LEMILVO 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lemilvo 10 mg comprimate
Lemilvo 15 mg comprimate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conține aripiprazol 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 55,8 mg per comprimat
Fiecare comprimat conține aripiprazol 15 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 83,7 mg per comprimat
Pentru lista tuturor excipienților, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Lemilvo 10 mg comprimate
Comprimat în formă de capsulă, biconvex, de culoare albă, cu dimensiuni de 8 mm x 5 mm, marcat cu
"10" pe o față și cu "ZL" pe cealaltă față.
Lemilvo 15 mg comprimate
Comprimat rotund, biconvex, de culoare albă, cu diametrul de 7 mm, marcat cu "15" pe o față și cu
"ZL" pe cealaltă față.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Lemilvoeste indicat pentru tratamentul schizofrenieila adulțiși adolescențicu vârsta de 15 anisau peste.
Lemilvoeste indicat pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe
dintulburareabipolarăde tip I șipentru prevenirea unui nouepisod maniacalla adulțiicareau avut
predominant episoade maniacale și ale cărorepisoade maniacaleau răspuns la tratamentul cuaripiprazol
(vezi punctul 5.1).
Lemilvoeste indicat pentru tratamentul cu durata de pânăla 12 săptămâni alepisoadelor maniacale
moderate până la severe întulburarea bipolară de tip I la adolescențicu vârsta de 13 ani și peste (vezi
punctul 5.1).
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Adulți
2
Schizofrenie: dozainițială recomandată pentruLemilvo este de 10 sau 15 mg pe zi, cu o dozăde
întreţinere de 15 mg pe administrată zilnic după o schemă terapeutică în priză unică, indiferent de
orarul mesele.
.
Lemilvo este eficace într-un interval de doze cuprins între 10 şi 30 mg pe zi. Nu s-a demonstrat
creşterea eficacităţii la doze mai mari decât doza zilnică de 15 mg, cu toate că unii pacienţi pot
prezenta beneficii la o doză mai mare. Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 30 mg.
Episoade maniacaleîntulburarea bipolară de tip I:doza inițială recomandatădeLemilvo este de 15 mg,
administrată o dată pe zi indiferent de orarul meselor, în monoterapie sau terapie combinată (vezi
punctul 5.1). Unii pacienți pot prezenta beneficiu terapeutic la o doză mai mare. Doza zilnică maximă
nu trebuie să depășească 30 mg.
Prevenireaa recurenței episoadelor maniacale din tulburarea bipolară de tip I: pentru prevenireaa
recurenței episoadelor maniacale la pacienții în tratament cu aripiprazol în monoterapie
sauterapiecombinată, se continuă tratamentul cu aceeași doză. Ajustareadozei zilnice,
incluzândreducerea dozei trebuiesă se facă ținând cont destarea clinică.
Copii și adolescenți
Schizofrenie la adolescențicu vârsta de 15 ani și peste: doza recomandatădeLemilvo estede 10 mg pe
zi, administrată o dată pe zi indiferent de orarul meselor. Tratamentul trebuie inițiat cu doza de 2 mg
(utilizând aripiprazol sub formă de soluţie orală 1 mg/ml) timp de 2 zile, doza fiind ajustată apoi la 5
mg pentru încă 2 zile, pentru a obţine doza zilnică recomandată de 10 mg. Când este adecvat,
creșterileulterioare de doze trebuie făcute în trepte, cu doze de 5 mg, fără a depăși doza zilnică
recomandată de 30 mg (vezi punctul5.1).
Lemilvoeste eficace în doze cuprinse între 10 și 30 mg pe zi. Nu s-a demonstrat o eficacitate mărită la
doze mai mari de 15 mg pe zi, deși unii pacienți pot prezenta beneficiu terapeutic la o doză mai mare.
Lemilvonu este recomandatla pacienți cu schizofreniecu vârsta mai mică de 15 ani, din cauza datelor
insuficiente privind siguranța și eficacitatea (vezi punctele 4.8 și 5.1).
Episoade maniacaledintulburarea bipolară de tip Ila adolescenți cu vârsta de 13 ani și peste: doza
recomandatădeLemilvoeste de 10 mg pe zi, administratăo dată pe zi indiferent de orarul meselor.
Tratamentultrebuie inițiat cu doza de 2 mg (utilizând aripiprazol sub formă de soluţie orală ) timp de2
zile, doza fiind ajustată apoi la 5 mg pentru încă 2 zile, pentru a obţine doza zilnică recomandată de 10
mg.
Duratatratamentului trebuie să fie cea minimă pentru controlul simptomelor și nu trebuie să
depășească 12 săptămâni. Nu s-a demonstrat o eficacitate mărită în cazul utilizării de dozezilnice mai
mari de 10 mg, iar administrarea unei doze zilnice de 30 mg este asociată cu incidență substanțial mai
mare a reacțiilor adverse semnificative, incluzândevenimente corelate cu simptome extrapiramidale
(SEP), somnolență, obosealăși creștere în greutate (vezi punctul 4.8). Prin urmare dozele mai mari de
10 mg pe zi trebuie utilizate în cazuri excepționale și sub atentă monitorizare clinică (vezi punctele
4.4, 4.8 și 5.1).
Pacienții mai tineri au un risc crescut de a prezenta reacții adverse asociate cu administrarea de
aripiprazol. Prin urmare, Lemilvonu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu vârsta sub 13 ani
(vezi punctele 4.8 și 5.1).
Irritabilitatea asociată cu tulburare autistă: siguranța și eficacitatea Lemilvola copii și adolescenți cu
vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite încă. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctul 5.1, dar
nu se poate face o recomandare privind dozele şi schema terapeutică.
3
Ticuri asociate cu sindromul Tourette: siguranța și eficacitatea Lemilvo la copii și adolescenți cu
vârstacuprinsă între 6 și 18 ani nu au fost stabilite încă.Datele disponibile în prezent sunt descrise la
punctul 5.1, dar nu se poate face o recomandare privind dozele şi schema terapeutică.
Paciențicu insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată.La
pacienții cu insuficiență hepatică severă datele disponibile sunt insuficiente pentru a stabili
recomandări. La acești pacienți, administrarea trebuie realizată cu atenție. Cu toate acestea, doza
zilnică maximă de 30 mg trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi
punctul 5.2).
Pacienți cu insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.
Vârstnici
Nu s-a stabilit eficacitatea Lemilvoîn tratamentul schizofrenieiși tulburării bipolare de tip I la pacienții
cu vârsta de 65 ani și peste. Din cauzaă sensibilității crescute a acestei populații, trebuie luată în
considerare o doză inițială mai mică atunci când factorii clinici o justifică (vezi punctul 4.4).
Sex
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții de sex feminin, comparativ cu cei de sex masculin(vezi
punctul 5.2).
Fumători
În acord cu calea de metabolizare a Lemilvo,nu este necesară ajustarea dozei la pacienții fumători
(vezi punctul 4.5).
Ajustarea dozelor din cauza interacțiunilor:
În cazul administrării concomitente de inhibitori puternici ai CYP3A4 sau CYP2D6 cu aripiprazol,
dozele de aripiprazol nu trebuie reduse.Când inhibitorii puternici ai CYP3A4 sau CYP2D6 sunt retraşi
din schema de terapie, doza de aripiprazol trebuie crescută (vezi punctul 4.5). Când are loc
administrarea concomitentă a inductorilor puternici de CYP3A4 cu aripiprazol, doza de aripiprazol
trebuie crescută. Când inductorii puternici ai CYP3A4 sunt retraşi din schema de terapie, doza de
aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată (vezi punctul 4.5).
Modul de administrare
Lemilvo comprimate se admistrează oral. A se înghiţi comprimatul întreg.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate lasubstanțaactivăsau la oricare dintre excipiențiienumerați la punctul 6.1.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Risc suicidar
În timpul tratamentului antipsihotic, îmbunătăţirea stării clinice a pacientului poate dura de la câteva
zile până la câteva săptămâni. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pe parcursul acestei perioade.
Apariţia comportamentului suicidar este inerent în cazul afecţiunilor psihotice şi a tulburărilor de
dispoziţie şi în unele cazuri s-a raportat precoce după iniţierea sau schimbarea terapiei antipsihotice,
inclusiv în cazul tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Terapia antipsihotică trebuie însoţită de
supravegherea atentă a pacienţilor cu risc crescut. Rezultatele unui studiu epidemiologic au sugerat că
nu există un risc crescut de suicid în cazul utilizării de aripiprazol, comparativ cu alte antipsihotice, la
pacienţii adulţi cu schizofrenie sau tulburare bipolară. Nu există date suficiente pentru a evalua acest
4
risc la pacienţii mai tineri (cu vârsta sub 18 ani), dar există dovezi că riscul de suicid persistă după
primele 4 săptămâni de tratament pentru medicamentele antipsihotice atipice, inclusiv aripiprazol.
Tulburări cardiovasculare
La pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (antecedente de infarct miocardic sau boală cardiacă
ischemică, insuficienţă cardiacă sau tulburări de conducere), afecţiuni vasculare cerebrale, condiţii
care predispun la hipotensiune arterială (deshidratare, hipovolemie şi tratament cu medicamente
antihipertensive) sau hipertensiune arterială, inclusiv forma cu evoluţie accelerată sau malignă,
aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie.
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) în cazul administrării medicamentelor
antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru
TEV, toţi factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificaţi înaintea şi în timpul tratamentului cu
Lemilvo şi trebuie luate măsuri preventive.
Tulburări de conducere
În cadrul studiilor clinice cu aripiprazol, incidenţa intervalului QT prelungit a fost comparabilă cu cea
observată în cazul administrării placebo. Ca şi în cazul altor antipsihotice, aripiprazolul trebuie utilizat
cu precauţie la pacienţii cu istoric familial de QT prelungit.
Dischinezie tardivă
În cadrul studiilor clinice în care s-a administrat tratament cu aripiprazol timp de cel mult 1 an, au
existat raportări mai puţin frecvente de dischinezie cauzată de tratament.
. Dacă la pacienţii trataţi cu Lemilvo apar semne şi simptome de dischinezie tardivă, trebuie avută în
vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării. Aceste simptome se pot agrava temporar sau pot
chiar să apară după întreruperea tratamentului.
Alte simptome extrapiramidale
În studiile clinice cu aripiprazol efectuate la copii şi adolescenţi, au fost observate acatizie şi
parkinsonism. Dacă apar semne şi simptome ale altor manifestări extrapiramidale la un pacient aflat în
tratament cu Lemilvo, trebuie luate în considerare reducerea dozei şi monitorizarea clinică atentă.
Sindrom neuroleptic malign (SNM)
SNM este un complex de simptome cu potenţial letal, asociat cu administrarea medicamentelor
antipsihotice. În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri rare de
SNM. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterare a statusului
mental şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau tensiune arterială oscilantă, tahicardie,
diaforeză şi tulburări cardiace de ritm). Alte semne pot include creştere a concentraţiei plasmatice a
creatin fosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Cu toate acestea, s-au
raportat şi creşteri ale concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei şi rabdomioliză, nu neaparat în
asociere cu SNM. Dacă un pacient dezvoltă semne şi simptome caracteristice pentru SNM sau prezintă
febră foarte mare, inexplicabilă, fără alte manifestări clinice de SNM, trebuie întreruptă administrarea
tuturor medicamentelor antipsihotice, inclusiv a Lemilvo.
Convulsii
În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai puţin frecvente de
convulsii. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de crize
convulsive sau cu afecţiuni asociate cu convulsiile.
Pacienţi vârstnici cu psihoze asociate demenţei
5
Mortalitate crescută: în trei studii clinice controlate cu placebo (n = 938; vârsta medie: 82,4 ani;
interval: 56-99 ani), efectuate cu aripiprazol la pacienţi vârstnici cu psihoze asociate cu boala
Alzheimer, pacienţii trataţi cu aripiprazol au prezentat risc crescut de deces, comparativ cu placebo. La
pacienţii trataţi cu aripiprazol, frecvenţa decesului a fost de 3,5 %, comparativ cu 1,7 % în grupul la
care s-a administrat placebo. Deşi cauzele de deces au variat, majoritatea au fost fie de cauză
cardiovasculară (de exemplu: insuficienţă cardiacă, moarte subită), fie infecţioasă (de exemplu,
pneumonie).
Reacţii adverse cerebrovasculare: în cadrul aceloraşi studii clinice, la pacienţi (vârsta medie: 84 ani;
interval: 78-88 ani) s-au raportat reacţii adverse cerebrovasculare (de exemplu: accident vascular
cerebral, accident vascular cerebral ischemic tranzitor), incluzând decese. În ansamblu, în aceste
studii, la 1,3 % dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol s-au raportat reacţii adverse cerebrovasculare,
comparativ cu 0,6 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Această diferenţă nu a fost
semnificativă statistic. Cu toate acestea, într-unul dintre aceste studii, un studiu cu doză fixă, la
pacienţii trataţi cu aripiprazol a existat o relaţie doză – răspuns semnificativă pentru reacţiile adverse
cerebrovasculare. Lemilvonu este indicat pentru tratamentul psihozelor asociate demenţei.
Hiperglicemie şi diabet zaharat
La pacienţii trataţi cu antipsihotice atipice, inclusiv cu aripiprazol, s-a raportat hiperglicemie, în unele
cazuri marcantă şi asociată cu cetoacidoză şi comă hiperosmolară sau deces. Factorii de risc ce ar
putea predispune pacienţii la complicaţii severe includobezitate şi antecedente familiale de diabet
zaharat. În studiile clinice cu aripiprazol, nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce
priveștefrecvențaincidenţei reacţiilor adverse legate dehiperglicemie(incluzând diabet zaharat) sau a
valorilor de laborator anormale ale glicemiei, comparativ cu placebo. Nu este disponibilă oestimare
ariscului precis pentru reacţiile adverse legate de hiperglicemiela pacienţii trataţi cu aripiprazol şi alte
antipsihotice atipice, pentru a permite comparaţii directe. Pacienţii trataţi cu orice antipsihotice,
incluzând Lemilvo, trebuie ținuți sub observație pentru constatarea semnele şi simptomele de
hiperglicemie (precum polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat sau
cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi regulat pentru constatarea reducerii
controlului glucozei.
Hipersensibilitate
Similar altor medicamente, în timpul utilizării de aripriprazol pot să apară reacţii de hipersensibilitate,
caracterizate prin simptome alergice (vezi pct. 4.8).
Creştere în greutate
Creşterea în greutate este frecvent întâlnită la pacienţii cu schizofrenie şi manie din tulburarea bipolară
determinată de co-morbidităţi, utilizare de antipsihotice cunoscute a induce creşteri în greutate, stil de
viaţă dezordonat şi poate cauza complicaţii severe. În perioada de după punerea pe piaţă, la pacienţii
trataţi cu aripiprazol, a fost raportată creştere în greutate. Atunci când este întâlnită, apare mai ales la
cei pacienți cu factori de risc semnificativi, precum antecedente de diabet zaharat, afecţiuni ale tiroidei
sau adenom hipofizar. Nu s-a evidenţiat în studiile clinice că aripiprazolul induce creşteri în greutate
semnificative clinic la adulţi (vezi pct. 5.1). În studiile clinice efectuate la pacienţi adolescenţi cu
maniedin tulburarea bipolară, s-a arătat că administrarea aripiprazol este asociată cu creştere în
greutate după 4 săptămâni de tratament. Creşterea în greutate trebuie monitorizată la pacienţii
adolescenţi cu maniedin tulburarea bipolară. În cazul în care creşterea în greutate este semnificativă
clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei (vezi pct. 4.8).
Disfagie
Afectarea motilităţii esofagiene şi aspiraţia au fost asociate cu tratamentul antipsihotic, inclusiv cu
aripiprazol. Aripiprazolul şi alte substanţe antipsihotice active, trebuie utilizate cu precauţie la
pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.
6
Dependenţă de jocuri de noroc
După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de dependenţă de jocuri de noroc în rândul pacienţilor
cărora li s-a prescris aripiprazol, indiferent dacă aceşti pacienţi au avut sau nu în antecedente
dependenţă de jocurile de noroc. Pacienţii care au în antecedente dependenţa de jocuri de noroc pot
avea un risc crescut şi trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).
Lactoză
Comprimatele de Lemilvoconțin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Pacienţi care prezintă comorbidități ADHD (attention deficit hyperactivity disorder - tulburare
hiperkinetică cu deficit de atenţie)
Deși frecvența comorbidității tulburării bipolare de tip I asociată cu ADHD este mare, datele cu privire
la siguranţă în cazul utilizării concomitente a aripiprazolului cu medicamente cu efect stimulant sunt
foarte limitate; prin urmare, se recomandă prudenţă maximă atunci când aceste medicamente sunt
administrate concomitent.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece aripiprazolul este un antagonist al receptorilor α1-adrenergici, poate să potenţeze efectul
anumitor antihipertensive.
Deoarece efectele principale ale aripiprazolului se exercită la nivelul sistemului nervos central (SNC),
este necesară prudenţă când aripiprazolul este utilizat în asociere cu alcool etilic sau cu alte
medicamente cu efecte asupra SNC, caz în care se produce suprapunerea aceluiaşi tip de reacţii
adverse, cum este sedarea (vezi pct. 4.8).
Trebuie luate măsuri de precauţie atunci când aripiprazolul este administrat împreună cu alte
medicamente cunoscute a determina prelungirea intervalului QT sau a afecta echilibrul electrolitic.
Potenţialul altor medicamente de a influenţa efectul Lemilvo
Antagonistul receptorilor H2 famotidină,un inhibitor al secreţiei gastrice, reduce viteza de absorbţie a
aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat relevant clinic.
Aripiprazolul este metabolizat prin multiple căi metabolice care implică enzimele CYP2D6 şi
CYP3A4, dar nu şi enzimele CYP1A. De aceea, la fumători nu este necesară ajustarea dozei.
Chinidină şi alţi inhibitori ai CYP2D6
Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP2D6 (chinidina) a crescut
ASC a aripiprazolului cu 107 %, în timp ce C
max a rămas neschimbată. Valorile ASC şi Cmax ale
dehidro-aripiprazol, metabolitul activ, au scăzut cu 32 %, respectiv cu 47 %. În cazul administrării
concomitente de Lemilvo cu chinidină, doza de Lemilvo trebuie redusă la aproximativ o jumătate din
doza prescrisă. Se poate aşteapta ca alţi inhibitori potenţi ai CYP2D6, precum fluoxetina şi paroxetina,
să aibă efecte similare, prin urmare dozele trebuie reduse în mod similar.
Ketoconazol şi alţi inhibitori ai CYP3A4
Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP3A4 (ketoconazolul) a
crescut ASC şi C
max ale aripiprazolului cu 63 % și respectiv cu 37 %. Valorile ASC şi Cmax ale
dehidro-aripiprazol au crescut cu 77 % și respectiv cu 43 %. La pacienţii care metabolizează lent prin
intermediul CYP2D6, utilizarea concomitentă a inhibitorilor potenţi ai CYP3A4 poate determina
concentraţii plasmatice mai mari de aripiprazol, comparativ cu cele ale pacienţilor care metabolizează
rapid prin intermediul CYP2D6. În cazul în care se are în vedere administrarea concomitentă a
7
ketoconazolului sau a altor inhibitori puternici ai CYP3A4 cu Lemilvo, beneficiile potenţiale trebuie
să depăşească eventualele riscuri pentru pacient. Când se administrează ketoconozol concomitent cu
Lemilvo, doza de Lemilvotrebuie redusă la aproximativ jumătate din doza prescrisă. Se poate aşteapta
ca alţi inhibitori potenţi ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi inhibitorii proteazei HIV, să prezinte
efecte similare; prin urmare dozele trebuie reduse în mod similar.
După întreruperea administrării unui inhibitor al CYP2D6 sau CYP3A4, dozele de Lemilvo trebuie
crescute la valorile anterioare iniţierii terapiei concomitente.
Atunci când inhibitorii slabi ai CYP3A4 (de exemplu diltiazem sau escitalopram) sau ai CYP2D6sunt
utilizați concomitent cu Lemilvo, se poate aștepta o creştere modestă a concentraţiei plasmatice de
aripiprazol.
Carbamazepină şi alţi inductori ai CYP3A4
După administrarea concomitentă a carbamazepinei, un inductor potent al CYP3A4, mediile
geometrice ale valorilor C
max şi ASC ale aripiprazolului au fost cu 68 % și respectiv cu 73 % mai mici,
comparativ cu valorile obţinute în cazul administrării aripiprazolului (30 mg) în monoterapie. În mod
similar, pentru dehidro-aripiprazol, mediile geometrice ale valorilor C
max şi ASC după administrarea
concomitentă cu carbamazepină au fost cu 69 % și respectiv cu 71 % mai mici, decât cele obţinute în
cazul utilizării de aripiprazol în monoterapie.
În cazul administrării concomitente de Lemilvo cu carbamazepină, doza de Lemilvo trebuie dublată.
Se poate aşteapta ca alţi inductori potenţi ai CYP3A4 (cum sunt rifampicina, rifabutina, fenitoina,
fenobarbitalul, primidona, efavirenzul, nevirapina şi sunătoarea) să prezinte efecte similare; prin
urmare dozele trebuie crescute în mod similar. După întreruperea administrării inductorilor potenţi ai
CYP3A4, doza de Lemilvo trebuie redusă la doza recomandată.
Valproat și litiu
Atunci când fie litiul, fie valproatul au fost administrate concomitent cu aripiprazol, nu s-a observat
nicio modificare semnificativă clinic a concentraţiilor plasmatice de aripiprazol.
Sindrom serotoninergic
Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienţii trataţi cu aripiprazol, și posibile semne
şi simptome ale acestui sindrom pot să apară în special în cazurile de utilizare concomitentă cu alte
medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)/inhibitorii
recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), sau cu alte medicamente despre carese știe ca măresc
concentraţiile plasmatice ale aripiprazolului (vezi pct. 4.8).
Potenţialul Lemilvo de a influenţa efectul altor medicamente
În studiile clinice, dozele de aripiprazol de 10-30 mg pe zi nu au prezentat un efect semnificativ asupra
metabolizării substraturilor CYP2D6 (raport dextrometorfan/3-metoximorfinan), CYP2C9 (warfarină),
CYP2C19 (omeprazol) şi CYP3A4 (dextrometorfan). În plus, in vitro, aripiprazolul şi dehidro-
aripiprazolul nu au dovedit potenţial de a interfera cu calea de metabolizare prin CYP1A2. De aceea,
este puţin probabil ca aripiprazolul să determine interacţiuni medicamentoase importante din punct de
vedere clinic, mediate de către aceste enzime.
Atunci când aripiprazolul s-a administrat concomitent cu valproat, litiu sau lamotrigină, nu s-a
observat nicio modificare importantă clinic a concentraţiilor plasmatice de valproat, litiu sau
lamotrigină.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu există studii suficiente, bine controlate, efectuate cu aripiprazol la femeile gravide. S-au raportat
malformaţii congenitale; cu toate acestea, relaţia cauzală cu aripiprazolul nu a putut fi stabilită.
Studiile la animale nu au putut exclude potenţialul toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Pacientele
trebuie sfătuite să-şi informeze medicul dacă rămân gravide sau intenţionează să rămână gravide în
8
timpul tratamentului cu aripiprazol. Din cauza informaţiilor insuficiente privind siguranţa la om şi a
preocupărilor apărute în studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale,
acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiile
aşteptate justifică clar riscul potenţial pentru făt.
Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv aripiprazol) în timpul celui de-al treilea
trimestru de sarcină prezintă risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de
întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat
agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare.
Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Aripiprazol se excretă în laptele uman. Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze dacă utilizează
aripiprazol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ca şi în cazul altor antipsihotice, pacienţii trebuie avertizaţi să fie precauți în folosirea utilajelor
periculoase, inclusiv vehicule motorizate, până nu sunt siguri că aripiprazolul nu-i afectează
defavorabil. Unii copii şi adolescenţi cu tulburare bipolară de tip I prezintă o incidenţă crescută a
somnolenţei şi fatigabilităţii (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice controlate cu placebo sunt acatizie şi
greaţă, fiecare apărând la mai mult de 3 % dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol pe cale orală.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Următoarele reacţii adverse apar mai frecvent (≥ 1/100) decât în cazul administrării placebo sau au
fost identificate ca reacţii adverse posibil relevante din punct de vedere medical (*).
Frecvenţele prezentate mai jos sunt definite utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100 şi <
1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100).
Tulburări psihice
Frecvente: nelinişte, insomnie, anxietate
Mai puţin frecvente: depresie*
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: tulburări extrapiramidale, acatizie, tremor, ameţeli, somnolenţă, sedare, cefalee
Tulburări ale ochilor
Frecvente: vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente: diplopie
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: tahicardie*
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică*
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: dispepsie, vărsături, greață, constipație, hipersecreție salivară
Tulburări generale șila nivelul locului de administrare
Frecvente: oboseală
Descrierea anumitor reacţii adverse
9
Simptome extrapiramidale (SEP)
Schizofrenie–într-un studiu controlat, pe termen lung, cu durata de 52 săptămâni, pacienţii trataţi cu
aripiprazol au prezentat o incidenţă globală mai mică a SEP (25,8 %), incluzând parkinsonism,
acatizie, distonie şi diskinezie, comparativ cu cei trataţi cu haloperidol (57,3 %). Într-un studiu
controlat cu placebo, pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 19 % pentru
pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 13,1 % pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Într-un alt
studiu pe termen lung, controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 14,8 %
pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 15,1 % pentru pacienţii trataţi cu olanzapină.
Episoadelemaniacaledin tulbularea bipolară de tip I –într-un studiu controlat cu durata de 12
săptămâni, incidenţa SEP a fost de 23,5 % pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 53,3 % pentru
pacienţii trataţi cu haloperidol. Într-un alt studiu cu durata de 12 săptămâni, incidenţa SEP a fost de
26,6 % la pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 17,6 % la cei trataţi cu litiu. În faza de menţinere pe
termen lung, cu durata de 26 săptămâni a unui studiu placebo-controlat, incidenţa SEP a fost de 18,2
% pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 15,7 % pentru pacienţii la care s-a administrat placebo.
Acatizie
În studiile placebo controlate, incidenţa acatiziei la pacienţii cu tulburare bipolară a fost de 12,1% în
cazul administrării de aripiprazol şi de 3,2 % în cazul administrării de placebo. La pacienţii cu
schizofrenie incidenţa acatiziei a fost de 6,2 % în cazul administrării de aripiprazol şi de 3,0 % în cazul
administrării de placebo.
Distonie
Efect de clasă - simptomele de distonie, contracţii neobişnuite, prelungite ale grupelor musculare, pot
să apară la indivizii susceptibili, în timpul primelor zile de tratament. Simptomele de distonie includ:
spasm al muşchilor gâtului, uneori progresând către contracturi ale musculaturii faringiene, dificultate
la înghiţire, dificultate la respiraţie, şi/sau protruzia limbii. Deşi aceste simptome pot să apară la doze
mici, ele apar mai frecvent şi cu severitate mai mare la medicamente antipsihotice de primă generaţie
cu acţiune intensă şi la doze mai mari. Se observă un risc crescut de distonie acută la bărbaţi şi la
grupele de vârstă mai tânără.
Comparaţia între aripiprazol şi placebo în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor care prezintă
modificări potenţiale semnificative clinic ale parametrilor de laborator uzuali şi lipidici (vezi pct. 5.1)
nu a evidenţiat diferenţe semnificative din punct de vedere medical. Creşteri ale concentraţiei
plasmatice a CPK (creatin fosfokinazei), în general tranzitorii şi asimptomatice, au fost observate la
3,5 % dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol, comparativ cu 2,0 % dintre pacienţii cărora li s-a
administrat placebo.
Alte reacţii adverse
Reacţiile adverse cunoscute a fi asociate cu terapia antipsihotică şi raportate, de asemenea, în timpul
tratamentului cu aripiprazol, includ sindrom neuroleptic malign, dischinezie tardivă, convulsii, reacţii
adverse cerebrovasculare şi mortalitate crescută la pacienţii vârstnici cu demenţă, hiperglicemie şi
diabet zaharat (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Schizofrenia la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste
Într-un studiu clinic controlat cu placebo, pe termen scurt, în care au fost incluşi 302 adolescenţi (13-
17 ani) cu schizofrenie, frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse au fost similare cu cele de la adulţi, cu
excepţia următoarelor reacţii care au fost raportate mai frecvent la adolescenţii trataţi cu aripiprazol
decât la adulţii trataţi cu aripiprazol (şi mult mai frecvent decât placebo): somnolenţa/sedarea şi
tulburarea extrapiramidală au fost raportate foarte frecvent (≥ 1/10) iar xerostomia, creşterea apetitului
alimentar şi hipotensiunea arterială ortostatică au fost raportate frecvent (≥ 1/100 şi < 1/10).
Profilul de siguranţă într-un studiu clinic deschis extins, cu durata de 26 săptămâni a fost similar cu cel
observat în studiul clinic controlat cu placebo pe termen scurt.
10
La grupul de populaţie de adolescenţi cu schizofrenie (13-17 ani) cu expunere de până la 2 ani,
incidenţa concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) a fost de 29,5
% şi respectiv 48,3 %. La populaţia de adolescenţi (13-17 ani) cu schizofrenie expuşi la aripiprazol în
doză de 5 până la 30 mg, timp de maxim 72 de luni, incidenţa concentraţiilor mici de prolactină serică
la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) a fost de 25,6 % şi, respectiv, 45.0 %.
Episoadele maniacale din tulburarea bipolară de tip I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste
Frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse la adolescenţi cu tulburare bipolară de tip I au fost similare celor
întâlnite la adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii: foarte frecvent (≥ 1/10) somnolenţă (23,0 %),
tulburări extrapiramidale (18,4 %), acatizie (16,0 %) şi fatigabilitate (11,8 %); şi frecvente (≥ 1/100 şi
< 1/10) durere abdominală superioară, frecvenţă cardiacă crescută, creștere în greutate, apetit alimentar
crescut, spasme musculare şi dischinezie.
Următoarele reacţii adverse au avut o posibilă relaţie doză-răspuns: tulburări extrapiramidale
(incidenţele au fost de 9,1 % în cazul utilizării dozei de 10 mg, de 28,8 % în cazul utilizării dozei de
30 mg şi de 1,7 % în cazul utilizării de placebo) şi acatizie (incidenţele au fost de 12,1 % în cazul
utilizării dozei de 10 mg, de 20,3 % în cazul utilizării dozei de 30 mg şi de 1,7 % în cazul utilizării de
placebo).
Modificările medii privind greutatea corporală la adolescenţii cu tulburare bipolară de tip I la 12 şi 30
de săptămâni au fost de 2,4 kg şi 5,8 kg în cazul administrării de aripiprazol şi de 0,2 kg şi respectiv de
2,3 kg în cazul administrării de placebo.
La copii şi adolescenţi, somnolenţa şi fatigabilitatea au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
tulburare bipolară comparativ cu pacienţii cu schizofrenie.
La copiii şi adolescenţii (10-17 ani) cu tulburare bipolară cu durată de expunere de până la 30
săptămâni, incidenţa concentraţiilor serice scăzute de prolactină la fete (< 3 ng/ml) a fost de 28,0% iar
la băieţi (< 2 ng/ml) de 53,3 %.
După punerea pe piaţă
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cadrul supravegherii după punerea pe piaţă. Frecvenţa
acestor reacţii este considerată necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice:
leucopenie, neutropenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar: reacţii alergice (de exemplu: reacţie anafilactică,
angioedem inclusiv tumefiere a limbii, edem al
limbii, edem facial, prurit sau urticarie)
Tulburări endocrine: hiperglicemie, diabet zaharat, cetoacidoză
diabetică, comă diabetică hiperosmolară
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
creştere în greutate, scădere în greutate,
anorexie, hiponatremie
Tulburări psihice: agitaţie, agresivitate, nervozitate, dependenţă de
jocuri de noroc; tentativă de suicid, ideație
suicidară, sinucidere (vezi pct. 4.4)
Tulburări ale sistemului nervos: tulburări de vorbire, sindrom neuroleptic malign
(SNM), convulsii de tip grand mal, sindrom
serotoninergic
Tulburări cardiace: Prelungire a intervalului QT, aritmii
ventriculare, moarte subită, stop cardiac, torsada
vârfurilor, bradicardie
11
Tulburări vasculare: sincopă, hipertensiune arterială,
tromboembolism venos (inclusiv embolism
pulmonar şi tromboză venoasă profundă)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
spasm orofaringian, laringospasm, pneumonie
de aspiraţie
Tulburări gastro-intestinale: pancreatită, disfagie, disconfort abdominal,
disconfort gastric, diaree
Tulburări hepatobiliare: insuficienţă hepatică, icter, hepatită, creştere a
valorii serice a alanin aminotransferazei (ALT),
creştere a valorii serice a aspartat
aminotransferazei (AST), creştere a
concentraţiei plasmatice a gama glutamil
transferazei (GGT), creştere a concentraţiei
plasmatice a fosfatazei alcaline
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
erupţii cutanate, reacţii de fotosensibilitate,
alopecie, hiperhidroză
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv:
rabdomioliză, mialgii, rigiditate
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
incontinenţă urinară, retenţie urinară
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada
puerperală şi perinatală:
sindrom de întrerupere la nou-născut (vezi
punctul 4.6)
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
priapism
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare: tulburări de reglare a temperaturii (de exemplu:
hipotermie, febră), dureri în piept, edeme
periferice
Investigaţii: Creştere a concentraţiei plasmatice a creatin
fosfokinazei, creştere a glicemiei, fluctuaţii ale
glicemiei, creştere a procentului de
hemoglobină glicozilată
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare,ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
În studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă, supradozajul acut accidental sau intenţionat cu
aripiprazol s-a evidenţiat la pacienţi adulţi cu doze raportate estimate de până la 1260 mg fără
evenimente letale. Semnele şi simptomele potențiale, importante clinic, careau fost observate au inclus
letargie, creştere a tensiunii arteriale, somnolenţă, tahicardie, greaţă, vărsături şi diaree. În plus, la
copii s-a raportat supradozaj accidental numai cu aripiprazol (în doze de până la 195 mg), fără
12
evenimente letale. Semnele şi simptomele clinice, potenţial grave, raportate includ somnolenţă,
pierdere tranzitorie a conştienţei şi simptome extrapiramidale.
Abordarea terapeutică a supradozajului
Abordarea terapeutică a supradozajului trebuie să includă terapia de susţinere a funcţiilor vitale,
menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, oxigenoterapie şi ventilaţie şi tratamentul simptomatic.
Trebuie avută în vedere posibilitatea implicăriimai multor medicamente. De aceea, monitorizarea
cardiovasculară trebuie iniţiată imediat şi trebuie să includă monitorizare continuă electrocardiografică
pentru a detecta posibilele aritmii. După orice supradozaj confirmat sau suspectat cu aripiprazol,
supravegherea medicală şi monitorizarea atentă trebuie continuate până la recuperarea clinică a
pacientului.
Cărbunele activat (50 g), administrat după o oră de la ingestia aripiprazolului, scade C
max a
aripiprazolului cu aproximativ 41 % şi ASC cu aproximativ 51 %, sugerând că poate fi eficace în
tratamentul supradozajului.
Hemodializă
Deși nu există informaţii cu privire la efectul hemodializei în abordarea terapeutică a supradozajului
cu aripiprazol, este puţin probabil ca hemodializa să fie utilă, din moment ce aripiprazolul se leagă în
proporţie mare de proteinele plasmatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12
Mecanism de acţiune
Se presupune că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie şi în tulburarea bipolară de tip I este
mediată prin intermediul unei combinaţii de efect agonist parţial la nivelul receptorilor dopaminergici
D2 şi serotoninergici 5HT1a şi de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2a.
Aripiprazolul a demonstrat proprietăţi antagoniste pe modelele animale de hiperactivitate
dopaminergică şi proprietăţi agoniste pe modele de hipoactivitate dopaminergică la animale. In vitro,
aripiprazolul ademonstrat afinitate mare de legare la nivelul receptorilor dopaminergici D2 şi D3,
serotoninergici 5HT1a şi 5HT2a şi afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D4,
serotoninergici 5HT2c şi 5HT7, alfa-1 adrenergici şi histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a
demonstrat afinitate moderată de legare la nivelul situsului de recaptare al serotoninei şi afinitate
nesemnificativă pentru receptorii muscarinici. Interacţiunea cu alţi receptori, în afara subtipurilor de
receptori dopaminergici şi serotoninergici, poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale
aripiprazolului.
Doze de aripiprazol cuprinse între 0,5 şi 30 mg, administrate o dată pe zi, timp de 2 săptămâni la
subiecţi sănătoşi a determinat o reducere dependentă de doză a legării de raclopridă marcată cu
11C, un
ligand al receptorului dopaminergic D2/D3, de la nivelul nucleului caudat şi putamen, detectat prin
tomografie cu emisie de pozitroni.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Schizofrenie
În trei studii pe termen scurt (4-6 săptămâni), controlate cu placebo, în care au fost incluşi 1228
pacienţi adulţi cu schizofrenie, prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea
aripiprazolului s-a asociat cu o ameliorare semnificativ statistic mai mare a simptomelor psihotice,
comparativ cu placebo.
13
Aripiprazolul este eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul continuării terapiei la pacienţii
adulţi care au demonstrat un răspuns iniţial la tratament. Într-un studiu clinic controlat cu haloperidol,
proporţia pacienţilor care au răspuns la medicament şi au menţinut răspunsul la 52 săptămâni, a fost
similară în ambele grupuri (aripiprazol 77 % şi haloperidol 73 %). Frecvenţa generală de terminare a
tratamentului a fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu aripiprazol (43 %), comparativ cu cei
trataţi cu haloperidol (30 %). Scorurile actuale înregistrate pe scalele utilizate în cadrul criteriului de
evaluare secundar, incluzând Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) şi Montgomery-Asberg
Depression Rating Scale (MADRS), au evidenţiat o îmbunătăţire semnificativă faţă de haloperidol.
Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, la pacienţi adulţi cu schizofrenie
cronică stabilizaţi clinic, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a frecvenţei
recăderilor: 34 % în grupul tratat cu aripiprazol şi 57 % în grupul la care s-a administrat placebo.
Creştere în greutate:
în studiile clinice, aripiprazolul nu a dovedit că induce creşteri în greutate relevante clinic. Într-un
studiu multinaţional,dublu orb, controlat cu olanzapină, cu durata de 26 săptămâni, privind
schizofrenia, în care au fost incluşi 314 pacienţi adulţi şi în care criteriul de evaluare principal a fost
creşterea în greutate, un număr semnificativ mai mic de pacienţi au prezentat o creştere în greutate de
cel puţin 7 % peste valoarea iniţială (de exemplu: o creştere de cel puţin 5,6 kg pentru o valoare medie
a greutăţii iniţiale de aproximativ 80,5 kg) în grupul de tratament cu aripiprazol (n = 18 sau 13 % din
pacienţii evaluabili), comparativ cu grupul de tratament cu olanzapină (n = 45 sau 33 % din pacienţii
evaluabili).
Parametrii lipidici:
într-o analiză cumulată a parametrilor lipidici din studii clinice controlate cu placebo, efectuate la
adulţi, nu s-a demonstrat că aripiprazolul induce modificări relevante clinic ale concentraţiilor
plasmatice de colesterol total, trigliceride, HDL şi LDL.
- Colesterolul total: incidenţa modificărilor de la valori normale (< 5,18 mmol/l) la valori crescute(≥
6,22 mmol/l) a fost de 2,5 % pentru aripiprazol şi de 2,8 % pentru placebo, iar deviaţia medie faţă de
referinţă a fost de -0,15 mmol/l (interval de încredere (IÎ) 95 %: -0,182, -0,115) pentru aripiprazol şi de
-0,11 mmol/l(IÎ 95 %: -0,148, -0,066) pentru placebo.
- Trigliceride în condiţii de repaus alimentar: incidenţa modificărilor de la valori normale (< 1,69
mmol/l) la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) a fost de 7,4 % pentru aripiprazol şi de 7,0 % pentru
placebo, iar deviaţia medie faţă de referinţă a fost de -0,11 mmol/l (IÎ 95 %: -0,182, -0,046) pentru
aripiprazol şi de -0,07 mmol/l(IÎ 95 %: -0,148, 0,007) pentru placebo.
- HDL: incidenţa modificărilor de la valori normale (≥ 1,04 mmol/l) la valori scăzute (< 1,04 mmol/l)
a fost de 11,4 % pentru aripiprazol şi de 12,5 % pentru placebo, iar deviaţia medie faţă de referinţă a
fost de -0,03 mmol/l (IÎ 95 %: -0,046, -0,017) pentru aripiprazol şi de -0,04 mmol/l (IÎ 95 %: -0,056, -
0,022) pentru placebo.
- LDL în condiţii de repaus alimentar: incidenţa modificărilor de la valori normale (< 2,59 mmol/l) la
valori crescute(≥ 4,14 mmol/l) a fost de 0,6 % pentru aripiprazol şi de 0,7 % pentru placebo, iar
deviaţia medie faţă de referinţă a fost de -0,09 mmol/l (IÎ 95 %: -0,139, -0,047) pentru aripiprazol şi de
-0,06 mmol/l(IÎ 95 %: -0,116, -0,012) pentru placebo.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară de tip I
În două studii controlate cu placebo, cu doză flexibilă, cu monoterapie, cu durata de 3 săptămâni, care
au inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tip I, aripiprazolul a
demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în reducerea simptomelor maniacale după 3
săptămâni. Aceste studii au inclus pacienţi cu sau fără trăsături psihotice, cu sau fără ciclizare rapidă.
Într-un studiu controlat cu placebo, cu doză fixă, cu monoterapie, cu durata de 3 săptămâni care a
inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tip I, aripiprazolul a eşuat
în a demonstra eficacitate superioară faţă de placebo.
În două studii controlate cu placebo şi comparator, cu monoterapie, cu durata de 12 săptămâni, la
pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tip I, cu sau fără trăsături
psihotice, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo în a treia săptămână
şi o menţinere a efectului comparativ cu litiu sau haloperidol la săptămâna a 12-a. În săptămâna a 12-
14
a, aripiprazolul a demonstrat, de asemenea, că determină remisia simptomatologiei maniacale la un
procent de pacienţi comparabil cu cel observat în cazul administrării de litiu sau haloperidol.
Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 6 săptămâni, care a inclus pacienţi cu episod maniacal
sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tip I, cu sau fără trăsături psihotice, care au fost parţial non-
responsivi la monoterapia cu litiu sau valproat pentru 2 săptămâni la concentraţii serice terapeutice,
adăugarea apiprazolului la terapie a avut ca rezultat o eficacitate superioară în reducerea simptomelor
maniacale, comparativ cu monoterapia cu litiu sau valproat.
Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, urmat pe o perioadă de prelungire de 74
săptămâni, la pacienţii cu episoade maniacale aflaţi în remisie după tratament cu aripiprazol, în timpul
unei faze de stabilizare înainte de randomizare, aripiprazolul a demonstrat superioritate comparativ cu
placebo în prevenirea recurenţei tulburării bipolare, în principal în prevenirea recurenţei maniei, dar a
eşuat în a demonstra superioritatea faţă de placebo în prevenirea recurenţei depresiei.
Într-un studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 52 săptămâni, care a inclus pacienţi cu tulburare
bipolară de tip I cu episod maniacal curent sau mixt care au atins remisie susţinută (Scoruri totale Y-
MRS (Young Mania Rating Scale) şi MADRS (Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale) ≤ 12)
şi cărora li s-a administrat aripiprazol (10 mg pe zi până la 30 mg pe zi) ca terapie adăugată la
tratamentul cu litiu sau valproat timp de 12 săptămâni consecutive, adăugarea de aripiprazol a
demonstrat superioritate comparativ cu placebo, cu o scădere a riscului cu 46% (rata de risc de 0,54) în
prevenirea recurenţei tulburării bipolare şi cu o scădere a riscului cu 65% (rata de risc de 0,35) în
prevenirea recurenţei episodului maniacal, comparativ cu terapia la care s-a adăugat placebo, dar a
eşuat în a demonstra superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenţei episodului depresiv.
Adăugarea de aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo în ceea ce priveşte criteriul
secundar de evaluare - scorul CGI-BP (Clinical Global Impression-Bipolar) privind severitatea
bolii(manie).În acest studiu clinic, pacienţii au fost repartizaţi de către investigatori în mod deschis în
grupurile cu monoterapie, fie cu litiu fie cu valproat, pentru a determina lipsa de răspuns parţial.
Pacienţii au fost stabilizaţi timp de 12 săptămâni consecutive utilizându-se aripiprazol în asociere cu
acelaşi antipsihotic. Pacienţii stabilizaţi au fost apoi repartizaţi randomizat pentru a continua
tratamentul cu acelaşi stabilizator de dispoziţie, în mod dublu orb, în grupul cu administrare de
aripiprazol sau placebo.. În faza de randomizare au fost evaluate patru subgrupuri de stabilizatori de
dispoziție: aripiprazol + litiu; aripiprazol + valproat; placebo + litiu; placebo + valproat. Ratele
Kaplan-Meier pentru recurenţa oricărui episod de modificare a dispoziţie pentru braţul cu tratament
adăugat au fost de 16 % la pacienţii trataţi cu aripiprazol + litiu şi de 18 % la pacienţii trataţi cu
aripiprazol + valproat, comparativ cu 45 % la pacienţii la care s-a administrat placebo + litiu şi 19 % la
pacienţii la care s-a administrat placebo + valproat.
Copii şi adolescenţi
Schizofreniala adolescenți
Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni, în care au fost incluşi 302 pacienţi
adolescenţi cu schizofrenie (13-17 ani), prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea de
aripiprazol a fost asociată cu ameliorări semnificativ statistic mai mari ale simptomelor psihotice,
comparativ cu administrarea de placebo.
Într-o sub-analiză la pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani, reprezentând 74 % din
populaţia totală înrolată, menţinerea efectului a fost observată pe parcursul studiului deschis extins cu
durata de 26 săptămâni.
Episoadele maniacale din tulburarea bipolară de tip I la copii şi adolescenţi
Aripiprazolul a fost studiat într-un studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 30 săptămâni, în
care au fost incluşi 296 copii şi adolescenţi (10-17 ani), care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru
tulburarea bipolară de tip I cu episoade maniacale sau mixte, cu sau fără caracteristici psihotice şi care
au avut scorul Y-MRS ≥20 la momentul iniţial. Dintre pacienţii incluşi în analiza primară privind
eficacitatea, 139 pacienţi au avut ca și comorbiditate diagnosticul de ADHD asociată.
Aripiprazol a fost superior față de placebo în ceea ce priveşte modificările faţă de momentul iniţial la
15
săptămâna 4 şi la săptămâna 12 pentru scorul Y-MRS total. Într-o analiză post-hoc, la pacienţii cu
comorbiditate asociată ADHD ameliorarea a fost mai pronunțată faţă de placebo comparativ cu grupul
fără ADHD la care nu a existat nicio diferenţă comparativ cu placebo. Prevenirea recurenţei nu a fost
stabilită.
Tabelul 1: Îmbunătăţirea medie faţă de valoarea iniţială a scorului YMRS prin
comorbiditate psihică
Comorbidităţi
psihice
Săptămâna
4
Săptămâna
12
ADHD
Săptămâna
4
Săptămâna
12
Aripiprazol 10 mg
(n=48)
14.9
15.1
Aripiprazol 10 mg
(n=44)
15.2
15.6
Aripiprazol 30 mg
(n=51)
16.7
16.9
Aripiprazol 30 mg
(n=48)
15.9
16.7
Placebo (n=52)a
7.0 8.2
Placebo (n=47)b
6.3 7.0
Fără comorbidităţi
psihice
Săptămâna
4
Săptămâna
12
Fără ADHD
Săptămâna
4
Săptămâna
12
Aripiprazol 10 mg
(n=27)
12.8
15.9
Aripiprazol 10 mg
(n=37)
12.7
15.7
Aripiprazol 30 mg
(n=25)
15.3
14.7
Aripiprazol 30 mg
(n=30)
14.6
13.4
Placebo (n=18) 9.4 9.7
Placebo (n=25) 9.9
10.0
a
n=51 laSăptămâna 4 ,
b
n=46 laSăptămâna 4
Cele mai frecvente reacții adverse induse de tratament la pacienţii trataţi cu doza de 30 mg au fost:
tulburări extrapiramidale (28,3 %), somnolenţă (27,3 %), cefalee (23,2 %) şi greaţă (14,1 %).
Creşterea medie în greutate în cele 30 săptămâni de tratament a fost de 2,9 kg, comparativ cu 0,98 kg
la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Iritabilitate asociată cu tulburarea autistă la copii şi adolescenţi (vezi punctul 4.2)
Aripiprazolul a fost studiat la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani în două studii clinice
controlate cu placebo, cu durata de 8 săptămâni [doză flexibilă (2-15 mg pe zi) şi doză fixă (5 mg, 10
mg sau 15 mg pe /zi)] şi într-un studiu deschis cu durata de 52 săptămâni. În aceste studii, doza iniţială
a fost de 2 mg pe zi, crescută la 5 mg pe zi după o săptămână şi ulterior crescută săptămânal cu 5 mg
până la doza ţintă. Peste 75 % dintre pacienţi au avut vârsta sub 13 ani. Aripiprazol a demonstrat
eficacitate superioară din punct de vedere statistic comparativ cu placebo pe subscala de iritabilitate a
listei de verificare a comportamentului aberant. Cu toate acestea, relevanţa clinică a acestei constatări
nu a fost stabilită. Profilul de siguranţă a inclus creştere în greutate şi modificări ale concentraţiilor
plasmatice de prolactină. Durata studiului de siguranţă pe termen lung a fost limitată la 52 săptămâni.
În grupul de studii, incidenţa concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2
ng/ml) la pacienţii trataţi cu aripiprazol a fost de 27/46 (58,7 %) şi respectiv de 258/298 (86,6 %). În
studiile clinice controlate cu placebo, creşterea medie în greutate a fost de 0,4 kg în grupul la care s-a
administrat placebo şi de 1,6 kg în grupul de tratament cu aripiprazol.
Aripiprazolul a fost studiat, de asemenea, într-un studiu clinic cu tratament de întreţinere de lungă
16
durată, controlat cu placebo. După o perioadă de stabilizare, cu durata de 13-26 săptămâni, cu
tratament cu aripiprazol (2-15 mg pe zi), pacienţii care au prezentat un răspuns stabil fie au fost
menţinuti pe tratamentul cu aripiprazol, fie li s-a administrat placebo pentru următoarele 16 săptămâni.
Ratele Kaplan-Meier de recădere la săptămâna 16 au fost de 35 % în grupul de tratament cu
aripiprazol şi de 52 % în grupul la care s-a administrat placebo; rata de risc pentru recădere pe
parcursul celor 16 săptămâni (aripiprazol/placebo) a fost 0,57 (diferenţă nesemnificativă din punct de
vedere statistic). Creşterea medie în greutate pe parcursul fazei de stabilizare (până la 26 săptămâni) în
grupul de tratament cu aripiprazol a fost de 3,2 kg şi o creştere medie ulterioară de 2,2 kg pentru
aripiprazol, comparativ cu 0,6 kg în grupul la care s-a administrat placebo, a fost observată în faza a
doua (16 săptămâni) a studiului. Simptomele extrapiramidale au fost raportate în special în timpul
fazei de stabilizare, la 17 % dintre pacienţi, dintre care tremorul a reprezentat 6,5 %.
Ticuri asociate cu sindromul Tourette la copii şi adolescenţi (vezi punctul 4.2)
Eficacitatea aripiprazolului a fost studiată la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n =
99, placebo: n = 44) în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8
săptămâni, utilizând un protocol cu doză fixă pe grupuri de tratament stabilite în funcție de greutate,
într-un interval de doze cuprins între 5 mg pe zi şi 20 mg pe zi şi cu o doză iniţială de 2 mg. Pacienţii
au avut vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani şi au prezentat la evaluarea iniţialăun punctaj mediu de 30 la
testul Scorului total al ticurilor pe Scala Yale privind severitatea globală a ticurilor (Total Tic Score on
the Yale Global Tic Severity Scale - TTS-YGTSS). Aripiprazolul a arătat o îmbunătăţire a punctajului
TTS-YGTSS la Săptămâna 8 față de evaluarea iniţială, în valoare de 13,35 pentru grupul de tratament
cu doză mică (5 mg sau 10 mg) şi de 16,94 pentru grupul de tratament cu doză mare (10 mg sau 20
mg), comparativ cu o îmbunătăţire de 7,09 la grupul la care s-a administrat placebo.
Eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n
= 29) a fost evaluată, de asemenea, în cazul administrării unei doze flexibile, într-un interval cuprins
între 2 mg pe zi şi 20 mg pe zi, cu o doză iniţială de 2 mg, în cadrul unui studiu cu durata de 10
săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfăşurat în Coreea de Sud. Pacienţii au avut
vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 29 la testul TTS-YGTSS, la
evaluarea iniţială. Aripiprazolul a arătat o îmbunătăţire de 14,97 a punctajului TTS-YGTSS la
Săptămâna 10faţă de evaluarea iniţială, comparativ cu o îmbunătăţire de 9,62 la grupul cu administrare
de placebo.
În ambele studii de scurtă durată, relevanţa clinică a constatărilor referitoare la eficacitate nu a fost
determinată, având în vedere magnitudinea efectului tratamentului comparativ cu substanţialul efect al
placebo şi efectele neclare legate de funcţionarea psiho-socială. Nu sunt disponibile date cu privire la
eficacitatea şi siguranţa pe durată îndelungată a aripiprazolului în această tulburare fluctuantă.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu aripiprazol la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul
schizofreniei şi în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Aripiprazolul este bine absorbit, atingând concentraţiile plasmatice maxime în decurs de 3-5 ore după
administrarea dozei. Aripiprazolul este metabolizat pre-sistemic într-o măsură nesemnificativă.
Biodisponibilitatea orală absolută a comprimatelor este de 87 %. Alimentele cu conţinut mare de
lipide nu influenţează farmacocinetica aripiprazolului.
Distribuţie
Aripiprazolul se distribuie larg în organism, cu un volum aparent de distribuţie de 4,9 l/kg, indicând
distribuţie extravasculară în proporţie mare. La concentraţii terapeutice, aripiprazolul şi dehidro-
aripiprazolul se leagă în proporţie de peste 99 % de proteinele plasmatice, în special de albumină.
Metabolizare
Aripiprazolul este metabolizat în proporţie mare de către ficat, în special prin trei căi de
17
biotransformare: dehidrogenare, hidroxilare şi N-dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele
CYP3A4 şi CYP2D6 sunt responsabile de dehidrogenarea şi hidroxilarea aripiprazolului, iar N-
dezalchilarea este catalizată de CYP3A4. Aripiprazolul este partea de medicament predominantă în
circulaţia sistemică. La starea de echilibru, dehidro-aripiprazolul, metabolitul activ, reprezintă
aproximativ 40 % din ASC a aripiprazolului în plasmă.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al aripiprazolului este de aproximativ 75 ore la cei care
metabolizează rapid prin intermediul CYP2D6 şi de aproximativ 146 ore la cei care metabolizează lent
prin intermediul CYP2D6.
Clearance-ul total al aripiprazolului este de 0,7 ml/min/kg, fiind predominant hepatic.
După administrarea orală a unei doze unice de aripiprazol marcat radioactiv cu [
14C], aproximativ
27%din radioactivitatea administrată a fost regăsită în urină şi aproximativ 60 % în materiile fecale.
Mai puţin de 1 % din aripiprazolul netransformat a fost excretat în urină şi aproximativ 18 % a fost
regăsit netransformat în materiile fecale.
Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica aripiprazolului şi a dehidro-aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu vârsta între 10 şi
17 ani a fost similară cu cea de la adulţi, după corectarea diferenţelor de greutate.
Vârstnici
Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi în vârstă şi cei tineri şi
niciun efect detectabil determinat de vârstă în analizele farmacocinetice populaţionale, la pacienţii cu
schizofrenie.
Sex
Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi de sex masculin şi cei de
sex feminin şi niciun efect detectabil determinat de sex în analizele farmacocinetice populaţionale, la
pacienţii cu schizofrenie.
Fumatul şi rasa
Evaluarea farmacocinetică populaţională nu a relevat diferenţe semnificative clinic legate de rasă sau
efecte determinate de fumat asupra farmacocineticii aripiprazolului.
Insuficienţă renală
Caracteristicile farmacocinetice ale aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului sunt similare la pacienţii
cu afecţiuni renale severe, comparativ cu subiecţii tineri sănătoşi.
Insuficienţă hepatică
Un studiu efectuat cu doză unică la subiecţi cu grade variabile de ciroză hepatică (Child-Pugh clasele
A, B şi C) nu a relevat un efect semnificativ al insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii
aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului, dar studiul a inclus numai 3 pacienţi cu ciroză hepatică clasa
C, ceea ce este insuficient pentru a trage concluzii despre capacitatea lor metabolică.
5.3 Date preclinice de siguranță
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
privind siguranţa farmacologică, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea,
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
Efecte toxicologice semnificative s-au observat numai la doze sau expuneri suficient mai mari decât
doza sau expunerea maximă la om, indicând faptul că aceste efecte au fost limitate sau fără relevanţă
pentru utilizarea clinică. Acestea au inclus: toxicitate cortico-suprarenaliană dependentă de doză
18
(acumularea pigmentului lipofuscină şi/sau pierdere de celule parenchimatoase) la şobolan după 104
săptămâni, la doze de 20-60 mg/kg şi zi (de 3-10 ori valoarea medie a ASC la starea de echilibru
pentru doza maximă recomandată la om) şi creşterea carcinoamelor corticosuprarenaliene şi
adenoamelor/carcinoamelor cortico-suprarenaliene combinate la şobolani femele la 60 mg/kg şi zi (de
10 ori valoarea medie a ASC la starea de echilibru pentru doza maximă recomandată la om). La
femelele de şobolan, expunerea la ceea mai mare doză non-tumorigenă a fost de 7 ori mai mare decât
expunerea la om la dozele recomandate.
La maimuţă, un efect suplimentar observat a fost litiaza biliară, consecinţă a precipitării conjugaţilor
sulfat ai metaboliţilor hidroxi ai aripiprazolului în bilă, după administrarea orală repetată de doze de
25-125 mg/kg şi zi (care determină expuneri de 1-3 ori mai mari faţă de valoarea medie la starea de
echilibru a ASC la doza utilizată în clinică sau sunt de 16-81 ori mai mari faţă de doza maximă
recomandată la om, calculată în mg/m
2). Cu toate acestea, în cadrul studiului cu durata de 39
săptămâni efectuat la om, concentraţiile conjugaţilor sulfat ai hidroxi-aripiprazolului în bilă la doza
maximă propusă de 30 mg pe zi, au reprezentat cel mult 6% din concentraţiile biliare determinate la
maimuţă şi sunt mult sub limitele acestora (6%) la testarea solubilităţii in vitro.
În studii cu doze repetate efectuate la şobolani şi câini tineri, profilul de toxicitate al aripiprazolului a
fost comparabil cu cel observat la animalele adulte şi nu s-au evidenţiat neurotoxicitate sau reacţii
adverse asupra dezvoltării.
Pe baza rezultatelor unei game largi de teste standard de genotoxicitate, aripiprazolul a fost considerat
non-genotoxic. Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea în studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere. La şobolan, la doze care au determinat expuneri subterapeutice (pe baza ASC) şi la
iepure, la doze care au determinat expuneri de 3-11 ori mai mari faţă de valoarea medie la starea de
echilibru a ASC la doza clinică maximă recomandată, s-a observat toxicitate asupra dezvoltării,
inclusiv osificare fetală tardivă, dependentă de doză şi posibile efecte teratogene.
Toxicitate maternă a apărut la doze similare celor care determină toxicitate asupra dezvoltării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Cutii cu blistere:
3 ani
Cutii cu flacoane:
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Cutii cu blistere:
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare legate de temperatură. A se păstra în
19
ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
Cutii cu flacoane:
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de
umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (blistere din OPA-Aluminiu-PVC/Aluminiu) cu folie care permite eliberarea comprimatului
prin împingere.
Flacon (din polietilenă de înaltă densitate), prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii și
capac cu filet (PP) cu sigiliu.
Mărimi de ambalaj:
Cutii cu blistere care permit eliberarea comprimatului prin împingere: 14, 28, 30, 56 și 98
comprimate.
Cutii cu flacoane: 100comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegi 76-78
220 Hafnarfjörður
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8130/2015/01-06
8131/2015/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lemilvo 10 mg comprimate
Lemilvo 15 mg comprimate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conține aripiprazol 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 55,8 mg per comprimat
Fiecare comprimat conține aripiprazol 15 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 83,7 mg per comprimat
Pentru lista tuturor excipienților, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Lemilvo 10 mg comprimate
Comprimat în formă de capsulă, biconvex, de culoare albă, cu dimensiuni de 8 mm x 5 mm, marcat cu
"10" pe o față și cu "ZL" pe cealaltă față.
Lemilvo 15 mg comprimate
Comprimat rotund, biconvex, de culoare albă, cu diametrul de 7 mm, marcat cu "15" pe o față și cu
"ZL" pe cealaltă față.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Lemilvoeste indicat pentru tratamentul schizofrenieila adulțiși adolescențicu vârsta de 15 anisau peste.
Lemilvoeste indicat pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe
dintulburareabipolarăde tip I șipentru prevenirea unui nouepisod maniacalla adulțiicareau avut
predominant episoade maniacale și ale cărorepisoade maniacaleau răspuns la tratamentul cuaripiprazol
(vezi punctul 5.1).
Lemilvoeste indicat pentru tratamentul cu durata de pânăla 12 săptămâni alepisoadelor maniacale
moderate până la severe întulburarea bipolară de tip I la adolescențicu vârsta de 13 ani și peste (vezi
punctul 5.1).
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Adulți
2
Schizofrenie: dozainițială recomandată pentruLemilvo este de 10 sau 15 mg pe zi, cu o dozăde
întreţinere de 15 mg pe administrată zilnic după o schemă terapeutică în priză unică, indiferent de
orarul mesele.
.
Lemilvo este eficace într-un interval de doze cuprins între 10 şi 30 mg pe zi. Nu s-a demonstrat
creşterea eficacităţii la doze mai mari decât doza zilnică de 15 mg, cu toate că unii pacienţi pot
prezenta beneficii la o doză mai mare. Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 30 mg.
Episoade maniacaleîntulburarea bipolară de tip I:doza inițială recomandatădeLemilvo este de 15 mg,
administrată o dată pe zi indiferent de orarul meselor, în monoterapie sau terapie combinată (vezi
punctul 5.1). Unii pacienți pot prezenta beneficiu terapeutic la o doză mai mare. Doza zilnică maximă
nu trebuie să depășească 30 mg.
Prevenireaa recurenței episoadelor maniacale din tulburarea bipolară de tip I: pentru prevenireaa
recurenței episoadelor maniacale la pacienții în tratament cu aripiprazol în monoterapie
sauterapiecombinată, se continuă tratamentul cu aceeași doză. Ajustareadozei zilnice,
incluzândreducerea dozei trebuiesă se facă ținând cont destarea clinică.
Copii și adolescenți
Schizofrenie la adolescențicu vârsta de 15 ani și peste: doza recomandatădeLemilvo estede 10 mg pe
zi, administrată o dată pe zi indiferent de orarul meselor. Tratamentul trebuie inițiat cu doza de 2 mg
(utilizând aripiprazol sub formă de soluţie orală 1 mg/ml) timp de 2 zile, doza fiind ajustată apoi la 5
mg pentru încă 2 zile, pentru a obţine doza zilnică recomandată de 10 mg. Când este adecvat,
creșterileulterioare de doze trebuie făcute în trepte, cu doze de 5 mg, fără a depăși doza zilnică
recomandată de 30 mg (vezi punctul5.1).
Lemilvoeste eficace în doze cuprinse între 10 și 30 mg pe zi. Nu s-a demonstrat o eficacitate mărită la
doze mai mari de 15 mg pe zi, deși unii pacienți pot prezenta beneficiu terapeutic la o doză mai mare.
Lemilvonu este recomandatla pacienți cu schizofreniecu vârsta mai mică de 15 ani, din cauza datelor
insuficiente privind siguranța și eficacitatea (vezi punctele 4.8 și 5.1).
Episoade maniacaledintulburarea bipolară de tip Ila adolescenți cu vârsta de 13 ani și peste: doza
recomandatădeLemilvoeste de 10 mg pe zi, administratăo dată pe zi indiferent de orarul meselor.
Tratamentultrebuie inițiat cu doza de 2 mg (utilizând aripiprazol sub formă de soluţie orală ) timp de2
zile, doza fiind ajustată apoi la 5 mg pentru încă 2 zile, pentru a obţine doza zilnică recomandată de 10
mg.
Duratatratamentului trebuie să fie cea minimă pentru controlul simptomelor și nu trebuie să
depășească 12 săptămâni. Nu s-a demonstrat o eficacitate mărită în cazul utilizării de dozezilnice mai
mari de 10 mg, iar administrarea unei doze zilnice de 30 mg este asociată cu incidență substanțial mai
mare a reacțiilor adverse semnificative, incluzândevenimente corelate cu simptome extrapiramidale
(SEP), somnolență, obosealăși creștere în greutate (vezi punctul 4.8). Prin urmare dozele mai mari de
10 mg pe zi trebuie utilizate în cazuri excepționale și sub atentă monitorizare clinică (vezi punctele
4.4, 4.8 și 5.1).
Pacienții mai tineri au un risc crescut de a prezenta reacții adverse asociate cu administrarea de
aripiprazol. Prin urmare, Lemilvonu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu vârsta sub 13 ani
(vezi punctele 4.8 și 5.1).
Irritabilitatea asociată cu tulburare autistă: siguranța și eficacitatea Lemilvola copii și adolescenți cu
vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite încă. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctul 5.1, dar
nu se poate face o recomandare privind dozele şi schema terapeutică.
3
Ticuri asociate cu sindromul Tourette: siguranța și eficacitatea Lemilvo la copii și adolescenți cu
vârstacuprinsă între 6 și 18 ani nu au fost stabilite încă.Datele disponibile în prezent sunt descrise la
punctul 5.1, dar nu se poate face o recomandare privind dozele şi schema terapeutică.
Paciențicu insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată.La
pacienții cu insuficiență hepatică severă datele disponibile sunt insuficiente pentru a stabili
recomandări. La acești pacienți, administrarea trebuie realizată cu atenție. Cu toate acestea, doza
zilnică maximă de 30 mg trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi
punctul 5.2).
Pacienți cu insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.
Vârstnici
Nu s-a stabilit eficacitatea Lemilvoîn tratamentul schizofrenieiși tulburării bipolare de tip I la pacienții
cu vârsta de 65 ani și peste. Din cauzaă sensibilității crescute a acestei populații, trebuie luată în
considerare o doză inițială mai mică atunci când factorii clinici o justifică (vezi punctul 4.4).
Sex
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții de sex feminin, comparativ cu cei de sex masculin(vezi
punctul 5.2).
Fumători
În acord cu calea de metabolizare a Lemilvo,nu este necesară ajustarea dozei la pacienții fumători
(vezi punctul 4.5).
Ajustarea dozelor din cauza interacțiunilor:
În cazul administrării concomitente de inhibitori puternici ai CYP3A4 sau CYP2D6 cu aripiprazol,
dozele de aripiprazol nu trebuie reduse.Când inhibitorii puternici ai CYP3A4 sau CYP2D6 sunt retraşi
din schema de terapie, doza de aripiprazol trebuie crescută (vezi punctul 4.5). Când are loc
administrarea concomitentă a inductorilor puternici de CYP3A4 cu aripiprazol, doza de aripiprazol
trebuie crescută. Când inductorii puternici ai CYP3A4 sunt retraşi din schema de terapie, doza de
aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată (vezi punctul 4.5).
Modul de administrare
Lemilvo comprimate se admistrează oral. A se înghiţi comprimatul întreg.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate lasubstanțaactivăsau la oricare dintre excipiențiienumerați la punctul 6.1.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Risc suicidar
În timpul tratamentului antipsihotic, îmbunătăţirea stării clinice a pacientului poate dura de la câteva
zile până la câteva săptămâni. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pe parcursul acestei perioade.
Apariţia comportamentului suicidar este inerent în cazul afecţiunilor psihotice şi a tulburărilor de
dispoziţie şi în unele cazuri s-a raportat precoce după iniţierea sau schimbarea terapiei antipsihotice,
inclusiv în cazul tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Terapia antipsihotică trebuie însoţită de
supravegherea atentă a pacienţilor cu risc crescut. Rezultatele unui studiu epidemiologic au sugerat că
nu există un risc crescut de suicid în cazul utilizării de aripiprazol, comparativ cu alte antipsihotice, la
pacienţii adulţi cu schizofrenie sau tulburare bipolară. Nu există date suficiente pentru a evalua acest
4
risc la pacienţii mai tineri (cu vârsta sub 18 ani), dar există dovezi că riscul de suicid persistă după
primele 4 săptămâni de tratament pentru medicamentele antipsihotice atipice, inclusiv aripiprazol.
Tulburări cardiovasculare
La pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (antecedente de infarct miocardic sau boală cardiacă
ischemică, insuficienţă cardiacă sau tulburări de conducere), afecţiuni vasculare cerebrale, condiţii
care predispun la hipotensiune arterială (deshidratare, hipovolemie şi tratament cu medicamente
antihipertensive) sau hipertensiune arterială, inclusiv forma cu evoluţie accelerată sau malignă,
aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie.
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) în cazul administrării medicamentelor
antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru
TEV, toţi factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificaţi înaintea şi în timpul tratamentului cu
Lemilvo şi trebuie luate măsuri preventive.
Tulburări de conducere
În cadrul studiilor clinice cu aripiprazol, incidenţa intervalului QT prelungit a fost comparabilă cu cea
observată în cazul administrării placebo. Ca şi în cazul altor antipsihotice, aripiprazolul trebuie utilizat
cu precauţie la pacienţii cu istoric familial de QT prelungit.
Dischinezie tardivă
În cadrul studiilor clinice în care s-a administrat tratament cu aripiprazol timp de cel mult 1 an, au
existat raportări mai puţin frecvente de dischinezie cauzată de tratament.
. Dacă la pacienţii trataţi cu Lemilvo apar semne şi simptome de dischinezie tardivă, trebuie avută în
vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării. Aceste simptome se pot agrava temporar sau pot
chiar să apară după întreruperea tratamentului.
Alte simptome extrapiramidale
În studiile clinice cu aripiprazol efectuate la copii şi adolescenţi, au fost observate acatizie şi
parkinsonism. Dacă apar semne şi simptome ale altor manifestări extrapiramidale la un pacient aflat în
tratament cu Lemilvo, trebuie luate în considerare reducerea dozei şi monitorizarea clinică atentă.
Sindrom neuroleptic malign (SNM)
SNM este un complex de simptome cu potenţial letal, asociat cu administrarea medicamentelor
antipsihotice. În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri rare de
SNM. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterare a statusului
mental şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau tensiune arterială oscilantă, tahicardie,
diaforeză şi tulburări cardiace de ritm). Alte semne pot include creştere a concentraţiei plasmatice a
creatin fosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Cu toate acestea, s-au
raportat şi creşteri ale concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei şi rabdomioliză, nu neaparat în
asociere cu SNM. Dacă un pacient dezvoltă semne şi simptome caracteristice pentru SNM sau prezintă
febră foarte mare, inexplicabilă, fără alte manifestări clinice de SNM, trebuie întreruptă administrarea
tuturor medicamentelor antipsihotice, inclusiv a Lemilvo.
Convulsii
În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai puţin frecvente de
convulsii. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de crize
convulsive sau cu afecţiuni asociate cu convulsiile.
Pacienţi vârstnici cu psihoze asociate demenţei
5
Mortalitate crescută: în trei studii clinice controlate cu placebo (n = 938; vârsta medie: 82,4 ani;
interval: 56-99 ani), efectuate cu aripiprazol la pacienţi vârstnici cu psihoze asociate cu boala
Alzheimer, pacienţii trataţi cu aripiprazol au prezentat risc crescut de deces, comparativ cu placebo. La
pacienţii trataţi cu aripiprazol, frecvenţa decesului a fost de 3,5 %, comparativ cu 1,7 % în grupul la
care s-a administrat placebo. Deşi cauzele de deces au variat, majoritatea au fost fie de cauză
cardiovasculară (de exemplu: insuficienţă cardiacă, moarte subită), fie infecţioasă (de exemplu,
pneumonie).
Reacţii adverse cerebrovasculare: în cadrul aceloraşi studii clinice, la pacienţi (vârsta medie: 84 ani;
interval: 78-88 ani) s-au raportat reacţii adverse cerebrovasculare (de exemplu: accident vascular
cerebral, accident vascular cerebral ischemic tranzitor), incluzând decese. În ansamblu, în aceste
studii, la 1,3 % dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol s-au raportat reacţii adverse cerebrovasculare,
comparativ cu 0,6 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Această diferenţă nu a fost
semnificativă statistic. Cu toate acestea, într-unul dintre aceste studii, un studiu cu doză fixă, la
pacienţii trataţi cu aripiprazol a existat o relaţie doză – răspuns semnificativă pentru reacţiile adverse
cerebrovasculare. Lemilvonu este indicat pentru tratamentul psihozelor asociate demenţei.
Hiperglicemie şi diabet zaharat
La pacienţii trataţi cu antipsihotice atipice, inclusiv cu aripiprazol, s-a raportat hiperglicemie, în unele
cazuri marcantă şi asociată cu cetoacidoză şi comă hiperosmolară sau deces. Factorii de risc ce ar
putea predispune pacienţii la complicaţii severe includobezitate şi antecedente familiale de diabet
zaharat. În studiile clinice cu aripiprazol, nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce
priveștefrecvențaincidenţei reacţiilor adverse legate dehiperglicemie(incluzând diabet zaharat) sau a
valorilor de laborator anormale ale glicemiei, comparativ cu placebo. Nu este disponibilă oestimare
ariscului precis pentru reacţiile adverse legate de hiperglicemiela pacienţii trataţi cu aripiprazol şi alte
antipsihotice atipice, pentru a permite comparaţii directe. Pacienţii trataţi cu orice antipsihotice,
incluzând Lemilvo, trebuie ținuți sub observație pentru constatarea semnele şi simptomele de
hiperglicemie (precum polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat sau
cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi regulat pentru constatarea reducerii
controlului glucozei.
Hipersensibilitate
Similar altor medicamente, în timpul utilizării de aripriprazol pot să apară reacţii de hipersensibilitate,
caracterizate prin simptome alergice (vezi pct. 4.8).
Creştere în greutate
Creşterea în greutate este frecvent întâlnită la pacienţii cu schizofrenie şi manie din tulburarea bipolară
determinată de co-morbidităţi, utilizare de antipsihotice cunoscute a induce creşteri în greutate, stil de
viaţă dezordonat şi poate cauza complicaţii severe. În perioada de după punerea pe piaţă, la pacienţii
trataţi cu aripiprazol, a fost raportată creştere în greutate. Atunci când este întâlnită, apare mai ales la
cei pacienți cu factori de risc semnificativi, precum antecedente de diabet zaharat, afecţiuni ale tiroidei
sau adenom hipofizar. Nu s-a evidenţiat în studiile clinice că aripiprazolul induce creşteri în greutate
semnificative clinic la adulţi (vezi pct. 5.1). În studiile clinice efectuate la pacienţi adolescenţi cu
maniedin tulburarea bipolară, s-a arătat că administrarea aripiprazol este asociată cu creştere în
greutate după 4 săptămâni de tratament. Creşterea în greutate trebuie monitorizată la pacienţii
adolescenţi cu maniedin tulburarea bipolară. În cazul în care creşterea în greutate este semnificativă
clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei (vezi pct. 4.8).
Disfagie
Afectarea motilităţii esofagiene şi aspiraţia au fost asociate cu tratamentul antipsihotic, inclusiv cu
aripiprazol. Aripiprazolul şi alte substanţe antipsihotice active, trebuie utilizate cu precauţie la
pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.
6
Dependenţă de jocuri de noroc
După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de dependenţă de jocuri de noroc în rândul pacienţilor
cărora li s-a prescris aripiprazol, indiferent dacă aceşti pacienţi au avut sau nu în antecedente
dependenţă de jocurile de noroc. Pacienţii care au în antecedente dependenţa de jocuri de noroc pot
avea un risc crescut şi trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).
Lactoză
Comprimatele de Lemilvoconțin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Pacienţi care prezintă comorbidități ADHD (attention deficit hyperactivity disorder - tulburare
hiperkinetică cu deficit de atenţie)
Deși frecvența comorbidității tulburării bipolare de tip I asociată cu ADHD este mare, datele cu privire
la siguranţă în cazul utilizării concomitente a aripiprazolului cu medicamente cu efect stimulant sunt
foarte limitate; prin urmare, se recomandă prudenţă maximă atunci când aceste medicamente sunt
administrate concomitent.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece aripiprazolul este un antagonist al receptorilor α1-adrenergici, poate să potenţeze efectul
anumitor antihipertensive.
Deoarece efectele principale ale aripiprazolului se exercită la nivelul sistemului nervos central (SNC),
este necesară prudenţă când aripiprazolul este utilizat în asociere cu alcool etilic sau cu alte
medicamente cu efecte asupra SNC, caz în care se produce suprapunerea aceluiaşi tip de reacţii
adverse, cum este sedarea (vezi pct. 4.8).
Trebuie luate măsuri de precauţie atunci când aripiprazolul este administrat împreună cu alte
medicamente cunoscute a determina prelungirea intervalului QT sau a afecta echilibrul electrolitic.
Potenţialul altor medicamente de a influenţa efectul Lemilvo
Antagonistul receptorilor H2 famotidină,un inhibitor al secreţiei gastrice, reduce viteza de absorbţie a
aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat relevant clinic.
Aripiprazolul este metabolizat prin multiple căi metabolice care implică enzimele CYP2D6 şi
CYP3A4, dar nu şi enzimele CYP1A. De aceea, la fumători nu este necesară ajustarea dozei.
Chinidină şi alţi inhibitori ai CYP2D6
Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP2D6 (chinidina) a crescut
ASC a aripiprazolului cu 107 %, în timp ce C
max a rămas neschimbată. Valorile ASC şi Cmax ale
dehidro-aripiprazol, metabolitul activ, au scăzut cu 32 %, respectiv cu 47 %. În cazul administrării
concomitente de Lemilvo cu chinidină, doza de Lemilvo trebuie redusă la aproximativ o jumătate din
doza prescrisă. Se poate aşteapta ca alţi inhibitori potenţi ai CYP2D6, precum fluoxetina şi paroxetina,
să aibă efecte similare, prin urmare dozele trebuie reduse în mod similar.
Ketoconazol şi alţi inhibitori ai CYP3A4
Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP3A4 (ketoconazolul) a
crescut ASC şi C
max ale aripiprazolului cu 63 % și respectiv cu 37 %. Valorile ASC şi Cmax ale
dehidro-aripiprazol au crescut cu 77 % și respectiv cu 43 %. La pacienţii care metabolizează lent prin
intermediul CYP2D6, utilizarea concomitentă a inhibitorilor potenţi ai CYP3A4 poate determina
concentraţii plasmatice mai mari de aripiprazol, comparativ cu cele ale pacienţilor care metabolizează
rapid prin intermediul CYP2D6. În cazul în care se are în vedere administrarea concomitentă a
7
ketoconazolului sau a altor inhibitori puternici ai CYP3A4 cu Lemilvo, beneficiile potenţiale trebuie
să depăşească eventualele riscuri pentru pacient. Când se administrează ketoconozol concomitent cu
Lemilvo, doza de Lemilvotrebuie redusă la aproximativ jumătate din doza prescrisă. Se poate aşteapta
ca alţi inhibitori potenţi ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi inhibitorii proteazei HIV, să prezinte
efecte similare; prin urmare dozele trebuie reduse în mod similar.
După întreruperea administrării unui inhibitor al CYP2D6 sau CYP3A4, dozele de Lemilvo trebuie
crescute la valorile anterioare iniţierii terapiei concomitente.
Atunci când inhibitorii slabi ai CYP3A4 (de exemplu diltiazem sau escitalopram) sau ai CYP2D6sunt
utilizați concomitent cu Lemilvo, se poate aștepta o creştere modestă a concentraţiei plasmatice de
aripiprazol.
Carbamazepină şi alţi inductori ai CYP3A4
După administrarea concomitentă a carbamazepinei, un inductor potent al CYP3A4, mediile
geometrice ale valorilor C
max şi ASC ale aripiprazolului au fost cu 68 % și respectiv cu 73 % mai mici,
comparativ cu valorile obţinute în cazul administrării aripiprazolului (30 mg) în monoterapie. În mod
similar, pentru dehidro-aripiprazol, mediile geometrice ale valorilor C
max şi ASC după administrarea
concomitentă cu carbamazepină au fost cu 69 % și respectiv cu 71 % mai mici, decât cele obţinute în
cazul utilizării de aripiprazol în monoterapie.
În cazul administrării concomitente de Lemilvo cu carbamazepină, doza de Lemilvo trebuie dublată.
Se poate aşteapta ca alţi inductori potenţi ai CYP3A4 (cum sunt rifampicina, rifabutina, fenitoina,
fenobarbitalul, primidona, efavirenzul, nevirapina şi sunătoarea) să prezinte efecte similare; prin
urmare dozele trebuie crescute în mod similar. După întreruperea administrării inductorilor potenţi ai
CYP3A4, doza de Lemilvo trebuie redusă la doza recomandată.
Valproat și litiu
Atunci când fie litiul, fie valproatul au fost administrate concomitent cu aripiprazol, nu s-a observat
nicio modificare semnificativă clinic a concentraţiilor plasmatice de aripiprazol.
Sindrom serotoninergic
Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienţii trataţi cu aripiprazol, și posibile semne
şi simptome ale acestui sindrom pot să apară în special în cazurile de utilizare concomitentă cu alte
medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)/inhibitorii
recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), sau cu alte medicamente despre carese știe ca măresc
concentraţiile plasmatice ale aripiprazolului (vezi pct. 4.8).
Potenţialul Lemilvo de a influenţa efectul altor medicamente
În studiile clinice, dozele de aripiprazol de 10-30 mg pe zi nu au prezentat un efect semnificativ asupra
metabolizării substraturilor CYP2D6 (raport dextrometorfan/3-metoximorfinan), CYP2C9 (warfarină),
CYP2C19 (omeprazol) şi CYP3A4 (dextrometorfan). În plus, in vitro, aripiprazolul şi dehidro-
aripiprazolul nu au dovedit potenţial de a interfera cu calea de metabolizare prin CYP1A2. De aceea,
este puţin probabil ca aripiprazolul să determine interacţiuni medicamentoase importante din punct de
vedere clinic, mediate de către aceste enzime.
Atunci când aripiprazolul s-a administrat concomitent cu valproat, litiu sau lamotrigină, nu s-a
observat nicio modificare importantă clinic a concentraţiilor plasmatice de valproat, litiu sau
lamotrigină.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu există studii suficiente, bine controlate, efectuate cu aripiprazol la femeile gravide. S-au raportat
malformaţii congenitale; cu toate acestea, relaţia cauzală cu aripiprazolul nu a putut fi stabilită.
Studiile la animale nu au putut exclude potenţialul toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Pacientele
trebuie sfătuite să-şi informeze medicul dacă rămân gravide sau intenţionează să rămână gravide în
8
timpul tratamentului cu aripiprazol. Din cauza informaţiilor insuficiente privind siguranţa la om şi a
preocupărilor apărute în studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale,
acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiile
aşteptate justifică clar riscul potenţial pentru făt.
Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv aripiprazol) în timpul celui de-al treilea
trimestru de sarcină prezintă risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de
întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat
agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare.
Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Aripiprazol se excretă în laptele uman. Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze dacă utilizează
aripiprazol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ca şi în cazul altor antipsihotice, pacienţii trebuie avertizaţi să fie precauți în folosirea utilajelor
periculoase, inclusiv vehicule motorizate, până nu sunt siguri că aripiprazolul nu-i afectează
defavorabil. Unii copii şi adolescenţi cu tulburare bipolară de tip I prezintă o incidenţă crescută a
somnolenţei şi fatigabilităţii (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice controlate cu placebo sunt acatizie şi
greaţă, fiecare apărând la mai mult de 3 % dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol pe cale orală.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Următoarele reacţii adverse apar mai frecvent (≥ 1/100) decât în cazul administrării placebo sau au
fost identificate ca reacţii adverse posibil relevante din punct de vedere medical (*).
Frecvenţele prezentate mai jos sunt definite utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100 şi <
1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100).
Tulburări psihice
Frecvente: nelinişte, insomnie, anxietate
Mai puţin frecvente: depresie*
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: tulburări extrapiramidale, acatizie, tremor, ameţeli, somnolenţă, sedare, cefalee
Tulburări ale ochilor
Frecvente: vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente: diplopie
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: tahicardie*
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică*
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: dispepsie, vărsături, greață, constipație, hipersecreție salivară
Tulburări generale șila nivelul locului de administrare
Frecvente: oboseală
Descrierea anumitor reacţii adverse
9
Simptome extrapiramidale (SEP)
Schizofrenie–într-un studiu controlat, pe termen lung, cu durata de 52 săptămâni, pacienţii trataţi cu
aripiprazol au prezentat o incidenţă globală mai mică a SEP (25,8 %), incluzând parkinsonism,
acatizie, distonie şi diskinezie, comparativ cu cei trataţi cu haloperidol (57,3 %). Într-un studiu
controlat cu placebo, pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 19 % pentru
pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 13,1 % pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Într-un alt
studiu pe termen lung, controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 14,8 %
pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 15,1 % pentru pacienţii trataţi cu olanzapină.
Episoadelemaniacaledin tulbularea bipolară de tip I –într-un studiu controlat cu durata de 12
săptămâni, incidenţa SEP a fost de 23,5 % pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 53,3 % pentru
pacienţii trataţi cu haloperidol. Într-un alt studiu cu durata de 12 săptămâni, incidenţa SEP a fost de
26,6 % la pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 17,6 % la cei trataţi cu litiu. În faza de menţinere pe
termen lung, cu durata de 26 săptămâni a unui studiu placebo-controlat, incidenţa SEP a fost de 18,2
% pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 15,7 % pentru pacienţii la care s-a administrat placebo.
Acatizie
În studiile placebo controlate, incidenţa acatiziei la pacienţii cu tulburare bipolară a fost de 12,1% în
cazul administrării de aripiprazol şi de 3,2 % în cazul administrării de placebo. La pacienţii cu
schizofrenie incidenţa acatiziei a fost de 6,2 % în cazul administrării de aripiprazol şi de 3,0 % în cazul
administrării de placebo.
Distonie
Efect de clasă - simptomele de distonie, contracţii neobişnuite, prelungite ale grupelor musculare, pot
să apară la indivizii susceptibili, în timpul primelor zile de tratament. Simptomele de distonie includ:
spasm al muşchilor gâtului, uneori progresând către contracturi ale musculaturii faringiene, dificultate
la înghiţire, dificultate la respiraţie, şi/sau protruzia limbii. Deşi aceste simptome pot să apară la doze
mici, ele apar mai frecvent şi cu severitate mai mare la medicamente antipsihotice de primă generaţie
cu acţiune intensă şi la doze mai mari. Se observă un risc crescut de distonie acută la bărbaţi şi la
grupele de vârstă mai tânără.
Comparaţia între aripiprazol şi placebo în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor care prezintă
modificări potenţiale semnificative clinic ale parametrilor de laborator uzuali şi lipidici (vezi pct. 5.1)
nu a evidenţiat diferenţe semnificative din punct de vedere medical. Creşteri ale concentraţiei
plasmatice a CPK (creatin fosfokinazei), în general tranzitorii şi asimptomatice, au fost observate la
3,5 % dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol, comparativ cu 2,0 % dintre pacienţii cărora li s-a
administrat placebo.
Alte reacţii adverse
Reacţiile adverse cunoscute a fi asociate cu terapia antipsihotică şi raportate, de asemenea, în timpul
tratamentului cu aripiprazol, includ sindrom neuroleptic malign, dischinezie tardivă, convulsii, reacţii
adverse cerebrovasculare şi mortalitate crescută la pacienţii vârstnici cu demenţă, hiperglicemie şi
diabet zaharat (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Schizofrenia la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste
Într-un studiu clinic controlat cu placebo, pe termen scurt, în care au fost incluşi 302 adolescenţi (13-
17 ani) cu schizofrenie, frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse au fost similare cu cele de la adulţi, cu
excepţia următoarelor reacţii care au fost raportate mai frecvent la adolescenţii trataţi cu aripiprazol
decât la adulţii trataţi cu aripiprazol (şi mult mai frecvent decât placebo): somnolenţa/sedarea şi
tulburarea extrapiramidală au fost raportate foarte frecvent (≥ 1/10) iar xerostomia, creşterea apetitului
alimentar şi hipotensiunea arterială ortostatică au fost raportate frecvent (≥ 1/100 şi < 1/10).
Profilul de siguranţă într-un studiu clinic deschis extins, cu durata de 26 săptămâni a fost similar cu cel
observat în studiul clinic controlat cu placebo pe termen scurt.
10
La grupul de populaţie de adolescenţi cu schizofrenie (13-17 ani) cu expunere de până la 2 ani,
incidenţa concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) a fost de 29,5
% şi respectiv 48,3 %. La populaţia de adolescenţi (13-17 ani) cu schizofrenie expuşi la aripiprazol în
doză de 5 până la 30 mg, timp de maxim 72 de luni, incidenţa concentraţiilor mici de prolactină serică
la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) a fost de 25,6 % şi, respectiv, 45.0 %.
Episoadele maniacale din tulburarea bipolară de tip I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste
Frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse la adolescenţi cu tulburare bipolară de tip I au fost similare celor
întâlnite la adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii: foarte frecvent (≥ 1/10) somnolenţă (23,0 %),
tulburări extrapiramidale (18,4 %), acatizie (16,0 %) şi fatigabilitate (11,8 %); şi frecvente (≥ 1/100 şi
< 1/10) durere abdominală superioară, frecvenţă cardiacă crescută, creștere în greutate, apetit alimentar
crescut, spasme musculare şi dischinezie.
Următoarele reacţii adverse au avut o posibilă relaţie doză-răspuns: tulburări extrapiramidale
(incidenţele au fost de 9,1 % în cazul utilizării dozei de 10 mg, de 28,8 % în cazul utilizării dozei de
30 mg şi de 1,7 % în cazul utilizării de placebo) şi acatizie (incidenţele au fost de 12,1 % în cazul
utilizării dozei de 10 mg, de 20,3 % în cazul utilizării dozei de 30 mg şi de 1,7 % în cazul utilizării de
placebo).
Modificările medii privind greutatea corporală la adolescenţii cu tulburare bipolară de tip I la 12 şi 30
de săptămâni au fost de 2,4 kg şi 5,8 kg în cazul administrării de aripiprazol şi de 0,2 kg şi respectiv de
2,3 kg în cazul administrării de placebo.
La copii şi adolescenţi, somnolenţa şi fatigabilitatea au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
tulburare bipolară comparativ cu pacienţii cu schizofrenie.
La copiii şi adolescenţii (10-17 ani) cu tulburare bipolară cu durată de expunere de până la 30
săptămâni, incidenţa concentraţiilor serice scăzute de prolactină la fete (< 3 ng/ml) a fost de 28,0% iar
la băieţi (< 2 ng/ml) de 53,3 %.
După punerea pe piaţă
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cadrul supravegherii după punerea pe piaţă. Frecvenţa
acestor reacţii este considerată necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice:
leucopenie, neutropenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar: reacţii alergice (de exemplu: reacţie anafilactică,
angioedem inclusiv tumefiere a limbii, edem al
limbii, edem facial, prurit sau urticarie)
Tulburări endocrine: hiperglicemie, diabet zaharat, cetoacidoză
diabetică, comă diabetică hiperosmolară
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
creştere în greutate, scădere în greutate,
anorexie, hiponatremie
Tulburări psihice: agitaţie, agresivitate, nervozitate, dependenţă de
jocuri de noroc; tentativă de suicid, ideație
suicidară, sinucidere (vezi pct. 4.4)
Tulburări ale sistemului nervos: tulburări de vorbire, sindrom neuroleptic malign
(SNM), convulsii de tip grand mal, sindrom
serotoninergic
Tulburări cardiace: Prelungire a intervalului QT, aritmii
ventriculare, moarte subită, stop cardiac, torsada
vârfurilor, bradicardie
11
Tulburări vasculare: sincopă, hipertensiune arterială,
tromboembolism venos (inclusiv embolism
pulmonar şi tromboză venoasă profundă)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
spasm orofaringian, laringospasm, pneumonie
de aspiraţie
Tulburări gastro-intestinale: pancreatită, disfagie, disconfort abdominal,
disconfort gastric, diaree
Tulburări hepatobiliare: insuficienţă hepatică, icter, hepatită, creştere a
valorii serice a alanin aminotransferazei (ALT),
creştere a valorii serice a aspartat
aminotransferazei (AST), creştere a
concentraţiei plasmatice a gama glutamil
transferazei (GGT), creştere a concentraţiei
plasmatice a fosfatazei alcaline
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
erupţii cutanate, reacţii de fotosensibilitate,
alopecie, hiperhidroză
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv:
rabdomioliză, mialgii, rigiditate
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
incontinenţă urinară, retenţie urinară
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada
puerperală şi perinatală:
sindrom de întrerupere la nou-născut (vezi
punctul 4.6)
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
priapism
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare: tulburări de reglare a temperaturii (de exemplu:
hipotermie, febră), dureri în piept, edeme
periferice
Investigaţii: Creştere a concentraţiei plasmatice a creatin
fosfokinazei, creştere a glicemiei, fluctuaţii ale
glicemiei, creştere a procentului de
hemoglobină glicozilată
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare,ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
În studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă, supradozajul acut accidental sau intenţionat cu
aripiprazol s-a evidenţiat la pacienţi adulţi cu doze raportate estimate de până la 1260 mg fără
evenimente letale. Semnele şi simptomele potențiale, importante clinic, careau fost observate au inclus
letargie, creştere a tensiunii arteriale, somnolenţă, tahicardie, greaţă, vărsături şi diaree. În plus, la
copii s-a raportat supradozaj accidental numai cu aripiprazol (în doze de până la 195 mg), fără
12
evenimente letale. Semnele şi simptomele clinice, potenţial grave, raportate includ somnolenţă,
pierdere tranzitorie a conştienţei şi simptome extrapiramidale.
Abordarea terapeutică a supradozajului
Abordarea terapeutică a supradozajului trebuie să includă terapia de susţinere a funcţiilor vitale,
menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, oxigenoterapie şi ventilaţie şi tratamentul simptomatic.
Trebuie avută în vedere posibilitatea implicăriimai multor medicamente. De aceea, monitorizarea
cardiovasculară trebuie iniţiată imediat şi trebuie să includă monitorizare continuă electrocardiografică
pentru a detecta posibilele aritmii. După orice supradozaj confirmat sau suspectat cu aripiprazol,
supravegherea medicală şi monitorizarea atentă trebuie continuate până la recuperarea clinică a
pacientului.
Cărbunele activat (50 g), administrat după o oră de la ingestia aripiprazolului, scade C
max a
aripiprazolului cu aproximativ 41 % şi ASC cu aproximativ 51 %, sugerând că poate fi eficace în
tratamentul supradozajului.
Hemodializă
Deși nu există informaţii cu privire la efectul hemodializei în abordarea terapeutică a supradozajului
cu aripiprazol, este puţin probabil ca hemodializa să fie utilă, din moment ce aripiprazolul se leagă în
proporţie mare de proteinele plasmatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12
Mecanism de acţiune
Se presupune că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie şi în tulburarea bipolară de tip I este
mediată prin intermediul unei combinaţii de efect agonist parţial la nivelul receptorilor dopaminergici
D2 şi serotoninergici 5HT1a şi de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2a.
Aripiprazolul a demonstrat proprietăţi antagoniste pe modelele animale de hiperactivitate
dopaminergică şi proprietăţi agoniste pe modele de hipoactivitate dopaminergică la animale. In vitro,
aripiprazolul ademonstrat afinitate mare de legare la nivelul receptorilor dopaminergici D2 şi D3,
serotoninergici 5HT1a şi 5HT2a şi afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D4,
serotoninergici 5HT2c şi 5HT7, alfa-1 adrenergici şi histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a
demonstrat afinitate moderată de legare la nivelul situsului de recaptare al serotoninei şi afinitate
nesemnificativă pentru receptorii muscarinici. Interacţiunea cu alţi receptori, în afara subtipurilor de
receptori dopaminergici şi serotoninergici, poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale
aripiprazolului.
Doze de aripiprazol cuprinse între 0,5 şi 30 mg, administrate o dată pe zi, timp de 2 săptămâni la
subiecţi sănătoşi a determinat o reducere dependentă de doză a legării de raclopridă marcată cu
11C, un
ligand al receptorului dopaminergic D2/D3, de la nivelul nucleului caudat şi putamen, detectat prin
tomografie cu emisie de pozitroni.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Schizofrenie
În trei studii pe termen scurt (4-6 săptămâni), controlate cu placebo, în care au fost incluşi 1228
pacienţi adulţi cu schizofrenie, prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea
aripiprazolului s-a asociat cu o ameliorare semnificativ statistic mai mare a simptomelor psihotice,
comparativ cu placebo.
13
Aripiprazolul este eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul continuării terapiei la pacienţii
adulţi care au demonstrat un răspuns iniţial la tratament. Într-un studiu clinic controlat cu haloperidol,
proporţia pacienţilor care au răspuns la medicament şi au menţinut răspunsul la 52 săptămâni, a fost
similară în ambele grupuri (aripiprazol 77 % şi haloperidol 73 %). Frecvenţa generală de terminare a
tratamentului a fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu aripiprazol (43 %), comparativ cu cei
trataţi cu haloperidol (30 %). Scorurile actuale înregistrate pe scalele utilizate în cadrul criteriului de
evaluare secundar, incluzând Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) şi Montgomery-Asberg
Depression Rating Scale (MADRS), au evidenţiat o îmbunătăţire semnificativă faţă de haloperidol.
Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, la pacienţi adulţi cu schizofrenie
cronică stabilizaţi clinic, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a frecvenţei
recăderilor: 34 % în grupul tratat cu aripiprazol şi 57 % în grupul la care s-a administrat placebo.
Creştere în greutate:
în studiile clinice, aripiprazolul nu a dovedit că induce creşteri în greutate relevante clinic. Într-un
studiu multinaţional,dublu orb, controlat cu olanzapină, cu durata de 26 săptămâni, privind
schizofrenia, în care au fost incluşi 314 pacienţi adulţi şi în care criteriul de evaluare principal a fost
creşterea în greutate, un număr semnificativ mai mic de pacienţi au prezentat o creştere în greutate de
cel puţin 7 % peste valoarea iniţială (de exemplu: o creştere de cel puţin 5,6 kg pentru o valoare medie
a greutăţii iniţiale de aproximativ 80,5 kg) în grupul de tratament cu aripiprazol (n = 18 sau 13 % din
pacienţii evaluabili), comparativ cu grupul de tratament cu olanzapină (n = 45 sau 33 % din pacienţii
evaluabili).
Parametrii lipidici:
într-o analiză cumulată a parametrilor lipidici din studii clinice controlate cu placebo, efectuate la
adulţi, nu s-a demonstrat că aripiprazolul induce modificări relevante clinic ale concentraţiilor
plasmatice de colesterol total, trigliceride, HDL şi LDL.
- Colesterolul total: incidenţa modificărilor de la valori normale (< 5,18 mmol/l) la valori crescute(≥
6,22 mmol/l) a fost de 2,5 % pentru aripiprazol şi de 2,8 % pentru placebo, iar deviaţia medie faţă de
referinţă a fost de -0,15 mmol/l (interval de încredere (IÎ) 95 %: -0,182, -0,115) pentru aripiprazol şi de
-0,11 mmol/l(IÎ 95 %: -0,148, -0,066) pentru placebo.
- Trigliceride în condiţii de repaus alimentar: incidenţa modificărilor de la valori normale (< 1,69
mmol/l) la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) a fost de 7,4 % pentru aripiprazol şi de 7,0 % pentru
placebo, iar deviaţia medie faţă de referinţă a fost de -0,11 mmol/l (IÎ 95 %: -0,182, -0,046) pentru
aripiprazol şi de -0,07 mmol/l(IÎ 95 %: -0,148, 0,007) pentru placebo.
- HDL: incidenţa modificărilor de la valori normale (≥ 1,04 mmol/l) la valori scăzute (< 1,04 mmol/l)
a fost de 11,4 % pentru aripiprazol şi de 12,5 % pentru placebo, iar deviaţia medie faţă de referinţă a
fost de -0,03 mmol/l (IÎ 95 %: -0,046, -0,017) pentru aripiprazol şi de -0,04 mmol/l (IÎ 95 %: -0,056, -
0,022) pentru placebo.
- LDL în condiţii de repaus alimentar: incidenţa modificărilor de la valori normale (< 2,59 mmol/l) la
valori crescute(≥ 4,14 mmol/l) a fost de 0,6 % pentru aripiprazol şi de 0,7 % pentru placebo, iar
deviaţia medie faţă de referinţă a fost de -0,09 mmol/l (IÎ 95 %: -0,139, -0,047) pentru aripiprazol şi de
-0,06 mmol/l(IÎ 95 %: -0,116, -0,012) pentru placebo.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară de tip I
În două studii controlate cu placebo, cu doză flexibilă, cu monoterapie, cu durata de 3 săptămâni, care
au inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tip I, aripiprazolul a
demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în reducerea simptomelor maniacale după 3
săptămâni. Aceste studii au inclus pacienţi cu sau fără trăsături psihotice, cu sau fără ciclizare rapidă.
Într-un studiu controlat cu placebo, cu doză fixă, cu monoterapie, cu durata de 3 săptămâni care a
inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tip I, aripiprazolul a eşuat
în a demonstra eficacitate superioară faţă de placebo.
În două studii controlate cu placebo şi comparator, cu monoterapie, cu durata de 12 săptămâni, la
pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tip I, cu sau fără trăsături
psihotice, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo în a treia săptămână
şi o menţinere a efectului comparativ cu litiu sau haloperidol la săptămâna a 12-a. În săptămâna a 12-
14
a, aripiprazolul a demonstrat, de asemenea, că determină remisia simptomatologiei maniacale la un
procent de pacienţi comparabil cu cel observat în cazul administrării de litiu sau haloperidol.
Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 6 săptămâni, care a inclus pacienţi cu episod maniacal
sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tip I, cu sau fără trăsături psihotice, care au fost parţial non-
responsivi la monoterapia cu litiu sau valproat pentru 2 săptămâni la concentraţii serice terapeutice,
adăugarea apiprazolului la terapie a avut ca rezultat o eficacitate superioară în reducerea simptomelor
maniacale, comparativ cu monoterapia cu litiu sau valproat.
Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, urmat pe o perioadă de prelungire de 74
săptămâni, la pacienţii cu episoade maniacale aflaţi în remisie după tratament cu aripiprazol, în timpul
unei faze de stabilizare înainte de randomizare, aripiprazolul a demonstrat superioritate comparativ cu
placebo în prevenirea recurenţei tulburării bipolare, în principal în prevenirea recurenţei maniei, dar a
eşuat în a demonstra superioritatea faţă de placebo în prevenirea recurenţei depresiei.
Într-un studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 52 săptămâni, care a inclus pacienţi cu tulburare
bipolară de tip I cu episod maniacal curent sau mixt care au atins remisie susţinută (Scoruri totale Y-
MRS (Young Mania Rating Scale) şi MADRS (Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale) ≤ 12)
şi cărora li s-a administrat aripiprazol (10 mg pe zi până la 30 mg pe zi) ca terapie adăugată la
tratamentul cu litiu sau valproat timp de 12 săptămâni consecutive, adăugarea de aripiprazol a
demonstrat superioritate comparativ cu placebo, cu o scădere a riscului cu 46% (rata de risc de 0,54) în
prevenirea recurenţei tulburării bipolare şi cu o scădere a riscului cu 65% (rata de risc de 0,35) în
prevenirea recurenţei episodului maniacal, comparativ cu terapia la care s-a adăugat placebo, dar a
eşuat în a demonstra superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenţei episodului depresiv.
Adăugarea de aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo în ceea ce priveşte criteriul
secundar de evaluare - scorul CGI-BP (Clinical Global Impression-Bipolar) privind severitatea
bolii(manie).În acest studiu clinic, pacienţii au fost repartizaţi de către investigatori în mod deschis în
grupurile cu monoterapie, fie cu litiu fie cu valproat, pentru a determina lipsa de răspuns parţial.
Pacienţii au fost stabilizaţi timp de 12 săptămâni consecutive utilizându-se aripiprazol în asociere cu
acelaşi antipsihotic. Pacienţii stabilizaţi au fost apoi repartizaţi randomizat pentru a continua
tratamentul cu acelaşi stabilizator de dispoziţie, în mod dublu orb, în grupul cu administrare de
aripiprazol sau placebo.. În faza de randomizare au fost evaluate patru subgrupuri de stabilizatori de
dispoziție: aripiprazol + litiu; aripiprazol + valproat; placebo + litiu; placebo + valproat. Ratele
Kaplan-Meier pentru recurenţa oricărui episod de modificare a dispoziţie pentru braţul cu tratament
adăugat au fost de 16 % la pacienţii trataţi cu aripiprazol + litiu şi de 18 % la pacienţii trataţi cu
aripiprazol + valproat, comparativ cu 45 % la pacienţii la care s-a administrat placebo + litiu şi 19 % la
pacienţii la care s-a administrat placebo + valproat.
Copii şi adolescenţi
Schizofreniala adolescenți
Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni, în care au fost incluşi 302 pacienţi
adolescenţi cu schizofrenie (13-17 ani), prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea de
aripiprazol a fost asociată cu ameliorări semnificativ statistic mai mari ale simptomelor psihotice,
comparativ cu administrarea de placebo.
Într-o sub-analiză la pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani, reprezentând 74 % din
populaţia totală înrolată, menţinerea efectului a fost observată pe parcursul studiului deschis extins cu
durata de 26 săptămâni.
Episoadele maniacale din tulburarea bipolară de tip I la copii şi adolescenţi
Aripiprazolul a fost studiat într-un studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 30 săptămâni, în
care au fost incluşi 296 copii şi adolescenţi (10-17 ani), care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru
tulburarea bipolară de tip I cu episoade maniacale sau mixte, cu sau fără caracteristici psihotice şi care
au avut scorul Y-MRS ≥20 la momentul iniţial. Dintre pacienţii incluşi în analiza primară privind
eficacitatea, 139 pacienţi au avut ca și comorbiditate diagnosticul de ADHD asociată.
Aripiprazol a fost superior față de placebo în ceea ce priveşte modificările faţă de momentul iniţial la
15
săptămâna 4 şi la săptămâna 12 pentru scorul Y-MRS total. Într-o analiză post-hoc, la pacienţii cu
comorbiditate asociată ADHD ameliorarea a fost mai pronunțată faţă de placebo comparativ cu grupul
fără ADHD la care nu a existat nicio diferenţă comparativ cu placebo. Prevenirea recurenţei nu a fost
stabilită.
Tabelul 1: Îmbunătăţirea medie faţă de valoarea iniţială a scorului YMRS prin
comorbiditate psihică
Comorbidităţi
psihice
Săptămâna
4
Săptămâna
12
ADHD
Săptămâna
4
Săptămâna
12
Aripiprazol 10 mg
(n=48)
14.9
15.1
Aripiprazol 10 mg
(n=44)
15.2
15.6
Aripiprazol 30 mg
(n=51)
16.7
16.9
Aripiprazol 30 mg
(n=48)
15.9
16.7
Placebo (n=52)a
7.0 8.2
Placebo (n=47)b
6.3 7.0
Fără comorbidităţi
psihice
Săptămâna
4
Săptămâna
12
Fără ADHD
Săptămâna
4
Săptămâna
12
Aripiprazol 10 mg
(n=27)
12.8
15.9
Aripiprazol 10 mg
(n=37)
12.7
15.7
Aripiprazol 30 mg
(n=25)
15.3
14.7
Aripiprazol 30 mg
(n=30)
14.6
13.4
Placebo (n=18) 9.4 9.7
Placebo (n=25) 9.9
10.0
a
n=51 laSăptămâna 4 ,
b
n=46 laSăptămâna 4
Cele mai frecvente reacții adverse induse de tratament la pacienţii trataţi cu doza de 30 mg au fost:
tulburări extrapiramidale (28,3 %), somnolenţă (27,3 %), cefalee (23,2 %) şi greaţă (14,1 %).
Creşterea medie în greutate în cele 30 săptămâni de tratament a fost de 2,9 kg, comparativ cu 0,98 kg
la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Iritabilitate asociată cu tulburarea autistă la copii şi adolescenţi (vezi punctul 4.2)
Aripiprazolul a fost studiat la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani în două studii clinice
controlate cu placebo, cu durata de 8 săptămâni [doză flexibilă (2-15 mg pe zi) şi doză fixă (5 mg, 10
mg sau 15 mg pe /zi)] şi într-un studiu deschis cu durata de 52 săptămâni. În aceste studii, doza iniţială
a fost de 2 mg pe zi, crescută la 5 mg pe zi după o săptămână şi ulterior crescută săptămânal cu 5 mg
până la doza ţintă. Peste 75 % dintre pacienţi au avut vârsta sub 13 ani. Aripiprazol a demonstrat
eficacitate superioară din punct de vedere statistic comparativ cu placebo pe subscala de iritabilitate a
listei de verificare a comportamentului aberant. Cu toate acestea, relevanţa clinică a acestei constatări
nu a fost stabilită. Profilul de siguranţă a inclus creştere în greutate şi modificări ale concentraţiilor
plasmatice de prolactină. Durata studiului de siguranţă pe termen lung a fost limitată la 52 săptămâni.
În grupul de studii, incidenţa concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2
ng/ml) la pacienţii trataţi cu aripiprazol a fost de 27/46 (58,7 %) şi respectiv de 258/298 (86,6 %). În
studiile clinice controlate cu placebo, creşterea medie în greutate a fost de 0,4 kg în grupul la care s-a
administrat placebo şi de 1,6 kg în grupul de tratament cu aripiprazol.
Aripiprazolul a fost studiat, de asemenea, într-un studiu clinic cu tratament de întreţinere de lungă
16
durată, controlat cu placebo. După o perioadă de stabilizare, cu durata de 13-26 săptămâni, cu
tratament cu aripiprazol (2-15 mg pe zi), pacienţii care au prezentat un răspuns stabil fie au fost
menţinuti pe tratamentul cu aripiprazol, fie li s-a administrat placebo pentru următoarele 16 săptămâni.
Ratele Kaplan-Meier de recădere la săptămâna 16 au fost de 35 % în grupul de tratament cu
aripiprazol şi de 52 % în grupul la care s-a administrat placebo; rata de risc pentru recădere pe
parcursul celor 16 săptămâni (aripiprazol/placebo) a fost 0,57 (diferenţă nesemnificativă din punct de
vedere statistic). Creşterea medie în greutate pe parcursul fazei de stabilizare (până la 26 săptămâni) în
grupul de tratament cu aripiprazol a fost de 3,2 kg şi o creştere medie ulterioară de 2,2 kg pentru
aripiprazol, comparativ cu 0,6 kg în grupul la care s-a administrat placebo, a fost observată în faza a
doua (16 săptămâni) a studiului. Simptomele extrapiramidale au fost raportate în special în timpul
fazei de stabilizare, la 17 % dintre pacienţi, dintre care tremorul a reprezentat 6,5 %.
Ticuri asociate cu sindromul Tourette la copii şi adolescenţi (vezi punctul 4.2)
Eficacitatea aripiprazolului a fost studiată la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n =
99, placebo: n = 44) în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8
săptămâni, utilizând un protocol cu doză fixă pe grupuri de tratament stabilite în funcție de greutate,
într-un interval de doze cuprins între 5 mg pe zi şi 20 mg pe zi şi cu o doză iniţială de 2 mg. Pacienţii
au avut vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani şi au prezentat la evaluarea iniţialăun punctaj mediu de 30 la
testul Scorului total al ticurilor pe Scala Yale privind severitatea globală a ticurilor (Total Tic Score on
the Yale Global Tic Severity Scale - TTS-YGTSS). Aripiprazolul a arătat o îmbunătăţire a punctajului
TTS-YGTSS la Săptămâna 8 față de evaluarea iniţială, în valoare de 13,35 pentru grupul de tratament
cu doză mică (5 mg sau 10 mg) şi de 16,94 pentru grupul de tratament cu doză mare (10 mg sau 20
mg), comparativ cu o îmbunătăţire de 7,09 la grupul la care s-a administrat placebo.
Eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n
= 29) a fost evaluată, de asemenea, în cazul administrării unei doze flexibile, într-un interval cuprins
între 2 mg pe zi şi 20 mg pe zi, cu o doză iniţială de 2 mg, în cadrul unui studiu cu durata de 10
săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfăşurat în Coreea de Sud. Pacienţii au avut
vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 29 la testul TTS-YGTSS, la
evaluarea iniţială. Aripiprazolul a arătat o îmbunătăţire de 14,97 a punctajului TTS-YGTSS la
Săptămâna 10faţă de evaluarea iniţială, comparativ cu o îmbunătăţire de 9,62 la grupul cu administrare
de placebo.
În ambele studii de scurtă durată, relevanţa clinică a constatărilor referitoare la eficacitate nu a fost
determinată, având în vedere magnitudinea efectului tratamentului comparativ cu substanţialul efect al
placebo şi efectele neclare legate de funcţionarea psiho-socială. Nu sunt disponibile date cu privire la
eficacitatea şi siguranţa pe durată îndelungată a aripiprazolului în această tulburare fluctuantă.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu aripiprazol la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul
schizofreniei şi în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Aripiprazolul este bine absorbit, atingând concentraţiile plasmatice maxime în decurs de 3-5 ore după
administrarea dozei. Aripiprazolul este metabolizat pre-sistemic într-o măsură nesemnificativă.
Biodisponibilitatea orală absolută a comprimatelor este de 87 %. Alimentele cu conţinut mare de
lipide nu influenţează farmacocinetica aripiprazolului.
Distribuţie
Aripiprazolul se distribuie larg în organism, cu un volum aparent de distribuţie de 4,9 l/kg, indicând
distribuţie extravasculară în proporţie mare. La concentraţii terapeutice, aripiprazolul şi dehidro-
aripiprazolul se leagă în proporţie de peste 99 % de proteinele plasmatice, în special de albumină.
Metabolizare
Aripiprazolul este metabolizat în proporţie mare de către ficat, în special prin trei căi de
17
biotransformare: dehidrogenare, hidroxilare şi N-dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele
CYP3A4 şi CYP2D6 sunt responsabile de dehidrogenarea şi hidroxilarea aripiprazolului, iar N-
dezalchilarea este catalizată de CYP3A4. Aripiprazolul este partea de medicament predominantă în
circulaţia sistemică. La starea de echilibru, dehidro-aripiprazolul, metabolitul activ, reprezintă
aproximativ 40 % din ASC a aripiprazolului în plasmă.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al aripiprazolului este de aproximativ 75 ore la cei care
metabolizează rapid prin intermediul CYP2D6 şi de aproximativ 146 ore la cei care metabolizează lent
prin intermediul CYP2D6.
Clearance-ul total al aripiprazolului este de 0,7 ml/min/kg, fiind predominant hepatic.
După administrarea orală a unei doze unice de aripiprazol marcat radioactiv cu [
14C], aproximativ
27%din radioactivitatea administrată a fost regăsită în urină şi aproximativ 60 % în materiile fecale.
Mai puţin de 1 % din aripiprazolul netransformat a fost excretat în urină şi aproximativ 18 % a fost
regăsit netransformat în materiile fecale.
Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica aripiprazolului şi a dehidro-aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu vârsta între 10 şi
17 ani a fost similară cu cea de la adulţi, după corectarea diferenţelor de greutate.
Vârstnici
Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi în vârstă şi cei tineri şi
niciun efect detectabil determinat de vârstă în analizele farmacocinetice populaţionale, la pacienţii cu
schizofrenie.
Sex
Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi de sex masculin şi cei de
sex feminin şi niciun efect detectabil determinat de sex în analizele farmacocinetice populaţionale, la
pacienţii cu schizofrenie.
Fumatul şi rasa
Evaluarea farmacocinetică populaţională nu a relevat diferenţe semnificative clinic legate de rasă sau
efecte determinate de fumat asupra farmacocineticii aripiprazolului.
Insuficienţă renală
Caracteristicile farmacocinetice ale aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului sunt similare la pacienţii
cu afecţiuni renale severe, comparativ cu subiecţii tineri sănătoşi.
Insuficienţă hepatică
Un studiu efectuat cu doză unică la subiecţi cu grade variabile de ciroză hepatică (Child-Pugh clasele
A, B şi C) nu a relevat un efect semnificativ al insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii
aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului, dar studiul a inclus numai 3 pacienţi cu ciroză hepatică clasa
C, ceea ce este insuficient pentru a trage concluzii despre capacitatea lor metabolică.
5.3 Date preclinice de siguranță
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
privind siguranţa farmacologică, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea,
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
Efecte toxicologice semnificative s-au observat numai la doze sau expuneri suficient mai mari decât
doza sau expunerea maximă la om, indicând faptul că aceste efecte au fost limitate sau fără relevanţă
pentru utilizarea clinică. Acestea au inclus: toxicitate cortico-suprarenaliană dependentă de doză
18
(acumularea pigmentului lipofuscină şi/sau pierdere de celule parenchimatoase) la şobolan după 104
săptămâni, la doze de 20-60 mg/kg şi zi (de 3-10 ori valoarea medie a ASC la starea de echilibru
pentru doza maximă recomandată la om) şi creşterea carcinoamelor corticosuprarenaliene şi
adenoamelor/carcinoamelor cortico-suprarenaliene combinate la şobolani femele la 60 mg/kg şi zi (de
10 ori valoarea medie a ASC la starea de echilibru pentru doza maximă recomandată la om). La
femelele de şobolan, expunerea la ceea mai mare doză non-tumorigenă a fost de 7 ori mai mare decât
expunerea la om la dozele recomandate.
La maimuţă, un efect suplimentar observat a fost litiaza biliară, consecinţă a precipitării conjugaţilor
sulfat ai metaboliţilor hidroxi ai aripiprazolului în bilă, după administrarea orală repetată de doze de
25-125 mg/kg şi zi (care determină expuneri de 1-3 ori mai mari faţă de valoarea medie la starea de
echilibru a ASC la doza utilizată în clinică sau sunt de 16-81 ori mai mari faţă de doza maximă
recomandată la om, calculată în mg/m
2). Cu toate acestea, în cadrul studiului cu durata de 39
săptămâni efectuat la om, concentraţiile conjugaţilor sulfat ai hidroxi-aripiprazolului în bilă la doza
maximă propusă de 30 mg pe zi, au reprezentat cel mult 6% din concentraţiile biliare determinate la
maimuţă şi sunt mult sub limitele acestora (6%) la testarea solubilităţii in vitro.
În studii cu doze repetate efectuate la şobolani şi câini tineri, profilul de toxicitate al aripiprazolului a
fost comparabil cu cel observat la animalele adulte şi nu s-au evidenţiat neurotoxicitate sau reacţii
adverse asupra dezvoltării.
Pe baza rezultatelor unei game largi de teste standard de genotoxicitate, aripiprazolul a fost considerat
non-genotoxic. Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea în studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere. La şobolan, la doze care au determinat expuneri subterapeutice (pe baza ASC) şi la
iepure, la doze care au determinat expuneri de 3-11 ori mai mari faţă de valoarea medie la starea de
echilibru a ASC la doza clinică maximă recomandată, s-a observat toxicitate asupra dezvoltării,
inclusiv osificare fetală tardivă, dependentă de doză şi posibile efecte teratogene.
Toxicitate maternă a apărut la doze similare celor care determină toxicitate asupra dezvoltării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Cutii cu blistere:
3 ani
Cutii cu flacoane:
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Cutii cu blistere:
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare legate de temperatură. A se păstra în
19
ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
Cutii cu flacoane:
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de
umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (blistere din OPA-Aluminiu-PVC/Aluminiu) cu folie care permite eliberarea comprimatului
prin împingere.
Flacon (din polietilenă de înaltă densitate), prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii și
capac cu filet (PP) cu sigiliu.
Mărimi de ambalaj:
Cutii cu blistere care permit eliberarea comprimatului prin împingere: 14, 28, 30, 56 și 98
comprimate.
Cutii cu flacoane: 100comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegi 76-78
220 Hafnarfjörður
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8130/2015/01-06
8131/2015/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
