DUTASTERIDA GALENICUM 0,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dutasteridă Galenicum 0,5 mg capsule moi
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine dutasteridă 0,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lecitină (poate conţine ulei de soia)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule moi.
Capsulele sunt capsule gelatinoase moi, oblongi, opace, de culoare galbenă, conținând un lichid uleios și
gălbui, neimprimate.
Dimensiunile capsulelor moi sunt: 19 ± 0,8 mm x 6,9 ± 0,4 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomelor moderate până la severe ale hiperplaziei benigne de prostată (HBP).
Reducerea riscului de retenţie acută de urină (RAU) şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale la pacienţii
cu simptome moderate până la severe de HBP. Pentru informaţii referitoare la efectele tratamentului şi la
grupele de pacienţi incluse în studiile clinice, vezi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dutasterida Galenicum poate fi administrată în monoterapie sau asociat cu medicamentul alfa-blocant,
tamsulosin (0,4 mg) (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Adulţi (inclusiv vârstnici):
Doza recomandată de Dutasteridă Galenicum este o capsulă moale (0,5 mg) administrată oral, o dată pe
zi. Deşi o ameliorare poate fi observată încă dintr-un stadiu precoce, obţinerea răspunsului la tratament
poate dura până la 6 luni. La vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor.
Categorii speciale de pacienți
Pacienți cu insuficienţă renală
Nu a fost studiat efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei. La pacienţii cu
insuficienţă renală, nu se preconizează ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).
2
Pacienți cu insuficienţă hepatică
Nu a fost studiat efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii dutasteridei, de aceea este necesară
precauţie în administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 şi
pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, administrarea dutasteridei este contraindicată (vezi
pct. 4.3).
Mod de administrare
Capsulele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate sau deschise, deoarece contactul cu conţinutul
capsulei poate determina iritarea mucoasei orofaringiene. Capsulele pot fi administrate cu sau fără
alimente.
4.3 Contraindicaţii
Dutasteridă Galenicum este contraindicat la:
- femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6).
- pacienți cu hipersensibilitate la dutasteridă, la alţi inhibitori de 5-alfa reductază, soia, arahide sau la
oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
- pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tratamentul asociat trebuie prescris după o atentă evaluare a raportului beneficiu/risc, din cauza riscului
potenţial crescut de apariţie a reacţiilor adverse (incluzând insuficienţă cardiacă) şi după ce au fost luate în
considerare opţiunile alternative de tratament, inclusiv monoterapia (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă cardiacă:
În două studii clinice cu durată de 4 ani, incidenţa insuficienţei cardiace (un termen generic al
evenimentelor raportate, în primul rând insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă congestivă) a fost
mai mare în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat dutasteridă în asociere cu tamsulosin, un alfa-
blocant, decât în cazul pacienţilor cărora nu li s-a administrat această asociere. În aceste două studii,
incidenţa insuficienţei cardiace a fost redusă ( ≤ 1%) şi variabilă între studii (vezi pct. 5.1).
Efectele asupra antigenului prostatic specific (PSA) şi asupra depistării neoplasmului de prostată:
La pacienţi cu HBP, tuşeul rectal, precum şi alte investigaţii pentru neoplasmul de prostată trebuie
efectuate înainte de începerea tratamentului cu Dutasteridă Galenicum şi periodic după aceea.
Concentraţia plasmatică a antigenului prostatic specific (PSA) reprezintă o componentă importantă pentru
depistarea neoplasmului de prostată. Dutasterida determină scăderea concentraţiei plasmatice a PSA cu
aproximativ 50% după 6 luni de tratament.
Pacienţilor cărora li se administrează dutasteridă trebuie să li se stabilească o nouă valoare PSA după 6
luni de tratament cu Dutasteridă Galenicum. Se recomandă monitorizarea valorilor PSA periodic după
aceea. Orice creştere confirmată a valorii minime a PSA în timpul tratamentului cu Dutasteridă
Galenicum poate semnala prezenţa neoplasmului de prostată (în special, neoplasm de grad înalt) sau
noncomplianţa la tratamentul cu Dutasteridă Galenicum şi trebuie să fie evaluată cu atenţie, chiar dacă
aceste valori sunt încă în limite normale pentru bărbaţii cărora nu li se administrează un inhibitor de 5-alfa
reductază (vezi pct. 5.1). Pentru interpretarea unei valori PSA la un pacient căruia i se administrează
Dutasteridă Galenicum, trebuie să se ţină cont pentru comparaţie de valorile PSA anterioare din timpul
tratamentului cu dutasteridă.
Tratamentul cu Dutasteridă Galenicum nu interferează cu utilizarea valorii PSA ca instrument utilizat la
diagnosticarea neoplasmului de prostată, după stabilirea unei noi valori de bază (vezi pct. 5.1).
Concentraţiile plasmatice totale ale PSA revin la valoarea iniţială în decurs de 6 luni de la întreruperea
tratamentului. Raportul PSA liber/total rămâne constant, chiar sub influenţa dutasteridei. La bărbaţii la
3
care se administrează Dutasteridă Galenicum, dacă medicii aleg utilizarea fracţiei libere a PSA în
depistarea neoplasmului de prostată, nu pare să fie necesară ajustarea valorilor acestuia.
Neoplasmul de prostată şi tumori de grad înalt:
Rezultatele unui studiu clinic (studiul REDUCE) efectuat la bărbaţi cu risc crescut de neoplasm de
prostată au evidenţiat o incidenţă crescută a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8-10 la bărbaţii
trataţi cu dutasteridă comparativ cu placebo. Relaţia dintre dutasteridă şi neoplasmul de prostată cu grad
înalt nu este clară. Bărbaţii cărora li se administrează Dutasteridă Galenicum trebuie evaluaţi periodic
pentru neoplasmul de prostată, inclusiv testaţi pentru valoarea PSA (vezi pct. 5.1).
Capsule care prezintă scurgeri
Dutasterida se absoarbe cutanat, de aceea femeile, copiii şi adolescenţii trebuie să evite contactul cu
capsulele moi care prezintă scurgeri (vezi pct. 4.6). Dacă se realizează un contact cu capsulele moi care
prezintă scurgeri, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost studiată administrarea dutasteridei. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, administrarea dutasteridei se va face cu precauţie (vezi pct.
4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).
Neoplasmul mamar
Neoplasmul mamar a fost raportat la bărbaţii cărora li s-a administrat dutasteridă în studiile clinice (vezi
pct. 5.1) şi în perioada de după punerea pe piaţă. Medicii trebuie sa-şi instruiască pacienţii să raporteze
prompt orice modificare apărută la nivelul ţesutului mamar, cum sunt nodulii sau secreţiile la nivelul
mamelonului. În prezent, nu se cunoaşte dacă există o relaţie de cauzalitate între apariţia neoplasmului
mamar şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pentru informaţii referitoare la scăderea valorilor PSA în timpul tratamentului cu dutasteridă şi ghiduri de
tratament cu privire la depistarea neoplasmului de prostată, vezi pct. 4.4.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 şi/sau ai glicoproteinei P:
Dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare. Studiile in vitro indică faptul că această
metabolizare este catalizată de către izoenzimele CYP3A4 şi CYP3A5. Nu au fost efectuate studii
specifice de interacţiune cu inhibitorii potenţi ai izoenzimei CYP3A4. Cu toate acestea, într-un studiu
farmacocinetic populaţional, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei au fost în medie de 1,6 ori până la
respectiv de 1,8 ori mai mari la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu verapamil sau diltiazem
(inhibitori moderaţi ai izoenzimei CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P), decât la alţi pacienţi.
Administrarea concomitentă pe termen lung a dutasteridei cu medicamente care sunt inhibitori potenţi ai
izoenzimei CYP3A4 (de exemplu ritonavir, indinavir, nefazodonă, itraconazol, ketoconazol administrate
pe cale orală) poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei. Nu se aşteaptă
inhibarea ulterioară a 5-alfa reductazei la expuneri crescute la dutasteridă. Cu toate acestea, dacă sunt
observate reacţii adverse, poate fi luată în considerare reducerea frecvenţei de administrare a dutasteridei.
Trebuie remarcat că în cazul inhibării enzimatice, timpul de înjumătăţire plasmatică lung poate fi
prelungit suplimentar şi până la atingerea unei noi concentraţii plasmatice la starea de echilibru pot să
treacă mai mult de 6 luni de tratament concomitent.
Administrarea a 12 g colestiramină cu o oră după o doză unică de 5 mg dutasteridă nu a afectat
farmacocinetica dutasteridei.
Efectele dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente
4
Dutasterida nu a avut efect asupra farmacocineticii warfarinei şi digoxinei. Aceasta indică faptul că
dutasterida nu inhibă/induce izoenzima CYP2C9 sau glicoproteina P transportoare. Studiile de
interacţiune in vitro indică faptul că dutasterida nu inhibă enzimele CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9,
CYP2C19 sau CYP3A4.
În cadrul unui studiu restrâns (N=24) cu durata de două săptămâni la voluntari sănătoşi, dutasterida (0,5
mg zilnic) nu a avut efect asupra farmacocineticii tamsulosinului sau terazosinului. De asemenea, nu a
existat nicio dovadă de interacţiune farmacodinamică în acest studiu.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Este contraindicată administrarea Dutasteridă Galenicum la femei.
Fertilitatea
S-a raportat faptul că dutasterida afectează caracteristicile spermei (reducerea numărului de
spermatozoizi, volumului seminal şi motilităţii spermatozoizilor) la bărbaţi sănătoşi (vezi pct. 5.1).
Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
Sarcina
Similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, dutasterida inhibă conversia testosteronului în
dihidrotestosteron şi, în cazul administrării la o gravidă cu făt de sex masculin, poate inhiba dezvoltarea
organelor genitale externe ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantităţi mici de dutasteridă au fost regăsite în
sperma subiecţilor la care s-au administrat 0,5 mg dutasteridă pe zi. Nu se cunoaşte dacă fătul de sex
masculin poate fi afectat în cazul expunerii mamei la sperma unui pacient tratat cu dutasteridă (risc care
este mai mare în timpul primelor 16 săptămâni de sarcină).
Cu toate acestea, similar celorlalţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, în cazul în care partenera pacientului este
sau poate fi gravidă, se recomandă ca pacientul să evite expunerea partenerei la spermă prin utilizarea
unui prezervativ.
Pentru informaţii privind datele preclinice, vezi pct. 5.3.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă dutasterida se elimină în laptele matern.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere proprietăţile farmacodinamice ale dutasteridei, nu este de aşteptat ca tratamentul cu
dutasteridă să influenţeze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
DUTASTERIDA ÎN MONOTERAPIE
În studiile clinice de fază III, placebo-controlate, aproximativ 19% din cei 2167 pacienţi la care s-a
administrat dutasteridă pe o perioadă de 2 ani, au dezvoltat reacţii adverse în decursul primului an de
tratament. Majoritatea reacţiilor au fost uşoare până la moderate şi au apărut la nivelul aparatului
reproducător. Nu a fost evidenţiată nicio modificare în profilul reacţilor adverse în următorii 2 ani, în
cadrul studiilor deschise extinse.
Următorul tabel arată reacţiile adverse rezultate din studiile clinice controlate şi din experienţa de după
punerea pe piaţă a medicamentului. Reacţiile adverse enumerate din cadrul studiilor clinice sunt
evenimente pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului (cu incidenţă mai mare sau
egală cu 1%) raportate cu incidenţă mai mare la pacienţii trataţi cu dutasteridă decât la grupurile la care s-
a administrat placebo, în decursul primului an de tratament. Re
acţiile adverse rezultate din experienţa de
5
după punerea pe piaţă a medicamentului au provenit din raportările spontane după punerea pe piaţă a
medicamentului; prin urmare, incidenţa reală a acestora este necunoscută:
Foarte frecvente (≥1/10); Frecvente (≥1/100 şi <1/10); Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); Rare
(≥1/10000 şi <1/1000); Foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Aparate,
sisteme şi
organe Reacţii adverse Incidenţă rezultată din studiile clinice
Incidenţa în primul an
de tratament (n=2167) Incidenţa în timpul
celui de al doilea an de
tratament (n=1744)
Tulburări ale aparatului
genital şi ale sânului Impotenţă *
6,0% 1,7%
Alterare (scădere) a
libidoului * 3,7% 0,6%
Tulburări de ejaculare * 1,8% 0,5%
Tulburări la nivelul
sânilor + 1,3% 1,3%
Tulburări ale sistemului
imunitar Reacţii alergice, inclusiv
erupţie cutanată
tranzitorie, prurit,
urticarie, edem
localizat şi angioedem Incidenţă estimată din datele după punerea pe
piaţă a medicamentului
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări
psihice Stare depresivă Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni
cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Alopecie (în principal
căderea părului de pe
suprafaţa corpului),
hipertricoză Mai puţin frecvente
Tulburări ale aparatului
genital şi ale
sânului Durere și inflamare la
nivelul testiculelor Cu frecvenţă necunoscută
* Aceste reacții adverse ale aparatului genital sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (inclusiv
monoterapie și asociere cu tamsulosin). Aceste reacții adverse pot persista după întreruperea
tratamentului. Rolul dutasteridei în persistența acestor reacții adverse nu este cunoscut.
+ includ sensibilitate la nivelul sânilor și mărire a sânilor.
DUTASTERIDA ÎN ASOCIERE CU ALFA-BLOCANTUL TAMSULOSIN.
Datele colectate pe o perioadă de 4 ani din studiul CombAT, care a comparat dutasteridă în doză de 0,5
mg (n=1623) şi tamsulosin în doză de 0,4 mg (n=1611), administrate o dată pe zi, în monoterapie şi în
asociere (n=1610), au arătat că incidenţa oricărei reacţii adverse pe care investigatorul a considerat-o
asociată medicamentului, în cadrul primului, celui de-al doilea, al treilea şi al patrulea an de tratament , a
fost de 22%, 6%, 4% şi respectiv 2% pentru asocierea dutasteridă/tamsulosin, 15%, 6%, 3% şi respectiv
2% pentru dutasteridă în monoterapie şi 13%, 5%, 2% şi respectiv 2% pentru tamsulosin în monoterapie.
Cea mai mare incidenţă a reacţiilor adverse, în cadrul tratamentului asociat, în primul an de tratament, a
fost din cauza incidenţei mai mari a tulburărilor la nivelul aparatului reproducător, în special tulburări de
ejaculare, observate la acest grup.
Următoarele reacţii adverse pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului au fost
raportate cu o incidenţă mai mare sau egală cu 1% în timpul primului an de tratament în cadrul studiului
CombAT; incidenţa acestor reacţii adverse pe parcursul celor patru ani de tratament este prezentată în
tabelul de mai jos:
Aparate, sisteme Reacţii adverse Incidenţa pe parcursul perioadei de tratament
6
şi organe An1 An2 An 3 An 4
Tratament asociat a
(n) (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200)
Dutasteridă (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200)
Tamsulosin (n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112)
Tulburări ale
sistemului nervos Ameţeli Tratament asociat a 1,4% 0,1% <0,1% 0,2%
Dutasteridă 0,7% 0,1% <0,1% <0,1%
Tamsulosin 1,3% 0,4% <0,1% 0%
Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă (termen generic
b)
Tratament asociat a 0,2% 0,4% 0,2% 0,2%
Dutasteridă <0,1% 0,1% <0,1% 0%
Tamsulosin 0,1% <0,1% 0,4% 0,2%
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului,
Tulburări psihice,
Investigaţii
diagnostice Impotenţă c
Tratament asociat a 6,3% 1,8% 0,9% 0,4%
Dutasteridă 5,1% 1,6% 0,6% 0,3%
Tamsulosin 3,3% 1,0% 0,6% 1,1%
Alterare a (scădere a) libidoului c
Tratament asociat a 5,3% 0,8% 0,2% 0%
Dutasteridă 3,8% 1,0% 0,2% 0%
Tamsulosin 2.5% 0,7% 0,2% <0,1%
Tulburări de ejaculare c
Tratament asociat a 9,0% 1,0% 0.5% <0.1%
Dutasteridă 1,5% 0.5% 0.2% 0.3%
Tamsulosin 2,7% 0.5% 0.2% 0.3%
Tulburări la nivelul sânilor d
Tratament asociat a 2,1% 0.8% 0.9% 0.6%
Dutasteridă 1,7% 1.2% 0.5% 0.7%
Tamsulosin 0,8% 0.4% 0.2% 0% a Tratament asociat = dutasteridă 0,5 mg în doză unică zilnică plus tamsulosin 0,4 mg în doză unică
zilnică
b Insuficienţă cardiacă ca termen generic format din insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă
cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen, insuficienţă
ventriculară stângă acută, insuficienţă ventriculară dreaptă, insuficienţă ventriculară dreaptă acută,
insuficienţă ventriculară, insuficienţă cardio-pulmonară, cardiomiopatie congestivă.
c Aceste reacții adverse ale aparatului genital sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (inclusiv
monoterapie și asociere cu tamsulosin). Aceste reacții adverse pot persista după întreruperea
tratamentului. Rolul dutasteridei în persistența acestor reacții adverse nu este cunoscut.
d Include sensibilitate la nivelul sânilor şi mărire a sânilor
ALTE INFORMAŢII
Studiul REDUCE a evidenţiat o incidenţă crescută a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8-10 la
bărbaţii trataţi cu dutasteridă comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Nu a fost stabilit dacă efectul
dutasteridei de a reduce volumul prostatei sau alţi factori legaţi de studiu au influenţat rezultatele acestui
studiu.
În studiile clinice şi după punerea pe piaţă a fost raportat următorul lucru: neoplasmul mamar la bărbaţi
(vezi pct. 4.4)
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
7
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor cu dutasteridă efectuate la voluntari, a fost administrată timp de 7 zile o doză zilnică
unică de 40 mg dutasteridă (de 80 de ori mai mare decât doza terapeutică) fără probleme semnificative de
siguranţă. În cadrul studiilor clinice, au fost administrate doze de 5 mg dutasteridă zilnic, timp de 6 luni,
fără să fie observate reacţii adverse suplimentare faţă de cele care apar la doze terapeutice de 0,5 mg
dutasteridă. Nu există un antidot specific pentru dutasteridă, prin urmare, în cazul suspiciunii de
supradozaj, trebuie administrat tratament simptomatic şi de susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: urologice, inhibitori ai testosteron 5-alfa-reductazei, codul ATC: G04CB02
Dutasterida reduce valorile circulante de dihidrotestosteron (DHT) prin inhibarea ambelor izoenzime, de
tip 1 şi tip 2 ale 5 alfa-reductazei, care sunt responsabile pentru conversia testosteronului în 5 alfa-DHT.
DUTASTERIDA Galenicum ÎN MONOTERAPIE
Efecte asupra DHT/testosteronului:
Efectul dozelor zilnice de dutasteridă de reducere a valorilor DHT este dependent de doză şi este observat
într-un interval de 1-2 săptămâni (reducere de 85%, respectiv 90%).
La pacienţii cu HBP trataţi cu 0,5 mg dutasteridă pe zi, scăderea mediană a concentraţiei plasmatice a
DHT a fost de 94% la 1 an şi 93% la 2 ani şi creşterea medie a concentraţiei plasmatice a testosteronului a
fost de 19% atât la 1 an, cât şi la 2 ani de tratament.
Efecte asupra volumului prostatei:
La o lună de la iniţierea tratamentului, au fost detectate reduceri semnificative ale volumului prostatei şi
acestea au continuat până în luna 24 (p<0,001). Dutasterida a determinat o reducere medie a volumului
total al prostatei de 23,6% (de la 54,9 ml iniţial, la 42,1 ml) în luna 12, comparativ cu o reducere medie de
0,5% (de la 54,0 ml la 53,7 ml) la grupul la care s-a administrat placebo. De asemenea, au apărut reduceri
semnificative (p<0,001) ale volumului zonei tranziţionale a prostatei la o lună, continuând până în luna
24, cu o reducere medie a volumului zonei tranziţionale a prostatei de 17,8% (de la 26,8 ml iniţial, la 21,4
ml) la grupul tratat cu dutasteridă, comparativ cu o creştere medie de 7,9% (de la 26,8 ml la 27,5 ml) la
grupul la care s-a administrat placebo, în luna 12. Reducerea volumului prostatei observată în decursul
primilor 2 ani de tratament dublu-orb s-a menţinut şi pe parcursul a încă doi ani de studii extinse deschise.
Reducerea dimensiunilor prostatei determină ameliorarea simptomelor şi scăderea riscului de RAU
(retenţie acută de urină) sau a necesităţii intervenţiilor chirurgicale legate de HBP.
STUDII CLINICE
În trei studii de eficacitate principală, dublu-orb, placebo-controlate, multinaţionale, multicentrice, cu
durata de 2 ani, a fost evaluată dutasteridă 0,5 mg pe zi sau placebo la 4325 subiecţi de sex masculin cu
8
simptome moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei >30 ml şi valori ale PSA în
intervalul 1,5-10 ng/ml. Studiile au fost apoi continuate cu un studiu extensiv deschis până la 4 ani, la care
au participat toţi pacienţii rămaşi în studiu, cărora li s-au administrat aceleaşi doze de dutasteridă de 0,5
mg. 37% din pacienţii placebo – randomizaţi şi 40% pacienţii dutasteridă – randomizaţi iniţial au rămas în
studiu la 4 ani. Majoritatea (71%) din cei 2340 subiecţi din studiul extins deschis au urmat tratamentul
încă 2 ani până la sfârşitul studiului.
Cei mai importanţi parametri de eficacitate clinică au fost Indexul Simptomelor al Asociaţiei Americane
de Urologie (American Urological Association Symptom Index - AUA-SI), debitul urinar maxim (Qmax)
şi incidenţa retenţiei acute de urină şi a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP.
AUA-SI este un chestionar cu şapte puncte referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35. La
momentul iniţial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. După şase luni, un an şi doi ani de tratament,
grupul tratat cu placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, în timp ce grupul
tratat cu dutasteridă a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte. Diferenţele dintre
grupuri au fost semnificative statistic. Ameliorarea observată în cadrul AUA-SI în primii 2 ani ai
tratamentului dublu-orb a continuat şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.
Qmax (debitul urinar maxim):
Iniţial, valoarea medie a Qmax a fost de aproximativ 10 ml/sec (normal, Qmax ≥15 ml/sec). După unul şi
doi ani de tratament, în cazul grupului la care s-a administrat placebo, debitul s-a îmbunătăţit cu 0,8,
respectiv 0,9 ml/sec şi în cazul grupului tratat cu dutasteridă cu 1,7, respectiv 2,0 ml/sec. Diferenţa dintre
cele două grupuri a fost semnificativă statistic, din luna 1 până în luna 24. Creşterea debitului urinar
maxim observată pe parcursul primilor 2 ani ai tratamentului dublu-orb, a continuat şi în următorii 2 ani ai
studiilor extinse deschise.
Retenţia acută de urină şi necesitatea intervenţiei chirurgicale
După doi ani de tratament, incidenţa RAU a fost de 4,2% în grupul la care s-a administrat placebo,
comparativ cu 1,8% în grupul tratat cu dutasteridă (reducerea riscului cu 57%). Această diferenţă este
semnificativă statistic şi înseamnă că 42 pacienţi (ÎI 95%: 30-73) trebuie trataţi pentru doi ani, pentru a
evita un caz de RAU.
După doi ani, incidenţa necesităţii intervenţiilor chirurgicale pentru HBP a fost de 4,1% în grupul la care
s-a administrat placebo şi de 2,2 % în grupul tratat cu dutasteridă (reducerea riscului cu 48%). Această
diferenţa este semnificativă statistic şi înseamnă că 51 pacienţi (ÎI 95%: 33-109) trebuie trataţi timp de doi
ani pentru a evita o intervenţie chirurgicală.
Distribuţia pilozităţii
În timpul studiilor de fază III, efectul dutasteridei asupra distribuţiei pilozităţii nu a fost studiat specific,
cu toate acestea, la pacienţii cu alopecie de tip masculin (alo
pecie androgenică masculină), inhibitorii 5-
alfa reductazei pot reduce pierderea părului şi pot induce creşterea părului.
Funcţia tiroidiană
Funcţia tiroidiană a fost evaluată în cadrul unui studiu cu durata de un an, la voluntari sănătoşi. La
sfârşitul primului an de tratament cu dutasteridă, concentraţiile plasmatice ale tiroxinei libere au fost
stabile, dar valorile TSH au fost uşor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo. Totuşi, în timp
ce valorile TSH au fost variabile, intervalele TSH medii (1,4-1,9 MCIU/ml) au rămas în limite normale
(0,5-5/6 MCIU/ml), valorile tiroxinei libere au fost stabile în limitele normale şi similare atât pentru
administrarea placebo, cât şi a dutasteridei; modificările TSH nu au fost considerate semnificative clinic.
În toate studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că dutasterida afectează funcţia tiroidiană.
Neoplasmul mamar
În cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 3374 pacienţi pe
an, la momentul înrolării în studiul extins deschis cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de neoplasm
9
mamar la pacienţi trataţi cu dutasteridă şi 1 caz la un pacient la care s-a administrat placebo. În studiile
CombAT şi REDUCE cu durata de 4 ani, care au presupus expunerea la dutasteridă a 17489 pacienţi şi
expunerea la asocierea dutasteridă şi tamsulosin a 5027 pacienţi, nu au existat cazuri suplimentare în
niciun grup de tratament.
În prezent, nu se cunoaşte dacă există o relaţie de cauzalitate între apariţia neoplasmului mamar la bărbaţi
şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
Efecte asupra fertilităţii masculine
Efectele dutasteridei (0,5 mg pe zi) asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate într-un studiu la
voluntari sănătoşi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 52 de ani (n=27 la care s-a administrat dutasteridă şi n=23
la care s-a administrat placebo), pe durata a 52 de săptămâni de tratament şi 24 de săptămâni de urmărire
după tratament. La 52 de săptămâni, reducerea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a numărului
total de spermatozoizi, a volumului spermatic şi a motilităţii spermatozoizilor a fost de 23%, 26%,
respectiv 18% în grupul tratat cu dutasteridă faţă de valoarea iniţială din grupul tratat cu placebo.
Concentraţia spermei şi morfologia spermatozoizilor nu au fost afectate. După 24 de săptămâni de
urmărire după tratament, valoarea medie procentuală a numărului total de spermatozoizi rămăsese cu 23%
mai mică decât valoarea iniţială. Deşi valorile medii ale parametrilor la toate momentele au rămas în
intervalul normal şi nu au îndeplinit criteriul predefinit pentru o modificare clinic semnificativă (30%),
doi subiecţi din grupul dutasteridei au avut scăderi mai mari de 90% faţa de valoarea iniţială la 52 de
săptămâni, cu o revenire parţială în săptămâna 24 după tratament. Posibilitatea reducerii fertilităţii
masculine nu poate fi exclusă.
DUTASTERIDA ÎN ASOCIERE CU ALFA-BLOCANTUL TAMSULOSIN
Într-un studiu randomizat dublu-orb, pe grupuri paralele, multinaţional, multicentric (studiul CombAT),
au fost evaluate dutasterida 0,5 mg pe zi (n=1623), tamsulosin 0,4 mg pe zi (n=1611) sau asocierea
dutasteridă 0,5 mg cu tamsulosin 0,4 mg (n=1610), la subiecţi de sex masculin cu simptome moderate
până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei ≥30 ml şi valori ale PSA în intervalul 1,5-10 ng/ml.
Aproximativ 53 % dintre subiecţi fuseseră trataţi anterior cu un inhibitor de 5-alfa-reductază sau li se
administrase tratament cu un alfa-blocant. Criteriul principal final de eficacitate în decursul primilor 2 ani
de tratament, a fost modificarea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate
Symptom Score-IPSS), un instrument de măsurare cu 8 întrebări, bazat pe AUA-SI, care include şi o
întrebare suplimentară asupra calităţii vieţii. Criteriilele secundare finale de eficacitate, la doi ani, au
inclus debitul urinar maxim (Qmax) şi volumul prostatei.
Tratamentul asociat a atins semnificaţie statistică la nivelul Scorului Internaţional al Simptomelor
Prostatei (International Prostate Symptom Score-IPSS) comparativ cu dutasteridă din luna 3 şi comparativ
cu tamsulosin din luna 9. Pentru Qmax tratamentul asociat a atins semnificaţie statistică comparativ atât
cu dutasteridă cât şi cu tamsulosin din luna 6.
Criteriul principal final de eficacitate, la 4 ani de tratament, a fost timpul până la primul eveniment de
RAU sau de intervenţie chirurgicală pentru HBP. După 4 ani de tratament, tratamentul asociat a redus
semnificativ statistic riscul de RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP (65,8% reducere
a riscului p95% IÎ 54,7% până la 74,1%]) comparativ cu tamsulosin administrat în monoterapie.
Incidenţa RAU sau a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP, în anul 4, a fost de 4,2% pentru
tratamentul asociat şi de 11,9% pentru tamsulosin (p95% IÎ – 10,9% până la 41,7%]. Incidenţa RAU sau a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru
HBP în anul 4 a fost 4,2% pentru tratamentul asociat şi 5,2 % pentru dutasteridă.
Criteriile secundare finale de eficacitate, după 4 ani de tratament, au inclus timpul până la progresia
clinică (definită ca: scăderea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei cu ≥ 4 puncte, evenimente de
RAU cauzate de HBP, incontinenţă, infecţii ale tractului urinar (ITU) şi insuficienţă renală), modificări
10
ale Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score-IPSS), debitul
urinar maxim (Qmax) şi volumul prostatei. Rezultatele după 4 ani de tratament sunt prezentate mai jos:
Parametru Perioada Asocierea celor două
medicamente Dutasteridă Tamsulosin
RAU sau
intervenţie
chirurgicală
pentru HBP (%) Incidenţa la Luna 48 4,2 5,2 11,9a
Progresia
clinicală* (%) Luna 48 12,6 17,8b 21,5a
IPSS (unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare faţă
de valoarea iniţială) [16,6]
-6,3 [16,4]
-5,3b [16,4]
-3,8a
Qmax (mL/sec) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare faţă
de valoarea iniţială) [10,9]
2,4 [10,6]
2,0 [10,7]
0,7a
Volumul
prostatei (ml) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare
procentuală faţă de
valoarea iniţială) [54,7]
-27,3 [54,6]
-28,0 [55,8]
+4,6a
Volumul zonei
de tranziţie a
prostatei (ml)# [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare
procentuală faţă de
valoarea iniţială) [27,7]
-17,9 [30,3]
-26,5 [30,5]
18,2a
Indexul de
impact al HBP
(BII) (unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare faţă
de valoarea iniţială) [5,3]
-2,2 [5,3]
-1,8b [5,3]
-1,2a
Chestionarul 8
IPSS (starea de
sănătate
raportată la
HBP) (unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare faţă
de valoarea iniţială) [3,6]
-1,5 [3,6]
-1,3b [3,6]
-1,1a
Valorile iniţiale sunt valori medii şi modificările în raport cu valorile iniţiale sunt modificări ajustate
medii.
* Progresia clinică a fost definită ca: scăderea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei cu ≥ 4
puncte, evenimente de RAU cauzate de HBP, incontinenţă, ITU şi insuficienţă renală
# Determinată la centrele selectate (13% din pacienţii randomizaţi)
a. Tratamentul asociat a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu tamsulosin, din luna 48
b. Tratamentul asociat a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu dutasteridă, din luna 48.
INSUFICIENŢĂ CARDIACĂ:
Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani asupra dutasteridei administrată în asociere cu tamsulosin la 4844
bărbaţi (studiul CombAT), incidenţa termenului generic de insuficienţă cardiacă în cazul grupului căruia i
s-a administrat tratamentul asociat (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decât în cazul celorlalte grupuri cărora
li s-a administrat monoterapie: dutasteridă, (4/1623, 0,2%) şi tamsulosin, (10/1611, 0,6%).
Într-un studiu separat cu durata de 4 ani efectuat la 8231 bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 50 şi 75 de ani,
cu biopsie anterioară negativă pentru neoplasm de prostată şi valori de bază ale PSA cuprinse între 2,5
ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta cuprinsă între 50 şi 60 de ani sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml
în cazul bărbaţilor cu vârsta peste 60 de ani (studiul REDUCE), a existat o incidenţă mai mare a
insuficienţei cardiace ca termen generic la subiecţii cărora li s-a administrat dutasteridă 0,5 mg o dată pe
zi (30/4105, 0,7%), comparativ cu subiecţii cărora li s-a administrat placebo (16/4126, 0,4%). O analiză
11
post-hoc a acestui studiu a arătat o incidenţă mai mare a insuficienţei cardiace ca termen generic la
subiecţii cărora li s-a administrat concomitent dutasteridă şi un alfa-blocant (12/1152, 1,0%), comparativ
cu subiecţii cărora li s-a administrat dutasteridă fără un alfa-blocant (18/2953, 0,6%), placebo şi un alfa-
blocant (1/1399, 99,5%). Consecutiv administrării zilnice, concentraţiile plasmatice ale
dutasteridei ating 65% din concentraţia la starea de echilibru după o lună şi aproximativ 90% după 3 luni.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale dutasteridei (CSE), de aproximativ 40 ng/ml, sunt
obţinute după aproximativ 6 luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasteridă, în priză unică zilnic.
Coeficientul de distribuţie al dutasteridei din plasmă în spermă este de aproximativ 11,5%.
Eliminare
12
In vivo, dutasterida este metabolizată în proporţie mare. In vitro, dutasterida este metabolizată de către
citocromul P450 3A4 şi 3A5 în trei metaboliţi monohidroxilaţi şi un metabolit dihidroxilat.
La starea de echilibru, după administrarea orală a 0,5 mg dutasteridă pe zi, 1% până la 15,4% (în medie
5,4%) din doza administrată se elimină sub formă nemodificată prin materiile fecale. Cantitatea rămasă
este excretată în materiile fecale sub forma a 4 metaboliţi principali, care reprezintă 39%, 21%, 7% şi 7%
din substanţa activă şi 6 metaboliţi secundari (mai puţin de 5% fiecare). În urină, la om, au fost evidenţiate
doar urme de dutasteridă nemetabolizată (mai puţin de 0,1% din doză).
Eliminarea dutasteridei este dependentă de doză şi procesul pare să se realizeze prin două căi de eliminare
paralele, una care este saturabilă la concentraţii semnificative clinic şi alta care este nesaturabilă.
La concentraţii plasmatice mici (mai puţin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminată rapid, atât pe calea de
eliminare dependentă de concentraţie, cât şi pe calea de eliminare independentă de concentraţie.
Administrarea de doze unice de 5 mg dutasteridă sau mai mici a evidenţiat un clearance rapid şi un timp
de înjumătăţire plasmatică scurt, de 3 până la 9 zile.
La concentraţii terapeutice, după administrarea repetată a unei doze de 0,5 mg dutasteridă pe zi, calea de
eliminare mai lentă, liniară, este dominantă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
aproximativ 3-5 săptămâni.
Vârstnici
După administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă, farmacocinetica dutasteridei a fost evaluată la 36
voluntari sănătoşi cu vârste cuprinse între 24 şi 87 ani. Nu a existat o influenţă semnificativă a vârstei
asupra expunerii la dutasteridă, dar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost mai scurt la pacienţii cu vârsta
mai mică de 50 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică nu a fost diferit într-un mod semnificativ statistic
la grupul cu vârste cuprinse între 50 şi 69 ani, comparativ cu cel cu vârste mai mari de 70 ani.
Insuficienţă renală
Efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat. Cu toate acestea, în
urină, la om, se regăseşte mai puţin de 0,1% din doza de 0,5 mg dutasteridă la starea de echilibru, astfel
încât nu se anticipează o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei la pacienţii cu
insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat (vezi
pct. 4.3). La aceşti pacienţi, este de aşteptat să fie crescute concentraţiile plasmatice ale dutasteridei, iar
timpul de înjumătăţire plasmatică să fie prelungit, deoarece dutasterida este eliminată în principal prin
metabolizare (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
La om, studiile curente de toxicitate generală, genotoxicitate şi carcinogenitate nu au evidenţiat un risc
special.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani masculi au demonstrat scăderea
greutăţii prostatei şi veziculelor seminale, diminuarea secreţiei glandelor genitale accesorii şi reducerea
indicelui de fertilitate (determinate de efectele farmacologice ale dutasteridei). Semnificaţia clinică a
acestor modificări este necunoscută.
În cazul administrării dutasteridei în timpul sarcinii, similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, a fost
observată feminizarea fetuşilor de sex masculin de şobolan şi iepure. La şobolanii femele, după
împerecherea cu şobolani masculi la care s-a administrat dutasteridă, aceasta a fost regăsită în sânge. În
cazul administrării dutasteridei în timpul gestaţiei la primate, nu a fost observată feminizarea fetuşilor de
sex masculin, după expunerea la concentraţii plasmatice suficient de mari, comparativ cu cele care apar în
13
spermă la om. Este improbabil ca fetuşii de sex masculin să fie afectaţi negativ în urma distribuţiei
dutasteridei din plasmă în spermă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Butilhidroxitoluen (E 321)
Glicerol monocaprilocaprat, Tip I
Capsula:
Gelatină
Glicerol
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E172)
Celelalte componente:
Trigliceride cu lanţ mediu
Lecitină (poate conţine ulei de soia)
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere opace de culoare albă, din PVC-PVdC / Al conţinând 10, 30, 50, 60 şi 90 capsule moi.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Dutasterida se absoarbe cutanat, prin urmare trebuie evitat contactul cu capsulele care prezintă scurgeri.
Dacă se realizează un contact cu capsulele moi care prezintă scurgeri, zona de contact trebuie spălată
imediat cu apă şi săpun (vezi pct. 4.4).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Galenicum Health, S.L.
14
Avda. Diagonal 123, Planta 11
08005 – Barcelona
Spania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8132/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dutasteridă Galenicum 0,5 mg capsule moi
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine dutasteridă 0,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lecitină (poate conţine ulei de soia)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule moi.
Capsulele sunt capsule gelatinoase moi, oblongi, opace, de culoare galbenă, conținând un lichid uleios și
gălbui, neimprimate.
Dimensiunile capsulelor moi sunt: 19 ± 0,8 mm x 6,9 ± 0,4 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomelor moderate până la severe ale hiperplaziei benigne de prostată (HBP).
Reducerea riscului de retenţie acută de urină (RAU) şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale la pacienţii
cu simptome moderate până la severe de HBP. Pentru informaţii referitoare la efectele tratamentului şi la
grupele de pacienţi incluse în studiile clinice, vezi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dutasterida Galenicum poate fi administrată în monoterapie sau asociat cu medicamentul alfa-blocant,
tamsulosin (0,4 mg) (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Adulţi (inclusiv vârstnici):
Doza recomandată de Dutasteridă Galenicum este o capsulă moale (0,5 mg) administrată oral, o dată pe
zi. Deşi o ameliorare poate fi observată încă dintr-un stadiu precoce, obţinerea răspunsului la tratament
poate dura până la 6 luni. La vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor.
Categorii speciale de pacienți
Pacienți cu insuficienţă renală
Nu a fost studiat efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei. La pacienţii cu
insuficienţă renală, nu se preconizează ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).
2
Pacienți cu insuficienţă hepatică
Nu a fost studiat efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii dutasteridei, de aceea este necesară
precauţie în administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 şi
pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, administrarea dutasteridei este contraindicată (vezi
pct. 4.3).
Mod de administrare
Capsulele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate sau deschise, deoarece contactul cu conţinutul
capsulei poate determina iritarea mucoasei orofaringiene. Capsulele pot fi administrate cu sau fără
alimente.
4.3 Contraindicaţii
Dutasteridă Galenicum este contraindicat la:
- femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6).
- pacienți cu hipersensibilitate la dutasteridă, la alţi inhibitori de 5-alfa reductază, soia, arahide sau la
oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
- pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tratamentul asociat trebuie prescris după o atentă evaluare a raportului beneficiu/risc, din cauza riscului
potenţial crescut de apariţie a reacţiilor adverse (incluzând insuficienţă cardiacă) şi după ce au fost luate în
considerare opţiunile alternative de tratament, inclusiv monoterapia (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă cardiacă:
În două studii clinice cu durată de 4 ani, incidenţa insuficienţei cardiace (un termen generic al
evenimentelor raportate, în primul rând insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă congestivă) a fost
mai mare în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat dutasteridă în asociere cu tamsulosin, un alfa-
blocant, decât în cazul pacienţilor cărora nu li s-a administrat această asociere. În aceste două studii,
incidenţa insuficienţei cardiace a fost redusă ( ≤ 1%) şi variabilă între studii (vezi pct. 5.1).
Efectele asupra antigenului prostatic specific (PSA) şi asupra depistării neoplasmului de prostată:
La pacienţi cu HBP, tuşeul rectal, precum şi alte investigaţii pentru neoplasmul de prostată trebuie
efectuate înainte de începerea tratamentului cu Dutasteridă Galenicum şi periodic după aceea.
Concentraţia plasmatică a antigenului prostatic specific (PSA) reprezintă o componentă importantă pentru
depistarea neoplasmului de prostată. Dutasterida determină scăderea concentraţiei plasmatice a PSA cu
aproximativ 50% după 6 luni de tratament.
Pacienţilor cărora li se administrează dutasteridă trebuie să li se stabilească o nouă valoare PSA după 6
luni de tratament cu Dutasteridă Galenicum. Se recomandă monitorizarea valorilor PSA periodic după
aceea. Orice creştere confirmată a valorii minime a PSA în timpul tratamentului cu Dutasteridă
Galenicum poate semnala prezenţa neoplasmului de prostată (în special, neoplasm de grad înalt) sau
noncomplianţa la tratamentul cu Dutasteridă Galenicum şi trebuie să fie evaluată cu atenţie, chiar dacă
aceste valori sunt încă în limite normale pentru bărbaţii cărora nu li se administrează un inhibitor de 5-alfa
reductază (vezi pct. 5.1). Pentru interpretarea unei valori PSA la un pacient căruia i se administrează
Dutasteridă Galenicum, trebuie să se ţină cont pentru comparaţie de valorile PSA anterioare din timpul
tratamentului cu dutasteridă.
Tratamentul cu Dutasteridă Galenicum nu interferează cu utilizarea valorii PSA ca instrument utilizat la
diagnosticarea neoplasmului de prostată, după stabilirea unei noi valori de bază (vezi pct. 5.1).
Concentraţiile plasmatice totale ale PSA revin la valoarea iniţială în decurs de 6 luni de la întreruperea
tratamentului. Raportul PSA liber/total rămâne constant, chiar sub influenţa dutasteridei. La bărbaţii la
3
care se administrează Dutasteridă Galenicum, dacă medicii aleg utilizarea fracţiei libere a PSA în
depistarea neoplasmului de prostată, nu pare să fie necesară ajustarea valorilor acestuia.
Neoplasmul de prostată şi tumori de grad înalt:
Rezultatele unui studiu clinic (studiul REDUCE) efectuat la bărbaţi cu risc crescut de neoplasm de
prostată au evidenţiat o incidenţă crescută a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8-10 la bărbaţii
trataţi cu dutasteridă comparativ cu placebo. Relaţia dintre dutasteridă şi neoplasmul de prostată cu grad
înalt nu este clară. Bărbaţii cărora li se administrează Dutasteridă Galenicum trebuie evaluaţi periodic
pentru neoplasmul de prostată, inclusiv testaţi pentru valoarea PSA (vezi pct. 5.1).
Capsule care prezintă scurgeri
Dutasterida se absoarbe cutanat, de aceea femeile, copiii şi adolescenţii trebuie să evite contactul cu
capsulele moi care prezintă scurgeri (vezi pct. 4.6). Dacă se realizează un contact cu capsulele moi care
prezintă scurgeri, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost studiată administrarea dutasteridei. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, administrarea dutasteridei se va face cu precauţie (vezi pct.
4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).
Neoplasmul mamar
Neoplasmul mamar a fost raportat la bărbaţii cărora li s-a administrat dutasteridă în studiile clinice (vezi
pct. 5.1) şi în perioada de după punerea pe piaţă. Medicii trebuie sa-şi instruiască pacienţii să raporteze
prompt orice modificare apărută la nivelul ţesutului mamar, cum sunt nodulii sau secreţiile la nivelul
mamelonului. În prezent, nu se cunoaşte dacă există o relaţie de cauzalitate între apariţia neoplasmului
mamar şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pentru informaţii referitoare la scăderea valorilor PSA în timpul tratamentului cu dutasteridă şi ghiduri de
tratament cu privire la depistarea neoplasmului de prostată, vezi pct. 4.4.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 şi/sau ai glicoproteinei P:
Dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare. Studiile in vitro indică faptul că această
metabolizare este catalizată de către izoenzimele CYP3A4 şi CYP3A5. Nu au fost efectuate studii
specifice de interacţiune cu inhibitorii potenţi ai izoenzimei CYP3A4. Cu toate acestea, într-un studiu
farmacocinetic populaţional, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei au fost în medie de 1,6 ori până la
respectiv de 1,8 ori mai mari la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu verapamil sau diltiazem
(inhibitori moderaţi ai izoenzimei CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P), decât la alţi pacienţi.
Administrarea concomitentă pe termen lung a dutasteridei cu medicamente care sunt inhibitori potenţi ai
izoenzimei CYP3A4 (de exemplu ritonavir, indinavir, nefazodonă, itraconazol, ketoconazol administrate
pe cale orală) poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei. Nu se aşteaptă
inhibarea ulterioară a 5-alfa reductazei la expuneri crescute la dutasteridă. Cu toate acestea, dacă sunt
observate reacţii adverse, poate fi luată în considerare reducerea frecvenţei de administrare a dutasteridei.
Trebuie remarcat că în cazul inhibării enzimatice, timpul de înjumătăţire plasmatică lung poate fi
prelungit suplimentar şi până la atingerea unei noi concentraţii plasmatice la starea de echilibru pot să
treacă mai mult de 6 luni de tratament concomitent.
Administrarea a 12 g colestiramină cu o oră după o doză unică de 5 mg dutasteridă nu a afectat
farmacocinetica dutasteridei.
Efectele dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente
4
Dutasterida nu a avut efect asupra farmacocineticii warfarinei şi digoxinei. Aceasta indică faptul că
dutasterida nu inhibă/induce izoenzima CYP2C9 sau glicoproteina P transportoare. Studiile de
interacţiune in vitro indică faptul că dutasterida nu inhibă enzimele CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9,
CYP2C19 sau CYP3A4.
În cadrul unui studiu restrâns (N=24) cu durata de două săptămâni la voluntari sănătoşi, dutasterida (0,5
mg zilnic) nu a avut efect asupra farmacocineticii tamsulosinului sau terazosinului. De asemenea, nu a
existat nicio dovadă de interacţiune farmacodinamică în acest studiu.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Este contraindicată administrarea Dutasteridă Galenicum la femei.
Fertilitatea
S-a raportat faptul că dutasterida afectează caracteristicile spermei (reducerea numărului de
spermatozoizi, volumului seminal şi motilităţii spermatozoizilor) la bărbaţi sănătoşi (vezi pct. 5.1).
Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
Sarcina
Similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, dutasterida inhibă conversia testosteronului în
dihidrotestosteron şi, în cazul administrării la o gravidă cu făt de sex masculin, poate inhiba dezvoltarea
organelor genitale externe ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantităţi mici de dutasteridă au fost regăsite în
sperma subiecţilor la care s-au administrat 0,5 mg dutasteridă pe zi. Nu se cunoaşte dacă fătul de sex
masculin poate fi afectat în cazul expunerii mamei la sperma unui pacient tratat cu dutasteridă (risc care
este mai mare în timpul primelor 16 săptămâni de sarcină).
Cu toate acestea, similar celorlalţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, în cazul în care partenera pacientului este
sau poate fi gravidă, se recomandă ca pacientul să evite expunerea partenerei la spermă prin utilizarea
unui prezervativ.
Pentru informaţii privind datele preclinice, vezi pct. 5.3.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă dutasterida se elimină în laptele matern.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere proprietăţile farmacodinamice ale dutasteridei, nu este de aşteptat ca tratamentul cu
dutasteridă să influenţeze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
DUTASTERIDA ÎN MONOTERAPIE
În studiile clinice de fază III, placebo-controlate, aproximativ 19% din cei 2167 pacienţi la care s-a
administrat dutasteridă pe o perioadă de 2 ani, au dezvoltat reacţii adverse în decursul primului an de
tratament. Majoritatea reacţiilor au fost uşoare până la moderate şi au apărut la nivelul aparatului
reproducător. Nu a fost evidenţiată nicio modificare în profilul reacţilor adverse în următorii 2 ani, în
cadrul studiilor deschise extinse.
Următorul tabel arată reacţiile adverse rezultate din studiile clinice controlate şi din experienţa de după
punerea pe piaţă a medicamentului. Reacţiile adverse enumerate din cadrul studiilor clinice sunt
evenimente pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului (cu incidenţă mai mare sau
egală cu 1%) raportate cu incidenţă mai mare la pacienţii trataţi cu dutasteridă decât la grupurile la care s-
a administrat placebo, în decursul primului an de tratament. Re
acţiile adverse rezultate din experienţa de
5
după punerea pe piaţă a medicamentului au provenit din raportările spontane după punerea pe piaţă a
medicamentului; prin urmare, incidenţa reală a acestora este necunoscută:
Foarte frecvente (≥1/10); Frecvente (≥1/100 şi <1/10); Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); Rare
(≥1/10000 şi <1/1000); Foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Aparate,
sisteme şi
organe Reacţii adverse Incidenţă rezultată din studiile clinice
Incidenţa în primul an
de tratament (n=2167) Incidenţa în timpul
celui de al doilea an de
tratament (n=1744)
Tulburări ale aparatului
genital şi ale sânului Impotenţă *
6,0% 1,7%
Alterare (scădere) a
libidoului * 3,7% 0,6%
Tulburări de ejaculare * 1,8% 0,5%
Tulburări la nivelul
sânilor + 1,3% 1,3%
Tulburări ale sistemului
imunitar Reacţii alergice, inclusiv
erupţie cutanată
tranzitorie, prurit,
urticarie, edem
localizat şi angioedem Incidenţă estimată din datele după punerea pe
piaţă a medicamentului
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări
psihice Stare depresivă Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni
cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Alopecie (în principal
căderea părului de pe
suprafaţa corpului),
hipertricoză Mai puţin frecvente
Tulburări ale aparatului
genital şi ale
sânului Durere și inflamare la
nivelul testiculelor Cu frecvenţă necunoscută
* Aceste reacții adverse ale aparatului genital sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (inclusiv
monoterapie și asociere cu tamsulosin). Aceste reacții adverse pot persista după întreruperea
tratamentului. Rolul dutasteridei în persistența acestor reacții adverse nu este cunoscut.
+ includ sensibilitate la nivelul sânilor și mărire a sânilor.
DUTASTERIDA ÎN ASOCIERE CU ALFA-BLOCANTUL TAMSULOSIN.
Datele colectate pe o perioadă de 4 ani din studiul CombAT, care a comparat dutasteridă în doză de 0,5
mg (n=1623) şi tamsulosin în doză de 0,4 mg (n=1611), administrate o dată pe zi, în monoterapie şi în
asociere (n=1610), au arătat că incidenţa oricărei reacţii adverse pe care investigatorul a considerat-o
asociată medicamentului, în cadrul primului, celui de-al doilea, al treilea şi al patrulea an de tratament , a
fost de 22%, 6%, 4% şi respectiv 2% pentru asocierea dutasteridă/tamsulosin, 15%, 6%, 3% şi respectiv
2% pentru dutasteridă în monoterapie şi 13%, 5%, 2% şi respectiv 2% pentru tamsulosin în monoterapie.
Cea mai mare incidenţă a reacţiilor adverse, în cadrul tratamentului asociat, în primul an de tratament, a
fost din cauza incidenţei mai mari a tulburărilor la nivelul aparatului reproducător, în special tulburări de
ejaculare, observate la acest grup.
Următoarele reacţii adverse pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului au fost
raportate cu o incidenţă mai mare sau egală cu 1% în timpul primului an de tratament în cadrul studiului
CombAT; incidenţa acestor reacţii adverse pe parcursul celor patru ani de tratament este prezentată în
tabelul de mai jos:
Aparate, sisteme Reacţii adverse Incidenţa pe parcursul perioadei de tratament
6
şi organe An1 An2 An 3 An 4
Tratament asociat a
(n) (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200)
Dutasteridă (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200)
Tamsulosin (n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112)
Tulburări ale
sistemului nervos Ameţeli Tratament asociat a 1,4% 0,1% <0,1% 0,2%
Dutasteridă 0,7% 0,1% <0,1% <0,1%
Tamsulosin 1,3% 0,4% <0,1% 0%
Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă (termen generic
b)
Tratament asociat a 0,2% 0,4% 0,2% 0,2%
Dutasteridă <0,1% 0,1% <0,1% 0%
Tamsulosin 0,1% <0,1% 0,4% 0,2%
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului,
Tulburări psihice,
Investigaţii
diagnostice Impotenţă c
Tratament asociat a 6,3% 1,8% 0,9% 0,4%
Dutasteridă 5,1% 1,6% 0,6% 0,3%
Tamsulosin 3,3% 1,0% 0,6% 1,1%
Alterare a (scădere a) libidoului c
Tratament asociat a 5,3% 0,8% 0,2% 0%
Dutasteridă 3,8% 1,0% 0,2% 0%
Tamsulosin 2.5% 0,7% 0,2% <0,1%
Tulburări de ejaculare c
Tratament asociat a 9,0% 1,0% 0.5% <0.1%
Dutasteridă 1,5% 0.5% 0.2% 0.3%
Tamsulosin 2,7% 0.5% 0.2% 0.3%
Tulburări la nivelul sânilor d
Tratament asociat a 2,1% 0.8% 0.9% 0.6%
Dutasteridă 1,7% 1.2% 0.5% 0.7%
Tamsulosin 0,8% 0.4% 0.2% 0% a Tratament asociat = dutasteridă 0,5 mg în doză unică zilnică plus tamsulosin 0,4 mg în doză unică
zilnică
b Insuficienţă cardiacă ca termen generic format din insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă
cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen, insuficienţă
ventriculară stângă acută, insuficienţă ventriculară dreaptă, insuficienţă ventriculară dreaptă acută,
insuficienţă ventriculară, insuficienţă cardio-pulmonară, cardiomiopatie congestivă.
c Aceste reacții adverse ale aparatului genital sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (inclusiv
monoterapie și asociere cu tamsulosin). Aceste reacții adverse pot persista după întreruperea
tratamentului. Rolul dutasteridei în persistența acestor reacții adverse nu este cunoscut.
d Include sensibilitate la nivelul sânilor şi mărire a sânilor
ALTE INFORMAŢII
Studiul REDUCE a evidenţiat o incidenţă crescută a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8-10 la
bărbaţii trataţi cu dutasteridă comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Nu a fost stabilit dacă efectul
dutasteridei de a reduce volumul prostatei sau alţi factori legaţi de studiu au influenţat rezultatele acestui
studiu.
În studiile clinice şi după punerea pe piaţă a fost raportat următorul lucru: neoplasmul mamar la bărbaţi
(vezi pct. 4.4)
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
7
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor cu dutasteridă efectuate la voluntari, a fost administrată timp de 7 zile o doză zilnică
unică de 40 mg dutasteridă (de 80 de ori mai mare decât doza terapeutică) fără probleme semnificative de
siguranţă. În cadrul studiilor clinice, au fost administrate doze de 5 mg dutasteridă zilnic, timp de 6 luni,
fără să fie observate reacţii adverse suplimentare faţă de cele care apar la doze terapeutice de 0,5 mg
dutasteridă. Nu există un antidot specific pentru dutasteridă, prin urmare, în cazul suspiciunii de
supradozaj, trebuie administrat tratament simptomatic şi de susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: urologice, inhibitori ai testosteron 5-alfa-reductazei, codul ATC: G04CB02
Dutasterida reduce valorile circulante de dihidrotestosteron (DHT) prin inhibarea ambelor izoenzime, de
tip 1 şi tip 2 ale 5 alfa-reductazei, care sunt responsabile pentru conversia testosteronului în 5 alfa-DHT.
DUTASTERIDA Galenicum ÎN MONOTERAPIE
Efecte asupra DHT/testosteronului:
Efectul dozelor zilnice de dutasteridă de reducere a valorilor DHT este dependent de doză şi este observat
într-un interval de 1-2 săptămâni (reducere de 85%, respectiv 90%).
La pacienţii cu HBP trataţi cu 0,5 mg dutasteridă pe zi, scăderea mediană a concentraţiei plasmatice a
DHT a fost de 94% la 1 an şi 93% la 2 ani şi creşterea medie a concentraţiei plasmatice a testosteronului a
fost de 19% atât la 1 an, cât şi la 2 ani de tratament.
Efecte asupra volumului prostatei:
La o lună de la iniţierea tratamentului, au fost detectate reduceri semnificative ale volumului prostatei şi
acestea au continuat până în luna 24 (p<0,001). Dutasterida a determinat o reducere medie a volumului
total al prostatei de 23,6% (de la 54,9 ml iniţial, la 42,1 ml) în luna 12, comparativ cu o reducere medie de
0,5% (de la 54,0 ml la 53,7 ml) la grupul la care s-a administrat placebo. De asemenea, au apărut reduceri
semnificative (p<0,001) ale volumului zonei tranziţionale a prostatei la o lună, continuând până în luna
24, cu o reducere medie a volumului zonei tranziţionale a prostatei de 17,8% (de la 26,8 ml iniţial, la 21,4
ml) la grupul tratat cu dutasteridă, comparativ cu o creştere medie de 7,9% (de la 26,8 ml la 27,5 ml) la
grupul la care s-a administrat placebo, în luna 12. Reducerea volumului prostatei observată în decursul
primilor 2 ani de tratament dublu-orb s-a menţinut şi pe parcursul a încă doi ani de studii extinse deschise.
Reducerea dimensiunilor prostatei determină ameliorarea simptomelor şi scăderea riscului de RAU
(retenţie acută de urină) sau a necesităţii intervenţiilor chirurgicale legate de HBP.
STUDII CLINICE
În trei studii de eficacitate principală, dublu-orb, placebo-controlate, multinaţionale, multicentrice, cu
durata de 2 ani, a fost evaluată dutasteridă 0,5 mg pe zi sau placebo la 4325 subiecţi de sex masculin cu
8
simptome moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei >30 ml şi valori ale PSA în
intervalul 1,5-10 ng/ml. Studiile au fost apoi continuate cu un studiu extensiv deschis până la 4 ani, la care
au participat toţi pacienţii rămaşi în studiu, cărora li s-au administrat aceleaşi doze de dutasteridă de 0,5
mg. 37% din pacienţii placebo – randomizaţi şi 40% pacienţii dutasteridă – randomizaţi iniţial au rămas în
studiu la 4 ani. Majoritatea (71%) din cei 2340 subiecţi din studiul extins deschis au urmat tratamentul
încă 2 ani până la sfârşitul studiului.
Cei mai importanţi parametri de eficacitate clinică au fost Indexul Simptomelor al Asociaţiei Americane
de Urologie (American Urological Association Symptom Index - AUA-SI), debitul urinar maxim (Qmax)
şi incidenţa retenţiei acute de urină şi a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP.
AUA-SI este un chestionar cu şapte puncte referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35. La
momentul iniţial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. După şase luni, un an şi doi ani de tratament,
grupul tratat cu placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, în timp ce grupul
tratat cu dutasteridă a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte. Diferenţele dintre
grupuri au fost semnificative statistic. Ameliorarea observată în cadrul AUA-SI în primii 2 ani ai
tratamentului dublu-orb a continuat şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.
Qmax (debitul urinar maxim):
Iniţial, valoarea medie a Qmax a fost de aproximativ 10 ml/sec (normal, Qmax ≥15 ml/sec). După unul şi
doi ani de tratament, în cazul grupului la care s-a administrat placebo, debitul s-a îmbunătăţit cu 0,8,
respectiv 0,9 ml/sec şi în cazul grupului tratat cu dutasteridă cu 1,7, respectiv 2,0 ml/sec. Diferenţa dintre
cele două grupuri a fost semnificativă statistic, din luna 1 până în luna 24. Creşterea debitului urinar
maxim observată pe parcursul primilor 2 ani ai tratamentului dublu-orb, a continuat şi în următorii 2 ani ai
studiilor extinse deschise.
Retenţia acută de urină şi necesitatea intervenţiei chirurgicale
După doi ani de tratament, incidenţa RAU a fost de 4,2% în grupul la care s-a administrat placebo,
comparativ cu 1,8% în grupul tratat cu dutasteridă (reducerea riscului cu 57%). Această diferenţă este
semnificativă statistic şi înseamnă că 42 pacienţi (ÎI 95%: 30-73) trebuie trataţi pentru doi ani, pentru a
evita un caz de RAU.
După doi ani, incidenţa necesităţii intervenţiilor chirurgicale pentru HBP a fost de 4,1% în grupul la care
s-a administrat placebo şi de 2,2 % în grupul tratat cu dutasteridă (reducerea riscului cu 48%). Această
diferenţa este semnificativă statistic şi înseamnă că 51 pacienţi (ÎI 95%: 33-109) trebuie trataţi timp de doi
ani pentru a evita o intervenţie chirurgicală.
Distribuţia pilozităţii
În timpul studiilor de fază III, efectul dutasteridei asupra distribuţiei pilozităţii nu a fost studiat specific,
cu toate acestea, la pacienţii cu alopecie de tip masculin (alo
pecie androgenică masculină), inhibitorii 5-
alfa reductazei pot reduce pierderea părului şi pot induce creşterea părului.
Funcţia tiroidiană
Funcţia tiroidiană a fost evaluată în cadrul unui studiu cu durata de un an, la voluntari sănătoşi. La
sfârşitul primului an de tratament cu dutasteridă, concentraţiile plasmatice ale tiroxinei libere au fost
stabile, dar valorile TSH au fost uşor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo. Totuşi, în timp
ce valorile TSH au fost variabile, intervalele TSH medii (1,4-1,9 MCIU/ml) au rămas în limite normale
(0,5-5/6 MCIU/ml), valorile tiroxinei libere au fost stabile în limitele normale şi similare atât pentru
administrarea placebo, cât şi a dutasteridei; modificările TSH nu au fost considerate semnificative clinic.
În toate studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că dutasterida afectează funcţia tiroidiană.
Neoplasmul mamar
În cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 3374 pacienţi pe
an, la momentul înrolării în studiul extins deschis cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de neoplasm
9
mamar la pacienţi trataţi cu dutasteridă şi 1 caz la un pacient la care s-a administrat placebo. În studiile
CombAT şi REDUCE cu durata de 4 ani, care au presupus expunerea la dutasteridă a 17489 pacienţi şi
expunerea la asocierea dutasteridă şi tamsulosin a 5027 pacienţi, nu au existat cazuri suplimentare în
niciun grup de tratament.
În prezent, nu se cunoaşte dacă există o relaţie de cauzalitate între apariţia neoplasmului mamar la bărbaţi
şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
Efecte asupra fertilităţii masculine
Efectele dutasteridei (0,5 mg pe zi) asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate într-un studiu la
voluntari sănătoşi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 52 de ani (n=27 la care s-a administrat dutasteridă şi n=23
la care s-a administrat placebo), pe durata a 52 de săptămâni de tratament şi 24 de săptămâni de urmărire
după tratament. La 52 de săptămâni, reducerea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a numărului
total de spermatozoizi, a volumului spermatic şi a motilităţii spermatozoizilor a fost de 23%, 26%,
respectiv 18% în grupul tratat cu dutasteridă faţă de valoarea iniţială din grupul tratat cu placebo.
Concentraţia spermei şi morfologia spermatozoizilor nu au fost afectate. După 24 de săptămâni de
urmărire după tratament, valoarea medie procentuală a numărului total de spermatozoizi rămăsese cu 23%
mai mică decât valoarea iniţială. Deşi valorile medii ale parametrilor la toate momentele au rămas în
intervalul normal şi nu au îndeplinit criteriul predefinit pentru o modificare clinic semnificativă (30%),
doi subiecţi din grupul dutasteridei au avut scăderi mai mari de 90% faţa de valoarea iniţială la 52 de
săptămâni, cu o revenire parţială în săptămâna 24 după tratament. Posibilitatea reducerii fertilităţii
masculine nu poate fi exclusă.
DUTASTERIDA ÎN ASOCIERE CU ALFA-BLOCANTUL TAMSULOSIN
Într-un studiu randomizat dublu-orb, pe grupuri paralele, multinaţional, multicentric (studiul CombAT),
au fost evaluate dutasterida 0,5 mg pe zi (n=1623), tamsulosin 0,4 mg pe zi (n=1611) sau asocierea
dutasteridă 0,5 mg cu tamsulosin 0,4 mg (n=1610), la subiecţi de sex masculin cu simptome moderate
până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei ≥30 ml şi valori ale PSA în intervalul 1,5-10 ng/ml.
Aproximativ 53 % dintre subiecţi fuseseră trataţi anterior cu un inhibitor de 5-alfa-reductază sau li se
administrase tratament cu un alfa-blocant. Criteriul principal final de eficacitate în decursul primilor 2 ani
de tratament, a fost modificarea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate
Symptom Score-IPSS), un instrument de măsurare cu 8 întrebări, bazat pe AUA-SI, care include şi o
întrebare suplimentară asupra calităţii vieţii. Criteriilele secundare finale de eficacitate, la doi ani, au
inclus debitul urinar maxim (Qmax) şi volumul prostatei.
Tratamentul asociat a atins semnificaţie statistică la nivelul Scorului Internaţional al Simptomelor
Prostatei (International Prostate Symptom Score-IPSS) comparativ cu dutasteridă din luna 3 şi comparativ
cu tamsulosin din luna 9. Pentru Qmax tratamentul asociat a atins semnificaţie statistică comparativ atât
cu dutasteridă cât şi cu tamsulosin din luna 6.
Criteriul principal final de eficacitate, la 4 ani de tratament, a fost timpul până la primul eveniment de
RAU sau de intervenţie chirurgicală pentru HBP. După 4 ani de tratament, tratamentul asociat a redus
semnificativ statistic riscul de RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP (65,8% reducere
a riscului p95% IÎ 54,7% până la 74,1%]) comparativ cu tamsulosin administrat în monoterapie.
Incidenţa RAU sau a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP, în anul 4, a fost de 4,2% pentru
tratamentul asociat şi de 11,9% pentru tamsulosin (p95% IÎ – 10,9% până la 41,7%]. Incidenţa RAU sau a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru
HBP în anul 4 a fost 4,2% pentru tratamentul asociat şi 5,2 % pentru dutasteridă.
Criteriile secundare finale de eficacitate, după 4 ani de tratament, au inclus timpul până la progresia
clinică (definită ca: scăderea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei cu ≥ 4 puncte, evenimente de
RAU cauzate de HBP, incontinenţă, infecţii ale tractului urinar (ITU) şi insuficienţă renală), modificări
10
ale Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score-IPSS), debitul
urinar maxim (Qmax) şi volumul prostatei. Rezultatele după 4 ani de tratament sunt prezentate mai jos:
Parametru Perioada Asocierea celor două
medicamente Dutasteridă Tamsulosin
RAU sau
intervenţie
chirurgicală
pentru HBP (%) Incidenţa la Luna 48 4,2 5,2 11,9a
Progresia
clinicală* (%) Luna 48 12,6 17,8b 21,5a
IPSS (unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare faţă
de valoarea iniţială) [16,6]
-6,3 [16,4]
-5,3b [16,4]
-3,8a
Qmax (mL/sec) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare faţă
de valoarea iniţială) [10,9]
2,4 [10,6]
2,0 [10,7]
0,7a
Volumul
prostatei (ml) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare
procentuală faţă de
valoarea iniţială) [54,7]
-27,3 [54,6]
-28,0 [55,8]
+4,6a
Volumul zonei
de tranziţie a
prostatei (ml)# [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare
procentuală faţă de
valoarea iniţială) [27,7]
-17,9 [30,3]
-26,5 [30,5]
18,2a
Indexul de
impact al HBP
(BII) (unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare faţă
de valoarea iniţială) [5,3]
-2,2 [5,3]
-1,8b [5,3]
-1,2a
Chestionarul 8
IPSS (starea de
sănătate
raportată la
HBP) (unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare faţă
de valoarea iniţială) [3,6]
-1,5 [3,6]
-1,3b [3,6]
-1,1a
Valorile iniţiale sunt valori medii şi modificările în raport cu valorile iniţiale sunt modificări ajustate
medii.
* Progresia clinică a fost definită ca: scăderea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei cu ≥ 4
puncte, evenimente de RAU cauzate de HBP, incontinenţă, ITU şi insuficienţă renală
# Determinată la centrele selectate (13% din pacienţii randomizaţi)
a. Tratamentul asociat a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu tamsulosin, din luna 48
b. Tratamentul asociat a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu dutasteridă, din luna 48.
INSUFICIENŢĂ CARDIACĂ:
Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani asupra dutasteridei administrată în asociere cu tamsulosin la 4844
bărbaţi (studiul CombAT), incidenţa termenului generic de insuficienţă cardiacă în cazul grupului căruia i
s-a administrat tratamentul asociat (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decât în cazul celorlalte grupuri cărora
li s-a administrat monoterapie: dutasteridă, (4/1623, 0,2%) şi tamsulosin, (10/1611, 0,6%).
Într-un studiu separat cu durata de 4 ani efectuat la 8231 bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 50 şi 75 de ani,
cu biopsie anterioară negativă pentru neoplasm de prostată şi valori de bază ale PSA cuprinse între 2,5
ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta cuprinsă între 50 şi 60 de ani sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml
în cazul bărbaţilor cu vârsta peste 60 de ani (studiul REDUCE), a existat o incidenţă mai mare a
insuficienţei cardiace ca termen generic la subiecţii cărora li s-a administrat dutasteridă 0,5 mg o dată pe
zi (30/4105, 0,7%), comparativ cu subiecţii cărora li s-a administrat placebo (16/4126, 0,4%). O analiză
11
post-hoc a acestui studiu a arătat o incidenţă mai mare a insuficienţei cardiace ca termen generic la
subiecţii cărora li s-a administrat concomitent dutasteridă şi un alfa-blocant (12/1152, 1,0%), comparativ
cu subiecţii cărora li s-a administrat dutasteridă fără un alfa-blocant (18/2953, 0,6%), placebo şi un alfa-
blocant (1/1399, 99,5%). Consecutiv administrării zilnice, concentraţiile plasmatice ale
dutasteridei ating 65% din concentraţia la starea de echilibru după o lună şi aproximativ 90% după 3 luni.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale dutasteridei (CSE), de aproximativ 40 ng/ml, sunt
obţinute după aproximativ 6 luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasteridă, în priză unică zilnic.
Coeficientul de distribuţie al dutasteridei din plasmă în spermă este de aproximativ 11,5%.
Eliminare
12
In vivo, dutasterida este metabolizată în proporţie mare. In vitro, dutasterida este metabolizată de către
citocromul P450 3A4 şi 3A5 în trei metaboliţi monohidroxilaţi şi un metabolit dihidroxilat.
La starea de echilibru, după administrarea orală a 0,5 mg dutasteridă pe zi, 1% până la 15,4% (în medie
5,4%) din doza administrată se elimină sub formă nemodificată prin materiile fecale. Cantitatea rămasă
este excretată în materiile fecale sub forma a 4 metaboliţi principali, care reprezintă 39%, 21%, 7% şi 7%
din substanţa activă şi 6 metaboliţi secundari (mai puţin de 5% fiecare). În urină, la om, au fost evidenţiate
doar urme de dutasteridă nemetabolizată (mai puţin de 0,1% din doză).
Eliminarea dutasteridei este dependentă de doză şi procesul pare să se realizeze prin două căi de eliminare
paralele, una care este saturabilă la concentraţii semnificative clinic şi alta care este nesaturabilă.
La concentraţii plasmatice mici (mai puţin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminată rapid, atât pe calea de
eliminare dependentă de concentraţie, cât şi pe calea de eliminare independentă de concentraţie.
Administrarea de doze unice de 5 mg dutasteridă sau mai mici a evidenţiat un clearance rapid şi un timp
de înjumătăţire plasmatică scurt, de 3 până la 9 zile.
La concentraţii terapeutice, după administrarea repetată a unei doze de 0,5 mg dutasteridă pe zi, calea de
eliminare mai lentă, liniară, este dominantă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
aproximativ 3-5 săptămâni.
Vârstnici
După administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă, farmacocinetica dutasteridei a fost evaluată la 36
voluntari sănătoşi cu vârste cuprinse între 24 şi 87 ani. Nu a existat o influenţă semnificativă a vârstei
asupra expunerii la dutasteridă, dar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost mai scurt la pacienţii cu vârsta
mai mică de 50 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică nu a fost diferit într-un mod semnificativ statistic
la grupul cu vârste cuprinse între 50 şi 69 ani, comparativ cu cel cu vârste mai mari de 70 ani.
Insuficienţă renală
Efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat. Cu toate acestea, în
urină, la om, se regăseşte mai puţin de 0,1% din doza de 0,5 mg dutasteridă la starea de echilibru, astfel
încât nu se anticipează o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei la pacienţii cu
insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat (vezi
pct. 4.3). La aceşti pacienţi, este de aşteptat să fie crescute concentraţiile plasmatice ale dutasteridei, iar
timpul de înjumătăţire plasmatică să fie prelungit, deoarece dutasterida este eliminată în principal prin
metabolizare (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
La om, studiile curente de toxicitate generală, genotoxicitate şi carcinogenitate nu au evidenţiat un risc
special.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani masculi au demonstrat scăderea
greutăţii prostatei şi veziculelor seminale, diminuarea secreţiei glandelor genitale accesorii şi reducerea
indicelui de fertilitate (determinate de efectele farmacologice ale dutasteridei). Semnificaţia clinică a
acestor modificări este necunoscută.
În cazul administrării dutasteridei în timpul sarcinii, similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, a fost
observată feminizarea fetuşilor de sex masculin de şobolan şi iepure. La şobolanii femele, după
împerecherea cu şobolani masculi la care s-a administrat dutasteridă, aceasta a fost regăsită în sânge. În
cazul administrării dutasteridei în timpul gestaţiei la primate, nu a fost observată feminizarea fetuşilor de
sex masculin, după expunerea la concentraţii plasmatice suficient de mari, comparativ cu cele care apar în
13
spermă la om. Este improbabil ca fetuşii de sex masculin să fie afectaţi negativ în urma distribuţiei
dutasteridei din plasmă în spermă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Butilhidroxitoluen (E 321)
Glicerol monocaprilocaprat, Tip I
Capsula:
Gelatină
Glicerol
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E172)
Celelalte componente:
Trigliceride cu lanţ mediu
Lecitină (poate conţine ulei de soia)
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere opace de culoare albă, din PVC-PVdC / Al conţinând 10, 30, 50, 60 şi 90 capsule moi.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Dutasterida se absoarbe cutanat, prin urmare trebuie evitat contactul cu capsulele care prezintă scurgeri.
Dacă se realizează un contact cu capsulele moi care prezintă scurgeri, zona de contact trebuie spălată
imediat cu apă şi săpun (vezi pct. 4.4).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Galenicum Health, S.L.
14
Avda. Diagonal 123, Planta 11
08005 – Barcelona
Spania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8132/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
