TORVACARD 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Grafalon 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de concentrat conţine 20 mg imunoglobulină de iepure anti-limfocite T umane.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Concentrat clar-opalescent, de culoare galbenă, inodor, fără particule vizibile.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Grafalon este indicat, în asociere cu alte medicamente imunosupresoare, pentru supresia
celulelor imunocompetente care constituie cauza rejecţiei acute sau a bolii grefă-contra-gazdă. De
obicei este administrat pentru următoarele indicaţii:
Prevenirea rejecţiei acute de transplant la pacienţi supuşi unor transplanturi alogenice de organe solide.
Grafalon este indicat, în asociere cu alte medicamente imunosupresoare (de exemplu
glucocorticosteroizi, antagonişti ai purinei, inhibitori ai calcineurinei sau inhibitori ai mTOR), pentru
intensificarea imunosupresiei apărute în urma transplantului alogenic de organe solide.
Tratamentul rejecţiei acute rezistente la corticosteroizi, apărută în urma transplantului alogenic de
organe solide
Grafalon este indicat pentru tratamentul episoadelor acute de rejecţie rezistentă la corticosteroizi, după
transplantul alogenic de organe solide, dacă efectul terapeutic al metilprednisolonului s-a dovedit a fi
nesatisfăcător.
Prevenirea bolii grefă-contra-gazdă (BGCG) la adulţi, după transplantul de celule stem (TCS) alogene
Grafalon este indicat pentru prevenirea bolii grefă-contra-gazdă (BGCG) la adulţi cu afecţiuni
maligne hematologice, în urma transplantului de celule stem de la donatori neînrudiţi, compatibili, în
asociere cu profilaxia standard cu ciclosporină A/metotrexat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Grafalon trebuie prescris numai de către medici cu experienţă în utilizarea tratamentelor
imunosupresoare. Grafalon trebuie administrat sub control medical calificat.
2
Doza recomandată
Doza de Grafalon depinde de indicaţie. Recomandările privind dozele depind de greutate.
Prevenirea rejecţiei acute de transplant la pacienţi supuşi unor transplanturi alogenice de organe solide
Intervalul de dozaj recomandat pentru Grafalon este de 2 – 5 mg/kg şi zi. Dozele cele mai frecvente
aparţin intervalului 3 – 4 mg/kg şi zi. Tratamentul trebuie început în ziua efectuării transplantului, pre-
, intra-, sau imediat postoperator. În funcţie de starea pacientului, doza zilnică selectată şi regimul
imunosupresor concomitent, durata recomandată a tratamentului este cuprinsă în intervalul 5 – 14 zile.
Tratamentul rejecţiei acute rezistente la corticosteroizi, apărută în urma transplantului alogenic de
organe solide
Intervalul de dozaj recomandat pentru Grafalon este de 3 – 5 mg/kg şi zi. Dozajele cele mai frecvente
sunt cuprinse în intervalul 3 – 4 mg/kg şi zi. Durata tratamentului variază în funcţie de organul
transplantat şi de răspunsul clinic, de obicei fiind cuprinsă între 5 şi 14 zile.
Prevenirea bolii grefă-contra-gazdă (BGCG) la adulţi, după transplantul de celule stem (TCS) alogene
Ca parte a regimurilor de condiţionare mieloablative pentru transplantul de celule stem, doza de
Grafalon recomandată este de 20 mg/kg şi zi, administrată de obicei cu 3 zile înainte până la cu o zi
înaintea TCS.
Copii şi adolescenţi
Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8 și 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare
privind dozele. Informațiile disponibile indică faptul că pacienții copii și adolescenți nu necesită
scheme de dozare diferite de cele pentru pacienții adulți.
Mod de administrare
Grafalon este un concentrat hipotonic de soluţie perfuzabilă cu pH de 3,7 ± 0,3 şi nu este
destinat injectării directe. Produsul trebuie diluat în soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)
înaintea administrării pe cale intravenoasă la pacient. Volumul de diluţie recomandat este de 250 – 500
ml. Timpul standard de perfuzie în transplantul de organe solide este de 4 ore, în timp ce în
transplantul de celule stem se recomandă o durată de perfuzie de 4 până la 12 ore. În cazul
administrării intraoperatorii, de obicei s-a utilizat un timp de perfuzie de 0,5 – 2 ore.
În timpul administrării, pacientul trebuie monitorizat strict în vederea identificării simptomelor de
hipersensibilitate sau anafilaxie. Prima doză de Grafalon trebuie administrată cu o viteză redusă de
perfuzie în primele 30 minute. Dacă nu apar simptome de intoleranţă, viteza perfuziei poate fi
crescută. În cazul reacţiilor anafilactice sau anafilactoide, medicul responsabil trebuie să fie pregătit
pentru a acţiona cu promptitudine în cazul unui asemenea eveniment, şi se impune aplicarea
tratamentului medical corespunzător.
În alternativă la perfuzia printr-un cateter venos central, se poate alege o venă periferică mare, cu flux
crescut. Pentru a ameliora toleranţa sistemică şi locală se recomandă administrarea
metilprednisolonului şi/sau a antihistaminicelor. Trebuie luate în considerare aplicarea măsurilor
igienice standard la locul injectării, reducerea vitezei de perfuzie şi/sau modificarea locului de acces
venos.
Heparina sodică nu trebuie adăugată la soluţia perfuzabilă de Grafalon sau administrată pe aceeaşi
cale.
Grafalon nu trebuie utilizat dacă soluţia nu este clară până la opalescentă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 6.1).
3
Grafalon este contraindicat la pacienţii cu infecţii bacteriene, virale sau micotice şi parazitare, care nu
sunt sub control terapeutic adecvat.
Grafalon este contraindicat la pacienţii cu transplant de organe solide care prezintă trombocitopenie
severă, sub 50000 trombocite/l, deoarece Grafalon poate accentua trombocitopenia şi prin urmare
poate creşte riscul de hemoragie.
Grafalon este contraindicat la pacienţi cu tumori maligne, cu excepţia cazurilor în care transplantul de
celule stem este efectuat ca parte a tratamentului.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii cărora li se administrează Grafalon trebuie trataţi în unităţi prevăzute cu personal şi care
dispun de laborator adecvat şi resurse medicale de suport pentru a asigura tratamentul de urgenţă, dacă
este necesar. Tratamentul cu Grafalon trebuie administrat şi monitorizat sub control medical calificat.
Reacţii de hipersensibilitate
S-au raportat reacţii de hipersensibilitate în cazul administrării Grafalon.
Înaintea primei administrări a Grafalon, se recomandă să se determine dacă pacientul are în anamneză
o predispoziţie la alergii, în special la proteine de iepure.
În cazul repetării expunerii sub forma tratamentului repetat cu Grafalon sau cu produse care conţin
imunoglobuline de iepure de la alţi producători, există un risc crescut de apariţie a unei reacţii
anafilactice datorită sensibilizării posibile în timpul tratamentului precedent.
Trombocitopenie severă
Tratamentul cu Grafalon trebuie întrerupt sau oprit la pacienţii cu transplant de organe solide care
prezintă trombocitopenie severă (sub 50000 trombocite/l), deoarece Grafalon poate accentua
trombocitopenia şi prin urmare poate creşte riscul de hemoragie. Personalul clinicii trebuie să fie
pregătit în vederea aplicării măsurilor de urgenţă corespunzătoare.
Tulburări hepatice
Grafalon trebuie administrat cu atenţie specială la pacienţii cu hepatopatii. Coagulopatiile preexistente
pot constitui factori agravanţi. Se recomandă monitorizarea atentă a trombocitelor şi a parametrilor de
coagulare.
Tulburări cardiovasculare
Grafalon trebuie administrat cu atenţie specială la pacienţii cu tulburări cardiovasculare cunoscute sau
suspectate. La pacienţii cu hipotensiune arterială sau decompensare cardiacă cu simptome ortostatice
(de exemplu pierderea conştienţei, stare de slăbiciune, vărsături, greaţă) trebuie luată în considerare
încetinirea sau întreruperea perfuziei.
Infecţii
În general, terapia imunosupresoare creşte riscul de infecţii. Pacienţii cărora li se administrează
Grafalon prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor bacteriene, virale, micotice şi/sau parazitare.
Sunt indicate monitorizarea şi măsurile de tratament adecvate.
Vaccinare
În timpul tratamentului cu Grafalon, pacienţii trebuie atenţionaţi cu privire la faptul că vaccinările cu
virusuri inactivate pot fi mai puţin eficace. Vaccinările cu virusuri vii atenuate sunt contraindicate la
pacienţii cu imunosupresie.
Atenţionare cu privire la agenţii infecţioşi
Măsurile standard de prevenire a infecţiilor rezultate din utilizarea medicamentelor preparate din
componente umane includ selecţia donatorilor, screening-ul donărilor individuale în vederea
identificării markerilor specifici de infecţie şi includerea etapelor eficace de fabricare pentru
inactivarea sau eliminarea virusurilor. Cu toate acestea, când se administrează medicamente preparate
din componente umane, nu se poate exclude complet posibilitatea transmiterii agenţilor infecţioşi.
4
Acest aspect este de asemenea valabil în cazul virusurilor sau al altor agenţi patogeni necunoscuţi sau
nou-apăruţi.
Măsurile întreprinse pentru GRAFALON sunt considerate eficace pentru virusurile încapsulate, cum
sunt virusul imunodeficienţei umane (HIV), virusul hepatitei B (VHB) şi virusul hepatitei C (VHC),
precum și în cazul virusurilor neîncapsulate, pentru virusul hepatitei A şi parvovirusul B19.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile
Medicamente imunosupresoare
Pe lângă Grafalon, se administrează concomitent, de rutină, alte medicamente imunosupresoare. Nu s-
au observat interacţiuni directe între Grafalon şi corticosteroizi, antagonişti ai purinei,
inhibitori ai calcineurinei sau inhibitori ai mTOR. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a
acestor medicamente poate creşte riscul de infecţie, trombocitopenie şi anemie. Prin urmare, pacienţii
cărora li se administrează tratamente imunosupresoare asociate trebuie monitorizaţi atent şi se
recomandă adaptarea adecvată a regimului terapeutic
.
Vaccinare
Vaccinările cu virusuri vii atenuate sunt contraindicate la pacienţii cu imunosupresie. Răspunsul
anticorpic la alte vaccinuri poate fi diminuat (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu sunt disponibile date cu privire la animale. Nu sunt disponibile date clinice privind administrarea la
femei gravide sau care alăptează.
Sarcina
Riscul potenţial pentru făt este necunoscut. Medicamentul trebuie prescris cu prudenţă la femeile
gravide.
Alăptarea
Cu toate acestea, este posibil ca imunoglobulinele umane să străbată bariera placentară sau să fie
excretate prin laptele matern. Prin urmare, decizia de administrare la femeile gravide sau care
alăptează trebuie făcută de către medicul curant şi trebuie să se bazeze pe evaluarea raportului
beneficiu/risc.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date referitoare la fertilitate.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Grafalon este un produs pe bază de imunoglobuline, cu proprietăţi imunosupresoare. Reacţiile adverse
binecunoscute, specifice clasei, includ simptome legate de eliberarea de citokine, reacţii de
hipersensibilitate cum sunt anafilaxia şi alte reacţii alergice, sensibilitate crescută la infecţii şi apariţia
tumorilor maligne.
Natura şi frecvenţa reacţiilor adverse descrise la acest punct au fost analizate într-o analiză integrată
privind siguranţa, pe baza a 6 studii clinice în care au fost incluşi 242 pacienţi cu indicaţii privind
prevenirea rejecţiei la pacienţii cu transplant renal (136 pacienţi) şi pregătirea înaintea transplantului
alogen de celule stem (106 pacienţi). 94% dintre pacienţii analizaţi au prezentat cel puţin o reacţie
adversă. Modelul reacţiilor adverse raportate reflectă în parte complicaţiile frecvente care apar în mod
obişnuit după procedurile respective, după transplant renal (infecţie la nivelul tractului urinar,
5
insuficienţă renală) şi după transplantul alogen de celule stem (pancitopenie, inflamaţie la nivelul
mucoasei).
În tabelul de mai jos, reacţiile adverse raportate în cazul Grafalon sunt enumerate şi clasificate în
funcţie de frecvenţă şi de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. Grupele de frecvenţă sunt definite
conform convenţiei următoare:
foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţii adverse în cazul Grafalon
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente pancitopenie**, trombocitopenie, anemie, leucopenie
Mai puţin frecvente policitemie
Tulburări cardiace
Frecvente tahicardie
Tulburări oculare
Frecvente fotofobie
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente vărsături, greaţă, diaree, dureri abdominale
Frecvente stomatită
Mai puţin frecvente hernie inghinală*, esofagită de reflux, dispepsie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente pirexie**, frisoane
Frecvente astenie, durere toracică, hipertermie, inflamaţia mucoaselor,
edem periferic
Mai puţin frecvente edem
Tulburări hepatobiliare
Frecvente hiperbilirubinemie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente şoc anafilactic**, reacţie anafilactică, hipersensibilitate
Infecţii şi infestări
Foarte frecvente infecţie cu CMV (citomegalvirus)*, infecţii ale tractului urinar*
Frecvente sepsis bacterian**, pneumonie**, pielonefrită*, infecţie
herpetică, gripă, candidoză orală, bronşită, rinită, sinuzită,
rinofarin
gită, infecţii ale pielii
Mai puţin frecvente infecţie la locul introducerii cateterului, infecţie cu virusul
Epstein-Barr, infecţie gastro-intestinală, erizipel, infecţii ale
plăgii
Investigaţii diagnostice
Frecvente creşterea concentraţiilor serice ale creatininei, prezenţa
antigenului virusului citomegalic, creşterea valorilor proteinei C-
reactive,
Mai puţin frecvente creşterea concentraţiilor serice ale enzimelor hepatice
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente hiperlipidemie
Mai puţin frecvente retenţie de lichide, hipercolesterolemie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente mialgie, artralgie, durere lombară, rigiditate musculo-scheletică
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)
Frecvente tulburări limfoproliferative*
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente cefalee, tremor
Frecvente parestezie
6
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente necroză tubulară renală*, hematurie
Mai puţin frecvente insuficienţă renală**, necroză renală*
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte frecvente dispnee
Frecvente tuse, epistaxis
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente eritem, prurit, erupţii cutanate
Mai puţin frecvente erupţii provocate de medicament
Tulburări vasculare
Foarte frecvente hiperemie facială
Frecvente hipotensiune arterială*, boală veno-ocluzivă, hipertensiune
arterială
Mai puţin frecvente şoc**, limfocel
* reacţie gravă
** reacţie gravă, în cazuri individuale cu evoluţie letală
Reacţii adverse de interes special
Simptome legate de eliberarea de citokine
Aceste reacţii apar datorită eliberării de citokine şi includ febră, frisoane, cefalee, greaţă, vărsături,
tahicardie şi modificări circulatorii. Aceste reacţii pot fi rezumate sub forma nosologică de sindrom de
eliberare de citokine. Aceste reacţii se observă frecvent în timpul sau după administrarea Grafalon. De
obicei, simptomele sunt uşor de tratat. Se pot administra medicamente profilactice pentru ameliorarea
acestor simptome.
Reacţii de hipersensibilitate
Înainte şi după administrarea medicamentului se observă frecvent reacţii cum sunt hiperemie facială,
erupţii cutanate, eritem, edem, dispnee cu sau fără bronhospasm şi tuse. De obicei, aceste reacţii
răspund bine la tratament. Administrarea medicaţiei profilactice corespunzătoare poate ameliora aceste
simptome. Apariţia anafilaxiei/şocului anafilactic impune oprirea imediată a perfuziei. Boala serului,
observată când Grafalon este administrat pentru tratament de lungă durată şi la un dozaj mai mic, este
rareori severă şi de obicei răspunde bine la tratamentul simptomatic.
Modificări hematologice
După administrarea Grafalon se observă frecvent modificări tranzitorii ale numărului trombocitelor şi
leucocitelor, în alte circumstanţe documentate ca trombocitopenie şi leucopenie. Anemia se observă
frecvent după administrarea Grafalon.
Infecţii
Pacienţii cărora li se administrează tratamente imunosupresoare au o sensibilitate crescută la infecţii.
În primul an după transplantul de organe solide, majoritatea pacienţilor cărora li s-a administrat
Grafalon au dezvoltat infecţii de origine bacteriană, virală sau micotică. Infecţia de tract urinar este o
infecţie bacteriană foarte frecventă; infecţiile virale foarte frecvente sunt provocate de virusul
citomegalic (CMV). Infecţiile raportate frecvent includ sepsis bacterian, pneumonie bacteriană,
pielonefrită, infecţii virale herpetice şi candidoză orală. Infecţiile cu virus Epstein-Barr (VEB),
pneumonia cu CMV şi gastroenterita cu CMV sunt infecţii virale mai puţin frecvente. Candidoza
sistemică este o infecţie fungică mai puţin frecventă. Majoritatea infecţiilor răspund de obicei la
tratament. Au existat raportări izolate privind infecţii cu risc vital sau chiar letale. Monitorizarea
adecvată şi tratamentul profilactic pot reduce frecvenţa infecţiilor.
Tumori maligne
Incidenţa tumorilor maligne apărute după tratamentul cu Grafalon este în general scăzută conform
studiilor şi publicaţiilor şi este comparabilă cu incidenţa observată în cazul altor asocieri de
7
medicamente imunosupresoare. Boala limfoproliferativă post-transplant a fost raportată exclusiv la
pacienţii cărora li s-a efectuat transplant alogen de celule stem (1,7%).
Alte reacţii importante din punct de vedere medical
S-au raportat cazuri rare (mai puţin de 1 la 1000 pacienţi) de hemoliză în legătură cu administrarea
Grafalon, iar în cazuri izolate s-a raportat deces.
Copii și adolescenți
Datele disponibile în prezent sunt limitate. Informațiile disponibile indică faptul că profilul de
siguranță al Grafalon la pacienții copii și adolescenți nu este fundamental diferit de cel observat la
adulți.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj se recomandă utilizarea imediată a antibioticelor cu spectru larg, antimicoticelor
şi tratamentului antiviral. Tratamentul cu Grafalon trebuie întrerupt şi orice alt tratament
imunosupresor concomitent trebuie adaptat în funcţie de hemogramă (în particular, leucocite şi
limfocite). Se impune monitorizarea strictă a numărului trombocitelor şi iniţierea unui tratament
substitutiv dacă este necesar.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA04.
Grafalon este o globulină de iepure anti-limfocite T umane cu activitatate imunosupresoare. Grafalon
este izolat din serul de iepure imunizat cu limfoblaşti T umani, aparţinând liniei celulare umane Jurkat.
Grafalon este descris ca fiind o soluţie de anticorpi policlonali anti-limfocite T, acţionează direct pe
celulele T, rezultatul fiind o depleţie a acestora.
Studiu privind transplantul de celule stem
Rezultatele unui studiu de urmărire privind transplantul de celule stem, cu durata de doi ani, cu grefe
de la donatori neînrudiţi, compatibili, au arătat că frecvenţa bolii grefă-contra-gazdă acute (BGCGa),
cronice (BGCGc) şi a mortalităţii datorate BGCG a fost scăzută la pacienţii cărora li s-a administrat
Grafalon, pe lângă profilaxia standard pentru BGCG.
Metode
S-a efectuat un studiu prospectiv, deschis, multicentric, în 10 ţări şi 31 de centre din Europa.
202 pacienţi adulţi cu afecţiuni maligne hematologice au fost repartizaţi randomizat, central, în grupe
de tratament cărora li s-au administrat ciclosporină şi metotrexat, cu sau fără adăugarea suplimentară
de Grafalon. Grafalon în doză de 20 mg/kg a fost administrat cu 3 zile, cu 2 zile şi cu o
zi înaintea TCS. La 201 pacienţi cărora li s-a efectuat transplant cu sânge periferic (n=164; 82%) sau
cu grefe de măduvă osoasă (n=37; 18%) de la donatori neînrudiţi, după condiţionare mieloablativă, s-a
efectuat un set complet de analize, aceştia fiind analizaţi în funcţie de tratamentul repartizat în mod
randomizat (Grafalon n=103, control n=98). Criteriul final principal de evaluare a fost
insuccesul tratamentului precoce: BGCGa severă de grad III-IV sau deces în decurs de 100 de zile de
la efectuarea transplantului.
Rezultate:
8
Adăugarea Grafalon la profilaxia standard pentru BGCG a determinat o scădere a frecvenţei
tuturor formelor de BGCG: BGCGa (grupe de severitate I-IV, II-IV şi III-IV) şi BGCGc (grupe de
severitate, limitată şi extensivă). Nu au existat diferenţe între grupele de tratament cu privire la
recidive, mortalitatea în absenţa recidivelor şi supravieţuirea globală.
Criteriul final principal de evaluare: Frecvenţa insuccesului tratamentului precoce a fost de 21,4%, în
comparaţie cu 34,7% în grupul de control (raportul probabilităţilor ajustat 0,56, IÎ [0,28–1,11];
p=0,0983).
Frecvenţa cumulativă a BGCGa de gradul III–IV a fost de 11,7% în grupul cu Grafalon faţă de
25,5% în grupul de control (riscul relativ ajustat [RR] 0,48, IÎ [0,24-0,96]; p=0,0392). Frecvenţa
cumulativă a BGCGa de gradul II–IV a fost de 33,0% în grupul cu Grafalon faţă de 52,0% în
grupul de control (RR ajustat 0,55, IÎ [0,35-0,85]; p=0,0077).
Frecvenţa cumulativă pe durata de 2 ani a BGCG cronice a fost de 12,2% faţă de 45,0% (RR ajustat
0,196, IÎ [0,10-0,39]; p<0,0001).
Figura 1 Riscul relativ în cazul administrării Grafalon în comparaţie cu grupul de control
pentru parametrii de eficacitate primară şi secundară ajustaţi în funcţie de sursa de
celule stem şi de statusul bolii (valoare de referinţă şi 95%IÎ)
Copii și adolescenți
S-au publicat multiple rapoarte cu privire la utilizarea Grafalon la copii. Aceste rapoarte reflectă
experiența clinică vastă privind utilizarea acestui produs la pacienții copii și adolescenți și sugerează
că profilurile de siguranță și eficacitate la pacienții copii și adolescenți nu sunt fundamental diferite de
cele observate la adulți.
9
Cu toate acestea, nu există un consens clar cu privire la schema de dozare la copii și adolescenți. La fel
ca la adulți, dozele pentru copii și adolescenți depind de indicație, de schema de administrare, de
asocierea cu alte medicamente imunosupresoare. Acest lucru trebuie luat în considerare de către
medici înainte de a decide schema adecvată de dozare la copii și adolescenți.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Grafalon, administrat intravenos, are o biodisponibilitate de 100%.
Grafalon, ca şi celelalte proteine, este supus metabolismului proteic, fără produşi de metabolism
nefiziologici. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al Grafalon este de aproximativ 14 zile
(în cazul administrării de 4 mg/kg timp de 7 zile).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Testele de toxicitate acută au fost efectuate pe iepure şi pe maimuţa Rhesus.
La iepure, chiar după administrarea intravenoasă a câte 900 mg/kg, nu s-au demonstrat modificări
patologice în testele clinice sau hematologice.
La maimuţa Rhesus, după o administrare a câte 100 mg/kg, numai în primele trei zile s-a constatat o
uşoară inhibiţie motorie, o modificare în hemograma granulocitelor neutrofile şi o scădere temporară a
reticulocitelor şi trombocitelor.
Testele de toxicitate sub-acută (cronică) au fost efectuate pe maimuţa Rhesus. Administrarea
intravenoasă a 300 şi 500 mg/kg /zi a condus la moartea animalelor în ziua a 7-a (300 mg) şi în ziua a
5-a (500 mg). Simptomatologia toxică a indicat un şoc anafilactic cu colaps circulator, ca principală
cauză a morţii.
Comparativ cu lotul martor, în lotul la care s-a administrat Grafalon, s-a constatat o scădere a
numărului limfocitelor. Din punct de vedere histologic şi hematologic nu au apărut modificări. La nici
unul dintre animalele supuse experimentului, nu s-a constatat activarea organelor limfatice.
In studiile efectuate pe pisici (cărora li s-a administrat Grafalon) nu s-au constatat modificări la nivelul
sistemului nervos central. In cazul pisicilor anesteziate, care au primit Grafalon, nu au apărut efecte
secundare cardio-vasculare.
In plus, Grafalon nu are efect mutagen, lucru demonstrat în trei teste in-vitro diferite, cu şi fără
activare metabolică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Dihidrogenfosfat de sodiu dihidrat
Acid fosforic (85%)(pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Grafalon concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu glucoză, sânge, derivate de
sânge, soluţii care conţin lipide şi heparină sodică.
6.3 Perioada de valabilitate
Medicamentul în ambalajul intact: 2 ani
Se recomandă a se folosi imediat după deschiderea flaconului de Grafalon.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
Pentru instrucţiuni privind prepararea şi administrarea medicamentului, vezi pct. 4.2.
10
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalaj cu 1 sau 10 flacoane din sticlă incoloră conţinând 5 ml concentrat pentru soluţie
perfuzabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Neovii Biotech GmbH
Am Haag 6+7,
82166 Gräfelfing
Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7769/2006/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 1998
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Grafalon 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de concentrat conţine 20 mg imunoglobulină de iepure anti-limfocite T umane.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Concentrat clar-opalescent, de culoare galbenă, inodor, fără particule vizibile.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Grafalon este indicat, în asociere cu alte medicamente imunosupresoare, pentru supresia
celulelor imunocompetente care constituie cauza rejecţiei acute sau a bolii grefă-contra-gazdă. De
obicei este administrat pentru următoarele indicaţii:
Prevenirea rejecţiei acute de transplant la pacienţi supuşi unor transplanturi alogenice de organe solide.
Grafalon este indicat, în asociere cu alte medicamente imunosupresoare (de exemplu
glucocorticosteroizi, antagonişti ai purinei, inhibitori ai calcineurinei sau inhibitori ai mTOR), pentru
intensificarea imunosupresiei apărute în urma transplantului alogenic de organe solide.
Tratamentul rejecţiei acute rezistente la corticosteroizi, apărută în urma transplantului alogenic de
organe solide
Grafalon este indicat pentru tratamentul episoadelor acute de rejecţie rezistentă la corticosteroizi, după
transplantul alogenic de organe solide, dacă efectul terapeutic al metilprednisolonului s-a dovedit a fi
nesatisfăcător.
Prevenirea bolii grefă-contra-gazdă (BGCG) la adulţi, după transplantul de celule stem (TCS) alogene
Grafalon este indicat pentru prevenirea bolii grefă-contra-gazdă (BGCG) la adulţi cu afecţiuni
maligne hematologice, în urma transplantului de celule stem de la donatori neînrudiţi, compatibili, în
asociere cu profilaxia standard cu ciclosporină A/metotrexat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Grafalon trebuie prescris numai de către medici cu experienţă în utilizarea tratamentelor
imunosupresoare. Grafalon trebuie administrat sub control medical calificat.
2
Doza recomandată
Doza de Grafalon depinde de indicaţie. Recomandările privind dozele depind de greutate.
Prevenirea rejecţiei acute de transplant la pacienţi supuşi unor transplanturi alogenice de organe solide
Intervalul de dozaj recomandat pentru Grafalon este de 2 – 5 mg/kg şi zi. Dozele cele mai frecvente
aparţin intervalului 3 – 4 mg/kg şi zi. Tratamentul trebuie început în ziua efectuării transplantului, pre-
, intra-, sau imediat postoperator. În funcţie de starea pacientului, doza zilnică selectată şi regimul
imunosupresor concomitent, durata recomandată a tratamentului este cuprinsă în intervalul 5 – 14 zile.
Tratamentul rejecţiei acute rezistente la corticosteroizi, apărută în urma transplantului alogenic de
organe solide
Intervalul de dozaj recomandat pentru Grafalon este de 3 – 5 mg/kg şi zi. Dozajele cele mai frecvente
sunt cuprinse în intervalul 3 – 4 mg/kg şi zi. Durata tratamentului variază în funcţie de organul
transplantat şi de răspunsul clinic, de obicei fiind cuprinsă între 5 şi 14 zile.
Prevenirea bolii grefă-contra-gazdă (BGCG) la adulţi, după transplantul de celule stem (TCS) alogene
Ca parte a regimurilor de condiţionare mieloablative pentru transplantul de celule stem, doza de
Grafalon recomandată este de 20 mg/kg şi zi, administrată de obicei cu 3 zile înainte până la cu o zi
înaintea TCS.
Copii şi adolescenţi
Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8 și 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare
privind dozele. Informațiile disponibile indică faptul că pacienții copii și adolescenți nu necesită
scheme de dozare diferite de cele pentru pacienții adulți.
Mod de administrare
Grafalon este un concentrat hipotonic de soluţie perfuzabilă cu pH de 3,7 ± 0,3 şi nu este
destinat injectării directe. Produsul trebuie diluat în soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)
înaintea administrării pe cale intravenoasă la pacient. Volumul de diluţie recomandat este de 250 – 500
ml. Timpul standard de perfuzie în transplantul de organe solide este de 4 ore, în timp ce în
transplantul de celule stem se recomandă o durată de perfuzie de 4 până la 12 ore. În cazul
administrării intraoperatorii, de obicei s-a utilizat un timp de perfuzie de 0,5 – 2 ore.
În timpul administrării, pacientul trebuie monitorizat strict în vederea identificării simptomelor de
hipersensibilitate sau anafilaxie. Prima doză de Grafalon trebuie administrată cu o viteză redusă de
perfuzie în primele 30 minute. Dacă nu apar simptome de intoleranţă, viteza perfuziei poate fi
crescută. În cazul reacţiilor anafilactice sau anafilactoide, medicul responsabil trebuie să fie pregătit
pentru a acţiona cu promptitudine în cazul unui asemenea eveniment, şi se impune aplicarea
tratamentului medical corespunzător.
În alternativă la perfuzia printr-un cateter venos central, se poate alege o venă periferică mare, cu flux
crescut. Pentru a ameliora toleranţa sistemică şi locală se recomandă administrarea
metilprednisolonului şi/sau a antihistaminicelor. Trebuie luate în considerare aplicarea măsurilor
igienice standard la locul injectării, reducerea vitezei de perfuzie şi/sau modificarea locului de acces
venos.
Heparina sodică nu trebuie adăugată la soluţia perfuzabilă de Grafalon sau administrată pe aceeaşi
cale.
Grafalon nu trebuie utilizat dacă soluţia nu este clară până la opalescentă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 6.1).
3
Grafalon este contraindicat la pacienţii cu infecţii bacteriene, virale sau micotice şi parazitare, care nu
sunt sub control terapeutic adecvat.
Grafalon este contraindicat la pacienţii cu transplant de organe solide care prezintă trombocitopenie
severă, sub 50000 trombocite/l, deoarece Grafalon poate accentua trombocitopenia şi prin urmare
poate creşte riscul de hemoragie.
Grafalon este contraindicat la pacienţi cu tumori maligne, cu excepţia cazurilor în care transplantul de
celule stem este efectuat ca parte a tratamentului.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii cărora li se administrează Grafalon trebuie trataţi în unităţi prevăzute cu personal şi care
dispun de laborator adecvat şi resurse medicale de suport pentru a asigura tratamentul de urgenţă, dacă
este necesar. Tratamentul cu Grafalon trebuie administrat şi monitorizat sub control medical calificat.
Reacţii de hipersensibilitate
S-au raportat reacţii de hipersensibilitate în cazul administrării Grafalon.
Înaintea primei administrări a Grafalon, se recomandă să se determine dacă pacientul are în anamneză
o predispoziţie la alergii, în special la proteine de iepure.
În cazul repetării expunerii sub forma tratamentului repetat cu Grafalon sau cu produse care conţin
imunoglobuline de iepure de la alţi producători, există un risc crescut de apariţie a unei reacţii
anafilactice datorită sensibilizării posibile în timpul tratamentului precedent.
Trombocitopenie severă
Tratamentul cu Grafalon trebuie întrerupt sau oprit la pacienţii cu transplant de organe solide care
prezintă trombocitopenie severă (sub 50000 trombocite/l), deoarece Grafalon poate accentua
trombocitopenia şi prin urmare poate creşte riscul de hemoragie. Personalul clinicii trebuie să fie
pregătit în vederea aplicării măsurilor de urgenţă corespunzătoare.
Tulburări hepatice
Grafalon trebuie administrat cu atenţie specială la pacienţii cu hepatopatii. Coagulopatiile preexistente
pot constitui factori agravanţi. Se recomandă monitorizarea atentă a trombocitelor şi a parametrilor de
coagulare.
Tulburări cardiovasculare
Grafalon trebuie administrat cu atenţie specială la pacienţii cu tulburări cardiovasculare cunoscute sau
suspectate. La pacienţii cu hipotensiune arterială sau decompensare cardiacă cu simptome ortostatice
(de exemplu pierderea conştienţei, stare de slăbiciune, vărsături, greaţă) trebuie luată în considerare
încetinirea sau întreruperea perfuziei.
Infecţii
În general, terapia imunosupresoare creşte riscul de infecţii. Pacienţii cărora li se administrează
Grafalon prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor bacteriene, virale, micotice şi/sau parazitare.
Sunt indicate monitorizarea şi măsurile de tratament adecvate.
Vaccinare
În timpul tratamentului cu Grafalon, pacienţii trebuie atenţionaţi cu privire la faptul că vaccinările cu
virusuri inactivate pot fi mai puţin eficace. Vaccinările cu virusuri vii atenuate sunt contraindicate la
pacienţii cu imunosupresie.
Atenţionare cu privire la agenţii infecţioşi
Măsurile standard de prevenire a infecţiilor rezultate din utilizarea medicamentelor preparate din
componente umane includ selecţia donatorilor, screening-ul donărilor individuale în vederea
identificării markerilor specifici de infecţie şi includerea etapelor eficace de fabricare pentru
inactivarea sau eliminarea virusurilor. Cu toate acestea, când se administrează medicamente preparate
din componente umane, nu se poate exclude complet posibilitatea transmiterii agenţilor infecţioşi.
4
Acest aspect este de asemenea valabil în cazul virusurilor sau al altor agenţi patogeni necunoscuţi sau
nou-apăruţi.
Măsurile întreprinse pentru GRAFALON sunt considerate eficace pentru virusurile încapsulate, cum
sunt virusul imunodeficienţei umane (HIV), virusul hepatitei B (VHB) şi virusul hepatitei C (VHC),
precum și în cazul virusurilor neîncapsulate, pentru virusul hepatitei A şi parvovirusul B19.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile
Medicamente imunosupresoare
Pe lângă Grafalon, se administrează concomitent, de rutină, alte medicamente imunosupresoare. Nu s-
au observat interacţiuni directe între Grafalon şi corticosteroizi, antagonişti ai purinei,
inhibitori ai calcineurinei sau inhibitori ai mTOR. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a
acestor medicamente poate creşte riscul de infecţie, trombocitopenie şi anemie. Prin urmare, pacienţii
cărora li se administrează tratamente imunosupresoare asociate trebuie monitorizaţi atent şi se
recomandă adaptarea adecvată a regimului terapeutic
.
Vaccinare
Vaccinările cu virusuri vii atenuate sunt contraindicate la pacienţii cu imunosupresie. Răspunsul
anticorpic la alte vaccinuri poate fi diminuat (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu sunt disponibile date cu privire la animale. Nu sunt disponibile date clinice privind administrarea la
femei gravide sau care alăptează.
Sarcina
Riscul potenţial pentru făt este necunoscut. Medicamentul trebuie prescris cu prudenţă la femeile
gravide.
Alăptarea
Cu toate acestea, este posibil ca imunoglobulinele umane să străbată bariera placentară sau să fie
excretate prin laptele matern. Prin urmare, decizia de administrare la femeile gravide sau care
alăptează trebuie făcută de către medicul curant şi trebuie să se bazeze pe evaluarea raportului
beneficiu/risc.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date referitoare la fertilitate.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Grafalon este un produs pe bază de imunoglobuline, cu proprietăţi imunosupresoare. Reacţiile adverse
binecunoscute, specifice clasei, includ simptome legate de eliberarea de citokine, reacţii de
hipersensibilitate cum sunt anafilaxia şi alte reacţii alergice, sensibilitate crescută la infecţii şi apariţia
tumorilor maligne.
Natura şi frecvenţa reacţiilor adverse descrise la acest punct au fost analizate într-o analiză integrată
privind siguranţa, pe baza a 6 studii clinice în care au fost incluşi 242 pacienţi cu indicaţii privind
prevenirea rejecţiei la pacienţii cu transplant renal (136 pacienţi) şi pregătirea înaintea transplantului
alogen de celule stem (106 pacienţi). 94% dintre pacienţii analizaţi au prezentat cel puţin o reacţie
adversă. Modelul reacţiilor adverse raportate reflectă în parte complicaţiile frecvente care apar în mod
obişnuit după procedurile respective, după transplant renal (infecţie la nivelul tractului urinar,
5
insuficienţă renală) şi după transplantul alogen de celule stem (pancitopenie, inflamaţie la nivelul
mucoasei).
În tabelul de mai jos, reacţiile adverse raportate în cazul Grafalon sunt enumerate şi clasificate în
funcţie de frecvenţă şi de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. Grupele de frecvenţă sunt definite
conform convenţiei următoare:
foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţii adverse în cazul Grafalon
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente pancitopenie**, trombocitopenie, anemie, leucopenie
Mai puţin frecvente policitemie
Tulburări cardiace
Frecvente tahicardie
Tulburări oculare
Frecvente fotofobie
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente vărsături, greaţă, diaree, dureri abdominale
Frecvente stomatită
Mai puţin frecvente hernie inghinală*, esofagită de reflux, dispepsie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente pirexie**, frisoane
Frecvente astenie, durere toracică, hipertermie, inflamaţia mucoaselor,
edem periferic
Mai puţin frecvente edem
Tulburări hepatobiliare
Frecvente hiperbilirubinemie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente şoc anafilactic**, reacţie anafilactică, hipersensibilitate
Infecţii şi infestări
Foarte frecvente infecţie cu CMV (citomegalvirus)*, infecţii ale tractului urinar*
Frecvente sepsis bacterian**, pneumonie**, pielonefrită*, infecţie
herpetică, gripă, candidoză orală, bronşită, rinită, sinuzită,
rinofarin
gită, infecţii ale pielii
Mai puţin frecvente infecţie la locul introducerii cateterului, infecţie cu virusul
Epstein-Barr, infecţie gastro-intestinală, erizipel, infecţii ale
plăgii
Investigaţii diagnostice
Frecvente creşterea concentraţiilor serice ale creatininei, prezenţa
antigenului virusului citomegalic, creşterea valorilor proteinei C-
reactive,
Mai puţin frecvente creşterea concentraţiilor serice ale enzimelor hepatice
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente hiperlipidemie
Mai puţin frecvente retenţie de lichide, hipercolesterolemie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente mialgie, artralgie, durere lombară, rigiditate musculo-scheletică
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)
Frecvente tulburări limfoproliferative*
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente cefalee, tremor
Frecvente parestezie
6
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente necroză tubulară renală*, hematurie
Mai puţin frecvente insuficienţă renală**, necroză renală*
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte frecvente dispnee
Frecvente tuse, epistaxis
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente eritem, prurit, erupţii cutanate
Mai puţin frecvente erupţii provocate de medicament
Tulburări vasculare
Foarte frecvente hiperemie facială
Frecvente hipotensiune arterială*, boală veno-ocluzivă, hipertensiune
arterială
Mai puţin frecvente şoc**, limfocel
* reacţie gravă
** reacţie gravă, în cazuri individuale cu evoluţie letală
Reacţii adverse de interes special
Simptome legate de eliberarea de citokine
Aceste reacţii apar datorită eliberării de citokine şi includ febră, frisoane, cefalee, greaţă, vărsături,
tahicardie şi modificări circulatorii. Aceste reacţii pot fi rezumate sub forma nosologică de sindrom de
eliberare de citokine. Aceste reacţii se observă frecvent în timpul sau după administrarea Grafalon. De
obicei, simptomele sunt uşor de tratat. Se pot administra medicamente profilactice pentru ameliorarea
acestor simptome.
Reacţii de hipersensibilitate
Înainte şi după administrarea medicamentului se observă frecvent reacţii cum sunt hiperemie facială,
erupţii cutanate, eritem, edem, dispnee cu sau fără bronhospasm şi tuse. De obicei, aceste reacţii
răspund bine la tratament. Administrarea medicaţiei profilactice corespunzătoare poate ameliora aceste
simptome. Apariţia anafilaxiei/şocului anafilactic impune oprirea imediată a perfuziei. Boala serului,
observată când Grafalon este administrat pentru tratament de lungă durată şi la un dozaj mai mic, este
rareori severă şi de obicei răspunde bine la tratamentul simptomatic.
Modificări hematologice
După administrarea Grafalon se observă frecvent modificări tranzitorii ale numărului trombocitelor şi
leucocitelor, în alte circumstanţe documentate ca trombocitopenie şi leucopenie. Anemia se observă
frecvent după administrarea Grafalon.
Infecţii
Pacienţii cărora li se administrează tratamente imunosupresoare au o sensibilitate crescută la infecţii.
În primul an după transplantul de organe solide, majoritatea pacienţilor cărora li s-a administrat
Grafalon au dezvoltat infecţii de origine bacteriană, virală sau micotică. Infecţia de tract urinar este o
infecţie bacteriană foarte frecventă; infecţiile virale foarte frecvente sunt provocate de virusul
citomegalic (CMV). Infecţiile raportate frecvent includ sepsis bacterian, pneumonie bacteriană,
pielonefrită, infecţii virale herpetice şi candidoză orală. Infecţiile cu virus Epstein-Barr (VEB),
pneumonia cu CMV şi gastroenterita cu CMV sunt infecţii virale mai puţin frecvente. Candidoza
sistemică este o infecţie fungică mai puţin frecventă. Majoritatea infecţiilor răspund de obicei la
tratament. Au existat raportări izolate privind infecţii cu risc vital sau chiar letale. Monitorizarea
adecvată şi tratamentul profilactic pot reduce frecvenţa infecţiilor.
Tumori maligne
Incidenţa tumorilor maligne apărute după tratamentul cu Grafalon este în general scăzută conform
studiilor şi publicaţiilor şi este comparabilă cu incidenţa observată în cazul altor asocieri de
7
medicamente imunosupresoare. Boala limfoproliferativă post-transplant a fost raportată exclusiv la
pacienţii cărora li s-a efectuat transplant alogen de celule stem (1,7%).
Alte reacţii importante din punct de vedere medical
S-au raportat cazuri rare (mai puţin de 1 la 1000 pacienţi) de hemoliză în legătură cu administrarea
Grafalon, iar în cazuri izolate s-a raportat deces.
Copii și adolescenți
Datele disponibile în prezent sunt limitate. Informațiile disponibile indică faptul că profilul de
siguranță al Grafalon la pacienții copii și adolescenți nu este fundamental diferit de cel observat la
adulți.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj se recomandă utilizarea imediată a antibioticelor cu spectru larg, antimicoticelor
şi tratamentului antiviral. Tratamentul cu Grafalon trebuie întrerupt şi orice alt tratament
imunosupresor concomitent trebuie adaptat în funcţie de hemogramă (în particular, leucocite şi
limfocite). Se impune monitorizarea strictă a numărului trombocitelor şi iniţierea unui tratament
substitutiv dacă este necesar.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA04.
Grafalon este o globulină de iepure anti-limfocite T umane cu activitatate imunosupresoare. Grafalon
este izolat din serul de iepure imunizat cu limfoblaşti T umani, aparţinând liniei celulare umane Jurkat.
Grafalon este descris ca fiind o soluţie de anticorpi policlonali anti-limfocite T, acţionează direct pe
celulele T, rezultatul fiind o depleţie a acestora.
Studiu privind transplantul de celule stem
Rezultatele unui studiu de urmărire privind transplantul de celule stem, cu durata de doi ani, cu grefe
de la donatori neînrudiţi, compatibili, au arătat că frecvenţa bolii grefă-contra-gazdă acute (BGCGa),
cronice (BGCGc) şi a mortalităţii datorate BGCG a fost scăzută la pacienţii cărora li s-a administrat
Grafalon, pe lângă profilaxia standard pentru BGCG.
Metode
S-a efectuat un studiu prospectiv, deschis, multicentric, în 10 ţări şi 31 de centre din Europa.
202 pacienţi adulţi cu afecţiuni maligne hematologice au fost repartizaţi randomizat, central, în grupe
de tratament cărora li s-au administrat ciclosporină şi metotrexat, cu sau fără adăugarea suplimentară
de Grafalon. Grafalon în doză de 20 mg/kg a fost administrat cu 3 zile, cu 2 zile şi cu o
zi înaintea TCS. La 201 pacienţi cărora li s-a efectuat transplant cu sânge periferic (n=164; 82%) sau
cu grefe de măduvă osoasă (n=37; 18%) de la donatori neînrudiţi, după condiţionare mieloablativă, s-a
efectuat un set complet de analize, aceştia fiind analizaţi în funcţie de tratamentul repartizat în mod
randomizat (Grafalon n=103, control n=98). Criteriul final principal de evaluare a fost
insuccesul tratamentului precoce: BGCGa severă de grad III-IV sau deces în decurs de 100 de zile de
la efectuarea transplantului.
Rezultate:
8
Adăugarea Grafalon la profilaxia standard pentru BGCG a determinat o scădere a frecvenţei
tuturor formelor de BGCG: BGCGa (grupe de severitate I-IV, II-IV şi III-IV) şi BGCGc (grupe de
severitate, limitată şi extensivă). Nu au existat diferenţe între grupele de tratament cu privire la
recidive, mortalitatea în absenţa recidivelor şi supravieţuirea globală.
Criteriul final principal de evaluare: Frecvenţa insuccesului tratamentului precoce a fost de 21,4%, în
comparaţie cu 34,7% în grupul de control (raportul probabilităţilor ajustat 0,56, IÎ [0,28–1,11];
p=0,0983).
Frecvenţa cumulativă a BGCGa de gradul III–IV a fost de 11,7% în grupul cu Grafalon faţă de
25,5% în grupul de control (riscul relativ ajustat [RR] 0,48, IÎ [0,24-0,96]; p=0,0392). Frecvenţa
cumulativă a BGCGa de gradul II–IV a fost de 33,0% în grupul cu Grafalon faţă de 52,0% în
grupul de control (RR ajustat 0,55, IÎ [0,35-0,85]; p=0,0077).
Frecvenţa cumulativă pe durata de 2 ani a BGCG cronice a fost de 12,2% faţă de 45,0% (RR ajustat
0,196, IÎ [0,10-0,39]; p<0,0001).
Figura 1 Riscul relativ în cazul administrării Grafalon în comparaţie cu grupul de control
pentru parametrii de eficacitate primară şi secundară ajustaţi în funcţie de sursa de
celule stem şi de statusul bolii (valoare de referinţă şi 95%IÎ)
Copii și adolescenți
S-au publicat multiple rapoarte cu privire la utilizarea Grafalon la copii. Aceste rapoarte reflectă
experiența clinică vastă privind utilizarea acestui produs la pacienții copii și adolescenți și sugerează
că profilurile de siguranță și eficacitate la pacienții copii și adolescenți nu sunt fundamental diferite de
cele observate la adulți.
9
Cu toate acestea, nu există un consens clar cu privire la schema de dozare la copii și adolescenți. La fel
ca la adulți, dozele pentru copii și adolescenți depind de indicație, de schema de administrare, de
asocierea cu alte medicamente imunosupresoare. Acest lucru trebuie luat în considerare de către
medici înainte de a decide schema adecvată de dozare la copii și adolescenți.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Grafalon, administrat intravenos, are o biodisponibilitate de 100%.
Grafalon, ca şi celelalte proteine, este supus metabolismului proteic, fără produşi de metabolism
nefiziologici. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al Grafalon este de aproximativ 14 zile
(în cazul administrării de 4 mg/kg timp de 7 zile).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Testele de toxicitate acută au fost efectuate pe iepure şi pe maimuţa Rhesus.
La iepure, chiar după administrarea intravenoasă a câte 900 mg/kg, nu s-au demonstrat modificări
patologice în testele clinice sau hematologice.
La maimuţa Rhesus, după o administrare a câte 100 mg/kg, numai în primele trei zile s-a constatat o
uşoară inhibiţie motorie, o modificare în hemograma granulocitelor neutrofile şi o scădere temporară a
reticulocitelor şi trombocitelor.
Testele de toxicitate sub-acută (cronică) au fost efectuate pe maimuţa Rhesus. Administrarea
intravenoasă a 300 şi 500 mg/kg /zi a condus la moartea animalelor în ziua a 7-a (300 mg) şi în ziua a
5-a (500 mg). Simptomatologia toxică a indicat un şoc anafilactic cu colaps circulator, ca principală
cauză a morţii.
Comparativ cu lotul martor, în lotul la care s-a administrat Grafalon, s-a constatat o scădere a
numărului limfocitelor. Din punct de vedere histologic şi hematologic nu au apărut modificări. La nici
unul dintre animalele supuse experimentului, nu s-a constatat activarea organelor limfatice.
In studiile efectuate pe pisici (cărora li s-a administrat Grafalon) nu s-au constatat modificări la nivelul
sistemului nervos central. In cazul pisicilor anesteziate, care au primit Grafalon, nu au apărut efecte
secundare cardio-vasculare.
In plus, Grafalon nu are efect mutagen, lucru demonstrat în trei teste in-vitro diferite, cu şi fără
activare metabolică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Dihidrogenfosfat de sodiu dihidrat
Acid fosforic (85%)(pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Grafalon concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu glucoză, sânge, derivate de
sânge, soluţii care conţin lipide şi heparină sodică.
6.3 Perioada de valabilitate
Medicamentul în ambalajul intact: 2 ani
Se recomandă a se folosi imediat după deschiderea flaconului de Grafalon.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
Pentru instrucţiuni privind prepararea şi administrarea medicamentului, vezi pct. 4.2.
10
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalaj cu 1 sau 10 flacoane din sticlă incoloră conţinând 5 ml concentrat pentru soluţie
perfuzabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Neovii Biotech GmbH
Am Haag 6+7,
82166 Gräfelfing
Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7769/2006/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 1998
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
