FULVESTRANT SANDOZ 250 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fulvestrant Sandoz 250 mg soluție injectabilă în seringă preumplută
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O seringă preumplută cu 5 ml soluție conține fulvestrant 250 mg.
Excipienți cu efect cunoscut:
Etanol (100 mg/ml)
Alcool benzilic (100 mg/ml)
Benzoat de benzil (150 mg/ml)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1,
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluție injectabilă în seringă preumplută.
Soluție vâscoasă, limpede, incoloră până la galben
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Fulvestrant Sandoz 250 mg este indicat în tratamentul cancerului de sân avansat loco-regional sau
metastazat, cu receptori estrogenici, la femeile aflate în postmenopauză, în caz de recidivă survenită în
timpul sau după terapia antiestrogenică adjuvantă sau în caz de evoluţie sub tratament cu un
antiestrogenic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Femei adulte (inclusiv vârstnice)
Doza recomandată este de 500 mg administrată o dată pe lună, cu o doză suplimentară de 500 mg
administrată la două săptămâni după doza iniţială.
2
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
La pacientele cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei ≥ 30 ml/minut)
nu se recomandă ajustarea dozelor. Siguranța și eficacitatea nu au fost evaluate la pacientele cu
insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut), şi, ca urmare, se recomandă
prudenţă în cazul acestor paciente (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Nu se recomandă ajustarea dozelor la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Cu
toate acestea, deoarece expunerea la fulvestrant poate fi crescută, Fulvestrant Sandoz trebuie utilizat
cu precauție la aceste paciente. Nu sunt disponibile date cu privire la administrarea la pacientele cu
insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranța și eicacitatea administrării Fulvestrant Sandoz la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu
au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 şi 5.2, însă nu se pot face
recomandări privind dozele.
Mod de administrare
Fulvestrant Sandoz trebuie administrat ca două injecții consecutive a 5 ml prin injectare
intramusculară lentă (1 - 2 minute/injecţie), câte una în fiecare fesă.
Pentru informații detaliate privind administrarea vă rugăm consultați pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6).
Insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii de utilizare
Fulvestrant Sandoz 250 mg trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Fulvestrant Sandoz 250 mg trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă renală severă
(clearance al creatininei mai mic de 30 ml/minut).
Datorită administrării intramusculare, Fulvestrant Sandoz 250 mg trebuie utilizat cu prudenţă în cazul
tratamentului pacientelor cu diateze hemoragice, trombocitopenie sau a celor care urmează tratament
anticoagulant.
Evenimentele tromboembolice sunt observate în mod frecvent la femeile cu cancer mamar în stadiu
avansat şi au fost observate în cursul studiilor clinice cu Fulvestrant Sandoz 250 mg (vezi pct. 4.8).
Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când Fulvestrant Sandoz 250 mg este prescris pacientelor
cu acest risc.
Nu există date privind efectele pe termen lung ale fulvestrant asupra sistemului osos. Datorită
mecanismului de acţiune al fulvestrant, există un risc potenţial de apariţie a osteoporozei.
3
Copii şi adolescenţi
Fulvestrant Sandoz 250 mg nu este recomandat la copii şi adolescenţi deoarece siguranţa şi
eficacitatea nu au fost stabilite la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.1).
Excipienți
Acest medicament conține etanol (alcool), 10% w/v, adică până la 1000 mg pe doză, echivalent cu
20 ml bere sau 8 ml vin pe doză.
Medicamentul poate afecta persoanele care suferă de alcoolism.
Trebuie luat în considerare la femeile gravide sau care alaptează, copii și grupuri cu risc crescut cum
sunt pacienții cu insuficiență hepatică sau renală sau epilepsie.
Acest medicament conține 100 mg alcool benzilic pe ml. Nu trebuie administrat la copiii prematuri sau
la nou-născuți. Poate cauza reacții toxice sau anafilactoide la sugari și copii cu vârsta sub 3 ani.
Acest medicament conține 150 mg benzoat de benzil pe ml. Poate crește riscul de icter la nou-născuți.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Un studiu clinic privind interacțiunea cu midazolamul (substrat al CYP3A4) a demonstrat că
fulvestrant nu inhibă CYP3A4. Studiile clinice privind interacţiunea cu rifampicina (inductor al
CYP3A4) şi ketconazolul (inhibitor al CYP3A4) nu au evidenţiat modificări relevante din punct de
vedere clinic ale clearance-ului fulvestrant. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozelor la
pacientele care au primit concomitent fulvestrant și inhibitori sau inductori ai CYP3A4.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul
tratamentului.
Sarcina
Fulvestrant Sandoz 250 mg este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). La şobolan şi iepure
s-a demonstrat că fulvestrantul traversează bariera feto-placentară după o singură administrare
intramusculară. Studiile efectuate la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere,
inclusiv o incidență crescută a malformațiilor și mortalității fetale (vezi pct. 5.3). Dacă sarcina apare în
cursul administrării Fulvestrant Sandoz 250 mg, pacienta trebuie informată asupra riscului potenţial la
care este expus fătul, cât şi asupra celui de a pierde sarcina.
Alăptarea
Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Fulvestrant Sandoz 250 mg. Fulvestrant se
excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu se cunoaște dacă fulvestrant este excretat în laptele uman.
Având în vedere riscul reacțiilor adverse grave determinate de fulvestrant la sugari, administrarea în
timpul alăptării este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Efectele Fulvestrant Sandoz 250 mg asupra fertilității la om nu au fost studiate.
4
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Fulvestrant Sandoz 250 mg nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, deoarece astenia a fost raportată foarte
frecvent în timpul tratamentului cu Fulvestrant Sandoz 250 mg, pacientele care prezintă această reacţie
adversă trebuie să fie prudente atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Această secţiune oferă informaţii bazate pe toate reacţiile adverse din studii clinice, studii după
punerea pe piaţă sau raportări spontane. Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate sunt reacţii
adverse la locul injectării, astenie, greaţă şi creşterea enzimelor hepatice (ALT, AST, ALP).
Următoarele categorii de frecvenţă pentru reacţiile adverse la medicament (RA) au fost calculate pe
baza grupului de tratament cu fulvestrant 500 mg în analize de siguranţă pe eşantioane din studiile
CONFIRM (Studiu D6997C00002), FINDER 1 (Studiu D6997C00004), FINDER 2 (Studiu
D6997C00006) și NEWEST (Studiu D6997C00003) care au comparat fulvestrant 500 mg cu
fulvestrant 250 mg. Frecvenţele din următorul tabel s-au bazat pe toate reacţiile raportate, indiferent de
evaluarea cauzalităţii efectuată de investigator.
Reacţiile adverse prezentate mai jos sunt clasificate după frecvenţă, pe aparate, sisteme şi organe.
Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100). În cadrul fiecărei grupe de
frecvență, reacțiile adverse sunt raportate în ordinea descrescătoare a gravității.
Tabel 1 Reacţii adverse
Reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţii ale tractului urinar
Tulburări hematologice şi limfatice Mai puțin frecvente Număr redus de trombocite
Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Reacţii de hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Anorexiea
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee
Tulburări vasculare Frecvente Tromboembolism venosa, bufeuri
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Greață
Frecvente Vărsături, diaree
Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente Creşterea enzimelor hepatice
(ALT, AST, ALP)a
Frecvente Creşteri ale bilirubineia
Mai puțin frecvente Insuficiență hepaticăc, hepatităc,
creşterea nivelului gama-GT
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii
Tulburări musculo-scheletice şi ale Frecvente Durere de spatea
5
ţesutului conjunctiv
Tulburări ale aparatului genital şi
sânului Mai puțin frecvente Moniliază vaginală, leucoree,
hemoragii vaginale
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Foarte frecvente Asteniea, reacții la locul injectăriib
Mai puțin frecvente Hemoragie la locul injectării, hematom
la locul injectării
a Include reacţiile adverse pentru care proporţia exactă a contribuţiei fulvestrant nu poate fi evaluată
din cauza afecţiunii de bază.
b
Termenul reacţii la locul injectării nu include termenii hemoragie la locul injectării şi hematom la
locul injectării.
c
Evenimentul nu a fost observat în studiile clinice importante (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2,
NEWEST). Frecvenţa a fost calculată utilizând limita superioară a intervalului de încredere de 95%
pentru valoarea estimată. Aceasta este calculată ca 3/563 (unde 563 este numărul pacienţilor din
studiile clinice importante), ceea ce este echivalent cu categoria de frecvenţă 'mai puţin frecvente'.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există experienţă privind supradozajul la om. Studiile efectuate la animale sugerează că pentru
doze mari de fulvestrant nu au fost evidențiate alte efecte în afară de cele corelate în mod direct sau
indirect cu activitatea antiestrogenică (vezi pct. 5.3). În caz de supradozaj, se recomandă tratament
simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Terapie endocrină, Antiestrogeni, codul ATC: L02BA03
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Fulvestrant este un antagonist competitiv al receptorilor estrogenici (RE) cu o afinitate comparabilă cu
cea a estradiolului. Fulvestrant blochează acţiunea trofică a hormonilor estrogeni, fără ca el să aibă
vreo activitate parţial agonistă (asemănătoare cu cea a estrogenului). Mecanismul de acțiune este
asociat cu reducerea (down-regulation) concentrațiilor proteinelor receptoare estrogenice.
Studiile clinice efectuate la femeile aflate în postmenopauză, care prezintă cancer mamar primar au
demonstrat că fulvestrant realizează o scădere semnificativă a densității proteinelor RE în cazul
tumorilor cu receptori estrogenici, comparativ cu placebo. De asemenea, a existat o reducere
semnificativă a expresiei receptorilor progesteronici, în concordanţă cu absenţa efectelor agoniste
estrogenice intrinseci. De asemenea, s-a demonstrat că fulvestrant 500 mg determină o scădere a
6
proteinelor RE şi a factorului de proliferare Ki67 într-o măsură mai mare decât fulvestrant 250 mg în
tumorile mamare la femei postmenopauză si tratament neoadjuvant.
Siguranţa clinică şi eficacitatea în cancerul mamar stadiu avansat
Un studiu clinic de fază III a fost efectuat la 736 femei aflate în post-menopauză cu cancer mamar în
stadiu avansat, care au prezentat recurenţa bolii în timpul sau după tratamentul endocrin adjuvant
sau progresie în timpul tratamentului endocrin pentru boala avansată. Studiul a inclus 423 pacienţi
care au prezentat recurenţa sau progresia în timpul terapiei antiestrogenice şi 313 pacienţi care au
prezentat recurenţa sau progresia în timpul terapiei cu inhibitori de aromatază (subgrup IA). Acest
studiu a comparat eficacitatea şi siguranţa între fulvestrant 500 mg (n = 362) și fulvestrant 250 mg
(n = 374). Obiectivul principal a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SPB); obiectivele secundare
privind eficacitatea au inclus rata răspunsului obiectiv (RRO), rata beneficiului clinic (RBC) și
supraviețuirea globală (SG). Rezultatele privind eficacitatea din studiul CONFIRM sunt prezentate în
Tabelul 2.
Tabelul 2 Rezumatul rezultatelor pentru obiectivul principal privind eficacitatea (PFS) şi
obiectivele secundare cheie în studiul CONFIRM
Variabila Tipul estimării;
comparația
tratamentului fulvestrant
500 mg
(N=362) fulvestrant
250 mg
(N=374) Comparație între grupuri
(fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg)
Riscul
relativ IÎ 95% Valoarea p
PFS mediana K-M
în luni; riscul
relativ
Toți pacienții 6,55,50,800,68, 0,94 0,006
- subgrupul AE (n=423) 8,6 5,8 0,76 0,62, 0,94 0,013
- subgrupul IA (n=313)
a 5,4 4,1 0,85 0,67, 1,08 0,195
SGb mediana K-M în
luni; riscul
relativ
All Patients 26,4 22,3 0,81 0,69; 0,96 0,016
c
- subgroupul AE (n=423) 30,6 23,9 0,79 0,63; 0,99 0,038
c
- subgrupul IA (n=313)
a 24,1 20,8 0,86 0,67; 1,11 0,241c
Variabila Tipul estimării;
comparația
tratamentului fulvestrant
500 mg
(N=362) fulvestrant
250 mg
(N=374) Comparație între grupuri
(fulvestrant 500 mg / fulvestrant 250 mg)
Diferența
absolută
în % IÎ 95%
ORRd % pacienți cu
RO; diferența
absolută în %
Toți pacienții 13,8 14,6 -0.8 -5,8; 6,3
- subgrupul AE (n=296) 18,1 19,1 -1,0 -8,2; 9,3
- subgrupul IA (n=205)
a 7,3 8,3 -1,0 -5,5; 9,8
RBCe % pacienți cu
7
CB; diferența
absolută în %
Toți pacienții 45,6 39,6 6,0 -1,1; 13,3
- subgrupul AE (n=423) 52,4 45,1 7,3 -2,2; 16,6
- subgrupul IA (n=313)
a 36,2 32,3 3,9 -6,1; 15,2
a. Fulvestrant este indicat la pacientele a căror boală a recidivat sau a progresat sub tratament
antiestrogenic. Rezultatele din subgrupul IA sunt neconcludente.
b. Supraviețuirea globală este prezentată pentru analiza finală a supravieţuirii efectuată la 75%
maturitate a datelor.
c. Valoarea p nominal fără ajustări pentru multiplicitate între analiza supraviețuirii globale la
50% maturitate a datelor și analiza actualizată a supraviețuirii la 75% maturitate a datelor.
d. RRO a fost evaluată la pacientele care au fost evaluabile pentru răspuns la înrolare (de
exemplu cele cu boală măsurabilă la momentul inițial: 240 paciente în grupul tratat cu
fulvestrant 500 mg și 261 paciente în grupul tratat cu fulvestrant 250 mg).
e. Pacientele cu cel mai bun răspuns obiectiv ca urmare a răspunsului complet, răspunsului
parţial sau bolii stabile mai mult de 24 săptămâni.
SPB: Supraviețuire fără progresia bolii; RRO: Rata de răspuns obiectiv; RO: Răspuns obiectiv; RBC:
Rata beneficiului clinic; BC: Beneficiu clinic; SG: Supraviețuire globală; K-M: Kaplan-Meier; IÎ:
Interval de încredere; IA: Inhibitor de aromatază; AE: Antiestrogen.
Au fost definitivate două studii clince de fază III care au inclus în total 851 femei aflate în
postmenopauză, cu cancer mamar în stadiu avansat, care prezentau recidivă survenită în timpul sau
după terapia hormonală adjuvantă sau evoluţie a bolii după terapia hormonală a stadiilor avansate de
boală. 77% din populaţia din studiu avea cancer mamar cu receptori estrogenici prezenţi. Aceste
studii au comparat siguranţa şi eficacitatea administrării lunare a fulvestrant 250 mg comparative cu
administrarea zilnică a 1 mg anastrozol (inhibitor de aromatază). În general, fulvestrant administrat la
doză lunară de 250 mg a fost cel puţin la fel de eficace ca anastrozol în ceea ce priveşte supravieţuirea
fară progresia bolii, răspunsul obiectiv şi durata de supravieţuire. Nu au fost diferențe semnificative
din punct de vedere statistic pentru nici unul din aceste criterii de evaluare între cele două grupuri de
tratament. Supravieţuirea fără progresia bolii a reprezentat criteriul de evaluare final principal. Analiza
combinată a ambelor studii a ademonstrat că evoluția bolii s-a înregistrat la 83% dintre pacientele
tratate cu fulvestrant, comparativ cu 85% cintre pacientele tratate cu anastrozol. Analiza combinată a
ambelor studii a arătat că riscul relativ pentru fulvestrant 250 mg raportat la anastrozol în ceea ce
priveşte supravieţuirea fără progresia bolii a fost 0,95 (IÎ 95% 0,82 până la 1,10). Rata răspunsului
obiectiv pentru fulvestrant 250 mg a fost de 19,2% comparative
cu 16,5% pentru anastrozol. Durata
medie de supravieţuire a fost de 27,4 luni pentru pacientele tratate cu fulvestrant și 27,6 luni pentru
pacientele tratate cu anastrozol. Riscul relativ pentru fulvestrant 250 mg raportat la anastrozol în ceea
ce priveşte durata de supravieţuire a fost 1,01 (IÎ 95% 0,86 până la 1,19).
Efecte asupra endometrului femeilor aflate în postmenopauză
Datele preclinice nu indică faptul că fulvestrantul va avea un efect stimulator asupra endometrului
femeilor aflate în postmenopauză (vezi pct. 5.3). Un studiu cu durata de 2 săptămâni, efectuat la
voluntare sănătoase aflate în postmenopauză, tratate cu 20 μg etinilestradiol pe zi a demonstrat că
pretratamentul cu fulvestrant 250 mg a avut ca rezultat o stimulare semnificativ mai mică a
endometrului femeilor aflate în postmenopauză, comparativ cu pre-tratamentul cu placebo, obiectivată
prin măsurarea ecografică a grosimii mucoasei endometriale.
Tratamentul neoadjuvant timp de până la 16 săptămâni la pacientele cu cancer mamar care au fost
tratate fie cu fulvestrant 500 mg sau fulvestrant 250 mg nu a determinat modificări semnificative clinic
ale grosimii endometrului, indicând lipsa efectului antagonist. Nu există indicii de reacţii adverse
8
endometriale la pacientele cu cancer mamar studiate. Nu sunt disponibile date privind morfologia
endometrului.
În două studii clinice de scurtă durată (1 şi 12 săptămâni) la paciente aflate în premenopauză, care
prezentau afecţiuni ginecologice benigne, nu au fost observate diferenţe semnificative ale grosimii
mucoasei endometriale, evaluată ecografic între grupul tratat cu fulvestrant şi cel la care s-a
administrat placebo.
Efecte asupra sistemului osos
Nu există date cu privire la efectele pe termen lung ale fulvestrant asupra sistemului osos. Tratamentul
neoadjuvant timp de până la 16 săptămâni la pacientele cu cancer mamar care au fost tratate fie cu
fulvestrant 500 mg sau fulvestrant 250 mg nu a determinat modificări serice semnificative clinic ale
markerilor turn-over-ului osos.
Copii şi adolescenţi
Fulvestrant nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi. Agenţia Europeană a
Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de a se depune rezultatele studiilor efectuate cu
fulvestrant la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în cancerul mamar (vezi pct. 4.2 pentru
informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Un studiu clinic deschis de fază II a investigat siguranţa, eficacitatea şi farmacocinetica (PK)
fluvestrant la 30 paciente de sex feminin cu vârsta cuprinsă între 1 şi 8 ani cu Pubertate Precoce
Progresivă asociată cu Sindromul McCune Albright (SMA). Pacientelor li s-a administrat o doză de
fulvestrant de 4 mg/kg intramuscular lunar. Acest studiu cu durata de 12 luni a investigat mai multe
criterii de evaluare a SMA şi a evidenţiat o reducere a frecvenţei sângerărilor vaginale şi o reducere a
ratei de creştere a vârstei osoase. Concentraţiile de fluvestrant la starea de echilibru la copiii incluşi în
acest studiu a fost similară cu cea de la adulţi (vezi pct 5.2). Nu au existat probleme de siguranţă în
cadrul acestui studiu mic, însă nu sunt disponibile datele la 5 ani.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După injectarea intramusculară de fulvestrant cu efect de lungă durată, fulvestrant se absoarbe lent, iar
concentraţia plasmatică maximă (C
max) se obţine după aproximativ 5 zile. Administrarea regimului de
tratament cu fulvestrant 500 mg duce la niveluri de expunere egale cu, sau aproape de, starea de
echilibru în prima lună de administrare ([CV] medie: ASC 475 [33,4%] ng.zile/ml, C
max 25,1 [35,3%]
ng/ml, respectiv C
min 16,3 [25,9%] ng/ml). La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice ale
fulvestrantului sunt menţinute între limite relativ apropiate, concentraţiile plasmatice maxime fiind de
aproximativ 3 ori mai mari decât cele minime. După administrarea intramusculară, expunerea este
aproximativ direct proporţională cu doza pentru doze cuprinse între 50 şi 500 mg.
Distribuţie
Fulvestrant este supus unei distribuţii ample şi rapide. La starea de echilibru, volumul mare aparent de
distribuţie mare (aproximativ 3 până la 5 l/kg) sugerează că distribuţia se face mai ales în spaţiul
extravascular. Fulvestrant se leagă în proporție mare (99%) de proteinele plasmatice. Fracţiunile
lipoproteice cu densitate foarte mică (VLDL), cu densitate mică (LDL) şi cu densitate mare (HDL)
reprezintă principalele substraturi de fixare. Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile
medicamentoase în competiţia pentru situsurile de legare ale proteinelor plasmatice. Rolul globulinei
transportoare a hormonilor sexuali (SHBG) nu a fost determinat.
Metabolizare
9
Procesul de metabolizare a fulvestrantului nu a fost complet evaluat, dar implică asocieri ale mai
multor posibile căi de biotransformare similare celor urmate de steroizii endogeni. În modelele de
studiu cu antiestrogeni, metaboliții identificați (incluzând metaboliți 17-cetono, sulfono, 3-sulfat, 3- și
17-glucuronid) sunt fie mai puţin activi, fie au o activitate similară cu fulvestrant. Studiile în cursul
cărora s-au utilizat produse hepatice umane sau enzime umane recombinante au indicat că CYP3A4
este singura izoenzimă P450 implicată în procesul de oxidare a fulvestrant; cu toate acestea, căile de
metabolizare care nu implică izoenzimele P450 par a fi mai importante in vivo. Datele obţinute în
urma studiilor in vitro sugerează că fulvestrantul nu inhibă izoenzimele CYP450.
Eliminare
Fulvestrant este eliminat în principal sub formă de metaboliți. Materiile fecale reprezintă principala
cale de excreţie, în urină fiind excretat mai puţin de 1%. Fulvestrant are un clearance rapid,
11±1,7 ml/minut şi kg, ceea ce sugerează o rată de extracţie hepatică mare. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare (t
1/2) după administrare intramusculară este determinat de rata absorbţiei şi a
fost estimat la 50 zile.
Grupe speciale de pacienți
Analiza populaţională a datelor farmacocinetice obţinute din studiile de fază III nu a evidenţiat
nicio diferenţă în profilul farmacocinetic al fulvestrant în funcție de vârstă (limite cuprinse între 33
şi 89 ani), greutate (40-127 kg) sau rasă.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală uşoară până la moderată nu a influenţat într-o măsură semnificativă din punct de
vedere clinic farmacocinetica fulvestrant.
Insuficienţă hepatică
Proprietățile farmacocinetice ale fulvestrant au fost evaluate într-un studiu clinic cu doză unică
efectuat la paciente cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (clasele Child-Pugh A și B). A
fost utilizată o formulare cu doză mare cu administrare intramusculară mai rapidă. S-au înregistrat
creşteri de aproximativ 2,5 ori ale ASC la pacientele cu insuficienţă hepatică, comparativ cu femeile
sănătoase. La pacientele tratate cu fulvestrant, este de așteptat ca o expunere atât de mare să fie bine
tolerată. Pacientele cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh) nu au fost evaluate.
Copii şi adolescenţi
Proprietățile farmacocinetice ale fulvestrant au fost evaluate într-un studiu clinic efectuat la 30 fete cu
Pubertate Precoce Progresivă asociată cu Sindromul McCune Albright (vezi pct. 5.1). Pacientelor cu
vârsta cuprinsă între 1 şi 8 ani li s-a administrat o doză de fulvestrant de 4 mg/kg intramuscular lunar.
Media geometrică (deviaţia standard) a concentraţiei înaintea administrării următoarei doze, la starea
de echilibru (C
min, ss) şi ASCss a fost 4,2 (0,9) ng/ml şi respectiv 3680 (1020) ng*oră/ml. Deşi datele
colectate au fost limitate, concentraţiile înaintea administrării următoarei doze, la starea de echilibru a
fluvestrant la copii au fost similare cu cele de la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea acută a fulvestrantului este redusă.
Fulvestrant Sandoz şi alte medicamente care conţin fulvestrant au fost bine tolerate la speciile de
animale folosite în studiile cu dose repetate. Reacțiile locale apărute la nivelul locului de administrare,
inclusive miozita și ganulomul au fost atribuite solventului, dar la iepure gradul de severitate al
miozitei a crescut după administrarea fulvestrant comparativ cu soluţia salină de control. În cursul
studiilor de toxicitate după doze intramusculare repetate de fulvestrant, efectuate la şobolan şi câine,
10
activitatea antiestrogenică a fulvestrant a fost răspunzătoare pentru apariţia majorităţii evenimentelor
adverse observate, în special a celor care au afectat sistemul de reproducere al femelelor, dar şi alte
organe influenţate hormonal, ale ambelor sexe. Arterita care implică o serie de ţesuturi diferite a fost
observată la unii câini după administrarea cronică (12 luni).
În studiile efectuate la câine, după administrarea orală și intravenoasă, au fost observate efecte asupra
sistemului cardiovascular (ușoare creșteri ale segmentului S-T pe ECG [administrare orală] şi oprirea
nodului sinusal la un câine [administrare intravenoasă]). Acestea au apărut după expunere la doze mai
mari decât cele utilizate la pacienţi (C
max >15 ori) şi este posibil să aibă o semnificaţie limitată pentru
siguranţa administrării la om a dozelor terapeutice.
Fulvestrant nu a demonstrat potențial genotoxic.
La doze similare celor terapeutice fulvestrant a demonstrat efecte asupra funcției de reproducere și a
dezvoltării embionare/fetale, specifice activităţii sale antiestrogenice. La șobolan s-au observant
reducerea reversibilă a fertilităţii femelelor şi a duratei de supravieţuire embrionare, distocie şi o
creştere a incidenţei anomaliilor fetale, inclusiv a curburii oaselor tarsiene. Femelele de iepure cărora
li s-a administrat fulvestrant nu au putut menţine sarcina până la termen. Au fost observate creşterea
greutăţii placentei şi expulzarea fătului după implantare. La iepure, s-a observat o incidenţă crescută a
malformaţiilor fetale (rotaţia posterioară a centurii pelvine şi prezenţa a 27 vertebre presacrale).
Un studiu privind oncogenitatea, efectuat la şobolan pe o perioadă de doi ani (fulvestrant administrat
intramuscular), a evidenţiat o incidenţă crescută a tumorilor ovariene benigne cu celule granuloase la
femelele de şobolan cărora li s-au administrat doze mari, 10 mg/şobolan/15 zile, şi a tumorilor
testiculare cu celule Leydig la masculi. Într-un studiu privind carcinogenitatea, efectuat pe o perioadă
de doi ani la şoarece (administrare zilnică pe cale orală) s-a constatat o incidenţă crescută a tumorilor
stromei ovariene (atât benigne, cât şi maligne) la doze de 150 şi 500 mg/kg şi zi. Pe baza acestor
rezultate, la şobolan, la doze ce nu au determinat niciun efect, nivelul de expunere sistemică (ASC) a
fost de aproximativ 1,5 ori mai mare decât nivelul de expunere aşteptat la om în cazul femelelor şi de
0,8 ori în cazul masculilor; la şoarece nivelul de expunere sistemică a fost de aproximativ 0,8 ori mai
mare comparativ cu nivelul de expunere aşteptat la om, atât la masculi cât şi la femele. Inducerea unor
astfel de tumori este în concordanţă cu alterările feedback-ului endocrin al nivelului de gonadotropine
determinate de efectul farmacologic al administrării de anti-estrogeni la animalele cu reproducere
periodică. Prin urmare, aceste studii nu sunt considerate relevante pentru utilizarea fulvestrant la
femeile aflate în postmenopauză, diagnosticate cu cancer de sân în stadiu avansat.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Etanol (96 %)
Alcool benzilic
Benzoat de benzil
Ulei de ricin
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie asociat cu alte medicamente.
11
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C - 8°C).
A se păstra seringa preumplută în ambalajul original, pentru a fi protejată de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fulvestrant Sandoz este disponibil în cutii cu una sau două seringi preumplute. Serngile constau într-
un cilindru din sticlă de tip 1 siliconată prevăzut cu:
un conector cu sistem de închidere securizat,
un piston din cauciuc bromobutilic siliconat,
un capac protector din cauciuc bromobutilic/ izopren sintetic,
un piston din polistiren,
un sistem de protecție din polipropilenă.
În plus, pentru fiecare seringă preumplută este furnizat un ac steril.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Instrucțiuni pentru administrare
Atenționare – Nu sterilizați în autoclav acul prevăzut cu sistem de siguranță. Mâinile trebuie menţinute
permanent în spatele acului în timpul utilizării şi eliminării.
Seringile sunt prevăzute cu sistem de siguranță pentru ac BD SafetyGlide® sau Terumo SurGuard®.
Instrucțiuni pentru acul prevăzut cu sistemul de siguranță BD SafetyGlide®
Pentru fiecare dintre cele două seringi:
Scoateți cu grijă acul și seringa din
ambalaj.
Îndepărtați capacul protector din vârful
seringii
Îndepărtaţi învelişul protector al acului
cu sistem de siguranţă (BD SafetyGlide).
Atașați acul cu sistemul de siguranță la
conectorul Luer-Lock
Rotiţi pentru a fixa acul la conectorul
Luer. Rotiţi până este fixat ferm.
12
Trageţi capacul de siguranţă drept de pe
ac pentru a evita deteriorarea vârfului
acului.
Îndepărtaţi capacul acului.
În timp ce țineți seringa cu acul îndreptat
în sus, apăsați ușor pistonul până când
medicamentul este de până la partea de
sus a seringii. Nu trebuie să existe aer în
cilindrul seringii
Administrați intramuscular lent (1-2
minute/injecție) în fesă. Pentru
comoditatea utilizatorului, bizoul acului
este orientat spre brațul pârghie.
După injectare, loviți cu un singur deget
brațul pârghie de activare pentru a activa
mecanismul de protecție.
NOTĂ: Activaţi sistemul la distanţă de dumneavoastră şi alte persoane.
Ascultați dacă auziți un clic și verificați vizual dacă vârful acului este
complet acoperit.
Instrucțiuni pentru acul prevăzut cu sistemul de siguranță Terumo SurGuard®
Pentru fiecare dintre cele două seringi:
Scoateți cu grijă acul și seringa din
ambalaj.
Îndepărtați capacul protector din vârful
seringii
Fixați seringa la ac folosind o tehnică
aseptică. Țineți de baza acului, nu de
învelișul protector și răsuciți seringa în
sensul acelor ceasornicelor.
Îndepărtați scutul de siguranță de pe ac
înspre seringa la unghiul prezentat în
imagine. Apoi scoateți capacul acului.
În timp ce țineți seringa cu acul îndreptat
în sus, împingeți ușos pistonul până când
13
medicamentul ajunge în vârful seringii.
Nu trebuie să fie aer în seringă
Administrați intramuscular lent (1-
2 minute/injecție) în fesă.
După terminarea injecției, scoateți acul
din piele și folosiți o tehnică cu o singură
mână pentru a activa mecanismul de
siguranță, utilizând oricare din cele trei
metode:
o Activare cu degetul arătător
o Activare cu degetul mare
o Activare pe suprafețe
Activarea este verificată de un “clic” pe care îl auziți și/sau simțiți la atingere și poate fi
confirmată vizual.
Dacă nu sunteți sigur că scutul de siguranță este complet activat, repetați această etapă.
Eliminare
Seringile preumplute sunt doar pentru administrare unică.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni Nr. 7A
Târgu Mureş
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8173/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
14
Septembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fulvestrant Sandoz 250 mg soluție injectabilă în seringă preumplută
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O seringă preumplută cu 5 ml soluție conține fulvestrant 250 mg.
Excipienți cu efect cunoscut:
Etanol (100 mg/ml)
Alcool benzilic (100 mg/ml)
Benzoat de benzil (150 mg/ml)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1,
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluție injectabilă în seringă preumplută.
Soluție vâscoasă, limpede, incoloră până la galben
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Fulvestrant Sandoz 250 mg este indicat în tratamentul cancerului de sân avansat loco-regional sau
metastazat, cu receptori estrogenici, la femeile aflate în postmenopauză, în caz de recidivă survenită în
timpul sau după terapia antiestrogenică adjuvantă sau în caz de evoluţie sub tratament cu un
antiestrogenic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Femei adulte (inclusiv vârstnice)
Doza recomandată este de 500 mg administrată o dată pe lună, cu o doză suplimentară de 500 mg
administrată la două săptămâni după doza iniţială.
2
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
La pacientele cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei ≥ 30 ml/minut)
nu se recomandă ajustarea dozelor. Siguranța și eficacitatea nu au fost evaluate la pacientele cu
insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut), şi, ca urmare, se recomandă
prudenţă în cazul acestor paciente (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Nu se recomandă ajustarea dozelor la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Cu
toate acestea, deoarece expunerea la fulvestrant poate fi crescută, Fulvestrant Sandoz trebuie utilizat
cu precauție la aceste paciente. Nu sunt disponibile date cu privire la administrarea la pacientele cu
insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranța și eicacitatea administrării Fulvestrant Sandoz la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu
au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 şi 5.2, însă nu se pot face
recomandări privind dozele.
Mod de administrare
Fulvestrant Sandoz trebuie administrat ca două injecții consecutive a 5 ml prin injectare
intramusculară lentă (1 - 2 minute/injecţie), câte una în fiecare fesă.
Pentru informații detaliate privind administrarea vă rugăm consultați pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6).
Insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii de utilizare
Fulvestrant Sandoz 250 mg trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Fulvestrant Sandoz 250 mg trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă renală severă
(clearance al creatininei mai mic de 30 ml/minut).
Datorită administrării intramusculare, Fulvestrant Sandoz 250 mg trebuie utilizat cu prudenţă în cazul
tratamentului pacientelor cu diateze hemoragice, trombocitopenie sau a celor care urmează tratament
anticoagulant.
Evenimentele tromboembolice sunt observate în mod frecvent la femeile cu cancer mamar în stadiu
avansat şi au fost observate în cursul studiilor clinice cu Fulvestrant Sandoz 250 mg (vezi pct. 4.8).
Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când Fulvestrant Sandoz 250 mg este prescris pacientelor
cu acest risc.
Nu există date privind efectele pe termen lung ale fulvestrant asupra sistemului osos. Datorită
mecanismului de acţiune al fulvestrant, există un risc potenţial de apariţie a osteoporozei.
3
Copii şi adolescenţi
Fulvestrant Sandoz 250 mg nu este recomandat la copii şi adolescenţi deoarece siguranţa şi
eficacitatea nu au fost stabilite la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.1).
Excipienți
Acest medicament conține etanol (alcool), 10% w/v, adică până la 1000 mg pe doză, echivalent cu
20 ml bere sau 8 ml vin pe doză.
Medicamentul poate afecta persoanele care suferă de alcoolism.
Trebuie luat în considerare la femeile gravide sau care alaptează, copii și grupuri cu risc crescut cum
sunt pacienții cu insuficiență hepatică sau renală sau epilepsie.
Acest medicament conține 100 mg alcool benzilic pe ml. Nu trebuie administrat la copiii prematuri sau
la nou-născuți. Poate cauza reacții toxice sau anafilactoide la sugari și copii cu vârsta sub 3 ani.
Acest medicament conține 150 mg benzoat de benzil pe ml. Poate crește riscul de icter la nou-născuți.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Un studiu clinic privind interacțiunea cu midazolamul (substrat al CYP3A4) a demonstrat că
fulvestrant nu inhibă CYP3A4. Studiile clinice privind interacţiunea cu rifampicina (inductor al
CYP3A4) şi ketconazolul (inhibitor al CYP3A4) nu au evidenţiat modificări relevante din punct de
vedere clinic ale clearance-ului fulvestrant. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozelor la
pacientele care au primit concomitent fulvestrant și inhibitori sau inductori ai CYP3A4.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul
tratamentului.
Sarcina
Fulvestrant Sandoz 250 mg este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). La şobolan şi iepure
s-a demonstrat că fulvestrantul traversează bariera feto-placentară după o singură administrare
intramusculară. Studiile efectuate la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere,
inclusiv o incidență crescută a malformațiilor și mortalității fetale (vezi pct. 5.3). Dacă sarcina apare în
cursul administrării Fulvestrant Sandoz 250 mg, pacienta trebuie informată asupra riscului potenţial la
care este expus fătul, cât şi asupra celui de a pierde sarcina.
Alăptarea
Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Fulvestrant Sandoz 250 mg. Fulvestrant se
excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu se cunoaște dacă fulvestrant este excretat în laptele uman.
Având în vedere riscul reacțiilor adverse grave determinate de fulvestrant la sugari, administrarea în
timpul alăptării este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Efectele Fulvestrant Sandoz 250 mg asupra fertilității la om nu au fost studiate.
4
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Fulvestrant Sandoz 250 mg nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, deoarece astenia a fost raportată foarte
frecvent în timpul tratamentului cu Fulvestrant Sandoz 250 mg, pacientele care prezintă această reacţie
adversă trebuie să fie prudente atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Această secţiune oferă informaţii bazate pe toate reacţiile adverse din studii clinice, studii după
punerea pe piaţă sau raportări spontane. Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate sunt reacţii
adverse la locul injectării, astenie, greaţă şi creşterea enzimelor hepatice (ALT, AST, ALP).
Următoarele categorii de frecvenţă pentru reacţiile adverse la medicament (RA) au fost calculate pe
baza grupului de tratament cu fulvestrant 500 mg în analize de siguranţă pe eşantioane din studiile
CONFIRM (Studiu D6997C00002), FINDER 1 (Studiu D6997C00004), FINDER 2 (Studiu
D6997C00006) și NEWEST (Studiu D6997C00003) care au comparat fulvestrant 500 mg cu
fulvestrant 250 mg. Frecvenţele din următorul tabel s-au bazat pe toate reacţiile raportate, indiferent de
evaluarea cauzalităţii efectuată de investigator.
Reacţiile adverse prezentate mai jos sunt clasificate după frecvenţă, pe aparate, sisteme şi organe.
Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100). În cadrul fiecărei grupe de
frecvență, reacțiile adverse sunt raportate în ordinea descrescătoare a gravității.
Tabel 1 Reacţii adverse
Reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţii ale tractului urinar
Tulburări hematologice şi limfatice Mai puțin frecvente Număr redus de trombocite
Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Reacţii de hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Anorexiea
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee
Tulburări vasculare Frecvente Tromboembolism venosa, bufeuri
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Greață
Frecvente Vărsături, diaree
Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente Creşterea enzimelor hepatice
(ALT, AST, ALP)a
Frecvente Creşteri ale bilirubineia
Mai puțin frecvente Insuficiență hepaticăc, hepatităc,
creşterea nivelului gama-GT
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii
Tulburări musculo-scheletice şi ale Frecvente Durere de spatea
5
ţesutului conjunctiv
Tulburări ale aparatului genital şi
sânului Mai puțin frecvente Moniliază vaginală, leucoree,
hemoragii vaginale
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Foarte frecvente Asteniea, reacții la locul injectăriib
Mai puțin frecvente Hemoragie la locul injectării, hematom
la locul injectării
a Include reacţiile adverse pentru care proporţia exactă a contribuţiei fulvestrant nu poate fi evaluată
din cauza afecţiunii de bază.
b
Termenul reacţii la locul injectării nu include termenii hemoragie la locul injectării şi hematom la
locul injectării.
c
Evenimentul nu a fost observat în studiile clinice importante (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2,
NEWEST). Frecvenţa a fost calculată utilizând limita superioară a intervalului de încredere de 95%
pentru valoarea estimată. Aceasta este calculată ca 3/563 (unde 563 este numărul pacienţilor din
studiile clinice importante), ceea ce este echivalent cu categoria de frecvenţă 'mai puţin frecvente'.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există experienţă privind supradozajul la om. Studiile efectuate la animale sugerează că pentru
doze mari de fulvestrant nu au fost evidențiate alte efecte în afară de cele corelate în mod direct sau
indirect cu activitatea antiestrogenică (vezi pct. 5.3). În caz de supradozaj, se recomandă tratament
simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Terapie endocrină, Antiestrogeni, codul ATC: L02BA03
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Fulvestrant este un antagonist competitiv al receptorilor estrogenici (RE) cu o afinitate comparabilă cu
cea a estradiolului. Fulvestrant blochează acţiunea trofică a hormonilor estrogeni, fără ca el să aibă
vreo activitate parţial agonistă (asemănătoare cu cea a estrogenului). Mecanismul de acțiune este
asociat cu reducerea (down-regulation) concentrațiilor proteinelor receptoare estrogenice.
Studiile clinice efectuate la femeile aflate în postmenopauză, care prezintă cancer mamar primar au
demonstrat că fulvestrant realizează o scădere semnificativă a densității proteinelor RE în cazul
tumorilor cu receptori estrogenici, comparativ cu placebo. De asemenea, a existat o reducere
semnificativă a expresiei receptorilor progesteronici, în concordanţă cu absenţa efectelor agoniste
estrogenice intrinseci. De asemenea, s-a demonstrat că fulvestrant 500 mg determină o scădere a
6
proteinelor RE şi a factorului de proliferare Ki67 într-o măsură mai mare decât fulvestrant 250 mg în
tumorile mamare la femei postmenopauză si tratament neoadjuvant.
Siguranţa clinică şi eficacitatea în cancerul mamar stadiu avansat
Un studiu clinic de fază III a fost efectuat la 736 femei aflate în post-menopauză cu cancer mamar în
stadiu avansat, care au prezentat recurenţa bolii în timpul sau după tratamentul endocrin adjuvant
sau progresie în timpul tratamentului endocrin pentru boala avansată. Studiul a inclus 423 pacienţi
care au prezentat recurenţa sau progresia în timpul terapiei antiestrogenice şi 313 pacienţi care au
prezentat recurenţa sau progresia în timpul terapiei cu inhibitori de aromatază (subgrup IA). Acest
studiu a comparat eficacitatea şi siguranţa între fulvestrant 500 mg (n = 362) și fulvestrant 250 mg
(n = 374). Obiectivul principal a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SPB); obiectivele secundare
privind eficacitatea au inclus rata răspunsului obiectiv (RRO), rata beneficiului clinic (RBC) și
supraviețuirea globală (SG). Rezultatele privind eficacitatea din studiul CONFIRM sunt prezentate în
Tabelul 2.
Tabelul 2 Rezumatul rezultatelor pentru obiectivul principal privind eficacitatea (PFS) şi
obiectivele secundare cheie în studiul CONFIRM
Variabila Tipul estimării;
comparația
tratamentului fulvestrant
500 mg
(N=362) fulvestrant
250 mg
(N=374) Comparație între grupuri
(fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg)
Riscul
relativ IÎ 95% Valoarea p
PFS mediana K-M
în luni; riscul
relativ
Toți pacienții 6,55,50,800,68, 0,94 0,006
- subgrupul AE (n=423) 8,6 5,8 0,76 0,62, 0,94 0,013
- subgrupul IA (n=313)
a 5,4 4,1 0,85 0,67, 1,08 0,195
SGb mediana K-M în
luni; riscul
relativ
All Patients 26,4 22,3 0,81 0,69; 0,96 0,016
c
- subgroupul AE (n=423) 30,6 23,9 0,79 0,63; 0,99 0,038
c
- subgrupul IA (n=313)
a 24,1 20,8 0,86 0,67; 1,11 0,241c
Variabila Tipul estimării;
comparația
tratamentului fulvestrant
500 mg
(N=362) fulvestrant
250 mg
(N=374) Comparație între grupuri
(fulvestrant 500 mg / fulvestrant 250 mg)
Diferența
absolută
în % IÎ 95%
ORRd % pacienți cu
RO; diferența
absolută în %
Toți pacienții 13,8 14,6 -0.8 -5,8; 6,3
- subgrupul AE (n=296) 18,1 19,1 -1,0 -8,2; 9,3
- subgrupul IA (n=205)
a 7,3 8,3 -1,0 -5,5; 9,8
RBCe % pacienți cu
7
CB; diferența
absolută în %
Toți pacienții 45,6 39,6 6,0 -1,1; 13,3
- subgrupul AE (n=423) 52,4 45,1 7,3 -2,2; 16,6
- subgrupul IA (n=313)
a 36,2 32,3 3,9 -6,1; 15,2
a. Fulvestrant este indicat la pacientele a căror boală a recidivat sau a progresat sub tratament
antiestrogenic. Rezultatele din subgrupul IA sunt neconcludente.
b. Supraviețuirea globală este prezentată pentru analiza finală a supravieţuirii efectuată la 75%
maturitate a datelor.
c. Valoarea p nominal fără ajustări pentru multiplicitate între analiza supraviețuirii globale la
50% maturitate a datelor și analiza actualizată a supraviețuirii la 75% maturitate a datelor.
d. RRO a fost evaluată la pacientele care au fost evaluabile pentru răspuns la înrolare (de
exemplu cele cu boală măsurabilă la momentul inițial: 240 paciente în grupul tratat cu
fulvestrant 500 mg și 261 paciente în grupul tratat cu fulvestrant 250 mg).
e. Pacientele cu cel mai bun răspuns obiectiv ca urmare a răspunsului complet, răspunsului
parţial sau bolii stabile mai mult de 24 săptămâni.
SPB: Supraviețuire fără progresia bolii; RRO: Rata de răspuns obiectiv; RO: Răspuns obiectiv; RBC:
Rata beneficiului clinic; BC: Beneficiu clinic; SG: Supraviețuire globală; K-M: Kaplan-Meier; IÎ:
Interval de încredere; IA: Inhibitor de aromatază; AE: Antiestrogen.
Au fost definitivate două studii clince de fază III care au inclus în total 851 femei aflate în
postmenopauză, cu cancer mamar în stadiu avansat, care prezentau recidivă survenită în timpul sau
după terapia hormonală adjuvantă sau evoluţie a bolii după terapia hormonală a stadiilor avansate de
boală. 77% din populaţia din studiu avea cancer mamar cu receptori estrogenici prezenţi. Aceste
studii au comparat siguranţa şi eficacitatea administrării lunare a fulvestrant 250 mg comparative cu
administrarea zilnică a 1 mg anastrozol (inhibitor de aromatază). În general, fulvestrant administrat la
doză lunară de 250 mg a fost cel puţin la fel de eficace ca anastrozol în ceea ce priveşte supravieţuirea
fară progresia bolii, răspunsul obiectiv şi durata de supravieţuire. Nu au fost diferențe semnificative
din punct de vedere statistic pentru nici unul din aceste criterii de evaluare între cele două grupuri de
tratament. Supravieţuirea fără progresia bolii a reprezentat criteriul de evaluare final principal. Analiza
combinată a ambelor studii a ademonstrat că evoluția bolii s-a înregistrat la 83% dintre pacientele
tratate cu fulvestrant, comparativ cu 85% cintre pacientele tratate cu anastrozol. Analiza combinată a
ambelor studii a arătat că riscul relativ pentru fulvestrant 250 mg raportat la anastrozol în ceea ce
priveşte supravieţuirea fără progresia bolii a fost 0,95 (IÎ 95% 0,82 până la 1,10). Rata răspunsului
obiectiv pentru fulvestrant 250 mg a fost de 19,2% comparative
cu 16,5% pentru anastrozol. Durata
medie de supravieţuire a fost de 27,4 luni pentru pacientele tratate cu fulvestrant și 27,6 luni pentru
pacientele tratate cu anastrozol. Riscul relativ pentru fulvestrant 250 mg raportat la anastrozol în ceea
ce priveşte durata de supravieţuire a fost 1,01 (IÎ 95% 0,86 până la 1,19).
Efecte asupra endometrului femeilor aflate în postmenopauză
Datele preclinice nu indică faptul că fulvestrantul va avea un efect stimulator asupra endometrului
femeilor aflate în postmenopauză (vezi pct. 5.3). Un studiu cu durata de 2 săptămâni, efectuat la
voluntare sănătoase aflate în postmenopauză, tratate cu 20 μg etinilestradiol pe zi a demonstrat că
pretratamentul cu fulvestrant 250 mg a avut ca rezultat o stimulare semnificativ mai mică a
endometrului femeilor aflate în postmenopauză, comparativ cu pre-tratamentul cu placebo, obiectivată
prin măsurarea ecografică a grosimii mucoasei endometriale.
Tratamentul neoadjuvant timp de până la 16 săptămâni la pacientele cu cancer mamar care au fost
tratate fie cu fulvestrant 500 mg sau fulvestrant 250 mg nu a determinat modificări semnificative clinic
ale grosimii endometrului, indicând lipsa efectului antagonist. Nu există indicii de reacţii adverse
8
endometriale la pacientele cu cancer mamar studiate. Nu sunt disponibile date privind morfologia
endometrului.
În două studii clinice de scurtă durată (1 şi 12 săptămâni) la paciente aflate în premenopauză, care
prezentau afecţiuni ginecologice benigne, nu au fost observate diferenţe semnificative ale grosimii
mucoasei endometriale, evaluată ecografic între grupul tratat cu fulvestrant şi cel la care s-a
administrat placebo.
Efecte asupra sistemului osos
Nu există date cu privire la efectele pe termen lung ale fulvestrant asupra sistemului osos. Tratamentul
neoadjuvant timp de până la 16 săptămâni la pacientele cu cancer mamar care au fost tratate fie cu
fulvestrant 500 mg sau fulvestrant 250 mg nu a determinat modificări serice semnificative clinic ale
markerilor turn-over-ului osos.
Copii şi adolescenţi
Fulvestrant nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi. Agenţia Europeană a
Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de a se depune rezultatele studiilor efectuate cu
fulvestrant la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în cancerul mamar (vezi pct. 4.2 pentru
informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Un studiu clinic deschis de fază II a investigat siguranţa, eficacitatea şi farmacocinetica (PK)
fluvestrant la 30 paciente de sex feminin cu vârsta cuprinsă între 1 şi 8 ani cu Pubertate Precoce
Progresivă asociată cu Sindromul McCune Albright (SMA). Pacientelor li s-a administrat o doză de
fulvestrant de 4 mg/kg intramuscular lunar. Acest studiu cu durata de 12 luni a investigat mai multe
criterii de evaluare a SMA şi a evidenţiat o reducere a frecvenţei sângerărilor vaginale şi o reducere a
ratei de creştere a vârstei osoase. Concentraţiile de fluvestrant la starea de echilibru la copiii incluşi în
acest studiu a fost similară cu cea de la adulţi (vezi pct 5.2). Nu au existat probleme de siguranţă în
cadrul acestui studiu mic, însă nu sunt disponibile datele la 5 ani.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După injectarea intramusculară de fulvestrant cu efect de lungă durată, fulvestrant se absoarbe lent, iar
concentraţia plasmatică maximă (C
max) se obţine după aproximativ 5 zile. Administrarea regimului de
tratament cu fulvestrant 500 mg duce la niveluri de expunere egale cu, sau aproape de, starea de
echilibru în prima lună de administrare ([CV] medie: ASC 475 [33,4%] ng.zile/ml, C
max 25,1 [35,3%]
ng/ml, respectiv C
min 16,3 [25,9%] ng/ml). La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice ale
fulvestrantului sunt menţinute între limite relativ apropiate, concentraţiile plasmatice maxime fiind de
aproximativ 3 ori mai mari decât cele minime. După administrarea intramusculară, expunerea este
aproximativ direct proporţională cu doza pentru doze cuprinse între 50 şi 500 mg.
Distribuţie
Fulvestrant este supus unei distribuţii ample şi rapide. La starea de echilibru, volumul mare aparent de
distribuţie mare (aproximativ 3 până la 5 l/kg) sugerează că distribuţia se face mai ales în spaţiul
extravascular. Fulvestrant se leagă în proporție mare (99%) de proteinele plasmatice. Fracţiunile
lipoproteice cu densitate foarte mică (VLDL), cu densitate mică (LDL) şi cu densitate mare (HDL)
reprezintă principalele substraturi de fixare. Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile
medicamentoase în competiţia pentru situsurile de legare ale proteinelor plasmatice. Rolul globulinei
transportoare a hormonilor sexuali (SHBG) nu a fost determinat.
Metabolizare
9
Procesul de metabolizare a fulvestrantului nu a fost complet evaluat, dar implică asocieri ale mai
multor posibile căi de biotransformare similare celor urmate de steroizii endogeni. În modelele de
studiu cu antiestrogeni, metaboliții identificați (incluzând metaboliți 17-cetono, sulfono, 3-sulfat, 3- și
17-glucuronid) sunt fie mai puţin activi, fie au o activitate similară cu fulvestrant. Studiile în cursul
cărora s-au utilizat produse hepatice umane sau enzime umane recombinante au indicat că CYP3A4
este singura izoenzimă P450 implicată în procesul de oxidare a fulvestrant; cu toate acestea, căile de
metabolizare care nu implică izoenzimele P450 par a fi mai importante in vivo. Datele obţinute în
urma studiilor in vitro sugerează că fulvestrantul nu inhibă izoenzimele CYP450.
Eliminare
Fulvestrant este eliminat în principal sub formă de metaboliți. Materiile fecale reprezintă principala
cale de excreţie, în urină fiind excretat mai puţin de 1%. Fulvestrant are un clearance rapid,
11±1,7 ml/minut şi kg, ceea ce sugerează o rată de extracţie hepatică mare. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare (t
1/2) după administrare intramusculară este determinat de rata absorbţiei şi a
fost estimat la 50 zile.
Grupe speciale de pacienți
Analiza populaţională a datelor farmacocinetice obţinute din studiile de fază III nu a evidenţiat
nicio diferenţă în profilul farmacocinetic al fulvestrant în funcție de vârstă (limite cuprinse între 33
şi 89 ani), greutate (40-127 kg) sau rasă.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală uşoară până la moderată nu a influenţat într-o măsură semnificativă din punct de
vedere clinic farmacocinetica fulvestrant.
Insuficienţă hepatică
Proprietățile farmacocinetice ale fulvestrant au fost evaluate într-un studiu clinic cu doză unică
efectuat la paciente cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (clasele Child-Pugh A și B). A
fost utilizată o formulare cu doză mare cu administrare intramusculară mai rapidă. S-au înregistrat
creşteri de aproximativ 2,5 ori ale ASC la pacientele cu insuficienţă hepatică, comparativ cu femeile
sănătoase. La pacientele tratate cu fulvestrant, este de așteptat ca o expunere atât de mare să fie bine
tolerată. Pacientele cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh) nu au fost evaluate.
Copii şi adolescenţi
Proprietățile farmacocinetice ale fulvestrant au fost evaluate într-un studiu clinic efectuat la 30 fete cu
Pubertate Precoce Progresivă asociată cu Sindromul McCune Albright (vezi pct. 5.1). Pacientelor cu
vârsta cuprinsă între 1 şi 8 ani li s-a administrat o doză de fulvestrant de 4 mg/kg intramuscular lunar.
Media geometrică (deviaţia standard) a concentraţiei înaintea administrării următoarei doze, la starea
de echilibru (C
min, ss) şi ASCss a fost 4,2 (0,9) ng/ml şi respectiv 3680 (1020) ng*oră/ml. Deşi datele
colectate au fost limitate, concentraţiile înaintea administrării următoarei doze, la starea de echilibru a
fluvestrant la copii au fost similare cu cele de la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea acută a fulvestrantului este redusă.
Fulvestrant Sandoz şi alte medicamente care conţin fulvestrant au fost bine tolerate la speciile de
animale folosite în studiile cu dose repetate. Reacțiile locale apărute la nivelul locului de administrare,
inclusive miozita și ganulomul au fost atribuite solventului, dar la iepure gradul de severitate al
miozitei a crescut după administrarea fulvestrant comparativ cu soluţia salină de control. În cursul
studiilor de toxicitate după doze intramusculare repetate de fulvestrant, efectuate la şobolan şi câine,
10
activitatea antiestrogenică a fulvestrant a fost răspunzătoare pentru apariţia majorităţii evenimentelor
adverse observate, în special a celor care au afectat sistemul de reproducere al femelelor, dar şi alte
organe influenţate hormonal, ale ambelor sexe. Arterita care implică o serie de ţesuturi diferite a fost
observată la unii câini după administrarea cronică (12 luni).
În studiile efectuate la câine, după administrarea orală și intravenoasă, au fost observate efecte asupra
sistemului cardiovascular (ușoare creșteri ale segmentului S-T pe ECG [administrare orală] şi oprirea
nodului sinusal la un câine [administrare intravenoasă]). Acestea au apărut după expunere la doze mai
mari decât cele utilizate la pacienţi (C
max >15 ori) şi este posibil să aibă o semnificaţie limitată pentru
siguranţa administrării la om a dozelor terapeutice.
Fulvestrant nu a demonstrat potențial genotoxic.
La doze similare celor terapeutice fulvestrant a demonstrat efecte asupra funcției de reproducere și a
dezvoltării embionare/fetale, specifice activităţii sale antiestrogenice. La șobolan s-au observant
reducerea reversibilă a fertilităţii femelelor şi a duratei de supravieţuire embrionare, distocie şi o
creştere a incidenţei anomaliilor fetale, inclusiv a curburii oaselor tarsiene. Femelele de iepure cărora
li s-a administrat fulvestrant nu au putut menţine sarcina până la termen. Au fost observate creşterea
greutăţii placentei şi expulzarea fătului după implantare. La iepure, s-a observat o incidenţă crescută a
malformaţiilor fetale (rotaţia posterioară a centurii pelvine şi prezenţa a 27 vertebre presacrale).
Un studiu privind oncogenitatea, efectuat la şobolan pe o perioadă de doi ani (fulvestrant administrat
intramuscular), a evidenţiat o incidenţă crescută a tumorilor ovariene benigne cu celule granuloase la
femelele de şobolan cărora li s-au administrat doze mari, 10 mg/şobolan/15 zile, şi a tumorilor
testiculare cu celule Leydig la masculi. Într-un studiu privind carcinogenitatea, efectuat pe o perioadă
de doi ani la şoarece (administrare zilnică pe cale orală) s-a constatat o incidenţă crescută a tumorilor
stromei ovariene (atât benigne, cât şi maligne) la doze de 150 şi 500 mg/kg şi zi. Pe baza acestor
rezultate, la şobolan, la doze ce nu au determinat niciun efect, nivelul de expunere sistemică (ASC) a
fost de aproximativ 1,5 ori mai mare decât nivelul de expunere aşteptat la om în cazul femelelor şi de
0,8 ori în cazul masculilor; la şoarece nivelul de expunere sistemică a fost de aproximativ 0,8 ori mai
mare comparativ cu nivelul de expunere aşteptat la om, atât la masculi cât şi la femele. Inducerea unor
astfel de tumori este în concordanţă cu alterările feedback-ului endocrin al nivelului de gonadotropine
determinate de efectul farmacologic al administrării de anti-estrogeni la animalele cu reproducere
periodică. Prin urmare, aceste studii nu sunt considerate relevante pentru utilizarea fulvestrant la
femeile aflate în postmenopauză, diagnosticate cu cancer de sân în stadiu avansat.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Etanol (96 %)
Alcool benzilic
Benzoat de benzil
Ulei de ricin
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie asociat cu alte medicamente.
11
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C - 8°C).
A se păstra seringa preumplută în ambalajul original, pentru a fi protejată de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fulvestrant Sandoz este disponibil în cutii cu una sau două seringi preumplute. Serngile constau într-
un cilindru din sticlă de tip 1 siliconată prevăzut cu:
un conector cu sistem de închidere securizat,
un piston din cauciuc bromobutilic siliconat,
un capac protector din cauciuc bromobutilic/ izopren sintetic,
un piston din polistiren,
un sistem de protecție din polipropilenă.
În plus, pentru fiecare seringă preumplută este furnizat un ac steril.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Instrucțiuni pentru administrare
Atenționare – Nu sterilizați în autoclav acul prevăzut cu sistem de siguranță. Mâinile trebuie menţinute
permanent în spatele acului în timpul utilizării şi eliminării.
Seringile sunt prevăzute cu sistem de siguranță pentru ac BD SafetyGlide® sau Terumo SurGuard®.
Instrucțiuni pentru acul prevăzut cu sistemul de siguranță BD SafetyGlide®
Pentru fiecare dintre cele două seringi:
Scoateți cu grijă acul și seringa din
ambalaj.
Îndepărtați capacul protector din vârful
seringii
Îndepărtaţi învelişul protector al acului
cu sistem de siguranţă (BD SafetyGlide).
Atașați acul cu sistemul de siguranță la
conectorul Luer-Lock
Rotiţi pentru a fixa acul la conectorul
Luer. Rotiţi până este fixat ferm.
12
Trageţi capacul de siguranţă drept de pe
ac pentru a evita deteriorarea vârfului
acului.
Îndepărtaţi capacul acului.
În timp ce țineți seringa cu acul îndreptat
în sus, apăsați ușor pistonul până când
medicamentul este de până la partea de
sus a seringii. Nu trebuie să existe aer în
cilindrul seringii
Administrați intramuscular lent (1-2
minute/injecție) în fesă. Pentru
comoditatea utilizatorului, bizoul acului
este orientat spre brațul pârghie.
După injectare, loviți cu un singur deget
brațul pârghie de activare pentru a activa
mecanismul de protecție.
NOTĂ: Activaţi sistemul la distanţă de dumneavoastră şi alte persoane.
Ascultați dacă auziți un clic și verificați vizual dacă vârful acului este
complet acoperit.
Instrucțiuni pentru acul prevăzut cu sistemul de siguranță Terumo SurGuard®
Pentru fiecare dintre cele două seringi:
Scoateți cu grijă acul și seringa din
ambalaj.
Îndepărtați capacul protector din vârful
seringii
Fixați seringa la ac folosind o tehnică
aseptică. Țineți de baza acului, nu de
învelișul protector și răsuciți seringa în
sensul acelor ceasornicelor.
Îndepărtați scutul de siguranță de pe ac
înspre seringa la unghiul prezentat în
imagine. Apoi scoateți capacul acului.
În timp ce țineți seringa cu acul îndreptat
în sus, împingeți ușos pistonul până când
13
medicamentul ajunge în vârful seringii.
Nu trebuie să fie aer în seringă
Administrați intramuscular lent (1-
2 minute/injecție) în fesă.
După terminarea injecției, scoateți acul
din piele și folosiți o tehnică cu o singură
mână pentru a activa mecanismul de
siguranță, utilizând oricare din cele trei
metode:
o Activare cu degetul arătător
o Activare cu degetul mare
o Activare pe suprafețe
Activarea este verificată de un “clic” pe care îl auziți și/sau simțiți la atingere și poate fi
confirmată vizual.
Dacă nu sunteți sigur că scutul de siguranță este complet activat, repetați această etapă.
Eliminare
Seringile preumplute sunt doar pentru administrare unică.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni Nr. 7A
Târgu Mureş
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8173/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
14
Septembrie 2015
