ca BOTOX să aibă
un contact mai uniform cu zonele de inervare a muşchiului şi
sunt utile, în mod special, pentru muşchii mai mari.
Următoarea diagramă indică locurile de injectare pentru spasticitatea membrului inferior la adulţi:
Doza recomandată: Doza recomandată pentru tratarea la adulţi a spasticităţii membrului
inferior care implică glezna este de 300 de unităţi împărţite între 3
muşchi.
Capătul median
al muşchiului
gastrocnemian Capătul lateral
al muşchiului
gastrocnemian Muşchiul
solear Muşchiul tibial
posterior
7
Doze BOTOX per muşchi pentru spasticitatea membrului inferior la adulţi:
Muşchi Doza recomandată
Doza totală; Număr de locuri
Gastrocnemian
Capăt median
Capăt lateral
75 unităţi; 3 locuri
75 unităţi; 3 locuri
Solear 75 unităţi; 3 locuri
Tibial posterior 75 unităţi; 3 locuri
Informaţii suplimentare: În cazul în care se consideră adecvat de către medicul curant, trebuie
luată în considerare reinjectarea pacientului atunci când efectul clinic
al injectării anterioare s-a diminuat, dar în general nu mai devreme de
12 săptămâni după injectarea precedentă.
Blefarospasm/spasm hemifacial
Ac recomandat: Ac steril de calibru 27-30 /0,40–0,30 mm.
Recomandări de administrare: Ghidajul electromiografic nu este necesar.
Doza recomandată: Doza iniţială recomandată este de 1,25-2,5 unităţi injectate în
muşchiul orbicular median şi lateral al pleoapei superioare şi în
muşchiul orbicular lateral al pleoapei inferioare. De asemenea,
injecţia se poate administra în regiunile adiacente din zona
sprâncenei, în muşchiul orbicular lateral şi în zona facială superioară,
în cazul în care spasmele din această regiune interferează cu vederea.
Doza maximă totală: Doza iniţială nu trebuie să depăşească 25 de unităţi pentru fiecare
ochi. În abordarea terapeutică a blefarospasmului, doza totală nu
trebuie să depăşească 100 de unităţi, la interval de 12 săptămâni.
Informaţii suplimentare: Evitarea injectării în apropierea muşchiului ridicător al pleoapei
superioare poate reduce complicaţia asociată ptozei. Evitarea
injectărilor în partea mediană a pleoapei inferioare şi astfel reducerea
difuzării către oblicul inferior, poate reduce complicaţia asociată
diplopiei. Următoarele diagrame indică locurile posibile de injectare:
În general, efectul iniţial al injectărilor este observat în decurs de trei zile şi atinge un maximum la una
până la două săptămâni după tratament. Fiecare tratament durează aproximativ trei luni, după care
procedura poate fi repetată în funcţie de necesităţi. La sesiuni repetate de tratament, doza poate fi
crescută până la de două ori, dacă răspunsul la tratamentul iniţial este considerat insuficient. Cu toate
acestea, se pare că există un beneficiu redus care se poate obţine din injectarea a mai mult de 5 unităţi
8
per loc. În mod normal, printr-o administrare a tratamentului mai des decât o dată la trei luni, nu se
obţin beneficii suplimentare.
Pacienţii cu spasm hemifacial sau afecţiuni ale nervului cranian VII trebuie trataţi ca în cazul
blefarospasmului unilateral, alţi muşchi faciali afectaţi fiind injectaţi în funcţie de necesităţi.
Distonie cervicală
Ac recomandat: Ac de dimensiune corespunzătoare (de obicei de calibru 25-30/0,50–
0,30 mm).
Recomandări de În studii clinice, tratamentul distoniei cervicale a inclus în mod tipic
administrare: injectarea de BOTOX în muşchiul (muşchii) sternocleidomastoidian,
ridicător al scapulei, scalen, splenius al capului, semispinal,
longissimus şi/sau trapez. Această listă nu este exhaustivă, deoarece
oricare dintre muşchii responsabili pentru controlul poziţiei capului
pot să fie implicaţi şi să necesite prin urmare tratament.
Masa musculară şi gradul de hipertrofie sau atrofie sunt factori care trebuie luaţi în considerare atunci
când se selectează doza corespunzătoare. Modelele de activare musculară se pot schimba spontan în
distonia cervicală, fără o schimbare în prezentarea clinică a distoniei.
În cazul oricărei dificultăţi în izolarea muşchilor individuali, injectările trebuie efectuate sub asistenţă
electromiografică.
Doza recomandată: Nu trebuie să se injecteze mai mult de 200 de unităţi pentru prima
serie de tratament, cu ajustări la seriile ulterioare, în funcţie de
răspunsul iniţial.
În studiile clinice iniţiale controlate pentru stabilirea siguranţei şi eficacităţii pentru distonia cervicală,
dozele de BOTOX reconstituit au variat de la 140 la 280 de unităţi. În studii mai recente, dozele au
variat de la 95 la 360 de unităţi (cu o medie aproximativă de 240 de unităţi). Ca în cazul oricărui
tratament medicamentos, stabilirea dozei administrate unui pacient care nu a mai fost tratat trebuie să
înceapă de la cea mai mică doză eficace. Nu trebuie să se administreze mai mult de 50 de unităţi într-
un singur loc. Nu trebuie să se administreze mai mult de 100 de unităţi în muşchiul
sternocleidomastoidian. Pentru a minimiza incidenţa disfagiei, muşchiul sternocleidomastoidian nu
trebuie injectat bilateral.
Doza maximă totală: Nu trebuie depăşită o doză totală de 300 de unităţi într-o singură
sesiune de tratament. Numărul optim de locuri de injectare depinde
de dimensiunea muşchiului. Nu sunt recomandate intervale între
administrările tratamentului mai mici de 10 săptămâni.
Informaţii suplimentare: Îmbunătăţirea clinică apare în general în decursul primelor două
săptămâni după injectare. Beneficiul clinic maxim este obţinut, în
general, la aproximativ şase săptămâni după injectare. Durata
efectului benefic raportată în studiile clinice a arătat variaţii
substanţiale (de la 2 la 33 de săptămâni), cu o valoare tipică
de
aproximativ 12 săptămâni.
Migrenă cronică
Ac recomandat: Ac steril de calibru 30 şi 0,5 inci
Recomandări de administrare Migrena cronică trebuie să fie diagnosticată de către neurologi
experţi în tratamentul migrenei cronice, iar BOTOX trebuie
administrat exclusiv sub supravegherea acestora.
9
Injectările trebuie să fie împărţite de la un capăt la altul al celor 7 zone musculare specifice cap/gât,
după cum se menţionează în tabelul de mai jos. Un ac de 1 inci poate fi necesar pentru administrarea
în regiunea gâtului la pacienţii cu muşchi ai gâtului extrem de groşi. Cu excepţia muşchiului procerus,
care trebuie injectat într-un singur loc (linia mediană), toţi muşchii trebuie să fie injectaţi bilateral,
jumătate din numărul locurilor de injectare fiind situate pe partea stângă şi jumătate pe partea dreaptă a
capului şi gâtului. Dacă există o localizare (localizări) predominantă(e) a (ale) durerii, injectările
suplimentare pe una sau ambele părţi pot fi administrate în până la 3 grupe musculare specifice
(occipital, temporal şi trapez), până la doza maximă per muşchi aşa cum se arată în tabelul de mai jos.
Următoarele diagrame indică locurile de injectare:
Următoarele diagrame indică grupele musculare recomandate pentru injectări suplimentare:
Doza recomandată: 155 de unităţi până la 195 de unităţi administrate intramuscular, sub forma
injectării a 0,1 ml (5 unităţi) în 31 până la 39 de locuri.
Doze BOTOX per muşchi pentru migrena cronică:
Doza recomandată
A. Corrugator:
5 U bilateral
B. Procerus: 5 U (un
loc de injectare)
C. Frontal:
10 U bilateral
D. Temporal:
20 U bilateral
E. Occipital:
15 U bilateral
F. Grup muscular
paraspinal cervical:
10 U bilateral
G. Trapez: 15 U bilateral
D. Temporal:
5 U/loc de injectare
(<2 locuri adiţionale)
E. Occipital:
5 U/ loc de injectare
(<2 locuri adiţionale)
G. Trapez:
5 U/ loc de injectare
(<4 locuri adiţionale)
10
Zona capului/gâtului Doza totală (număr de locuria)
Corrugatorb 10 unităţi (2 locuri)
Procerus 5 unităţi (1 loc)
Frontalb 20 unităţi (4 locuri)
Temporalb 40 de unităţi (8 locuri) până la 50 de unităţi
(până la 10 locuri)
Occipitalb 30 de unităţi (6 locuri) până la 40 de unităţi
(până la 8 locuri)
Grupul muscular paraspinal cervicalb 20 unităţi (4 locuri)
Trapezb 30 de unităţi (6 locuri) până la 50 de unităţi
(până la 10 locuri)
Intervalul valorilor dozelor totale: 155 de unităţi până la 195 de unităţi
31 până la 39 de locuri
a1 loc de injectare i.m. = 0,1 ml = 5 unităţi BOTOX bDoză distribuită bilateral
Informaţii suplimentare: Schema recomandată pentru readministrarea tratamentului este o dată
la interval de 12 săptămâni.
AFECŢIUNI VEZICALE:
Pacienţii nu trebuie să aibă o infecţie de tract urinar în momentul tratamentului.
Trebuie administrate antibiotice profilactice cu 1-3 zile înainte de tratament, în ziua tratamentului şi 1-
3 zile după tratament.
Se recomandă ca pacienţii să întrerupă tratamentul antiplachetar cu cel puţin 3 zile înainte de
procedura de injectare. Este necesar ca pacienţii trataţi cu anticoagulante să fie monitorizaţi
corespunzător pentru a reduce riscul de sângerare.
Pentru abordarea terapeutică a incontinenţei urinare, BOTOX trebuie administrat de către medici care
au experienţă în evaluarea şi tratamentul disfuncţiilor vezicale (de exemplu urologi).
Vezică hiperactivă
Ac recomandat: Se poate folosi un cistoscop flexibil sau rigid. Acul de injectare trebuie să fie
umplut (încărcat) cu aproximativ 1 ml de BOTOX reconstituit înainte de a
începe injectările (în funcţie de lungimea acului) pentru a îndepărta orice
urmă de aer.
Recomandări de Înainte de injectare se poate folosi o instilare intravezicală de anestezic
administrare: local diluat, cu sau fără sedare, în funcţie de practica locală. Dacă se
efectuează instilarea de anestezic local, vezica trebuie să fie drenată şi irigată
cu ser fiziologic steril înainte de următorii paşi ai procedurii.
Soluţia reconstituită de BOTOX (100 de unităţi/10 ml) este injectată în muşchiul detrusor prin
intermediul unui cistoscop flexibil sau rigid, evitând trigonul şi baza. Vezica trebuie să fie instilată cu
suficient ser fiziologic pentru a obţine o vizualizare adecvată pentru injectări, dar trebuie evitată
hiperdistensia.
Acul trebuie inserat aproximativ 2 mm în detrusor şi cele 20 de injectări a 0,5 ml fiecare (un volum
total de 10 ml) trebuie să fie spaţiate la aproximativ 1 cm una de alta (vezi figura de mai jos). Pentru
injectarea finală, aproximativ 1 ml de ser fiziologic steril trebuie să fie administrat astfel încât întreaga
doză să fie distribuită. După ce se fac injectările, serul fiziologic folosit pentru vizualizarea peretelui
vezical nu trebuie drenat, pentru ca pacienţii să îşi poată demonstra capacitatea de a goli vezica înainte
de a părăsi clinica. Pacientul trebuie observat timp de cel puţin 30 de minute după injectare şi până ce
a avut loc o golire spontană.
11
Doza recomandată: Doza recomandată este de 100 de unităţi de BOTOX, ca injectări a
câte 0,5 ml (5 unităţi) dintr-o parte în cealaltă a detrusorului, în 20 de
locuri.
Informaţii suplimentare: Îmbunătăţirea clinică poate avea loc în decurs de 2 săptămâni.
Reinjectarea pacienţilor trebuie luată în considerare atunci când
efectul clinic al injectării anterioare s-a diminuat [durata medie în
studiile clinice de fază 3 a fost de 166 de zile (~24 de săptămâni)], dar
nu mai devreme de 3 luni după injectarea vezicală precedentă.
Incontinenţă urinară cauzată de hiperactivitate a muşchiului detrusor de etiologie neurologică
Ac recomandat: Se poate folosi un cistoscop flexibil sau rigid. Acul de injectare
trebuie să fie umplut (încărcat) cu aproximativ 1 ml înainte de a
începe injectările (în funcţie de lungimea acului) pentru a îndepărta
orice urmă de aer.
Recomandări de Înainte de injectare se poate folosi fie o instilare intravezicală de
administrare: anestezic diluat (cu sau fără sedare), fie anestezie generală, în funcţie
de practica locală. Dacă se efectuează instilarea de anestezic local,
vezica trebuie să fie drenată şi irigată cu ser fiziologic steril înainte de
următorii paşi ai procedurii de injectare.
Soluţia reconstituită de BOTOX (200 de unităţi/30 ml) este injectată în muşchiul detrusor prin
intermediul unui cistoscop flexibil sau rigid, evitând trigonul şi baza. Vezica trebuie să fie instilată cu
suficient ser fiziologic pentru a obţine o vizualizare adecvată pentru injectări, dar trebuie evitată
hiperdistensia.
Acul trebuie inserat aproximativ 2 mm în detrusor şi cele 30 de injectări a 1 ml fiecare (un volum total
de 30 ml) trebuie să fie spaţiate la aproximativ 1 cm una de alta (vezi figura de mai sus). Pentru
injectarea finală, aproximativ 1 ml de ser fiziologic normal steril trebuie să fie injectat astfel încât
întreaga doză să fie distribuită. După ce se administrează injecţiile, serul fiziologic folosit pentru
vizualizarea peretelui vezical trebuie drenat. Pacientul trebuie observat timp de cel puţin 30 de minute
după injectare.
Doza recomandată: Doza recomandată este de 200 de unităţi de BOTOX, ca injectări a
câte 1 ml (~6,7 unităţi) dintr-o parte în cealaltă a detrusorul
ui, în 30
de locuri.
12
Informaţii suplimentare: Îmbunătăţirea clinică are loc, în general, în decurs de 2 săptămâni.
Reinjectarea pacienţilor trebuie luată în considerare atunci când
efectul clinic al injectării anterioare s-a diminuat (durata medie în
studiile clinice de fază 3 a fost de 256-295 de zile pentru BOTOX 200
de unităţi), dar nu mai devreme de 3 luni după injectarea vezicală
precedentă.
AFECŢIUNI ALE PIELII ŞI ANEXELOR PIELII:
Hiperhidroză primară a axilelor
Ac recomandat: Ac steril de calibru 30
Recomandări de Zona de hiperhidroză poate fi conturată prin folosirea tehnicilor
administrare: standard de colorare, de exemplu testul iod minor-amidon.
Doza recomandată: 50 de unităţi de BOTOX se injectează intradermic, distribuite uniform
în locuri multiple, la aproximativ 1-2 cm unul de altul, în cadrul zonei
de hiperhidroză a fiecărei axile.
Doza maximă totală: Nu pot fi recomandate alte doze decât 50 de unităţi per axilă.
Injectările nu trebuie repetate mai des decât o dată la 16 săptămâni
(vezi pct. 5.1).
Informaţii suplimentare: Îmbunătăţirea clinică apare, în general, în decursul primei săptămâni
după injectare. Injectarea repetată de BOTOX poate fi administrată
atunci când efectul clinic al injectării anterioare se diminuează, iar
medicul curant consideră că este necesar.
TOATE INDICAŢIILE:
În caz de eşec al tratamentului după prima sesiune de tratament, şi anume absenţa la o lună după
injectare a unei îmbunătăţiri clinice semnificative faţă de nivelul de referinţă, trebuie efectuate
următoarele:
- Verificarea clinică, ce poate include examinarea electromiografică într-un cadru specializat, a
acţiunii toxinei în muşchiul (muşchii) injectat (injectaţi);
- Analiza cauzei eşecului, de exemplu selectarea greşită a muşchilor care să fie injectaţi, doza
insuficientă, tehnica deficitară de injectare, apariţia unei contracturi fixe, muşchi antagonişti
prea slabi, formarea de anticorpi care neutralizează toxina;
- Reevaluarea oportunităţii tratamentului cu toxină botulinică de tip A;
- În absenţa oricăror reacţii adverse secundare primei sesiuni de tratament, se iniţiază o a doua
sesiune de tratament după cum urmează: i) se ajustează doza, luând în considerare analiza
eşecului tratamentului anterior; ii) se efectuează EMG; şi iii) se menţine un interval de trei luni
între două sesiuni de tratament.
În cazul unui eşec al tratamentului sau al unui efect diminuat ca urmare a injectărilor repetate trebuie
întrebuinţate metode alternative de tratament.
4.3 Contraindicaţii
BOTOX este contraindicat:
- la persoane cu o hipersensibilitate cunoscută la toxina botulinică de tip A sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- în prezenţa unei infecţii la locul (locurile) propuse pentru injectare.
BOTOX pentru abordarea terapeutică a afecţiunilor vezicale este, de asemenea, contraindicat:
13
- la pacienţii care au o infecţie de tract urinar în momentul tratamentului;
- la pacienţii cu retenţie acută de urină în momentul tratamentului, care nu sunt cateterizaţi de rutină;
- la pacienţii care nu doresc şi/sau nu sunt capabili să înceapă cateterizarea după tratament, dacă
aceasta este necesară.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Dozele recomandate şi frecvenţa administrărilor de BOTOX nu trebuie să fie depăşite din cauza
potenţialului de supradozaj, slăbiciune musculară exagerată, răspândire la distanţă a toxinei şi formare
de anticorpi neutralizanţi. Stabilirea dozei iniţiale la pacienţii care nu au mai fost trataţi trebuie să ia în
considerare cea mai mică doză recomandată pentru indicaţia specifică.
Medicii prescriptori şi pacienţii trebuie să fie conştienţi de faptul că reacţiile adverse pot apărea chiar
dacă injectările anterioare au fost bine tolerate. Trebuie aşadar manifestată prudenţă cu ocazia fiecărei
administrări.
Au fost raportate reacţii adverse legate de răspândirea toxinei la distanţă de locul administrării (vezi
pct. 4.8), uneori ducând la deces, care în unele cazuri s-a asociat cu disfagie, pneumonie şi/sau
slăbiciune semnificativă. Simptomele sunt în concordanţă cu mecanismul de acţiune al toxinei
botulinice şi au fost raportate la câteva ore până la câteva săptămâni după injectare. Riscul de apariţie
a simptomelor este probabil cel mai mare la pacienţii care au afecţiuni de fond şi comorbidităţi care
i-ar predispune la aceste simptome, inclusiv copiii, adolescenţii şi adulţii trataţi pentru spasticitate, la
care se administrează doze mari.
De asemenea, pacienţii trataţi cu doze din intervalul terapeutic pot să prezinte o slăbiciune musculară
exagerată.
Trebuie luate în considerare implicaţiile risc-beneficiu pentru fiecare pacient în parte înainte de
iniţierea tratamentului cu BOTOX.
Disfagia a fost raportată, de asemenea, ca urmare a injectărilor în alte locuri decât musculatura
cervicală (vezi pct. 4.4 „distonia cervicală”).
BOTOX trebuie utilizat numai cu extremă prudenţă şi sub supraveghere atentă la pacienţii cu dovezi
subclinice sau clinice de transmitere neuromusculară deficientă (de exemplu miastenia gravis sau
sindromul Lambert-Eaton), la pacienţii cu boli periferice neuropatice motorii (de exemplu scleroza
laterală amiotrofică sau neuropatia motorie) şi la pacienţii cu tulburări neurologice preexistente.
Asemenea pacienţi pot avea o sensibilitate crescută la medicamente cum este BOTOX, chiar la doze
terapeutice, care pot duce la o slăbiciune musculară excesivă şi au un risc crescut de efecte sistemice
semnificative clinic, inclusiv disfagie severă şi insuficienţă respiratorie. La aceşti pacienţi,
medicamentul care conţine toxină botulinică trebuie utilizat sub supravegherea specialistului şi trebuie
administrat numai dacă se consideră că beneficiul tratamentului depăşeşte riscul. Pacienţii cu un
istoric de disfagie şi aspiraţie trebuie trataţi cu extremă prudenţă.
Pacienţii sau persoanele care îi îngrijesc trebuie să fie sfătuiţi să solicite imediat asistenţă medicală
dacă apar tulburări la înghiţire, vorbire sau respiraţie.
Ca în cazul oricărui tratament cu potenţial de a le permite pacienţilor anterior sedentari să îşi reia
activităţile, pacientul sedentar trebuie să fie avertizat să îşi reia activitatea în mod progresiv.
Anatomia relevantă şi orice schimbări ale anatomiei din cauza unor proceduri chirurgicale anterioare,
trebuie să fie înţelese înainte de a administra BOTOX, iar injectarea în structuri anatomice vulnerabile
trebuie să fie evitată.
Pneumotoraxul asociat cu procedura de injectare a fost raportat ca urmare a administrării BOTOX în
regiuni adiacente toracelui. Precauţia este justificată atunci când se injectează în apropierea
plămânului (în special apexurile) sau a altor structuri anatomice vulnerabile.
14
Reacţii adverse grave, inclusiv rezultate fatale, au fost raportate la pacienţii cărora li s-au administrat
injecţii cu BOTOX, în afara indicaţiilor aprobate oficial, direct în glandele salivare, în regiunea oro-
linguală-faringiană, esofag şi stomac. Unii pacienţi aveau disfagie preexistentă sau o slăbiciune
semnificativă.
Reacţii de hipersensibilitate grave şi/sau imediate au fost raportate rar, inclusiv anafilaxia, boala
serului, urticaria, edemul ţesuturilor moi şi dispneea. Unele dintre aceste reacţii au fost raportate ca
urmare a utilizării BOTOX fie singur, fie cocnomitent cu alte medicamente care induc reacţii similare.
Dacă o asemenea reacţie are loc, injectările ulterioare cu BOTOX trebuie întrerupte şi trebuie instituit
imediat un tratament medical adecvat, cum este administrarea de adrenalină. A fost raportat un caz de
anafilaxie în care pacientul a decedat după ce i s-a administrat BOTOX diluat în mod necorespunzător
cu 5 ml de lidocaină 1%.
Ca în cazul oricărei administrări injectabile, pot apărea reacţii adverse legate de procedură. O injecţie
ar putea duce la infecţie localizată, durere, inflamaţie, parestezie, hipoestezie, sensibilitate, edem,
eritem şi/sau sângerare/echimoză. Durerea şi/sau anxietatea legată de ac pot duce la reacţii vasovagale,
de exemplu sincopă, hipotensiune arterială etc.
Trebuie luate precauţii atunci când BOTOX este administrat în prezenţa inflamaţiei la locul (locurile)
propus(e) pentru injectare sau când slăbiciunea excesivă sau atrofia sunt prezente în muşchiul ţintă.
De asemenea, trebuie manifestată prudenţă atunci când BOTOX este utilizat pentru tratamentul
pacienţilor cu boli care implică neuropatie motorie periferică (de exemplu scleroza laterală
amiotrofică sau neuropatia motorie).
Au existat, de asemenea, raportări de reacţii adverse ca urmare a administrării de BOTOX implicând
sistemul cardiovascular, inclusiv aritmie şi infarct miocardic, unele cu rezultate fatale. Unii dintre
aceşti pacienţi prezentau factori de risc, inclusiv boli cardiovasculare.
Un nou episod convulsiv sau convulsii recurente au fost raportate, de regulă, la pacienţii predispuşi la
aceste evenimente. Relaţia exactă a acestor reacţii cu injectarea de toxină botulinică nu a fost stabilită.
Raportările la copii au fost predominant raportări de la pacienţi cu paralizie cerebrală trataţi pentru
spasticitate.
Formarea de anticorpi neutralizanţi pentru toxina botulinică de tip A poate reduce eficacitatea
tratamentului cu BOTOX prin inactivarea activităţii biologice a toxinei. Rezultatele unora dintre studii
sugerează că administrările de BOTOX la intervale mai frecvente sau utilizarea de doze mai mari duc
la o incidenţă mai mare a formării de anticorpi. Atunci când este cazul, potenţialul de formare a
anticorpilor poate fi minimalizat prin injectarea celei mai mici doze eficace, la cel mai lung interval
clinic indicat între injectări.
Fluctuaţiile clinice în timpul utilizării repetate de BOTOX (la fel ca în cazul tuturor toxinelor
botulinice) pot fi determinate de diferitele proceduri de reconstituire a flacoanelor, de intervalele dintre
injectări, de muşchii la nivelul cărora se face administrarea şi de valorile de potenţă uşor diferite, date
de metodele de testare biologică folosite.
Utilizarea la copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea BOTOX pentru alte indicaţii decât cele descrise pentru copii şi adolescenţi la
pct. 4.1 nu au fost stabilite. Raportări ulterioare introducerii pe piaţă despre posibila răspândire la
distanţă a toxinei au fost foarte rar raportate la copiii şi adolescenţii cu comorbidităţi, predominant cu
paralizie cerebrală. În general, doza utilizată în aceste cazuri a fost mai mare decât cea recomandată
(vezi pct. 4.8).
Au existat rare raportări spontane de deces asociate uneori cu pneumonia de aspiraţie la copiii cu
paralizie cerebrală severă după tratamentul cu toxină botulinică, inclusiv ca urmare a utilizării în afara
indicaţiilor aprobate oficial (de exemplu administrarea în zona gâtului). Trebuie aplicată precauţie
15
maximă atunci când sunt trataţi pacienţi pediatrici care au o debilitate neurologică semnificativă,
disfagie ori au un istoric recent de pneumonie de aspiraţie sau boală pulmonară. La pacienţii cu o stare
de sănătate de fond precară tratamentul trebuie administrat numai dacă se consideră că beneficiul
potenţial pentru pacient depăşeşte riscurile.
AFECŢIUNI NEUROLOGICE:
Spasticitatea focală asociată cu paralizie cerebrală pediatrică şi spasticitate a gleznei, mâinii şi
încheieturii mâinii la pacienţii adulţi după accident vascular cerebral
BOTOX este un tratament al spasticităţii focale care a fost studiat doar în asociere cu standardele
uzuale ale schemelor terapeutice şi nu este destinat a fi un înlocuitor al acestor modalităţi de tratament.
Este puţin probabil ca BOTOX să fie eficace în îmbunătăţirea gamei de mişcări la nivelul unei
articulaţii afectate de o contractură fixă.
BOTOX nu trebuie utilizat în tratamentul spasticităţii focale a gleznei la pacienţii adulţi după accident
vascular cerebral dacă nu se aşteaptă ca reducerea tonusului muscular să ducă la o îmbunătăţire a
funcţiei (de exemplu ameliorarea mersului) sau la o îmbunătăţire a simptomelor (de exemplu
reducerea durerii) sau să uşureze îngrijirea acestora. În plus, îmbunătăţirea funcţiei active poate fi
limitată dacă tratamentul cu BOTOX este început la mai mult de 2 ani după accidentul vascular
cerebral sau la pacienţi cu spasticitate mai puţin severă a gleznei [Scala Ashworth modificată (MAS)
<3].
Trebuie manifestată prudenţă atunci când sunt trataţi pacienţii adulţi cu spasticitate după accident
vascular cerebral care pot avea un risc crescut de cădere.
BOTOX trebuie utilizat cu precauţie pentru tratamentul spasticităţii focale a gleznei la pacienţii
vârstnici după accident vascular cerebral cu comorbidităţi semnificative, iar tratamentul trebuie să fie
început numai dacă se consideră că beneficiul tratamentului depăşeşte riscul potenţial.
BOTOX trebuie utilizat pentru tratamentul spasticităţii membrului inferior după accident vascular
cerebral numai în urma evaluării făcute de profesionişti în domeniul sănătăţii cu experienţă în
abordarea terapeutică a reabilitării pacienţilor după accident vascular cerebral.
Ulterior introducerii pe piaţă au existat raportări de deces (uneori asociate cu pneumonia de aspiraţie)
şi despre posibila răspândire la distanţă a toxinei la copiii şi adolescenţii cu comorbidităţi,
predominant cu paralizie cerebrală, după tratamentul cu toxină botulinică. Vezi atenţionările de la pct.
4.4, „Utilizarea la copii şi adolescenţi”.
Blefarospasm
Reducerea frecvenţei clipirii ca urmare a injectării de toxină botulinică în muşchiul orbicular poate să
ducă la expunere corneană, defect epitelial persistent şi ulceraţie corneană, în special la pacienţii cu
afecţiuni ale nervului VII. Trebuie efectuată o testare atentă a sensibilităţii corneene la pacienţii cu
intervenţii chirurgicale anterioare la nivelul ochilor; de asemenea, trebuie evitată injectarea în zona
pleoapei inferioare pentru a preveni apariţia ectropionului şi va fi administrat un tratament susţinut al
oricărui defect epitelial. Acest lucru poate necesita administrarea de picături de protecţie, unguente,
purtarea de lentile de contact moi terapeutice sau închiderea ochiului prin acoperire sau alte mijloace.
Echimoza apare cu uşurinţă în ţesuturile moi ale pleoapei. Aceasta poate fi minimalizată prin
aplicarea unei presiuni uşoare la locul de injectare imediat după injectare.
Din cauza activităţii anticolinergice a toxinei botulinice, trebuie manifestată prudenţă atunci când sunt
trataţi pacienţi cu risc de glaucom cu unghi închis, inclusiv pacienţi cu unghiuri înguste anatomic.
Distonie cervicală
Pacienţii cu distonie cervicală trebuie informaţi despre posibilitatea de a prezenta disfagie care poate fi
foarte moderată, dar poate fi severă. Disfagia poate persista timp de două până la trei săptămâni după
injectare, dar s-a raportat o durată de până la cinci luni după injectare. Ca urmare a disfagiei, există
16
potenţial de aspiraţie, dispnee şi, ocazional, necesitatea de alimentare prin sondă. În cazuri rare, s-a
raportat disfagie, urmată de pneumonie de aspiraţie şi deces.
Limitarea dozei injectate în muşchiul sternocleidomastoidian la mai puţin de 100 de unităţi ar putea
reduce incidenţa disfagiei. S-a raportat că pacienţii cu mase musculare ale gâtului mai mici sau
pacienţii cărora li se administrează injecţii bilaterale în muşchiul sternocleidomastoidian prezintă un
risc mai mare de disfagie.
Disfagia poate fi atribuită răspândirii toxinei în musculatura esofagiană. Injectările în muşchiul
ridicător al scapulei pot fi asociate cu un risc crescut de infecţie respiratorie superioară şi disfagie.
Disfagia poate contribui la consumul scăzut de mâncare şi apă, care duce la scădere în greutate şi
deshidratare. Pacienţii cu disfagie subclinică pot avea un risc crescut de a prezenta disfagie mai severă
ca urmare a injectării cu BOTOX.
Migrenă cronică
Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite în profilaxia cefaleei la pacienţii cu migrenă episodică
(cefalee < 15 zile pe lună) sau cu cefalee tensiogenă. Siguranţa şi eficacitatea BOTOX la pacienţii cu
durere de cap cauzată de abuzul de medicamente (durere de cap secundară) nu a fost studiată.
AFECŢIUNI VEZICALE:
Trebuie manifestată prudenţa medicală corespunzătoare atunci când se efectuează o cistoscopie.
La pacienţii care nu sunt cateterizaţi, volumul urinar rezidual după golire trebuie evaluat în decursul
primelor 2 săptămâni după tratament şi periodic, conform indicaţiilor medicale, până la 12 săptămâni.
Pacienţii trebuie să fie instruiţi să îşi contacteze medicul dacă resimt dificultăţi la golire, întrucât
cateterizarea poate fi necesară.
Vezică hiperactivă
Bărbaţii cu vezică hiperactivă şi semne sau simptome de obstrucţie urinară nu trebuie trataţi cu
BOTOX.
Incontinenţă urinară cauzată de hiperactivitate a muşchiului detrusor de etiologie neurologică
Poate să apară disreflexie autonomă asociată cu procedura. Poate să fie necesară asistenţă medicală
promptă.
AFECŢIUNI ALE PIELII ŞI ANEXELOR PIELII:
Hiperhidroză primară a axilelor
Istoricul medical şi examinarea fizică, împreună cu investigaţii suplimentare specifice după cum este
necesar, trebuie efectuate pentru a exclude cauzele potenţiale ale hiperhidrozei secundare (de exemplu
hipertiroidismul, feocromocitomul). Aceste măsuri sunt necesare pentru evitarea tratamentului
simptomatic al hiperhidrozei fără diagnosticul şi/sau tratamentul bolii preexistente.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Teoretic, efectul toxinei botulinice poate să fie potenţat de antibioticele aminoglicozide sau de
spectinomicină ori de alte medicamente care interferează cu transmiterea neuromusculară (de exemplu
substanţe cu efect de blocare neuromusculară).
Efectul administrării de diferite serotipuri de neurotoxină botulinică în acelaşi timp sau la interval de
câteva luni unele de altele nu este cunoscut. Slăbiciunea neuromusculară marcată poate fi exacerbată
de administrarea altei toxine botulinice înainte de dispariţia efectelor celei administrate anterior.
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Nu au fost raportate interacţiuni cu semnificaţie clinică.
Copii şi adolescenţi
17
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile la copii şi adolescenţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea toxinei botulinice de tip A la femeile gravide. Studiile
la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
pentru om nu este cunoscut. BOTOX nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta
fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive decât dacă este absolut necesar.
Alăptarea
Nu există informaţii dacă BOTOX se excretă în laptele uman. Nu se recomandă utilizarea BOTOX în
timpul alăptării.
Fertilitatea
Datele privind efectele asupra fertilităţii provenite din utilizarea toxinei botulinice de tip A la femei
aflate la vârsta fertilă sunt insuficiente. Studiile efectuate la şobolani masculi şi femele au evidenţiat
scăderi ale fertilităţii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, BOTOX poate provoca astenie, slăbiciune musculară, ameţeală şi tulburări de
vedere, care ar putea afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Generale
În studii clinice controlate, reacţiile adverse considerate de către investigatori ca fiind legate de
administrarea BOTOX au fost raportate la 35% din pacienţii cu blefarospasm, 28% din pacienţii cu
distonie cervicală, 17% din pacienţii cu paralizie cerebrală pediatrică, 11% din pacienţii cu
hiperhidroză primară a axilelor, 16% din pacienţii cu spasticitate focală a membrului superior asociată
cu accident vascular cerebral şi la 15% din pacienţii cu spasticitate focală a membrului inferior
asociată cu accident vascular cerebral. În studii clinice pentru vezică hiperactivă, incidenţa a fost de
26% în cazul primului tratament şi de 22% în cazul celui de al doilea tratament. În studii clinice pentru
incontinenţă urinară cauzată de hiperactivitate a muşchiului detrusor de etiologie neurologică,
incidenţa a fost de 32% la primul tratament şi a scăzut la 18% la al doilea tratament. În studii clinice
pentru migrenă cronică, incidenţa a fost de 26% la primul tratament şi a scăzut la 11% la al doilea
tratament.
În general, reacţiile adverse apar în decursul primelor câteva zile după injectare şi, deşi sunt în general
tranzitorii, pot avea o durată de câteva luni sau, în cazuri rare, mai lungă.
Slăbiciunea musculară locală reprezintă acţiunea farmacologică aşteptată a toxinei botulinice în ţesutul
muscular. Cu toate acestea, a fost raportată slăbiciunea muşchilor adiacenţi şi/sau a muşchilor aflaţi la
distanţă de locul injectării.
Aşa cum este de aşteptat în cazul oricărei proceduri de injectare, durerea localizată, inflamaţia,
parestezia, hipoestezia, sensibilitatea, umflarea/edemul, eritemul, infecţia localizată, sângerarea şi/sau
echimozele au fost asociate cu injectarea. Durerea şi/sau anxietatea legată de ac au dus la reacţii
vasovagale, inclusiv hipotensiune arterială simptomatică tranzitorie şi sincopă. Febra şi simptomele de
tip gripal au fost raportate, de asemenea, după injectarea de toxină botulinică.
Aceste reacţii adverse sunt clasificate în următoarele categorii, în funcţie de frecvenţa cu care apar:
Foarte frecvente afectează mai mult de 1 utilizator
18
din 10
Frecvente afectează 1 până la 10 utilizatori
din 100
Mai puţin
frecvente afectează 1 până la 10 utilizatori
din 1000
Rare afectează 1 până la 10 utilizatori
din 10000
Foarte rare afectează mai puţin de 1 utilizator
din 10000
Mai jos sunt enumerate reacţiile adverse care variază în funcţie de regiunea corpului unde este injectat
BOTOX.
AFECŢIUNI NEUROLOGICE:
Spasticitate focală asociată cu paralizie cerebrală pediatrică
Aparate, sisteme şi organe Termen preferat Frecvenţă
Infecţii şi infestări Infecţie virală, infecţie a urechii Foarte
frecvente
Tulburări ale sistemului nervos Somnolenţă, tulburări ale mersului, parestezie Frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Erupţie Frecvente
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Mialgie, slăbiciune musculară, durere la
nivelul extremităţilor Frecvente
Tulburări renale şi ale căilor urinare Incontinenţă urinară Frecvente
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii
legate de procedurile utilizate Cădere Frecvente
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare Indispoziţie, durere la locul injectării, astenie Frecvente
Spasticitate focală a membrului superior asociată cu accident vascular cerebral
Aparate, sisteme şi organe Termen preferat Frecvenţă
Tulburări psihice Depresie, insomnie Mai puţin
frecvente
Tulburări ale sistemului nervos Hipertonie Frecvente
Hipoestezie, cefalee, parestezie, lipsă de
coordonare, amnezie Mai puţin
frecvente
Tulburări acustice şi vestibulare Vertij Mai puţin
frecvente
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială ortostatică Mai puţin
frecvente
Tulburări gastro-intestinale Greaţă, parestezie orală Mai puţin
frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Echimoză, purpură Frecvente
Dermatită, prurit, erupţie Mai puţin
frecvente
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Durere la nivelul extremităţilor, slăbiciune
musculară Frecvente
Artralgie, bursită Mai puţin
frecvente
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare Durere la locul injectării, febră, simptome de
tip gripal, hemoragie la locul injectării, iritaţie
la locul injectării Frecvente
19
Astenie, durere, hipersensibilitate la locul
injectării, indispoziţie, edem periferic Mai puţin
frecvente
Unele dintre reacţiile mai puţin frecvente pot să aibă legătură cu boala.
Spasticitate focală a membrului inferior asociată cu accident vascular cerebral
Aparate, sisteme şi organe Termen preferat Frecvenţă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Erupţie Frecvente
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Artralgie, rigiditate musculoscheletală Frecvente
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare Edem periferic Frecvente
În studiile clinice în care pacienţii au fost trataţi pentru spasticitate a membrului inferior, incidenţa
căderii a fost de 5,9% în grupul de tratament cu BOTOX şi de 5,3% în grupul la care s-a administrat
placebo.
Nu a fost observată nicio modificare în profilul general de siguranţă după repetarea dozelor.
Blefarospasm, spasm hemifacial şi distonii asociate
Aparate, sisteme şi organe Termen preferat Frecvenţă
Tulburări ale sistemului nervos Ameţeală, pareză facială, paralizie facială Mai puţin
frecvente
Tulburări oculare Ptoză palpebrală Foarte
frecvente
Keratită punctată, lagoftalmie, xeroftalmie,
fotofobie, iritaţie oculară, creştere a lăcrimării Frecvente
Keratită, ectropion, diplopie, entropion,
tulburări de vedere, vedere înceţoşată Mai puţin
frecvente
Edem palpebral Rare
Keratită ulcerativă, leziune epitelială
corneană, perforaţie corneană Foarte
rare
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Echimoză Frecvente
Erupţie/dermatită Mai puţin
frecvente
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare Iritaţie/edem facial Frecvente
Oboseală Mai puţin
frecvente
Distonie cervicală
Aparate, sisteme şi organe Termen preferat Frecvenţă
Infecţii şi infestări Rinită, infecţie a tractului respirator superior Frecvente
Tulburări ale sistemului nervos Ameţeală, hipertonie, hipoestezie,
somnolenţă, durere de cap Frecvente
Tulburări oculare Diplopie, ptoză palpebrală Mai puţin
frecvente
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Dispnee, disfonie Mai puţin
frecvente
Tulburări gastro-intestinale Disfagie Foarte
frecvente
Xerostomie, greaţă Frecvente
20
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Slăbiciune musculară Foarte
frecvente
Rigiditate musculoscheletală, febră musculară Frecvente
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare Durere Foarte
frecvente
Astenie, simptome de tip gripal, indispoziţie Frecvente
Febră Mai puţin
frecvente
Migrenă cronică
Aparate, sisteme şi organe Termen preferat Frecvenţă
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee, migrenă, pareză facială Frecvente
Tulburări oculare Ptoză palpebrală Frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Prurit, erupţie Frecvente
Durere la nivelul pielii Mai puţin
frecvente
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Durere la nivelul gâtului, mialgie, durere
musculoscheletală, rigiditate
musculoscheletală, spasme musculare,
tensiune musculară, slăbiciune musculară Frecvente
Durere de maxilar Mai puţin
frecvente
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare Durere la locul injectării Frecvente
Tulburări gastro-intestinale Disfagie Mai puţin
frecvente
Rata de întrerupere a tratamentului cauzată de reacţii adverse în aceste studii de fază 3 a fost de 3,8%
pentru BOTOX faţă de 1,2% pentru placebo.
AFECŢIUNI VEZICALE:
Vezică hiperactivă
Aparate, sisteme şi organe Termen preferat Frecvenţă
Infecţii şi infestări Infecţii de tract urinar Foarte
frecvente
Bacteriurie Frecvente
Tulburări renale şi ale căilor urinare Disurie Foarte
frecvente
Retenţie urinară, volum urinar rezidual*,
polachiurie, leucociturie Frecvente
*volum urinar rezidual (VUR) mare după golire, care nu necesită cateterizare
Reacţiile adverse legate de procedură care au apărut frecvent au fost disuria şi hematuria.
Cateterizarea intermitentă sterilă a fost iniţiată la 6,5% din pacienţi ca urmare a tratamentului cu
BOTOX 100 de unităţi, faţă de 0,4% în grupul la care s-a administrat placebo.
Din 1242 de pacienţi incluşi în studii clinice controlate cu placebo, 41,4% din pacienţi (n = 514) aveau
vârsta ≥ 65 ani şi 14,7% (n = 182) aveau vârsta ≥75 ani. Nu s-a observat nicio diferenţă generală în
profilul de siguranţă ca urmare a tratamentului cu BOTOX între pacienţii cu vârsta ≥65 ani în
comparaţie cu pacienţii cu vârsta <65 ani în aceste studii, cu excepţia infecţiei de tract urinar, a cărei
incidenţă a fost mai mare la pacienţii mai în vârstă, atât în grupul placebo, cât şi în grupul de tratament
BOTOX, în comparaţie cu pacienţii mai tineri.
21
Nu a fost observată nicio modificare în profilul general de siguranţă după repetarea dozelor.
Incontinenţă urinară cauzată de hiperactivitate a muşchiului detrusor de etiologie neurologică
Aparate, sisteme şi organe Termen preferat Frecvenţă
Infecţii şi infestări Infecţii de tract urinar Foarte
frecvente
Tulburări psihice Insomnie Frecvente
Tulburări gastro-intestinale Constipaţie Frecvente
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Slăbiciune musculară, spasm muscular Frecvente
Tulburări renale şi ale căilor urinare Retenţie de urină Foarte
frecvente
Hematurie*, disurie*, diverticul vezical Frecvente
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare Oboseală, tulburări de mers Frecvente
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii
legate de procedurile utilizate Disreflexie autonomă*, cădere Frecvente
* reacţii adverse legate de procedură
În studiile clinice, infecţia de tract urinar a fost raportată la 49,2% din pacienţii trataţi cu 200 de unităţi
de BOTOX şi la 35,7% din pacienţii la care s-a administrat placebo (53,0% din pacienţii cu scleroză
multiplă trataţi cu BOTOX 200 de unităţi, faţă de 29,3% în grupul la care s-a administrat placebo;
45,4% din pacienţii cu leziune a măduvei spinării trataţi cu BOTOX 200 de unităţi faţă de 41,7% cu
placebo). Retenţia de urină a fost raportată la 17,2% din pacienţii trataţi cu 200 de unităţi de BOTOX
şi la 2,9% din pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo (28,8% din pacienţii cu scleroză
multiplă trataţi cu BOTOX 200 de unităţi faţă de 4,5% în grupul la care s-a administrat placebo; 5,4%
din pacienţii cu leziune a măduvei spinării trataţi cu BOTOX 200 de unităţi faţă de 1,4% în grupul la
care s-a administrat placebo).
Nu a fost observată nicio modificare în tipul de reacţii adverse după repetarea dozelor.
Nu a fost observată nicio diferenţă privind rata anualizată a exacerbării sclerozei multiple (SM) (şi
anume reacţii adverse privind exacerbarea SM per pacient-an) (BOTOX=0,23, placebo=0,20) la
pacienţii cu SM înrolaţi în studiile pivotale.
Între pacienţii care nu au fost cateterizaţi la momentul de referinţă înainte de tratament, cateterizarea a
fost iniţiată la 38,9% după tratamentul cu BOTOX 200 de unităţi faţă de 17,3% în grupul la care s-a
administrat placebo.
AFECŢIUNI ALE PIELII ŞI ANEXELOR PIELII:
Hiperhidroză primară a axilelor
Aparate, sisteme şi organe Termen preferat Frecvenţă
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee, parestezie Frecvente
Tulburări vasculare Bufeuri Frecvente
Tulburări gastro-intestinale Greaţă Mai puţin
frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Hiperhidroză (transpiraţie non-axilară), miros
anormal al pielii, prurit, noduli subcutanaţi,
alopecie Frecvente
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Durere la nivelul extremităţilor Frecvente
Slăbiciune musculară, mialgie, artropatie Mai puţin
frecvente
22
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare Durere la locul injectării Foarte
frecvente
Durere, edem la locul injectării, hemoragie la
locul injectării, hipersensibilitate la locul
injectării, iritaţie la locul injectării, astenie,
reacţii la locul injectării Frecvente
În abordarea terapeutică a hiperhidrozei axilare primare, creşterea incidenţei transpiraţiei non-axilare a
fost raportată la 4,5% din pacienţi în decurs de 1 lună după injectare şi nu a arătat niciun model cu
privire la locurile anatomice afectate. Remiterea a fost observată la aproximativ 30% din pacienţi, în
decurs de patru luni.
Slăbiciunea la nivelul braţului a fost raportată, de asemenea, mai puţin frecvent (0,7%) şi a fost
moderată, tranzitorie, nu a necesitat tratament şi s-a recuperat fără sechele. Această reacţie adversă
poate fi legată de tratament, de tehnica de injectare sau de ambele. În cazul reacţiilor mai puţin
frecvente de slăbiciune musculară, poate fi avută în vedere o examinare neurologică. În plus, o
reevaluare a tehnicii de injectare înainte de administrările ulterioare este recomandabilă, pentru a
asigura localizarea intradermică a injectărilor.
Într-un studiu necontrolat de siguranţă a BOTOX-ului (50 de unităţi per axilă) efectuat la copii şi
adolescenţi cu vârsta de 12 până la 17 ani (n=144), reacţiile adverse care au apărut la mai mult decât
un singur pacient (2 pacienţi pentru fiecare) au inclus durere la locul injectării şi hiperhidroză
(transpiraţie non-axilară).
Informaţii suplimentare
Următoarea listă include reacţiile adverse la medicament sau alte reacţii adverse relevante din punct de
vedere medical care au fost raportate după introducerea pe piaţă a medicamentului şi se pot adăuga
celor prezentate la pct. 4.4 (Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare) şi pct. 4.8 (Reacţii
adverse);
Aparate, sisteme şi organe Termen preferat
Tulburări ale sistemului imunitar Anafilaxie, angioedem, boala serului, urticarie
Tulburări metabolice şi de nutriţie Anorexie
Tulburări ale sistemului nervos
Plexopatie brahială, disfonie, disartrie, pareză facială,
hipoestezie, slăbiciune musculară, miastenia gravis,
neuropatie periferică, parestezie, radiculopatie, convulsii,
sincopă, paralizie facială
Tulburări oculare
Glaucom cu unghi închis (în cazul tratamentului pentru
blefarospasm), strabism, vedere înceţoşată, tulburări de
vedere
Tulburări acustice şi vestibulare Hipoacuzie, tinitus, vertij
Tulburări cardiace Aritmie, infarct miocardic
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Pneumonie de aspiraţie (uneori cu evoluţie letală),
dispnee, detresă respiratorie, insuficienţă respiratorie
Tulburări gastro-intestinale Durere abdominală, diaree, constipaţie, xerostomie,
disfagie, greaţă, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Alopecie, dermatită psoriaziformă, eritem polimorf,
hiperhidroză, madaroză, prurit, erupţie
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Atrofie musculară, mialgie
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare Atrofie de denervare, stare generală de rău, febră
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
23
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Supradozajul cu BOTOX este un termen relativ şi depinde de doză, de locul de injectare şi de
proprietăţile ţesutului subiacent. Nu au fost observate cazuri de toxicitate sistemică rezultând din
injectarea accidentală de BOTOX. Dozele excesive pot produce paralizie neuromusculară locală sau la
distanţă, generalizată şi profundă.
Nu au fost raportate cazuri de ingestie de BOTOX.
Semnele şi simptomele de supradozaj nu sunt aparente imediat după injectare. În cazul în care are loc
injectarea sau ingestia accidentală sau este suspectat supradozajul, pacientul trebuie să fie monitorizat
medical timp de câteva săptămâni pentru semne şi simptome progresive de slăbiciune musculară, ce ar
putea fi locală sau la distanţă de locul injectării, care poate include ptoză, diplopie, disfagie, disartrie,
slăbiciune generalizată sau insuficienţă respiratorie. Aceşti pacienţi trebuie avuţi în vedere pentru
evaluarea medicală ulterioară şi tratament medical corespunzător instituit imediat, care ar putea
include spitalizarea.
Dacă este afectată musculatura orofaringelui şi esofagului, poate surveni aspiraţia, care poate duce la
dezvoltarea pneumoniei de aspiraţie. Dacă muşchii respiratori devin paralizaţi sau suficient de slăbiţi,
intubaţia şi respiraţia asistată vor fi necesare până la momentul recuperării şi poate fi implicată
necesitatea unei traheostomii şi ventilaţia mecanică prelungită, în plus faţă de alte măsuri generale de
susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte relaxante musculare, agenţi cu acţiune periferică, codul ATC: M03A
X01
Mecanism de acţiune
Toxina botulinică de tip A blochează eliberarea periferică a acetilcolinei la capetele nervoase
colinergice presinaptice prin clivarea SNAP-25, o proteină esenţială în cuplarea cu succes şi eliberarea
acetilcolinei din veziculele situate la nivelul terminaţiilor nervoase.
Efect farmacodinamic
După injectare, există o legare iniţială rapidă a toxinei cu afinitate crescută pentru receptorii celulari
specifici de suprafaţă. Aceasta este urmată de transferul toxinei prin membrana plasmatică prin
endocitoză mediată de receptori. În final, toxina este eliberată în citosol. Acest din urmă proces este
însoţit de inhibarea progresivă a eliberării acetilcolinei, semnele clinice sunt evidente în decurs de 2-3
zile, cu un efect maxim observat în decurs de 5-6 săptămâni de la injectare.
Recuperarea după injectarea intramusculară are loc, în mod normal, în decurs de 12 săptămâni de la
injectare, pe măsură ce terminaţiile nervoase se refac şi se reconectează cu butonii terminali. După
injectarea intradermică, unde ţinta sunt glandele sudoripare ecrine, efectul a avut o durată în medie de
7,5 luni după prima injectare la pacienţii trataţi cu 50 de unităţi per axilă. Cu toate acestea, la 27,5%
dintre pacienţi durata acestui efect a fost de 1 an sau mai mare. Recuperarea terminaţiilor nervoase
simpatice care inervează glandele sudoripare după injectarea intradermică cu BOTOX nu a fost
studiată.
24
Ca urmare a injectării în detrusor, BOTOX influenţează căile eferente ale activităţii detrusorului prin
inhibarea eliberării acetilcolinei. În plus, BOTOX poate inhiba neurotransmiţătorii aferenţi şi căile
senzoriale.
Eficacitate şi siguranţă clinică
AFECŢIUNI NEUROLOGICE:
Spasticitate focală a membrului inferior asociată cu accident vascular cerebral
Un studiu clinic dublu orb, controlat placebo, randomizat, multicentric, de fază 3 a fost condus la
pacienţi adulţi după accident vascular cerebral cu spasticitate a membrului inferior afectând glezna. Un
total de 120 de pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra fie BOTOX (n=58) (doza totală
300 de unităţi), fie placebo (n=62). Acest studiu a fost condus exclusiv la pacienţi japonezi cu scala
Ashworth modificată (MAS) ≥ 3, care se aflau în medie la 6,5 ani după accidentul vascular cerebral.
În ceea ce priveşte criteriul principal de evaluare, a fost observată o îmbunătăţire semnificativă în
comparaţie cu placebo pentru o schimbare globală faţă de momentul de referinţă până la săptămâna 12
în scorul MAS al gleznei, care a fost calculat pe baza evaluării ariei de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp (ASC). De asemenea, au fost observate îmbunătăţiri semnificative în
comparaţie cu placebo pentru media schimbării faţă de momentul de referinţă în scorul MAS al
gleznei la vizitele individuale după tratament din săptămânile 4, 6 şi 8. La aceste vizite, proporţia
respondenţilor (pacienţi cu cel puţin o îmbunătăţire cu 1 grad) a fost, de asemenea, semnificativ mai
mare faţă de pacienţii la care s-a administrat placebo.
De asemenea, tratamentul cu BOTOX a fost asociat cu o îmbunătăţire semnificativă în impresia
clinică globală (ICG) a investigatorului asupra incapacităţii funcţionale (criteriu secundar de evaluare,
fără ajustarea multiplicităţii) în comparaţie cu placebo. Nu a existat nicio îmbunătăţire clinică
semnificativă a funcţiei, aşa cum a fost măsurată utilizând Scala de evaluare a medicului (SEM) şi pe
baza vitezei de mers.
Rezultatele studiului de fază 3 sunt prezentate mai jos.
Criterii principale şi secundare cheie de evaluare a eficacităţii
BOTOX
(N=58) Placebo
(N=62) Valoarea
p
Media ASC în scorul MAS
ASC (ziua 0 până la săptămâna 12) -8,5 -5,1 0,006
Schimbarea medie faţă de
momentul de referinţă în scorul
MAS
Moment de referinţă 3,28 3,24
Săptămâna 1 -0,61 -0,52 0,222
Săptămâna 4 -0,88 -0,43 < 0,001
Săptămâna 6 -0,91 -0,47 < 0,001
Săptămâna 8 -0,82 -0,43 < 0,001
Săptămâna 12 -0,56 -0,40 0,240
Procent de respondenţi*
Săptămâna 1 52,6% 38,.7% 0,128
Săptămâna 4 67,9% 30,6% < 0,001
Săptămâna 6 68,4% 36,1% < 0,001
Săptămâna 8 66,7% 32,8% < 0,001
Săptămâna 12 44,4% 34,4% 0,272
25
*Pacienţi cu cel puţin o îmbunătăţire cu 1 grad în scorul MAS faţă de momentul de
referinţă
Un răspuns coerent a fost observat în cazul repetării tratamentului.
Migrenă cronică
BOTOX blochează eliberarea neurotransmiţătorilor asociaţi cu geneza durerii. Mecanismul de acţiune
al BOTOX pentru ameliorarea simptomelor în migrena cronică nu este complet stabilit. Studiile
farmacologice preclinice şi clinice sugerează că BOTOX suprimă sensibilizarea periferică, posibil
inhibând astfel şi sensibilizarea centrală.
Principalele rezultate din analiza de eficacitate centralizată după două tratamente cu BOTOX
administrate la un interval de 12 săptămâni din două studii clinice de fază 3 la pacienţi cu migrenă
cronică, care în timpul unei perioade de referinţă de 28 de zile au avut cel puţin 4 episoade şi ≥ 15 zile
cu cefalee (cu cel puţin 4 ore de cefalee continuă), iar cel puţin 50% din zilele cu cefalee fiind zile cu
migrenă/probabil migrenă, sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Schimbarea medie de la momentul de referinţă la
săptămâna 24 BOTOX
N=688 Placebo
N=696 Valoarea p
Frecvenţa zilelor cu cefalee -8,4 -6,6 p<0,001
Frecvenţa zilelor cu cefaleemoderată/severă -7,7 -5,8 p<0,001
Frecvenţa zilelor cu migrenă/probabil migrenă -8,2 -6,2 p<0,001
% de pacienţi cu reducere de 50% a zilelor cu
cefalee 47% 35% p<0,001
Total cumulativ al orelor în care s-a înregistrat
durerea, în zilele cu cefalee -120 -80 p<0,001
Frecvenţa episoadelor de cefalee -5,2 -4,9 p=0,009
Totalul scorurilor testului de impact al cefaleei
(HIT-6) -4,8 -2,4 p<0,001
Deşi studiile nu erau destinate să arate diferenţe între subgrupuri, efectul tratamentului a fost mai mic
în subgrupul de pacienţi de sex masculin (N=188) şi subgrupul de pacienţi non-caucazieni (N=137)
comparativ cu întreaga populaţie a studiului.
AFECŢIUNI VEZICALE
Vezică hiperactivă
Două studii clinice de fază 3, dublu orb, controlate placebo, randomizate, multicentrice, de 24 de
săptămâni au fost conduse la pacienţi cu vezică hiperactivă cu simptome de incontinenţă urinară, în
mod imperios şi frecvent. Un total de 1105 pacienţi, ale căror simptome nu fuseseră controlate în mod
corespunzător cu cel puţin un tratament anticolinergic (răspuns neadecvat sau reacţii adverse
intolerabile) au fost randomizaţi să li se administreze fie 100 de unităţi de BOTOX (n=557), fie
placebo (n=548).
În ambele studii au fost observate îmbunătăţiri semnificative pentru BOTOX (100 de unităţi) în
comparaţie cu placebo în schimbările faţă de momentul de referinţă în ceea ce priveşte frecvenţa
zilnică a episoadelor de incontinenţă urinară la primul moment de timp de la săptămâna 12 (momentul
de referinţă a fost 5,49 pentru BOTOX şi 5,39 pentru placebo). Folosind scala de beneficiu al
tratamentului, proporţia de pacienţi cu răspuns pozitiv la tratament (afecţiunea lor „s-a îmbunătăţit
foarte mult” sau „s-a îmbunătăţit”) a fost semnificativ mai mare în grupul BOTOX, în comparaţie cu
grupul placebo în ambele studii. De asemenea, au fost observate îmbunătăţiri semnificative în
comparaţie cu placebo în ceea ce priveşte frecvenţa zilnică a episoadelor de micţiune cu caracter
imperios şi nicturie. Volumul golit per micţiune a fost, de asemenea, semnificativ mai mare.
Îmbunătăţiri semnificative au fost observate la toate simptomele de vezică hiperactivă din săptămâna
2.
26
Tratamentul cu BOTOX a fost asociat cu îmbunătăţiri semnificative faţă de placebo în ceea ce priveşte
calitatea vieţii legată de sănătate, aşa cum este măsurată de chestionarul de calitate a vieţii cu
incontinenţă (I-QOL) (inclusiv evitarea şi limitarea comportamentelor, impact psihosocial şi
stânjeneală socială) şi chestionarul de sănătate King (KHQ) (inclusiv impactul incontinenţei, limitările
de rol, limitările sociale, relaţiile personale, emoţiile, măsurile somn/energie şi gravitate/înfruntare a
situaţiei).
Nu s-a observat nicio diferenţă per ansamblu în ceea ce priveşte eficacitatea tratamentului cu BOTOX
între pacienţii cu vârsta ≥65 de ani comparativ cu cei cu vârsta <65 de ani.
Rezultatele studiilor pivot centralizate sunt prezentate mai jos:
Criterii principale şi secundare de evaluare a eficacităţii la momentul de referinţă şi modificări faţă de
momentul de referinţă în studiile pivot centralizate:
BOTOX
100 de
unităţi
(N=557)
Placebo
(N=548) Valoarea p
Frecvenţa zilnică a episoadelor de
incontinenţă urinară*
Media la momentul de referinţă 5,49 5,39
Media schimbării la săptămâna 2 -2,85 -1,21 < 0,001
Media schimbării la săptămâna 6 -3,11 -1,22 < 0,001
Media schimbării la săptămâna 12a -2,80 -0,95 < 0,001
Proporţia cu răspuns pozitiv la
tratament folosind scala de beneficiu
a tratamentului (%)
Săptămâna 2 64,4 34,7 < 0,001
Săptămâna 6 68,1 32,8 < 0,001
Săptămâna 12a 61,8 28,0 < 0,001
Frecvenţa zilnică a episoadelor de
micţiune
Media la momentul de referinţă 11,99 11,48
Media schimbării la săptămâna 2 -1,53 -0,78 < 0,001
Media schimbării la săptămâna 6 -2,18 -0,97 < 0,001
Media schimbării la săptămâna 12b -2,35 -0,87 < 0,001
Frecvenţa zilnică a episoadelor cu
caracter im
perios
Media la momentul de referinţă 8,82 8,31
Media schimbării la săptămâna 2 -2,89 -1,35 < 0,001
Media schimbării la săptămâna 6 -3,56 -1,40 < 0,001
Media schimbării la săptămâna 12b -3,30 -1,23 < 0,001
Scorul total al calităţii vieţii cu
incontinenţă
Media la momentul de referinţă 34,1 34,7
Media schimbării la săptămâna 12bc+22,5 +6,6 < 0,001
Chestionarul de sănătate King:
Limitarea rolului
Media la momentul de referinţă 65,4 61,2
Media schimbării la săptămâna 12bc -25,4 -3,7 < 0,001
Chestionarul de sănătate King:
Limitarea socială
Media la momentul de referinţă 44,8 42,4
Media schimbării la săptămâna 12bc -16,8 -2,5 < 0,001
27
* Procentaj de pacienţi asimptomatici (fără incontinenţă) la săptămâna 12 a fost de 27,1% pentru
grupul de tratament cu BOTOX şi de 8,4% pentru grupul placebo. Procentele de pacienţi care au
prezentat cel puţin 75% şi 50% reducere a episoadelor de incontinenţă urinară faţă de momentul de
referinţă au fost de 46,0% şi 60,5% în grupul de tratament cu BOTOX comparativ cu 17,7% şi,
respectiv, 31,0% în grupul placebo.
a Criterii co-principale b Criterii secundare c Schimbarea predefinită minimum importantă faţă de momentul de referinţă a fost de +10 puncte
pentru I-QOL şi -5 puncte pentru KHQ
Durata medie a răspunsului în urma tratamentului cu BOTOX pe baza cererii pacientului pentru
retratament a fost de166 zile (~24 săptămâni).
Deşi numai un număr limitat de pacienţi cu vârsta <40 ani (n=88, 8,0%), non-caucazieni (n=101,
9,1%) şi de sex masculin (n=135, 12,2%) au fost studiaţi în cele două studii clinice de fază 3, datele
din aceste subgrupuri susţineau un efect pozitiv al tratamentului. O incidenţă mai mare a reacţiilor
adverse de retenţie de urină, volum rezidual urinar şi polachiurie a fost observată la bărbaţi,
comparativ cu femeile. Rezultatele pentru criteriile co-principale de evaluare la bărbaţi sunt prezentate
mai jos:
Criterii co-principale de evaluare a eficacităţii la momentul de referinţă şi modificări faţă de momentul
de referinţă la pacienţii bărbaţi (studiile pivot centralizate):
BOTOX
100 de
unităţi
(N=61)
Placebo
(N=74) Valoarea p
Frecvenţa zilnică a episoadelor de
incontinenţă urinară
Media la momentul de referinţă 5,61 4,33
Media schimbării la săptămâna 12 -1,86 -1,23 0,612
Proporţia cu răspuns pozitiv la
tratament folosind scala de beneficiu
a tratamentului (%)
Săptămâna 12 40,7 25,4 0,060
Un total de 839 de pacienţi au fost evaluaţi într-un studiu de extensie pe termen lung în regim deschis
(n=758 femei, n=81 bărbaţi). Pentru toate criteriile de evaluare a eficacităţii, pacienţii au prezentat un
răspuns coerent în cazul repetării tratamentelor. În subgrupul de 345 de pacienţi (n=316 femei, n=29
bărbaţi) care au ajuns în săptămâna 12 a ciclului 3 de tratament, media reducerii în frecvenţa zilnică a
incontinenţei urinare a fost de -3,07, -3,49 şi -3,49 episoade la săptămâna 12 după primul, al doilea şi,
respectiv, al treilea tratament cu BOTOX 100 de unităţi. Proporţiile corespunzătoare de pacienţi cu un
răspuns pozitiv la tratament pe scala de beneficiu a tratamentului au fost de 63,6%, 76,9% şi,
respectiv, 77,3%.
În studiile pivot, niciunul din cei 615 pacienţi cu specimene analizate nu a dezvoltat anticorpi
neutralizanţi.
Incontinenţă urinară cauzată de hiperactivitate a muşchiului detrusor de etiologie neurologică
Două studii clinice de fază 3, dublu orb, controlate placebo, randomizate, multicentrice au fost
conduse la pacienţi cu incontinenţă urinară cauzată de hiperactivitate a muşchiului detrusor de
etiologie neurologică care fie aveau golire spontană, fie utilizau cateterizarea. Au fost înrolaţi în total
691 de pacienţi cu leziune a măduvei spinării sau scleroză multiplă, care nu au fost controlaţi
corespunzător cu cel puţin un medicament anticolinergic. Aceşti pacienţi au fost randomizaţi pentru a
li se administra fie 200 de unităţi de BOTOX (n=227), fie 300 de unităţi de BOTOX (n=223), fie
placebo (n=241).
28
În ambele studii de fază 3, au fost observate îmbunătăţiri semnificative în comparaţie cu placebo în
ceea ce priveşte criteriul principal de evaluare a eficacităţii - schimbarea faţă de momentul de referinţă
a frecvenţei săptămânale a episoadelor de incontinenţă, favorizând BOTOX (200 de unităţi şi 300 de
unităţi) la momentul de timp de evaluare a criteriului principal de la săptămâna 6, inclusiv procentul
de pacienţi fără simptome de incotinenţă urinară. Au fost observate îmbunătăţiri semnificative ale
parametrilor urodinamici, inclusiv creşterea capacităţii cistometrice maxime şi scăderi ale vârfului
presiunii detrusorului în timpul primei contracţii involuntare a detrusorului. De asemenea, au fost
observate îmbunătăţiri semnificative, în comparaţie cu placebo, la scorurile specifice incontinenţei ale
calităţii vieţii legate de sănătate raportate de pacienţi, astfel cum au fost măsurate prin I-QOL (inclusiv
evitarea şi limitarea comportamentelor, impact psihosocial şi stânjeneală socială). Nu s-a demonstrat
niciun beneficiu suplimentar pentru BOTOX 300 de unităţi faţă de BOTOX 200 de unităţi şi un profil
de siguranţă mai favorabil a fost observat la BOTOX 200 de unităţi.
Rezultatele studiilor pivot centralizate sunt prezentate mai jos:
Criteriile principale şi secundare de evaluare la momentul de referinţă şi modificări faţă de
momentul de referinţă în studiile pivot centralizate:
BOTOX
200 de
unităţi
(N=227)
Placebo
(N=241)
Valoarea p
Frecvenţa săptămânală a incontinenţei
urinare*
Media la momentul de referinţă
Media schimbării la săptămâna 2
Media schimbării la săptămâna 6
a
Media schimbării la săptămâna 12
32,4
-17,7
-21,3
-20,6
31,5
-9,0
-10,5
-9,9
p<0,001
p<0,001
p<0,001
Capacitatea cistometrică maximă (ml)
Media la momentul de referinţă
Media schimbării la săptămâna 6
b
250,2
+153,6
253,5
+11,9
p<0,001
Presiunea maximă a detrusorului în timpul
primei contracţii involuntare a detrusorului
(cmH
20)
Media la momentul de referinţă
Media schimbării la săptămâna 6
b
51,5
-32,4
47,3
+1,1
p<0,001
Scorul total al calităţii vieţii cu incontinenţăc,d
Media la momentul de referinţă
Media schimbării la săptămâna 6
b
Media schimbării la săptămâna 12
35,37
+25,89
+28,89
35,32
+11, 15
+8,86
p<0,001
p<0,001
* Procentaj de pacienţi asimptomatici (fără incontinenţă) de-a lungul săptămânii 6 a fost de 37%
pentru grupul BOTOX 200 de unităţi şi de 9% pentru placebo. Procentele care au prezentat o
reducere de cel puţin 75% a episoadelor de incontinenţă faţă de momentul de referinţă au fost de 63%
şi, respectiv, 24%. Procentele care au prezentat o reducere de cel puţin 50% faţă de momentul de
referinţă au fost de 76% şi, respectiv, 39%.
a Criteriu primar b Criterii secundare c Scorul total I-QOL variază de la 0 (problemă maximă) până la 100 (niciun fel de problemă). d În studiile pivot, diferenţa prespecificată minimum importantă (DMI) pentru scorul total I-QOL a
fost de 8 puncte pe baza estimărilor DMI de 4-11 puncte raportate la pacienţii cu detrusor hiperactiv
neurologic.
Durata medie a răspunsului în cele două studii pivot, pe baza cererii pacientului de repetare a
tratamentului, a fost de 256-295 zile (36-42 săptămâni) în grupul tratat cu 200 de unităţi, comparativ
cu 92 zile (13 săptămâni) în grupul la care s-a administrat placebo.
29
Pentru toate criteriile de evaluare a eficacităţii, pacienţii au avut un răspuns coerent în cazul repetării
tratamentului.
În studiile pivot, niciunul dintre cei 475 de pacienţi cu hiperactivitate a muşchiului detrusor de
etiologie neurologicăcu specimene analizate nu a dezvoltat anticorpi neutralizanţi.
AFECŢIUNI ALE PIELII ŞI ANEXELOR PIELII
Hiperhidroză axilară primară
Un studiu clinic, dublu orb, multicentric a fost condus la pacienţi prezentând hiperhidroză axilară
primară bilaterală, definită ca măsurarea gravimetrică la momentul de referinţă a cel puţin 50 mg de
transpiraţie produsă spontan la fiecare axilă, timp de 5 minute, la temperatura camerei, în repaus. Trei
sute douăzeci de pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra fie 50 de unităţi de BOTOX
(n=242), fie placebo (n=78). Respondenţii la tratament au fost definiţi ca subiecţi prezentând cel puţin
50% reducere faţă de momentul de referinţă a transpiraţiei axilare. În ceea ce priveşte criteriul
principal de evaluare, la săptămâna 4 după injectare, rata de răspuns în grupul tratat cu BOTOX a fost
de 93,8% în comparaţie cu 35,9% în grupul la care s-a administrat placebo (p 0,001). Incidenţa
respondenţilor între pacienţii trataţi cu BOTOX a continuat să fie semnificativ mai mare (p<0,001)
comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo, la toate momentele de după tratament, pe o
perioadă de evaluare de până la 16 săptămâni.
Un studiu de urmărire în regim deschis a înrolat 207 de pacienţii eligibili cărora li s-au administrat
până la 3 tratamente cu BOTOX. Per ansamblu, 174 pacienţi au terminat întreaga durată de 16 luni a
celor 2 studii combinate (4 luni dublu orb şi 12 luni continuare în regim deschis). Incidenţa
răspunsului clinic la săptămâna 16 în urma primului (n=287), celui de-al doilea (n=123) şi celui de-al
treilea (n=30) tratament a fost de 85,0%, 86,2% şi, respectiv, 80%. Durata medie a efectului bazat pe
studiul combinat cu doză unică şi continuare în regim deschis a fost de 7,5 luni ca urmare a primului
tratament, cu toate acestea, pentru 27,5% dintre pacienţi, durata efectului a fost de 1 an şi mai mare.
Există o experienţă limitată în studiile clinice privind utilizarea BOTOX în hiperhidroză axilară
primară la copii şi adolescenţi cu vârsta între 12 şi 18 ani. Un singur studiu de siguranţă necontrolat,
cu doze repetate şi durată de 1 an a fost condus la copii şi adolescenţi din SUA cu vârsta între 12 şi 17
ani (n=144) cu hiperhidroză axilară primară severă. Participanţii au fost în primul rând de sex feminin
(86,1%) şi rasă caucaziană (82,6%). Participanţii au fost trataţi cu o doză de 50 de unităţi per axilă,
pentru o doză totală de 100 de unităţi per pacient şi per tratament. Cu toate acestea, nu s-au efectuat
studii de stabilire a dozei la adolescenţi, aşadar nu se poate face nicio recomandare privind doza.
Eficacitatea şi siguranţa BOTOX în acest grup nu a fost stabilită în mod concludent.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici generale ale substanţei active:
Studiile de distribuţie la şobolani indică difuzia moleculară lentă a complexului neurotoxinei 125I-
botulinice A în muşchiul gastrocnemian după injectare, urmată de o metabolizare sistemică rapidă şi
excretare urinară. Cantitatea de substanţă marcată radioactiv din muşchi a scăzut cu un timp de
înjumătăţire de aproximativ 10 ore. La locul de injectare, substanţa marcată radioactiv a fost legată de
molecule de proteine mari, în vreme ce în plasmă a fost legată de molecule mici, sugerând o
metabolizare sistemică rapidă a substratului. În interval de 24 de ore de la administrarea dozei, 60%
din substanţa marcată radioactiv a fost excretată în urină. Toxina este metabolizată probabil de
proteaze şi componentele moleculare sunt reciclate prin căile metabolice normale.
Studiile clasice de absorbţie, distribuţie, metabolizare şi eliminare privind substanţa activă nu au fost
realizate din cauza naturii acestui medicament.
Caracteristici la pacienţi:
Se presupune că are loc o distribuţie sistemică redusă a dozelor terapeutice de BOTOX. Studiile
clinice folosind tehnici electromiografice cu o singură fibră au arătat o activitate neuromusculară
30
electrofiziologică crescută în muşchi la distanţă de locul injectării, neînsoţită de niciun fel de semne
sau simptome clinice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Atunci când femelelor gestante de şoarece, şobolan şi iepure li s-a administrat intramuscular BOTOX
în perioada de organogeneză, valoarea dozei la care nu se observă nicio reacţie adversă (NOAEL)
asupra dezvoltării a fost de 4, 1 şi, respectiv, 0,125 unităţi/kg. Dozele mai mari au fost asociate cu
scăderi ale greutăţii corporale a fetuşilor şi/sau osificare întârziată, iar la iepuri s-au constatat avorturi.
Fertilitatea şi funcţia de reproducere
NOEL privind funcţia de reproducere ca urmare a injectării i.m. de BOTOX a fost de 4 unităţi/kg la
şobolani masculi şi de 8 unităţi/kg la şobolani femele. Dozele mai mari au fost asociate cu reduceri
ale fertilităţii dependente de doză. Odată ce fecundarea prevăzută a avut loc, nu au existat reacţii
adverse asupra numărului sau viabilităţii embrionilor procreaţi de şobolanii masculi trataţi sau sau
concepuţi de femelele de şobolan tratate.
Alte studii
În plus faţă de toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, au fost efectuate următoarele studii preclinice
de siguranţă pentru BOTOX: toxicitate acută, toxicitate după administrarea de doze repetate, toleranţă
locală, mutagenicitate, antigenicitate, compatibilitate cu sângele uman. Aceste studii nu au arătat
vreun risc special pentru om la valori ale dozelor clinic relevante. Doza maximă recomandată la om
pentru o sesiune de tratament este de 300 de unităţi (care corespunde cu 6 unităţi/kg la o persoană de
50 kg). LD
50 intramusculară publicată la maimuţele tinere este de 39 de unităţi/kg.
Nu a fost observată toxicitate sistemică ca urmare a unei singure injectări în muşchiul detrusor a unei
doze de BOTOX de <50 de unităţi/kg la şobolani. Pentru a simula injectarea neglijentă, o singură doză
de BOTOX (~7 unităţi/kg) a fost administrată în uretra prostatică şi în regiunea proximală a rectului,
în veziculele seminale şi peretele vezicii urinare sau în uterul maimuţelor (~3 unităţi/kg) fără a fi
raportate reacţii adverse semnificative clinic. Într-un studiu cu durata de 9 luni, cu administrare de
doze repetate în muşchiul detrusor (4 injectări), ptoza a fost observată la doza de 24 de unităţi/kg, iar
mortalitatea a fost observată la doze ≥24 de unităţi/kg. Degenerarea/regenerarea fibrelor musculare a
fost observată în muşchii scheletici ai animalelor în cazul administrării de doze de 24 de unităţi/kg şi
mai mari. Aceste modificări la nivel muscular au fost considerate efecte secundare ale expunerii
sistemice. În plus, degenerarea fibrelor musculare a fost observată la un singur animal la doza de 12
unităţi/kg. Leziunea la acest animal a fost minimă ca severitate şi considerată ca nefiind asociată cu
nicio manifestare clinică. Nu s-a putut stabili cu certitudine dacă a fost legată de tratamentul cu
BOTOX. Doza de 12 unităţi/kg determină o expunere la BOTOX de trei ori mai mare decât cea
determinată de administrarea dozei recomandate în clinică de 200 de unităţi pentru incontinenţa
urinară cauzată de hiperactivitate a muşchiului detrusor de etiologie neurologică (calculată pentru o
persoană cu greutatea de 50 kg).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Albumină umană
Clorură de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
31
3 ani.
Studii microbiologice şi de potenţă au demonstrat că, după reconstituire, medicamentul poate fi păstrat
timp de până la 5 zile, la 2 - 8ºC.
Durata şi condiţiile de păstrare după preparare anterior utilizării constituie responsabilitatea
utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2°C – 8°C.
După reconstituirea în flacon, stabilitatea a fost demonstrată pentru 24 de ore la 2°C – 8°C.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C – 8°C) sau la congelator (la sau sub -5C).
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
BOTOX 50 unităţi Allergan
Flacon din sticlă incoloră de tip I, cu capacitate nominală de 5 ml, prevăzut cu dop din cauciuc
clorobutilic şi sigiliu de siguranţă din aluminiu.
Fiecare ambalaj conţine 1, 2, 3, 6 sau 10 flacoane.
BOTOX 100 unităţi Allergan
Flacon din sticlă incoloră de tip I, cu capacitate nominală de 10 ml, prevăzut cu dop din cauciuc
clorobutilic şi sigiliu de siguranţă din aluminiu.
Fiecare ambalaj conţine 1, 2, 3, 6 sau 10 flacoane.
BOTO, 200 unităţi Allergan
Flacon din sticlă incoloră de tip I, cu capacitate nominală de 10 ml, prevăzut cu dop din cauciuc
clorobutilic şi sigiliu de siguranţă din aluminiu.
Fiecare ambalaj conţine 1, 2, 3 sau 6 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Reprezintă o bună practică să se efectueze reconstituirea în flacon şi pregătirea seringii deasupra unor
prosoape din hârtie căptuşite cu plastic pentru a reţine orice scurgeri.
BOTOX trebuie reconstituit numai cu soluţie injectabilă sterilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).
Cantitatea corespunzătoare de solvent trebuie extrasă într-o seringă. Vezi pct. 4.2 pentru instrucţiuni
de diluare.
Dacă sunt utilizate flacoane care conţin BOTOX cu concentraţii diferite ca parte a unei singure
proceduri de injectare, trebuie să se acorde atenţie utilizării cantităţii corecte de solvent atunci când se
reconstituie un anumit număr de unităţi per 0,1 ml. Cantitatea de solvent diferă între BOTOX 50
unităţi Allergan, BOTOX 100 unităţi Allergan şi BOTOX 200 unităţi Allergan. Fiecare seringă
trebuie etichetată în mod corespunzător.
Deoarece BOTOX poate fi denaturat prin barbotare sau o agitare energică similară, solventul trebuie
injectat uşor în flacon. Flaconul trebuie aruncat dacă vidul nu atrage solventul în flacon. Soluţia
reconstituită de BOTOX este o soluţie limpede incoloră până la uşor gălbuie, fără pulbere în
suspensie. Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual pentru limpezime şi absenţa particulelor
înainte de utilizare. Atunci când este reconstituit în flacon, BOTOX poate să fie păstrat la frigider (2 -
8C) până la 24 de ore înainte de utilizare. Data şi ora reconstituirii trebuie să fie înregistrate pe
32
spaţiul etichetei. Dacă BOTOX este diluat în continuare într-o seringă, pentru injectare în muşchiul
detrusor, trebuie utilizat imediat. Acest medicament este destinat numai pentru o singură utilizare şi
orice soluţie neutilizată trebuie aruncată.
Pentru eliminarea în siguranţă, flacoanele neutilizate trebuie umplute cu o cantitate mică de apă şi apoi
autoclavate. Orice flacoane utilizate, seringi şi materiale expuse scurgerilor etc. trebuie autoclavate
sau orice cantitate reziduală de BOTOX-ul trebuie inactivată folosind o soluţie diluată de hipoclorit
(0,5%) timp de 5 minute.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Allergan Pharmaceuticals Ireland
Castlebar Road
Westport
County Mayo
Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BOTOX 50 unităţi Allergan pulbere pentru soluţie injectabilă
8183/2015/01-05
BOTOX 100 unităţi Allergan pulbere pentru soluţie injectabilă
8184/2015/01-05
BOTOX 200 unităţi Allergan pulbere pentru soluţie injectabilă
8185/2015/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
BOTOX 50 unităţi Allergan pulbere pentru soluţie injectabilă
BOTOX 100 unităţi Allergan pulbere pentru soluţie injectabilă
BOTOX 200 unităţi Allergan pulbere pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
BOTOX 50 unităţi Allergan pulbere pentru soluţie injectabilă
Toxină botulinică
* de tip A 50 unităţi Allergan/flacon.
BOTOX 100 unităţi Allergan pulbere pentru soluţie injectabilă
Toxină botulinică
* de tip A 100 unităţi Allergan/flacon.
BOTOX 200 unităţi Allergan pulbere pentru soluţie injectabilă
Toxină botulinică
* de tip A 200 unităţi Allergan/flacon.
*
din Clostridium botulinum
Unităţile de toxină botulinică nu sunt interschimbabile de la un medicament la altul.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă.
Pulbere albă.
4 DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
BOTOX este indicat pentru abordarea terapeutică a:
Afecţiunilor neurologice:
Spasticitate focală asociată cu diformitate dinamică de picior „varus equin” cauzată de
spasticitate la pacienţii copii şi adolescenţi cu paralizie cerebrală, care se pot deplasa, cu
vârsta de doi ani sau mai mari.
Spasticitate focală a mâinii şi a încheieturii mâinii la pacienţii adulţi, după accident
vascular cerebral.
Spasticitate focală a gleznei la pacienţii adulţi, după accident vascular cerebral (vezi pct.
4.4).
Blefarospasm, spasm hemifacial şi distonii focale asociate.
2
Distonie cervicală (torticolis spasmodic).
Ameliorarea simptomelor la adulţii care îndeplinesc criteriile pentru migrenă cronică
(cefalee timp de ≥15 zile pe lună, dintre care cel puţin 8 zile cu migrenă) la pacienţi care au
răspuns necorespunzător sau prezintă intoleranţă la medicamentele profilactice pentru migrenă
(vezi pct. 4.4).
Afecţiunilor vezicale:
Vezică hiperactivă idiopatică cu simptome de incontinenţă urinară, în mod imperios şi
frecvent la pacienţii adulţi care au un răspuns necorespunzător sau prezintă intoleranţă la
medicamentele anticolinergice.
Incontinenţă urinară la adulţi cu hiperactivitate a muşchiului detrusor de etiologie
neurologică care rezultă din vezică neurogenă ca urmare a leziunii stabile sub-cervicale a
măduvei spinării sau sclerozei multiple.
Afecţiunilor pielii şi anexelor pielii:
Hiperhidroză primară severă persistentă la nivelul axilelor, care interferează cu activităţile de
zi cu zi şi este rezistentă la tratamentul topic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Unităţile de toxină botulinică nu sunt interschimbabile de la un medicament la altul. Dozele
recomandate în unităţi Allergan sunt diferite faţă de alte medicamente care conţin toxină botulinică.
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară o ajustare specifică a dozelor pentru utilizarea la vârstnici. Stabilirea dozei iniţiale
trebuie să înceapă de la cea mai mică doză recomandată pentru indicaţia specificată. Pentru injectări
repetate, se recomandă cea mai mică doză eficace şi cel mai lung interval clinic indicat între injectări.
Pacienţii vârstnici cu un istoric medical semnificativ şi tratamente concomitente trebuie trataţi cu
precauţie. Vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1 pentru informaţii suplimentare.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea BOTOX în tratamentul unor indicaţii individuale nu au fost stabilite la copiii
şi adolescenţii cu vârsta sub cele enumerate în tabelul de mai jos. Nu sunt disponibile date.
Blefarospasm/spasm hemifacial 12 ani
Distonie cervicală 12 ani
Spasticitate focală asociată cu paralizie cerebrală
pediatrică 2 ani
Spasticitate a membrului superior şi inferior asociată
cu accident vascular cerebral 18 ani
Migrena cronică (MC) 18 ani
Vezică hiperactivă (VHA) şi hiperactivitate a
muşchiului detrusor de etiologie neurologică (HDN) 18 ani
Hiperhidroză axilară primară 12 ani
(experienţă limitată la adolescenţi cu
vârsta între 12 şi 17 ani)
Următoarele informaţii sunt importante:
Dacă sunt utilizate flacoane care conţin BOTOX cu concentraţii diferite ca parte a unei singure
proceduri de injectare, trebuie să se acorde atenţie utilizării cantităţii corecte de solvent atunci
când se reconstituie un anumit număr de unităţi per 0,1 ml. Cantitatea de solvent diferă între
3
BOTOX 50 unităţi Allergan, BOTOX 100 unităţi Allergan şi BOTOX 200 unităţi Allergan.
Fiecare seringă trebuie etichetată în mod corespunzător.
BOTOX trebuie reconstituit numai cu soluţie injectabilă sterilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).
Cantitatea corespunzătoare de solvent (vezi tabelul cu privire la diluare de mai jos) trebuie extrasă
într-o seringă.
Acest medicament este destinat numai pentru o singură utilizare şi orice soluţie neutilizată trebuie
aruncată.
Pentru instrucţiuni privind utilizarea, manipularea şi eliminarea flacoanelor, vă rugăm să consultaţi
pct. 6.6.
Tabel cu privire la diluare pentru flacoane care conţin BOTOX 50, 100 şi 200 unităţi Allergan
pentru toate indicaţiile, cu excepţia afecţiunilor vezicale:
Flacon a 50 de unităţi Flacon a 100 de unităţi Flacon a 200 de unităţi
Doză
rezultată
(unităţi per
0,1 ml) Cantitate de solvent
[soluţie injectabilă de
clorură de sodiu 9 mg/ml
(0,9%)] adăugată în
flaconul a 50 de unităţi Cantitate de solvent
[soluţie injectabilă de
clorură de sodiu 9 mg/ml
(0,9%)] adăugată în
flaconul a 100 de unităţi Cantitate de solvent
[soluţie injectabilă de
clorură de sodiu 9
mg/ml (0,9%)]
adăugată în flaconul a
200 de unităţi
20 de
unităţi 0,25 ml 0,5 ml 1 ml
10 unităţi 0,5 ml 1 ml 2 ml
5 unităţi 1 ml 2 ml 4 ml
2,5 unităţi 2 ml 4 ml 8 ml
1,25 unităţi 4 ml 8 ml N/A
Vezică hiperactivă:
Se recomandă utilizarea unui flacon a 100 de unităţi sau a două flacoane a câte 50 de unităţi
pentru facilitarea reconstituirii.
Instrucţiuni de diluare în cazul utilizării a două flacoane a câte 50 de unităţi:
Pulberea din fiecare dintre cele două flacoane BOTOX 50 de unităţi se reconstituie cu 5 ml de ser
fiziologic 0,9% fără conservanţi; flacoanele se rotesc uşor.
Se extrag 5 ml din fiecare flacon într-o singură seringă cu capacitatea de 10 ml.
Astfel va rezulta o seringă cu capacitatea de 10 ml conţinând un total de 100 de unităţi de BOTOX
reconstituit. A se utiliza imediat după reconstituirea în seringă. A se arunca orice ser fiziologic
nefolosit.
Instrucţiuni de diluare în cazul utilizării unui flacon a 100 de unităţi:
Pulberea dintr-un flacon BOTOX 100 de unităţi se reconstituie cu 10 ml de ser fiziologic 0,9%, fără
conservanţi şi se amestecă uşor.
Se extrag 10 ml din flacon într-o seringă cu capacitatea de 10 ml.
Astfel va rezulta o seringă cu capacitatea de 10 ml conţinând un total de 100 de unităţi de BOTOX
reconstituit. A se utiliza imediat după reconstituirea în seringă. A se arunca orice ser fiziologic
nefolosit.
Instrucţiuni de diluare în cazul utilizării unui flacon a 200 de unităţi:
Pulberea dintr-un flacon BOTOX 200 de unităţi se reconstituie cu 8 ml de ser fiziologic 0,9%, fără
conservanţi şi se amestecă uşor
Se extrag 4 ml din flacon într-o seringă cu capacitatea de 10 ml.
Se finalizează reconstituirea prin adăugarea a 6 ml de ser fiziologic 0,9% fără conservanţi în seringa cu
capacitatea de 10 ml şi se amestecă uşor.
4
Astfel va rezulta o seringă cu capacitatea de 10 ml conţinând un total de 100 de unităţi de BOTOX
reconstituit. A se utiliza imediat după reconstituirea în seringă. A se arunca orice ser fiziologic
nefolosit.
Acest medicament este destinat numai pentru o singură utilizare şi orice cantitate de medicament
reconstituit neutilizată trebuie eliminată.
Incontinenţă urinară cauzată de hiperactivitate a muşchiului detrusor de etiologie neurologică:
Se recomandă utilizarea unui flacon a 200 de unităţi sau a două flacoane a câte 100 de unităţi
pentru facilitarea reconstituirii.
Instrucţiuni de diluare în cazul utilizării a patru flacoane a câte 50 de unităţi:
Pulberea din cele patru flacoane de BOTOX 50 de unităţise reconstituie cu câte 3 ml de ser fiziologic
0,9% fără conservanţi şi se rotesc uşor flacoanele.
Se extrag 3 ml din primul flacon şi 1 ml din al doilea flacon într-o seringă cu capacitatea de 10 ml.
Se extrag 3 ml din al treilea flacon şi 1 ml din al patrulea flacon într-o a două seringă cu capacitatea de
10 ml.
Se extrag cei 2 ml rămaşi din flaconul al doilea şi al patrulea într-o a treia seringă cu capacitatea de 10
ml.
Se finalizează reconstituirea prin adăugarea a câte 6 ml de ser fiziologic 0,9% fără conservanţi în
fiecare din cele trei seringi cu capacitatea de 10 ml şi se amestecă uşor.
Astfel vor rezulta trei seringi cu capacitatea de 10 ml conţinând un total de 200 de unităţi de BOTOX
reconstituit. A se utiliza imediat după reconstituirea în seringă. A se arunca orice ser fiziologic
nefolosit.
Instrucţiuni de diluare în cazul utilizării a două flacoane a câte 100 de unităţi:
Pulberea din cele două flacoane de BOTOX 100 de unităţi se reconstituie cu câte 6 ml de ser fiziologic
0,9% fără conservanţi şi se rotesc uşor flacoanele.
Se extrag câte 4 ml din fiecare flacon în fiecare din cele două seringi cu capacitatea de 10 ml.
Se extrag cei 2 ml rămaşi din fiecare flacon într-o a treia seringă cu capacitatea de 10 ml.
Se finalizează reconstituirea prin adăugarea a câte 6 ml de ser fiziologic 0,9% fără conservanţi în
fiecare din cele trei seringi cu capacitatea de 10 ml şi amestecaţi uşor.
Astfel vor rezulta trei seringi cu capacitatea de 10 ml conţinând un total de 200 de unităţi de BOTOX
reconstituit. A se utiliza imediat după reconstituirea în seringă. A se arunca orice ser fiziologic
nefolosit.
Instrucţiuni de diluare în cazul utilizării unui flacon a 200 de unităţi:
Pulberea din flaconul de BOTOX 200 de unităţi se reconstituie cu 6 ml de ser fiziologic 0,9% fără
conservanţi şi se roteşte uşor flaconul.
Se extrag câte 2 ml din flacon în fiecare din cele trei seringi cu capacitatea de 10 ml.
Se finalizează reconstituirea prin adăugarea a câte 8 ml de ser fiziologic 0,9% fără conservanţi în
fiecare din seringile cu capacitatea de 10 ml şi se amestecă uşor.
Astfel vor rezulta trei seringi cu capacitatea de 10 ml conţinând un total de 200 de unităţi de BOTOX
reconstituit. A se utiliza imediat după reconstituirea în seringă. A se arunca orice ser fiziologic
nefolosit
Mod de administrare
Consultaţi recomandările specifice pentru fiecare indicaţie descrisă mai jos.
BOTOX trebuie administrat numai de medici cu calificare corespunzătoare şi competenţă în tratament
şi în folosirea echipamentului necesar.
Valorile optime general valabile ale dozelor şi numărul de locuri de injectare per muşchi nu au fost
stabilite pentru toate indicaţiile. În aceste cazuri, medicul trebuie prin urmare să elaboreze scheme
individuale de tratament. Valorile optime ale dozelor trebuie stabilite treptat, dar doza maximă
recomandată nu trebuie depăşită.
AFECŢIUNI NEUROLOGICE:
5
Spasticitate focală asociată cu paralizie cerebrală pediatrică
Ac recomandat: Ac steril de calibru 23-26/0,60–0,45 mm
Recomandări de administrare: A se administra ca doză divizată prin injectări unice în
capetele median şi lateral ale muşchiului gastrocnemian
afectat.
Doza recomandată: Hemiplegie: Doza iniţială recomandată este de 4 unităţi/kg
greutate corporală, în membrul afectat.
Diplegie: Doza iniţială recomandată este de 6 unităţi/kg
greutate corporală împărţite între membrele afectate.
Doza maximă totală: 200 unităţi.
Informaţii suplimentare: Îmbunătăţirea clinică apare în general în decursul primelor
două săptămâni după injectare. Dozele repetate trebuie
administrate când efectul clinic al unei injectări anterioare se
diminuează, dar nu mai des decât o dată la interval de trei
luni. Poate fi posibil să se adapteze schema terapeutică pentru
a obţine un interval de cel puţin şase luni între sesiunile de
tratament.
Spasticitate focală a membrului superior asociată cu accident vascular cerebral
Ac recomandat: Ac steril de calibru 25, 27 sau 30. Lungimea acului trebuie
stabilită pe baza localizării şi profunzimii muşchiului.
Recomandări de Poate fi utilă localizarea muşchilor implicaţi prin ghidaj
administrare: electromiografic sau prin tehnici de stimulare nervoasă.
Locurile multiple de injectare pot permite ca BOTOX să aibă
un contact mai uniform cu zonele de inervare a muşchiului şi
sunt utile, în mod special, pentru muşchii mai mari.
Doza recomandată: Doza exactă şi numărul de locuri de injectare trebuie ajustate
individual pe baza dimensiunii, numărului şi localizării
muşchilor implicaţi, a severităţii spasticităţii, a prezenţei
slăbiciunii locale a muşchiului şi a răspunsului pacientului la
tratamentul anterior.
În studii clinice controlate au fost administrate următoarele doze:
Muşchi Doza totală; Număr de
locuri
Flexorul profund al degetelor 15 – 50 unităţi; 1-2 locuri
Flexorul superficial al
degetelor 15 – 50 unităţi; 1-2 locuri
Flexorul radial al carpului 15 –60 unităţi; 1-2 locuri
Flexorul ulnar al carpului
Adductorul policelui
Flexorul lung al policelui 10 – 50 unităţi; 1-2 locuri
20 unităţi; 1-2 locuri
20 unităţi; 1-2 locuri
Doza maximă totală: În studii clinice controlate şi deschise necontrolate au fost
utilizate doze între 200 şi 240 de unităţi, împărţite între
6
muşchii selectaţi la o sesiune de tratament dată. Reinjectările
nu trebuie să aibă loc înainte de 12 săptămâni.
Informaţii suplimentare: În studii clinice controlate pacienţii au fost urmăriţi timp de
12 săptămâni după o singură şedinţă de tratament.
Îmbunătăţirea tonusului muscular a avut loc în decurs de două
săptămâni, cu efectul maxim observat între patru şi şase
săptămâni. Într-un studiu deschis necontrolat de continuare,
la majoritatea pacienţilor s-a readministrat tratamentul după
un interval de 12 până la 16 săptămâni, atunci când efectul
asupra tonusului muscular se diminuase. La aceşti pacienţi s-
au administrat până la patru injecţii, cu o doză maximă
cumulativă de 960 de unităţi în interval de 54 de săptămâni.
În cazul în care se consideră adecvat de către medicul curant,
pot fi administrate doze repetate, atunci când efectul unei
injectări anterioare s-a diminuat. Gradul şi modelul de
spasticitate musculară în momentul reinjectării pot necesita
modificări ale dozei de BOTOX şi ale muşchilor care vor fi
injectaţi. Trebuie utilizată cea mai scăzută doză eficace.
Spasticitate focală a membrului inferior asociată cu accident vascular cerebral
Ac recomandat: Ac steril de calibru 25, 27 sau 30. Lungimea acului trebuie
stabilită pe baza localizării şi profunzimii muşchiului.
Recomandări de Poate fi utilă localizarea muşchilor implicaţi prin ghidaj
administrare: electromiografic sau prin tehnici de stimulare nervoasă.
Locurile multiple de injectare pot permite ca BOTOX să aibă
un contact mai uniform cu zonele de inervare a muşchiului şi
sunt utile, în mod special, pentru muşchii mai mari.
Următoarea diagramă indică locurile de injectare pentru spasticitatea membrului inferior la adulţi:
Doza recomandată: Doza recomandată pentru tratarea la adulţi a spasticităţii membrului
inferior care implică glezna este de 300 de unităţi împărţite între 3
muşchi.
Capătul median
al muşchiului
gastrocnemian Capătul lateral
al muşchiului
gastrocnemian Muşchiul
solear Muşchiul tibial
posterior
7
Doze BOTOX per muşchi pentru spasticitatea membrului inferior la adulţi:
Muşchi Doza recomandată
Doza totală; Număr de locuri
Gastrocnemian
Capăt median
Capăt lateral
75 unităţi; 3 locuri
75 unităţi; 3 locuri
Solear 75 unităţi; 3 locuri
Tibial posterior 75 unităţi; 3 locuri
Informaţii suplimentare: În cazul în care se consideră adecvat de către medicul curant, trebuie
luată în considerare reinjectarea pacientului atunci când efectul clinic
al injectării anterioare s-a diminuat, dar în general nu mai devreme de
12 săptămâni după injectarea precedentă.
Blefarospasm/spasm hemifacial
Ac recomandat: Ac steril de calibru 27-30 /0,40–0,30 mm.
Recomandări de administrare: Ghidajul electromiografic nu este necesar.
Doza recomandată: Doza iniţială recomandată este de 1,25-2,5 unităţi injectate în
muşchiul orbicular median şi lateral al pleoapei superioare şi în
muşchiul orbicular lateral al pleoapei inferioare. De asemenea,
injecţia se poate administra în regiunile adiacente din zona
sprâncenei, în muşchiul orbicular lateral şi în zona facială superioară,
în cazul în care spasmele din această regiune interferează cu vederea.
Doza maximă totală: Doza iniţială nu trebuie să depăşească 25 de unităţi pentru fiecare
ochi. În abordarea terapeutică a blefarospasmului, doza totală nu
trebuie să depăşească 100 de unităţi, la interval de 12 săptămâni.
Informaţii suplimentare: Evitarea injectării în apropierea muşchiului ridicător al pleoapei
superioare poate reduce complicaţia asociată ptozei. Evitarea
injectărilor în partea mediană a pleoapei inferioare şi astfel reducerea
difuzării către oblicul inferior, poate reduce complicaţia asociată
diplopiei. Următoarele diagrame indică locurile posibile de injectare:
În general, efectul iniţial al injectărilor este observat în decurs de trei zile şi atinge un maximum la una
până la două săptămâni după tratament. Fiecare tratament durează aproximativ trei luni, după care
procedura poate fi repetată în funcţie de necesităţi. La sesiuni repetate de tratament, doza poate fi
crescută până la de două ori, dacă răspunsul la tratamentul iniţial este considerat insuficient. Cu toate
acestea, se pare că există un beneficiu redus care se poate obţine din injectarea a mai mult de 5 unităţi
8
per loc. În mod normal, printr-o administrare a tratamentului mai des decât o dată la trei luni, nu se
obţin beneficii suplimentare.
Pacienţii cu spasm hemifacial sau afecţiuni ale nervului cranian VII trebuie trataţi ca în cazul
blefarospasmului unilateral, alţi muşchi faciali afectaţi fiind injectaţi în funcţie de necesităţi.
Distonie cervicală
Ac recomandat: Ac de dimensiune corespunzătoare (de obicei de calibru 25-30/0,50–
0,30 mm).
Recomandări de În studii clinice, tratamentul distoniei cervicale a inclus în mod tipic
administrare: injectarea de BOTOX în muşchiul (muşchii) sternocleidomastoidian,
ridicător al scapulei, scalen, splenius al capului, semispinal,
longissimus şi/sau trapez. Această listă nu este exhaustivă, deoarece
oricare dintre muşchii responsabili pentru controlul poziţiei capului
pot să fie implicaţi şi să necesite prin urmare tratament.
Masa musculară şi gradul de hipertrofie sau atrofie sunt factori care trebuie luaţi în considerare atunci
când se selectează doza corespunzătoare. Modelele de activare musculară se pot schimba spontan în
distonia cervicală, fără o schimbare în prezentarea clinică a distoniei.
În cazul oricărei dificultăţi în izolarea muşchilor individuali, injectările trebuie efectuate sub asistenţă
electromiografică.
Doza recomandată: Nu trebuie să se injecteze mai mult de 200 de unităţi pentru prima
serie de tratament, cu ajustări la seriile ulterioare, în funcţie de
răspunsul iniţial.
În studiile clinice iniţiale controlate pentru stabilirea siguranţei şi eficacităţii pentru distonia cervicală,
dozele de BOTOX reconstituit au variat de la 140 la 280 de unităţi. În studii mai recente, dozele au
variat de la 95 la 360 de unităţi (cu o medie aproximativă de 240 de unităţi). Ca în cazul oricărui
tratament medicamentos, stabilirea dozei administrate unui pacient care nu a mai fost tratat trebuie să
înceapă de la cea mai mică doză eficace. Nu trebuie să se administreze mai mult de 50 de unităţi într-
un singur loc. Nu trebuie să se administreze mai mult de 100 de unităţi în muşchiul
sternocleidomastoidian. Pentru a minimiza incidenţa disfagiei, muşchiul sternocleidomastoidian nu
trebuie injectat bilateral.
Doza maximă totală: Nu trebuie depăşită o doză totală de 300 de unităţi într-o singură
sesiune de tratament. Numărul optim de locuri de injectare depinde
de dimensiunea muşchiului. Nu sunt recomandate intervale între
administrările tratamentului mai mici de 10 săptămâni.
Informaţii suplimentare: Îmbunătăţirea clinică apare în general în decursul primelor două
săptămâni după injectare. Beneficiul clinic maxim este obţinut, în
general, la aproximativ şase săptămâni după injectare. Durata
efectului benefic raportată în studiile clinice a arătat variaţii
substanţiale (de la 2 la 33 de săptămâni), cu o valoare tipică
de
aproximativ 12 săptămâni.
Migrenă cronică
Ac recomandat: Ac steril de calibru 30 şi 0,5 inci
Recomandări de administrare Migrena cronică trebuie să fie diagnosticată de către neurologi
experţi în tratamentul migrenei cronice, iar BOTOX trebuie
administrat exclusiv sub supravegherea acestora.
9
Injectările trebuie să fie împărţite de la un capăt la altul al celor 7 zone musculare specifice cap/gât,
după cum se menţionează în tabelul de mai jos. Un ac de 1 inci poate fi necesar pentru administrarea
în regiunea gâtului la pacienţii cu muşchi ai gâtului extrem de groşi. Cu excepţia muşchiului procerus,
care trebuie injectat într-un singur loc (linia mediană), toţi muşchii trebuie să fie injectaţi bilateral,
jumătate din numărul locurilor de injectare fiind situate pe partea stângă şi jumătate pe partea dreaptă a
capului şi gâtului. Dacă există o localizare (localizări) predominantă(e) a (ale) durerii, injectările
suplimentare pe una sau ambele părţi pot fi administrate în până la 3 grupe musculare specifice
(occipital, temporal şi trapez), până la doza maximă per muşchi aşa cum se arată în tabelul de mai jos.
Următoarele diagrame indică locurile de injectare:
Următoarele diagrame indică grupele musculare recomandate pentru injectări suplimentare:
Doza recomandată: 155 de unităţi până la 195 de unităţi administrate intramuscular, sub forma
injectării a 0,1 ml (5 unităţi) în 31 până la 39 de locuri.
Doze BOTOX per muşchi pentru migrena cronică:
Doza recomandată
A. Corrugator:
5 U bilateral
B. Procerus: 5 U (un
loc de injectare)
C. Frontal:
10 U bilateral
D. Temporal:
20 U bilateral
E. Occipital:
15 U bilateral
F. Grup muscular
paraspinal cervical:
10 U bilateral
G. Trapez: 15 U bilateral
D. Temporal:
5 U/loc de injectare
(<2 locuri adiţionale)
E. Occipital:
5 U/ loc de injectare
(<2 locuri adiţionale)
G. Trapez:
5 U/ loc de injectare
(<4 locuri adiţionale)
10
Zona capului/gâtului Doza totală (număr de locuria)
Corrugatorb 10 unităţi (2 locuri)
Procerus 5 unităţi (1 loc)
Frontalb 20 unităţi (4 locuri)
Temporalb 40 de unităţi (8 locuri) până la 50 de unităţi
(până la 10 locuri)
Occipitalb 30 de unităţi (6 locuri) până la 40 de unităţi
(până la 8 locuri)
Grupul muscular paraspinal cervicalb 20 unităţi (4 locuri)
Trapezb 30 de unităţi (6 locuri) până la 50 de unităţi
(până la 10 locuri)
Intervalul valorilor dozelor totale: 155 de unităţi până la 195 de unităţi
31 până la 39 de locuri
a1 loc de injectare i.m. = 0,1 ml = 5 unităţi BOTOX bDoză distribuită bilateral
Informaţii suplimentare: Schema recomandată pentru readministrarea tratamentului este o dată
la interval de 12 săptămâni.
AFECŢIUNI VEZICALE:
Pacienţii nu trebuie să aibă o infecţie de tract urinar în momentul tratamentului.
Trebuie administrate antibiotice profilactice cu 1-3 zile înainte de tratament, în ziua tratamentului şi 1-
3 zile după tratament.
Se recomandă ca pacienţii să întrerupă tratamentul antiplachetar cu cel puţin 3 zile înainte de
procedura de injectare. Este necesar ca pacienţii trataţi cu anticoagulante să fie monitorizaţi
corespunzător pentru a reduce riscul de sângerare.
Pentru abordarea terapeutică a incontinenţei urinare, BOTOX trebuie administrat de către medici care
au experienţă în evaluarea şi tratamentul disfuncţiilor vezicale (de exemplu urologi).
Vezică hiperactivă
Ac recomandat: Se poate folosi un cistoscop flexibil sau rigid. Acul de injectare trebuie să fie
umplut (încărcat) cu aproximativ 1 ml de BOTOX reconstituit înainte de a
începe injectările (în funcţie de lungimea acului) pentru a îndepărta orice
urmă de aer.
Recomandări de Înainte de injectare se poate folosi o instilare intravezicală de anestezic
administrare: local diluat, cu sau fără sedare, în funcţie de practica locală. Dacă se
efectuează instilarea de anestezic local, vezica trebuie să fie drenată şi irigată
cu ser fiziologic steril înainte de următorii paşi ai procedurii.
Soluţia reconstituită de BOTOX (100 de unităţi/10 ml) este injectată în muşchiul detrusor prin
intermediul unui cistoscop flexibil sau rigid, evitând trigonul şi baza. Vezica trebuie să fie instilată cu
suficient ser fiziologic pentru a obţine o vizualizare adecvată pentru injectări, dar trebuie evitată
hiperdistensia.
Acul trebuie inserat aproximativ 2 mm în detrusor şi cele 20 de injectări a 0,5 ml fiecare (un volum
total de 10 ml) trebuie să fie spaţiate la aproximativ 1 cm una de alta (vezi figura de mai jos). Pentru
injectarea finală, aproximativ 1 ml de ser fiziologic steril trebuie să fie administrat astfel încât întreaga
doză să fie distribuită. După ce se fac injectările, serul fiziologic folosit pentru vizualizarea peretelui
vezical nu trebuie drenat, pentru ca pacienţii să îşi poată demonstra capacitatea de a goli vezica înainte
de a părăsi clinica. Pacientul trebuie observat timp de cel puţin 30 de minute după injectare şi până ce
a avut loc o golire spontană.
11
Doza recomandată: Doza recomandată este de 100 de unităţi de BOTOX, ca injectări a
câte 0,5 ml (5 unităţi) dintr-o parte în cealaltă a detrusorului, în 20 de
locuri.
Informaţii suplimentare: Îmbunătăţirea clinică poate avea loc în decurs de 2 săptămâni.
Reinjectarea pacienţilor trebuie luată în considerare atunci când
efectul clinic al injectării anterioare s-a diminuat [durata medie în
studiile clinice de fază 3 a fost de 166 de zile (~24 de săptămâni)], dar
nu mai devreme de 3 luni după injectarea vezicală precedentă.
Incontinenţă urinară cauzată de hiperactivitate a muşchiului detrusor de etiologie neurologică
Ac recomandat: Se poate folosi un cistoscop flexibil sau rigid. Acul de injectare
trebuie să fie umplut (încărcat) cu aproximativ 1 ml înainte de a
începe injectările (în funcţie de lungimea acului) pentru a îndepărta
orice urmă de aer.
Recomandări de Înainte de injectare se poate folosi fie o instilare intravezicală de
administrare: anestezic diluat (cu sau fără sedare), fie anestezie generală, în funcţie
de practica locală. Dacă se efectuează instilarea de anestezic local,
vezica trebuie să fie drenată şi irigată cu ser fiziologic steril înainte de
următorii paşi ai procedurii de injectare.
Soluţia reconstituită de BOTOX (200 de unităţi/30 ml) este injectată în muşchiul detrusor prin
intermediul unui cistoscop flexibil sau rigid, evitând trigonul şi baza. Vezica trebuie să fie instilată cu
suficient ser fiziologic pentru a obţine o vizualizare adecvată pentru injectări, dar trebuie evitată
hiperdistensia.
Acul trebuie inserat aproximativ 2 mm în detrusor şi cele 30 de injectări a 1 ml fiecare (un volum total
de 30 ml) trebuie să fie spaţiate la aproximativ 1 cm una de alta (vezi figura de mai sus). Pentru
injectarea finală, aproximativ 1 ml de ser fiziologic normal steril trebuie să fie injectat astfel încât
întreaga doză să fie distribuită. După ce se administrează injecţiile, serul fiziologic folosit pentru
vizualizarea peretelui vezical trebuie drenat. Pacientul trebuie observat timp de cel puţin 30 de minute
după injectare.
Doza recomandată: Doza recomandată este de 200 de unităţi de BOTOX, ca injectări a
câte 1 ml (~6,7 unităţi) dintr-o parte în cealaltă a detrusorul
ui, în 30
de locuri.
12
Informaţii suplimentare: Îmbunătăţirea clinică are loc, în general, în decurs de 2 săptămâni.
Reinjectarea pacienţilor trebuie luată în considerare atunci când
efectul clinic al injectării anterioare s-a diminuat (durata medie în
studiile clinice de fază 3 a fost de 256-295 de zile pentru BOTOX 200
de unităţi), dar nu mai devreme de 3 luni după injectarea vezicală
precedentă.
AFECŢIUNI ALE PIELII ŞI ANEXELOR PIELII:
Hiperhidroză primară a axilelor
Ac recomandat: Ac steril de calibru 30
Recomandări de Zona de hiperhidroză poate fi conturată prin folosirea tehnicilor
administrare: standard de colorare, de exemplu testul iod minor-amidon.
Doza recomandată: 50 de unităţi de BOTOX se injectează intradermic, distribuite uniform
în locuri multiple, la aproximativ 1-2 cm unul de altul, în cadrul zonei
de hiperhidroză a fiecărei axile.
Doza maximă totală: Nu pot fi recomandate alte doze decât 50 de unităţi per axilă.
Injectările nu trebuie repetate mai des decât o dată la 16 săptămâni
(vezi pct. 5.1).
Informaţii suplimentare: Îmbunătăţirea clinică apare, în general, în decursul primei săptămâni
după injectare. Injectarea repetată de BOTOX poate fi administrată
atunci când efectul clinic al injectării anterioare se diminuează, iar
medicul curant consideră că este necesar.
TOATE INDICAŢIILE:
În caz de eşec al tratamentului după prima sesiune de tratament, şi anume absenţa la o lună după
injectare a unei îmbunătăţiri clinice semnificative faţă de nivelul de referinţă, trebuie efectuate
următoarele:
- Verificarea clinică, ce poate include examinarea electromiografică într-un cadru specializat, a
acţiunii toxinei în muşchiul (muşchii) injectat (injectaţi);
- Analiza cauzei eşecului, de exemplu selectarea greşită a muşchilor care să fie injectaţi, doza
insuficientă, tehnica deficitară de injectare, apariţia unei contracturi fixe, muşchi antagonişti
prea slabi, formarea de anticorpi care neutralizează toxina;
- Reevaluarea oportunităţii tratamentului cu toxină botulinică de tip A;
- În absenţa oricăror reacţii adverse secundare primei sesiuni de tratament, se iniţiază o a doua
sesiune de tratament după cum urmează: i) se ajustează doza, luând în considerare analiza
eşecului tratamentului anterior; ii) se efectuează EMG; şi iii) se menţine un interval de trei luni
între două sesiuni de tratament.
În cazul unui eşec al tratamentului sau al unui efect diminuat ca urmare a injectărilor repetate trebuie
întrebuinţate metode alternative de tratament.
4.3 Contraindicaţii
BOTOX este contraindicat:
- la persoane cu o hipersensibilitate cunoscută la toxina botulinică de tip A sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- în prezenţa unei infecţii la locul (locurile) propuse pentru injectare.
BOTOX pentru abordarea terapeutică a afecţiunilor vezicale este, de asemenea, contraindicat:
13
- la pacienţii care au o infecţie de tract urinar în momentul tratamentului;
- la pacienţii cu retenţie acută de urină în momentul tratamentului, care nu sunt cateterizaţi de rutină;
- la pacienţii care nu doresc şi/sau nu sunt capabili să înceapă cateterizarea după tratament, dacă
aceasta este necesară.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Dozele recomandate şi frecvenţa administrărilor de BOTOX nu trebuie să fie depăşite din cauza
potenţialului de supradozaj, slăbiciune musculară exagerată, răspândire la distanţă a toxinei şi formare
de anticorpi neutralizanţi. Stabilirea dozei iniţiale la pacienţii care nu au mai fost trataţi trebuie să ia în
considerare cea mai mică doză recomandată pentru indicaţia specifică.
Medicii prescriptori şi pacienţii trebuie să fie conştienţi de faptul că reacţiile adverse pot apărea chiar
dacă injectările anterioare au fost bine tolerate. Trebuie aşadar manifestată prudenţă cu ocazia fiecărei
administrări.
Au fost raportate reacţii adverse legate de răspândirea toxinei la distanţă de locul administrării (vezi
pct. 4.8), uneori ducând la deces, care în unele cazuri s-a asociat cu disfagie, pneumonie şi/sau
slăbiciune semnificativă. Simptomele sunt în concordanţă cu mecanismul de acţiune al toxinei
botulinice şi au fost raportate la câteva ore până la câteva săptămâni după injectare. Riscul de apariţie
a simptomelor este probabil cel mai mare la pacienţii care au afecţiuni de fond şi comorbidităţi care
i-ar predispune la aceste simptome, inclusiv copiii, adolescenţii şi adulţii trataţi pentru spasticitate, la
care se administrează doze mari.
De asemenea, pacienţii trataţi cu doze din intervalul terapeutic pot să prezinte o slăbiciune musculară
exagerată.
Trebuie luate în considerare implicaţiile risc-beneficiu pentru fiecare pacient în parte înainte de
iniţierea tratamentului cu BOTOX.
Disfagia a fost raportată, de asemenea, ca urmare a injectărilor în alte locuri decât musculatura
cervicală (vezi pct. 4.4 „distonia cervicală”).
BOTOX trebuie utilizat numai cu extremă prudenţă şi sub supraveghere atentă la pacienţii cu dovezi
subclinice sau clinice de transmitere neuromusculară deficientă (de exemplu miastenia gravis sau
sindromul Lambert-Eaton), la pacienţii cu boli periferice neuropatice motorii (de exemplu scleroza
laterală amiotrofică sau neuropatia motorie) şi la pacienţii cu tulburări neurologice preexistente.
Asemenea pacienţi pot avea o sensibilitate crescută la medicamente cum este BOTOX, chiar la doze
terapeutice, care pot duce la o slăbiciune musculară excesivă şi au un risc crescut de efecte sistemice
semnificative clinic, inclusiv disfagie severă şi insuficienţă respiratorie. La aceşti pacienţi,
medicamentul care conţine toxină botulinică trebuie utilizat sub supravegherea specialistului şi trebuie
administrat numai dacă se consideră că beneficiul tratamentului depăşeşte riscul. Pacienţii cu un
istoric de disfagie şi aspiraţie trebuie trataţi cu extremă prudenţă.
Pacienţii sau persoanele care îi îngrijesc trebuie să fie sfătuiţi să solicite imediat asistenţă medicală
dacă apar tulburări la înghiţire, vorbire sau respiraţie.
Ca în cazul oricărui tratament cu potenţial de a le permite pacienţilor anterior sedentari să îşi reia
activităţile, pacientul sedentar trebuie să fie avertizat să îşi reia activitatea în mod progresiv.
Anatomia relevantă şi orice schimbări ale anatomiei din cauza unor proceduri chirurgicale anterioare,
trebuie să fie înţelese înainte de a administra BOTOX, iar injectarea în structuri anatomice vulnerabile
trebuie să fie evitată.
Pneumotoraxul asociat cu procedura de injectare a fost raportat ca urmare a administrării BOTOX în
regiuni adiacente toracelui. Precauţia este justificată atunci când se injectează în apropierea
plămânului (în special apexurile) sau a altor structuri anatomice vulnerabile.
14
Reacţii adverse grave, inclusiv rezultate fatale, au fost raportate la pacienţii cărora li s-au administrat
injecţii cu BOTOX, în afara indicaţiilor aprobate oficial, direct în glandele salivare, în regiunea oro-
linguală-faringiană, esofag şi stomac. Unii pacienţi aveau disfagie preexistentă sau o slăbiciune
semnificativă.
Reacţii de hipersensibilitate grave şi/sau imediate au fost raportate rar, inclusiv anafilaxia, boala
serului, urticaria, edemul ţesuturilor moi şi dispneea. Unele dintre aceste reacţii au fost raportate ca
urmare a utilizării BOTOX fie singur, fie cocnomitent cu alte medicamente care induc reacţii similare.
Dacă o asemenea reacţie are loc, injectările ulterioare cu BOTOX trebuie întrerupte şi trebuie instituit
imediat un tratament medical adecvat, cum este administrarea de adrenalină. A fost raportat un caz de
anafilaxie în care pacientul a decedat după ce i s-a administrat BOTOX diluat în mod necorespunzător
cu 5 ml de lidocaină 1%.
Ca în cazul oricărei administrări injectabile, pot apărea reacţii adverse legate de procedură. O injecţie
ar putea duce la infecţie localizată, durere, inflamaţie, parestezie, hipoestezie, sensibilitate, edem,
eritem şi/sau sângerare/echimoză. Durerea şi/sau anxietatea legată de ac pot duce la reacţii vasovagale,
de exemplu sincopă, hipotensiune arterială etc.
Trebuie luate precauţii atunci când BOTOX este administrat în prezenţa inflamaţiei la locul (locurile)
propus(e) pentru injectare sau când slăbiciunea excesivă sau atrofia sunt prezente în muşchiul ţintă.
De asemenea, trebuie manifestată prudenţă atunci când BOTOX este utilizat pentru tratamentul
pacienţilor cu boli care implică neuropatie motorie periferică (de exemplu scleroza laterală
amiotrofică sau neuropatia motorie).
Au existat, de asemenea, raportări de reacţii adverse ca urmare a administrării de BOTOX implicând
sistemul cardiovascular, inclusiv aritmie şi infarct miocardic, unele cu rezultate fatale. Unii dintre
aceşti pacienţi prezentau factori de risc, inclusiv boli cardiovasculare.
Un nou episod convulsiv sau convulsii recurente au fost raportate, de regulă, la pacienţii predispuşi la
aceste evenimente. Relaţia exactă a acestor reacţii cu injectarea de toxină botulinică nu a fost stabilită.
Raportările la copii au fost predominant raportări de la pacienţi cu paralizie cerebrală trataţi pentru
spasticitate.
Formarea de anticorpi neutralizanţi pentru toxina botulinică de tip A poate reduce eficacitatea
tratamentului cu BOTOX prin inactivarea activităţii biologice a toxinei. Rezultatele unora dintre studii
sugerează că administrările de BOTOX la intervale mai frecvente sau utilizarea de doze mai mari duc
la o incidenţă mai mare a formării de anticorpi. Atunci când este cazul, potenţialul de formare a
anticorpilor poate fi minimalizat prin injectarea celei mai mici doze eficace, la cel mai lung interval
clinic indicat între injectări.
Fluctuaţiile clinice în timpul utilizării repetate de BOTOX (la fel ca în cazul tuturor toxinelor
botulinice) pot fi determinate de diferitele proceduri de reconstituire a flacoanelor, de intervalele dintre
injectări, de muşchii la nivelul cărora se face administrarea şi de valorile de potenţă uşor diferite, date
de metodele de testare biologică folosite.
Utilizarea la copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea BOTOX pentru alte indicaţii decât cele descrise pentru copii şi adolescenţi la
pct. 4.1 nu au fost stabilite. Raportări ulterioare introducerii pe piaţă despre posibila răspândire la
distanţă a toxinei au fost foarte rar raportate la copiii şi adolescenţii cu comorbidităţi, predominant cu
paralizie cerebrală. În general, doza utilizată în aceste cazuri a fost mai mare decât cea recomandată
(vezi pct. 4.8).
Au existat rare raportări spontane de deces asociate uneori cu pneumonia de aspiraţie la copiii cu
paralizie cerebrală severă după tratamentul cu toxină botulinică, inclusiv ca urmare a utilizării în afara
indicaţiilor aprobate oficial (de exemplu administrarea în zona gâtului). Trebuie aplicată precauţie
15
maximă atunci când sunt trataţi pacienţi pediatrici care au o debilitate neurologică semnificativă,
disfagie ori au un istoric recent de pneumonie de aspiraţie sau boală pulmonară. La pacienţii cu o stare
de sănătate de fond precară tratamentul trebuie administrat numai dacă se consideră că beneficiul
potenţial pentru pacient depăşeşte riscurile.
AFECŢIUNI NEUROLOGICE:
Spasticitatea focală asociată cu paralizie cerebrală pediatrică şi spasticitate a gleznei, mâinii şi
încheieturii mâinii la pacienţii adulţi după accident vascular cerebral
BOTOX este un tratament al spasticităţii focale care a fost studiat doar în asociere cu standardele
uzuale ale schemelor terapeutice şi nu este destinat a fi un înlocuitor al acestor modalităţi de tratament.
Este puţin probabil ca BOTOX să fie eficace în îmbunătăţirea gamei de mişcări la nivelul unei
articulaţii afectate de o contractură fixă.
BOTOX nu trebuie utilizat în tratamentul spasticităţii focale a gleznei la pacienţii adulţi după accident
vascular cerebral dacă nu se aşteaptă ca reducerea tonusului muscular să ducă la o îmbunătăţire a
funcţiei (de exemplu ameliorarea mersului) sau la o îmbunătăţire a simptomelor (de exemplu
reducerea durerii) sau să uşureze îngrijirea acestora. În plus, îmbunătăţirea funcţiei active poate fi
limitată dacă tratamentul cu BOTOX este început la mai mult de 2 ani după accidentul vascular
cerebral sau la pacienţi cu spasticitate mai puţin severă a gleznei [Scala Ashworth modificată (MAS)
<3].
Trebuie manifestată prudenţă atunci când sunt trataţi pacienţii adulţi cu spasticitate după accident
vascular cerebral care pot avea un risc crescut de cădere.
BOTOX trebuie utilizat cu precauţie pentru tratamentul spasticităţii focale a gleznei la pacienţii
vârstnici după accident vascular cerebral cu comorbidităţi semnificative, iar tratamentul trebuie să fie
început numai dacă se consideră că beneficiul tratamentului depăşeşte riscul potenţial.
BOTOX trebuie utilizat pentru tratamentul spasticităţii membrului inferior după accident vascular
cerebral numai în urma evaluării făcute de profesionişti în domeniul sănătăţii cu experienţă în
abordarea terapeutică a reabilitării pacienţilor după accident vascular cerebral.
Ulterior introducerii pe piaţă au existat raportări de deces (uneori asociate cu pneumonia de aspiraţie)
şi despre posibila răspândire la distanţă a toxinei la copiii şi adolescenţii cu comorbidităţi,
predominant cu paralizie cerebrală, după tratamentul cu toxină botulinică. Vezi atenţionările de la pct.
4.4, „Utilizarea la copii şi adolescenţi”.
Blefarospasm
Reducerea frecvenţei clipirii ca urmare a injectării de toxină botulinică în muşchiul orbicular poate să
ducă la expunere corneană, defect epitelial persistent şi ulceraţie corneană, în special la pacienţii cu
afecţiuni ale nervului VII. Trebuie efectuată o testare atentă a sensibilităţii corneene la pacienţii cu
intervenţii chirurgicale anterioare la nivelul ochilor; de asemenea, trebuie evitată injectarea în zona
pleoapei inferioare pentru a preveni apariţia ectropionului şi va fi administrat un tratament susţinut al
oricărui defect epitelial. Acest lucru poate necesita administrarea de picături de protecţie, unguente,
purtarea de lentile de contact moi terapeutice sau închiderea ochiului prin acoperire sau alte mijloace.
Echimoza apare cu uşurinţă în ţesuturile moi ale pleoapei. Aceasta poate fi minimalizată prin
aplicarea unei presiuni uşoare la locul de injectare imediat după injectare.
Din cauza activităţii anticolinergice a toxinei botulinice, trebuie manifestată prudenţă atunci când sunt
trataţi pacienţi cu risc de glaucom cu unghi închis, inclusiv pacienţi cu unghiuri înguste anatomic.
Distonie cervicală
Pacienţii cu distonie cervicală trebuie informaţi despre posibilitatea de a prezenta disfagie care poate fi
foarte moderată, dar poate fi severă. Disfagia poate persista timp de două până la trei săptămâni după
injectare, dar s-a raportat o durată de până la cinci luni după injectare. Ca urmare a disfagiei, există
16
potenţial de aspiraţie, dispnee şi, ocazional, necesitatea de alimentare prin sondă. În cazuri rare, s-a
raportat disfagie, urmată de pneumonie de aspiraţie şi deces.
Limitarea dozei injectate în muşchiul sternocleidomastoidian la mai puţin de 100 de unităţi ar putea
reduce incidenţa disfagiei. S-a raportat că pacienţii cu mase musculare ale gâtului mai mici sau
pacienţii cărora li se administrează injecţii bilaterale în muşchiul sternocleidomastoidian prezintă un
risc mai mare de disfagie.
Disfagia poate fi atribuită răspândirii toxinei în musculatura esofagiană. Injectările în muşchiul
ridicător al scapulei pot fi asociate cu un risc crescut de infecţie respiratorie superioară şi disfagie.
Disfagia poate contribui la consumul scăzut de mâncare şi apă, care duce la scădere în greutate şi
deshidratare. Pacienţii cu disfagie subclinică pot avea un risc crescut de a prezenta disfagie mai severă
ca urmare a injectării cu BOTOX.
Migrenă cronică
Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite în profilaxia cefaleei la pacienţii cu migrenă episodică
(cefalee < 15 zile pe lună) sau cu cefalee tensiogenă. Siguranţa şi eficacitatea BOTOX la pacienţii cu
durere de cap cauzată de abuzul de medicamente (durere de cap secundară) nu a fost studiată.
AFECŢIUNI VEZICALE:
Trebuie manifestată prudenţa medicală corespunzătoare atunci când se efectuează o cistoscopie.
La pacienţii care nu sunt cateterizaţi, volumul urinar rezidual după golire trebuie evaluat în decursul
primelor 2 săptămâni după tratament şi periodic, conform indicaţiilor medicale, până la 12 săptămâni.
Pacienţii trebuie să fie instruiţi să îşi contacteze medicul dacă resimt dificultăţi la golire, întrucât
cateterizarea poate fi necesară.
Vezică hiperactivă
Bărbaţii cu vezică hiperactivă şi semne sau simptome de obstrucţie urinară nu trebuie trataţi cu
BOTOX.
Incontinenţă urinară cauzată de hiperactivitate a muşchiului detrusor de etiologie neurologică
Poate să apară disreflexie autonomă asociată cu procedura. Poate să fie necesară asistenţă medicală
promptă.
AFECŢIUNI ALE PIELII ŞI ANEXELOR PIELII:
Hiperhidroză primară a axilelor
Istoricul medical şi examinarea fizică, împreună cu investigaţii suplimentare specifice după cum este
necesar, trebuie efectuate pentru a exclude cauzele potenţiale ale hiperhidrozei secundare (de exemplu
hipertiroidismul, feocromocitomul). Aceste măsuri sunt necesare pentru evitarea tratamentului
simptomatic al hiperhidrozei fără diagnosticul şi/sau tratamentul bolii preexistente.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Teoretic, efectul toxinei botulinice poate să fie potenţat de antibioticele aminoglicozide sau de
spectinomicină ori de alte medicamente care interferează cu transmiterea neuromusculară (de exemplu
substanţe cu efect de blocare neuromusculară).
Efectul administrării de diferite serotipuri de neurotoxină botulinică în acelaşi timp sau la interval de
câteva luni unele de altele nu este cunoscut. Slăbiciunea neuromusculară marcată poate fi exacerbată
de administrarea altei toxine botulinice înainte de dispariţia efectelor celei administrate anterior.
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Nu au fost raportate interacţiuni cu semnificaţie clinică.
Copii şi adolescenţi
17
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile la copii şi adolescenţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea toxinei botulinice de tip A la femeile gravide. Studiile
la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
pentru om nu este cunoscut. BOTOX nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta
fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive decât dacă este absolut necesar.
Alăptarea
Nu există informaţii dacă BOTOX se excretă în laptele uman. Nu se recomandă utilizarea BOTOX în
timpul alăptării.
Fertilitatea
Datele privind efectele asupra fertilităţii provenite din utilizarea toxinei botulinice de tip A la femei
aflate la vârsta fertilă sunt insuficiente. Studiile efectuate la şobolani masculi şi femele au evidenţiat
scăderi ale fertilităţii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, BOTOX poate provoca astenie, slăbiciune musculară, ameţeală şi tulburări de
vedere, care ar putea afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Generale
În studii clinice controlate, reacţiile adverse considerate de către investigatori ca fiind legate de
administrarea BOTOX au fost raportate la 35% din pacienţii cu blefarospasm, 28% din pacienţii cu
distonie cervicală, 17% din pacienţii cu paralizie cerebrală pediatrică, 11% din pacienţii cu
hiperhidroză primară a axilelor, 16% din pacienţii cu spasticitate focală a membrului superior asociată
cu accident vascular cerebral şi la 15% din pacienţii cu spasticitate focală a membrului inferior
asociată cu accident vascular cerebral. În studii clinice pentru vezică hiperactivă, incidenţa a fost de
26% în cazul primului tratament şi de 22% în cazul celui de al doilea tratament. În studii clinice pentru
incontinenţă urinară cauzată de hiperactivitate a muşchiului detrusor de etiologie neurologică,
incidenţa a fost de 32% la primul tratament şi a scăzut la 18% la al doilea tratament. În studii clinice
pentru migrenă cronică, incidenţa a fost de 26% la primul tratament şi a scăzut la 11% la al doilea
tratament.
În general, reacţiile adverse apar în decursul primelor câteva zile după injectare şi, deşi sunt în general
tranzitorii, pot avea o durată de câteva luni sau, în cazuri rare, mai lungă.
Slăbiciunea musculară locală reprezintă acţiunea farmacologică aşteptată a toxinei botulinice în ţesutul
muscular. Cu toate acestea, a fost raportată slăbiciunea muşchilor adiacenţi şi/sau a muşchilor aflaţi la
distanţă de locul injectării.
Aşa cum este de aşteptat în cazul oricărei proceduri de injectare, durerea localizată, inflamaţia,
parestezia, hipoestezia, sensibilitatea, umflarea/edemul, eritemul, infecţia localizată, sângerarea şi/sau
echimozele au fost asociate cu injectarea. Durerea şi/sau anxietatea legată de ac au dus la reacţii
vasovagale, inclusiv hipotensiune arterială simptomatică tranzitorie şi sincopă. Febra şi simptomele de
tip gripal au fost raportate, de asemenea, după injectarea de toxină botulinică.
Aceste reacţii adverse sunt clasificate în următoarele categorii, în funcţie de frecvenţa cu care apar:
Foarte frecvente afectează mai mult de 1 utilizator
18
din 10
Frecvente afectează 1 până la 10 utilizatori
din 100
Mai puţin
frecvente afectează 1 până la 10 utilizatori
din 1000
Rare afectează 1 până la 10 utilizatori
din 10000
Foarte rare afectează mai puţin de 1 utilizator
din 10000
Mai jos sunt enumerate reacţiile adverse care variază în funcţie de regiunea corpului unde este injectat
BOTOX.
AFECŢIUNI NEUROLOGICE:
Spasticitate focală asociată cu paralizie cerebrală pediatrică
Aparate, sisteme şi organe Termen preferat Frecvenţă
Infecţii şi infestări Infecţie virală, infecţie a urechii Foarte
frecvente
Tulburări ale sistemului nervos Somnolenţă, tulburări ale mersului, parestezie Frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Erupţie Frecvente
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Mialgie, slăbiciune musculară, durere la
nivelul extremităţilor Frecvente
Tulburări renale şi ale căilor urinare Incontinenţă urinară Frecvente
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii
legate de procedurile utilizate Cădere Frecvente
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare Indispoziţie, durere la locul injectării, astenie Frecvente
Spasticitate focală a membrului superior asociată cu accident vascular cerebral
Aparate, sisteme şi organe Termen preferat Frecvenţă
Tulburări psihice Depresie, insomnie Mai puţin
frecvente
Tulburări ale sistemului nervos Hipertonie Frecvente
Hipoestezie, cefalee, parestezie, lipsă de
coordonare, amnezie Mai puţin
frecvente
Tulburări acustice şi vestibulare Vertij Mai puţin
frecvente
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială ortostatică Mai puţin
frecvente
Tulburări gastro-intestinale Greaţă, parestezie orală Mai puţin
frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Echimoză, purpură Frecvente
Dermatită, prurit, erupţie Mai puţin
frecvente
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Durere la nivelul extremităţilor, slăbiciune
musculară Frecvente
Artralgie, bursită Mai puţin
frecvente
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare Durere la locul injectării, febră, simptome de
tip gripal, hemoragie la locul injectării, iritaţie
la locul injectării Frecvente
19
Astenie, durere, hipersensibilitate la locul
injectării, indispoziţie, edem periferic Mai puţin
frecvente
Unele dintre reacţiile mai puţin frecvente pot să aibă legătură cu boala.
Spasticitate focală a membrului inferior asociată cu accident vascular cerebral
Aparate, sisteme şi organe Termen preferat Frecvenţă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Erupţie Frecvente
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Artralgie, rigiditate musculoscheletală Frecvente
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare Edem periferic Frecvente
În studiile clinice în care pacienţii au fost trataţi pentru spasticitate a membrului inferior, incidenţa
căderii a fost de 5,9% în grupul de tratament cu BOTOX şi de 5,3% în grupul la care s-a administrat
placebo.
Nu a fost observată nicio modificare în profilul general de siguranţă după repetarea dozelor.
Blefarospasm, spasm hemifacial şi distonii asociate
Aparate, sisteme şi organe Termen preferat Frecvenţă
Tulburări ale sistemului nervos Ameţeală, pareză facială, paralizie facială Mai puţin
frecvente
Tulburări oculare Ptoză palpebrală Foarte
frecvente
Keratită punctată, lagoftalmie, xeroftalmie,
fotofobie, iritaţie oculară, creştere a lăcrimării Frecvente
Keratită, ectropion, diplopie, entropion,
tulburări de vedere, vedere înceţoşată Mai puţin
frecvente
Edem palpebral Rare
Keratită ulcerativă, leziune epitelială
corneană, perforaţie corneană Foarte
rare
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Echimoză Frecvente
Erupţie/dermatită Mai puţin
frecvente
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare Iritaţie/edem facial Frecvente
Oboseală Mai puţin
frecvente
Distonie cervicală
Aparate, sisteme şi organe Termen preferat Frecvenţă
Infecţii şi infestări Rinită, infecţie a tractului respirator superior Frecvente
Tulburări ale sistemului nervos Ameţeală, hipertonie, hipoestezie,
somnolenţă, durere de cap Frecvente
Tulburări oculare Diplopie, ptoză palpebrală Mai puţin
frecvente
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Dispnee, disfonie Mai puţin
frecvente
Tulburări gastro-intestinale Disfagie Foarte
frecvente
Xerostomie, greaţă Frecvente
20
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Slăbiciune musculară Foarte
frecvente
Rigiditate musculoscheletală, febră musculară Frecvente
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare Durere Foarte
frecvente
Astenie, simptome de tip gripal, indispoziţie Frecvente
Febră Mai puţin
frecvente
Migrenă cronică
Aparate, sisteme şi organe Termen preferat Frecvenţă
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee, migrenă, pareză facială Frecvente
Tulburări oculare Ptoză palpebrală Frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Prurit, erupţie Frecvente
Durere la nivelul pielii Mai puţin
frecvente
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Durere la nivelul gâtului, mialgie, durere
musculoscheletală, rigiditate
musculoscheletală, spasme musculare,
tensiune musculară, slăbiciune musculară Frecvente
Durere de maxilar Mai puţin
frecvente
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare Durere la locul injectării Frecvente
Tulburări gastro-intestinale Disfagie Mai puţin
frecvente
Rata de întrerupere a tratamentului cauzată de reacţii adverse în aceste studii de fază 3 a fost de 3,8%
pentru BOTOX faţă de 1,2% pentru placebo.
AFECŢIUNI VEZICALE:
Vezică hiperactivă
Aparate, sisteme şi organe Termen preferat Frecvenţă
Infecţii şi infestări Infecţii de tract urinar Foarte
frecvente
Bacteriurie Frecvente
Tulburări renale şi ale căilor urinare Disurie Foarte
frecvente
Retenţie urinară, volum urinar rezidual*,
polachiurie, leucociturie Frecvente
*volum urinar rezidual (VUR) mare după golire, care nu necesită cateterizare
Reacţiile adverse legate de procedură care au apărut frecvent au fost disuria şi hematuria.
Cateterizarea intermitentă sterilă a fost iniţiată la 6,5% din pacienţi ca urmare a tratamentului cu
BOTOX 100 de unităţi, faţă de 0,4% în grupul la care s-a administrat placebo.
Din 1242 de pacienţi incluşi în studii clinice controlate cu placebo, 41,4% din pacienţi (n = 514) aveau
vârsta ≥ 65 ani şi 14,7% (n = 182) aveau vârsta ≥75 ani. Nu s-a observat nicio diferenţă generală în
profilul de siguranţă ca urmare a tratamentului cu BOTOX între pacienţii cu vârsta ≥65 ani în
comparaţie cu pacienţii cu vârsta <65 ani în aceste studii, cu excepţia infecţiei de tract urinar, a cărei
incidenţă a fost mai mare la pacienţii mai în vârstă, atât în grupul placebo, cât şi în grupul de tratament
BOTOX, în comparaţie cu pacienţii mai tineri.
21
Nu a fost observată nicio modificare în profilul general de siguranţă după repetarea dozelor.
Incontinenţă urinară cauzată de hiperactivitate a muşchiului detrusor de etiologie neurologică
Aparate, sisteme şi organe Termen preferat Frecvenţă
Infecţii şi infestări Infecţii de tract urinar Foarte
frecvente
Tulburări psihice Insomnie Frecvente
Tulburări gastro-intestinale Constipaţie Frecvente
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Slăbiciune musculară, spasm muscular Frecvente
Tulburări renale şi ale căilor urinare Retenţie de urină Foarte
frecvente
Hematurie*, disurie*, diverticul vezical Frecvente
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare Oboseală, tulburări de mers Frecvente
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii
legate de procedurile utilizate Disreflexie autonomă*, cădere Frecvente
* reacţii adverse legate de procedură
În studiile clinice, infecţia de tract urinar a fost raportată la 49,2% din pacienţii trataţi cu 200 de unităţi
de BOTOX şi la 35,7% din pacienţii la care s-a administrat placebo (53,0% din pacienţii cu scleroză
multiplă trataţi cu BOTOX 200 de unităţi, faţă de 29,3% în grupul la care s-a administrat placebo;
45,4% din pacienţii cu leziune a măduvei spinării trataţi cu BOTOX 200 de unităţi faţă de 41,7% cu
placebo). Retenţia de urină a fost raportată la 17,2% din pacienţii trataţi cu 200 de unităţi de BOTOX
şi la 2,9% din pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo (28,8% din pacienţii cu scleroză
multiplă trataţi cu BOTOX 200 de unităţi faţă de 4,5% în grupul la care s-a administrat placebo; 5,4%
din pacienţii cu leziune a măduvei spinării trataţi cu BOTOX 200 de unităţi faţă de 1,4% în grupul la
care s-a administrat placebo).
Nu a fost observată nicio modificare în tipul de reacţii adverse după repetarea dozelor.
Nu a fost observată nicio diferenţă privind rata anualizată a exacerbării sclerozei multiple (SM) (şi
anume reacţii adverse privind exacerbarea SM per pacient-an) (BOTOX=0,23, placebo=0,20) la
pacienţii cu SM înrolaţi în studiile pivotale.
Între pacienţii care nu au fost cateterizaţi la momentul de referinţă înainte de tratament, cateterizarea a
fost iniţiată la 38,9% după tratamentul cu BOTOX 200 de unităţi faţă de 17,3% în grupul la care s-a
administrat placebo.
AFECŢIUNI ALE PIELII ŞI ANEXELOR PIELII:
Hiperhidroză primară a axilelor
Aparate, sisteme şi organe Termen preferat Frecvenţă
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee, parestezie Frecvente
Tulburări vasculare Bufeuri Frecvente
Tulburări gastro-intestinale Greaţă Mai puţin
frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Hiperhidroză (transpiraţie non-axilară), miros
anormal al pielii, prurit, noduli subcutanaţi,
alopecie Frecvente
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Durere la nivelul extremităţilor Frecvente
Slăbiciune musculară, mialgie, artropatie Mai puţin
frecvente
22
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare Durere la locul injectării Foarte
frecvente
Durere, edem la locul injectării, hemoragie la
locul injectării, hipersensibilitate la locul
injectării, iritaţie la locul injectării, astenie,
reacţii la locul injectării Frecvente
În abordarea terapeutică a hiperhidrozei axilare primare, creşterea incidenţei transpiraţiei non-axilare a
fost raportată la 4,5% din pacienţi în decurs de 1 lună după injectare şi nu a arătat niciun model cu
privire la locurile anatomice afectate. Remiterea a fost observată la aproximativ 30% din pacienţi, în
decurs de patru luni.
Slăbiciunea la nivelul braţului a fost raportată, de asemenea, mai puţin frecvent (0,7%) şi a fost
moderată, tranzitorie, nu a necesitat tratament şi s-a recuperat fără sechele. Această reacţie adversă
poate fi legată de tratament, de tehnica de injectare sau de ambele. În cazul reacţiilor mai puţin
frecvente de slăbiciune musculară, poate fi avută în vedere o examinare neurologică. În plus, o
reevaluare a tehnicii de injectare înainte de administrările ulterioare este recomandabilă, pentru a
asigura localizarea intradermică a injectărilor.
Într-un studiu necontrolat de siguranţă a BOTOX-ului (50 de unităţi per axilă) efectuat la copii şi
adolescenţi cu vârsta de 12 până la 17 ani (n=144), reacţiile adverse care au apărut la mai mult decât
un singur pacient (2 pacienţi pentru fiecare) au inclus durere la locul injectării şi hiperhidroză
(transpiraţie non-axilară).
Informaţii suplimentare
Următoarea listă include reacţiile adverse la medicament sau alte reacţii adverse relevante din punct de
vedere medical care au fost raportate după introducerea pe piaţă a medicamentului şi se pot adăuga
celor prezentate la pct. 4.4 (Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare) şi pct. 4.8 (Reacţii
adverse);
Aparate, sisteme şi organe Termen preferat
Tulburări ale sistemului imunitar Anafilaxie, angioedem, boala serului, urticarie
Tulburări metabolice şi de nutriţie Anorexie
Tulburări ale sistemului nervos
Plexopatie brahială, disfonie, disartrie, pareză facială,
hipoestezie, slăbiciune musculară, miastenia gravis,
neuropatie periferică, parestezie, radiculopatie, convulsii,
sincopă, paralizie facială
Tulburări oculare
Glaucom cu unghi închis (în cazul tratamentului pentru
blefarospasm), strabism, vedere înceţoşată, tulburări de
vedere
Tulburări acustice şi vestibulare Hipoacuzie, tinitus, vertij
Tulburări cardiace Aritmie, infarct miocardic
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Pneumonie de aspiraţie (uneori cu evoluţie letală),
dispnee, detresă respiratorie, insuficienţă respiratorie
Tulburări gastro-intestinale Durere abdominală, diaree, constipaţie, xerostomie,
disfagie, greaţă, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Alopecie, dermatită psoriaziformă, eritem polimorf,
hiperhidroză, madaroză, prurit, erupţie
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Atrofie musculară, mialgie
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare Atrofie de denervare, stare generală de rău, febră
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
23
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Supradozajul cu BOTOX este un termen relativ şi depinde de doză, de locul de injectare şi de
proprietăţile ţesutului subiacent. Nu au fost observate cazuri de toxicitate sistemică rezultând din
injectarea accidentală de BOTOX. Dozele excesive pot produce paralizie neuromusculară locală sau la
distanţă, generalizată şi profundă.
Nu au fost raportate cazuri de ingestie de BOTOX.
Semnele şi simptomele de supradozaj nu sunt aparente imediat după injectare. În cazul în care are loc
injectarea sau ingestia accidentală sau este suspectat supradozajul, pacientul trebuie să fie monitorizat
medical timp de câteva săptămâni pentru semne şi simptome progresive de slăbiciune musculară, ce ar
putea fi locală sau la distanţă de locul injectării, care poate include ptoză, diplopie, disfagie, disartrie,
slăbiciune generalizată sau insuficienţă respiratorie. Aceşti pacienţi trebuie avuţi în vedere pentru
evaluarea medicală ulterioară şi tratament medical corespunzător instituit imediat, care ar putea
include spitalizarea.
Dacă este afectată musculatura orofaringelui şi esofagului, poate surveni aspiraţia, care poate duce la
dezvoltarea pneumoniei de aspiraţie. Dacă muşchii respiratori devin paralizaţi sau suficient de slăbiţi,
intubaţia şi respiraţia asistată vor fi necesare până la momentul recuperării şi poate fi implicată
necesitatea unei traheostomii şi ventilaţia mecanică prelungită, în plus faţă de alte măsuri generale de
susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte relaxante musculare, agenţi cu acţiune periferică, codul ATC: M03A
X01
Mecanism de acţiune
Toxina botulinică de tip A blochează eliberarea periferică a acetilcolinei la capetele nervoase
colinergice presinaptice prin clivarea SNAP-25, o proteină esenţială în cuplarea cu succes şi eliberarea
acetilcolinei din veziculele situate la nivelul terminaţiilor nervoase.
Efect farmacodinamic
După injectare, există o legare iniţială rapidă a toxinei cu afinitate crescută pentru receptorii celulari
specifici de suprafaţă. Aceasta este urmată de transferul toxinei prin membrana plasmatică prin
endocitoză mediată de receptori. În final, toxina este eliberată în citosol. Acest din urmă proces este
însoţit de inhibarea progresivă a eliberării acetilcolinei, semnele clinice sunt evidente în decurs de 2-3
zile, cu un efect maxim observat în decurs de 5-6 săptămâni de la injectare.
Recuperarea după injectarea intramusculară are loc, în mod normal, în decurs de 12 săptămâni de la
injectare, pe măsură ce terminaţiile nervoase se refac şi se reconectează cu butonii terminali. După
injectarea intradermică, unde ţinta sunt glandele sudoripare ecrine, efectul a avut o durată în medie de
7,5 luni după prima injectare la pacienţii trataţi cu 50 de unităţi per axilă. Cu toate acestea, la 27,5%
dintre pacienţi durata acestui efect a fost de 1 an sau mai mare. Recuperarea terminaţiilor nervoase
simpatice care inervează glandele sudoripare după injectarea intradermică cu BOTOX nu a fost
studiată.
24
Ca urmare a injectării în detrusor, BOTOX influenţează căile eferente ale activităţii detrusorului prin
inhibarea eliberării acetilcolinei. În plus, BOTOX poate inhiba neurotransmiţătorii aferenţi şi căile
senzoriale.
Eficacitate şi siguranţă clinică
AFECŢIUNI NEUROLOGICE:
Spasticitate focală a membrului inferior asociată cu accident vascular cerebral
Un studiu clinic dublu orb, controlat placebo, randomizat, multicentric, de fază 3 a fost condus la
pacienţi adulţi după accident vascular cerebral cu spasticitate a membrului inferior afectând glezna. Un
total de 120 de pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra fie BOTOX (n=58) (doza totală
300 de unităţi), fie placebo (n=62). Acest studiu a fost condus exclusiv la pacienţi japonezi cu scala
Ashworth modificată (MAS) ≥ 3, care se aflau în medie la 6,5 ani după accidentul vascular cerebral.
În ceea ce priveşte criteriul principal de evaluare, a fost observată o îmbunătăţire semnificativă în
comparaţie cu placebo pentru o schimbare globală faţă de momentul de referinţă până la săptămâna 12
în scorul MAS al gleznei, care a fost calculat pe baza evaluării ariei de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp (ASC). De asemenea, au fost observate îmbunătăţiri semnificative în
comparaţie cu placebo pentru media schimbării faţă de momentul de referinţă în scorul MAS al
gleznei la vizitele individuale după tratament din săptămânile 4, 6 şi 8. La aceste vizite, proporţia
respondenţilor (pacienţi cu cel puţin o îmbunătăţire cu 1 grad) a fost, de asemenea, semnificativ mai
mare faţă de pacienţii la care s-a administrat placebo.
De asemenea, tratamentul cu BOTOX a fost asociat cu o îmbunătăţire semnificativă în impresia
clinică globală (ICG) a investigatorului asupra incapacităţii funcţionale (criteriu secundar de evaluare,
fără ajustarea multiplicităţii) în comparaţie cu placebo. Nu a existat nicio îmbunătăţire clinică
semnificativă a funcţiei, aşa cum a fost măsurată utilizând Scala de evaluare a medicului (SEM) şi pe
baza vitezei de mers.
Rezultatele studiului de fază 3 sunt prezentate mai jos.
Criterii principale şi secundare cheie de evaluare a eficacităţii
BOTOX
(N=58) Placebo
(N=62) Valoarea
p
Media ASC în scorul MAS
ASC (ziua 0 până la săptămâna 12) -8,5 -5,1 0,006
Schimbarea medie faţă de
momentul de referinţă în scorul
MAS
Moment de referinţă 3,28 3,24
Săptămâna 1 -0,61 -0,52 0,222
Săptămâna 4 -0,88 -0,43 < 0,001
Săptămâna 6 -0,91 -0,47 < 0,001
Săptămâna 8 -0,82 -0,43 < 0,001
Săptămâna 12 -0,56 -0,40 0,240
Procent de respondenţi*
Săptămâna 1 52,6% 38,.7% 0,128
Săptămâna 4 67,9% 30,6% < 0,001
Săptămâna 6 68,4% 36,1% < 0,001
Săptămâna 8 66,7% 32,8% < 0,001
Săptămâna 12 44,4% 34,4% 0,272
25
*Pacienţi cu cel puţin o îmbunătăţire cu 1 grad în scorul MAS faţă de momentul de
referinţă
Un răspuns coerent a fost observat în cazul repetării tratamentului.
Migrenă cronică
BOTOX blochează eliberarea neurotransmiţătorilor asociaţi cu geneza durerii. Mecanismul de acţiune
al BOTOX pentru ameliorarea simptomelor în migrena cronică nu este complet stabilit. Studiile
farmacologice preclinice şi clinice sugerează că BOTOX suprimă sensibilizarea periferică, posibil
inhibând astfel şi sensibilizarea centrală.
Principalele rezultate din analiza de eficacitate centralizată după două tratamente cu BOTOX
administrate la un interval de 12 săptămâni din două studii clinice de fază 3 la pacienţi cu migrenă
cronică, care în timpul unei perioade de referinţă de 28 de zile au avut cel puţin 4 episoade şi ≥ 15 zile
cu cefalee (cu cel puţin 4 ore de cefalee continuă), iar cel puţin 50% din zilele cu cefalee fiind zile cu
migrenă/probabil migrenă, sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Schimbarea medie de la momentul de referinţă la
săptămâna 24 BOTOX
N=688 Placebo
N=696 Valoarea p
Frecvenţa zilelor cu cefalee -8,4 -6,6 p<0,001
Frecvenţa zilelor cu cefaleemoderată/severă -7,7 -5,8 p<0,001
Frecvenţa zilelor cu migrenă/probabil migrenă -8,2 -6,2 p<0,001
% de pacienţi cu reducere de 50% a zilelor cu
cefalee 47% 35% p<0,001
Total cumulativ al orelor în care s-a înregistrat
durerea, în zilele cu cefalee -120 -80 p<0,001
Frecvenţa episoadelor de cefalee -5,2 -4,9 p=0,009
Totalul scorurilor testului de impact al cefaleei
(HIT-6) -4,8 -2,4 p<0,001
Deşi studiile nu erau destinate să arate diferenţe între subgrupuri, efectul tratamentului a fost mai mic
în subgrupul de pacienţi de sex masculin (N=188) şi subgrupul de pacienţi non-caucazieni (N=137)
comparativ cu întreaga populaţie a studiului.
AFECŢIUNI VEZICALE
Vezică hiperactivă
Două studii clinice de fază 3, dublu orb, controlate placebo, randomizate, multicentrice, de 24 de
săptămâni au fost conduse la pacienţi cu vezică hiperactivă cu simptome de incontinenţă urinară, în
mod imperios şi frecvent. Un total de 1105 pacienţi, ale căror simptome nu fuseseră controlate în mod
corespunzător cu cel puţin un tratament anticolinergic (răspuns neadecvat sau reacţii adverse
intolerabile) au fost randomizaţi să li se administreze fie 100 de unităţi de BOTOX (n=557), fie
placebo (n=548).
În ambele studii au fost observate îmbunătăţiri semnificative pentru BOTOX (100 de unităţi) în
comparaţie cu placebo în schimbările faţă de momentul de referinţă în ceea ce priveşte frecvenţa
zilnică a episoadelor de incontinenţă urinară la primul moment de timp de la săptămâna 12 (momentul
de referinţă a fost 5,49 pentru BOTOX şi 5,39 pentru placebo). Folosind scala de beneficiu al
tratamentului, proporţia de pacienţi cu răspuns pozitiv la tratament (afecţiunea lor „s-a îmbunătăţit
foarte mult” sau „s-a îmbunătăţit”) a fost semnificativ mai mare în grupul BOTOX, în comparaţie cu
grupul placebo în ambele studii. De asemenea, au fost observate îmbunătăţiri semnificative în
comparaţie cu placebo în ceea ce priveşte frecvenţa zilnică a episoadelor de micţiune cu caracter
imperios şi nicturie. Volumul golit per micţiune a fost, de asemenea, semnificativ mai mare.
Îmbunătăţiri semnificative au fost observate la toate simptomele de vezică hiperactivă din săptămâna
2.
26
Tratamentul cu BOTOX a fost asociat cu îmbunătăţiri semnificative faţă de placebo în ceea ce priveşte
calitatea vieţii legată de sănătate, aşa cum este măsurată de chestionarul de calitate a vieţii cu
incontinenţă (I-QOL) (inclusiv evitarea şi limitarea comportamentelor, impact psihosocial şi
stânjeneală socială) şi chestionarul de sănătate King (KHQ) (inclusiv impactul incontinenţei, limitările
de rol, limitările sociale, relaţiile personale, emoţiile, măsurile somn/energie şi gravitate/înfruntare a
situaţiei).
Nu s-a observat nicio diferenţă per ansamblu în ceea ce priveşte eficacitatea tratamentului cu BOTOX
între pacienţii cu vârsta ≥65 de ani comparativ cu cei cu vârsta <65 de ani.
Rezultatele studiilor pivot centralizate sunt prezentate mai jos:
Criterii principale şi secundare de evaluare a eficacităţii la momentul de referinţă şi modificări faţă de
momentul de referinţă în studiile pivot centralizate:
BOTOX
100 de
unităţi
(N=557)
Placebo
(N=548) Valoarea p
Frecvenţa zilnică a episoadelor de
incontinenţă urinară*
Media la momentul de referinţă 5,49 5,39
Media schimbării la săptămâna 2 -2,85 -1,21 < 0,001
Media schimbării la săptămâna 6 -3,11 -1,22 < 0,001
Media schimbării la săptămâna 12a -2,80 -0,95 < 0,001
Proporţia cu răspuns pozitiv la
tratament folosind scala de beneficiu
a tratamentului (%)
Săptămâna 2 64,4 34,7 < 0,001
Săptămâna 6 68,1 32,8 < 0,001
Săptămâna 12a 61,8 28,0 < 0,001
Frecvenţa zilnică a episoadelor de
micţiune
Media la momentul de referinţă 11,99 11,48
Media schimbării la săptămâna 2 -1,53 -0,78 < 0,001
Media schimbării la săptămâna 6 -2,18 -0,97 < 0,001
Media schimbării la săptămâna 12b -2,35 -0,87 < 0,001
Frecvenţa zilnică a episoadelor cu
caracter im
perios
Media la momentul de referinţă 8,82 8,31
Media schimbării la săptămâna 2 -2,89 -1,35 < 0,001
Media schimbării la săptămâna 6 -3,56 -1,40 < 0,001
Media schimbării la săptămâna 12b -3,30 -1,23 < 0,001
Scorul total al calităţii vieţii cu
incontinenţă
Media la momentul de referinţă 34,1 34,7
Media schimbării la săptămâna 12bc+22,5 +6,6 < 0,001
Chestionarul de sănătate King:
Limitarea rolului
Media la momentul de referinţă 65,4 61,2
Media schimbării la săptămâna 12bc -25,4 -3,7 < 0,001
Chestionarul de sănătate King:
Limitarea socială
Media la momentul de referinţă 44,8 42,4
Media schimbării la săptămâna 12bc -16,8 -2,5 < 0,001
27
* Procentaj de pacienţi asimptomatici (fără incontinenţă) la săptămâna 12 a fost de 27,1% pentru
grupul de tratament cu BOTOX şi de 8,4% pentru grupul placebo. Procentele de pacienţi care au
prezentat cel puţin 75% şi 50% reducere a episoadelor de incontinenţă urinară faţă de momentul de
referinţă au fost de 46,0% şi 60,5% în grupul de tratament cu BOTOX comparativ cu 17,7% şi,
respectiv, 31,0% în grupul placebo.
a Criterii co-principale b Criterii secundare c Schimbarea predefinită minimum importantă faţă de momentul de referinţă a fost de +10 puncte
pentru I-QOL şi -5 puncte pentru KHQ
Durata medie a răspunsului în urma tratamentului cu BOTOX pe baza cererii pacientului pentru
retratament a fost de166 zile (~24 săptămâni).
Deşi numai un număr limitat de pacienţi cu vârsta <40 ani (n=88, 8,0%), non-caucazieni (n=101,
9,1%) şi de sex masculin (n=135, 12,2%) au fost studiaţi în cele două studii clinice de fază 3, datele
din aceste subgrupuri susţineau un efect pozitiv al tratamentului. O incidenţă mai mare a reacţiilor
adverse de retenţie de urină, volum rezidual urinar şi polachiurie a fost observată la bărbaţi,
comparativ cu femeile. Rezultatele pentru criteriile co-principale de evaluare la bărbaţi sunt prezentate
mai jos:
Criterii co-principale de evaluare a eficacităţii la momentul de referinţă şi modificări faţă de momentul
de referinţă la pacienţii bărbaţi (studiile pivot centralizate):
BOTOX
100 de
unităţi
(N=61)
Placebo
(N=74) Valoarea p
Frecvenţa zilnică a episoadelor de
incontinenţă urinară
Media la momentul de referinţă 5,61 4,33
Media schimbării la săptămâna 12 -1,86 -1,23 0,612
Proporţia cu răspuns pozitiv la
tratament folosind scala de beneficiu
a tratamentului (%)
Săptămâna 12 40,7 25,4 0,060
Un total de 839 de pacienţi au fost evaluaţi într-un studiu de extensie pe termen lung în regim deschis
(n=758 femei, n=81 bărbaţi). Pentru toate criteriile de evaluare a eficacităţii, pacienţii au prezentat un
răspuns coerent în cazul repetării tratamentelor. În subgrupul de 345 de pacienţi (n=316 femei, n=29
bărbaţi) care au ajuns în săptămâna 12 a ciclului 3 de tratament, media reducerii în frecvenţa zilnică a
incontinenţei urinare a fost de -3,07, -3,49 şi -3,49 episoade la săptămâna 12 după primul, al doilea şi,
respectiv, al treilea tratament cu BOTOX 100 de unităţi. Proporţiile corespunzătoare de pacienţi cu un
răspuns pozitiv la tratament pe scala de beneficiu a tratamentului au fost de 63,6%, 76,9% şi,
respectiv, 77,3%.
În studiile pivot, niciunul din cei 615 pacienţi cu specimene analizate nu a dezvoltat anticorpi
neutralizanţi.
Incontinenţă urinară cauzată de hiperactivitate a muşchiului detrusor de etiologie neurologică
Două studii clinice de fază 3, dublu orb, controlate placebo, randomizate, multicentrice au fost
conduse la pacienţi cu incontinenţă urinară cauzată de hiperactivitate a muşchiului detrusor de
etiologie neurologică care fie aveau golire spontană, fie utilizau cateterizarea. Au fost înrolaţi în total
691 de pacienţi cu leziune a măduvei spinării sau scleroză multiplă, care nu au fost controlaţi
corespunzător cu cel puţin un medicament anticolinergic. Aceşti pacienţi au fost randomizaţi pentru a
li se administra fie 200 de unităţi de BOTOX (n=227), fie 300 de unităţi de BOTOX (n=223), fie
placebo (n=241).
28
În ambele studii de fază 3, au fost observate îmbunătăţiri semnificative în comparaţie cu placebo în
ceea ce priveşte criteriul principal de evaluare a eficacităţii - schimbarea faţă de momentul de referinţă
a frecvenţei săptămânale a episoadelor de incontinenţă, favorizând BOTOX (200 de unităţi şi 300 de
unităţi) la momentul de timp de evaluare a criteriului principal de la săptămâna 6, inclusiv procentul
de pacienţi fără simptome de incotinenţă urinară. Au fost observate îmbunătăţiri semnificative ale
parametrilor urodinamici, inclusiv creşterea capacităţii cistometrice maxime şi scăderi ale vârfului
presiunii detrusorului în timpul primei contracţii involuntare a detrusorului. De asemenea, au fost
observate îmbunătăţiri semnificative, în comparaţie cu placebo, la scorurile specifice incontinenţei ale
calităţii vieţii legate de sănătate raportate de pacienţi, astfel cum au fost măsurate prin I-QOL (inclusiv
evitarea şi limitarea comportamentelor, impact psihosocial şi stânjeneală socială). Nu s-a demonstrat
niciun beneficiu suplimentar pentru BOTOX 300 de unităţi faţă de BOTOX 200 de unităţi şi un profil
de siguranţă mai favorabil a fost observat la BOTOX 200 de unităţi.
Rezultatele studiilor pivot centralizate sunt prezentate mai jos:
Criteriile principale şi secundare de evaluare la momentul de referinţă şi modificări faţă de
momentul de referinţă în studiile pivot centralizate:
BOTOX
200 de
unităţi
(N=227)
Placebo
(N=241)
Valoarea p
Frecvenţa săptămânală a incontinenţei
urinare*
Media la momentul de referinţă
Media schimbării la săptămâna 2
Media schimbării la săptămâna 6
a
Media schimbării la săptămâna 12
32,4
-17,7
-21,3
-20,6
31,5
-9,0
-10,5
-9,9
p<0,001
p<0,001
p<0,001
Capacitatea cistometrică maximă (ml)
Media la momentul de referinţă
Media schimbării la săptămâna 6
b
250,2
+153,6
253,5
+11,9
p<0,001
Presiunea maximă a detrusorului în timpul
primei contracţii involuntare a detrusorului
(cmH
20)
Media la momentul de referinţă
Media schimbării la săptămâna 6
b
51,5
-32,4
47,3
+1,1
p<0,001
Scorul total al calităţii vieţii cu incontinenţăc,d
Media la momentul de referinţă
Media schimbării la săptămâna 6
b
Media schimbării la săptămâna 12
35,37
+25,89
+28,89
35,32
+11, 15
+8,86
p<0,001
p<0,001
* Procentaj de pacienţi asimptomatici (fără incontinenţă) de-a lungul săptămânii 6 a fost de 37%
pentru grupul BOTOX 200 de unităţi şi de 9% pentru placebo. Procentele care au prezentat o
reducere de cel puţin 75% a episoadelor de incontinenţă faţă de momentul de referinţă au fost de 63%
şi, respectiv, 24%. Procentele care au prezentat o reducere de cel puţin 50% faţă de momentul de
referinţă au fost de 76% şi, respectiv, 39%.
a Criteriu primar b Criterii secundare c Scorul total I-QOL variază de la 0 (problemă maximă) până la 100 (niciun fel de problemă). d În studiile pivot, diferenţa prespecificată minimum importantă (DMI) pentru scorul total I-QOL a
fost de 8 puncte pe baza estimărilor DMI de 4-11 puncte raportate la pacienţii cu detrusor hiperactiv
neurologic.
Durata medie a răspunsului în cele două studii pivot, pe baza cererii pacientului de repetare a
tratamentului, a fost de 256-295 zile (36-42 săptămâni) în grupul tratat cu 200 de unităţi, comparativ
cu 92 zile (13 săptămâni) în grupul la care s-a administrat placebo.
29
Pentru toate criteriile de evaluare a eficacităţii, pacienţii au avut un răspuns coerent în cazul repetării
tratamentului.
În studiile pivot, niciunul dintre cei 475 de pacienţi cu hiperactivitate a muşchiului detrusor de
etiologie neurologicăcu specimene analizate nu a dezvoltat anticorpi neutralizanţi.
AFECŢIUNI ALE PIELII ŞI ANEXELOR PIELII
Hiperhidroză axilară primară
Un studiu clinic, dublu orb, multicentric a fost condus la pacienţi prezentând hiperhidroză axilară
primară bilaterală, definită ca măsurarea gravimetrică la momentul de referinţă a cel puţin 50 mg de
transpiraţie produsă spontan la fiecare axilă, timp de 5 minute, la temperatura camerei, în repaus. Trei
sute douăzeci de pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra fie 50 de unităţi de BOTOX
(n=242), fie placebo (n=78). Respondenţii la tratament au fost definiţi ca subiecţi prezentând cel puţin
50% reducere faţă de momentul de referinţă a transpiraţiei axilare. În ceea ce priveşte criteriul
principal de evaluare, la săptămâna 4 după injectare, rata de răspuns în grupul tratat cu BOTOX a fost
de 93,8% în comparaţie cu 35,9% în grupul la care s-a administrat placebo (p 0,001). Incidenţa
respondenţilor între pacienţii trataţi cu BOTOX a continuat să fie semnificativ mai mare (p<0,001)
comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo, la toate momentele de după tratament, pe o
perioadă de evaluare de până la 16 săptămâni.
Un studiu de urmărire în regim deschis a înrolat 207 de pacienţii eligibili cărora li s-au administrat
până la 3 tratamente cu BOTOX. Per ansamblu, 174 pacienţi au terminat întreaga durată de 16 luni a
celor 2 studii combinate (4 luni dublu orb şi 12 luni continuare în regim deschis). Incidenţa
răspunsului clinic la săptămâna 16 în urma primului (n=287), celui de-al doilea (n=123) şi celui de-al
treilea (n=30) tratament a fost de 85,0%, 86,2% şi, respectiv, 80%. Durata medie a efectului bazat pe
studiul combinat cu doză unică şi continuare în regim deschis a fost de 7,5 luni ca urmare a primului
tratament, cu toate acestea, pentru 27,5% dintre pacienţi, durata efectului a fost de 1 an şi mai mare.
Există o experienţă limitată în studiile clinice privind utilizarea BOTOX în hiperhidroză axilară
primară la copii şi adolescenţi cu vârsta între 12 şi 18 ani. Un singur studiu de siguranţă necontrolat,
cu doze repetate şi durată de 1 an a fost condus la copii şi adolescenţi din SUA cu vârsta între 12 şi 17
ani (n=144) cu hiperhidroză axilară primară severă. Participanţii au fost în primul rând de sex feminin
(86,1%) şi rasă caucaziană (82,6%). Participanţii au fost trataţi cu o doză de 50 de unităţi per axilă,
pentru o doză totală de 100 de unităţi per pacient şi per tratament. Cu toate acestea, nu s-au efectuat
studii de stabilire a dozei la adolescenţi, aşadar nu se poate face nicio recomandare privind doza.
Eficacitatea şi siguranţa BOTOX în acest grup nu a fost stabilită în mod concludent.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici generale ale substanţei active:
Studiile de distribuţie la şobolani indică difuzia moleculară lentă a complexului neurotoxinei 125I-
botulinice A în muşchiul gastrocnemian după injectare, urmată de o metabolizare sistemică rapidă şi
excretare urinară. Cantitatea de substanţă marcată radioactiv din muşchi a scăzut cu un timp de
înjumătăţire de aproximativ 10 ore. La locul de injectare, substanţa marcată radioactiv a fost legată de
molecule de proteine mari, în vreme ce în plasmă a fost legată de molecule mici, sugerând o
metabolizare sistemică rapidă a substratului. În interval de 24 de ore de la administrarea dozei, 60%
din substanţa marcată radioactiv a fost excretată în urină. Toxina este metabolizată probabil de
proteaze şi componentele moleculare sunt reciclate prin căile metabolice normale.
Studiile clasice de absorbţie, distribuţie, metabolizare şi eliminare privind substanţa activă nu au fost
realizate din cauza naturii acestui medicament.
Caracteristici la pacienţi:
Se presupune că are loc o distribuţie sistemică redusă a dozelor terapeutice de BOTOX. Studiile
clinice folosind tehnici electromiografice cu o singură fibră au arătat o activitate neuromusculară
30
electrofiziologică crescută în muşchi la distanţă de locul injectării, neînsoţită de niciun fel de semne
sau simptome clinice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Atunci când femelelor gestante de şoarece, şobolan şi iepure li s-a administrat intramuscular BOTOX
în perioada de organogeneză, valoarea dozei la care nu se observă nicio reacţie adversă (NOAEL)
asupra dezvoltării a fost de 4, 1 şi, respectiv, 0,125 unităţi/kg. Dozele mai mari au fost asociate cu
scăderi ale greutăţii corporale a fetuşilor şi/sau osificare întârziată, iar la iepuri s-au constatat avorturi.
Fertilitatea şi funcţia de reproducere
NOEL privind funcţia de reproducere ca urmare a injectării i.m. de BOTOX a fost de 4 unităţi/kg la
şobolani masculi şi de 8 unităţi/kg la şobolani femele. Dozele mai mari au fost asociate cu reduceri
ale fertilităţii dependente de doză. Odată ce fecundarea prevăzută a avut loc, nu au existat reacţii
adverse asupra numărului sau viabilităţii embrionilor procreaţi de şobolanii masculi trataţi sau sau
concepuţi de femelele de şobolan tratate.
Alte studii
În plus faţă de toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, au fost efectuate următoarele studii preclinice
de siguranţă pentru BOTOX: toxicitate acută, toxicitate după administrarea de doze repetate, toleranţă
locală, mutagenicitate, antigenicitate, compatibilitate cu sângele uman. Aceste studii nu au arătat
vreun risc special pentru om la valori ale dozelor clinic relevante. Doza maximă recomandată la om
pentru o sesiune de tratament este de 300 de unităţi (care corespunde cu 6 unităţi/kg la o persoană de
50 kg). LD
50 intramusculară publicată la maimuţele tinere este de 39 de unităţi/kg.
Nu a fost observată toxicitate sistemică ca urmare a unei singure injectări în muşchiul detrusor a unei
doze de BOTOX de <50 de unităţi/kg la şobolani. Pentru a simula injectarea neglijentă, o singură doză
de BOTOX (~7 unităţi/kg) a fost administrată în uretra prostatică şi în regiunea proximală a rectului,
în veziculele seminale şi peretele vezicii urinare sau în uterul maimuţelor (~3 unităţi/kg) fără a fi
raportate reacţii adverse semnificative clinic. Într-un studiu cu durata de 9 luni, cu administrare de
doze repetate în muşchiul detrusor (4 injectări), ptoza a fost observată la doza de 24 de unităţi/kg, iar
mortalitatea a fost observată la doze ≥24 de unităţi/kg. Degenerarea/regenerarea fibrelor musculare a
fost observată în muşchii scheletici ai animalelor în cazul administrării de doze de 24 de unităţi/kg şi
mai mari. Aceste modificări la nivel muscular au fost considerate efecte secundare ale expunerii
sistemice. În plus, degenerarea fibrelor musculare a fost observată la un singur animal la doza de 12
unităţi/kg. Leziunea la acest animal a fost minimă ca severitate şi considerată ca nefiind asociată cu
nicio manifestare clinică. Nu s-a putut stabili cu certitudine dacă a fost legată de tratamentul cu
BOTOX. Doza de 12 unităţi/kg determină o expunere la BOTOX de trei ori mai mare decât cea
determinată de administrarea dozei recomandate în clinică de 200 de unităţi pentru incontinenţa
urinară cauzată de hiperactivitate a muşchiului detrusor de etiologie neurologică (calculată pentru o
persoană cu greutatea de 50 kg).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Albumină umană
Clorură de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
31
3 ani.
Studii microbiologice şi de potenţă au demonstrat că, după reconstituire, medicamentul poate fi păstrat
timp de până la 5 zile, la 2 - 8ºC.
Durata şi condiţiile de păstrare după preparare anterior utilizării constituie responsabilitatea
utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2°C – 8°C.
După reconstituirea în flacon, stabilitatea a fost demonstrată pentru 24 de ore la 2°C – 8°C.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C – 8°C) sau la congelator (la sau sub -5C).
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
BOTOX 50 unităţi Allergan
Flacon din sticlă incoloră de tip I, cu capacitate nominală de 5 ml, prevăzut cu dop din cauciuc
clorobutilic şi sigiliu de siguranţă din aluminiu.
Fiecare ambalaj conţine 1, 2, 3, 6 sau 10 flacoane.
BOTOX 100 unităţi Allergan
Flacon din sticlă incoloră de tip I, cu capacitate nominală de 10 ml, prevăzut cu dop din cauciuc
clorobutilic şi sigiliu de siguranţă din aluminiu.
Fiecare ambalaj conţine 1, 2, 3, 6 sau 10 flacoane.
BOTO, 200 unităţi Allergan
Flacon din sticlă incoloră de tip I, cu capacitate nominală de 10 ml, prevăzut cu dop din cauciuc
clorobutilic şi sigiliu de siguranţă din aluminiu.
Fiecare ambalaj conţine 1, 2, 3 sau 6 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Reprezintă o bună practică să se efectueze reconstituirea în flacon şi pregătirea seringii deasupra unor
prosoape din hârtie căptuşite cu plastic pentru a reţine orice scurgeri.
BOTOX trebuie reconstituit numai cu soluţie injectabilă sterilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).
Cantitatea corespunzătoare de solvent trebuie extrasă într-o seringă. Vezi pct. 4.2 pentru instrucţiuni
de diluare.
Dacă sunt utilizate flacoane care conţin BOTOX cu concentraţii diferite ca parte a unei singure
proceduri de injectare, trebuie să se acorde atenţie utilizării cantităţii corecte de solvent atunci când se
reconstituie un anumit număr de unităţi per 0,1 ml. Cantitatea de solvent diferă între BOTOX 50
unităţi Allergan, BOTOX 100 unităţi Allergan şi BOTOX 200 unităţi Allergan. Fiecare seringă
trebuie etichetată în mod corespunzător.
Deoarece BOTOX poate fi denaturat prin barbotare sau o agitare energică similară, solventul trebuie
injectat uşor în flacon. Flaconul trebuie aruncat dacă vidul nu atrage solventul în flacon. Soluţia
reconstituită de BOTOX este o soluţie limpede incoloră până la uşor gălbuie, fără pulbere în
suspensie. Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual pentru limpezime şi absenţa particulelor
înainte de utilizare. Atunci când este reconstituit în flacon, BOTOX poate să fie păstrat la frigider (2 -
8C) până la 24 de ore înainte de utilizare. Data şi ora reconstituirii trebuie să fie înregistrate pe
32
spaţiul etichetei. Dacă BOTOX este diluat în continuare într-o seringă, pentru injectare în muşchiul
detrusor, trebuie utilizat imediat. Acest medicament este destinat numai pentru o singură utilizare şi
orice soluţie neutilizată trebuie aruncată.
Pentru eliminarea în siguranţă, flacoanele neutilizate trebuie umplute cu o cantitate mică de apă şi apoi
autoclavate. Orice flacoane utilizate, seringi şi materiale expuse scurgerilor etc. trebuie autoclavate
sau orice cantitate reziduală de BOTOX-ul trebuie inactivată folosind o soluţie diluată de hipoclorit
(0,5%) timp de 5 minute.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Allergan Pharmaceuticals Ireland
Castlebar Road
Westport
County Mayo
Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BOTOX 50 unităţi Allergan pulbere pentru soluţie injectabilă
8183/2015/01-05
BOTOX 100 unităţi Allergan pulbere pentru soluţie injectabilă
8184/2015/01-05
BOTOX 200 unităţi Allergan pulbere pentru soluţie injectabilă
8185/2015/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
