EZETIMIB URIACH 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
EZETIMIB URIACH 10 mg comprimate
2 COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine 10 mg de ezetimib.
Excipienţi: cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine 74 mg de lactoză monohidrat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3 FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate de forma unei capsule de culoare albă până la aproape albă, marcate pe o faţă cu „E
10” şi fără marcaj pe cealaltă faţă. Dimensiunile comprimatului sunt 8,1 x 4,1 mm.
4 DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie primară
Ezetimib, administrat împreună cu un inhibitor de HMG-CoA reductază (statină) este indicat ca
tratament adjuvant al dietei la pacienţi cu hipercolesterolemie primara (heterozigota familială şi
non-familială) care nu poate fi controlată în mod adecvat numai cu statină.
Monoterapia cu Ezetimib este indicată ca terapie adjuvantă a dietei la pacienţii cu
hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială şi non-familială) la care tratamentul cu statină
este considerat neadecvat sau nu este tolerat.
Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)
Ezetimib administrat în asociere cu o statină este indicat ca terapie asociată dietei la pacienţii cu
HHoF. Pacienţii pot, de asemenea, să primească şi alte tratamente asociate (de exemplu LDL-
afereză).
Sitosterolemie homozigotă (fitosterolemie)
Ezetimibe este indicat ca terapie asociată dietei la pacienţii cu sitosterolemie homozigotă
familială.
Nu s-a demonstrat încă efectul benefic al Ezetimib asupra morbidităţii şi mortalităţii
cardiovasculare.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Pacientul trebuie să urmeze o dietă hipolipemiantă, iar aceasta trebuie continuată pe durata
tratamentului cu Ezetimib.
Calea de administrare este cea orală. Doza recomandată este de 1 comprimat Ezetimibe10 mg
zilnic. Ezetimibe poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
Atunci când Ezetimib este asociat unei statine, aceasta se administrează fie în doza iniţială
indicată, fie se continuă doza mărită anterior, stabilită pentru acea statină. În acest sens trebuie
consultate instrucţiunile de dozare ale statinei respective.
Administrarea împreună cu chelatori de acizi biliari
Administrarea Ezetimib trebuie făcută fie cu ≥2 ore înainte, fie la ≥4 ore după administrarea unui
chelator de acizi biliari.
Administrarea la vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici (vezi pct. 5.2).
Administrarea la pacienţi copii şi adolescenţi
Iniţierea tratamentului trebuie efectuată sub supravegherea unui specialist.
Copii şi adolescenţi ≥ 10 ani (status pubertar: băieţi aflaţi în stadiul II Tanner şi peste şi fete aflate
la cel puţin un an post-menarhă): Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). Totuşi,
experienţa clinică privind utilizarea la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
este limitată.
Atunci când Ezetimibe este administrat simultan cu o statină, trebuie consultate recomandările
privind dozele la copii, în cazul statinei.
Copii cu vârsta >6 ani şi 9). (vezi pct. 4.4 şi 5.2)
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Atunci când Ezetimibe este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să consultaţi Rezumatul
caracteristicilor produsului (RCP) pentru medicamentul respecti
v.
Tratamentul cu Ezetimib administrat în asociere cu o statină este contraindicat în perioada de
sarcină şi alăptare.
3
Este contraindicată administrarea Ezetimib în asociere cu o statină la pacienţii cu boală hepatică
activă sau cu persistenţă inexplicabilă a valorilor crescute ale concentraţiilor plasmatice ale
transaminazelor.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când Ezetimibe este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să consultaţi Rezumatul
caracteristicilor produsului (RCP) pentru medicamentul respectiv.
Enzime hepatice
În studii controlate, în cadrul cărora s-a utilizat administrarea asociată, efectuate la pacienţi la
care s-a administrat asocierea dintre ezetimib şi o statină, au fost observate creşteri consecutive
ale transaminazelor (≥3 ori decât limita superioară a valorilor normale [LSVN]). Când Ezetimib
este administrat în asociere cu o statină, trebuie efectuate teste pentru evaluarea funcţiei hepatice
la iniţierea tratamentului şi în concordanţă cu recomandările statinei respective (vezi pct. 4.8).
În cadrul unui studiu clinic controlat, care a inclus peste 9000 pacienţi cu boală renală cronică,
selectaţi aleatoriu pentru a li se administra ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg pe zi
(n=4650) sau placebo (n=4620), (cu o perioadă mediană de urmărire de 4,9 ani), incidenţa
creşterilor consecutive ale transaminazelor (>3X LSVN) a fost de 0,7% în grupul la care s-a
administrat ezetimib în asociere cu simvastatină şi de 0,6% în grupul la care s-a administrat
placebo (vezi pct. 4.8).
Musculatură scheletică
În experienţa cu ezetimib, ulterior punerii pe piaţă au fost raportate cazuri de miopatie şi
rabdomioliză. Cei mai mulţi pacienţi care au dezvoltat rabdomioliză utilizau o statină în asociere
cu ezetimib, Totuşi, rabdomioliza a fost raportată foarte rar atunci când ezetimib a fost
administrat în monoterapie sau atunci când ezetimib a fost administrat în asociere cu alte
medicamente cunoscute a prezenta risc crescut de rabdomioliză. Dacă pe baza simptomelor
musculare este suspectată miopatie sau dacă aceasta este confirmată prin valori ale
creatinfosfokinazei (CPK) > de 10 ori decât LSVN, tratamentul cu ezetimib, orice statină sau
oricare dintre celelalte medicamente pe care le utilizează pacientul în asociere cu ezetimib trebuie
întrerupt imediat. Toţi pacienţii care încep tratamentul cu ezetimib trebuie informaţi asupra
riscului de miopatie şi vor fi sfătuiţi să anunţe imediat apariţia oricărei dureri, sensibilităţi sau
slăbiciuni musculare inexplicabile (vezi pct. 4.8).
În cadrul unui studiu clinic, care a inclus peste 9000 pacienţi cu boală renală cronică, selectaţi
aleatoriu pentru a li se administra ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg pe zi
(n=4650) sau placebo (n=4620), (cu o perioadă mediană de urmărire de 4,9 ani), incidenţa
miopatiei/rabdomiolizei a fost de 0,2% în grupul la care s-a administrat ezetimib în asociere cu
simvastatină şi de 0,1% în grupul la care s-a administrat placebo. (vezi pct. 4.8).
Insuficienţă hepatică
Deoarece nu se cunosc efectele expunerii prelungite la ezetimib a pacienţilor cu insuficienţă
hepatică moderată sau severă, Ezetimib nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2).
Pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani)
Eficacitatea şi siguranţa Ezetimib la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani cu
hipercolesterolemie familială sau non-familială heterozigotă au fost evaluate în cadrul unui studiu
clinic controlat cu durată de 12 săptămâni. La această grupă de vârstă nu au fost studiate efectele
ezetimibului în cazul perioadelor de tratament >12 săptămâni (vezi pct 4.2, 4.8, 5.1 şi 5.2).
Nu au fost efectuate studii privind utilizarea ezetimib la pacienţii cu vârsta sub 6 ani. (vezi pct.
4.2 şi 4.8) În cadrul unui studiu clinic controlat, efectuat la băieţi adolescenţi (stadiu Tanner II şi
peste) şi fete care erau la cel puţin un an de la menarhă au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea
4
ezetimibului administrat simultan cu simvastatină la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani
cu hipercolesterolemie familială heterozigotă.
În general, în cadrul acestui studiu controlat limitat, nu a existat niciun efect detectabil asupra
creşterii sau maturării sexuale la adolescenţi, băieţi şi fete, sau vreun efect asupra duratei ciclului
menstrual la fete. Totuşi, nu au fost studiate efectele ezetimibului în cazul unui tratament cu
durata >33 săptămâni asupra creşterii şi maturării sexuale (vezi pct. 4,2 şi 4.8).
La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani nu au fost evaluate siguranţa şi
eficacitatea Ezetimib administrat simultan cu simvastatină în doze zilnice mai mari de 40 mg.
La copii şi adolescenţi cu vârsta <10 ani nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea Ezetimib
administrat simultan cu simvastatină. (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
La pacienţi cu vârsta sub 17 ani nu a fost studiată eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu
Ezetimib în reducerea morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă.
Fibraţi
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării de ezetimib în asociere cu fibraţi.
Dacă la un pacient căruia i se administrează Ezetimb în asociere cu fenofibrat este suspectată
colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt
(vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Ciclosporină
Iniţierea tratamentului cu Ezetimib concomitent cu administrarea de ciclosporină trebuie făcută cu
prudenţă. La pacienţii trataţi concomitent cu Ezetimib şi ciclosporină trebuie monitorizate
concentraţiile plasmatice de ciclosporină (vezi pct. 4.5).
Anticoagulante
Dacă Ezetimib este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic, sau
fluindionă trebuie monitorizat adecvat INR (International Normalised Ratio), (vezi pct. 4.5).
Excipient
Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la lactoză, deficitul de lactază Lapp sau
malabsorbţia glucozei şi galactozei, nu trebuie să ia acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studii privind interacţiunea au fost efectuate doar la adulţi.
În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimib nu are efect inductor asupra enzimelor
citocromului P450, implicate în procesul de metabolizare a medicamentelor. Nu au fost observate
interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib şi medicamente cunoscute ca fiind
metabolizate de izoenzimele 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 şi 3A4 ale citocromului P450 sau de N-
acetiltransferază.
În studiile de interacţiuni clinice, ezetimib nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii
dapsonei, dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel),
glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului, atunci când a fost administrat concomitent cu acestea.
Cimetidina administrată concomitent cu ezetimib nu a avut efect asupra biodisponibilităţii
ezetimibului.
5
Antiacide: Administrarea concomitentă de antiacide a scăzut rata absorbţiei de ezetimib, dar nu a
avut niciun efect asupra biodisponibilităţii ezetimibului. Această rată scăzută de absorbţie nu este
considerată semnificativă clinic.
Colestiramină: Administrarea concomitentă de colestiramină a redus valorile medii ale ariei de
sub curba (ASC) a ezetimibului total (ezetimib+ezetimib glucuronoconjugat) cu aproximativ
55%. Reducerea progresivă a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului din lipoproteinele cu
densitate mică (LDL-C) indusă de administrarea concomitentă de ezetimib şi colestiramină poate
fi mai scăzută din cauza acestei interacţiuni (vezi pct. 4.2).
Fibraţi: La pacienţii cărora li se administrează fenofibrat în asociere cu Ezetimib, medicii trebuie
să fie conştienţi asupra riscului posibil de colelitiază şi afectare a vezicii biliare (vezi pct. 4.4 şi
pct. 4.8).
Dacă se suspectează colelitiază la un pacient căruia i se administrează Ezetimib în asociere cu
fenofibrat, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt
(vezi pct. 4.8).
Administrarea concomitentă de fenofibrat sau de gemfibrozil a determinat o creştere uşoară a
concentraţiilor plasmatice de ezetimib total (aproximativ de 1,5 şi, respectiv de 1,7 ori).
Nu a fost studiată administrarea de ezetimib în asociere cu alţi fibraţi.
Fibraţii pot determina creşterea excreţiei de colesterol în bilă, ducând la apariţia colelitiazei. În
studiile la animale, ezetimib a determinat uneori creşterea cantităţii de colesterol în bila din vezica
biliară, dar nu la toate speciile (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu
utilizarea terapeutică a Ezetimib.
Statine: Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic atunci când
ezetimib a fost administrat în asociere cu atorvastatină, simvastatină, pravastatină, lovastatină,
fluvastatină sau rosuvastatină.
Ciclosporină: Într-un studiu la opt pacienţi cu transplant renal, cu clearance al creatininei >50
ml/min trataţi cu doză constantă de ciclosporină, administrarea unei singure doze de 10 mg
Ezetimib a dus la creşterea de 3,4 ori (valori între 2,3-7,9 ori) a ASC medii a ezetimib faţă de o
populaţie de control sănătoasă dintr-un alt studiu (n=17), care a primit ezetimib în monoterapie.
Într-un studiu diferit de acesta, un pacient cu transplant renal, cu insuficienţă renală severă tratat
concomitent cu ciclosporină şi mai multe alte medicamente, a prezentat o expunere la ezetimib
total de 12 ori mai mare, în comparaţie cu grupul de control corespunzător la care s-a administrat
ezetimib în monoterapie. Într-un studiu încrucişat cu două faze, efectuat la 12 subiecţi sănătoşi,
administrarea zilnică a 20 mg ezetimib pentru o perioadă de 8 zile concomitent cu o doză unică de
100 mg de ciclosporină administrată în ziua a 7-a a dus la o creştere medie de 15% a ASC a
ciclosporinei (un interval de scăderi de 10% şi creşteri de 51%), faţă de administrarea în
monoterapie a unei doze unice de 100 mg ciclosporină administrată în monoterapie. La pacienţii
cu transplant renal nu a fost iniţiat niciun studiu controlat care să urmărească efectul expunerii la
administrarea concomitentă de ezetimib şi ciclosporină. Iniţierea tratamentului cu Ezetimib
concomitent cu administrarea de ciclosporină trebuie făcută cu
prudenţă. La pacienţii trataţi
concomitent cu Ezetimib şi ciclosporină trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice de
ciclosporină (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante: Într-un studiu la doisprezece bărbaţi adulţi sănătoşi, administrarea concomitentă
de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut efect semnificativ asupra biodisponibilităţii warfarinei
sau asupra timpului de protrombină. Totuşi, în experienţa de după punerea pe piaţă, la pacienţii
care au utilizat ezetimib concomitent cu warfarină sau fluindionă au fost raportate creşteri ale
6
INR. Dacă Ezetimib este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic, sau
fluindionă trebuie monitorizat adecvat INR, (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Administrarea asociată de Ezetimib cu o statină este contraindicată în timpul sarcinii şi alăptării
(vezi pct. 4.3); vă rugăm să consultaţi şi rezumatul caracteristicilor produsului statinei respective.
Sarcina:
Ezetimib trebuie administrat gravidelor doar dacă este absolut necesar. Nu sunt disponibile date
clinice referitoare la utilizarea de ezetimib în timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale privind
utilizarea ezetimib în monoterapie nu au adus dovezi asupra unor efecte dăunătoare directe sau
indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct.
5.3).
Alăptarea:
Ezetimib nu trebuie administrat în timpul alăptării. Studiile efectuate la şobolani au arătat că
Ezetimib este excretat în laptele matern. Nu se ştie dacă ezetimib este excretat în laptele matern la
om.
Fertilitatea:
Nu sunt disponibile date provenite din studii clinice privind efectele ezetimibului asupra
fertilităţii la om. Ezetimib nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la şobolanii masculi sau femele
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Totuşi, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie luat în
considerare faptul că au fost raportate ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Studii clinice şi experienţa de după punerea pe piaţă
În studiile clinice cu durata până la 112 săptămâni, doza de 10 mg ezetimib a fost administrată
zilnic fie în monoterapie la 2.396 pacienţi, fie în asociere cu o statină la 11.308 pacienţi, fie cu
fenofibrat la 185 pacienţi. Reacţiile adverse au fost în general uşoare şi tranzitorii. Incidenţa
globală a reacţiilor adverse a fost similară între Ezetimib şi placebo, În mod similar, rata de
întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost comparabilă între Ezetimib şi
placebo.
Ezetimib administrat în monoterapie sau în asociere cu o statină:
Următoarele reacţii adverse au fost observate la pacienţii trataţi cu ezetimib (N=2396) şi cu o
incidenţă mai mare comparativ cu placebo (N=1159) sau la pacienţii trataţi cu ezetimib în
asociere cu o statină (N=11308) şi cu o incidenţă mai mare comparativ cu statina administrată în
monoterapie (N=9361). Reacţiile adverse de după punerea pe piaţă au provenit din raportări
privind ezetimib administrat fie în monoterapie, fie în asociere cu o statină.
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin
frecvente (≥1/1.000 şi <1/100); rare (≥1/10.000 şi <1/1.000), foarte rare (<1/10.000) şi cu
frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile)
Ezetimib administrat în monoterapie
7
Clasificarea pe
aparate, organe
şi sisteme Reacţii adverse Frecvenţă
Investigaţii valori serice crescute ale ALAT
şi/sau ASAT; valori crescute ale
concentraţiei plasmatice a CPK;
valori crescute ale concentraţiei
plasmatice a
gamaglutamiltransferazei;valori
anormale ale testelor funcţiei
hepatice Mai puţin frecvente
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale tuse Mai puţin frecvente
Tulburări
gastrointestinale dureri abdominale; diaree;
flatulenţă Frecvente
dispepsie;boală de reflux
gastro-esofagian; greaţă Mai puţin frecvente
Tulburări
musculoscheletic
e şi ale ţesutului
conjunctiv artralgie; spasme musculare;
dureri cervicale Mai puţin frecvente
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie scăderea apetitului Mai puţin frecvente
Tulburări
vasculare bufeuri; hipertensiune arterială Mai puţin frecvente
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare oboseală Frecvente
durere toracică; durere Mai puţin frecvente
Reacţii adverse suplimentare la Ezetimib administrat în asociere cu o statină
Clasificarea pe
aparate, organe
şi sisteme Reacţii adverse Frecvenţă
Investigaţii valori serice crescute ale ALAT
şi/sau ASATFrecvente
Tulburări ale
sistemului nervos cefalee Frecvente
parestezie Mai puţin frecvente
Tulburări gastro-
intestinale senzaţie de gură uscată; gastrită Mai puţin frecvente
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat prurit; erupţii; urticarie Mai puţin frecvente
Tulburări
musculoscheletic
e şi ale ţesutului
conjunctiv mialgie Frecvente
dorsalgie; slăbiciune musculară;
dureri la nivelul extremităţilor Mai puţin frecvente
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare astenie; edeme periferice Mai puţin frecvente
8
Experienţa de după punerea pe piaţă (cu sau fără asocierea cu statină)
Clasificarea pe
aparate, organe
şi sisteme Reacţii adverse Frecvenţă
Tulburări
hematologice şi
limfatice trombocitopenie Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sistemului
nervos: ameţeli; parestezie Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale dispnee Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări gastro-
intestinale pancreatită; constipaţie Cu frecvenţă
necunoscută
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat eritem polimorf Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
musculoscheletic
e şi ale ţesutului
conjunctiv mialgie; miopatie/rabdomioliză
(vezi pct. 4.4) Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
generale
şi la nivelul
locului de
administrare astenie Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sistemului
imunitar hipersensibilitate, inclusiv
erupţii, urticarie, anafilaxie şi
an
gioedemCu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hepatobiliare hepatită; colelitiază; colecistită Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări psihice depresie Cu frecvenţă
necunoscută
Ezetimib administrat în asociere cu fenofibrat:
Tulburări gastro-intestinale: durere abdominală (frecvente).
Într-un studiu clinic multicentric, în dublu-orb, controlat cu placebo, ce a inclus pacienţi cu
hiperlipidemie mixtă, 625 pacienţi au fost trataţi pentru o perioadă de până la 12 săptămâni, iar
576 pacienţi pentru o perioadă de până la 1 an. În acest studiu clinic, 172 pacienţi trataţi cu
ezetimib în asociere cu fenofibrat au finalizat 12 săptămâni de tratament, iar 230 pacienţi trataţi
cu Ezetimib în asociere cu fenofibrat (incluzând 109 pacienţi cărora li s-a administrat ezetimib în
monoterapie pentru primele 12 săptămâni) au finalizat 1 an de tratament. Acest studiu nu a fost
conceput pentru a compara grupurile de tratament în ceea ce priveşte reacţiile ocazionale. Ratele
de incidenţă (IÎ 95%) pentru creşterile importante din punct de vedere clinic (> 3 X LSVN,
consecutiv) ale valorilor serice ale transaminazelor au fost de 4,5% (1,9; 8,8) şi de 2,7% (1,2; 5,4)
pentru fenofibrat administrat în monoterapie şi, respectiv, Ezetimib administrat în asociere cu
fenofibrat, valorile fiind ajustate în funcţie de expunerea la tratament. Ratele de incidenţă
corespunzătoare colecistectomiei au fost de 0,6% (0,0; 3,1) şi de 1,7% (0,6; 4,0) pentru fenofibrat
administrat în monoterapie şi, respectiv, Ezetimib administrat în asociere cu fenofibrat (vezi pct.
4.4 şi pct. 4.5).
9
Pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani)
În cadrul unui studiu efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani)
cu hipercolesterolemie familială sau non-familială heterozigotă (n=138), la 1,1% (1 pacient) din
pacienţii trataţi cu Ezetimib au fost observate creşteri ale valorilor serice ale ALAT şi/sau ASAT
(≥3X LSVN, consecutiv), comparativ cu 0% din pacienţii din grupul la care s-a administrat
placebo. Nu au existat creşteri ale valorilor concentraţiei plasmatice a CPK (≥10X LSVN). Nu a
fost raportat niciun caz de miopatie.
Într-un studiu diferit, care a inclus pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17
ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (n=248), la 3% (4 pacienţi) din pacienţii trataţi
cu ezetimib/simvastatină au fost observate creşteri ale valorilor serice ale ALAT şi/sau ASAT
(≥3X LSVN, consecutiv), comparativ cu 2% (2 pacienţi) din pacienţii din grupul la care s-a
administrat simvastatină în monoterapie; aceste valori au fost de 2% (2 pacienţi) şi, respectiv, 0%
pentru creşterea concentraţiei plasmatice a CPK (≥10X LSN). Nu a fost raportat niciun caz de
miopatie.
Aceste studii nu au îndeplinit criteriile necesare pentru compararea reacţiilor adverse rare.
Pacienţi cu boală renală cronică
În studiul privind protecţia cardiacă şi renală (Study of Heart and Renal Protection, SHARP),
(vezi pct. 5.1), care a inclus peste 9000 pacienţi cărora li s-a administrat o combinaţie de doze
fixe de Ezetimib 10 mg şi simvastatină 20 mg zilnic (n=4650) sau placebo (n=4620), profilurile
de siguranţă au fost comparabile pe parcursul unei perioade mediane de urmărire de 4,9 ani. În
cadrul acestui studiu au fost înregistrate doar reacţiile adverse severe şi întreruperile de tratament
din cauza oricărei reacţii adverse. Ratele întreruperilor din cauza reacţiilor adverse au fost
comparabile (10,4% din pacienţii trataţi cu Ezetimib combinat cu simvastatină şi 9,8% din
pacienţii la care s-a administrat placebo). Incidenţa miopatiei/rabdomiolizei a fost de 0,2% la
pacienţii trataţi cu Ezetimib combinat cu simvastatină şi de 0,1% la pacienţii la care s-a
administrat placebo. Creşteri consecutive ale valorilor serice ale transaminazelor (>3X LSVN) au
apărut la 0,7% din pacienţii trataţi cu Ezetimib combinat cu simvastatină, comparativ cu 0,6% din
pacienţii la care s-a administrat placebo. În cadrul acestui studiu nu au existat creşteri
semnificative statistic ale incidenţei reacţiilor adverse pre-specificate, incluzând cancer (9,4%
pentru ezetimib combinat cu simvastatină şi 9,5% pentru placebo), hepatită, colecistectomie sau
complicaţii ale litiazei biliare sau pancreatită.
Valori ale testelor de laborator
În studiile clinice controlate, în cadrul cărora s-a utilizat administrarea în monoterapie, incidenţa
creşterilor semnificative clinic ale valorilor serice ale transaminazelor plasmatice (ALAT şi/sau
ASAT ≥3X LSN, consecutiv) a fost similară între Ezetimib (0,5%) şi placebo (0,3%). În studiile
în cadrul cărora s-a utilizat administrarea asociată, incidenţa a fost de 1,3% la pacienţii trataţi cu
Ezetimib administrat în asociere cu o statină şi de 0,4% la pacienţii trataţi doar cu statină în
monoterapie. Aceste creşteri au fost, în general, asimptomatice, nu au fost asociate cu colestază
iar valorile au revenit la valorile iniţiale după întreruperea tratamentului sau chiar în condiţiile
continuării tratamentului. (vezi pct. 4.4).
În studii clinice, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de CPK > 10 X LSVN au fost raportate la
4 din 1.674 (0,2%) pacienţi la care s-a administrat Ezetimib în monoterapie, comparativ cu 1 din
786 (0,1%) pacienţi la care s-a administrat placebo şi la 1 din 917 (0,1%) pacienţi la care s-a
administrat Ezetimib în asociere cu statină comparativ cu 4 din 929 (0,4%) pacienţi la care s-a
administrat statină în monoterapie. Nu s-au înregistrat mai frecvent miopatie sau rabdomioliză
asociate cu administrarea de ezetimib, comparativ cu braţul de control corespunzător
(administrare de placebo sau statină în monoterapie). (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
10
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate, prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În studiile clinice, administrarea de ezetimib în doză de 50 mg pe zi la 15 subiecţi sănătoşi, timp
de până la 14 zile sau în doză de 40 mg pe zi la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie primară, timp
de până la 56 de zile, a fost în general bine tolerată. La animale nu a fost observată toxicitate după
administrarea orală de doze unice de ezetimib de 5000 mg/kg la şobolani şi şoareci şi de
3000 mg/kg la câini.
Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu ezetimib; majoritatea nu au fost asociate cu
reacţii adverse. Reacţiile adverse raportate nu au fost severe. În caz de supradozaj trebuie luate
măsuri simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale.
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente ce modifică concentraţiile lipidelor.
Cod ATC: C10A X09.
Ezetimib aparţine unei clase noi de substanţe hipolipemiante care inhibă selectiv absorbţia
intestinală a colesterolului şi a sterolilor înrudiţi de origine vegetală. Ezetimib este activ după
administrarea pe cale orală şi are un mecanism de acţiune ce diferă de cel al altor clase de
substanţe hipocolesterolemiante (de exemplu: statine, chelatori de acizi biliari [răşini], derivaţi de
acid fibric şi stanoli de origine vegetală). Ţinta moleculară a ezetimibului este transportorul sterol
Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), care este responsabil de absorbţia intestinală a colesterolului
şi fitosterolilor.
Ezetimib se localizează la nivelul marginii ţesutului vilos al intestinului subţire şi inhibă absorbţia
colesterolului, ducând la o scădere a aportului de colesterol absorbit la nivel intestinal către ficat;
statinele reduc sinteza hepatică de colesterol şi, împreună, aceste mecanisme distincte asigură o
reducere complementară a colesterolului. Într-un studiu clinic desfăşurat pe o perioadă de 2
săptămâni la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie, ezetimib a inhibat absorbţia intestinală a
colesterolului cu 54%, comparativ cu placebo.
O serie de studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimibului pentru
inhibarea absorbţiei colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbţia de colesterol marcat cu [
14C]-fără
a avea niciun efect asupra absorbţiei trigliceridelor, acizilor graşi, acizilor biliari, progesteronului,
etinilestradiolului sau vitaminelor liposolubile A şi D.
Studiile epidemiologice au stabilit că morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară variază direct
proporţional cu concentraţia plasmatică a colesterolului total (C total) şi a LDL-colesterolului
(LDL-C) şi invers proporţional cu concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului (HDL-C).
Nu s-a demonstrat încă efectul benefic al Ezetimib asupra morbidităţii şi mortalităţii
cardiovasculare.
STUDII CLINICE
În studiile clinice controlate, Ezetimib, administrat fie în monoterapie, fie în asociere cu o statină,
a redus semnificativ concentraţiile plasmatice de colesterol total şi LDL-C, apolipoproteină B
11
(Apo B) şi trigliceride (TG) şi a dus la creşterea concentraţiilor plasmatice de HDL-C la pacienţii
cu hipercolesterolemie.
Hipercolesterolemie primară
Într-un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu durata de 8 săptămâni, 769 pacienţi cu
hipercolesterolemie trataţi deja cu statină administrată în monoterapie şi care nu atinseseră
valoarea ţintă a Programului Naţional Educaţional pentru Colesterol (NCEP) în ceea ce priveşte
concentraţia plasmatică de LDL-C (2,6-4,1 mmol/l [100-160 mg/dl], în funcţie de caracteristicile
iniţiale) au fost randomizaţi pentru a li se administra fie doza de 10 mg Ezetimib, fie placebo, în
asociere la tratamentul cu statină în desfăşurare.
Printre pacienţii trataţi cu statină care nu atinseseră valoarea ţintă a concentraţiei plasmatice a
LDL-C la începutul studiului (~82%), un număr semnificativ mai mare de pacienţi randomizaţi în
grupul de tratament cu Ezetimib au atins valoarea ţintă a concentraţiei plasmatice a LDL-C la
finalul studiului, comparativ cu pacienţii randomizaţi în grupul la care s-a administrat placebo,
procentele fiind de 72% şi, respectiv, 19%. Reducerile corespunzătoare ale concentraţiilor
plasmatice ale LDL-C au prezentat diferenţe semnificative (25 % şi respectiv 4% pentru
Ezetimib, faţă de placebo). În plus, Ezetimib adăugat tratamentului cu statină în desfăşurare a dus
la scăderea semnificativă a concentraţiei plasmatice a colesterolului total, a Apo B, a TG şi la
creşterea concentraţiei plasmatice a HDL-C, comparativ cu placebo. Administrarea de Ezetimib
sau placebo în asociere cu un tratament cu statină a dus la reducerea medie a proteinei C-reactive
cu 10% sau respectiv 0% faţă de valoarea iniţială.
În două studii dublu-orb, randomizate, placebo controlate, cu durata de 12 săptămâni, ce au inclus
1.719 pacienţi cu hipercolesterolemie primară, administrarea dozei de 10 mg Ezetimib a dus la
scăderea semnificativă a concentraţiei plasmatice a colesterolului total (13%), a concentraţiei
plasmatice a LDL-C (19%), a concentraţiei plasmatice a Apo B (14%) şi a concentraţiei
plasmatice a TG (8%) şi la creşterea concentraţiei plasmatice a HDL-C (3%), comparativ cu
placebo. În plus, Ezetimib nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale vitaminelor
liposolubile A, D şi E, niciun efect asupra timpului de protrombină şi, la fel ca şi alte substanţe
hipolipemiante, nu a influenţat sinteza de hormon steroidian adrenocortical.
Într-un studiu clinic multicentric, dublu orb, controlat (ENHANCE), 720 pacienţi cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost randomizaţi să li se administreze doze de 10 mg
Ezetimib în asociere cu doza de 80 mg simvastatină (n = 357) sau doza de 80 mg simvastatină în
monoterapie (n = 363), timp de 2 ani. Criteriul final principal al studiului a fost de a investiga
efectul tratamentului asociat ezetimib/simvastatină asupra grosimii tunicilor intima-media (GIM)
la nivelul arterei carotide, comparativ cu efectul tratamentului cu simvastatină utilizată în
monoterapie. Încă nu a fost demonstrat impactul acestui marker surogat asupra morbidităţii şi
mortalităţii cardiovasculare.
Criteriul final principal, modificarea medie a GIM din toate cele şase segmente carotidiene, nu a
prezentat diferenţe semnificative (p=0,29) între cele două grupuri de tratament, aşa cum reiese din
folosirea metodei de măsurare cu ultrasunete B-mode. La pacienţii trataţi cu Ezetimib 10 mg în
asociere cu simvastatină 80 mg sau simvastatină 80 mg în monoterapie, grosimea tunicilor
intima-media a crescut cu 0,0111 mm şi respectiv 0,0058 mm, pe parcursul celor 2 ani de studiu
(valoarea iniţială medie a GIM la nivelul arterei carotidiene 0,68 mm şi respectiv 0,69 mm).
Administrarea dozei de Ezetimib 10 mg în asociere cu doza de simvastatină 80 mg a redus
concentraţiile plasmatice ale LDL-C, C-total, Apo B şi TG, în proporţie semnificativ mai mare
decât administrarea în monoterapie a dozei de simvastatină 80 mg. Creşterea procentuală a HDL-
C a fost similară pentru cele două grupuri de tratament. Reacţiile adverse raportate pentru doza de
ezetimib 10 mg administrată în asociere cu doza de simvastatină 80 mg au fost în concordanţă cu
profilul de siguranţă cunoscut.
12
Studii clinice efectuate la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani)
În cadrul unui studiu controlat, dublu-orb, multicentric, 138 pacienţi (59 băieţi şi 79 fete) cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani (vârsta medie 8,3 ani) cu hipercolesterolemie familială sau non-
familială heterozigotă (HeFH), cu valori iniţiale ale concentraţiei plasmatice a LDL-C între 3,74
şi 9,92 mmol/l, au fost randomizaţi să li se administreze fie doza de Ezetimib 10 mg, fie placebo,
timp de 12 săptămâni.
În săptămâna 12, administrarea de Ezetimib a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale
colesterolului total (-21% comparativ cu 0%), LDL-C (-28% comparativ cu -1%), Apo B (-22%
comparativ cu -1%), şi colesterolului non-HDL-C (-26% comparativ cu 0%), comparativ cu
placebo. Rezultatele pentru cele două grupuri de tratament au fost similare în privinţa
concentraţiilor plasmatice ale TG şi HDL-C (-6% comparativ cu +8% şi, respectiv, +2%
comparativ cu +1%).
În cadrul unui studiu clinic controlat, dublu-orb, multicentric, 142 băieţi (stadiu Tanner II şi mai
mare) şi 106 fete post-menarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (vârsta medie 14,2 ani), cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă (HeFH), având valori iniţiale ale concentraţiei
plasmatice a LDL-C cuprinse între 4,1 şi 10,4 mmol/l, au fost randomizaţi să li se administreze fie
doza de Ezetimib 10 mg în asociere cu doze diferite de simvastatină (10 mg, 20 mg sau 40 mg),
fie doze diferite de simvastatină (10 mg, 20 mg sau 40 mg) în monoterapie, timp de 6 săptămâni,
în următoarele 27 săptămâni Ezetimib în asociere cu simvastatină 40 mg sau simvastatină 40 mg
în monoterapie, iar în următoarele 20 săptămâni administrare deschisă de Ezetimib în asociere cu
diferite doze de simvastatină (10 mg, 20 mg sau 40 mg).
În săptămâna 6, administrarea de Ezetimib în asociere cu simvastatină (toate dozele) a redus
semnificativ concentraţiile plasmatice ale colesterolului total (38% comparativ cu 26%), LDL-C
(49% comparativ cu 34%), Apo B (39% comparativ cu 27%), şi colesterolului non-HDL-C (47%
comparativ cu 33%), comparativ cu utilizarea de simvastatină (toate dozele) în monoterapie.
Rezultatele pentru cele două grupuri de tratament au fost similare în privinţa concentraţiilor
plasmatice ale TG şi HDL-C (-17% comparativ cu -12% şi, respectiv, +7% comparativ cu +6%).
Rezultatele înregistrate în săptămâna 33 au fost similare celor din săptămâna 6, iar la un procent
semnificativ mai mare de pacienţi din grupul la care s-a administrat Ezetimib în asociere cu
simvastatină 40 mg (62%) s-a obţinut criteriul ideal NCEP AAP (110 mg/dl])
pentru concentraţia plasmatică a LDL-C, comparativ cu cei din grupul la care s-a administrat doza
de simvastatină 40 mg (25%). În săptămâna 53, finalul extensiei deschise, s-au menţinut efectele
asupra parametrilor lipidici.
La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani nu au fost evaluate siguranţa şi
eficacitatea Ezetimib administrat simultan cu simvastatină în doze zilnice mai mari de 40 mg. La
copii şi adolescenţi cu vârsta <10 ani nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea Ezetimib
administrat simultan cu simvastatină. La pacienţi cu vârsta sub 17 ani nu a fost studiată
eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu Ezetimib în reducerea morbidităţii şi mortalităţii la
vârsta adultă.
Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)
Un studiu randomizat, în dublu-orb, cu durata de 12 săptămâni a cuprins 50 de pacienţi cu
diagnostic clinic şi/sau genotipic de HHoF, trataţi cu atorvastatină sau simvastatină (40 mg) cu
sau fără LDL afereză concomitentă. Ezetimib administrat în asociere cu atorvastatină (40 sau
80 mg) sau cu simvastatină (40 sau 80 mg), a redus semnificativ concentraţia plasmatică de LDL-
colesterol cu 15% comparativ cu creşterea dozei de simvastatină sau de atorvastatină,
administrate în monoterapie, de la 40 la 80 mg.
Sitosterolemie homozigotă (fitosterolemie)
Într-un studiu în dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8 săptămâni, 37 de pacienţi cu
sitosterolemie homozigotă au fost randomizaţi să li se administreze Ezetimib 10 mg (n=30) sau
13
placebo (n=7). Unii pacienţi utilizau şi alte tratamente (de exemplu: statine, răşini). Ezetimib a
redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale celor doi steroli principali de origine vegetală,
sitosterol şi campesterol, cu 21% şi, respectiv, 24% faţă de valorile iniţiale. Efectele scăderii
concentraţiilor plasmatice ale sitosterolului asupra morbidităţii şi mortalităţii la această populaţie
nu sunt cunoscute.
Prevenirea evenimentelor vasculare majore în boala renală cronică (BRC)
Studiul privind protecţia cardiacă şi renală (SHARP) a fost un studiu multinaţional randomizat, în
dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 9.438 pacienţi cu boală renală cronică, din care o
treime urmau tratament prin hemodializă la începutul studiului. Un total de 4.650 pacienţi au fost
randomizaţi pentru a utiliza o combinaţie în doze fixe de Ezetimib 10 mg cu simvastatină 20 mg,
iar 4.620 pentru a li se administra placebo, şi au fost urmăriţi pentru o perioadă mediană de 4,9
ani. Media de vârstă a pacienţilor a fost de 62 de ani, 63% erau bărbaţi, 72% caucazieni, 23% cu
diabet zaharat, iar rata de filtrare glomerulară medie estimată (RFGe) la pacienţii care nu efectuau
hemodializă a fost de 26,5 ml/min/1,73 m
2. Nu au existat criterii pentru includerea în studiu în
funcţie de valorile lipidemiei. Valoarea medie iniţială a concentraţiei plasmatice a LDL-C a fost
de 108 mg/dl. După un an, inclusiv la pacienţii care nu mai utilizau medicaţia de studiu,
concentraţia plasmatică a LDL-C a fost redusă cu 26% în grupul tratat cu doza de simvastatină
20 mg în monoterapie comparativ cu grupul la care se administra placebo şi cu 38% în grupul
tratat cu Ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg.
Principala comparaţie specificată în protocolul SHARP a fost o analiză a intenţiei de a trata
„evenimentele vasculare majore” (EVM, definite ca: infarct miocardic neletal sau deces de cauză
cardiacă, accident vascular cerebral sau orice procedură de revascularizare) doar la acei pacienţi
care au fost randomizaţi la începutul studiului în grupurile la care s-a administrat ezetimib în
asociere cu simvastatină (n=4193) sau placebo (n=4191). Analiza secundară a inclus aceeaşi
combinaţie, evaluată pentru întreaga cohortă randomizată (la începutul studiului şi după 1 an) în
grupul de tratament cu Ezetimib în asociere cu simvastatină (n=4650) sau grupul la care s-a
administrat placebo (n=4620), precum şi în grupul de tratament cu componentele acestei
combinaţii.
Analiza criteriului principal de evaluare a arătat că administrarea de Ezetimib în asociere cu
simvastatină a redus semnificativ riscul de evenimente vasculare majore (749 pacienţi cu
evenimente în grupul la care s-a administrat placebo, comparativ cu 639 în grupul tratat cu
ezetimib în asociere cu simvastatină), cu o reducere a riscului relativ de 16% (p=0,001).
Cu toate acestea, proiectul studiului nu a permis evaluarea contribuţiei separate a componentei
Ezetimib în ceea ce priveşte eficacitatea şi reducerea semnificativă a riscului de evenimente
vasculare majore la pacienţii cu BRC.
În tabelul 1 sunt prezentate componentele EVM la toţi pacienţii randomizaţi. Administrarea de
ezetimib în asociere cu simvastatină a redus semnificativ riscul de accident vascular cerebral şi
orice revascularizare, cu diferenţe numerice nesemnificative în favoarea utilizării de Ezetimib în
asociere cu simvastatină în privinţa infarctului miocardic neletal şi a decesului de cauză cardiacă.
Tabelul 1
Evenimente vasculare majore în funcţie de grupul de tratament la toţi pacienţii randomizaţi în
cadrul studiului SHARP
a
14
Rezultat Ezetimib
10 mg în
asociere
cu
simvastat
ină
20 mg
(N=4650)Placebo
(N=4620) Rată de risc
(95% CI)
Valo
are P
Evenimente vasculare
majore 701
(15,1%) 814
(17,6%) 0,85
(0,77- 0,00
1
0,94)
Infarct miocardic neletal 134
(2,9%) 159
(3,4%) 0,84
(0,66- 0,12
1,05)
Deces de cauză cardiacă 253
(5,4%) 272
(5,9%) 0,93
(0,78- 0,38
1,10)
Orice accident vascular
cerebral 171
(3,7%) 210
(4,5%) 0,81
(0,66- 0,03
8
0,99)
Accident vascular
cerebral 131
(2,8%) 174
(3,8%) 0,75
(0,60- 0,01
1
Nonhemoragic 0,94)
Accident vascular
cerebral 45
(1,0%)37
(0,8%)1,21
(0,78-0,40
Hemoragic 1,86)
Orice procedură de
revascularizare 284
(6,1%) 352
(7,6%) 0,79
(0,68- 0,00
4
0,93)
Evenimente
aterosclerotice ma
jore 526
(11,3%)619
(13,4%)0,83
(0,74-0,00
2
(EAM)b 0,94)
aAnaliză conform intenţiei de a trata la toţi pacienţi incluşi în studiul SHARP, randomizaţi pentru
a utiliza fie Ezetimib în asociere cu simvastatină, fie placebo la începutul tratamentului sau la 1
an.
b EAM; definite ca o combinaţie de: infarct miocardic neletal, deces de cauză coronariană,
accident vascular cerebral non-hemoragic sau orice revascularizare.
Reducerea absolută a concentraţiei plasmatice a LDL-C obţinută prin administrarea Ezetimib în
asociere cu simvastatină a fost mai mică la pacienţii cu valori iniţiale ale concentraţiei plasmatice
a LDL-C mai mici (<2,5 mmol/l) şi la pacienţii care efectuau hemodializă la începutul studiului,
comparativ cu ceilalţi pacienţi, iar reducerile riscurilor corespunzătoare în aceste două grupuri au
fost atenuate.
Stenoză aortică
Studiul „Simvastatină şi Ezetimib în tratamentul stenozei aortice” (SESA) a fost un studiu
multicentric, dublu orb, placebo controlat, cu o durată medie de 4,4 ani, efectuat la 1.873 pacienţi
cu stenoză aortică asimptomatică (SA), caracterizată prin măsurarea Doppler a vitezei debitului
maxim aortic în intervalul 2,5 – 4,0 m/s. Au fost incluşi doar pacienţii care au fost consideraţi a
nu necesita tratament cu statine în scopul de a reduce riscul de boli cardiovasculare
aterosclerotice. Pacienţii au fost randomizaţi 1:1 să li se administreze placebo sau asocierea de
ezetimib 10 mg şi simvastatină 40 mg pe zi.
Criteriul final principal a fost compus din evenimente cardiovasculare majore (ECM), constând în
deces de cauză cardiovasculară, intervenţie chirurgicală de înlocuire a valvei aortice (IVA),
15
insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) ca urmare a evoluţiei SA, infarct miocardic non-letal, by-
pass aorto-coronarian (BAC), intervenţie coronariană percutanată (ICP), spitalizare pentru angină
pectorală instabilă şi accident vascular cerebral non-hemoragic. Criteriile de evaluare secundare
cheie au fost compuse din subcategorii ale criteriului final principal.
Comparativ cu placebo, asocierea ezetimib 10 mg/simvastatină 40 mg nu a redus semnificativ
riscul de ECM. Criteriul final principal a fost atins la 333 pacienţi (35,3%) din grupul tratat cu
asocierea ezetimib/simvastatină şi la 355 pacienţi (38,2%) din grupul la care s-a administrat
placebo (risc relativ în grupul de tratament cu ezetimib/simvastatină 0,96; interval de încredere de
95%: 0,83-1,12; p=0,59). Înlocuirea valvei aortice a fost efectuată la 267 pacienţi (28,3%) din
grupul tratat cu asocierea ezetimib/simvastatină şi la 278 pacienţi (29,9%) din grupul la care s-a
administrat placebo (risc relativ 1,00; interval de încredere 95%: 0,84-1,18; p=0,97). Mai puţini
pacienţi au prezentat evenimente cardiovasculare ischemice în grupul tratat cu asocierea
ezetimib/simvastatină (n=148), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=187),
(risc relativ 0,78; interval de încredere 95%:, 0,63-0,97; p=0,02), în principal datorită numărului
mic de pacienţi la care s-a efectuat by-pass aortocoronarian.
Cancerul a apărut mai frecvent în grupul la care s-a administrat combinaţia ezetimib/simvastatină
(105 comparativ cu 70, p=0,01). Relevanţa clinică a acestei observaţii nu este certă, deoarece în
cadrul studiului mai mare SHARP, numărul total de pacienţi diagnosticaţi cu orice cancer (438 în
grupul la care s-a administrat combinaţia ezetimib/simvastatină, comparativ cu 439 în grupul la
care s-a administrat placebo) nu a fost diferit şi, ca urmare, rezultatele studiului SEAS nu au putut
fi confirmate de studiul SHARP.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: După administrare orală, ezetimibul este absorbit rapid şi conjugat în proporţie
considerabilă la un glucuronoconjugat fenolic (ezetimib-glucuronid) activ din punct de vedere
farmacologic. Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime (C
max) se atinge în interval de
1-2 ore pentru ezetimib-glucuronid şi de 4-12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a
ezetimibului nu poate fi determinată, deoarece substanţa este practic insolubilă în mediul apos
adecvat formei injectabile.
Administrarea concomitentă cu alimente (mese cu conţinut bogat în grăsimi sau mese fără
grăsimi) nu a avut niciun efect asupra biodisponibilităţii orale a ezetimibului, atunci când a fost
administrat sub formă de comprimate 10 mg; Ezetimib poate fi administrat cu sau fără alimente.
Distribuţie: La om, ezetimib şi ezetimib-glucuronid se leagă de proteinele plasmatice în proporţie
de 99,7% şi respectiv 88-92%.
Metabolizare: Ezetimib este metabolizat în primul rând la nivelul intestinului subţire şi în ficat
prin glucuronoconjugare (o reacţie de fază II) şi excretat ulterior prin bilă. La toate speciile
evaluate s-a observat metabolizare oxidativă minimă (o reacţie de fază I). Principalii compuşi
derivaţi din medicament detectaţi în plasmă sunt ezetimib şi ezetimib-glucuronid, constituind
aproximativ 10-20% şi respectiv 80-90% din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât
ezetimibul, cât şi ezetimib-glucuronid sunt eliminaţi lent din plasmă, dovedind existenţa unui
circuit enterohepatic important. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ezetimib şi ezetimib-
glucuronid este de aproximativ 22 de ore.
Eliminare: După administrarea orală de ezetimib
14C (20 mg) la om, cantitatea totală de ezetimib
a reprezentat aproximativ 93% din radioactivitatea totală plasmatică. Aproximativ 78% din
radioactivitatea administrată s-a regăsit în materiile fecale şi 11% s-a regăsit în urină, de-a lungul
unei perioade de recoltare de 10 zile. După 48 de ore nu au mai fost valori de radioactivitate în
plasmă.
16
Populaţii speciale:
Pacienţi copii şi adolescenţi
Proprietăţile farmacocinetice ale ezetimibului sunt similare la copii cu vârsta ≥6 ani, adolescenţi
şi adulţi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind copiii cu vârsta 9), Ezetimib nu este
recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală
După o singură doză de 10-mg de ezetimib la pacienţi cu insuficienţă renală severă (n=8; medie
CrCl ≤30 ml/min/1,73m
2), ASC medie pentru cantitatea totală de ezetimib a crescut de
aproximativ 1,5-ori, comparativ cu subiecţii sănătoşi (n=9). Acest rezultat nu este considerat
semnificativ clinic. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.
Un pacient inclus suplimentar în acest studiu (pacient post-transplant renal care a utilizat mai
multe medicamente, inclusiv ciclosporină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la cantitatea
totală de ezetimib.
Sex
Concentraţiile plasmatice pentru cantitatea totală de ezetimib sunt uşor mai crescute la femei (cu
aproximativ 20%) decât la bărbaţi. Reducerea LDL-C şi profilul de siguranţă sunt comparabile
între bărbaţii şi femeile tratate cu Ezetimib. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei în funcţie
de sex.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate cronică a ezetimibului efectuate la animale nu au identificat organe ţintă
pentru efecte toxice. La câinii trataţi timp de patru săptămâni cu ezetimib (≥0,03 mg/kg şi zi)
concentraţiile colesterolului în bila din canalul cistic au crescut cu un factor cuprins între 2,5-3,5.
Totuşi, într-un studiu cu durata de un an, la câinii cărora li s-au administrat doze de până la
300 mg/kg/zi nu a fost observată creşterea incidenţei litiazei biliare sau alte efecte hepato-biliare.
Semnificaţia acestor date pentru om nu este cunoscută. Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu
utilizarea terapeutică a Ezetimib.
În studiile în care s-a administrat concomitent ezetimib şi statine, efectele toxice observate au fost
mai ales cele asociate în mod tipic cu administrarea de statine. Unele dintre efectele toxice au fost
mai intense decât cele observate în timpul tratamentului cu statine administrate în monoterapie.
Acest fapt este atribuit interacţiunilor farmacocinetice şi farmacodinamice în cadrul tratamentului
asociat. În studiile clinice nu au apărut astfel de interacţiuni. Miopatiile au apărut la şobolani doar
17
după expunerea la doze care erau de câteva ori mai mari decât dozele terapeutice utilizate la om
(de aproximativ 20 de ori valoarea ASC pentru statine şi de la 500 la 2000 de ori valoarea ASC
pentru metaboliţii activi).
Într-o serie de teste in vivo şi in vitro, ezetimib, administrat în monoterapie sau asociat cu statine,
nu a prezentat potenţial genotoxic. Testele pe termen lung asupra carcinogenităţii ezetimibului au
fost negative.
Ezetimib nu a avut efect asupra fertilităţii la femelele şi masculii de şobolan şi nici nu s-a
demonstrat că ar avea efect teratogen la şobolani sau iepuri, de asemenea, nu a afectat dezvoltarea
prenatală sau postnatală. Ezetimib a traversat bariera placentară la femelele gestante de şobolan şi
iepure la care s-au administrat doze repetate de 1000 mg/kg şi zi. Administrarea asociată de
ezetimib cu statine nu a fost teratogenă la şobolan. La femelele gestante de iepure a fost observat
un număr redus de malformaţii scheletale (fuziune a vertebrelor toracice şi caudale, număr redus
de vertebre caudale). Administrarea asociată de ezetimib cu lovastatină a dus la apariţia de efecte
embrioletale.
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Croscarmeloză sodică
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Povidonă K30
Laurilsulfat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 de luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a se proteja de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele de Ezetimib 10 mg sunt ambalate în blistere din oPA-Al-PVC/Al în cutii a
câte 14, 28, 30, 56, 98 sau 100 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru păstrare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
J.Uriach y Compañía, S.A.
Av. Camí Reial, 51-57
08184 Palau-Solità i Plegamans
18
(Barcelona) - Spania
8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8114/2015/01-06
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Septembrie 2015
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
EZETIMIB URIACH 10 mg comprimate
2 COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine 10 mg de ezetimib.
Excipienţi: cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine 74 mg de lactoză monohidrat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3 FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate de forma unei capsule de culoare albă până la aproape albă, marcate pe o faţă cu „E
10” şi fără marcaj pe cealaltă faţă. Dimensiunile comprimatului sunt 8,1 x 4,1 mm.
4 DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie primară
Ezetimib, administrat împreună cu un inhibitor de HMG-CoA reductază (statină) este indicat ca
tratament adjuvant al dietei la pacienţi cu hipercolesterolemie primara (heterozigota familială şi
non-familială) care nu poate fi controlată în mod adecvat numai cu statină.
Monoterapia cu Ezetimib este indicată ca terapie adjuvantă a dietei la pacienţii cu
hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială şi non-familială) la care tratamentul cu statină
este considerat neadecvat sau nu este tolerat.
Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)
Ezetimib administrat în asociere cu o statină este indicat ca terapie asociată dietei la pacienţii cu
HHoF. Pacienţii pot, de asemenea, să primească şi alte tratamente asociate (de exemplu LDL-
afereză).
Sitosterolemie homozigotă (fitosterolemie)
Ezetimibe este indicat ca terapie asociată dietei la pacienţii cu sitosterolemie homozigotă
familială.
Nu s-a demonstrat încă efectul benefic al Ezetimib asupra morbidităţii şi mortalităţii
cardiovasculare.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Pacientul trebuie să urmeze o dietă hipolipemiantă, iar aceasta trebuie continuată pe durata
tratamentului cu Ezetimib.
Calea de administrare este cea orală. Doza recomandată este de 1 comprimat Ezetimibe10 mg
zilnic. Ezetimibe poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
Atunci când Ezetimib este asociat unei statine, aceasta se administrează fie în doza iniţială
indicată, fie se continuă doza mărită anterior, stabilită pentru acea statină. În acest sens trebuie
consultate instrucţiunile de dozare ale statinei respective.
Administrarea împreună cu chelatori de acizi biliari
Administrarea Ezetimib trebuie făcută fie cu ≥2 ore înainte, fie la ≥4 ore după administrarea unui
chelator de acizi biliari.
Administrarea la vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici (vezi pct. 5.2).
Administrarea la pacienţi copii şi adolescenţi
Iniţierea tratamentului trebuie efectuată sub supravegherea unui specialist.
Copii şi adolescenţi ≥ 10 ani (status pubertar: băieţi aflaţi în stadiul II Tanner şi peste şi fete aflate
la cel puţin un an post-menarhă): Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). Totuşi,
experienţa clinică privind utilizarea la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
este limitată.
Atunci când Ezetimibe este administrat simultan cu o statină, trebuie consultate recomandările
privind dozele la copii, în cazul statinei.
Copii cu vârsta >6 ani şi 9). (vezi pct. 4.4 şi 5.2)
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Atunci când Ezetimibe este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să consultaţi Rezumatul
caracteristicilor produsului (RCP) pentru medicamentul respecti
v.
Tratamentul cu Ezetimib administrat în asociere cu o statină este contraindicat în perioada de
sarcină şi alăptare.
3
Este contraindicată administrarea Ezetimib în asociere cu o statină la pacienţii cu boală hepatică
activă sau cu persistenţă inexplicabilă a valorilor crescute ale concentraţiilor plasmatice ale
transaminazelor.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când Ezetimibe este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să consultaţi Rezumatul
caracteristicilor produsului (RCP) pentru medicamentul respectiv.
Enzime hepatice
În studii controlate, în cadrul cărora s-a utilizat administrarea asociată, efectuate la pacienţi la
care s-a administrat asocierea dintre ezetimib şi o statină, au fost observate creşteri consecutive
ale transaminazelor (≥3 ori decât limita superioară a valorilor normale [LSVN]). Când Ezetimib
este administrat în asociere cu o statină, trebuie efectuate teste pentru evaluarea funcţiei hepatice
la iniţierea tratamentului şi în concordanţă cu recomandările statinei respective (vezi pct. 4.8).
În cadrul unui studiu clinic controlat, care a inclus peste 9000 pacienţi cu boală renală cronică,
selectaţi aleatoriu pentru a li se administra ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg pe zi
(n=4650) sau placebo (n=4620), (cu o perioadă mediană de urmărire de 4,9 ani), incidenţa
creşterilor consecutive ale transaminazelor (>3X LSVN) a fost de 0,7% în grupul la care s-a
administrat ezetimib în asociere cu simvastatină şi de 0,6% în grupul la care s-a administrat
placebo (vezi pct. 4.8).
Musculatură scheletică
În experienţa cu ezetimib, ulterior punerii pe piaţă au fost raportate cazuri de miopatie şi
rabdomioliză. Cei mai mulţi pacienţi care au dezvoltat rabdomioliză utilizau o statină în asociere
cu ezetimib, Totuşi, rabdomioliza a fost raportată foarte rar atunci când ezetimib a fost
administrat în monoterapie sau atunci când ezetimib a fost administrat în asociere cu alte
medicamente cunoscute a prezenta risc crescut de rabdomioliză. Dacă pe baza simptomelor
musculare este suspectată miopatie sau dacă aceasta este confirmată prin valori ale
creatinfosfokinazei (CPK) > de 10 ori decât LSVN, tratamentul cu ezetimib, orice statină sau
oricare dintre celelalte medicamente pe care le utilizează pacientul în asociere cu ezetimib trebuie
întrerupt imediat. Toţi pacienţii care încep tratamentul cu ezetimib trebuie informaţi asupra
riscului de miopatie şi vor fi sfătuiţi să anunţe imediat apariţia oricărei dureri, sensibilităţi sau
slăbiciuni musculare inexplicabile (vezi pct. 4.8).
În cadrul unui studiu clinic, care a inclus peste 9000 pacienţi cu boală renală cronică, selectaţi
aleatoriu pentru a li se administra ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg pe zi
(n=4650) sau placebo (n=4620), (cu o perioadă mediană de urmărire de 4,9 ani), incidenţa
miopatiei/rabdomiolizei a fost de 0,2% în grupul la care s-a administrat ezetimib în asociere cu
simvastatină şi de 0,1% în grupul la care s-a administrat placebo. (vezi pct. 4.8).
Insuficienţă hepatică
Deoarece nu se cunosc efectele expunerii prelungite la ezetimib a pacienţilor cu insuficienţă
hepatică moderată sau severă, Ezetimib nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2).
Pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani)
Eficacitatea şi siguranţa Ezetimib la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani cu
hipercolesterolemie familială sau non-familială heterozigotă au fost evaluate în cadrul unui studiu
clinic controlat cu durată de 12 săptămâni. La această grupă de vârstă nu au fost studiate efectele
ezetimibului în cazul perioadelor de tratament >12 săptămâni (vezi pct 4.2, 4.8, 5.1 şi 5.2).
Nu au fost efectuate studii privind utilizarea ezetimib la pacienţii cu vârsta sub 6 ani. (vezi pct.
4.2 şi 4.8) În cadrul unui studiu clinic controlat, efectuat la băieţi adolescenţi (stadiu Tanner II şi
peste) şi fete care erau la cel puţin un an de la menarhă au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea
4
ezetimibului administrat simultan cu simvastatină la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani
cu hipercolesterolemie familială heterozigotă.
În general, în cadrul acestui studiu controlat limitat, nu a existat niciun efect detectabil asupra
creşterii sau maturării sexuale la adolescenţi, băieţi şi fete, sau vreun efect asupra duratei ciclului
menstrual la fete. Totuşi, nu au fost studiate efectele ezetimibului în cazul unui tratament cu
durata >33 săptămâni asupra creşterii şi maturării sexuale (vezi pct. 4,2 şi 4.8).
La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani nu au fost evaluate siguranţa şi
eficacitatea Ezetimib administrat simultan cu simvastatină în doze zilnice mai mari de 40 mg.
La copii şi adolescenţi cu vârsta <10 ani nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea Ezetimib
administrat simultan cu simvastatină. (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
La pacienţi cu vârsta sub 17 ani nu a fost studiată eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu
Ezetimib în reducerea morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă.
Fibraţi
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării de ezetimib în asociere cu fibraţi.
Dacă la un pacient căruia i se administrează Ezetimb în asociere cu fenofibrat este suspectată
colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt
(vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Ciclosporină
Iniţierea tratamentului cu Ezetimib concomitent cu administrarea de ciclosporină trebuie făcută cu
prudenţă. La pacienţii trataţi concomitent cu Ezetimib şi ciclosporină trebuie monitorizate
concentraţiile plasmatice de ciclosporină (vezi pct. 4.5).
Anticoagulante
Dacă Ezetimib este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic, sau
fluindionă trebuie monitorizat adecvat INR (International Normalised Ratio), (vezi pct. 4.5).
Excipient
Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la lactoză, deficitul de lactază Lapp sau
malabsorbţia glucozei şi galactozei, nu trebuie să ia acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studii privind interacţiunea au fost efectuate doar la adulţi.
În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimib nu are efect inductor asupra enzimelor
citocromului P450, implicate în procesul de metabolizare a medicamentelor. Nu au fost observate
interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib şi medicamente cunoscute ca fiind
metabolizate de izoenzimele 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 şi 3A4 ale citocromului P450 sau de N-
acetiltransferază.
În studiile de interacţiuni clinice, ezetimib nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii
dapsonei, dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel),
glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului, atunci când a fost administrat concomitent cu acestea.
Cimetidina administrată concomitent cu ezetimib nu a avut efect asupra biodisponibilităţii
ezetimibului.
5
Antiacide: Administrarea concomitentă de antiacide a scăzut rata absorbţiei de ezetimib, dar nu a
avut niciun efect asupra biodisponibilităţii ezetimibului. Această rată scăzută de absorbţie nu este
considerată semnificativă clinic.
Colestiramină: Administrarea concomitentă de colestiramină a redus valorile medii ale ariei de
sub curba (ASC) a ezetimibului total (ezetimib+ezetimib glucuronoconjugat) cu aproximativ
55%. Reducerea progresivă a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului din lipoproteinele cu
densitate mică (LDL-C) indusă de administrarea concomitentă de ezetimib şi colestiramină poate
fi mai scăzută din cauza acestei interacţiuni (vezi pct. 4.2).
Fibraţi: La pacienţii cărora li se administrează fenofibrat în asociere cu Ezetimib, medicii trebuie
să fie conştienţi asupra riscului posibil de colelitiază şi afectare a vezicii biliare (vezi pct. 4.4 şi
pct. 4.8).
Dacă se suspectează colelitiază la un pacient căruia i se administrează Ezetimib în asociere cu
fenofibrat, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt
(vezi pct. 4.8).
Administrarea concomitentă de fenofibrat sau de gemfibrozil a determinat o creştere uşoară a
concentraţiilor plasmatice de ezetimib total (aproximativ de 1,5 şi, respectiv de 1,7 ori).
Nu a fost studiată administrarea de ezetimib în asociere cu alţi fibraţi.
Fibraţii pot determina creşterea excreţiei de colesterol în bilă, ducând la apariţia colelitiazei. În
studiile la animale, ezetimib a determinat uneori creşterea cantităţii de colesterol în bila din vezica
biliară, dar nu la toate speciile (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu
utilizarea terapeutică a Ezetimib.
Statine: Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic atunci când
ezetimib a fost administrat în asociere cu atorvastatină, simvastatină, pravastatină, lovastatină,
fluvastatină sau rosuvastatină.
Ciclosporină: Într-un studiu la opt pacienţi cu transplant renal, cu clearance al creatininei >50
ml/min trataţi cu doză constantă de ciclosporină, administrarea unei singure doze de 10 mg
Ezetimib a dus la creşterea de 3,4 ori (valori între 2,3-7,9 ori) a ASC medii a ezetimib faţă de o
populaţie de control sănătoasă dintr-un alt studiu (n=17), care a primit ezetimib în monoterapie.
Într-un studiu diferit de acesta, un pacient cu transplant renal, cu insuficienţă renală severă tratat
concomitent cu ciclosporină şi mai multe alte medicamente, a prezentat o expunere la ezetimib
total de 12 ori mai mare, în comparaţie cu grupul de control corespunzător la care s-a administrat
ezetimib în monoterapie. Într-un studiu încrucişat cu două faze, efectuat la 12 subiecţi sănătoşi,
administrarea zilnică a 20 mg ezetimib pentru o perioadă de 8 zile concomitent cu o doză unică de
100 mg de ciclosporină administrată în ziua a 7-a a dus la o creştere medie de 15% a ASC a
ciclosporinei (un interval de scăderi de 10% şi creşteri de 51%), faţă de administrarea în
monoterapie a unei doze unice de 100 mg ciclosporină administrată în monoterapie. La pacienţii
cu transplant renal nu a fost iniţiat niciun studiu controlat care să urmărească efectul expunerii la
administrarea concomitentă de ezetimib şi ciclosporină. Iniţierea tratamentului cu Ezetimib
concomitent cu administrarea de ciclosporină trebuie făcută cu
prudenţă. La pacienţii trataţi
concomitent cu Ezetimib şi ciclosporină trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice de
ciclosporină (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante: Într-un studiu la doisprezece bărbaţi adulţi sănătoşi, administrarea concomitentă
de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut efect semnificativ asupra biodisponibilităţii warfarinei
sau asupra timpului de protrombină. Totuşi, în experienţa de după punerea pe piaţă, la pacienţii
care au utilizat ezetimib concomitent cu warfarină sau fluindionă au fost raportate creşteri ale
6
INR. Dacă Ezetimib este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic, sau
fluindionă trebuie monitorizat adecvat INR, (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Administrarea asociată de Ezetimib cu o statină este contraindicată în timpul sarcinii şi alăptării
(vezi pct. 4.3); vă rugăm să consultaţi şi rezumatul caracteristicilor produsului statinei respective.
Sarcina:
Ezetimib trebuie administrat gravidelor doar dacă este absolut necesar. Nu sunt disponibile date
clinice referitoare la utilizarea de ezetimib în timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale privind
utilizarea ezetimib în monoterapie nu au adus dovezi asupra unor efecte dăunătoare directe sau
indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct.
5.3).
Alăptarea:
Ezetimib nu trebuie administrat în timpul alăptării. Studiile efectuate la şobolani au arătat că
Ezetimib este excretat în laptele matern. Nu se ştie dacă ezetimib este excretat în laptele matern la
om.
Fertilitatea:
Nu sunt disponibile date provenite din studii clinice privind efectele ezetimibului asupra
fertilităţii la om. Ezetimib nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la şobolanii masculi sau femele
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Totuşi, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie luat în
considerare faptul că au fost raportate ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Studii clinice şi experienţa de după punerea pe piaţă
În studiile clinice cu durata până la 112 săptămâni, doza de 10 mg ezetimib a fost administrată
zilnic fie în monoterapie la 2.396 pacienţi, fie în asociere cu o statină la 11.308 pacienţi, fie cu
fenofibrat la 185 pacienţi. Reacţiile adverse au fost în general uşoare şi tranzitorii. Incidenţa
globală a reacţiilor adverse a fost similară între Ezetimib şi placebo, În mod similar, rata de
întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost comparabilă între Ezetimib şi
placebo.
Ezetimib administrat în monoterapie sau în asociere cu o statină:
Următoarele reacţii adverse au fost observate la pacienţii trataţi cu ezetimib (N=2396) şi cu o
incidenţă mai mare comparativ cu placebo (N=1159) sau la pacienţii trataţi cu ezetimib în
asociere cu o statină (N=11308) şi cu o incidenţă mai mare comparativ cu statina administrată în
monoterapie (N=9361). Reacţiile adverse de după punerea pe piaţă au provenit din raportări
privind ezetimib administrat fie în monoterapie, fie în asociere cu o statină.
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin
frecvente (≥1/1.000 şi <1/100); rare (≥1/10.000 şi <1/1.000), foarte rare (<1/10.000) şi cu
frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile)
Ezetimib administrat în monoterapie
7
Clasificarea pe
aparate, organe
şi sisteme Reacţii adverse Frecvenţă
Investigaţii valori serice crescute ale ALAT
şi/sau ASAT; valori crescute ale
concentraţiei plasmatice a CPK;
valori crescute ale concentraţiei
plasmatice a
gamaglutamiltransferazei;valori
anormale ale testelor funcţiei
hepatice Mai puţin frecvente
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale tuse Mai puţin frecvente
Tulburări
gastrointestinale dureri abdominale; diaree;
flatulenţă Frecvente
dispepsie;boală de reflux
gastro-esofagian; greaţă Mai puţin frecvente
Tulburări
musculoscheletic
e şi ale ţesutului
conjunctiv artralgie; spasme musculare;
dureri cervicale Mai puţin frecvente
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie scăderea apetitului Mai puţin frecvente
Tulburări
vasculare bufeuri; hipertensiune arterială Mai puţin frecvente
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare oboseală Frecvente
durere toracică; durere Mai puţin frecvente
Reacţii adverse suplimentare la Ezetimib administrat în asociere cu o statină
Clasificarea pe
aparate, organe
şi sisteme Reacţii adverse Frecvenţă
Investigaţii valori serice crescute ale ALAT
şi/sau ASATFrecvente
Tulburări ale
sistemului nervos cefalee Frecvente
parestezie Mai puţin frecvente
Tulburări gastro-
intestinale senzaţie de gură uscată; gastrită Mai puţin frecvente
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat prurit; erupţii; urticarie Mai puţin frecvente
Tulburări
musculoscheletic
e şi ale ţesutului
conjunctiv mialgie Frecvente
dorsalgie; slăbiciune musculară;
dureri la nivelul extremităţilor Mai puţin frecvente
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare astenie; edeme periferice Mai puţin frecvente
8
Experienţa de după punerea pe piaţă (cu sau fără asocierea cu statină)
Clasificarea pe
aparate, organe
şi sisteme Reacţii adverse Frecvenţă
Tulburări
hematologice şi
limfatice trombocitopenie Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sistemului
nervos: ameţeli; parestezie Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale dispnee Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări gastro-
intestinale pancreatită; constipaţie Cu frecvenţă
necunoscută
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat eritem polimorf Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
musculoscheletic
e şi ale ţesutului
conjunctiv mialgie; miopatie/rabdomioliză
(vezi pct. 4.4) Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
generale
şi la nivelul
locului de
administrare astenie Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sistemului
imunitar hipersensibilitate, inclusiv
erupţii, urticarie, anafilaxie şi
an
gioedemCu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hepatobiliare hepatită; colelitiază; colecistită Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări psihice depresie Cu frecvenţă
necunoscută
Ezetimib administrat în asociere cu fenofibrat:
Tulburări gastro-intestinale: durere abdominală (frecvente).
Într-un studiu clinic multicentric, în dublu-orb, controlat cu placebo, ce a inclus pacienţi cu
hiperlipidemie mixtă, 625 pacienţi au fost trataţi pentru o perioadă de până la 12 săptămâni, iar
576 pacienţi pentru o perioadă de până la 1 an. În acest studiu clinic, 172 pacienţi trataţi cu
ezetimib în asociere cu fenofibrat au finalizat 12 săptămâni de tratament, iar 230 pacienţi trataţi
cu Ezetimib în asociere cu fenofibrat (incluzând 109 pacienţi cărora li s-a administrat ezetimib în
monoterapie pentru primele 12 săptămâni) au finalizat 1 an de tratament. Acest studiu nu a fost
conceput pentru a compara grupurile de tratament în ceea ce priveşte reacţiile ocazionale. Ratele
de incidenţă (IÎ 95%) pentru creşterile importante din punct de vedere clinic (> 3 X LSVN,
consecutiv) ale valorilor serice ale transaminazelor au fost de 4,5% (1,9; 8,8) şi de 2,7% (1,2; 5,4)
pentru fenofibrat administrat în monoterapie şi, respectiv, Ezetimib administrat în asociere cu
fenofibrat, valorile fiind ajustate în funcţie de expunerea la tratament. Ratele de incidenţă
corespunzătoare colecistectomiei au fost de 0,6% (0,0; 3,1) şi de 1,7% (0,6; 4,0) pentru fenofibrat
administrat în monoterapie şi, respectiv, Ezetimib administrat în asociere cu fenofibrat (vezi pct.
4.4 şi pct. 4.5).
9
Pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani)
În cadrul unui studiu efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani)
cu hipercolesterolemie familială sau non-familială heterozigotă (n=138), la 1,1% (1 pacient) din
pacienţii trataţi cu Ezetimib au fost observate creşteri ale valorilor serice ale ALAT şi/sau ASAT
(≥3X LSVN, consecutiv), comparativ cu 0% din pacienţii din grupul la care s-a administrat
placebo. Nu au existat creşteri ale valorilor concentraţiei plasmatice a CPK (≥10X LSVN). Nu a
fost raportat niciun caz de miopatie.
Într-un studiu diferit, care a inclus pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17
ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (n=248), la 3% (4 pacienţi) din pacienţii trataţi
cu ezetimib/simvastatină au fost observate creşteri ale valorilor serice ale ALAT şi/sau ASAT
(≥3X LSVN, consecutiv), comparativ cu 2% (2 pacienţi) din pacienţii din grupul la care s-a
administrat simvastatină în monoterapie; aceste valori au fost de 2% (2 pacienţi) şi, respectiv, 0%
pentru creşterea concentraţiei plasmatice a CPK (≥10X LSN). Nu a fost raportat niciun caz de
miopatie.
Aceste studii nu au îndeplinit criteriile necesare pentru compararea reacţiilor adverse rare.
Pacienţi cu boală renală cronică
În studiul privind protecţia cardiacă şi renală (Study of Heart and Renal Protection, SHARP),
(vezi pct. 5.1), care a inclus peste 9000 pacienţi cărora li s-a administrat o combinaţie de doze
fixe de Ezetimib 10 mg şi simvastatină 20 mg zilnic (n=4650) sau placebo (n=4620), profilurile
de siguranţă au fost comparabile pe parcursul unei perioade mediane de urmărire de 4,9 ani. În
cadrul acestui studiu au fost înregistrate doar reacţiile adverse severe şi întreruperile de tratament
din cauza oricărei reacţii adverse. Ratele întreruperilor din cauza reacţiilor adverse au fost
comparabile (10,4% din pacienţii trataţi cu Ezetimib combinat cu simvastatină şi 9,8% din
pacienţii la care s-a administrat placebo). Incidenţa miopatiei/rabdomiolizei a fost de 0,2% la
pacienţii trataţi cu Ezetimib combinat cu simvastatină şi de 0,1% la pacienţii la care s-a
administrat placebo. Creşteri consecutive ale valorilor serice ale transaminazelor (>3X LSVN) au
apărut la 0,7% din pacienţii trataţi cu Ezetimib combinat cu simvastatină, comparativ cu 0,6% din
pacienţii la care s-a administrat placebo. În cadrul acestui studiu nu au existat creşteri
semnificative statistic ale incidenţei reacţiilor adverse pre-specificate, incluzând cancer (9,4%
pentru ezetimib combinat cu simvastatină şi 9,5% pentru placebo), hepatită, colecistectomie sau
complicaţii ale litiazei biliare sau pancreatită.
Valori ale testelor de laborator
În studiile clinice controlate, în cadrul cărora s-a utilizat administrarea în monoterapie, incidenţa
creşterilor semnificative clinic ale valorilor serice ale transaminazelor plasmatice (ALAT şi/sau
ASAT ≥3X LSN, consecutiv) a fost similară între Ezetimib (0,5%) şi placebo (0,3%). În studiile
în cadrul cărora s-a utilizat administrarea asociată, incidenţa a fost de 1,3% la pacienţii trataţi cu
Ezetimib administrat în asociere cu o statină şi de 0,4% la pacienţii trataţi doar cu statină în
monoterapie. Aceste creşteri au fost, în general, asimptomatice, nu au fost asociate cu colestază
iar valorile au revenit la valorile iniţiale după întreruperea tratamentului sau chiar în condiţiile
continuării tratamentului. (vezi pct. 4.4).
În studii clinice, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de CPK > 10 X LSVN au fost raportate la
4 din 1.674 (0,2%) pacienţi la care s-a administrat Ezetimib în monoterapie, comparativ cu 1 din
786 (0,1%) pacienţi la care s-a administrat placebo şi la 1 din 917 (0,1%) pacienţi la care s-a
administrat Ezetimib în asociere cu statină comparativ cu 4 din 929 (0,4%) pacienţi la care s-a
administrat statină în monoterapie. Nu s-au înregistrat mai frecvent miopatie sau rabdomioliză
asociate cu administrarea de ezetimib, comparativ cu braţul de control corespunzător
(administrare de placebo sau statină în monoterapie). (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
10
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate, prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În studiile clinice, administrarea de ezetimib în doză de 50 mg pe zi la 15 subiecţi sănătoşi, timp
de până la 14 zile sau în doză de 40 mg pe zi la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie primară, timp
de până la 56 de zile, a fost în general bine tolerată. La animale nu a fost observată toxicitate după
administrarea orală de doze unice de ezetimib de 5000 mg/kg la şobolani şi şoareci şi de
3000 mg/kg la câini.
Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu ezetimib; majoritatea nu au fost asociate cu
reacţii adverse. Reacţiile adverse raportate nu au fost severe. În caz de supradozaj trebuie luate
măsuri simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale.
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente ce modifică concentraţiile lipidelor.
Cod ATC: C10A X09.
Ezetimib aparţine unei clase noi de substanţe hipolipemiante care inhibă selectiv absorbţia
intestinală a colesterolului şi a sterolilor înrudiţi de origine vegetală. Ezetimib este activ după
administrarea pe cale orală şi are un mecanism de acţiune ce diferă de cel al altor clase de
substanţe hipocolesterolemiante (de exemplu: statine, chelatori de acizi biliari [răşini], derivaţi de
acid fibric şi stanoli de origine vegetală). Ţinta moleculară a ezetimibului este transportorul sterol
Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), care este responsabil de absorbţia intestinală a colesterolului
şi fitosterolilor.
Ezetimib se localizează la nivelul marginii ţesutului vilos al intestinului subţire şi inhibă absorbţia
colesterolului, ducând la o scădere a aportului de colesterol absorbit la nivel intestinal către ficat;
statinele reduc sinteza hepatică de colesterol şi, împreună, aceste mecanisme distincte asigură o
reducere complementară a colesterolului. Într-un studiu clinic desfăşurat pe o perioadă de 2
săptămâni la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie, ezetimib a inhibat absorbţia intestinală a
colesterolului cu 54%, comparativ cu placebo.
O serie de studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimibului pentru
inhibarea absorbţiei colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbţia de colesterol marcat cu [
14C]-fără
a avea niciun efect asupra absorbţiei trigliceridelor, acizilor graşi, acizilor biliari, progesteronului,
etinilestradiolului sau vitaminelor liposolubile A şi D.
Studiile epidemiologice au stabilit că morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară variază direct
proporţional cu concentraţia plasmatică a colesterolului total (C total) şi a LDL-colesterolului
(LDL-C) şi invers proporţional cu concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului (HDL-C).
Nu s-a demonstrat încă efectul benefic al Ezetimib asupra morbidităţii şi mortalităţii
cardiovasculare.
STUDII CLINICE
În studiile clinice controlate, Ezetimib, administrat fie în monoterapie, fie în asociere cu o statină,
a redus semnificativ concentraţiile plasmatice de colesterol total şi LDL-C, apolipoproteină B
11
(Apo B) şi trigliceride (TG) şi a dus la creşterea concentraţiilor plasmatice de HDL-C la pacienţii
cu hipercolesterolemie.
Hipercolesterolemie primară
Într-un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu durata de 8 săptămâni, 769 pacienţi cu
hipercolesterolemie trataţi deja cu statină administrată în monoterapie şi care nu atinseseră
valoarea ţintă a Programului Naţional Educaţional pentru Colesterol (NCEP) în ceea ce priveşte
concentraţia plasmatică de LDL-C (2,6-4,1 mmol/l [100-160 mg/dl], în funcţie de caracteristicile
iniţiale) au fost randomizaţi pentru a li se administra fie doza de 10 mg Ezetimib, fie placebo, în
asociere la tratamentul cu statină în desfăşurare.
Printre pacienţii trataţi cu statină care nu atinseseră valoarea ţintă a concentraţiei plasmatice a
LDL-C la începutul studiului (~82%), un număr semnificativ mai mare de pacienţi randomizaţi în
grupul de tratament cu Ezetimib au atins valoarea ţintă a concentraţiei plasmatice a LDL-C la
finalul studiului, comparativ cu pacienţii randomizaţi în grupul la care s-a administrat placebo,
procentele fiind de 72% şi, respectiv, 19%. Reducerile corespunzătoare ale concentraţiilor
plasmatice ale LDL-C au prezentat diferenţe semnificative (25 % şi respectiv 4% pentru
Ezetimib, faţă de placebo). În plus, Ezetimib adăugat tratamentului cu statină în desfăşurare a dus
la scăderea semnificativă a concentraţiei plasmatice a colesterolului total, a Apo B, a TG şi la
creşterea concentraţiei plasmatice a HDL-C, comparativ cu placebo. Administrarea de Ezetimib
sau placebo în asociere cu un tratament cu statină a dus la reducerea medie a proteinei C-reactive
cu 10% sau respectiv 0% faţă de valoarea iniţială.
În două studii dublu-orb, randomizate, placebo controlate, cu durata de 12 săptămâni, ce au inclus
1.719 pacienţi cu hipercolesterolemie primară, administrarea dozei de 10 mg Ezetimib a dus la
scăderea semnificativă a concentraţiei plasmatice a colesterolului total (13%), a concentraţiei
plasmatice a LDL-C (19%), a concentraţiei plasmatice a Apo B (14%) şi a concentraţiei
plasmatice a TG (8%) şi la creşterea concentraţiei plasmatice a HDL-C (3%), comparativ cu
placebo. În plus, Ezetimib nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale vitaminelor
liposolubile A, D şi E, niciun efect asupra timpului de protrombină şi, la fel ca şi alte substanţe
hipolipemiante, nu a influenţat sinteza de hormon steroidian adrenocortical.
Într-un studiu clinic multicentric, dublu orb, controlat (ENHANCE), 720 pacienţi cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost randomizaţi să li se administreze doze de 10 mg
Ezetimib în asociere cu doza de 80 mg simvastatină (n = 357) sau doza de 80 mg simvastatină în
monoterapie (n = 363), timp de 2 ani. Criteriul final principal al studiului a fost de a investiga
efectul tratamentului asociat ezetimib/simvastatină asupra grosimii tunicilor intima-media (GIM)
la nivelul arterei carotide, comparativ cu efectul tratamentului cu simvastatină utilizată în
monoterapie. Încă nu a fost demonstrat impactul acestui marker surogat asupra morbidităţii şi
mortalităţii cardiovasculare.
Criteriul final principal, modificarea medie a GIM din toate cele şase segmente carotidiene, nu a
prezentat diferenţe semnificative (p=0,29) între cele două grupuri de tratament, aşa cum reiese din
folosirea metodei de măsurare cu ultrasunete B-mode. La pacienţii trataţi cu Ezetimib 10 mg în
asociere cu simvastatină 80 mg sau simvastatină 80 mg în monoterapie, grosimea tunicilor
intima-media a crescut cu 0,0111 mm şi respectiv 0,0058 mm, pe parcursul celor 2 ani de studiu
(valoarea iniţială medie a GIM la nivelul arterei carotidiene 0,68 mm şi respectiv 0,69 mm).
Administrarea dozei de Ezetimib 10 mg în asociere cu doza de simvastatină 80 mg a redus
concentraţiile plasmatice ale LDL-C, C-total, Apo B şi TG, în proporţie semnificativ mai mare
decât administrarea în monoterapie a dozei de simvastatină 80 mg. Creşterea procentuală a HDL-
C a fost similară pentru cele două grupuri de tratament. Reacţiile adverse raportate pentru doza de
ezetimib 10 mg administrată în asociere cu doza de simvastatină 80 mg au fost în concordanţă cu
profilul de siguranţă cunoscut.
12
Studii clinice efectuate la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani)
În cadrul unui studiu controlat, dublu-orb, multicentric, 138 pacienţi (59 băieţi şi 79 fete) cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani (vârsta medie 8,3 ani) cu hipercolesterolemie familială sau non-
familială heterozigotă (HeFH), cu valori iniţiale ale concentraţiei plasmatice a LDL-C între 3,74
şi 9,92 mmol/l, au fost randomizaţi să li se administreze fie doza de Ezetimib 10 mg, fie placebo,
timp de 12 săptămâni.
În săptămâna 12, administrarea de Ezetimib a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale
colesterolului total (-21% comparativ cu 0%), LDL-C (-28% comparativ cu -1%), Apo B (-22%
comparativ cu -1%), şi colesterolului non-HDL-C (-26% comparativ cu 0%), comparativ cu
placebo. Rezultatele pentru cele două grupuri de tratament au fost similare în privinţa
concentraţiilor plasmatice ale TG şi HDL-C (-6% comparativ cu +8% şi, respectiv, +2%
comparativ cu +1%).
În cadrul unui studiu clinic controlat, dublu-orb, multicentric, 142 băieţi (stadiu Tanner II şi mai
mare) şi 106 fete post-menarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (vârsta medie 14,2 ani), cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă (HeFH), având valori iniţiale ale concentraţiei
plasmatice a LDL-C cuprinse între 4,1 şi 10,4 mmol/l, au fost randomizaţi să li se administreze fie
doza de Ezetimib 10 mg în asociere cu doze diferite de simvastatină (10 mg, 20 mg sau 40 mg),
fie doze diferite de simvastatină (10 mg, 20 mg sau 40 mg) în monoterapie, timp de 6 săptămâni,
în următoarele 27 săptămâni Ezetimib în asociere cu simvastatină 40 mg sau simvastatină 40 mg
în monoterapie, iar în următoarele 20 săptămâni administrare deschisă de Ezetimib în asociere cu
diferite doze de simvastatină (10 mg, 20 mg sau 40 mg).
În săptămâna 6, administrarea de Ezetimib în asociere cu simvastatină (toate dozele) a redus
semnificativ concentraţiile plasmatice ale colesterolului total (38% comparativ cu 26%), LDL-C
(49% comparativ cu 34%), Apo B (39% comparativ cu 27%), şi colesterolului non-HDL-C (47%
comparativ cu 33%), comparativ cu utilizarea de simvastatină (toate dozele) în monoterapie.
Rezultatele pentru cele două grupuri de tratament au fost similare în privinţa concentraţiilor
plasmatice ale TG şi HDL-C (-17% comparativ cu -12% şi, respectiv, +7% comparativ cu +6%).
Rezultatele înregistrate în săptămâna 33 au fost similare celor din săptămâna 6, iar la un procent
semnificativ mai mare de pacienţi din grupul la care s-a administrat Ezetimib în asociere cu
simvastatină 40 mg (62%) s-a obţinut criteriul ideal NCEP AAP (110 mg/dl])
pentru concentraţia plasmatică a LDL-C, comparativ cu cei din grupul la care s-a administrat doza
de simvastatină 40 mg (25%). În săptămâna 53, finalul extensiei deschise, s-au menţinut efectele
asupra parametrilor lipidici.
La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani nu au fost evaluate siguranţa şi
eficacitatea Ezetimib administrat simultan cu simvastatină în doze zilnice mai mari de 40 mg. La
copii şi adolescenţi cu vârsta <10 ani nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea Ezetimib
administrat simultan cu simvastatină. La pacienţi cu vârsta sub 17 ani nu a fost studiată
eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu Ezetimib în reducerea morbidităţii şi mortalităţii la
vârsta adultă.
Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)
Un studiu randomizat, în dublu-orb, cu durata de 12 săptămâni a cuprins 50 de pacienţi cu
diagnostic clinic şi/sau genotipic de HHoF, trataţi cu atorvastatină sau simvastatină (40 mg) cu
sau fără LDL afereză concomitentă. Ezetimib administrat în asociere cu atorvastatină (40 sau
80 mg) sau cu simvastatină (40 sau 80 mg), a redus semnificativ concentraţia plasmatică de LDL-
colesterol cu 15% comparativ cu creşterea dozei de simvastatină sau de atorvastatină,
administrate în monoterapie, de la 40 la 80 mg.
Sitosterolemie homozigotă (fitosterolemie)
Într-un studiu în dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8 săptămâni, 37 de pacienţi cu
sitosterolemie homozigotă au fost randomizaţi să li se administreze Ezetimib 10 mg (n=30) sau
13
placebo (n=7). Unii pacienţi utilizau şi alte tratamente (de exemplu: statine, răşini). Ezetimib a
redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale celor doi steroli principali de origine vegetală,
sitosterol şi campesterol, cu 21% şi, respectiv, 24% faţă de valorile iniţiale. Efectele scăderii
concentraţiilor plasmatice ale sitosterolului asupra morbidităţii şi mortalităţii la această populaţie
nu sunt cunoscute.
Prevenirea evenimentelor vasculare majore în boala renală cronică (BRC)
Studiul privind protecţia cardiacă şi renală (SHARP) a fost un studiu multinaţional randomizat, în
dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 9.438 pacienţi cu boală renală cronică, din care o
treime urmau tratament prin hemodializă la începutul studiului. Un total de 4.650 pacienţi au fost
randomizaţi pentru a utiliza o combinaţie în doze fixe de Ezetimib 10 mg cu simvastatină 20 mg,
iar 4.620 pentru a li se administra placebo, şi au fost urmăriţi pentru o perioadă mediană de 4,9
ani. Media de vârstă a pacienţilor a fost de 62 de ani, 63% erau bărbaţi, 72% caucazieni, 23% cu
diabet zaharat, iar rata de filtrare glomerulară medie estimată (RFGe) la pacienţii care nu efectuau
hemodializă a fost de 26,5 ml/min/1,73 m
2. Nu au existat criterii pentru includerea în studiu în
funcţie de valorile lipidemiei. Valoarea medie iniţială a concentraţiei plasmatice a LDL-C a fost
de 108 mg/dl. După un an, inclusiv la pacienţii care nu mai utilizau medicaţia de studiu,
concentraţia plasmatică a LDL-C a fost redusă cu 26% în grupul tratat cu doza de simvastatină
20 mg în monoterapie comparativ cu grupul la care se administra placebo şi cu 38% în grupul
tratat cu Ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg.
Principala comparaţie specificată în protocolul SHARP a fost o analiză a intenţiei de a trata
„evenimentele vasculare majore” (EVM, definite ca: infarct miocardic neletal sau deces de cauză
cardiacă, accident vascular cerebral sau orice procedură de revascularizare) doar la acei pacienţi
care au fost randomizaţi la începutul studiului în grupurile la care s-a administrat ezetimib în
asociere cu simvastatină (n=4193) sau placebo (n=4191). Analiza secundară a inclus aceeaşi
combinaţie, evaluată pentru întreaga cohortă randomizată (la începutul studiului şi după 1 an) în
grupul de tratament cu Ezetimib în asociere cu simvastatină (n=4650) sau grupul la care s-a
administrat placebo (n=4620), precum şi în grupul de tratament cu componentele acestei
combinaţii.
Analiza criteriului principal de evaluare a arătat că administrarea de Ezetimib în asociere cu
simvastatină a redus semnificativ riscul de evenimente vasculare majore (749 pacienţi cu
evenimente în grupul la care s-a administrat placebo, comparativ cu 639 în grupul tratat cu
ezetimib în asociere cu simvastatină), cu o reducere a riscului relativ de 16% (p=0,001).
Cu toate acestea, proiectul studiului nu a permis evaluarea contribuţiei separate a componentei
Ezetimib în ceea ce priveşte eficacitatea şi reducerea semnificativă a riscului de evenimente
vasculare majore la pacienţii cu BRC.
În tabelul 1 sunt prezentate componentele EVM la toţi pacienţii randomizaţi. Administrarea de
ezetimib în asociere cu simvastatină a redus semnificativ riscul de accident vascular cerebral şi
orice revascularizare, cu diferenţe numerice nesemnificative în favoarea utilizării de Ezetimib în
asociere cu simvastatină în privinţa infarctului miocardic neletal şi a decesului de cauză cardiacă.
Tabelul 1
Evenimente vasculare majore în funcţie de grupul de tratament la toţi pacienţii randomizaţi în
cadrul studiului SHARP
a
14
Rezultat Ezetimib
10 mg în
asociere
cu
simvastat
ină
20 mg
(N=4650)Placebo
(N=4620) Rată de risc
(95% CI)
Valo
are P
Evenimente vasculare
majore 701
(15,1%) 814
(17,6%) 0,85
(0,77- 0,00
1
0,94)
Infarct miocardic neletal 134
(2,9%) 159
(3,4%) 0,84
(0,66- 0,12
1,05)
Deces de cauză cardiacă 253
(5,4%) 272
(5,9%) 0,93
(0,78- 0,38
1,10)
Orice accident vascular
cerebral 171
(3,7%) 210
(4,5%) 0,81
(0,66- 0,03
8
0,99)
Accident vascular
cerebral 131
(2,8%) 174
(3,8%) 0,75
(0,60- 0,01
1
Nonhemoragic 0,94)
Accident vascular
cerebral 45
(1,0%)37
(0,8%)1,21
(0,78-0,40
Hemoragic 1,86)
Orice procedură de
revascularizare 284
(6,1%) 352
(7,6%) 0,79
(0,68- 0,00
4
0,93)
Evenimente
aterosclerotice ma
jore 526
(11,3%)619
(13,4%)0,83
(0,74-0,00
2
(EAM)b 0,94)
aAnaliză conform intenţiei de a trata la toţi pacienţi incluşi în studiul SHARP, randomizaţi pentru
a utiliza fie Ezetimib în asociere cu simvastatină, fie placebo la începutul tratamentului sau la 1
an.
b EAM; definite ca o combinaţie de: infarct miocardic neletal, deces de cauză coronariană,
accident vascular cerebral non-hemoragic sau orice revascularizare.
Reducerea absolută a concentraţiei plasmatice a LDL-C obţinută prin administrarea Ezetimib în
asociere cu simvastatină a fost mai mică la pacienţii cu valori iniţiale ale concentraţiei plasmatice
a LDL-C mai mici (<2,5 mmol/l) şi la pacienţii care efectuau hemodializă la începutul studiului,
comparativ cu ceilalţi pacienţi, iar reducerile riscurilor corespunzătoare în aceste două grupuri au
fost atenuate.
Stenoză aortică
Studiul „Simvastatină şi Ezetimib în tratamentul stenozei aortice” (SESA) a fost un studiu
multicentric, dublu orb, placebo controlat, cu o durată medie de 4,4 ani, efectuat la 1.873 pacienţi
cu stenoză aortică asimptomatică (SA), caracterizată prin măsurarea Doppler a vitezei debitului
maxim aortic în intervalul 2,5 – 4,0 m/s. Au fost incluşi doar pacienţii care au fost consideraţi a
nu necesita tratament cu statine în scopul de a reduce riscul de boli cardiovasculare
aterosclerotice. Pacienţii au fost randomizaţi 1:1 să li se administreze placebo sau asocierea de
ezetimib 10 mg şi simvastatină 40 mg pe zi.
Criteriul final principal a fost compus din evenimente cardiovasculare majore (ECM), constând în
deces de cauză cardiovasculară, intervenţie chirurgicală de înlocuire a valvei aortice (IVA),
15
insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) ca urmare a evoluţiei SA, infarct miocardic non-letal, by-
pass aorto-coronarian (BAC), intervenţie coronariană percutanată (ICP), spitalizare pentru angină
pectorală instabilă şi accident vascular cerebral non-hemoragic. Criteriile de evaluare secundare
cheie au fost compuse din subcategorii ale criteriului final principal.
Comparativ cu placebo, asocierea ezetimib 10 mg/simvastatină 40 mg nu a redus semnificativ
riscul de ECM. Criteriul final principal a fost atins la 333 pacienţi (35,3%) din grupul tratat cu
asocierea ezetimib/simvastatină şi la 355 pacienţi (38,2%) din grupul la care s-a administrat
placebo (risc relativ în grupul de tratament cu ezetimib/simvastatină 0,96; interval de încredere de
95%: 0,83-1,12; p=0,59). Înlocuirea valvei aortice a fost efectuată la 267 pacienţi (28,3%) din
grupul tratat cu asocierea ezetimib/simvastatină şi la 278 pacienţi (29,9%) din grupul la care s-a
administrat placebo (risc relativ 1,00; interval de încredere 95%: 0,84-1,18; p=0,97). Mai puţini
pacienţi au prezentat evenimente cardiovasculare ischemice în grupul tratat cu asocierea
ezetimib/simvastatină (n=148), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=187),
(risc relativ 0,78; interval de încredere 95%:, 0,63-0,97; p=0,02), în principal datorită numărului
mic de pacienţi la care s-a efectuat by-pass aortocoronarian.
Cancerul a apărut mai frecvent în grupul la care s-a administrat combinaţia ezetimib/simvastatină
(105 comparativ cu 70, p=0,01). Relevanţa clinică a acestei observaţii nu este certă, deoarece în
cadrul studiului mai mare SHARP, numărul total de pacienţi diagnosticaţi cu orice cancer (438 în
grupul la care s-a administrat combinaţia ezetimib/simvastatină, comparativ cu 439 în grupul la
care s-a administrat placebo) nu a fost diferit şi, ca urmare, rezultatele studiului SEAS nu au putut
fi confirmate de studiul SHARP.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: După administrare orală, ezetimibul este absorbit rapid şi conjugat în proporţie
considerabilă la un glucuronoconjugat fenolic (ezetimib-glucuronid) activ din punct de vedere
farmacologic. Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime (C
max) se atinge în interval de
1-2 ore pentru ezetimib-glucuronid şi de 4-12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a
ezetimibului nu poate fi determinată, deoarece substanţa este practic insolubilă în mediul apos
adecvat formei injectabile.
Administrarea concomitentă cu alimente (mese cu conţinut bogat în grăsimi sau mese fără
grăsimi) nu a avut niciun efect asupra biodisponibilităţii orale a ezetimibului, atunci când a fost
administrat sub formă de comprimate 10 mg; Ezetimib poate fi administrat cu sau fără alimente.
Distribuţie: La om, ezetimib şi ezetimib-glucuronid se leagă de proteinele plasmatice în proporţie
de 99,7% şi respectiv 88-92%.
Metabolizare: Ezetimib este metabolizat în primul rând la nivelul intestinului subţire şi în ficat
prin glucuronoconjugare (o reacţie de fază II) şi excretat ulterior prin bilă. La toate speciile
evaluate s-a observat metabolizare oxidativă minimă (o reacţie de fază I). Principalii compuşi
derivaţi din medicament detectaţi în plasmă sunt ezetimib şi ezetimib-glucuronid, constituind
aproximativ 10-20% şi respectiv 80-90% din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât
ezetimibul, cât şi ezetimib-glucuronid sunt eliminaţi lent din plasmă, dovedind existenţa unui
circuit enterohepatic important. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ezetimib şi ezetimib-
glucuronid este de aproximativ 22 de ore.
Eliminare: După administrarea orală de ezetimib
14C (20 mg) la om, cantitatea totală de ezetimib
a reprezentat aproximativ 93% din radioactivitatea totală plasmatică. Aproximativ 78% din
radioactivitatea administrată s-a regăsit în materiile fecale şi 11% s-a regăsit în urină, de-a lungul
unei perioade de recoltare de 10 zile. După 48 de ore nu au mai fost valori de radioactivitate în
plasmă.
16
Populaţii speciale:
Pacienţi copii şi adolescenţi
Proprietăţile farmacocinetice ale ezetimibului sunt similare la copii cu vârsta ≥6 ani, adolescenţi
şi adulţi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind copiii cu vârsta 9), Ezetimib nu este
recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală
După o singură doză de 10-mg de ezetimib la pacienţi cu insuficienţă renală severă (n=8; medie
CrCl ≤30 ml/min/1,73m
2), ASC medie pentru cantitatea totală de ezetimib a crescut de
aproximativ 1,5-ori, comparativ cu subiecţii sănătoşi (n=9). Acest rezultat nu este considerat
semnificativ clinic. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.
Un pacient inclus suplimentar în acest studiu (pacient post-transplant renal care a utilizat mai
multe medicamente, inclusiv ciclosporină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la cantitatea
totală de ezetimib.
Sex
Concentraţiile plasmatice pentru cantitatea totală de ezetimib sunt uşor mai crescute la femei (cu
aproximativ 20%) decât la bărbaţi. Reducerea LDL-C şi profilul de siguranţă sunt comparabile
între bărbaţii şi femeile tratate cu Ezetimib. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei în funcţie
de sex.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate cronică a ezetimibului efectuate la animale nu au identificat organe ţintă
pentru efecte toxice. La câinii trataţi timp de patru săptămâni cu ezetimib (≥0,03 mg/kg şi zi)
concentraţiile colesterolului în bila din canalul cistic au crescut cu un factor cuprins între 2,5-3,5.
Totuşi, într-un studiu cu durata de un an, la câinii cărora li s-au administrat doze de până la
300 mg/kg/zi nu a fost observată creşterea incidenţei litiazei biliare sau alte efecte hepato-biliare.
Semnificaţia acestor date pentru om nu este cunoscută. Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu
utilizarea terapeutică a Ezetimib.
În studiile în care s-a administrat concomitent ezetimib şi statine, efectele toxice observate au fost
mai ales cele asociate în mod tipic cu administrarea de statine. Unele dintre efectele toxice au fost
mai intense decât cele observate în timpul tratamentului cu statine administrate în monoterapie.
Acest fapt este atribuit interacţiunilor farmacocinetice şi farmacodinamice în cadrul tratamentului
asociat. În studiile clinice nu au apărut astfel de interacţiuni. Miopatiile au apărut la şobolani doar
17
după expunerea la doze care erau de câteva ori mai mari decât dozele terapeutice utilizate la om
(de aproximativ 20 de ori valoarea ASC pentru statine şi de la 500 la 2000 de ori valoarea ASC
pentru metaboliţii activi).
Într-o serie de teste in vivo şi in vitro, ezetimib, administrat în monoterapie sau asociat cu statine,
nu a prezentat potenţial genotoxic. Testele pe termen lung asupra carcinogenităţii ezetimibului au
fost negative.
Ezetimib nu a avut efect asupra fertilităţii la femelele şi masculii de şobolan şi nici nu s-a
demonstrat că ar avea efect teratogen la şobolani sau iepuri, de asemenea, nu a afectat dezvoltarea
prenatală sau postnatală. Ezetimib a traversat bariera placentară la femelele gestante de şobolan şi
iepure la care s-au administrat doze repetate de 1000 mg/kg şi zi. Administrarea asociată de
ezetimib cu statine nu a fost teratogenă la şobolan. La femelele gestante de iepure a fost observat
un număr redus de malformaţii scheletale (fuziune a vertebrelor toracice şi caudale, număr redus
de vertebre caudale). Administrarea asociată de ezetimib cu lovastatină a dus la apariţia de efecte
embrioletale.
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Croscarmeloză sodică
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Povidonă K30
Laurilsulfat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 de luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a se proteja de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele de Ezetimib 10 mg sunt ambalate în blistere din oPA-Al-PVC/Al în cutii a
câte 14, 28, 30, 56, 98 sau 100 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru păstrare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
J.Uriach y Compañía, S.A.
Av. Camí Reial, 51-57
08184 Palau-Solità i Plegamans
18
(Barcelona) - Spania
8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8114/2015/01-06
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Septembrie 2015
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2017
