BORTEZOMIB TEVA 1 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bortezomib Teva 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine bortezomib 1 mg (sub formă de ester manitol boronic).
După reconstituire, 1 ml soluţie pentru injecţie intravenoasă conţine bortezomib 1 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă.
Pulbere sau aglomerat de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Bortezomib Teva administrat în monoterapie sau în asociere cu doxorubicină lipozomală pegylată sau
dexametazonă este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu progresiv la care s-
a administrat anterior cel puţin un tratament şi cărora la care s-a efectuat un transplant de celule stem
hematopoietice sau nu au indicaţie pentru un astfel de transplant.
Bortezomib Teva în asociere cu melfalan şi prednison este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi
cu mielom multiplu netrataţi anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată
cu transplant de celule stem hematopoietice.
Bortezomib Teva în asociere cu dexametazonă sau cu dexametazonă şi talidomidă este indicat pentru
iniţierea tratamentului pacienţilor adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care sunt eligibili pentru
chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.
Bortezomib Teva în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison este indicat în
tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom cu celule de mantă netrataţi anterior şi care nu sunt eligibili
pentru transplant de celule stem hematopoietice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi administrat sub supravegherea unui medic specialist şi cu experienţă în
utilizarea medicamentelor chimioterapice. Bortezomib Teva trebuie reconstituit de un profesionist în
domeniul sănătăţii.
Doze pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv (pacienţi trataţi cu cel puţin o terapie
anterioară)
2 Monoterapie
Bortezomib Teva 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă
în doza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două
săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această
perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă ca la pacienţi să se
administreze 2 cicluri terapeutice de Bortezomib Teva după confirmarea unui răspuns complet. De
asemenea, se recomandă ca la pacienţii care răspund la tratament, dar la care nu se obţine o remisiune
completă, să se administreze un total de 8 cicluri terapeutice cu Bortezomib Teva. Între administrarea
dozelor consecutive de Bortezomib Teva trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru monoterapie
Tratamentul cu Bortezomib Teva trebuie întrerupt la apariţia oricărui efect toxic non-hematologic de
Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia, după cum este prezentat mai jos (vezi şi
pct. 4.4). Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu Bortezomib Teva poate fi
reiniţiat cu o doză scăzută cu 25% (de la 1,3 mg/m
2, scăzută la 1,0 mg/m2; de la 1,0 mg/m2, scăzută la
0,7 mg/m2). Dacă efectele toxice nu se remit sau dacă reapar la cea mai mică doză, trebuie luată în
considerare întreruperea tratamentului cu Bortezomib Teva, cu excepţia cazului în care beneficiul
tratamentului depăşeşte clar riscul.
Durerea neuropată şi/sau neuropatia periferică
Pacienţii cu durere neuropată şi/sau neuropatie periferică determinată de administrarea de bortezomib
trebuie trataţi după cum este prezentat în Tabelul 1 (vezi pct 4.4). Pacienţii cu neuropatie severă
preexistentă pot fi trataţi cu Bortezomib Teva numai după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu.
Tabelul 1: Modificări recomandate* ale dozei la pacienţii cu neuropatie determinată de bortezomib
Severitatea neuropatiei Modificarea dozei
Gradul 1 (pierderea asimptomatică a reflexelor
tendinoase profunde sau parestezii) fără dureri sau
pierderea funcţiei Niciuna
Gradul 1 cu dureri sau gradul 2 (simptome
moderate; limitarea activităţilor cotidiene (AC)
instrumentale**) Scăderea dozei de Bortezomib Teva la 1,0 mg/m2
sau
Schimbarea ritmului de administrare a
Bortezomib Teva la 1,3 mg/m
2 o dată pe
săptămână
Gradul 2 cu dureri sau gradul 3 (simptome severe;
limitarea AC de autoîngrijire***) Întreruperea tratamentului cu Bortezomib Teva
până la remiterea simptomelor de toxicitate. Când
efectele toxice s-au remis, se reiniţiază
tratamentul cu Bortezomib Teva, se scade doza la
0,7 mg/m
2 o dată pe săptămână
Gradul 4 (consecinţe cu risc letal; se recomandă
intervenţie imediată) şi/sau neuropatie vegetativă
severă Se întrerupe tratamentul cu Bortezomib Teva
* Pe baza modificărilor dozelor în studiile de fază II şi III la pacienţi cu mielom multiplu şi a
experienţei după punerea pe piaţă. Clasificare pe baza Criteriilor Comune de Toxicitate ale NCI,
CTCAE v 4.0.
** AC instrumentale: se referă la gătit, mersul la cumpărături după alimente sau haine, folosirea
telefonului, gestionarea banilor, etc;
*** AC de autoîngrijire: se referă la spălat, îmbrăcat şi dezbrăcat, hrănire, folosirea toaletei,
administrarea medicamentelor, fără a fi imobilizat la pat.
Asocierea terapeutică cu doxorubicina lipozomală pegylată
Bortezomib Teva 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă
în doza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două
săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această
perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele
consecutive de Bortezomib Teva trebuie să fie de minim 72 de ore.
Doxorubicina lipozomală pegylată se administrează în doză de 30 mg/m
2 în ziua 4 a ciclului de
3 tratament cu Bortezomib Teva, prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, administrată după
injectarea Bortezomib Teva.
Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atâta timp cât pacienţii nu au prezentat
progresie a bolii şi tolerează tratamentul. Pacienţii care au obţinut un răspuns complet pot continua
tratamentul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspunsului complet, chiar dacă aceasta
înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pot continua atâta timp cât tratamentul
este tolerat şi continuă să răspundă la acesta, pacienţii a căror valori de paraproteină continuă să scadă
după 8 cicluri.
Pentru informaţii suplimentare despre doxorubicina lipozomală pegylată, vezi Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru aceasta.
Asocierea terapeutică cu dexametazonă
Bortezomib Teva 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă
în doza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două
săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această
perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele
consecutive de Bortezomib Teva trebuie să fie de minim 72 de ore.
Dexametazona se administrează oral în doză de 20 mg în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 şi 12 din ciclul de
tratament cu Bortezomib Teva.
La pacienţii care obţin un răspuns sau boala se stabilizează după 4 cicluri cu acest tratament asociat se
poate continua administrarea aceleiaşi asociere pentru maxim 4 cicluri suplimentare.
Pentru informaţii suplimentare despre dexametazonă, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului
pentru aceasta.
Ajustarea dozei în asocierea terapeutică la pacienţi cu mielom multiplu progresiv
Pentru ajustarea dozei de Bortezomib Teva în asocierea terapeutică urmaţi ghidurile de modificare a
dozei descrise mai sus în cazul monoterapiei.
Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule
stem hematopoietice
Asocierea terapeutică cu melfalan şi prednison
Bortezomib Teva 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este administrat prin injecţie intravenoasă în
asociere cu melfalan şi prednison administrate pe cale orală, după cum este prezentat în Tabelul 2. O
perioadă de 6 săptămâni este considerată a fi un ciclu de tratament. În cadrul Ciclurilor 1-4,
Bortezomib Teva este administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 şi 32. În
cadrul Ciclurilor 5-9, Bortezomib Teva este administrat o dată pe săptămână în zilele 1, 8, 22 şi 29.
Intervalul de timp dintre dozele consecutive de Bortezomib Teva trebuie să fie de minim 72 de ore.
Melfalan şi prednison trebuie administrate oral în zilele 1, 2, 3 şi 4 din prima săptămână a fiecărui
ciclu de tratament cu Bortezomib Teva.
Se administrează nouă cicluri de tratament asociat.
Tabelul 2: Doze recomandate pentru Bortezomib Teva, când este utilizat în asociere cu melfalan şi
prednison
Bortezomib Teva de două ori pe săptămână (Ciclurile 1-4)
Săptă
mâna 1 2 3 4 5 6
Btz
(1,3
mg/m
2
) Ziua -- --
Ziua
1
4 Ziua
Ziua
8
11
perioad
ă de
pauză Ziua Ziua
22 25 Ziua Ziua
29 32 perioad
ă de
pauză
M (9
mg/m2
)
P (60
m
g/m2
Ziua Ziua Ziua
Ziua
1 2 3
4 -- -- perioad
ă de
pauză -- -- -- -- perioad
ă de
pauză
4 )
Bortezomib Teva o dată pe săptămână (Ciclurile 5-9)
Săptă
mâna 1 2 3 4 5 6
Btz
(1,3 mg/m2)
Ziua
--
Ziua
8
perioad
ă de
pauză
Ziua
22
Ziua
29
perioad
ă de
pauză
M (9
mg/m2
)
P (60
mg/m
2
) Ziua Ziua Ziua
Ziua
1 2 3
4 -- perioad
ă de
pauză -- perioad
ă de
pauză
Btz=Bortezomib Teva; M=melfalan, P = prednison
Ajustările dozei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru terapia asociată cu
melfalan şi prednison
Înainte de începerea unui nou ciclu de tratament:
Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 70 x 109/l şi numărul absolut de neutrofile trebuie să
fie ≥1,0 x 109/l
Efectele toxice altele decât cele hematologice trebuie să se remită până la Gradul 1 sau
valoarea iniţială
Tabelul 3: Modificări ale dozei în timpul ciclurilor ulterioare ale terapiei cu Bortezomib Teva în
asociere cu melfalan şi prednison
Toxicitate Modificarea dozei sau întreruperea
tratamentului
Toxicitate hematologică în timpul unui ciclu
Dacă în ciclul anterior se observă
neutropenie sau trombocitopenie prelungită
de Grad 4 sau trombocitopenie cu
hemoragie În următorul ciclu trebuie avută în vedere
scăderea dozei de melfalan cu 25%.
Dacă numărul de trombocite ≤ 30 x 109/l
sau NAN ≤ 0,75 x 109/l într-o zi în care se
administrează Bortezomib Teva (alta decât
ziua 1) Terapia cu Bortezomib Teva trebuie întreruptă
Dacă nu sunt administrate mai multe doze
de Bortezomib Teva dintr-un ciclu (≥ 3
doze în timpul administrării de două ori pe
săptămână sau ≥ 2 doze în timpul
administrării o dată pe săptămână) Doza de Bortezomib Teva trebuie scăzută cu un
nivel (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la 1
mg/m2 la 0,7 mg/m2)
Toxicitate alta decât cea hematologică de Gradul
≥ 3 Tratamentul cu Bortezomib Teva trebuie întrerupt
până când simptomele toxicităţii s-au remis la
Gradul 1 sau valoarea iniţială. Apoi, Bortezomib
Teva poate fi reiniţiat cu o scădere de un nivel a
dozei (de la 1,3 mg/m
2 la 1 mg/m2, sau de la 1
mg/m2 la 0,7 mg/m2). Pentru durere neuropatică
şi/sau neuropatie periferică asociate cu
Bortezomib Teva, se menţine şi/sau se modifică
Bortezomib Teva după cum este prezentat în
Tabelul 1.
Pentru informaţii suplimentare privind melfalan şi prednison, citiţi Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru aceste medicamente.
5 Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule
stem hematopoietice (terapie de inducţie)
Asocierea terapeutică cu dexametazonă
Bortezomib Teva 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă
în doza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două
săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această
perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor
consecutive de Bortezomib Teva trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.
Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale
ciclului de tratament cu Bortezomib Teva.
Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice.
Asocierea terapeutică cu dexametazonă şi talidomidă
Bortezomib Teva 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă
în doza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două
săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 28 de zile. Această
perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor
consecutive de Bortezomib Teva trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.
Dexametazona se administrează pe cale orală în doza de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale
ciclului de tratament cu Bortezomib Teva.
Talidomida se administrează pe cale orală în doza de 50 mg zilnic în zilele 1-14 şi dacă este tolerată
doza este crescută ulterior la 100 mg zilnic în zilele 15-28 şi apoi, poate fi crescută la 200 mg zilnic
începând cu ciclul 2 (a se vedea Tabelul 4).
Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice. Se recomandă administrarea a 2 cicluri
suplimentare la pacienţii care au cel puţin un răspuns parţial.
Tabelul 4: Doze pentru asocierea terapeutică cu Bortezomib Teva la pacienţii cu mielom multiplu
netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice
Btz+ Dx Ciclurile 1 până la 4
Săptămâna 1 2 3
Btz (1,3 mg/m2) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de pauză
Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 -
Btz+Dx+T Ciclul 1
Săptămâna 1 2 3 4
Btz (1,3
mg/m2) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de
pauză Perioadă de
pauză
T 50 mg Zilnic Zilnic - -
T 100 mga - - Zilnic Zilnic
Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10,
11 - -
Ciclurile 2 până la 4b
Btz (1,3
mg/m2) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de
pauză Perioadă de
pauză
T 200 mga Zilnic Zilnic Zilnic Zilnic
Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10,
11 - -
Btz=Bortezomib; Dx=dexametazonă; T=talidomidă a Doza de talidomidă este crescută la 100 mg din săptămâna 3 a ciclului doar dacă este tolerată doza de
50 mg şi la 200 mg din ciclul 2 în cazul în care doza de 100 mg este tolerată.
b Pacienţilor care obţin cel puţin un răspuns parţial după 4 cicluri li se pot administra 6 cicluri
Ajustarea dozei la pacienţii care sunt eligibili pentru transplant
Pentru ajustările dozei de Bortezomib Teva în caz de neuropatie consultaţi Tabelul 1.
În plus, când Bortezomib Teva se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice,
trebuie avută în vedere reducerea corespunzătoare a dozei acesta în cazul apariţiei toxicităţilor, în
conformitate cu recomandările din Rezumatul caracteristicilor produsului.
6 Doze la pacienţi cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrataţi anterior
Asocierea terapeutică cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BtzR-CAP)
Bortezomib Teva 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injecţie intravenoasă la
doza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două
săptămâni, în zilele 1, 4, 8, şi 11, urmată de o perioadă de pauză de 10 zile în zilele 12-21. Această
perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă administrarea a şase
cicluri de Bortezomib Teva, deşi în cazul pacienţilor care înregistrează răspuns pentru prima dată în
ciclul 6, se pot administra încă două cicluri suplimentare de Bortezomib Teva. Trebuie să treacă cel
puţin 72 de ore între dozele consecutive de Bortezomib Teva.
Următoarele medicamente se administrează în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament cu Bortezomib Teva
cu durata de 3 săptămâni, prin perfuzie intravenoasă: rituximab la doza de 375 mg/m
2, ciclofosfamidă
la doza de 750 mg/m2 şi doxorubicină la doza de 50 mg/m2.
Prednison se administrează oral la doza de 100 mg/m2 în zilele 1, 2, 3, 4 şi 5 a fiecărui ciclu de
tratament cu Bortezomib Teva.
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului administrat pacienţilor cu limfom cu celule de mantă
netrataţi anterior
Înainte de iniţierea unui nou ciclu de tratament:
Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 100.000 celule/μl, iar numărul absolut de neutrofile
(NAN) trebuie să fie ≥ 1.500 celule/μl
Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 75.000 celule/μl la pacienții cu infiltraţii la nivelul
măduvei osoase sau la cei cu sechestrare splenică
Hemoglobina ≥ 8 g/dl
Toxicităţile non-hematologice trebuie să se fi remis la gradul 1 sau la nivelul iniţial.
Tratamentul cu Bortezomib Teva trebuie întrerupt la apariţia oricăror toxicităţi non-hematologice ≥
grad 3 asociate tratamentului cu Bortezomib Teva (cu excepţia neuropatiei) sau a toxicităţilor
hematologice ≥ grad 3 (vezi şi pct. 4.4). Pentru ajustarea dozei vezi tabelul 5 de mai jos.
În cazul toxicităţilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite,
conform practicii standard locale. Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de
stimulare a coloniilor de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de
tratament. Trebuie avută în vedere transfuzia de trombocite pentru tratamentul trombocitopeniei în
cazurile în care este clinic indicată.
Tabelul 5: Ajustări ale dozei în timpul tratamentului la pacienţi cu limfom cu celule de mantă
netratat anterior
Toxicitate Modificarea sau amânarea dozei
Toxicitate hematologică
Neutropenie ≥ grad 3 însoţită de febră,
neutropenie de grad 4 ce durează peste 7 zile,
număr de trombocite < 10000 celule/μl
Terapia cu Bortezomib Teva trebuie amânată
timp de până la 2 săptămâni până când pacientul
are NAN ≥ 750 celule/μl şi un număr de
trombocite ≥ 25000 celule/μl.
Dacă, după amânarea tratamentului cu
Bortezomib Teva toxicitatea nu se remite, aşa
cum este definit mai sus, atunci tratamentul cu
Bortezomib Teva trebuie întrerupt.
Dacă toxicitatea se remite, adică pacientul
are NAN ≥ 750 celule/μl şi număr de trombocite
≥ 25000 celule/μl, Bortezomib Teva se poate
reiniţia la o doză scăzută cu o treaptă (de la 1,3
mg/m
2 la 1 mg/m2 sau de la 1 mg/m2 la 0,7
mg/m2).
Dacă numărul de trombocite < 25000 celule/μl
sau NAN < 750 celule/μl în ziua de administrare a
Bortezomib Teva (în afară de Ziua 1 a fiecărui Terapia cu Bortezomib Teva trebuie amânată
7 ciclu)
Toxicităţi non-hematologice de grad ≥ 3
considerate ca fiind asociate bortezomib Terapia cu Bortezomib Teva trebuie amânată
până la remisiunea simptomelor de toxicitate la
gradul 2 sau mai bine. Apoi, Bortezomib Teva se
poate reiniţia la o doză scăzută cu o treaptă (de la
1,3 mg/m
2 la 1 mg/m2 sau de la 1 mg/m2 la 0,7
mg/m2). În cazul durerii neuropate şi/sau
neuropatiei periferice asociate terapiei cu
Bortezomib Teva, aceasta trebuie amânată şi/sau
modificată după cum este prezentat în Tabelul 1.
În plus, dacă Bortezomib Teva se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice,
trebuie avută în vedere scăderea corespunzătoare a dozei acestor medicamente în cazul apariţiei
toxicităţilor, conform recomandărilor din Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor
medicamente.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienți vârstnici
Nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu vârsta peste
65 de ani cu mielom multiplu sau limfom cu celule de mantă.
Nu există studii privind utilizarea bortezomib la pacienții vârstnici cu mielom multiplu netrataţi
anterior care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem
hematopoietice.
Prin urmare, la această categorie de pacienţi nu se pot face recomandări privind doza.
Într-un studiu, la pacienţii netratați anterior pentru limfom cu celule de mantă, 42,9% și 10,4% dintre
pacienții expuși la bortezomib au avut vârste cuprinse între 65-74 ani și respectiv ≥ 75 de ani. La
pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, ambele regimuri, BtzR-CAP, precum și R-CHOP, au fost mai puțin
tolerate (vezi pct 4.8).
Disfuncţie hepatică
Pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară nu necesită ajustarea dozei şi trebuie trataţi cu doza
recomandată. La pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă la care trebuie iniţiat tratamentul
cu Bortezomib Teva cu o doză scăzută de 0,7 mg/m
2 per administrare în cursul primului ciclu de
tratament, poate fi luată în considerare creşterea ulterioară a dozei la 1,0 mg/m2 sau scăderea ulterioară
a dozei la 0,5 mg/m2, în funcţie de tolerabilitatea pacientului (vezi tabelul 6 şi pct. 4.4 şi 5.2).
Tabelul 6: Modificarea dozei iniţiale recomandate de bortezomib la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Gradul
insuficienţei
hepatice* Valorile
bilirubinemiei Valorile
serice ale
TGO (AST) Modificarea dozei iniţiale
Ușoară ≤ 1,0 x LSVN > LSVN Niciuna
> 1,0 x – 1,5 x
LSVN Oricare Niciuna
Moderată > 1,5 x - 3 x
LSVN Oricare Se reduce doza de Bortezomib Teva la
0,7 mg/m2 în primul ciclu de
tratament. Se va lua în considerare
creşterea dozei la 1,0 mg/m
2 sau
scăderea ulterioară a dozei la 0,5
mg/m
2 în următoarele cicluri
terapeutice în funcţie de tolerabilitatea
pacientului.
Severă > 3 x LSVN Oricare
Abrevieri: TGO = transaminaza glutamil oxalacetică serică;
AST = aspartat aminotransferaza; LSVN = limita superioară a valorilor normale
8 * Pe baza clasificării Grupului de Lucru privind Disfuncţia de Organ din cadrul NCI pentru încadrarea
tipului de insuficienţă hepatică (uşoară, moderată, severă).
Disfuncţia renală
La pacienţii cu disfuncţie renală uşoară până la moderată [clearance-ul creatininei [Cl Cr ] > 20ml/min
şi 1,73 m
2] farmacocinetica bortezomibului nu este influenţată; prin urmare, la aceşti pacienţi nu este
necesară modificarea dozei. Nu se cunoaşte dacă farmacocinetica bortezomib este influenţată la
pacienţii cu insuficienţă renală severă care nu efectuează şedinţe de dializă (Cl Cr<20ml/min şi
1,73 m
2). Deoarece dializa poate scădea concentraţia plasmatică de bortezomib, Bortezomib Teva
trebuie administrat după dializă (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea bortezomib nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
(vezi pct. 5.1 şi 5.2). Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Bortezomib Teva 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este destinat numai pentru administrare
intravenoasă.
Bortezomib Teva 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este destinat pentru administrare
intravenoasă sau subcutanată.
Nu trebuie folosite alte căi de administrare pentru Bortezomib Teva. Administrarea intratecală a
condus la deces.
Administrare intravenoasă
Bortezomib Teva 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este destinat numai pentru administrare
intravenoasă. Soluţia reconstituită se administrează sub formă de injecţie intravenoasă în bolus, timp
de 3-5 secunde, printr-un cateter intravenos plasat periferic sau central, urmată de spălare cu soluţie
injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Intervalul de timp dintre dozele consecutive de
Bortezomib Teva trebuie să fie de minim 72 de ore.
Atunci când Bortezomib Teva se administrează în asociere cu alte medicamente, se va lua în
considerare Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente pentru instrucţiuni de
administrare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, bor sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Infiltrat pulmonar acut difuz şi pericardită.
Atunci când Bortezomib Teva se administrează în asociere cu alt medicament, vă rugăm să luaţi în
considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente, pentru contraindicaţii
suplimentare.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când Bortezomib Teva se administrează în asociere cu alte medicamente, trebuie luat în
considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente, înainte de iniţierea
tratamentului cu Bortezomib Teva. Atunci când se utilizează talidomida, este necesară o atenţie
deosebită în vederea depistării sarcinii şi a necesităţii prevenirii acesteia (vezi pct. 4.6).
Administrare intratecală
Au existat cazuri de deces ca urmare a administrării intratecale inadecvate a bortezomib. Bortezomib
Teva 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează numai pe cale intravenoasă, în timp ce
Bortezomib Teva 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează pe cale intravenoasă sau
subcutanată. Bortezomib Teva nu trebuie administrat pe cale intratecală.
9
Toxicitate gastro-intestinală
Efectele toxice gastro-intestinale, incluzând greaţă, diaree, vărsături şi constipaţie sunt foarte frecvente
în timpul tratamentului cu bortezomib. Mai puţin frecvent au fost raportate cazuri de ileus (vezi pct.
4.8).
De aceea pacienţii cu constipaţie trebuie atent monitorizaţi.
Toxicitate hematologică
Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu efecte toxice hematologice
(trombocitopenie, neutropenie şi anemie). În studiile desfăşurate la pacienţi cu mielom multiplu
recidivant care au fost trataţi cu bortezomib şi la pacienţii cu LCM netrataţi anterior cărora li s-a
administrat bortezomib în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison
(BtzR-CAP), unul din cele mai frecvente efecte toxice hematologice a fost trombocitopenia tranzitorie.
Valoarea trombocitelor era cea mai scăzută în ziua 11 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib şi de
obicei revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. Nu s-a evidenţiat trombocitopenie cumulativă.
Valoarea medie a numărului minim de trombocite determinat a fost de aproximativ 40% din valoarea
iniţială în studiile cu monoterapie în mielomul multiplu şi de 50% în studiul pentru LCM. La pacienţii
cu mielom în stadiu avansat severitatea trombocitopeniei s-a corelat cu numărul de trombocite anterior
tratamentului: la pacienţii cu număr iniţial de trombocite 75000/µ1, numai 14% din 309 pacienţi au prezentat în
timpul studiului un număr de trombocite ≤25000/µ1.
La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), s-a observat o frecvenţă crescută (56,7% comparativ cu
5,8%) de apariţie a trombocitopeniei de grad ≥ 3 la grupul de tratament cu bortezomib (BtzR-CAP)
comparativ cu grupul de tratament fără bortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină,
vincristină şi prednison [R-CHOP]). Cele două grupuri de tratament au fost similare în ceea ce priveşte
incidenţa globală a evenimentelor hemoragice de toate gradele (6,3% în grupul de tratament BtzR-
CAP şi 5,0% în grupul R-CHOP) precum şi a evenimentelor hemoragice de grad 3 şi superior (BtzR-
CAP: 4 pacienţi [1,7%]; R-CHOP: 3 pacienţi [1,2%]). În grupul de tratament cu BtzR-CAP, 22,5%
dintre pacienţi au primit transfuzii cu trombocite comparativ cu 2,9% din pacienţii din grupul de
tratament cu R-CHOP.
Hemoragiile gastrointestinale şi intracerebrale au fost raportate în asociere cu terapia cu bortezomib.
Prin urmare, numărul de trombocite trebuie monitorizat înainte de administrarea fiecărei doze de
Bortezomib Teva. Tratamentul cu Bortezomib Teva trebuie întrerupt în cazul în care numărul de
trombocite este <25000/µ1 sau în cazul asocierii cu melfalan şi prednison, dacă numărul de trombocite
este ≤30000/μl (vezi pct. 4.2). Beneficiul potenţial al tratamentului trebuie evaluat atent comparativ cu
riscurile, în special în cazul trombocitopeniei moderate până la severă şi a factorilor de risc pentru
hemoragie.
Hemoleucograma completă (HLG) inclusiv formula leucocitară şi numărătoarea trombocitelor trebuie
monitorizată frecvent în timpul tratamentului cu bortezomib. Transfuzia de trombocite trebuie avută în
vedere atunci când este clinic indicată (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu LCM, s-a observat neutropenie tranzitorie reversibilă între ciclurile de tratament, fără
dovezi de neutropenie cumulativă. Valoarea neutrofilelor era cea mai scăzută în Ziua 11 a fiecărui
ciclu de tratament cu bortezomib şi de obicei revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. În
studiul LYM-3002, s-au administrat factori de stimulare a coloniilor la 78% dintre pacienţii din braţul
de tratament cu BtzR-CAP şi la 61% dintre pacienţii din braţul de tratament cu R-CHOP. Deoarece
pacienţii cu neutropenie prezintă un risc crescut de infecţii, aceştia trebuie monitorizaţi pentru apariţia
semnelor şi simptomelor de infecţie şi trebuie trataţi cu promptitudine. În cazul toxicităţilor
hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii
locale standard . Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a
coloniilor de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament (vezi
pct.4.2).
10 Reactivarea virusului Herpes zoster
Profilaxia antivirală este recomandată la pacienţii trataţi cu Bortezomib Teva.
Într-un studiu clinic de fază III efectuat la pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, incidenţa
globală a reactivării virusului herpes zoster a fost mai frecventă la pacienţii trataţi cu
bortezomib+Melfalan+Prednison comparativ cu Melfalan+Prednison (14% comparativ cu 4%).
La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), incidenţa infecţiilor cu virusul herpes zoster a fost de 6,7%
în braţul de tratament cu BtzR-CAP şi de 1,2% în braţul de tratament cu R-CHOP (vezi pct. 4.8).
Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB)
În cazurile când rituximab este utilizat în asociere cu Bortezomib Teva, înainte de iniţierea
tratamentului trebuie să se efectueze întotdeauna screening-ul pentru VHB la pacienţii cu risc de
infecţie cu VHB. Purtătorii de hepatita B şi pacienţii cu antecedente de hepatită B trebuie monitorizaţi
cu atenţie pentru apariţia semnelor clinice şi de laborator de infecţie activă cu VHB în timpul şi după
terapia de asociere cu rituximab şi Bortezomib Teva. Trebuie avută în vedere profilaxia antivirală.
Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru informaţii suplimentare.
Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)
Au fost raportate la pacienţii în tratament cu bortezomib, cazuri foarte rare de cauză necunoscută de
infecţie cu virus John Cunningham (JC), determinând LMP şi deces. Pacienţilor diagnosticaţi cu LMP
li s-a administrat anterior sau concomitent tratament imunosupresor. Cele mai multe cazuri de LMP au
fost diagnosticate nu mai târziu de 12 luni de la administrarea primei doze de bortezomib. Pacienţii
trebuie monitorizaţi la intervale regulate de timp pentru orice simptome sau semne neurologice noi sau
agravate care ar putea sugera LMP ca parte a diagnosticului diferenţial al problemelor de la nivel
SNC. Dacă se suspectează un diagnostic de LMP, pacienţii trebuie să se adreseze unui specialist în
LMP şi trebuie iniţiate măsuri corespunzătoare de diagnostic pentru LMP. Se întrerupe tratamentul cu
Bortezomib Teva în cazul în care LMP este diagnosticat.
Neuropatie periferică
Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu neuropatie periferică predominant
senzorială. Cu toate acestea, s-au raportat cazuri de neuropatie motorie severă cu sau fără neuropatie
periferică senzorială. Incidenţa neuropatiei periferice creşte la începutul tratamentului şi s-a observat
că este maximă în timpul ciclului 5 de tratament.
Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor pentru simptome de neuropatie cum sunt senzaţie de
arsură, hiperestezie, hipoestezie, parestezie, disconfort, durere neuropatică sau senzaţie de slăbiciune.
Pacienţii la care apare sau se agravează neuropatia periferică, trebuie supuşi unei evaluări neurologice
şi pot necesita ajustarea dozei, sau a schemei de administrare a Bortezomib Teva (vezi pct. 4.2).
Neuropatia a fost tratată cu terapie de susţinere şi alte terapii.
La pacienţii cărora li se administrează bortezomib în asociere cu medicamente cunoscute ca fiind
asociate cu neuropatia (de exemplu talidomidă) trebuie avută în vedere monitorizarea precoce şi
regulată a simptomelor de neuropatie cauzată de tratament, împreună cu o evaluare neurologică şi
trebuie luată în considerare o reducere corespunzătoare a dozei sau întreruperea permanentă a
tratamentului.
În anumite cazuri există şi o componentă de neuropatie vegetativă cu reacţii adverse cum sunt
hipotensiunea arterială ortostatică şi constipaţia severă cu ileus, în plus faţă de neuropatia periferică.
Informaţiile despre neuropatia vegetativă şi rolul acesteia la aceste reacţii adverse sunt limitate.
Convulsii
La pacienţii fără antecedente de convulsii sau epilepsie s-au raportat mai puţin frecvent convulsiile.
Când se tratează pacienţi cu orice factori de risc pentru convulsii, sunt necesare precauţii speciale.
Hipotensiune arterială
Tratamentul cu bortezomib se asociază frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală.
Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare până la moderate şi apar în timpul tratamentului. La
11 pacienţii la care a apărut hipotensiune arterială ortostatică în timpul tratamentului cu bortezomib
(injectare intravenoasă) nu s-a evidenţiat existenţa hipotensiunii arteriale ortostatice anterior
tratamentului cu bortezomib. La majoritatea pacienţilor a fost necesar un tratament pentru
hipotensiunea arterială ortostatică. O mică parte dintre pacienţii cu hipotensiune arterială ortostatică au
prezentat episoade de sincopă. Hipotensiunea arterială ortostatică/posturală nu a avut o legătură
strânsă cu administrarea în bolus a medicamentului bortezomib. Nu se cunoaşte mecanismul acestui
efect, deşi o componentă poate fi datorată neuropatiei vegetative. Neuropatia vegetativă poate avea
legătură cu bortezomibul sau bortezomibul poate agrava o afecţiune preexistentă, cum este neuropatia
diabetică sau amiloidă. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de sincopă şi la care se
administrează medicamente cunoscute ca fiind asociate cu hipotensiunea arterială; sau la pacienţii
deshidrataţi din cauza diareei sau a vărsăturilor recurente. Tratamentul hipotensiunii arteriale
ortostatice/posturale poate include ajustarea dozelor de antihipertensive, rehidratarea sau administrarea
de mineralocorticoizi şi/sau de simpatomimetice. Pacienţii trebuie instruiţi să se adreseze medicului
dacă apar simptome de ameţeală, confuzie sau leşin.
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)
Au fost raportate cazuri de SEPR la pacienţii cărora li s-a administrat bortezomib. SEPR este o boală
neurologică rară, cu evoluţie rapidă, deseori reversibilă, care se manifestă prin crize convulsive,
hipertensiune arterială, cefalee, letargie, confuzie, cecitate şi alte tulburări neurologice şi oculare.
Imagistica cerebrală, de preferinţă imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM), este utilizată pentru a
confirma diagnosticul. La pacienţii care dezvoltă SEPR, tratamentul cu Bortezomib Teva trebuie
întrerupt.
Insuficienţă cardiacă
În timpul tratamentului cu bortezomib s-au raportat dezvoltarea în mod acut sau agravarea
insuficienţei cardiace congestive şi/sau apariţia scăderii fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng.
Retenţia lichidiană poate fi un factor predispozant pentru semnele şi simptomele de insuficienţă
cardiacă. Pacienţii cu factori de risc pentru cardiopatie sau cardiopatie prezentă trebuie monitorizaţi
atent.
Electrocardiograma
În studii clinice s-au observat cazuri izolate de prelungire a intervalului QT, fără a fi stabilită cauza.
Tulburări pulmonare
La pacienţii trataţi cu bortezomib s-au raportat rar boli pulmonare infiltrative difuze acute de etiologie
necunoscută precum pneumonie, pneumonie interstiţială, infiltrat pulmonar şi sindrom de detresă
respiratorie acută (SDRA) (vezi pct. 4.8). Unele dintre aceste evenimente au fost letale. Se recomandă
efectuarea unei radiografii toracice înainte de iniţierea tratamentului pentru a servi ca referinţă pentru
eventuale modificări pulmonare post tratament.
În eventualitatea unor simptome pulmonare noi sau agravate (de exemplu tuse, dispnee) trebuie
evaluat prompt diagnosticul şi pacienţii trebuie trataţi corespunzător. Înainte de a continua terapia cu
Bortezomib Teva trebuie luat în considerare raportul risc/beneficiu.
Într-un studiu clinic, doi pacienţi (din doi) la care s-au administrat doze mari de citarabină (2 g/m
2 pe
zi) în perfuzie continuă timp de 24 ore, în asociere cu daunorubicină şi bortezomib, pentru leucemie
mieloidă acută recidivată, au decedat prin SDRA la scurt timp de la debutul tratamentului şi studiul a
fost încheiat. De aceea, acest regim specific cu administrare concomitentă de citarabină în doze mari
(2 g/m
2 pe zi) prin perfuzie continuă pe durata a 24 de ore, nu este recomandat.
Disfuncţie renală
Complicaţiile renale sunt frecvente la pacienţii cu mielom multiplu. Pacienţii cu disfuncţie renală
trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Disfuncţie hepatică
Bortezomib este metabolizat de enzimele hepatice. Expunerea la bortezomib este crescută la pacienţii
cu disfuncţie hepatică moderată sau severă; aceşti pacienţi trebuie trataţi cu doze scăzute de
12 Bortezomib Teva şi monitorizaţi atent pentru toxicitate (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Reacţii hepatice
S-au raportat cazuri rare de insuficienţă hepatică la pacienţii trataţi cu bortezomib şi cărora li s-au
administrat concomitent medicamente şi care aveau boli grave asociate. Alte reacţii hepatice raportate
includ creşteri ale valorilor enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie şi hepatită. Aceste modificări pot fi
reversibile după întreruperea tratamentului cu bortezomib (vezi pct. 4.8).
Sindromul de liză tumorală
Deoarece bortezomib este o substanţă citotoxică, poate distruge rapid celulele maligne plasmatice şi
celulele LCM şi pot să apară complicaţiile sindromului de liză tumorală. Pacienţii cu impregnare
neoplazică mare, anterior tratamentului sunt expuşi riscului de sindrom de liză tumorală. Aceşti
pacienţi trebuie monitorizaţi atent şi trebuie luate precauţiile adecvate.
Administrarea concomitentă de medicamente
Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi atent când li se administrează bortezomib în asociere cu inhibitori
puternici ai CYP3A4. Se recomandă prudenţă când bortezomibul se administrează în asociere cu
substraturi ale enzimelor CYP3A4 sau CYP2C19 (vezi pct. 4.5).
La pacienţii la care se administrează oral medicamente hipoglicemiante este necesară confirmarea unei
funcţii hepatice normale şi trebuie manifestată prudenţă (vezi pct. 4.5).
Reacţii potenţial mediate prin complexe imune
S-au raportat, mai puţin frecvent, reacţii potenţial mediate prin complexe imune, cum ar fi reacţii de
tip boala serului, poliartrită cu erupţii cutanate tranzitorii şi glomerulonefrită proliferativă. Dacă apar
reacţii grave, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro demonstrează că bortezomib este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19,
2D6 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Având ca argument contribuţia limitată (7%) a CYP2D6 la
metabolizarea bortezomibului, nu se aşteaptă ca fenotipul metabolizatorului slab al CYP2D6 să
afecteze distribuţia generală a bortezomibului.
Un studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul ketoconazolului, un inhibitor potent
al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o creştere medie a
ASC pentru bortezomib de 35% (IÎ90% [1,032 la 1,772], bazat pe datele de la 12 pacienţi. De aceea,
pacienţii trebuie să fie atent monitorizaţi atunci când li se administrează bortezomib concomitent cu
inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, ritonavir).
Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul omeprazolului, un inhibitor
potent al CYP2C19 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidenţiat un
efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 17 pacienţi.
Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul rifampicinei, un inductor potent
al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o medie a ASC
pentru bortezomib de 45%, bazat pe datele obţinute de la 6 pacienţi. De aceea, nu se recomandă
utilizarea concomitentă a bortezomib cu inductori potenţi de CYP3A4 (de exemplu rifampicină,
carbamazepină, fenitoină, fenobarbital şi sunătoare), din moment ce eficacitatea poate fi scăzută.
În acelaşi studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul dexametazonei, un inductor
mai slab al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidenţiat
niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 7
pacienţi.
Un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat pentru evaluarea efectului combinaţiei melfalan-
prednison asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos) a demonstrat o creştere a ASC
13 medie a bortezomib de 17%, pe baza datelor obţinute de la 21 pacienţi. Aceasta nu este considerată
relevantă din punct de vedere clinic.
În timpul studiilor clinice, la pacienţii diabetici trataţi cu medicamente antidiabetice orale s-au raportat
mai puţin frecvent şi frecvent hipoglicemie şi hiperglicemie. Pacienţii trataţi cu antidiabetice orale şi la
care se administrează Bortezomib Teva pot necesita monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozei
de antidiabetice orale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Contracepţia la bărbaţi şi femei
În timpul tratamentului şi trei luni după tratament, pacienţii bărbaţi şi femei aflaţi la vârsta fertilă
trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente.
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la bortezomib în timpul sarcinii. Potenţialul
teratogen al bortezomibului nu a fost complet studiat.
În studiile preclinice, la cele mai mari doze tolerate de femelele gestante, bortezomibul nu a prezentat
efecte asupra dezvoltării embrionului /fetusului la şobolan şi iepure. Nu s-au efectuat studii la animale
pentru a determina efectele bortezomib asupra parturiţiei şi dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).
Bortezomib Teva nu trebuie administrat în timpul sarcinii, decât dacă starea clinică a femeii necesită
tratament cu Bortezomib Teva.
Dacă Bortezomib Teva se utilizează în timpul sarcinii sau dacă pacienta devine gravidă în timpul
tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informată despre riscurile potenţiale pentru făt.
Talidomida este o substanţă activă cu efect teratogen cunoscut la om care produce malformaţii
congenitale care pun în pericol viaţa. Talidomida este contraindicată în timpul sarcinii şi la femeile
aflate la vârsta fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite criteriile din programul de
prevenire a sarcinii. Pacienţii la care se administrează Bortezomib Teva în asociere cu talidomida
trebuie să participe la programul de prevenire a sarcinii în timpul utilizării talidomidei. Pentru
informaţii suplimentare, vă rugăm să luaţi în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
talidomidă.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă bortezomib se elimină în laptele matern. Din cauza potenţialului
medicamentului de a determina reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, alăptarea trebuie
întreruptă pe perioada tratamentului cu Bortezomib Teva.
Fertilitatea
Nu a fost studiată fertilitatea la utilizarea bortezomib (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Bortezomib Teva poate avea o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Bortezomib Teva poate fi asociat foarte frecvent cu oboseală, frecvent cu ameţeli, mai
puţin frecvent cu sincopă şi frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală sau cu vedere
înceţoşată. În consecinţă, pacienţii trebuie să fie prudenţi când conduc vehicule sau folosesc utilaje
(vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse grave mai puţin frecvente raportate în timpul tratamentului cu bortezomib includ
insuficienţa cardiacă, sindromul de liză tumorală, hipertensiunea pulmonară, sindromul de
encefalopatie posterioară reversibilă, afecţiunile pulmonare infiltrative difuze acute şi, rar, neuropatia
vegetativă.
14 Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu bortezomib sunt greaţa, diareea,
constipaţia, vărsăturile, fatigabilitatea, febra, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia
periferică (inclusiv senzorială), cefaleea, parestezia, scăderea apetitului alimentar, dispneea, erupţia
cutanată tranzitorie, herpesul zoster şi mialgia.
Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse
Mielom multiplu
Reacţiile adverse menţionate în Tabelul 7 au fost considerate de către investigatori a avea cel puţin o
relaţie cauzală, posibilă sau probabilă cu bortezomib. Aceste reacţii adverse au la bază un set integrat
de date ce provin de la 5 476 pacienţi dintre care 3 996 pacienţi au fost trataţi cu bortezomib în doză
de 1,3 mg/m
2 şi au fost incluşi în Tabelul 7. La nivel global, bortezomib a fost administrat la 3 974 de
pacienţi pentru tratamentul mielomului multiplu.
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos fiind clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de
frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin
frecvente (≥1/1 000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1 000); foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă
reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 7 a fost generat
utilizând versiunea 14.1 MedDRA. Reacţiile adverse apărute ulterior punerii pe piaţă şi care nu au fost
observate în studiile clinice sunt, de asemenea, incluse.
Tabelul 7: Reacţii adverse la pacienţi cu mielom multiplu trataţi cu bortezomib în monoterapie sau în
asociere
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvenţa Reacţia adversă
Infecţii şi
infestări
Frecvente Herpes zoster (inclusiv difuz şi oftalmic), pneumonie*, Herpes simplex*,
infecţie fungică*
Mai puţin
frecvente
Infecţie*, infecţii bacteriene*, infecţii virale*, sepsis (inclusiv şoc
septic)*, bronhopneumonie, infecţie cu virusul herpetic*,
meningoencefalită herpetică#, bacteriemie (inclusiv stafilococică),
hordeolum, gripă, celulită, infecţii asociate dispozitivului, infecţii
cutanate*, infecţie auriculară*, infecţie stafilococică*, infecţie dentară*
Rare Meningită (inclusiv bacteriană), infecţie cu virus Epstein-Barr, herpes
genital, amigdalită, mastoidită, sindrom de oboseală postvirală
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând
chisturi şi polipi)
Rare Afecţiune neoplazică malignă, leucemie plasmocitară, carcinom
renocelular, formaţiune tumorală, micoză fungică, tumori benigne*
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Foarte frecvente Trombocitopenie*, neutropenie*, anemie*
Frecvente Leucopenie*, limfopenie*
Mai puţin
frecvente
Pancitopenie*, neutropenie febrilă, coagulopatie*, leucocitoză*,
limfadenopatie, anemie hemolitică#
Rare Coagulare intravasculară diseminată, trombocitoză*, sindrom de
hipervâscozitate, tulburări trombocitare nespecificate, purpură
trombocitopenică, tulburări hematologice nespecificate, diateză
hemoragică, infiltrat limfocitar
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Mai puţin
frecvente
angioedem#, hipersensibilitate*
Rare Şoc anafilactic, amiloidoză, reacţii potenţial mediate prin complexe
imune de tip III
Tulburări Mai puţin Sindrom Cushing*, hipertiroidism*, secreţie inadecvată de hormon
15
endocrine frecvente antidiuretic
Rare Hipotiroidism
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Foarte frecvente Scădere a apetitului alimentar
Frecvente Deshidratare, hipokaliemie*, hiponatremie*, glicemie anormală*,
hipocalcemie*, anomalii enzimatice*
Mai puţin
frecvente
Sindrom de liză tumorală, dezvoltare insuficientă*, hipocalcemie*,
hipomagnezemie*, hipofosfatemie*, hiperkaliemie*, hipercalcemie*,
hipernatremie*, anomalii ale acidului uric*, diabet zaharat*, retenţie de
lichide
Rare Hipermagnezemie*, acidoză, dezechilibru electrolitic*, hipervolemie,
hipocloremie*, hipovolemie, hipercloremie*, hiperfosfatemie*, tulburări
metabolice, deficit al complexului de vitamine B, deficit de vitamină B12,
gută, creşterea apetitului alimentar, intoleranţă la alcool etilic
Tulburări psihice Frecvente Modificări şi tulburări ale dispoziţiei*, tulburare de anxietate*, tulburări
de somn şi dereglări ale somnului*
Mai puţin
frecvente
Tulburări mentale*, halucinaţii*, tulburare psihotică*, confuzie*, nelinişte
Rare Ideaţie suicidară*, tulburare de adaptare, delir, scăderea libidoului
Tulburări ale
sistemului nervos
Foarte frecvente Neuropatii*, neuropatie senzorială periferică, disestezie*, nevralgie*
Frecvente Neuropatie motorie*, pierderea cunoştinţei (inclusiv sincopă), ameţeli*,
disgeuzie*, letargie, cefalee**
Mai puţin
frecvente
Tremor, neuropatie senzitivo-motorie periferică, dischinezie*, tulburări
de echilibru şi coordonare cerebeloase*, pierderea memoriei (excepţie
demenţa)*, encefalopatie*, sindrom de encefalopatie posterioară
reversibilă#, neurotoxicitate, convulsii*, nevralgie post herpetică, tulburări
de vorbire*, sindromul picioarelor neliniştite, migrenă, lombosciatică,
tulburări de atenţie, anomalii ale reflexelor*, parosmie
Rare Hemoragie cerebrală*, hemoragie intracraniană (inclusiv
subarahnoidiană)*, edem cerebral, atac ischemic tranzitoriu, comă,
dezechilibru al sistemului nervos vegetativ, neuropatie vegetativă,
paralizie de nervi cranieni*, paralizie*, pareză*, presincopă, sindrom de
trunchi cerebral, tulburare cerebrovasculară, leziune a rădăcinii nervoase,
hiperactivitate psihomotorie, compresie medulară, tulburări cognitive
nespecificate, disfuncţii motorii, tulburări ale sistemului nervos
nespecificate, radiculită, salivare, hipotonie
Tulburări oculare Frecvente Tumefacţii oculare*, tulburări de vedere*, conjunctivită*
Mai puţin
frecvente
Hemoragii oculare*, infecţii palpebrale*, inflamaţii oculare*, diplopie,
xeroftalmie*, iritaţii oculare*, dureri oculare, creşterea secreţiei lacrimale,
secreţii oculare
Rare Leziuni ale corneei*, exoftalmie, retinită, scotom, tulburări oculare
(inclusiv palpebrale) nespecificate, dacrioadenită dobândită, fotofobie,
fotopsie, neuropatie optică, diferite grade ale scăderii acuităţii vizuale
(mergând până la cecitate)*
Tulburări acustice
şi vestibulare
Frecvente Vertij*
Mai puţin
frecvente
Tulburări ale auzului (inclusiv tinitus)*, deficit de auz (până la şi inclusiv
surditate), disconfort la nivelul urechii*
Rare Hemoragii auriculare, neuronită vestibulară, tulburări acustice
nespecificate*
Tulburări
cardiace
Mai puţin
frecvente
Tamponadă cardiacă#, stop cardiopulmonar*, fibrilaţie cardiacă (inclusiv
atrială), insuficienţă cardiacă (inclusiv insuficienţă cardiacă ventriculară
stângă şi dreaptă)*, aritmii*, tahicardie*, palpitaţii, angină pectorală,
pericardită (inclusiv efuzie pericardică)*, cardiomiopatie*, disfuncţii
ventriculare*, bradicardie
Rare Flutter atrial, infarct miocardic*, bloc atrioventricular*, afecţiuni
16
cardiovasculare (inclusiv şoc cardiogen), torsada vârfurilor, angină
pectorală instabilă, boli valvulare cardiace*, insuficienţă coronariană,
pauză sinusală.
Tulburări
vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială*, hipotensiune arterială ortostatică, hipertensiune
arterială*
Mai puţin
frecvente
Accident vascular cerebral#, tromboză venoasă profundă*, hemoragii,
tromboflebită (inclusiv superficială), colaps circulator (inclusiv şoc
hipovolemic), flebită, hiperemie facială*, hematoame (inclusiv
perirenale)*, insuficienţă circulatorie periferică*, vasculită, hiperemie
(inclusiv oculară)*
Rare Embolie periferică, limfedem, paloare, eritromelalgie, vasodilataţie,
modificări de culoare la nivelul venelor, insuficienţă venoasă
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Frecvente Dispnee*, epistaxis, infecţii ale căilor respiratorii superioare/inferioare*,
tuse*
Mai puţin
frecvente
Embolie pulmonară, efuziuni pleurale, edem pulmonar (inclusiv acut),
hemoragie pulmonară alveolară#, bronhospasm, boală pulmonară
obstructivă cronică*, hipoxemie*, congestie a căilor respiratorii*,
hipoxie, pleurezie*, sughiţ, rinoree, disfonie, wheezing
Rare Insuficienţă respiratorie, sindrom de detresă respiratorie acută, apnee,
pneumotorax, atelectazie, hipertensiune pulmonară, hemoptizie,
hiperventilaţie, ortopnee, pneumonită, alcaloză respiratorie, tahipnee,
fibroză pulmonară, afecţiuni bronşice*, hipocapnie*, boală pulmonară
interstiţială, infiltraţie pulmonară, constricţie la nivelul gâtului, senzaţie
de uscăciune a gâtului, secreţii crescute ale căilor respiratorii superioare,
iritaţie a gâtului, sindromul tusigen al căilor respiratorii superioare
Tulburări
gastrointestinale
Foarte frecvente Simptome precum greaţă şi vărsături*, diaree*, constipaţie
Frecvente Hemoragii gastro-intestinale (inclusiv ale mucoaselor)*, dispepsie,
stomatită*, distensie abdominală, dureri orofaringiene*, dureri
abdominale (inclusiv dureri gastrointestinale şi splenice)*, afecţiuni ale
cavităţii bucale*, flatulenţă
Mai puţin
frecvente
Pancreatită (inclusiv cronică)*, hematemeză, inflamaţia buzelor*,
obstrucţie gastrointestinală (inclusiv ileus)*, disconfort abdominal,
ulceraţii bucale*, enterită*, gastrită*, hemoragii gingivale, boală de reflux
gastro-esofagian*, colită (inclusiv colită cu clostridium difficile)*, colită
ischemică#, inflamaţie gastro-intestinală*, disfagii, sindrom de colon
iritabil, tulburări gastro-intestinale nespecificate, limbă încărcată,
tulburări de motilitate gastrointestinală*, tulburări ale glandelor salivare*,
Rare Pancreatită acută, peritonită*, edem lingual*, ascită, esofagită, cheilită,
incontinenţă fecală, atonia sfincterului anal, fecalom, ulceraţie şi
perforaţie gastrointestială*, hipertrofie gingivală, megacolon, secreţii
rectale, pustule orofaringiene*, dureri la nivelul buzelor, periodontită,
fisuri anale, tulburări ale tranzitului intestinal, proctalgie, fecale anormale
Tulburări
hepatobiliare
Frecvente Valori anormale ale enzimelor hepatice*
Mai puţin
frecvente
Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice), hepatită*, colestază
Rare Insuficienţă hepatică, hepatomegalie, sindrom Budd-Chiari, hepatită cu
Citomegalovirus, hemoragie hepatică, colelitiază
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii*, prurit*, eritem, xerodermie
Mai puţin
frecvente
Eritem polimorf, urticarie, dermatoză acută neutrofilică febrilă, erupţie
cutanată toxică, necroliză epidermică toxică#, sindrom Stevens-Johnson#,
dermatită*, afecţiuni ale părului*, peteşii, echimoze, leziuni cutanate,
purpură, formaţiune tumorală cutanată*, psoriazis, hiperhidroză,
transpiraţii nocturne, ulcer de decubit#, acnee*, pustule*, tulburări de
pigmentare*
Rare Reacţie cutanată, infiltraţie limfocitară Jessner, sindrom de
17
eritrodisestezie palmo-plantară, hemoragii subcutanate, livedo reticularis,
induraţii cutanate, vezicule, reacţii de fotosensibilizare, seboree,
transpiraţii reci, afecţiuni cutanate nespecificate, eritroză, ulcer cutanat,
boli ale unghiilor
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Foarte frecvente Dureri musculo-scheletice*
Frecvente Spasme musculare*, dureri la nivelul extremităţilor, slăbiciune musculară
Mai puţin
frecvente
Crampe musculare, tumefiere a articulaţiilor, artrită*, rigiditate a
articulaţiilor, miopatie*, senzaţie de greutate
Rare Rabdomioliză, sindromul articulaţiei temporomandibulare, fistule,
efuziune articulară, dureri la nivelul maxilarului, tulburări osoase, infecţii
şi inflamaţii la nivelul ţesutului musculoscheletic şi conjunctiv*, chist
sinovial
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Frecvente Disfuncţie renală*
Mai puţin
frecvente
Insuficienţă renală acută, insuficienţă renală cronică*, infecţii ale căilor
urinare*, semne şi simptome ale căilor urinare*, hematurie*, retenţie de
urină, tulburări de micţiune*, proteinurie, azotemie, oligurie*, polakiurie
Rare Iritaţia vezicii urinare
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Mai puţin
frecvente
Hemoragii vaginale, dureri genitale*, disfuncţii erectile
Rare Afecţiuni testiculare*, prostatită, tulburări ale sânului la femei,
sensibilitate epididimală, epididimită, dureri pelvine, ulceraţii vulvare
Afecţiuni
congenitale,
familiale şi
genetice
Rare Aplazie, malformaţii gastrointestinale, ihtioză
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Foarte frecvente Febră*, fatigabilitate, astenie
Frecvente Edeme (inclusiv periferice), frisoane, dureri*, stare generală de rău*
Mai puţin
frecvente
Deteriorare generală a sănătăţii fizice*, edem facial*, reacţie la locul
injectării*, afecţiuni ale mucoaselor*, dureri toracice, tulburări de mers,
sindrom pseudogripal, extravazare*, complicaţii asociate cateterului*,
modificări ale senzaţiei de sete*, disconfort toracic, senzaţie de
modificare a temperaturii corporale, dureri la locul injectării*
Rare Deces (inclusiv subit), insuficienţă multiorgan, hemoragii la locul
injectării*, hernie (inclusiv hiatală)*, tulburări de vindecare*, inflamaţie,
flebită la locul administrării*, sensibilitate, ulceraţii, iritabilitate, dureri
toracice altele decît cele de origine cardiacă, dureri în zona cateterului,
senzaţie de corp străin
Investigaţii
diagnostice
Frecvente Scădere ponderală
Mai puţin
frecvente Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale proteinelor*, creştere
ponderală, rezultate anormale la analizele de sânge*, proteina C reactivă
crescută
Rare Valori anormale ale presiunilor gazelor sanguine*, anomalii pe
electrocardiogramă (inclusiv prelungire a intervalului QT)*, valori
anormale ale ratei normalizate internaţionale*, scădere a pH-ului gastric,
creştere a agregării plachetare, valori crescute ale concentraţiei plasmatice
a troponinei I, modificări ale testelor de identificare virală şi serologice*,
valori anormale ale testelor de laborator ale urinei*
18
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii legate
de procedurile
utilizate
Mai puţin
frecvente
Căderi, contuzii
Rare Reacţie la transfuzie, fracturi*, rigiditate*, leziuni faciale, leziuni ale
articulaţiilor*, arsuri, plăgi lacerate, dureri cauzate de procedurile
utilizate, leziuni cauzate de radiaţie*
Proceduri
medicale şi
chirurgicale
Rare Activarea macrofagelor
NOS = nu este specificat altfel
* Indică termenii unde este inclus mai mult de un termen preferat MedRA
# reacţii adverse raportate ulterior punerii pe piaţă
Limfom cu celule de mantă (LCM)
Profilul de siguranţă al bortezomibului la 240 pacienţi cu LCM trataţi cu bortezomib la doza
recomandată de 1,3 mg/m
2 în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BtzR-
CAP) comparativ cu 242 pacienţi trataţi cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi
prednison [R-CHOP] a fost relativ concordant cu cel observat la pacienţii cu mielom multiplu,
diferenţele principale fiind descrise mai jos. Reacţiile adverse la medicament identificate suplimentar
în contextul utilizării terapiei de asociere (BtzR-CAP) au fost infecţia cu virusul hepatitic B (< 1%) şi
ischemie miocardică (1,3%). Incidenţele similare ale acestor evenimente în ambele braţe de tratament
au indicat faptul că aceste reacţii adverse la medicament nu se pot atribui doar tratamentului cu
bortezomib. Diferenţele importante între categoria de pacienţi cu LCM comparativ cu pacienţii din
studiile cu mielom multiplu au fost o incidenţă crescută cu ≥ 5% a reacţiilor adverse hematologice
(neutropenie, trombocitopenie, leucopenie, anemie, limfopenie), neuropatie senzorială periferică,
hipertensiune arterială, pirexie, pneumonie, stomatită şi afecţiuni ale părului.
În tabelul 8 de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse identificate ca având o frecvenţă ≥ 1%, o
frecvenţă similară sau mai mare în braţul de tratament cu BtzR-CAP şi ca având o relaţie de
cauzalitate cel puţin posibilă sau probabilă cu componentele braţului de tratament cu BtzR-CAP. Sunt
de asemenea incluse reacţiile adverse la medicament identificate în braţul de tratament cu BtzR-CAP
care au fost considerate de către investigatori ca având cel puţin o relaţie de cauzalitate posibilă sau
probabilă cu bortezomib, pe baza datelor anterioare din studiile pentru mielom multiplu.
Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10);
mai puţin frecvente (≥ 1/1,000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10,000 şi < 1/1,000); foarte rare (< 1/10,000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii. Tabelul 8 a fost
generat utilizând Versiunea 16 a MedDRA.
Tabel 8: Reacţii adverse la pacienţii cu limfom cu celule de mantă trataţi cu BtzR-CAP
Aparate,
sisteme,
organe
Frecvenţa Reacţie adversă
Infecţii şi
infestări
Foarte
frecvente
Pneumonie*
Frecvente Sepis (inclusiv șoc septic)*, herpes zoster (inclusiv diseminat & oftalmic),
infecție cu virusul herpes*, infecții bacteriene*, infecţii ale căilor
respiratorii superioare / inferioare*, infecție fungică*, herpes simplex*
Mai puţin
frecvente
Infecţie cu virusul hepatitic B*, bronhopneumonie
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Foarte frecvente Trombocitopenie*, neutropenie febrilă, neutropenie*, leucopenie*,
anemie*, limfopenie*
19
Mai puţin
frecvente
Pancitopenie*
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Frecvente Hipersensibilitate*
Mai puţin
frecvente
Reacţie anafilactică
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Foarte frecvente Scăderea apetitului
Frecvente Hipopotasemie*, valori anormale ale glicemiei*, hiponatremie*, diabet
zaharat*, retenţie de lichide
Mai puţin
frecvente
Sindrom de liză tumorală
Tulburări psihice Frecvente Tulburări şi dereglări ale somnului*
Tulburări ale
sistemului nervos
Foarte frecvente Neuropatie senzitivă periferică, disestezie*, nevralgii*
Frecvente Neuropatii*, neuropatie motorie *, pierderea conștienței (inclusiv sincopă),
encefalopatie*, neuropatie periferică senzitivo-motorie, amețeli*,
disgeuzie*, neuropatie vegetativă
Mai puţin
frecvente
Dezechilibru al sistemului nervos vegetativ
Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere*
Tulburări acustice
şi vestibulare
Frecvente Tulburări ale auzului (inclusiv tinitus)*
Mai puţin
frecvente
Vertij*, tulburări de auz (până la şi inclusiv surditate)
Tulburări
cardiace
Frecvente Fibrilaţie cardiacă (inclusiv atrială), aritmie*, insuficiență cardiacă
(inclusiv ventriculară stânga și dreapta)*, ischemie miocardică, disfuncție
ventriculară*
Mai puţin
frecvente
Tulburări cardiovasculare (inclusiv şoc cardiogen)
Tulburări
vasculare
Frecvente Hipertensiune arterială*, hipotensiune arterială*, hipotensiune arterială
ortostatică
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Frecvente Dispnee*, tuse*, singultus
Mai puţin
frecvente
Sindrom de detresă respiratorie acută, embolism pulmonar, pneumonită,
hipertensiune pulmonară, edem pulmonar (inclusiv acut)
Tulburări
gastrointestinale
Foarte frecvente
Frecvente
Simptome de greață și vărsături*, diaree*, stomatită*, constipație
Frecvente Hemoragie gastro-intestinală (inclusiv la nivelul mucoaselor)*, distensie
abdominală, dispepsie, durere orofaringiană*, gastrită*, ulcerații orale*,
disconfort abdominal, disfagie, inflamație gastro-intestinală*, durere
abdominală (inclusiv durere gastro-intestinală și splenică)*, afecţiuni ale
cavităţii bucale*
Mai puţin
frecvente
Colită (inclusiv infecţie cu Clostridium difficile)*
Tulburări
hepatobiliare
Frecvente Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice)
Mai puţin
frecvente
Insuficienţă hepatică
Afecţiuni
cutanate
şi ale ţesutului
Foarte frecvente Afecţiuni ale părului*
20
subcutanat
Frecvente Prurit*, dermatită*, erupţii cutanate tranzitorii*
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Frecvente Spasme musculare*, dureri musculoscheletice*, dureri la nivelul
extremităţilor
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Frecvente Infecţii ale tractului urinar*
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente Febră*, fatigabilitate, astenie
Frecvente Edem (inclusiv periferic), frisoane, reacţie la locul de injectare*, stare de
rău*
Investigaţii
diagnostice
Frecvente Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale proteinelor plasmatice*, scădere
ponderală, creştere ponderală
* Grupează mai mult de un termen preferat MedDRA.
Descrierea anumitor reacţii adverse
Reactivarea virusului Herpes zoster
Mielom multiplu
Profilaxia antivirală a fost administrată la 26% din pacienţii grupului tratat cu Vc+M+P. Incidenţa
reactivării virusului herpes zoster la pacienţii din grupul tratat cu Vc+M+P a fost de 17% pentru
pacienţii cărora nu li s-a administrat profilaxie antivirală comparativ cu 3% pentru pacienţii cărora li
sa administrat profilaxie antivirală.
Limfom cu celule de mantă
Profilaxia antivirală a fost administrată la 137 pacienți din 240 (57%) din brațul de tratament cu BtzR-
CAP. Incidența herpes zoster în rândul pacienţilor din braţul de tratament cu BtzR-CAP a fost de
10,7% pentru pacienții cărora nu li s-a administrat profilaxia antivirală, comparativ cu 3,6% pentru
pacienții cărora li s-a administrat profilaxia antivirală (vezi pct. 4.4).
Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB)
Limfom cu celule de mantă
Infecţia cu VHB cu rezultate letale s-a produs la 0,8% (n=2) dintre pacienţii din grupul de tratament
fără bortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, şi prednison; R-CHOP ) şi la
0,4% (n=1) dintre pacienţii care au fost trataţi cu bortezomib în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă,
doxorubicină, şi prednison (BtzR-CAP). Incidenţa globală a infecţiilor cu hepatita B a fost similară la
pacienţii trataţi cu BtzR-CAP sau cu R-CHOP (0,8% comparativ cu 1,2% respectiv).
Neuropatia periferică în cazul terapiilor asociate
Mielom multiplu
În studiile în care bortezomib s-a administrat ca tratament de inducţie în asociere cu dexametazonă
(studiul IFM-2005-01) şi cu dexametazonă-talidomidă (studiul MMY-3010), incidenţa neuropatiei
periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai jos:
Tabelul 9: Incidenţa neuropatiei periferice în timpul tratamentului de inducţie în funcţie de
toxicitate şi întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice
IFM-2005-01
MMY-3010
VDDx
(N=239) BtzDx
(N=239) TDx
(N=126) BtzTDx
(N=130)
Incidenţa NP (%)
NP de toate gradele 3 15 12 45
21 NP ≥ grad 2 1 10 2 31
NP ≥ grad 3 <1 5 0 5
Întreruperi din cauza NP (%) <1 2 1 5
VDDx=vincristină, doxorubicină, dexametazonă; BtzDx=bortezomib, dexametazonă;
TDx=talidomidă, dexametazonă;
BtzTDx=bortezomib, talidomidă, dexametazonă; NP=neuropatie periferică
Observaţie: Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică, neuropatie
periferică motorie, neuropatie periferică senzorială şi polineuropatiile.
Limfom cu celule de mantă
În studiul LYM-3002 în care bortezomib s-a administrat împreună cu rituximab, ciclofosfamida,
doxorubicina şi prednison (R-CAP), frecvenţa neuropatiei periferice în cazul terapiilor asociate este
prezentată în tabelul de mai jos:
Tabelul 10: Incidenţa neuropatiei periferice în studiul LYM-3002 în funcţie de toxicitate şi
întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice
BtzR-CAP
(N=240) R-CHOP
(N=242)
Incidenţa NP (%)
NP de toate gradele 30 29
NP ≥ grad 2 18 9
NP ≥ grad 3 8 4
Întreruperi din cauza NP (%) 2 < 1
BtzR-CAP=bortezomib, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison; R-CHOP= rituximab,
ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison; NP= neuropatie periferică
Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică senzorială, neuropatie
periferică, neuropatie periferică motorie şi neuropatie periferică senzitivo-motorie.
Pacienții vârstnici cu LCM
42,9% și 10,4% dintre pacienții din brațul BtzR-CAP cu vârsta cuprinsă între 65 şi 74 ani și respectiv,
cu vârsta ≥ 75 de ani. Deși la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, atât BtzR-CAP cât și R-CHOP au fost mai
puțin tolerate, rata de apariţie a evenimentelor adverse grave în grupul BtzR-CAP a fost de 68%,
comparativ cu 42% în grupul R-CHOP.
Repetarea tratamentului la pacienţii cu mielom multiplu în faza de recădere
Într-un studiu efectuat la 130 pacienţi cu mielom multiplu în faza de recădere la care s-a repetat
tratamentul cu bortezomib, pacienţi care au avut anterior un răspuns parţial la schema terapeutică care
a conţinut bortezomib, cele mai frecvente reacţii adverse care au apărut la cel puţin 25% dintre
pacienţi au fost trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia de toate gradele (37%), diareea
(35%) şi constipaţia (28%). Au fost observate toate gradele de neuropatie periferică şi respectiv,
neuropatie periferică de grad ≥ 3 la 40% şi, respectiv 8,5% dintre pacienţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
La pacienţi, supradozajul cu doze mai mari de două ori decât dozele recomandate s-a asociat cu
22 instalarea acută a hipotensiunii arteriale simptomatice şi a trombocitopeniei cu evoluţie letală. Pentru
studiile farmacologice preclinice de siguranţă cardiovasculară vezi pct. 5.3.
Nu se cunoaşte un antidot specific pentru supradozajul cu bortezomib. În eventualitatea unui
supradozaj, funcţiile vitale ale pacientului trebuie monitorizate şi trebuie acordată asistenţă medicală
adecvată de susţinere a tensiunii arteriale (precum administrarea de lichide, substanţe presoare şi/sau
agenţi inotropi) şi a temperaturii corpului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, alte antineoplazice. Cod ATC: L01XX32.
Mecanismul de acţiune
Bortezomib este un inhibitor proteazomal. Este special conceput să inhibe activitatea asemănătoare
chemotripsinei a proteazomului 26S în celulele de mamifer. Proteazomul 26S este un complex proteic
mare care degradează proteinele de care se leagă ubicuitina. Calea metabolică ubicuitin-proteazomală
are un rol esenţial în reglarea turnover-ului proteinelor specifice, menţinând astfel homeostazia în
interiorul celulelor. Inhibarea proteazomului 26S împiedică această proteoliză ţintită şi afectează
multiplele cascade de semnale din interiorul celulei, având ca rezultat final apoptoza celulei
neoplazice.
Bortezomib prezintă selectivitate mare pentru proteazom. La concentraţii de 10 µM, bortezomib nu
inhibă niciunul dintr-o mare varietate de receptori şi proteaze cercetate şi este de peste 1500 ori mai
selectiv faţă de proteazom decât faţă de următoarea enzimă pe care o preferă. Cinetica inhibării
proteazomale s-a evaluat in vitro şi s-a evidenţiat că bortezomib disociază de pe proteazom cu un timp
de înjumătăţire plasmatică de 20 minute, prin aceasta demonstrând că inhibarea proteazomală prin
bortezomib este reversibilă.
Inhibarea proteazomală mediată prin bortezomib afectează celulele neoplazice în câteva moduri,
incluzând, dar fără a se limita la, alterarea proteinelor de reglare, care controlează progresia ciclului
celular şi activarea factorului nuclear kappa B (NF-kB). Inhibarea proteazomului are ca rezultat
oprirea ciclului celular şi apoptoza. NF-kB este un factor de transcripţie a cărui activare este necesară
pentru multe aspecte ale genezei tumorale, inclusiv creşterea şi supravieţuirea celulară, angiogeneza,
interacţiunile celulă-celulă şi metastazarea. În cadrul mielomului multiplu, bortezomib afectează
capacitarea celulelor mielomatoase de a interacţiona cu micromediul din măduva osoasă.
Cercetările experimentale au demonstrat că bortezomib este citotoxic pentru o varietate de tipuri de
celule neoplazice şi că celulele neoplazice sunt mult mai sensibile la efectele pro-apoptotice ale
inhibării proteazomale decât celulele normale. Bortezomib determină scăderea creşterii tumorale in
vivo la multe modele tumorale preclinice, inclusiv în mielomul multiplu.
Date rezultate din studii cu bortezomib efectuate in vitro, ex-vivo şi la modele animale sugerează că
acesta creşte diferenţierea şi activitatea osteoblastelor şi inhibă funcţia osteoclastelor. Aceste efecte au
fost observate la pacienţi cu mielom multiplu diagnosticaţi cu o boală osteolitică în stadiu avansat şi
care au fost trataţi cu bortezomib.
Eficacitatea clinică la pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior:
Un studiu clinic prospectiv (MMY-3002 VISTA), de fază III, deschis, randomizat (1:1), internaţional,
care a inclus 682 pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, a fost efectuat pentru a determina dacă
bortezomib (1,3 mg/m
2 administrat intravenos) în asociere cu melfalan (9 mg/m2) şi prednison
(60 mg/m2) a determinat o îmbunătăţire a timpului până la progresia bolii (TPP) comparativ cu
melfalan (9 mg/m2) şi prednison (60 mg/m2). Tratamentul a fost administrat pentru maximum 9 cicluri
(aproximativ 54 săptămâni) şi a fost întrerupt precoce datorită progresiei bolii sau a toxicităţii majore.
Vârsta mediană a pacienţilor din studiu a fost de 71 de ani, 50% au fost de sex masculin, 88% au
aparţinut rasei albe, iar scorul median al statusului de performanţă Karnofsky al pacienţilor a fost de
23 80. În 63%/25%/8% din cazuri pacienţii sufereau de mielom multiplu IgG/IgA/cu lanţ uşor, mediana
hemoglobinei era de 105 g/l, iar numărul median de trombocite era de 221,5 x 109 /l. Proporţii
similare de pacienţi aveau clearance-ul creatininei ≤ 30 ml/min (3% în fiecare braţ).
În momentul analizei interimare programate, criteriul final principal, timpul până la progresia bolii a
fost îndeplinit şi pacienţilor din grupul M+P li s-a propus tratament Vc+M+P. Perioada de urmărire
mediană a fost de 16,3 luni. Actualizarea finală a ratei de supravieţuire a fost făcută cu o valoare
mediană a duratei de urmărire de 60,1 luni. S-a observat o îmbunătăţire statistic semnificativă a ratei
de supravieţuire în favoarea grupului tratat cu Vc+M+P (RR=0,695; p=0,00043), în pofida utilizării
ulterioare a tratamentelor care au inclus scheme de administrare pe bază de bortezomib. Valoarea
mediană a duratei de supravieţuire în grupul tratat cu Vc+M+P a fost de 56,4 luni, comparativ cu 43,1
luni în grupul tratat cu M+P. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 11:
Tabelul 11: Rezultatele eficacităţii după actualizarea finală a supravieţuirii în studiul VISTA
Criteriul final de eficacitate Btz+M+P
n=344 M+P
n=338
Timp până la progresia bolii
Evenimente n (%)
101 (29)
152 (45)
Medianăa (95% CI) 20,7 luni
(17,6, 24,7) 15,0 luni
(14,1, 17,9)
Rată de riscb
(IÎ 95%) 0,54
(0,42, 0,70)
Valoare pc 0.000002
Supravieţuire fără progresia
bolii
Evenimente n (%)
135 (39)
190 (56)
Medianăa (IÎ 95%) 18,3 luni
(16,6, 21,7) 14,0 luni
(11,1, 15,0)
Rată de riscb
(IÎ 95%) 0,61
(0,49, 0,76)
Valoare pc 0,00001
Supravieţuirea generală
Evenimente (decese) n (%)
176 (51,2)
211 (62,4)
Medianăa
(IÎ 95%) 56,4 luni
(52.8, 60.9) 43,1 luni
(35,3, 48,3)
Rată de riscb
(IÎ 95%) 0,695
(0,567, 0,852)
Valoare pc 0,00043
Rata de răspuns
populaţiee n=668
n=337
n=331
CRf n (%) 102 (30) 12 (4)
PRf n (%) 136 (40) 103 (31)
nCR n (%) 5 (1) 0
CR+PRf n (%) 238 (71) 115 (35)
Valoare pd < 10-10
Scăderea proteinei plasmatice
M
populaţie
g n=667
n=336
n=331
>=90% n (%) 151 (45)34 (10)
Timpul până la primul
răspuns RC + RP
Mediană 1,4 luni 4,2 luni
Durata medianăa a
răspunsului
CRf 24,0 luni 12,8 luni
CR+PRf 19,9 luni 13,1 luni
Timpul până la următorul
24 tratament
Evenimente n (%) 224 (65,1) 260 (76,9)
Medianăa
(IÎ 95%) 27,0 luni
(24,7, 31,1) 19,2 mo
(17,0, 21,0)
Rată de riscb
(IÎ 95%) 0,557
(0,462, 0,671)
Valoare pc < 0,000001 a Estimare Kaplan-Meier. b Estimarea ratei de risc se bazează pe modelul CoX de risc proporţional, adaptat pentru factorii de
stratificare: ß2-microglobulină, albumină şi regiune geografică. O rată de risc mai mică decât 1 indică
un avantaj pentru VMP
c Valoarea nominală a p calculată cu testul log-rank stratificat; adaptat pentru factorii de stratificare:
β2-microglobulină, albumină şi regiune geografică
d Valoarea p pentru Rata de Răspuns (RC + RP) din testul chi-pătrat Cochran-Mantel-Haenszel ajustat
pentru factori de stratificare
e Populaţia evaluabilă include pacienţii care au avut boală măsurabilă în momentul iniţial f RC =Răspuns complet; RP=Răspuns parţial, Criteriu EBMT g Toţi pacienţii randomizaţi cu mielom secretor
* Rata de supravieţuire actualizată pe baza unei valori mediane a duratei de urmărire de 60,1 luni
IÎ=Interval de încredere
Pacienţi eligibili pentru transplant de celule stem
Două studii randomizate, deschise, multicentrice, de fază III (IFM-2005-01, MMY-3010) s-au
desfăşurat pentru a demonstra siguranţa şi eficacitatea bortezomib în asocieri duble şi triple cu alte
substanţe chimioterapice, ca terapie de inducţie înaintea transplantului de celule stem, la pacienţi cu
mielom multiplu, netrataţi anterior.
În studiul IFM-2005-01 tratamentul cu bortezomib în asociere cu dexametazonă [VcDx, n=240] a fost
comparat cu tratamentul cu vincristină- doxorubicină-dexametazonă [VDDx, n=242]. La pacienţii din
grupul de tratament cu VcDx s-au administrat patru cicluri de 21 de zile, fiecare constând din
bortezomib (1,3 mg/m
2 administrat intravenos de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, şi 11) şi
dexametazonă administrată pe cale orală (40 mg/zi în zilele 1 - 4 şi zilele 9 - 12, în Ciclurile 1 şi 2, şi
în zilele 1 - 4 în Ciclurile 3 şi 4).
Transplantul autolog de celule stem s-a efectuat la 198 (82%) pacienţi şi la 208 (87%) dintre pacienţii
din grupurile de tratament cu VDDx şi, respectiv VcDx; la majoritatea pacienţilor s-a efectuat o
singură procedură de transplant. Datele demografice ale pacienţilor şi caracteristicile bolii la
momentul iniţial au fost similare la cele două grupuri de tratament. Vârsta medie a pacienţilor din
studiu a fost de 57 de ani, 55% dintre pacienţi erau de sex masculin şi 48% dintre pacienţi au prezentat
risc citogenetic mare. Durata mediană a tratamentului a fost de 13 săptămâni pentru grupul VDDx şi
de 11 săptămâni pentru grupul VcDx. Numărul median de cicluri administrate ambelor grupuri a fost
de 4 cicluri. Criteriul final principal de eficacitate al studiului a fost rata de răspuns post-inducţie
(RC+nRC). O diferenţă a ratei de răspuns semnificativă statistic aRC+nRC s-a observat în favoarea
grupului la care s-a administrat bortezomib în asociere cu dexametazonă. Alte criterii secundare de
evaluare a eficacităţii au inclus ratele de răspuns post-transplant (RC+nRC, RC+nRC+RPFB+RP),
supravieţuirea fără progresia bolii, supravieţuire generală. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în
Tabelul 12.
Tabelul 12: Rezultatele de eficacitate din studiul IFM-2005-01
Criterii finale BtzDx VDDx OR; IÎ 95%; Valoare
P
a
IFM-2005-01 N=240 (populaţia în
intenţie de tratament) N=242 (populaţia în
intenţie
de tratament)
*RR (Post-inducție)
*RC+nRC
RC+nRC+RPFB+RP% (IÎ
95%)
14,6 (10,4, 19,7)
77,1 (71,2, 82,2)
6,2 (3,5, 10,0)
60,7 (54,3, 66,9)
2,58 (1,37, 4,85); 0,003
2,18 (1,46, 3,24); <
0,001
25 *RR (Post-transplant)
b
RC+nRC
RC+nRC+RPFB+RP% (IÎ
95%)
37,5 (31,4, 44,0)
79,6 (73,9, 84,5)
23,1 (18,0, 29,0)
74,4 (68,4, 79,8)
1,98 (1,33, 2,95); 0,001
1,34 (0,87, 2,05); 0,179
IÎ= interval de încredere; RC=răspuns complet; nRC=răspuns apropiat de răspunsul complet; RR=rată
de răspuns;
Btz=bortezomib; BtzDx=bortezomib, dexametazonă; VDDx=vincristină, doxorubicină,
dexametazonă; RPFB=răspuns parţial
foarte bun; RP=răspuns parţial, OR=risc relativ estimat;
* Criteriul final principal
a OR pentru ratele de răspuns pe baza estimărilor Mantel-Haenszel pentru riscul relativ estimat pentru
tabele stratificate; valorile p după testul Cochran Mantel-Haenszel.
b Se referă la rata răspunsului după al doilea transplant la pacienţii la care s-a efectuat al doilea
transplant (42/240 [18% ] la pacienţii din grupul VcDx şi 52/242 [21%] la pacienţii din grupul
VDDx).
Observaţie: o valoare a OR > 1 indică un avantaj pentru terapia de inducţie ce conţine Vc.
În studiul MMY-3010 tratamentul de inducţie cu bortezomib în asociere cu talidomidă şi
dexametazonă [VcTDx, n=130] a fost comparat cu tratamentul cu talidomidă - dexametazonă [TDx,
n=127]. La pacienţii din grupul de tratament cu VcTDx s-au administrat şase cicluri de 4 săptămâni,
fiecare constând din bortezomib (1,3 mg/m
2 administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, şi
11, urmat de o perioadă de pauză de 17 zile începând din ziua 12 şi până în ziua 28), dexametazonă
(doză de 40 mg administrată pe cale orală în zilele 1 - 4 şi zilele 8 - 11) şi talidomidă (administrare pe
cale orală în doză de 50 mg zilnic în zilele 1-14, apoi doza este crescută la 100 mg în zilele 15-28 şi
ulterior la 200 mg zilnic).
Transplantul autolog de celule stem s-a efectuat la 105 (81%) pacienţi din grupul de tratament cu
VcTDx şi la 78 (61%) pacienţi din grupul de tratament cu TDx. Datele demografice ale pacienţilor şi
caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost similare la cele două grupuri de tratament. Vârsta
mediană a pacienţilor din grupurile VcTDx şi, respectiv TDx a fost de 57 de ani respectiv 56 de ani,
99% respectiv 98% dintre pacienţi au aparţinut rasei albe şi 58% respectiv 54% dintre pacienţi au fost
de sex masculin. În grupul de tratament VcTDx, 12% dintre pacienţi au fost clasificaţi ca având risc
mare citogenetic comparativ cu 16% dintre pacienţii din grupul de tratament TDx. Durata mediană a
tratamentului a fost de 24,0 săptămâni şi numărul de cicluri de tratament administrate a fost de 6,0,
tratamentul a fost uniform în grupurile de tratament. Criteriul final principal de eficacitate al studiului
au fost ratele de răspuns post-inducţie şi posttransplant (RC+nRC). A fost observată o diferenţă
semnificativă statistic a RC+nRC în favoarea grupului la care s-a administrat bortezomib în asociere
cu dexametazonă şi talidomidă. Alte criterii secundare de evaluare a eficacităţii au inclus
supravieţuirea fără progresia bolii şi supravieţuirea generală. Rezultatele de eficacitate principale sunt
prezentate în Tabelul 13.
Table 13: Rezultatele de eficacitate din studiul MMY-3010
Criterii finale BtzTDx TDx OR; IÎ 95%; Valoare
P
a
MMY-3010 N=130 (populaţia în
intenţie de
tratament) N=127 (populaţia în
intenţie de
tratament)
*RR (Post-inducţie)
RC+nRC
RC+nRC +RP % (IÎ
95%)
49,2 (40,4, 58,1)
84,6 (77,2, 90,3)
17,3 (11,2, 25,0)
61,4 (52,4, 69,9)
4,63 (2,61, 8,22); <
0,001
a
3,46 (1,90, 6,27); <
0,001
a
*RR (Post-transplant)
RC+nRC
RC+nRC +RP % (IÎ
95%)
55,4 (46,4, 64,1)
77,7 (69,6, 84,5)
34,6 (26,4, 43,6)
56,7 (47,6, 65,5)
2,34 (1,42, 3,87); 0,001a
2,66 (1,55, 4,57); <
0,001
a
IÎ=interval de încredere; RC=răspuns complet; nRC=răspuns apropiat de răspunsul complet; RR=rată
de răspuns;
26 Btz=bortezomib; BtzTDx=bortezomib, talidomidă, dexametazonă; TDx=talidomidă, dexametazonă;
RP=răspuns parţial, OR=risc relativ estimat;
* Criteriul final principal
a OR pentru ratele de răspuns pe baza estimărilor Mantel-Haenszel pentru riscul relativ estimat pentru
tabele stratificate; valorile p după testul Cochran Mantel-Haenszel.
Observaţie: o valoare a OR > 1 indică un avantaj pentru terapia de inducţie ce conţine Vc.
Eficacitatea clinică în cazul mielomului multiplu refractar la tratament sau recidivant
Siguranţa şi eficacitatea bortezomib (administrat intravenos) s-au evaluat în 2 studii clinice cu doza
recomandată de 1,3 mg/m2: un studiu de fază III randomizat, studiu comparativ (APEX) cu
dexametazonă (Dex), la 669 pacienţi cu mielom multiplu refractar la tratament sau în faza de recădere,
la care s-au administrat anterior 1-3 linii de tratament şi un studiu de fază II cu un singur braţ, la
202 pacienţi cu mielom multiplu refractar la tratament sau în faza de recădere, la care s-au administrat
anterior cel puţin 2 cicluri de tratament şi la care s-a observat progresia bolii în cursul tratamentului
cel mai recent.
În studiul clinic de fază III, tratamentul cu bortezomib a condus la o creştere semnificativă a timpului
până la progresia bolii, o supravieţuire semnificativ crescută şi o rată de răspuns semnificativ mai
mare, comparativ cu tratamentul cu dexametazonă (vezi Tabelul 14), la toţi pacienţii precum şi la
pacienţii la care s-a administrat anterior un ciclu de tratament. Ca rezultat al analizei interimare
programate, braţul de tratament cu dexametazonă a fost oprit la recomandarea comitetului de
monitorizare a datelor şi tuturor pacienţilor randomizaţi la tratament cu dexametazonă li s-a
administrat bortezomib, indiferent de statutul bolii. Din cauza acestei administrări încrucişate precoce,
durata mediană de supraveghere la pacienţii care au supravieţuit a fost de 8,3 luni. Atât la pacienţii
refractari la ultimul ciclu anterior de tratament, cât şi la cei care nu au fost refractari la tratament,
supravieţuirea totală a fost crescută semnificativ şi rata de răspuns a fost semnificativ mai mare în
braţul la care s-a administrat bortezomib.
Dintre cei 669 pacienţi incluşi în studiu, 245 (37%) aveau vârsta de 65 ani sau peste. Parametrii de
răspuns la tratament precum şi TTP (timpul până la progresia bolii) au rămas semnificativ mai buni
pentru bortezomib, independent de vârstă. Indiferent de valorile iniţiale ale β2-microglobulinei, toţi
parametrii de eficacitate (timpul până la progresia bolii şi supravieţuirea totală, precum şi rata de
răspuns) au fost îmbunătăţiţi semnificativ în braţul la care s-a administrat bortezomib.
În populaţia refractară din studiul clinic de fază II, răspunsurile au fost stabilite de un comitet
independent de evaluare şi criteriile de răspuns au fost cele ale Grupului European de Transplant de
Măduvă Osoasă. Mediana supravieţuirii tuturor pacienţilor incluşi a fost de 17 luni (limite extreme
1 ciclu anterior de
tratament ≥ 2
cicluri
anterioar
e de
tratamen
t
Evenimente în
funcţie de
timp Btz
n=333a Dex
n=336a Btz
n=132a Dex
n=119a Btz
n=200a Dex
n=217a Btz
n=202a
TTP, zile 189b 106b 212d 169d 148b 87b 210
27 [IÎ 95%] [148,
211] [86, 128] [188,
267] [105,
191] [129,
192] [84, 107] [154, 281]
1 an de
supravieţuire,
% [IÎ 95%]
80d
[74,85]
66d
[59,72]
89d
[82,95]
72d
[62,83]
73
[64,82]
62
[53,71]
60
Cel mai bun
răspuns (%) Btz
n=315c Dex
n=312c Btz
n=128Dex
n=110Btz
n=187Dex
n=202 Btz
n=193
RC 20 (6)b 2 (< 1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)**
RC + nRC 41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4) 25 (13)1 (< 1) (10)**
RC+ nRC + RP 121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d29 (26)d 64
(34)b27 (13)b (27)**
RC + nRC+
RP+RM
146 (46)
108 (35)
66 (52)
45 (41)
80 (43)
63 (31)
(35)**
Durata
mediană
Zile (luni)
242 (8,0)
169 (5,6)
246 (8,1)
189 (6,2)
238 (7,8)
126 (4,1)
385*
Timpul până
la răspuns
RC + RP (zile)
43
43
44
46
41
27
38*
a Populaţia cu intenţie de tratament (ITT) b Valoarea p din testul log-rank stratificat; analiza după liniile de tratament exclude stratificarea după
istoricul terapeutic; pRM (11%) sau RP (7%)] la tratamentul asociat.
Asocierea terapeutică cu bortezomib şi doxorubicină lipozomală pegylată (studiul DOXIL-MMY-
3001)
Un studiu multicentric, de fază III, randomizat, cu grupuri paralele , deschis, a fost efectuat la 646
pacienți pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea bortezomib plus doxorubicină lipozomală pegylată
comparativ cu monoterapia cu bortezomib la pacienți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel
puțin 1 tratament anterior și care nu au înregistrat progresia bolii în timpul terapiei cu antracicline.
Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost TTP, în timp ce obiectivele secundare de
eficacitate au fost SG și RRG (RC + RP), utilizând criteriile Grupului European pentru sânge şi
transplant de măduvă (EBMT).
O analiză intermediară definită în protocol (pe baza a 249 evenimente TTP) a condus la întreruperea
prematură a studiului din motive de eficacitate. Această analiză interimară a indicat o scădere a
riscului de TTP cu 45 % (IÎ 95 %, 29-57% , p < 0,0001) pentru pacienţii trataţi cu asocierea
terapeutică cu bortezomib și doxorubicină lipozomală pegylată. Mediana TPP a fost de 6,5 luni pentru
pacienţii trataţi cu bortezomib în monoterapie, comparativ cu 9,3 luni pentru pacienţii cărora li s-a
administrat asocierea terapeutică cu bortezomib plus doxorubicină lipozomală pegylată. Aceste
rezultate, deși nu foarte elaborate, au constituit analiza finală definită de protocol.
28
Asocierea terapeutică bortezomib şi dexametazonă
În lipsa unei comparații directe între monoterapia cu bortezomib și asocierea terapeutică cu
bortezomib şi dexametazonă la pacienţi cu mielom multiplu progresiv, s-a efectuat o analiză statistică
pe perechi corespunzătoare pentru a compara rezultatele obţinute în brațul de tratament ne-randomizat
cu bortezomib în asociere cu dexametazonă (studiu deschis, de fază II, MMY-2045), cu rezultatele
obținute în brațele de tratament cu bortezomib în monoterapie din diferite studii randomizate, de fază
III (M34101-039 [APEX ] și DOXIL MMY-3001) în aceeași indicație.
Analiza pe perechi corespunzătoare este o metodă statistică în care pacienţii din grupul de tratament
(de exemplu bortezomib în asociere cu dexametazonă) și pacienții din grupul de comparaţie (de
exemplu bortezomib) sunt comparabili în ceea ce priveşte factorii de confuzie prin asocierea
individuală a subiecţilor din studiu. Aceasta minimalizează efectele factorilor de confuzie observaţi
atunci când se estimează efectele tratamentului, folosind date care nu sunt randomizate.
Au fost identificate o sută și douăzeci și șapte de perechi corespunzătoare pacienţilor. Analiza a
demonstrat îmbunătățirea RRG (RC + RP) (risc relativ 3,769, IÎ 95 % 2,045-6,947, p <0,001), PFS
(rata de risc 0,511; IÎ 95 % 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (rata de risc 0,385; IÎ 95% 0,212-0,698, p=
0,001) pentru bortezomib în asociere cu dexametazonă comparativ cu monoterapia cu bortezomib.
Sunt disponibile informaţii limitate cu privire la repetarea tratamentului cu bortezomib la pacienţii cu
mielom multiplu recidivat.
Studiul MMY-2036 (RETRIEVE) de fază II, cu un singur braţ, deschis, a fost realizat în vederea
determinării eficacităţii şi siguranţei la repetarea tratamentului cu bortezomib. O sută treizeci de
pacienţi (cu vârsta ≥ 18 ani) cu mielom multiplu care au avut anterior cel puţin un răspuns parţial la
schemele terapeutice care au conţinut şi bortezomib s-a repetat tratamentul din cauza progresiei bolii.
A fost început tratamentul cu bortezomib la cel puţin 6 luni după tratamentul anterior, cu ultima doză
tolerată de 1,3 mg/m
2 (n=93) sau ≤ 1,0 mg/m2 (n=37) şi s-a administrat în zilele 1, 4, 8 şi 11 la interval
de 3 săptămâni, timp de maximum 8 cicluri de tratament, fie în monoterapie, fie în asociere cu
dexametazonă, în conformitate cu standardul de îngrijire. Dexametazona a fost administrată în
asociere cu bortezomib la 83 pacienţi în Ciclul 1, cu un număr suplimentar de 11 pacienţi cărora li s-a
administrat dexametazonă în timpul ciclurilor de repetare a tratamentului cu bortezomib.
Criteriul final principal a fost cel mai bun răspuns confirmat la repetarea tratamentului şi a fost evaluat
pe baza criteriilor EBMT. Rata de răspuns cea mai bună generală (RC + RP) la repetarea tratamentului
la 130 pacienţi a fost de 38,5% (95% IÎ: 30,1, 47,4).
Eficacitatea clinică la pacienţii cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrataţi anterior
Studiul LYM 3002 a fost un studiu de fază III, randomizat, deschis ce a evaluat eficacitatea și
siguranța terapiei de asociere cu bortezomib, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison
(BtzR-CAP; n = 243), comparativ cu terapia cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și
prednison (R-CHOP; n = 244), la pacienți adulți cu LCM, netrataţi anterior (stadiul II, III sau IV).
Pacienţii din braţul de tratament cu BtzR-CAP au primit bortezomib (1,3 mg/m
2; în zilele 1, 4, 8, 11,
cu o perioadă de pauză între zilele 12- 21), rituximab 375 mg/m2 IV în ziua 1; ciclofosfamidă 750
mg/m2 IV in ziua 1; doxorubicină 50 mg/m2 IV în ziua 1; și prednison 100 mg/m2 oral, în ziua 1 până
în ziua 5 a ciclului de tratament cu bortezomib cu durata de 21 zile. Pacienții care au avut un răspuns
documentat pentru prima dată în ciclul 6, au primit două cicluri suplimentare de tratament.
Criteriul final principal de eficacitate a fost supraviețuirea fără progresia bolii, bazat pe evaluarea
Comitetului independent de evaluare (IRC). Obiectivele secundare au inclus durata de timp până la
progresia bolii (TTP), durata de timp până la următorul tratament anti-limfom (TNT), durata
intervalului fără tratament (TFI), rata răspunsului global (RRG) și rata răspunsului complet (RC/
RCN), supraviețuirea globală (SG ) și durata răspunsului.
Caracteristicile demografice și caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost în general bine
echilibrate între cele două brațe de tratament: vârsta medie a pacienţilor a fost 66 ani, 74% au fost de
sex masculin, 66% au fost caucazieni și 32% asiatici, 69% dintre pacienți au avut un aspirat medular
pozitiv și /sau o biopsie de măduvă osoasă pozitivă pentru LCM, 54% dintre pacienți au avut un scor
de ≥ 3 la Indicele Internaţional de Prognostic (IPI), iar 76% au avut boală în Stadiul IV. Durata
tratamentului (mediana = 17 săptămâni) și durata de urmărire (medie = 40 luni) au fost comparabile în
29 ambele brațe de tratament. Pacienții din ambele brațe de tratament au fost trataţi în medie cu 6 cicluri
de tratament, iar 14% din subiecții din grupul BtzR-CAP și 17% din pacienții din grupul R-CHOP au
primit 2 cicluri suplimentare de tratament. Majoritatea pacienților din ambele grupuri au finalizat
tratamentul, 80% în grupul BtzR-CAP și 82% în grupul R-CHOP. Rezultatele privind eficacitatea sunt
prezentate în tabelul 15:
Tabelul 15: Rezultate privind eficacitatea din studiul LYM-3002
Criteriul final de
eficacitate BtzR-CAP
R-CHOP
n: pacienţi ITT 243 244
Supravieţuire fără progresia bolii (IRC)a
Evenimente n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) RRb (IÎ 95%)=0,63
(0,50; 0,79)
Valoarea p
d < 0,001
Medianac (IÎ 95%)
(luni) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9)
Rata de răspuns
n: pacienţi cu răspuns
evaluabil 229 228
Răspuns complet global
(RC+RCn)f n(%) 122 (53,3%)
95 (41,7%)
OR
e (IÎ 95%)=1,688
(1,148; 2,481)
Valoarea p
g=0,007
Răspuns global
(RC+RCn+RP)h n(%) 211 (92,1%)
204 (89,5%)
OR
e (IÎ 95%)=1,428
(0,749; 2,722)
Valoarea p
g=0,275 a bazată pe evaluarea Comitetului independent de evaluare (IRC) (doar date radiografice). b estimarea ratei de risc se bazează pe un model Cox stratificat în funcţie de riscul IPI şi stadiul bolii.
O rată de risc < 1 indică un avantaj în favoarea BtzR-CAP.
c pe baza estimatorului de produs limită Kaplan-Meier. d pe baza testului Log rank stratificat în funcţie de riscul IPI şi stadiul bolii. e se utilizează estimarea Mantel-Haenszel privind riscul relativ estimat frecvent pentru tabelele de
stratificare, în care factori de stratificare sunt riscul IPI şi stadiul bolii. Un risc relativ estimat (OR) > 1
indică un avantaj în favoarea BtzR-CAP.
f Include toate CR+CRu, în funcţie de IRC, măduvă osoasă şi LDH. g Valoarea – p din testul chi-pătrat după Cochran Mantel-Haenszel, în care factori de stratificare sunt
IPI şi stadiul bolii.
h Include toate evaluările radiografice CR+CRu+PR efectuate de IRC indiferent de verificarea în
funcţie de măduva osoasă şi LDH.
RC= Răspuns complet; RCn= Răspuns complet neconfirmat; RP=răspuns parţial; IÎ= Interval de
încredere, RR=risc relativ; OR=risc
relativ estimat; ITT=Intenția de tratament
Mediana SFP conform evaluării investigatorului a fost de 30,7 luni în grupul de tratament cu
BtzRCAP și de 16,1 luni în grupul de tratament cu R-CHOP (risc relativ [RR] = 0,51; p <0,001). Un
beneficiu semnificativ statistic (p <0,001) în favoarea grupului de tratament cu BtzR-CAP faţă de
grupul de tratament cu R-CHOP a fost observat pentru TTP (mediana 30,5 comparativ cu 16,1 luni),
TNT (mediana 44,5 comparativ cu 24,8 luni) și TFI (mediana 40,6 comparativ cu 20,5 luni ). Durata
medie a răspunsului complet a fost 42,1 luni în grupul de tratament cu BtzR-CAP comparativ cu 18
luni în grupul de tratament cu R-CHOP. (Durata răspunsului global a fost cu 21,4 luni mai mare în
grupul de tratament cu BtzR-CAP (mediana 36,5 luni comparativ cu 15,1 luni în grupul de tratament
cu R-CHOP). Cu o durată medie de urmărire de 40 luni, mediana SG (56,3 luni în grupul de tratament
cu R-CHOP și neatinsă în grupul de tratament cu BtzR-CAP) a favorizat grupul BtzR-CAP, (RR
estimat = 0,80; p = 0,173). A existat o tendinţă de prelungire a supraviețuirii globale în favoarea
grupului BtzR-CAP; rata estimată de supravieţuire pe 4 ani fiind de 53,9% în grupul R-CHOP și de
64,4% în grupul BtzR-CAP.
Pacienţi trataţi anterior pentru amiloidoza cu lanţuri uşoare (LA)
Un studiu de fază I/II deschis, nerandomizat, a fost efectuat pentru a determina siguranţa şi eficacitatea
bortezomib la pacienţii trataţi anterior pentru amiloidoză cu lanţuri uşoare (LA). Pe parcursul studiului
30 nu au fost observate noi motive de îngrijorare şi în mod particular bortezomib nu a produs o agravare
a afectării organelor ţintă (inimă, rinichi şi ficat). Într-o analiză experimentală a eficacităţii, la 49 de
pacienţi evaluaţi, trataţi cu doza maximă admisă de 1,6 mg/m
2 pe săptămână şi 1,3 mg/m2 de două ori
pe săptămână, a fost raportată o rată de răspuns de 67,3 % (incluzând o rată a RC de 28,6 %) măsurată
prin răspuns hematologic (proteina M). Pentru aceste grup, rata de supravieţuire combinată la 1 an a
fost de 88,1 %.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu bortezomib la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu mielom multiplu
şi cu limfom cu celule de mantă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi
adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
După administrarea intravenoasă în bolus a unei doze de 1,0 mg/m2 şi 1,3 mg/m2 la 11 pacienţi cu
mielom multiplu şi valori ale clearance-ului creatininei mai mari de 50 ml/min, mediile concentraţiilor
plasmatice maxime de bortezomib după prima doză au fost, de 57 şi respectiv 112 ng/ml. La
următoarele administrări, mediile concentraţiilor plasmatice maxime observate au fost cuprinse între
67 până la 106 ng/mL pentru doza de 1,0 mg/m
2 şi de la 89 la 120 ng/ml, pentru doza de 1,3 mg/m2.
Distribuţie
Volumul mediu de distribuţie (Vd) al bortezomibului a variat între 1659 litri şi 3294 litri după
administrarea intravenoasă în doză unică sau doze multiple de 1,0 mg/m2 sau de 1,3 mg/m2 la pacienţii
cu mielom multiplu. Aceasta sugerează că bortezomibul se distribuie într-o mare măsură în ţesuturile
periferice. Într-un interval de concentraţii de bortezomib de la 0,01 µg/ml până la 1,0 µg/ml, la om,
legarea de proteinele plasmatice in vitro a atins o medie de 82,9%. Fracţia de bortezomib legată de
proteinele plasmatice nu a fost dependentă de concentraţie.
Biotransformare
Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani şi izoenzime umane ale citocromului P450 expresie a
ADNc indică faptul că bortezomib este metabolizat oxidativ în principal prin intermediul enzimelor
3A4, 2C19 şi 1A2 ale citocromului P450. Calea metabolică principală este deborinarea pentru a forma
doi metaboliţi deborinaţi care sunt ulterior hidroxilaţi la diferiţi metaboliţi. Metaboliţii deborinaţi ai
bortezomibului nu prezintă activitate de inhibare a proteazomului 26S.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (T1/2) al bortezomibului după doze multiple a
variat între 40 şi 193 de ore. Bortezomib este eliminat mai rapid după prima doză comparativ cu
dozele ulterioare. Mediile clearance-ului corporal total au fost de 102 şi 112 l/oră după prima doză,
pentru doze de 1,0 mg/m
2, respectiv de 1,3 mg/m2 şi a variat de la 15 la 32 l/oră şi de la 18 la 32 l/oră
după doze ulterioare, pentru doze de 1,0 mg/m2, respectiv de 1,3 mg/m2.
Grupe speciale de pacienţi
Disfuncţia hepatică
Efectul disfuncţiei hepatice asupra farmacocineticii bortezomib a fost evaluat într-un studiu de fază I
pe perioada primului ciclu de tratament, la 61 de pacienţi care au în principal tumori solide şi grade
variate de disfuncţie hepatică, cu doze variate de bortezomib de la 0,5 la 1,3 mg/m
2.
Comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală, disfuncţia hepatică uşoară nu a alterat ASC a
dozei normalizate de bortezomib. Cu toate acestea, valorile ASC medii ale dozei normalizate au
crescut cu aproximativ 60% la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă. O doză de iniţiere
mai scăzută este recomandată la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă şi aceşti pacienţi
trebuie atent monitorizaţi (vezi pct. 4.2, tabelul 6).
Disfuncţia renală
31 A fost efectuat un studiu de farmacocinetică la pacienţi cu diverse grade de disfuncţie renală care au
fost clasificaţi în funcţie de valorile clearance-ului la creatinină (Cl
Cr) în următoarele grupuri:
funcţie renală normală (Cl
Cr≥60ml/min şi 1,73 m2, n=12), disfuncţie renală uşoară (Cl Cr=40-59 ml/min
şi 1,73 m2, n=10), disfuncţie renală moderată (Cl Cr=20-39 ml/min şi1,73 m2, n=9) şi disfuncţie renală
severă (Cl
Cr<20 ml/min şi 1,73 m2, n=3). A fost inclus în studiu şi un grup de pacienţi care efectuau
dializă cărora li s-a administrat tratament după dializă (n=8). Pacienţilor li s-a administrat bortezomib
intravenos în doză de 0,7-1,3 mg/m
2 de două ori pe săptămână. Expunerea la bortezomib (ASC şi Cmax
corectate în funcţie de doză) au fost comparabile pentru toate grupurile (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
La evaluarea in vitro a aberaţiilor cromozomiale, utilizând celule ovariene de hamster chinezesc
(CHO), la concentraţii mici de 3,125 µg/ml, care a fost concentraţia cea mai mică studiată,
bortezomibul a prezentat un rezultat pozitiv privind activitatea clastogenică (aberaţii cromozomiale
structurale). Bortezomibul nu a prezentat genotoxicitate când a fost testat prin evaluarea mutagenităţii
in vitro (testul Ames) şi in vivo prin testul micronucleilor la şoarece.
Studiile de toxicitate asupra dezvoltării la şobolan şi iepure au prezentat efecte letale embrio-fetale la
doze toxice pentru femelă, dar nu şi toxicitate directă embrio-fetală la doze mai mici decât dozele
toxice pentru femela gestantă. Nu s-au realizat studii de fertilitate, dar evaluarea ţesuturilor implicate
în funcţia reproductivă a fost efectuată în studiile de toxicitate generală. Într-un studiu cu durata de
6 luni la şobolan s-au observat efecte degenerative atât în testicule, cât şi în ovare. De aceea, este
probabil ca bortezomib să prezinte efect potenţial asupra fertilităţii masculine sau feminine. Nu s-au
realizat studii de dezvoltare peri- şi postnatală.
În studii multi-ciclu de toxicitate generală efectuate la şobolan şi maimuţă, principalele organe ţintă au
inclus tractul gastro-intestinal având ca rezultat vărsături şi/sau diaree, ţesuturile hematopoietic şi
limfatic rezultând citopenie în sângele periferic, atrofia ţesutului limfatic şi hipocelularitatea măduvei
osoase hematopoietice, neuropatie periferică (observată la maimuţă, şoarece şi câine) implicând axonii
nervilor senzitivi şi uşoare modificări la nivelul rinichiului. După întreruperea tratamentului, în toate
aceste organe ţintă s-a demonstrat o recuperare parţială până la totală.
Pe baza studiilor la animale, traversarea barierei hemato-encefalice de către bortezomib pare să fie
scăzută dacă aceasta există şi relevanţa la om nu este cunoscută.
Studiile farmacologice de siguranţă cardiovasculară la maimuţă şi câine au evidenţiat că doze
administrate intravenos de aproximativ două până la trei ori doza clinică recomandată exprimată în
mg/m2 sunt asociate cu creşteri ale frecvenţei cardiace, scăderea contractilităţii, hipotensiune arterială
şi letalitate.
La câine, scăderea contractilităţii cardiace şi hipotensiunea arterială au prezentat răspuns la intervenţia
rapidă cu medicamente inotrop pozitive şi vasopresoare. Mai mult, în studiile efectuate la câine s-a
observat o creştere uşoară a intervalului QT corectat.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E421)
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
32 Flacon închis
2 ani
Soluţia reconstituită
Stabilitatea fizică şi chimică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 8 ore la sub 25°C (soluţia
păstrată în flaconul original şi/sau într-o seringă). Din punct de vedere microbiologic, soluția trebuie
utilizată imediat, cu excepţia cazului în care metoda de deschidere/reconstituire exclude riscul de
contaminare microbiană. Dacă nu este utilizată imediat, durata şi condiţiile de păstrare în utilizare
anterior administrării medicamentului devin responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauţii special pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţii de depozitare după reconstituirea soluţiei, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă de tip I, cu capacitate de 5 ml, prevăzut cu dop din cauciuc bromobutilic şi o capsă
din
aluminiu, cu un capac de culoare galbenă, ce conţine bortezomib 1 mg.
Fiecare flacon este conţinut într-un ambalaj (prevăzut cu capac de protecție transparent) și apoi într-o
cutie. Fiecare ambalaj conţine un flacon de unică folosinţă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Precauţii generale
Bortezomib este un medicament citotoxic. De aceea, Bortezomib Teva trebuie manipulat şi preparat cu
prudenţă. Se recomandă utilizarea mănuşilor şi a altor piese de îmbrăcăminte cu rol protector pentru a
preveni contactul cu pielea.
Tehnica aseptică trebuie respectată strict în timpul manipulării medicamentului Bortezomib Teva,
deoarece acesta nu conţine niciun conservant.
Au existat cazuri letale de administrare inadecvată a bortezomib pe cale intratecală. Bortezomib Teva
1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează numai pe cale intravenoasă, în timp ce
Bortezomib Teva 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează intravenos sau subcutanat.
Bortezomib Teva nu trebuie administrat intratecal.
Instrucţiuni pentru reconstituire
Bortezomib Teva trebuie reconstituit de un profesionist în domeniul sănătăţii.
Fiecare flacon de Bortezomib Teva 1 mg cu capacitate de 5 ml trebuie reconstituit cu 1 ml din soluţia
injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Dizolvarea pulberii liofilizate este completă în mai
puţin de 2 minute.
După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 1 mg de bortezomib. Soluţia reconstituită este
limpede şi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7.
Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual înainte de administrare, pentru a observa eventualele
particule sau modificări de culoare. Dacă este observată orice modificare de culoare sau particule în
suspensie, soluţia reconstituită trebuie eliminată.
Procedură pentru distrugerea adecvată a deşeurilor
Bortezomib Teva este numai pentru folosinţă unică.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
33
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8101/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bortezomib Teva 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine bortezomib 1 mg (sub formă de ester manitol boronic).
După reconstituire, 1 ml soluţie pentru injecţie intravenoasă conţine bortezomib 1 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă.
Pulbere sau aglomerat de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Bortezomib Teva administrat în monoterapie sau în asociere cu doxorubicină lipozomală pegylată sau
dexametazonă este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu progresiv la care s-
a administrat anterior cel puţin un tratament şi cărora la care s-a efectuat un transplant de celule stem
hematopoietice sau nu au indicaţie pentru un astfel de transplant.
Bortezomib Teva în asociere cu melfalan şi prednison este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi
cu mielom multiplu netrataţi anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată
cu transplant de celule stem hematopoietice.
Bortezomib Teva în asociere cu dexametazonă sau cu dexametazonă şi talidomidă este indicat pentru
iniţierea tratamentului pacienţilor adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care sunt eligibili pentru
chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.
Bortezomib Teva în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison este indicat în
tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom cu celule de mantă netrataţi anterior şi care nu sunt eligibili
pentru transplant de celule stem hematopoietice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi administrat sub supravegherea unui medic specialist şi cu experienţă în
utilizarea medicamentelor chimioterapice. Bortezomib Teva trebuie reconstituit de un profesionist în
domeniul sănătăţii.
Doze pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv (pacienţi trataţi cu cel puţin o terapie
anterioară)
2 Monoterapie
Bortezomib Teva 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă
în doza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două
săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această
perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă ca la pacienţi să se
administreze 2 cicluri terapeutice de Bortezomib Teva după confirmarea unui răspuns complet. De
asemenea, se recomandă ca la pacienţii care răspund la tratament, dar la care nu se obţine o remisiune
completă, să se administreze un total de 8 cicluri terapeutice cu Bortezomib Teva. Între administrarea
dozelor consecutive de Bortezomib Teva trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru monoterapie
Tratamentul cu Bortezomib Teva trebuie întrerupt la apariţia oricărui efect toxic non-hematologic de
Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia, după cum este prezentat mai jos (vezi şi
pct. 4.4). Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu Bortezomib Teva poate fi
reiniţiat cu o doză scăzută cu 25% (de la 1,3 mg/m
2, scăzută la 1,0 mg/m2; de la 1,0 mg/m2, scăzută la
0,7 mg/m2). Dacă efectele toxice nu se remit sau dacă reapar la cea mai mică doză, trebuie luată în
considerare întreruperea tratamentului cu Bortezomib Teva, cu excepţia cazului în care beneficiul
tratamentului depăşeşte clar riscul.
Durerea neuropată şi/sau neuropatia periferică
Pacienţii cu durere neuropată şi/sau neuropatie periferică determinată de administrarea de bortezomib
trebuie trataţi după cum este prezentat în Tabelul 1 (vezi pct 4.4). Pacienţii cu neuropatie severă
preexistentă pot fi trataţi cu Bortezomib Teva numai după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu.
Tabelul 1: Modificări recomandate* ale dozei la pacienţii cu neuropatie determinată de bortezomib
Severitatea neuropatiei Modificarea dozei
Gradul 1 (pierderea asimptomatică a reflexelor
tendinoase profunde sau parestezii) fără dureri sau
pierderea funcţiei Niciuna
Gradul 1 cu dureri sau gradul 2 (simptome
moderate; limitarea activităţilor cotidiene (AC)
instrumentale**) Scăderea dozei de Bortezomib Teva la 1,0 mg/m2
sau
Schimbarea ritmului de administrare a
Bortezomib Teva la 1,3 mg/m
2 o dată pe
săptămână
Gradul 2 cu dureri sau gradul 3 (simptome severe;
limitarea AC de autoîngrijire***) Întreruperea tratamentului cu Bortezomib Teva
până la remiterea simptomelor de toxicitate. Când
efectele toxice s-au remis, se reiniţiază
tratamentul cu Bortezomib Teva, se scade doza la
0,7 mg/m
2 o dată pe săptămână
Gradul 4 (consecinţe cu risc letal; se recomandă
intervenţie imediată) şi/sau neuropatie vegetativă
severă Se întrerupe tratamentul cu Bortezomib Teva
* Pe baza modificărilor dozelor în studiile de fază II şi III la pacienţi cu mielom multiplu şi a
experienţei după punerea pe piaţă. Clasificare pe baza Criteriilor Comune de Toxicitate ale NCI,
CTCAE v 4.0.
** AC instrumentale: se referă la gătit, mersul la cumpărături după alimente sau haine, folosirea
telefonului, gestionarea banilor, etc;
*** AC de autoîngrijire: se referă la spălat, îmbrăcat şi dezbrăcat, hrănire, folosirea toaletei,
administrarea medicamentelor, fără a fi imobilizat la pat.
Asocierea terapeutică cu doxorubicina lipozomală pegylată
Bortezomib Teva 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă
în doza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două
săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această
perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele
consecutive de Bortezomib Teva trebuie să fie de minim 72 de ore.
Doxorubicina lipozomală pegylată se administrează în doză de 30 mg/m
2 în ziua 4 a ciclului de
3 tratament cu Bortezomib Teva, prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, administrată după
injectarea Bortezomib Teva.
Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atâta timp cât pacienţii nu au prezentat
progresie a bolii şi tolerează tratamentul. Pacienţii care au obţinut un răspuns complet pot continua
tratamentul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspunsului complet, chiar dacă aceasta
înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pot continua atâta timp cât tratamentul
este tolerat şi continuă să răspundă la acesta, pacienţii a căror valori de paraproteină continuă să scadă
după 8 cicluri.
Pentru informaţii suplimentare despre doxorubicina lipozomală pegylată, vezi Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru aceasta.
Asocierea terapeutică cu dexametazonă
Bortezomib Teva 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă
în doza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două
săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această
perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele
consecutive de Bortezomib Teva trebuie să fie de minim 72 de ore.
Dexametazona se administrează oral în doză de 20 mg în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 şi 12 din ciclul de
tratament cu Bortezomib Teva.
La pacienţii care obţin un răspuns sau boala se stabilizează după 4 cicluri cu acest tratament asociat se
poate continua administrarea aceleiaşi asociere pentru maxim 4 cicluri suplimentare.
Pentru informaţii suplimentare despre dexametazonă, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului
pentru aceasta.
Ajustarea dozei în asocierea terapeutică la pacienţi cu mielom multiplu progresiv
Pentru ajustarea dozei de Bortezomib Teva în asocierea terapeutică urmaţi ghidurile de modificare a
dozei descrise mai sus în cazul monoterapiei.
Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule
stem hematopoietice
Asocierea terapeutică cu melfalan şi prednison
Bortezomib Teva 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este administrat prin injecţie intravenoasă în
asociere cu melfalan şi prednison administrate pe cale orală, după cum este prezentat în Tabelul 2. O
perioadă de 6 săptămâni este considerată a fi un ciclu de tratament. În cadrul Ciclurilor 1-4,
Bortezomib Teva este administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 şi 32. În
cadrul Ciclurilor 5-9, Bortezomib Teva este administrat o dată pe săptămână în zilele 1, 8, 22 şi 29.
Intervalul de timp dintre dozele consecutive de Bortezomib Teva trebuie să fie de minim 72 de ore.
Melfalan şi prednison trebuie administrate oral în zilele 1, 2, 3 şi 4 din prima săptămână a fiecărui
ciclu de tratament cu Bortezomib Teva.
Se administrează nouă cicluri de tratament asociat.
Tabelul 2: Doze recomandate pentru Bortezomib Teva, când este utilizat în asociere cu melfalan şi
prednison
Bortezomib Teva de două ori pe săptămână (Ciclurile 1-4)
Săptă
mâna 1 2 3 4 5 6
Btz
(1,3
mg/m
2
) Ziua -- --
Ziua
1
4 Ziua
Ziua
8
11
perioad
ă de
pauză Ziua Ziua
22 25 Ziua Ziua
29 32 perioad
ă de
pauză
M (9
mg/m2
)
P (60
m
g/m2
Ziua Ziua Ziua
Ziua
1 2 3
4 -- -- perioad
ă de
pauză -- -- -- -- perioad
ă de
pauză
4 )
Bortezomib Teva o dată pe săptămână (Ciclurile 5-9)
Săptă
mâna 1 2 3 4 5 6
Btz
(1,3 mg/m2)
Ziua
--
Ziua
8
perioad
ă de
pauză
Ziua
22
Ziua
29
perioad
ă de
pauză
M (9
mg/m2
)
P (60
mg/m
2
) Ziua Ziua Ziua
Ziua
1 2 3
4 -- perioad
ă de
pauză -- perioad
ă de
pauză
Btz=Bortezomib Teva; M=melfalan, P = prednison
Ajustările dozei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru terapia asociată cu
melfalan şi prednison
Înainte de începerea unui nou ciclu de tratament:
Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 70 x 109/l şi numărul absolut de neutrofile trebuie să
fie ≥1,0 x 109/l
Efectele toxice altele decât cele hematologice trebuie să se remită până la Gradul 1 sau
valoarea iniţială
Tabelul 3: Modificări ale dozei în timpul ciclurilor ulterioare ale terapiei cu Bortezomib Teva în
asociere cu melfalan şi prednison
Toxicitate Modificarea dozei sau întreruperea
tratamentului
Toxicitate hematologică în timpul unui ciclu
Dacă în ciclul anterior se observă
neutropenie sau trombocitopenie prelungită
de Grad 4 sau trombocitopenie cu
hemoragie În următorul ciclu trebuie avută în vedere
scăderea dozei de melfalan cu 25%.
Dacă numărul de trombocite ≤ 30 x 109/l
sau NAN ≤ 0,75 x 109/l într-o zi în care se
administrează Bortezomib Teva (alta decât
ziua 1) Terapia cu Bortezomib Teva trebuie întreruptă
Dacă nu sunt administrate mai multe doze
de Bortezomib Teva dintr-un ciclu (≥ 3
doze în timpul administrării de două ori pe
săptămână sau ≥ 2 doze în timpul
administrării o dată pe săptămână) Doza de Bortezomib Teva trebuie scăzută cu un
nivel (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la 1
mg/m2 la 0,7 mg/m2)
Toxicitate alta decât cea hematologică de Gradul
≥ 3 Tratamentul cu Bortezomib Teva trebuie întrerupt
până când simptomele toxicităţii s-au remis la
Gradul 1 sau valoarea iniţială. Apoi, Bortezomib
Teva poate fi reiniţiat cu o scădere de un nivel a
dozei (de la 1,3 mg/m
2 la 1 mg/m2, sau de la 1
mg/m2 la 0,7 mg/m2). Pentru durere neuropatică
şi/sau neuropatie periferică asociate cu
Bortezomib Teva, se menţine şi/sau se modifică
Bortezomib Teva după cum este prezentat în
Tabelul 1.
Pentru informaţii suplimentare privind melfalan şi prednison, citiţi Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru aceste medicamente.
5 Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule
stem hematopoietice (terapie de inducţie)
Asocierea terapeutică cu dexametazonă
Bortezomib Teva 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă
în doza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două
săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această
perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor
consecutive de Bortezomib Teva trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.
Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale
ciclului de tratament cu Bortezomib Teva.
Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice.
Asocierea terapeutică cu dexametazonă şi talidomidă
Bortezomib Teva 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă
în doza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două
săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 28 de zile. Această
perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor
consecutive de Bortezomib Teva trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.
Dexametazona se administrează pe cale orală în doza de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale
ciclului de tratament cu Bortezomib Teva.
Talidomida se administrează pe cale orală în doza de 50 mg zilnic în zilele 1-14 şi dacă este tolerată
doza este crescută ulterior la 100 mg zilnic în zilele 15-28 şi apoi, poate fi crescută la 200 mg zilnic
începând cu ciclul 2 (a se vedea Tabelul 4).
Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice. Se recomandă administrarea a 2 cicluri
suplimentare la pacienţii care au cel puţin un răspuns parţial.
Tabelul 4: Doze pentru asocierea terapeutică cu Bortezomib Teva la pacienţii cu mielom multiplu
netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice
Btz+ Dx Ciclurile 1 până la 4
Săptămâna 1 2 3
Btz (1,3 mg/m2) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de pauză
Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 -
Btz+Dx+T Ciclul 1
Săptămâna 1 2 3 4
Btz (1,3
mg/m2) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de
pauză Perioadă de
pauză
T 50 mg Zilnic Zilnic - -
T 100 mga - - Zilnic Zilnic
Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10,
11 - -
Ciclurile 2 până la 4b
Btz (1,3
mg/m2) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de
pauză Perioadă de
pauză
T 200 mga Zilnic Zilnic Zilnic Zilnic
Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10,
11 - -
Btz=Bortezomib; Dx=dexametazonă; T=talidomidă a Doza de talidomidă este crescută la 100 mg din săptămâna 3 a ciclului doar dacă este tolerată doza de
50 mg şi la 200 mg din ciclul 2 în cazul în care doza de 100 mg este tolerată.
b Pacienţilor care obţin cel puţin un răspuns parţial după 4 cicluri li se pot administra 6 cicluri
Ajustarea dozei la pacienţii care sunt eligibili pentru transplant
Pentru ajustările dozei de Bortezomib Teva în caz de neuropatie consultaţi Tabelul 1.
În plus, când Bortezomib Teva se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice,
trebuie avută în vedere reducerea corespunzătoare a dozei acesta în cazul apariţiei toxicităţilor, în
conformitate cu recomandările din Rezumatul caracteristicilor produsului.
6 Doze la pacienţi cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrataţi anterior
Asocierea terapeutică cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BtzR-CAP)
Bortezomib Teva 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injecţie intravenoasă la
doza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două
săptămâni, în zilele 1, 4, 8, şi 11, urmată de o perioadă de pauză de 10 zile în zilele 12-21. Această
perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă administrarea a şase
cicluri de Bortezomib Teva, deşi în cazul pacienţilor care înregistrează răspuns pentru prima dată în
ciclul 6, se pot administra încă două cicluri suplimentare de Bortezomib Teva. Trebuie să treacă cel
puţin 72 de ore între dozele consecutive de Bortezomib Teva.
Următoarele medicamente se administrează în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament cu Bortezomib Teva
cu durata de 3 săptămâni, prin perfuzie intravenoasă: rituximab la doza de 375 mg/m
2, ciclofosfamidă
la doza de 750 mg/m2 şi doxorubicină la doza de 50 mg/m2.
Prednison se administrează oral la doza de 100 mg/m2 în zilele 1, 2, 3, 4 şi 5 a fiecărui ciclu de
tratament cu Bortezomib Teva.
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului administrat pacienţilor cu limfom cu celule de mantă
netrataţi anterior
Înainte de iniţierea unui nou ciclu de tratament:
Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 100.000 celule/μl, iar numărul absolut de neutrofile
(NAN) trebuie să fie ≥ 1.500 celule/μl
Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 75.000 celule/μl la pacienții cu infiltraţii la nivelul
măduvei osoase sau la cei cu sechestrare splenică
Hemoglobina ≥ 8 g/dl
Toxicităţile non-hematologice trebuie să se fi remis la gradul 1 sau la nivelul iniţial.
Tratamentul cu Bortezomib Teva trebuie întrerupt la apariţia oricăror toxicităţi non-hematologice ≥
grad 3 asociate tratamentului cu Bortezomib Teva (cu excepţia neuropatiei) sau a toxicităţilor
hematologice ≥ grad 3 (vezi şi pct. 4.4). Pentru ajustarea dozei vezi tabelul 5 de mai jos.
În cazul toxicităţilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite,
conform practicii standard locale. Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de
stimulare a coloniilor de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de
tratament. Trebuie avută în vedere transfuzia de trombocite pentru tratamentul trombocitopeniei în
cazurile în care este clinic indicată.
Tabelul 5: Ajustări ale dozei în timpul tratamentului la pacienţi cu limfom cu celule de mantă
netratat anterior
Toxicitate Modificarea sau amânarea dozei
Toxicitate hematologică
Neutropenie ≥ grad 3 însoţită de febră,
neutropenie de grad 4 ce durează peste 7 zile,
număr de trombocite < 10000 celule/μl
Terapia cu Bortezomib Teva trebuie amânată
timp de până la 2 săptămâni până când pacientul
are NAN ≥ 750 celule/μl şi un număr de
trombocite ≥ 25000 celule/μl.
Dacă, după amânarea tratamentului cu
Bortezomib Teva toxicitatea nu se remite, aşa
cum este definit mai sus, atunci tratamentul cu
Bortezomib Teva trebuie întrerupt.
Dacă toxicitatea se remite, adică pacientul
are NAN ≥ 750 celule/μl şi număr de trombocite
≥ 25000 celule/μl, Bortezomib Teva se poate
reiniţia la o doză scăzută cu o treaptă (de la 1,3
mg/m
2 la 1 mg/m2 sau de la 1 mg/m2 la 0,7
mg/m2).
Dacă numărul de trombocite < 25000 celule/μl
sau NAN < 750 celule/μl în ziua de administrare a
Bortezomib Teva (în afară de Ziua 1 a fiecărui Terapia cu Bortezomib Teva trebuie amânată
7 ciclu)
Toxicităţi non-hematologice de grad ≥ 3
considerate ca fiind asociate bortezomib Terapia cu Bortezomib Teva trebuie amânată
până la remisiunea simptomelor de toxicitate la
gradul 2 sau mai bine. Apoi, Bortezomib Teva se
poate reiniţia la o doză scăzută cu o treaptă (de la
1,3 mg/m
2 la 1 mg/m2 sau de la 1 mg/m2 la 0,7
mg/m2). În cazul durerii neuropate şi/sau
neuropatiei periferice asociate terapiei cu
Bortezomib Teva, aceasta trebuie amânată şi/sau
modificată după cum este prezentat în Tabelul 1.
În plus, dacă Bortezomib Teva se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice,
trebuie avută în vedere scăderea corespunzătoare a dozei acestor medicamente în cazul apariţiei
toxicităţilor, conform recomandărilor din Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor
medicamente.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienți vârstnici
Nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu vârsta peste
65 de ani cu mielom multiplu sau limfom cu celule de mantă.
Nu există studii privind utilizarea bortezomib la pacienții vârstnici cu mielom multiplu netrataţi
anterior care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem
hematopoietice.
Prin urmare, la această categorie de pacienţi nu se pot face recomandări privind doza.
Într-un studiu, la pacienţii netratați anterior pentru limfom cu celule de mantă, 42,9% și 10,4% dintre
pacienții expuși la bortezomib au avut vârste cuprinse între 65-74 ani și respectiv ≥ 75 de ani. La
pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, ambele regimuri, BtzR-CAP, precum și R-CHOP, au fost mai puțin
tolerate (vezi pct 4.8).
Disfuncţie hepatică
Pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară nu necesită ajustarea dozei şi trebuie trataţi cu doza
recomandată. La pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă la care trebuie iniţiat tratamentul
cu Bortezomib Teva cu o doză scăzută de 0,7 mg/m
2 per administrare în cursul primului ciclu de
tratament, poate fi luată în considerare creşterea ulterioară a dozei la 1,0 mg/m2 sau scăderea ulterioară
a dozei la 0,5 mg/m2, în funcţie de tolerabilitatea pacientului (vezi tabelul 6 şi pct. 4.4 şi 5.2).
Tabelul 6: Modificarea dozei iniţiale recomandate de bortezomib la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Gradul
insuficienţei
hepatice* Valorile
bilirubinemiei Valorile
serice ale
TGO (AST) Modificarea dozei iniţiale
Ușoară ≤ 1,0 x LSVN > LSVN Niciuna
> 1,0 x – 1,5 x
LSVN Oricare Niciuna
Moderată > 1,5 x - 3 x
LSVN Oricare Se reduce doza de Bortezomib Teva la
0,7 mg/m2 în primul ciclu de
tratament. Se va lua în considerare
creşterea dozei la 1,0 mg/m
2 sau
scăderea ulterioară a dozei la 0,5
mg/m
2 în următoarele cicluri
terapeutice în funcţie de tolerabilitatea
pacientului.
Severă > 3 x LSVN Oricare
Abrevieri: TGO = transaminaza glutamil oxalacetică serică;
AST = aspartat aminotransferaza; LSVN = limita superioară a valorilor normale
8 * Pe baza clasificării Grupului de Lucru privind Disfuncţia de Organ din cadrul NCI pentru încadrarea
tipului de insuficienţă hepatică (uşoară, moderată, severă).
Disfuncţia renală
La pacienţii cu disfuncţie renală uşoară până la moderată [clearance-ul creatininei [Cl Cr ] > 20ml/min
şi 1,73 m
2] farmacocinetica bortezomibului nu este influenţată; prin urmare, la aceşti pacienţi nu este
necesară modificarea dozei. Nu se cunoaşte dacă farmacocinetica bortezomib este influenţată la
pacienţii cu insuficienţă renală severă care nu efectuează şedinţe de dializă (Cl Cr<20ml/min şi
1,73 m
2). Deoarece dializa poate scădea concentraţia plasmatică de bortezomib, Bortezomib Teva
trebuie administrat după dializă (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea bortezomib nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
(vezi pct. 5.1 şi 5.2). Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Bortezomib Teva 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este destinat numai pentru administrare
intravenoasă.
Bortezomib Teva 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este destinat pentru administrare
intravenoasă sau subcutanată.
Nu trebuie folosite alte căi de administrare pentru Bortezomib Teva. Administrarea intratecală a
condus la deces.
Administrare intravenoasă
Bortezomib Teva 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este destinat numai pentru administrare
intravenoasă. Soluţia reconstituită se administrează sub formă de injecţie intravenoasă în bolus, timp
de 3-5 secunde, printr-un cateter intravenos plasat periferic sau central, urmată de spălare cu soluţie
injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Intervalul de timp dintre dozele consecutive de
Bortezomib Teva trebuie să fie de minim 72 de ore.
Atunci când Bortezomib Teva se administrează în asociere cu alte medicamente, se va lua în
considerare Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente pentru instrucţiuni de
administrare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, bor sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Infiltrat pulmonar acut difuz şi pericardită.
Atunci când Bortezomib Teva se administrează în asociere cu alt medicament, vă rugăm să luaţi în
considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente, pentru contraindicaţii
suplimentare.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când Bortezomib Teva se administrează în asociere cu alte medicamente, trebuie luat în
considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente, înainte de iniţierea
tratamentului cu Bortezomib Teva. Atunci când se utilizează talidomida, este necesară o atenţie
deosebită în vederea depistării sarcinii şi a necesităţii prevenirii acesteia (vezi pct. 4.6).
Administrare intratecală
Au existat cazuri de deces ca urmare a administrării intratecale inadecvate a bortezomib. Bortezomib
Teva 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează numai pe cale intravenoasă, în timp ce
Bortezomib Teva 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează pe cale intravenoasă sau
subcutanată. Bortezomib Teva nu trebuie administrat pe cale intratecală.
9
Toxicitate gastro-intestinală
Efectele toxice gastro-intestinale, incluzând greaţă, diaree, vărsături şi constipaţie sunt foarte frecvente
în timpul tratamentului cu bortezomib. Mai puţin frecvent au fost raportate cazuri de ileus (vezi pct.
4.8).
De aceea pacienţii cu constipaţie trebuie atent monitorizaţi.
Toxicitate hematologică
Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu efecte toxice hematologice
(trombocitopenie, neutropenie şi anemie). În studiile desfăşurate la pacienţi cu mielom multiplu
recidivant care au fost trataţi cu bortezomib şi la pacienţii cu LCM netrataţi anterior cărora li s-a
administrat bortezomib în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison
(BtzR-CAP), unul din cele mai frecvente efecte toxice hematologice a fost trombocitopenia tranzitorie.
Valoarea trombocitelor era cea mai scăzută în ziua 11 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib şi de
obicei revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. Nu s-a evidenţiat trombocitopenie cumulativă.
Valoarea medie a numărului minim de trombocite determinat a fost de aproximativ 40% din valoarea
iniţială în studiile cu monoterapie în mielomul multiplu şi de 50% în studiul pentru LCM. La pacienţii
cu mielom în stadiu avansat severitatea trombocitopeniei s-a corelat cu numărul de trombocite anterior
tratamentului: la pacienţii cu număr iniţial de trombocite 75000/µ1, numai 14% din 309 pacienţi au prezentat în
timpul studiului un număr de trombocite ≤25000/µ1.
La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), s-a observat o frecvenţă crescută (56,7% comparativ cu
5,8%) de apariţie a trombocitopeniei de grad ≥ 3 la grupul de tratament cu bortezomib (BtzR-CAP)
comparativ cu grupul de tratament fără bortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină,
vincristină şi prednison [R-CHOP]). Cele două grupuri de tratament au fost similare în ceea ce priveşte
incidenţa globală a evenimentelor hemoragice de toate gradele (6,3% în grupul de tratament BtzR-
CAP şi 5,0% în grupul R-CHOP) precum şi a evenimentelor hemoragice de grad 3 şi superior (BtzR-
CAP: 4 pacienţi [1,7%]; R-CHOP: 3 pacienţi [1,2%]). În grupul de tratament cu BtzR-CAP, 22,5%
dintre pacienţi au primit transfuzii cu trombocite comparativ cu 2,9% din pacienţii din grupul de
tratament cu R-CHOP.
Hemoragiile gastrointestinale şi intracerebrale au fost raportate în asociere cu terapia cu bortezomib.
Prin urmare, numărul de trombocite trebuie monitorizat înainte de administrarea fiecărei doze de
Bortezomib Teva. Tratamentul cu Bortezomib Teva trebuie întrerupt în cazul în care numărul de
trombocite este <25000/µ1 sau în cazul asocierii cu melfalan şi prednison, dacă numărul de trombocite
este ≤30000/μl (vezi pct. 4.2). Beneficiul potenţial al tratamentului trebuie evaluat atent comparativ cu
riscurile, în special în cazul trombocitopeniei moderate până la severă şi a factorilor de risc pentru
hemoragie.
Hemoleucograma completă (HLG) inclusiv formula leucocitară şi numărătoarea trombocitelor trebuie
monitorizată frecvent în timpul tratamentului cu bortezomib. Transfuzia de trombocite trebuie avută în
vedere atunci când este clinic indicată (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu LCM, s-a observat neutropenie tranzitorie reversibilă între ciclurile de tratament, fără
dovezi de neutropenie cumulativă. Valoarea neutrofilelor era cea mai scăzută în Ziua 11 a fiecărui
ciclu de tratament cu bortezomib şi de obicei revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. În
studiul LYM-3002, s-au administrat factori de stimulare a coloniilor la 78% dintre pacienţii din braţul
de tratament cu BtzR-CAP şi la 61% dintre pacienţii din braţul de tratament cu R-CHOP. Deoarece
pacienţii cu neutropenie prezintă un risc crescut de infecţii, aceştia trebuie monitorizaţi pentru apariţia
semnelor şi simptomelor de infecţie şi trebuie trataţi cu promptitudine. În cazul toxicităţilor
hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii
locale standard . Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a
coloniilor de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament (vezi
pct.4.2).
10 Reactivarea virusului Herpes zoster
Profilaxia antivirală este recomandată la pacienţii trataţi cu Bortezomib Teva.
Într-un studiu clinic de fază III efectuat la pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, incidenţa
globală a reactivării virusului herpes zoster a fost mai frecventă la pacienţii trataţi cu
bortezomib+Melfalan+Prednison comparativ cu Melfalan+Prednison (14% comparativ cu 4%).
La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), incidenţa infecţiilor cu virusul herpes zoster a fost de 6,7%
în braţul de tratament cu BtzR-CAP şi de 1,2% în braţul de tratament cu R-CHOP (vezi pct. 4.8).
Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB)
În cazurile când rituximab este utilizat în asociere cu Bortezomib Teva, înainte de iniţierea
tratamentului trebuie să se efectueze întotdeauna screening-ul pentru VHB la pacienţii cu risc de
infecţie cu VHB. Purtătorii de hepatita B şi pacienţii cu antecedente de hepatită B trebuie monitorizaţi
cu atenţie pentru apariţia semnelor clinice şi de laborator de infecţie activă cu VHB în timpul şi după
terapia de asociere cu rituximab şi Bortezomib Teva. Trebuie avută în vedere profilaxia antivirală.
Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru informaţii suplimentare.
Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)
Au fost raportate la pacienţii în tratament cu bortezomib, cazuri foarte rare de cauză necunoscută de
infecţie cu virus John Cunningham (JC), determinând LMP şi deces. Pacienţilor diagnosticaţi cu LMP
li s-a administrat anterior sau concomitent tratament imunosupresor. Cele mai multe cazuri de LMP au
fost diagnosticate nu mai târziu de 12 luni de la administrarea primei doze de bortezomib. Pacienţii
trebuie monitorizaţi la intervale regulate de timp pentru orice simptome sau semne neurologice noi sau
agravate care ar putea sugera LMP ca parte a diagnosticului diferenţial al problemelor de la nivel
SNC. Dacă se suspectează un diagnostic de LMP, pacienţii trebuie să se adreseze unui specialist în
LMP şi trebuie iniţiate măsuri corespunzătoare de diagnostic pentru LMP. Se întrerupe tratamentul cu
Bortezomib Teva în cazul în care LMP este diagnosticat.
Neuropatie periferică
Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu neuropatie periferică predominant
senzorială. Cu toate acestea, s-au raportat cazuri de neuropatie motorie severă cu sau fără neuropatie
periferică senzorială. Incidenţa neuropatiei periferice creşte la începutul tratamentului şi s-a observat
că este maximă în timpul ciclului 5 de tratament.
Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor pentru simptome de neuropatie cum sunt senzaţie de
arsură, hiperestezie, hipoestezie, parestezie, disconfort, durere neuropatică sau senzaţie de slăbiciune.
Pacienţii la care apare sau se agravează neuropatia periferică, trebuie supuşi unei evaluări neurologice
şi pot necesita ajustarea dozei, sau a schemei de administrare a Bortezomib Teva (vezi pct. 4.2).
Neuropatia a fost tratată cu terapie de susţinere şi alte terapii.
La pacienţii cărora li se administrează bortezomib în asociere cu medicamente cunoscute ca fiind
asociate cu neuropatia (de exemplu talidomidă) trebuie avută în vedere monitorizarea precoce şi
regulată a simptomelor de neuropatie cauzată de tratament, împreună cu o evaluare neurologică şi
trebuie luată în considerare o reducere corespunzătoare a dozei sau întreruperea permanentă a
tratamentului.
În anumite cazuri există şi o componentă de neuropatie vegetativă cu reacţii adverse cum sunt
hipotensiunea arterială ortostatică şi constipaţia severă cu ileus, în plus faţă de neuropatia periferică.
Informaţiile despre neuropatia vegetativă şi rolul acesteia la aceste reacţii adverse sunt limitate.
Convulsii
La pacienţii fără antecedente de convulsii sau epilepsie s-au raportat mai puţin frecvent convulsiile.
Când se tratează pacienţi cu orice factori de risc pentru convulsii, sunt necesare precauţii speciale.
Hipotensiune arterială
Tratamentul cu bortezomib se asociază frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală.
Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare până la moderate şi apar în timpul tratamentului. La
11 pacienţii la care a apărut hipotensiune arterială ortostatică în timpul tratamentului cu bortezomib
(injectare intravenoasă) nu s-a evidenţiat existenţa hipotensiunii arteriale ortostatice anterior
tratamentului cu bortezomib. La majoritatea pacienţilor a fost necesar un tratament pentru
hipotensiunea arterială ortostatică. O mică parte dintre pacienţii cu hipotensiune arterială ortostatică au
prezentat episoade de sincopă. Hipotensiunea arterială ortostatică/posturală nu a avut o legătură
strânsă cu administrarea în bolus a medicamentului bortezomib. Nu se cunoaşte mecanismul acestui
efect, deşi o componentă poate fi datorată neuropatiei vegetative. Neuropatia vegetativă poate avea
legătură cu bortezomibul sau bortezomibul poate agrava o afecţiune preexistentă, cum este neuropatia
diabetică sau amiloidă. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de sincopă şi la care se
administrează medicamente cunoscute ca fiind asociate cu hipotensiunea arterială; sau la pacienţii
deshidrataţi din cauza diareei sau a vărsăturilor recurente. Tratamentul hipotensiunii arteriale
ortostatice/posturale poate include ajustarea dozelor de antihipertensive, rehidratarea sau administrarea
de mineralocorticoizi şi/sau de simpatomimetice. Pacienţii trebuie instruiţi să se adreseze medicului
dacă apar simptome de ameţeală, confuzie sau leşin.
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)
Au fost raportate cazuri de SEPR la pacienţii cărora li s-a administrat bortezomib. SEPR este o boală
neurologică rară, cu evoluţie rapidă, deseori reversibilă, care se manifestă prin crize convulsive,
hipertensiune arterială, cefalee, letargie, confuzie, cecitate şi alte tulburări neurologice şi oculare.
Imagistica cerebrală, de preferinţă imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM), este utilizată pentru a
confirma diagnosticul. La pacienţii care dezvoltă SEPR, tratamentul cu Bortezomib Teva trebuie
întrerupt.
Insuficienţă cardiacă
În timpul tratamentului cu bortezomib s-au raportat dezvoltarea în mod acut sau agravarea
insuficienţei cardiace congestive şi/sau apariţia scăderii fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng.
Retenţia lichidiană poate fi un factor predispozant pentru semnele şi simptomele de insuficienţă
cardiacă. Pacienţii cu factori de risc pentru cardiopatie sau cardiopatie prezentă trebuie monitorizaţi
atent.
Electrocardiograma
În studii clinice s-au observat cazuri izolate de prelungire a intervalului QT, fără a fi stabilită cauza.
Tulburări pulmonare
La pacienţii trataţi cu bortezomib s-au raportat rar boli pulmonare infiltrative difuze acute de etiologie
necunoscută precum pneumonie, pneumonie interstiţială, infiltrat pulmonar şi sindrom de detresă
respiratorie acută (SDRA) (vezi pct. 4.8). Unele dintre aceste evenimente au fost letale. Se recomandă
efectuarea unei radiografii toracice înainte de iniţierea tratamentului pentru a servi ca referinţă pentru
eventuale modificări pulmonare post tratament.
În eventualitatea unor simptome pulmonare noi sau agravate (de exemplu tuse, dispnee) trebuie
evaluat prompt diagnosticul şi pacienţii trebuie trataţi corespunzător. Înainte de a continua terapia cu
Bortezomib Teva trebuie luat în considerare raportul risc/beneficiu.
Într-un studiu clinic, doi pacienţi (din doi) la care s-au administrat doze mari de citarabină (2 g/m
2 pe
zi) în perfuzie continuă timp de 24 ore, în asociere cu daunorubicină şi bortezomib, pentru leucemie
mieloidă acută recidivată, au decedat prin SDRA la scurt timp de la debutul tratamentului şi studiul a
fost încheiat. De aceea, acest regim specific cu administrare concomitentă de citarabină în doze mari
(2 g/m
2 pe zi) prin perfuzie continuă pe durata a 24 de ore, nu este recomandat.
Disfuncţie renală
Complicaţiile renale sunt frecvente la pacienţii cu mielom multiplu. Pacienţii cu disfuncţie renală
trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Disfuncţie hepatică
Bortezomib este metabolizat de enzimele hepatice. Expunerea la bortezomib este crescută la pacienţii
cu disfuncţie hepatică moderată sau severă; aceşti pacienţi trebuie trataţi cu doze scăzute de
12 Bortezomib Teva şi monitorizaţi atent pentru toxicitate (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Reacţii hepatice
S-au raportat cazuri rare de insuficienţă hepatică la pacienţii trataţi cu bortezomib şi cărora li s-au
administrat concomitent medicamente şi care aveau boli grave asociate. Alte reacţii hepatice raportate
includ creşteri ale valorilor enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie şi hepatită. Aceste modificări pot fi
reversibile după întreruperea tratamentului cu bortezomib (vezi pct. 4.8).
Sindromul de liză tumorală
Deoarece bortezomib este o substanţă citotoxică, poate distruge rapid celulele maligne plasmatice şi
celulele LCM şi pot să apară complicaţiile sindromului de liză tumorală. Pacienţii cu impregnare
neoplazică mare, anterior tratamentului sunt expuşi riscului de sindrom de liză tumorală. Aceşti
pacienţi trebuie monitorizaţi atent şi trebuie luate precauţiile adecvate.
Administrarea concomitentă de medicamente
Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi atent când li se administrează bortezomib în asociere cu inhibitori
puternici ai CYP3A4. Se recomandă prudenţă când bortezomibul se administrează în asociere cu
substraturi ale enzimelor CYP3A4 sau CYP2C19 (vezi pct. 4.5).
La pacienţii la care se administrează oral medicamente hipoglicemiante este necesară confirmarea unei
funcţii hepatice normale şi trebuie manifestată prudenţă (vezi pct. 4.5).
Reacţii potenţial mediate prin complexe imune
S-au raportat, mai puţin frecvent, reacţii potenţial mediate prin complexe imune, cum ar fi reacţii de
tip boala serului, poliartrită cu erupţii cutanate tranzitorii şi glomerulonefrită proliferativă. Dacă apar
reacţii grave, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro demonstrează că bortezomib este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19,
2D6 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Având ca argument contribuţia limitată (7%) a CYP2D6 la
metabolizarea bortezomibului, nu se aşteaptă ca fenotipul metabolizatorului slab al CYP2D6 să
afecteze distribuţia generală a bortezomibului.
Un studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul ketoconazolului, un inhibitor potent
al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o creştere medie a
ASC pentru bortezomib de 35% (IÎ90% [1,032 la 1,772], bazat pe datele de la 12 pacienţi. De aceea,
pacienţii trebuie să fie atent monitorizaţi atunci când li se administrează bortezomib concomitent cu
inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, ritonavir).
Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul omeprazolului, un inhibitor
potent al CYP2C19 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidenţiat un
efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 17 pacienţi.
Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul rifampicinei, un inductor potent
al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o medie a ASC
pentru bortezomib de 45%, bazat pe datele obţinute de la 6 pacienţi. De aceea, nu se recomandă
utilizarea concomitentă a bortezomib cu inductori potenţi de CYP3A4 (de exemplu rifampicină,
carbamazepină, fenitoină, fenobarbital şi sunătoare), din moment ce eficacitatea poate fi scăzută.
În acelaşi studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul dexametazonei, un inductor
mai slab al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidenţiat
niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 7
pacienţi.
Un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat pentru evaluarea efectului combinaţiei melfalan-
prednison asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos) a demonstrat o creştere a ASC
13 medie a bortezomib de 17%, pe baza datelor obţinute de la 21 pacienţi. Aceasta nu este considerată
relevantă din punct de vedere clinic.
În timpul studiilor clinice, la pacienţii diabetici trataţi cu medicamente antidiabetice orale s-au raportat
mai puţin frecvent şi frecvent hipoglicemie şi hiperglicemie. Pacienţii trataţi cu antidiabetice orale şi la
care se administrează Bortezomib Teva pot necesita monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozei
de antidiabetice orale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Contracepţia la bărbaţi şi femei
În timpul tratamentului şi trei luni după tratament, pacienţii bărbaţi şi femei aflaţi la vârsta fertilă
trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente.
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la bortezomib în timpul sarcinii. Potenţialul
teratogen al bortezomibului nu a fost complet studiat.
În studiile preclinice, la cele mai mari doze tolerate de femelele gestante, bortezomibul nu a prezentat
efecte asupra dezvoltării embrionului /fetusului la şobolan şi iepure. Nu s-au efectuat studii la animale
pentru a determina efectele bortezomib asupra parturiţiei şi dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).
Bortezomib Teva nu trebuie administrat în timpul sarcinii, decât dacă starea clinică a femeii necesită
tratament cu Bortezomib Teva.
Dacă Bortezomib Teva se utilizează în timpul sarcinii sau dacă pacienta devine gravidă în timpul
tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informată despre riscurile potenţiale pentru făt.
Talidomida este o substanţă activă cu efect teratogen cunoscut la om care produce malformaţii
congenitale care pun în pericol viaţa. Talidomida este contraindicată în timpul sarcinii şi la femeile
aflate la vârsta fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite criteriile din programul de
prevenire a sarcinii. Pacienţii la care se administrează Bortezomib Teva în asociere cu talidomida
trebuie să participe la programul de prevenire a sarcinii în timpul utilizării talidomidei. Pentru
informaţii suplimentare, vă rugăm să luaţi în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
talidomidă.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă bortezomib se elimină în laptele matern. Din cauza potenţialului
medicamentului de a determina reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, alăptarea trebuie
întreruptă pe perioada tratamentului cu Bortezomib Teva.
Fertilitatea
Nu a fost studiată fertilitatea la utilizarea bortezomib (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Bortezomib Teva poate avea o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Bortezomib Teva poate fi asociat foarte frecvent cu oboseală, frecvent cu ameţeli, mai
puţin frecvent cu sincopă şi frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală sau cu vedere
înceţoşată. În consecinţă, pacienţii trebuie să fie prudenţi când conduc vehicule sau folosesc utilaje
(vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse grave mai puţin frecvente raportate în timpul tratamentului cu bortezomib includ
insuficienţa cardiacă, sindromul de liză tumorală, hipertensiunea pulmonară, sindromul de
encefalopatie posterioară reversibilă, afecţiunile pulmonare infiltrative difuze acute şi, rar, neuropatia
vegetativă.
14 Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu bortezomib sunt greaţa, diareea,
constipaţia, vărsăturile, fatigabilitatea, febra, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia
periferică (inclusiv senzorială), cefaleea, parestezia, scăderea apetitului alimentar, dispneea, erupţia
cutanată tranzitorie, herpesul zoster şi mialgia.
Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse
Mielom multiplu
Reacţiile adverse menţionate în Tabelul 7 au fost considerate de către investigatori a avea cel puţin o
relaţie cauzală, posibilă sau probabilă cu bortezomib. Aceste reacţii adverse au la bază un set integrat
de date ce provin de la 5 476 pacienţi dintre care 3 996 pacienţi au fost trataţi cu bortezomib în doză
de 1,3 mg/m
2 şi au fost incluşi în Tabelul 7. La nivel global, bortezomib a fost administrat la 3 974 de
pacienţi pentru tratamentul mielomului multiplu.
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos fiind clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de
frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin
frecvente (≥1/1 000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1 000); foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă
reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 7 a fost generat
utilizând versiunea 14.1 MedDRA. Reacţiile adverse apărute ulterior punerii pe piaţă şi care nu au fost
observate în studiile clinice sunt, de asemenea, incluse.
Tabelul 7: Reacţii adverse la pacienţi cu mielom multiplu trataţi cu bortezomib în monoterapie sau în
asociere
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvenţa Reacţia adversă
Infecţii şi
infestări
Frecvente Herpes zoster (inclusiv difuz şi oftalmic), pneumonie*, Herpes simplex*,
infecţie fungică*
Mai puţin
frecvente
Infecţie*, infecţii bacteriene*, infecţii virale*, sepsis (inclusiv şoc
septic)*, bronhopneumonie, infecţie cu virusul herpetic*,
meningoencefalită herpetică#, bacteriemie (inclusiv stafilococică),
hordeolum, gripă, celulită, infecţii asociate dispozitivului, infecţii
cutanate*, infecţie auriculară*, infecţie stafilococică*, infecţie dentară*
Rare Meningită (inclusiv bacteriană), infecţie cu virus Epstein-Barr, herpes
genital, amigdalită, mastoidită, sindrom de oboseală postvirală
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând
chisturi şi polipi)
Rare Afecţiune neoplazică malignă, leucemie plasmocitară, carcinom
renocelular, formaţiune tumorală, micoză fungică, tumori benigne*
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Foarte frecvente Trombocitopenie*, neutropenie*, anemie*
Frecvente Leucopenie*, limfopenie*
Mai puţin
frecvente
Pancitopenie*, neutropenie febrilă, coagulopatie*, leucocitoză*,
limfadenopatie, anemie hemolitică#
Rare Coagulare intravasculară diseminată, trombocitoză*, sindrom de
hipervâscozitate, tulburări trombocitare nespecificate, purpură
trombocitopenică, tulburări hematologice nespecificate, diateză
hemoragică, infiltrat limfocitar
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Mai puţin
frecvente
angioedem#, hipersensibilitate*
Rare Şoc anafilactic, amiloidoză, reacţii potenţial mediate prin complexe
imune de tip III
Tulburări Mai puţin Sindrom Cushing*, hipertiroidism*, secreţie inadecvată de hormon
15
endocrine frecvente antidiuretic
Rare Hipotiroidism
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Foarte frecvente Scădere a apetitului alimentar
Frecvente Deshidratare, hipokaliemie*, hiponatremie*, glicemie anormală*,
hipocalcemie*, anomalii enzimatice*
Mai puţin
frecvente
Sindrom de liză tumorală, dezvoltare insuficientă*, hipocalcemie*,
hipomagnezemie*, hipofosfatemie*, hiperkaliemie*, hipercalcemie*,
hipernatremie*, anomalii ale acidului uric*, diabet zaharat*, retenţie de
lichide
Rare Hipermagnezemie*, acidoză, dezechilibru electrolitic*, hipervolemie,
hipocloremie*, hipovolemie, hipercloremie*, hiperfosfatemie*, tulburări
metabolice, deficit al complexului de vitamine B, deficit de vitamină B12,
gută, creşterea apetitului alimentar, intoleranţă la alcool etilic
Tulburări psihice Frecvente Modificări şi tulburări ale dispoziţiei*, tulburare de anxietate*, tulburări
de somn şi dereglări ale somnului*
Mai puţin
frecvente
Tulburări mentale*, halucinaţii*, tulburare psihotică*, confuzie*, nelinişte
Rare Ideaţie suicidară*, tulburare de adaptare, delir, scăderea libidoului
Tulburări ale
sistemului nervos
Foarte frecvente Neuropatii*, neuropatie senzorială periferică, disestezie*, nevralgie*
Frecvente Neuropatie motorie*, pierderea cunoştinţei (inclusiv sincopă), ameţeli*,
disgeuzie*, letargie, cefalee**
Mai puţin
frecvente
Tremor, neuropatie senzitivo-motorie periferică, dischinezie*, tulburări
de echilibru şi coordonare cerebeloase*, pierderea memoriei (excepţie
demenţa)*, encefalopatie*, sindrom de encefalopatie posterioară
reversibilă#, neurotoxicitate, convulsii*, nevralgie post herpetică, tulburări
de vorbire*, sindromul picioarelor neliniştite, migrenă, lombosciatică,
tulburări de atenţie, anomalii ale reflexelor*, parosmie
Rare Hemoragie cerebrală*, hemoragie intracraniană (inclusiv
subarahnoidiană)*, edem cerebral, atac ischemic tranzitoriu, comă,
dezechilibru al sistemului nervos vegetativ, neuropatie vegetativă,
paralizie de nervi cranieni*, paralizie*, pareză*, presincopă, sindrom de
trunchi cerebral, tulburare cerebrovasculară, leziune a rădăcinii nervoase,
hiperactivitate psihomotorie, compresie medulară, tulburări cognitive
nespecificate, disfuncţii motorii, tulburări ale sistemului nervos
nespecificate, radiculită, salivare, hipotonie
Tulburări oculare Frecvente Tumefacţii oculare*, tulburări de vedere*, conjunctivită*
Mai puţin
frecvente
Hemoragii oculare*, infecţii palpebrale*, inflamaţii oculare*, diplopie,
xeroftalmie*, iritaţii oculare*, dureri oculare, creşterea secreţiei lacrimale,
secreţii oculare
Rare Leziuni ale corneei*, exoftalmie, retinită, scotom, tulburări oculare
(inclusiv palpebrale) nespecificate, dacrioadenită dobândită, fotofobie,
fotopsie, neuropatie optică, diferite grade ale scăderii acuităţii vizuale
(mergând până la cecitate)*
Tulburări acustice
şi vestibulare
Frecvente Vertij*
Mai puţin
frecvente
Tulburări ale auzului (inclusiv tinitus)*, deficit de auz (până la şi inclusiv
surditate), disconfort la nivelul urechii*
Rare Hemoragii auriculare, neuronită vestibulară, tulburări acustice
nespecificate*
Tulburări
cardiace
Mai puţin
frecvente
Tamponadă cardiacă#, stop cardiopulmonar*, fibrilaţie cardiacă (inclusiv
atrială), insuficienţă cardiacă (inclusiv insuficienţă cardiacă ventriculară
stângă şi dreaptă)*, aritmii*, tahicardie*, palpitaţii, angină pectorală,
pericardită (inclusiv efuzie pericardică)*, cardiomiopatie*, disfuncţii
ventriculare*, bradicardie
Rare Flutter atrial, infarct miocardic*, bloc atrioventricular*, afecţiuni
16
cardiovasculare (inclusiv şoc cardiogen), torsada vârfurilor, angină
pectorală instabilă, boli valvulare cardiace*, insuficienţă coronariană,
pauză sinusală.
Tulburări
vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială*, hipotensiune arterială ortostatică, hipertensiune
arterială*
Mai puţin
frecvente
Accident vascular cerebral#, tromboză venoasă profundă*, hemoragii,
tromboflebită (inclusiv superficială), colaps circulator (inclusiv şoc
hipovolemic), flebită, hiperemie facială*, hematoame (inclusiv
perirenale)*, insuficienţă circulatorie periferică*, vasculită, hiperemie
(inclusiv oculară)*
Rare Embolie periferică, limfedem, paloare, eritromelalgie, vasodilataţie,
modificări de culoare la nivelul venelor, insuficienţă venoasă
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Frecvente Dispnee*, epistaxis, infecţii ale căilor respiratorii superioare/inferioare*,
tuse*
Mai puţin
frecvente
Embolie pulmonară, efuziuni pleurale, edem pulmonar (inclusiv acut),
hemoragie pulmonară alveolară#, bronhospasm, boală pulmonară
obstructivă cronică*, hipoxemie*, congestie a căilor respiratorii*,
hipoxie, pleurezie*, sughiţ, rinoree, disfonie, wheezing
Rare Insuficienţă respiratorie, sindrom de detresă respiratorie acută, apnee,
pneumotorax, atelectazie, hipertensiune pulmonară, hemoptizie,
hiperventilaţie, ortopnee, pneumonită, alcaloză respiratorie, tahipnee,
fibroză pulmonară, afecţiuni bronşice*, hipocapnie*, boală pulmonară
interstiţială, infiltraţie pulmonară, constricţie la nivelul gâtului, senzaţie
de uscăciune a gâtului, secreţii crescute ale căilor respiratorii superioare,
iritaţie a gâtului, sindromul tusigen al căilor respiratorii superioare
Tulburări
gastrointestinale
Foarte frecvente Simptome precum greaţă şi vărsături*, diaree*, constipaţie
Frecvente Hemoragii gastro-intestinale (inclusiv ale mucoaselor)*, dispepsie,
stomatită*, distensie abdominală, dureri orofaringiene*, dureri
abdominale (inclusiv dureri gastrointestinale şi splenice)*, afecţiuni ale
cavităţii bucale*, flatulenţă
Mai puţin
frecvente
Pancreatită (inclusiv cronică)*, hematemeză, inflamaţia buzelor*,
obstrucţie gastrointestinală (inclusiv ileus)*, disconfort abdominal,
ulceraţii bucale*, enterită*, gastrită*, hemoragii gingivale, boală de reflux
gastro-esofagian*, colită (inclusiv colită cu clostridium difficile)*, colită
ischemică#, inflamaţie gastro-intestinală*, disfagii, sindrom de colon
iritabil, tulburări gastro-intestinale nespecificate, limbă încărcată,
tulburări de motilitate gastrointestinală*, tulburări ale glandelor salivare*,
Rare Pancreatită acută, peritonită*, edem lingual*, ascită, esofagită, cheilită,
incontinenţă fecală, atonia sfincterului anal, fecalom, ulceraţie şi
perforaţie gastrointestială*, hipertrofie gingivală, megacolon, secreţii
rectale, pustule orofaringiene*, dureri la nivelul buzelor, periodontită,
fisuri anale, tulburări ale tranzitului intestinal, proctalgie, fecale anormale
Tulburări
hepatobiliare
Frecvente Valori anormale ale enzimelor hepatice*
Mai puţin
frecvente
Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice), hepatită*, colestază
Rare Insuficienţă hepatică, hepatomegalie, sindrom Budd-Chiari, hepatită cu
Citomegalovirus, hemoragie hepatică, colelitiază
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii*, prurit*, eritem, xerodermie
Mai puţin
frecvente
Eritem polimorf, urticarie, dermatoză acută neutrofilică febrilă, erupţie
cutanată toxică, necroliză epidermică toxică#, sindrom Stevens-Johnson#,
dermatită*, afecţiuni ale părului*, peteşii, echimoze, leziuni cutanate,
purpură, formaţiune tumorală cutanată*, psoriazis, hiperhidroză,
transpiraţii nocturne, ulcer de decubit#, acnee*, pustule*, tulburări de
pigmentare*
Rare Reacţie cutanată, infiltraţie limfocitară Jessner, sindrom de
17
eritrodisestezie palmo-plantară, hemoragii subcutanate, livedo reticularis,
induraţii cutanate, vezicule, reacţii de fotosensibilizare, seboree,
transpiraţii reci, afecţiuni cutanate nespecificate, eritroză, ulcer cutanat,
boli ale unghiilor
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Foarte frecvente Dureri musculo-scheletice*
Frecvente Spasme musculare*, dureri la nivelul extremităţilor, slăbiciune musculară
Mai puţin
frecvente
Crampe musculare, tumefiere a articulaţiilor, artrită*, rigiditate a
articulaţiilor, miopatie*, senzaţie de greutate
Rare Rabdomioliză, sindromul articulaţiei temporomandibulare, fistule,
efuziune articulară, dureri la nivelul maxilarului, tulburări osoase, infecţii
şi inflamaţii la nivelul ţesutului musculoscheletic şi conjunctiv*, chist
sinovial
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Frecvente Disfuncţie renală*
Mai puţin
frecvente
Insuficienţă renală acută, insuficienţă renală cronică*, infecţii ale căilor
urinare*, semne şi simptome ale căilor urinare*, hematurie*, retenţie de
urină, tulburări de micţiune*, proteinurie, azotemie, oligurie*, polakiurie
Rare Iritaţia vezicii urinare
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Mai puţin
frecvente
Hemoragii vaginale, dureri genitale*, disfuncţii erectile
Rare Afecţiuni testiculare*, prostatită, tulburări ale sânului la femei,
sensibilitate epididimală, epididimită, dureri pelvine, ulceraţii vulvare
Afecţiuni
congenitale,
familiale şi
genetice
Rare Aplazie, malformaţii gastrointestinale, ihtioză
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Foarte frecvente Febră*, fatigabilitate, astenie
Frecvente Edeme (inclusiv periferice), frisoane, dureri*, stare generală de rău*
Mai puţin
frecvente
Deteriorare generală a sănătăţii fizice*, edem facial*, reacţie la locul
injectării*, afecţiuni ale mucoaselor*, dureri toracice, tulburări de mers,
sindrom pseudogripal, extravazare*, complicaţii asociate cateterului*,
modificări ale senzaţiei de sete*, disconfort toracic, senzaţie de
modificare a temperaturii corporale, dureri la locul injectării*
Rare Deces (inclusiv subit), insuficienţă multiorgan, hemoragii la locul
injectării*, hernie (inclusiv hiatală)*, tulburări de vindecare*, inflamaţie,
flebită la locul administrării*, sensibilitate, ulceraţii, iritabilitate, dureri
toracice altele decît cele de origine cardiacă, dureri în zona cateterului,
senzaţie de corp străin
Investigaţii
diagnostice
Frecvente Scădere ponderală
Mai puţin
frecvente Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale proteinelor*, creştere
ponderală, rezultate anormale la analizele de sânge*, proteina C reactivă
crescută
Rare Valori anormale ale presiunilor gazelor sanguine*, anomalii pe
electrocardiogramă (inclusiv prelungire a intervalului QT)*, valori
anormale ale ratei normalizate internaţionale*, scădere a pH-ului gastric,
creştere a agregării plachetare, valori crescute ale concentraţiei plasmatice
a troponinei I, modificări ale testelor de identificare virală şi serologice*,
valori anormale ale testelor de laborator ale urinei*
18
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii legate
de procedurile
utilizate
Mai puţin
frecvente
Căderi, contuzii
Rare Reacţie la transfuzie, fracturi*, rigiditate*, leziuni faciale, leziuni ale
articulaţiilor*, arsuri, plăgi lacerate, dureri cauzate de procedurile
utilizate, leziuni cauzate de radiaţie*
Proceduri
medicale şi
chirurgicale
Rare Activarea macrofagelor
NOS = nu este specificat altfel
* Indică termenii unde este inclus mai mult de un termen preferat MedRA
# reacţii adverse raportate ulterior punerii pe piaţă
Limfom cu celule de mantă (LCM)
Profilul de siguranţă al bortezomibului la 240 pacienţi cu LCM trataţi cu bortezomib la doza
recomandată de 1,3 mg/m
2 în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BtzR-
CAP) comparativ cu 242 pacienţi trataţi cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi
prednison [R-CHOP] a fost relativ concordant cu cel observat la pacienţii cu mielom multiplu,
diferenţele principale fiind descrise mai jos. Reacţiile adverse la medicament identificate suplimentar
în contextul utilizării terapiei de asociere (BtzR-CAP) au fost infecţia cu virusul hepatitic B (< 1%) şi
ischemie miocardică (1,3%). Incidenţele similare ale acestor evenimente în ambele braţe de tratament
au indicat faptul că aceste reacţii adverse la medicament nu se pot atribui doar tratamentului cu
bortezomib. Diferenţele importante între categoria de pacienţi cu LCM comparativ cu pacienţii din
studiile cu mielom multiplu au fost o incidenţă crescută cu ≥ 5% a reacţiilor adverse hematologice
(neutropenie, trombocitopenie, leucopenie, anemie, limfopenie), neuropatie senzorială periferică,
hipertensiune arterială, pirexie, pneumonie, stomatită şi afecţiuni ale părului.
În tabelul 8 de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse identificate ca având o frecvenţă ≥ 1%, o
frecvenţă similară sau mai mare în braţul de tratament cu BtzR-CAP şi ca având o relaţie de
cauzalitate cel puţin posibilă sau probabilă cu componentele braţului de tratament cu BtzR-CAP. Sunt
de asemenea incluse reacţiile adverse la medicament identificate în braţul de tratament cu BtzR-CAP
care au fost considerate de către investigatori ca având cel puţin o relaţie de cauzalitate posibilă sau
probabilă cu bortezomib, pe baza datelor anterioare din studiile pentru mielom multiplu.
Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10);
mai puţin frecvente (≥ 1/1,000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10,000 şi < 1/1,000); foarte rare (< 1/10,000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii. Tabelul 8 a fost
generat utilizând Versiunea 16 a MedDRA.
Tabel 8: Reacţii adverse la pacienţii cu limfom cu celule de mantă trataţi cu BtzR-CAP
Aparate,
sisteme,
organe
Frecvenţa Reacţie adversă
Infecţii şi
infestări
Foarte
frecvente
Pneumonie*
Frecvente Sepis (inclusiv șoc septic)*, herpes zoster (inclusiv diseminat & oftalmic),
infecție cu virusul herpes*, infecții bacteriene*, infecţii ale căilor
respiratorii superioare / inferioare*, infecție fungică*, herpes simplex*
Mai puţin
frecvente
Infecţie cu virusul hepatitic B*, bronhopneumonie
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Foarte frecvente Trombocitopenie*, neutropenie febrilă, neutropenie*, leucopenie*,
anemie*, limfopenie*
19
Mai puţin
frecvente
Pancitopenie*
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Frecvente Hipersensibilitate*
Mai puţin
frecvente
Reacţie anafilactică
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Foarte frecvente Scăderea apetitului
Frecvente Hipopotasemie*, valori anormale ale glicemiei*, hiponatremie*, diabet
zaharat*, retenţie de lichide
Mai puţin
frecvente
Sindrom de liză tumorală
Tulburări psihice Frecvente Tulburări şi dereglări ale somnului*
Tulburări ale
sistemului nervos
Foarte frecvente Neuropatie senzitivă periferică, disestezie*, nevralgii*
Frecvente Neuropatii*, neuropatie motorie *, pierderea conștienței (inclusiv sincopă),
encefalopatie*, neuropatie periferică senzitivo-motorie, amețeli*,
disgeuzie*, neuropatie vegetativă
Mai puţin
frecvente
Dezechilibru al sistemului nervos vegetativ
Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere*
Tulburări acustice
şi vestibulare
Frecvente Tulburări ale auzului (inclusiv tinitus)*
Mai puţin
frecvente
Vertij*, tulburări de auz (până la şi inclusiv surditate)
Tulburări
cardiace
Frecvente Fibrilaţie cardiacă (inclusiv atrială), aritmie*, insuficiență cardiacă
(inclusiv ventriculară stânga și dreapta)*, ischemie miocardică, disfuncție
ventriculară*
Mai puţin
frecvente
Tulburări cardiovasculare (inclusiv şoc cardiogen)
Tulburări
vasculare
Frecvente Hipertensiune arterială*, hipotensiune arterială*, hipotensiune arterială
ortostatică
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Frecvente Dispnee*, tuse*, singultus
Mai puţin
frecvente
Sindrom de detresă respiratorie acută, embolism pulmonar, pneumonită,
hipertensiune pulmonară, edem pulmonar (inclusiv acut)
Tulburări
gastrointestinale
Foarte frecvente
Frecvente
Simptome de greață și vărsături*, diaree*, stomatită*, constipație
Frecvente Hemoragie gastro-intestinală (inclusiv la nivelul mucoaselor)*, distensie
abdominală, dispepsie, durere orofaringiană*, gastrită*, ulcerații orale*,
disconfort abdominal, disfagie, inflamație gastro-intestinală*, durere
abdominală (inclusiv durere gastro-intestinală și splenică)*, afecţiuni ale
cavităţii bucale*
Mai puţin
frecvente
Colită (inclusiv infecţie cu Clostridium difficile)*
Tulburări
hepatobiliare
Frecvente Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice)
Mai puţin
frecvente
Insuficienţă hepatică
Afecţiuni
cutanate
şi ale ţesutului
Foarte frecvente Afecţiuni ale părului*
20
subcutanat
Frecvente Prurit*, dermatită*, erupţii cutanate tranzitorii*
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Frecvente Spasme musculare*, dureri musculoscheletice*, dureri la nivelul
extremităţilor
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Frecvente Infecţii ale tractului urinar*
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente Febră*, fatigabilitate, astenie
Frecvente Edem (inclusiv periferic), frisoane, reacţie la locul de injectare*, stare de
rău*
Investigaţii
diagnostice
Frecvente Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale proteinelor plasmatice*, scădere
ponderală, creştere ponderală
* Grupează mai mult de un termen preferat MedDRA.
Descrierea anumitor reacţii adverse
Reactivarea virusului Herpes zoster
Mielom multiplu
Profilaxia antivirală a fost administrată la 26% din pacienţii grupului tratat cu Vc+M+P. Incidenţa
reactivării virusului herpes zoster la pacienţii din grupul tratat cu Vc+M+P a fost de 17% pentru
pacienţii cărora nu li s-a administrat profilaxie antivirală comparativ cu 3% pentru pacienţii cărora li
sa administrat profilaxie antivirală.
Limfom cu celule de mantă
Profilaxia antivirală a fost administrată la 137 pacienți din 240 (57%) din brațul de tratament cu BtzR-
CAP. Incidența herpes zoster în rândul pacienţilor din braţul de tratament cu BtzR-CAP a fost de
10,7% pentru pacienții cărora nu li s-a administrat profilaxia antivirală, comparativ cu 3,6% pentru
pacienții cărora li s-a administrat profilaxia antivirală (vezi pct. 4.4).
Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB)
Limfom cu celule de mantă
Infecţia cu VHB cu rezultate letale s-a produs la 0,8% (n=2) dintre pacienţii din grupul de tratament
fără bortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, şi prednison; R-CHOP ) şi la
0,4% (n=1) dintre pacienţii care au fost trataţi cu bortezomib în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă,
doxorubicină, şi prednison (BtzR-CAP). Incidenţa globală a infecţiilor cu hepatita B a fost similară la
pacienţii trataţi cu BtzR-CAP sau cu R-CHOP (0,8% comparativ cu 1,2% respectiv).
Neuropatia periferică în cazul terapiilor asociate
Mielom multiplu
În studiile în care bortezomib s-a administrat ca tratament de inducţie în asociere cu dexametazonă
(studiul IFM-2005-01) şi cu dexametazonă-talidomidă (studiul MMY-3010), incidenţa neuropatiei
periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai jos:
Tabelul 9: Incidenţa neuropatiei periferice în timpul tratamentului de inducţie în funcţie de
toxicitate şi întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice
IFM-2005-01
MMY-3010
VDDx
(N=239) BtzDx
(N=239) TDx
(N=126) BtzTDx
(N=130)
Incidenţa NP (%)
NP de toate gradele 3 15 12 45
21 NP ≥ grad 2 1 10 2 31
NP ≥ grad 3 <1 5 0 5
Întreruperi din cauza NP (%) <1 2 1 5
VDDx=vincristină, doxorubicină, dexametazonă; BtzDx=bortezomib, dexametazonă;
TDx=talidomidă, dexametazonă;
BtzTDx=bortezomib, talidomidă, dexametazonă; NP=neuropatie periferică
Observaţie: Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică, neuropatie
periferică motorie, neuropatie periferică senzorială şi polineuropatiile.
Limfom cu celule de mantă
În studiul LYM-3002 în care bortezomib s-a administrat împreună cu rituximab, ciclofosfamida,
doxorubicina şi prednison (R-CAP), frecvenţa neuropatiei periferice în cazul terapiilor asociate este
prezentată în tabelul de mai jos:
Tabelul 10: Incidenţa neuropatiei periferice în studiul LYM-3002 în funcţie de toxicitate şi
întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice
BtzR-CAP
(N=240) R-CHOP
(N=242)
Incidenţa NP (%)
NP de toate gradele 30 29
NP ≥ grad 2 18 9
NP ≥ grad 3 8 4
Întreruperi din cauza NP (%) 2 < 1
BtzR-CAP=bortezomib, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison; R-CHOP= rituximab,
ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison; NP= neuropatie periferică
Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică senzorială, neuropatie
periferică, neuropatie periferică motorie şi neuropatie periferică senzitivo-motorie.
Pacienții vârstnici cu LCM
42,9% și 10,4% dintre pacienții din brațul BtzR-CAP cu vârsta cuprinsă între 65 şi 74 ani și respectiv,
cu vârsta ≥ 75 de ani. Deși la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, atât BtzR-CAP cât și R-CHOP au fost mai
puțin tolerate, rata de apariţie a evenimentelor adverse grave în grupul BtzR-CAP a fost de 68%,
comparativ cu 42% în grupul R-CHOP.
Repetarea tratamentului la pacienţii cu mielom multiplu în faza de recădere
Într-un studiu efectuat la 130 pacienţi cu mielom multiplu în faza de recădere la care s-a repetat
tratamentul cu bortezomib, pacienţi care au avut anterior un răspuns parţial la schema terapeutică care
a conţinut bortezomib, cele mai frecvente reacţii adverse care au apărut la cel puţin 25% dintre
pacienţi au fost trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia de toate gradele (37%), diareea
(35%) şi constipaţia (28%). Au fost observate toate gradele de neuropatie periferică şi respectiv,
neuropatie periferică de grad ≥ 3 la 40% şi, respectiv 8,5% dintre pacienţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
La pacienţi, supradozajul cu doze mai mari de două ori decât dozele recomandate s-a asociat cu
22 instalarea acută a hipotensiunii arteriale simptomatice şi a trombocitopeniei cu evoluţie letală. Pentru
studiile farmacologice preclinice de siguranţă cardiovasculară vezi pct. 5.3.
Nu se cunoaşte un antidot specific pentru supradozajul cu bortezomib. În eventualitatea unui
supradozaj, funcţiile vitale ale pacientului trebuie monitorizate şi trebuie acordată asistenţă medicală
adecvată de susţinere a tensiunii arteriale (precum administrarea de lichide, substanţe presoare şi/sau
agenţi inotropi) şi a temperaturii corpului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, alte antineoplazice. Cod ATC: L01XX32.
Mecanismul de acţiune
Bortezomib este un inhibitor proteazomal. Este special conceput să inhibe activitatea asemănătoare
chemotripsinei a proteazomului 26S în celulele de mamifer. Proteazomul 26S este un complex proteic
mare care degradează proteinele de care se leagă ubicuitina. Calea metabolică ubicuitin-proteazomală
are un rol esenţial în reglarea turnover-ului proteinelor specifice, menţinând astfel homeostazia în
interiorul celulelor. Inhibarea proteazomului 26S împiedică această proteoliză ţintită şi afectează
multiplele cascade de semnale din interiorul celulei, având ca rezultat final apoptoza celulei
neoplazice.
Bortezomib prezintă selectivitate mare pentru proteazom. La concentraţii de 10 µM, bortezomib nu
inhibă niciunul dintr-o mare varietate de receptori şi proteaze cercetate şi este de peste 1500 ori mai
selectiv faţă de proteazom decât faţă de următoarea enzimă pe care o preferă. Cinetica inhibării
proteazomale s-a evaluat in vitro şi s-a evidenţiat că bortezomib disociază de pe proteazom cu un timp
de înjumătăţire plasmatică de 20 minute, prin aceasta demonstrând că inhibarea proteazomală prin
bortezomib este reversibilă.
Inhibarea proteazomală mediată prin bortezomib afectează celulele neoplazice în câteva moduri,
incluzând, dar fără a se limita la, alterarea proteinelor de reglare, care controlează progresia ciclului
celular şi activarea factorului nuclear kappa B (NF-kB). Inhibarea proteazomului are ca rezultat
oprirea ciclului celular şi apoptoza. NF-kB este un factor de transcripţie a cărui activare este necesară
pentru multe aspecte ale genezei tumorale, inclusiv creşterea şi supravieţuirea celulară, angiogeneza,
interacţiunile celulă-celulă şi metastazarea. În cadrul mielomului multiplu, bortezomib afectează
capacitarea celulelor mielomatoase de a interacţiona cu micromediul din măduva osoasă.
Cercetările experimentale au demonstrat că bortezomib este citotoxic pentru o varietate de tipuri de
celule neoplazice şi că celulele neoplazice sunt mult mai sensibile la efectele pro-apoptotice ale
inhibării proteazomale decât celulele normale. Bortezomib determină scăderea creşterii tumorale in
vivo la multe modele tumorale preclinice, inclusiv în mielomul multiplu.
Date rezultate din studii cu bortezomib efectuate in vitro, ex-vivo şi la modele animale sugerează că
acesta creşte diferenţierea şi activitatea osteoblastelor şi inhibă funcţia osteoclastelor. Aceste efecte au
fost observate la pacienţi cu mielom multiplu diagnosticaţi cu o boală osteolitică în stadiu avansat şi
care au fost trataţi cu bortezomib.
Eficacitatea clinică la pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior:
Un studiu clinic prospectiv (MMY-3002 VISTA), de fază III, deschis, randomizat (1:1), internaţional,
care a inclus 682 pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, a fost efectuat pentru a determina dacă
bortezomib (1,3 mg/m
2 administrat intravenos) în asociere cu melfalan (9 mg/m2) şi prednison
(60 mg/m2) a determinat o îmbunătăţire a timpului până la progresia bolii (TPP) comparativ cu
melfalan (9 mg/m2) şi prednison (60 mg/m2). Tratamentul a fost administrat pentru maximum 9 cicluri
(aproximativ 54 săptămâni) şi a fost întrerupt precoce datorită progresiei bolii sau a toxicităţii majore.
Vârsta mediană a pacienţilor din studiu a fost de 71 de ani, 50% au fost de sex masculin, 88% au
aparţinut rasei albe, iar scorul median al statusului de performanţă Karnofsky al pacienţilor a fost de
23 80. În 63%/25%/8% din cazuri pacienţii sufereau de mielom multiplu IgG/IgA/cu lanţ uşor, mediana
hemoglobinei era de 105 g/l, iar numărul median de trombocite era de 221,5 x 109 /l. Proporţii
similare de pacienţi aveau clearance-ul creatininei ≤ 30 ml/min (3% în fiecare braţ).
În momentul analizei interimare programate, criteriul final principal, timpul până la progresia bolii a
fost îndeplinit şi pacienţilor din grupul M+P li s-a propus tratament Vc+M+P. Perioada de urmărire
mediană a fost de 16,3 luni. Actualizarea finală a ratei de supravieţuire a fost făcută cu o valoare
mediană a duratei de urmărire de 60,1 luni. S-a observat o îmbunătăţire statistic semnificativă a ratei
de supravieţuire în favoarea grupului tratat cu Vc+M+P (RR=0,695; p=0,00043), în pofida utilizării
ulterioare a tratamentelor care au inclus scheme de administrare pe bază de bortezomib. Valoarea
mediană a duratei de supravieţuire în grupul tratat cu Vc+M+P a fost de 56,4 luni, comparativ cu 43,1
luni în grupul tratat cu M+P. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 11:
Tabelul 11: Rezultatele eficacităţii după actualizarea finală a supravieţuirii în studiul VISTA
Criteriul final de eficacitate Btz+M+P
n=344 M+P
n=338
Timp până la progresia bolii
Evenimente n (%)
101 (29)
152 (45)
Medianăa (95% CI) 20,7 luni
(17,6, 24,7) 15,0 luni
(14,1, 17,9)
Rată de riscb
(IÎ 95%) 0,54
(0,42, 0,70)
Valoare pc 0.000002
Supravieţuire fără progresia
bolii
Evenimente n (%)
135 (39)
190 (56)
Medianăa (IÎ 95%) 18,3 luni
(16,6, 21,7) 14,0 luni
(11,1, 15,0)
Rată de riscb
(IÎ 95%) 0,61
(0,49, 0,76)
Valoare pc 0,00001
Supravieţuirea generală
Evenimente (decese) n (%)
176 (51,2)
211 (62,4)
Medianăa
(IÎ 95%) 56,4 luni
(52.8, 60.9) 43,1 luni
(35,3, 48,3)
Rată de riscb
(IÎ 95%) 0,695
(0,567, 0,852)
Valoare pc 0,00043
Rata de răspuns
populaţiee n=668
n=337
n=331
CRf n (%) 102 (30) 12 (4)
PRf n (%) 136 (40) 103 (31)
nCR n (%) 5 (1) 0
CR+PRf n (%) 238 (71) 115 (35)
Valoare pd < 10-10
Scăderea proteinei plasmatice
M
populaţie
g n=667
n=336
n=331
>=90% n (%) 151 (45)34 (10)
Timpul până la primul
răspuns RC + RP
Mediană 1,4 luni 4,2 luni
Durata medianăa a
răspunsului
CRf 24,0 luni 12,8 luni
CR+PRf 19,9 luni 13,1 luni
Timpul până la următorul
24 tratament
Evenimente n (%) 224 (65,1) 260 (76,9)
Medianăa
(IÎ 95%) 27,0 luni
(24,7, 31,1) 19,2 mo
(17,0, 21,0)
Rată de riscb
(IÎ 95%) 0,557
(0,462, 0,671)
Valoare pc < 0,000001 a Estimare Kaplan-Meier. b Estimarea ratei de risc se bazează pe modelul CoX de risc proporţional, adaptat pentru factorii de
stratificare: ß2-microglobulină, albumină şi regiune geografică. O rată de risc mai mică decât 1 indică
un avantaj pentru VMP
c Valoarea nominală a p calculată cu testul log-rank stratificat; adaptat pentru factorii de stratificare:
β2-microglobulină, albumină şi regiune geografică
d Valoarea p pentru Rata de Răspuns (RC + RP) din testul chi-pătrat Cochran-Mantel-Haenszel ajustat
pentru factori de stratificare
e Populaţia evaluabilă include pacienţii care au avut boală măsurabilă în momentul iniţial f RC =Răspuns complet; RP=Răspuns parţial, Criteriu EBMT g Toţi pacienţii randomizaţi cu mielom secretor
* Rata de supravieţuire actualizată pe baza unei valori mediane a duratei de urmărire de 60,1 luni
IÎ=Interval de încredere
Pacienţi eligibili pentru transplant de celule stem
Două studii randomizate, deschise, multicentrice, de fază III (IFM-2005-01, MMY-3010) s-au
desfăşurat pentru a demonstra siguranţa şi eficacitatea bortezomib în asocieri duble şi triple cu alte
substanţe chimioterapice, ca terapie de inducţie înaintea transplantului de celule stem, la pacienţi cu
mielom multiplu, netrataţi anterior.
În studiul IFM-2005-01 tratamentul cu bortezomib în asociere cu dexametazonă [VcDx, n=240] a fost
comparat cu tratamentul cu vincristină- doxorubicină-dexametazonă [VDDx, n=242]. La pacienţii din
grupul de tratament cu VcDx s-au administrat patru cicluri de 21 de zile, fiecare constând din
bortezomib (1,3 mg/m
2 administrat intravenos de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, şi 11) şi
dexametazonă administrată pe cale orală (40 mg/zi în zilele 1 - 4 şi zilele 9 - 12, în Ciclurile 1 şi 2, şi
în zilele 1 - 4 în Ciclurile 3 şi 4).
Transplantul autolog de celule stem s-a efectuat la 198 (82%) pacienţi şi la 208 (87%) dintre pacienţii
din grupurile de tratament cu VDDx şi, respectiv VcDx; la majoritatea pacienţilor s-a efectuat o
singură procedură de transplant. Datele demografice ale pacienţilor şi caracteristicile bolii la
momentul iniţial au fost similare la cele două grupuri de tratament. Vârsta medie a pacienţilor din
studiu a fost de 57 de ani, 55% dintre pacienţi erau de sex masculin şi 48% dintre pacienţi au prezentat
risc citogenetic mare. Durata mediană a tratamentului a fost de 13 săptămâni pentru grupul VDDx şi
de 11 săptămâni pentru grupul VcDx. Numărul median de cicluri administrate ambelor grupuri a fost
de 4 cicluri. Criteriul final principal de eficacitate al studiului a fost rata de răspuns post-inducţie
(RC+nRC). O diferenţă a ratei de răspuns semnificativă statistic aRC+nRC s-a observat în favoarea
grupului la care s-a administrat bortezomib în asociere cu dexametazonă. Alte criterii secundare de
evaluare a eficacităţii au inclus ratele de răspuns post-transplant (RC+nRC, RC+nRC+RPFB+RP),
supravieţuirea fără progresia bolii, supravieţuire generală. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în
Tabelul 12.
Tabelul 12: Rezultatele de eficacitate din studiul IFM-2005-01
Criterii finale BtzDx VDDx OR; IÎ 95%; Valoare
P
a
IFM-2005-01 N=240 (populaţia în
intenţie de tratament) N=242 (populaţia în
intenţie
de tratament)
*RR (Post-inducție)
*RC+nRC
RC+nRC+RPFB+RP% (IÎ
95%)
14,6 (10,4, 19,7)
77,1 (71,2, 82,2)
6,2 (3,5, 10,0)
60,7 (54,3, 66,9)
2,58 (1,37, 4,85); 0,003
2,18 (1,46, 3,24); <
0,001
25 *RR (Post-transplant)
b
RC+nRC
RC+nRC+RPFB+RP% (IÎ
95%)
37,5 (31,4, 44,0)
79,6 (73,9, 84,5)
23,1 (18,0, 29,0)
74,4 (68,4, 79,8)
1,98 (1,33, 2,95); 0,001
1,34 (0,87, 2,05); 0,179
IÎ= interval de încredere; RC=răspuns complet; nRC=răspuns apropiat de răspunsul complet; RR=rată
de răspuns;
Btz=bortezomib; BtzDx=bortezomib, dexametazonă; VDDx=vincristină, doxorubicină,
dexametazonă; RPFB=răspuns parţial
foarte bun; RP=răspuns parţial, OR=risc relativ estimat;
* Criteriul final principal
a OR pentru ratele de răspuns pe baza estimărilor Mantel-Haenszel pentru riscul relativ estimat pentru
tabele stratificate; valorile p după testul Cochran Mantel-Haenszel.
b Se referă la rata răspunsului după al doilea transplant la pacienţii la care s-a efectuat al doilea
transplant (42/240 [18% ] la pacienţii din grupul VcDx şi 52/242 [21%] la pacienţii din grupul
VDDx).
Observaţie: o valoare a OR > 1 indică un avantaj pentru terapia de inducţie ce conţine Vc.
În studiul MMY-3010 tratamentul de inducţie cu bortezomib în asociere cu talidomidă şi
dexametazonă [VcTDx, n=130] a fost comparat cu tratamentul cu talidomidă - dexametazonă [TDx,
n=127]. La pacienţii din grupul de tratament cu VcTDx s-au administrat şase cicluri de 4 săptămâni,
fiecare constând din bortezomib (1,3 mg/m
2 administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, şi
11, urmat de o perioadă de pauză de 17 zile începând din ziua 12 şi până în ziua 28), dexametazonă
(doză de 40 mg administrată pe cale orală în zilele 1 - 4 şi zilele 8 - 11) şi talidomidă (administrare pe
cale orală în doză de 50 mg zilnic în zilele 1-14, apoi doza este crescută la 100 mg în zilele 15-28 şi
ulterior la 200 mg zilnic).
Transplantul autolog de celule stem s-a efectuat la 105 (81%) pacienţi din grupul de tratament cu
VcTDx şi la 78 (61%) pacienţi din grupul de tratament cu TDx. Datele demografice ale pacienţilor şi
caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost similare la cele două grupuri de tratament. Vârsta
mediană a pacienţilor din grupurile VcTDx şi, respectiv TDx a fost de 57 de ani respectiv 56 de ani,
99% respectiv 98% dintre pacienţi au aparţinut rasei albe şi 58% respectiv 54% dintre pacienţi au fost
de sex masculin. În grupul de tratament VcTDx, 12% dintre pacienţi au fost clasificaţi ca având risc
mare citogenetic comparativ cu 16% dintre pacienţii din grupul de tratament TDx. Durata mediană a
tratamentului a fost de 24,0 săptămâni şi numărul de cicluri de tratament administrate a fost de 6,0,
tratamentul a fost uniform în grupurile de tratament. Criteriul final principal de eficacitate al studiului
au fost ratele de răspuns post-inducţie şi posttransplant (RC+nRC). A fost observată o diferenţă
semnificativă statistic a RC+nRC în favoarea grupului la care s-a administrat bortezomib în asociere
cu dexametazonă şi talidomidă. Alte criterii secundare de evaluare a eficacităţii au inclus
supravieţuirea fără progresia bolii şi supravieţuirea generală. Rezultatele de eficacitate principale sunt
prezentate în Tabelul 13.
Table 13: Rezultatele de eficacitate din studiul MMY-3010
Criterii finale BtzTDx TDx OR; IÎ 95%; Valoare
P
a
MMY-3010 N=130 (populaţia în
intenţie de
tratament) N=127 (populaţia în
intenţie de
tratament)
*RR (Post-inducţie)
RC+nRC
RC+nRC +RP % (IÎ
95%)
49,2 (40,4, 58,1)
84,6 (77,2, 90,3)
17,3 (11,2, 25,0)
61,4 (52,4, 69,9)
4,63 (2,61, 8,22); <
0,001
a
3,46 (1,90, 6,27); <
0,001
a
*RR (Post-transplant)
RC+nRC
RC+nRC +RP % (IÎ
95%)
55,4 (46,4, 64,1)
77,7 (69,6, 84,5)
34,6 (26,4, 43,6)
56,7 (47,6, 65,5)
2,34 (1,42, 3,87); 0,001a
2,66 (1,55, 4,57); <
0,001
a
IÎ=interval de încredere; RC=răspuns complet; nRC=răspuns apropiat de răspunsul complet; RR=rată
de răspuns;
26 Btz=bortezomib; BtzTDx=bortezomib, talidomidă, dexametazonă; TDx=talidomidă, dexametazonă;
RP=răspuns parţial, OR=risc relativ estimat;
* Criteriul final principal
a OR pentru ratele de răspuns pe baza estimărilor Mantel-Haenszel pentru riscul relativ estimat pentru
tabele stratificate; valorile p după testul Cochran Mantel-Haenszel.
Observaţie: o valoare a OR > 1 indică un avantaj pentru terapia de inducţie ce conţine Vc.
Eficacitatea clinică în cazul mielomului multiplu refractar la tratament sau recidivant
Siguranţa şi eficacitatea bortezomib (administrat intravenos) s-au evaluat în 2 studii clinice cu doza
recomandată de 1,3 mg/m2: un studiu de fază III randomizat, studiu comparativ (APEX) cu
dexametazonă (Dex), la 669 pacienţi cu mielom multiplu refractar la tratament sau în faza de recădere,
la care s-au administrat anterior 1-3 linii de tratament şi un studiu de fază II cu un singur braţ, la
202 pacienţi cu mielom multiplu refractar la tratament sau în faza de recădere, la care s-au administrat
anterior cel puţin 2 cicluri de tratament şi la care s-a observat progresia bolii în cursul tratamentului
cel mai recent.
În studiul clinic de fază III, tratamentul cu bortezomib a condus la o creştere semnificativă a timpului
până la progresia bolii, o supravieţuire semnificativ crescută şi o rată de răspuns semnificativ mai
mare, comparativ cu tratamentul cu dexametazonă (vezi Tabelul 14), la toţi pacienţii precum şi la
pacienţii la care s-a administrat anterior un ciclu de tratament. Ca rezultat al analizei interimare
programate, braţul de tratament cu dexametazonă a fost oprit la recomandarea comitetului de
monitorizare a datelor şi tuturor pacienţilor randomizaţi la tratament cu dexametazonă li s-a
administrat bortezomib, indiferent de statutul bolii. Din cauza acestei administrări încrucişate precoce,
durata mediană de supraveghere la pacienţii care au supravieţuit a fost de 8,3 luni. Atât la pacienţii
refractari la ultimul ciclu anterior de tratament, cât şi la cei care nu au fost refractari la tratament,
supravieţuirea totală a fost crescută semnificativ şi rata de răspuns a fost semnificativ mai mare în
braţul la care s-a administrat bortezomib.
Dintre cei 669 pacienţi incluşi în studiu, 245 (37%) aveau vârsta de 65 ani sau peste. Parametrii de
răspuns la tratament precum şi TTP (timpul până la progresia bolii) au rămas semnificativ mai buni
pentru bortezomib, independent de vârstă. Indiferent de valorile iniţiale ale β2-microglobulinei, toţi
parametrii de eficacitate (timpul până la progresia bolii şi supravieţuirea totală, precum şi rata de
răspuns) au fost îmbunătăţiţi semnificativ în braţul la care s-a administrat bortezomib.
În populaţia refractară din studiul clinic de fază II, răspunsurile au fost stabilite de un comitet
independent de evaluare şi criteriile de răspuns au fost cele ale Grupului European de Transplant de
Măduvă Osoasă. Mediana supravieţuirii tuturor pacienţilor incluşi a fost de 17 luni (limite extreme
1 ciclu anterior de
tratament ≥ 2
cicluri
anterioar
e de
tratamen
t
Evenimente în
funcţie de
timp Btz
n=333a Dex
n=336a Btz
n=132a Dex
n=119a Btz
n=200a Dex
n=217a Btz
n=202a
TTP, zile 189b 106b 212d 169d 148b 87b 210
27 [IÎ 95%] [148,
211] [86, 128] [188,
267] [105,
191] [129,
192] [84, 107] [154, 281]
1 an de
supravieţuire,
% [IÎ 95%]
80d
[74,85]
66d
[59,72]
89d
[82,95]
72d
[62,83]
73
[64,82]
62
[53,71]
60
Cel mai bun
răspuns (%) Btz
n=315c Dex
n=312c Btz
n=128Dex
n=110Btz
n=187Dex
n=202 Btz
n=193
RC 20 (6)b 2 (< 1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)**
RC + nRC 41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4) 25 (13)1 (< 1) (10)**
RC+ nRC + RP 121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d29 (26)d 64
(34)b27 (13)b (27)**
RC + nRC+
RP+RM
146 (46)
108 (35)
66 (52)
45 (41)
80 (43)
63 (31)
(35)**
Durata
mediană
Zile (luni)
242 (8,0)
169 (5,6)
246 (8,1)
189 (6,2)
238 (7,8)
126 (4,1)
385*
Timpul până
la răspuns
RC + RP (zile)
43
43
44
46
41
27
38*
a Populaţia cu intenţie de tratament (ITT) b Valoarea p din testul log-rank stratificat; analiza după liniile de tratament exclude stratificarea după
istoricul terapeutic; pRM (11%) sau RP (7%)] la tratamentul asociat.
Asocierea terapeutică cu bortezomib şi doxorubicină lipozomală pegylată (studiul DOXIL-MMY-
3001)
Un studiu multicentric, de fază III, randomizat, cu grupuri paralele , deschis, a fost efectuat la 646
pacienți pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea bortezomib plus doxorubicină lipozomală pegylată
comparativ cu monoterapia cu bortezomib la pacienți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel
puțin 1 tratament anterior și care nu au înregistrat progresia bolii în timpul terapiei cu antracicline.
Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost TTP, în timp ce obiectivele secundare de
eficacitate au fost SG și RRG (RC + RP), utilizând criteriile Grupului European pentru sânge şi
transplant de măduvă (EBMT).
O analiză intermediară definită în protocol (pe baza a 249 evenimente TTP) a condus la întreruperea
prematură a studiului din motive de eficacitate. Această analiză interimară a indicat o scădere a
riscului de TTP cu 45 % (IÎ 95 %, 29-57% , p < 0,0001) pentru pacienţii trataţi cu asocierea
terapeutică cu bortezomib și doxorubicină lipozomală pegylată. Mediana TPP a fost de 6,5 luni pentru
pacienţii trataţi cu bortezomib în monoterapie, comparativ cu 9,3 luni pentru pacienţii cărora li s-a
administrat asocierea terapeutică cu bortezomib plus doxorubicină lipozomală pegylată. Aceste
rezultate, deși nu foarte elaborate, au constituit analiza finală definită de protocol.
28
Asocierea terapeutică bortezomib şi dexametazonă
În lipsa unei comparații directe între monoterapia cu bortezomib și asocierea terapeutică cu
bortezomib şi dexametazonă la pacienţi cu mielom multiplu progresiv, s-a efectuat o analiză statistică
pe perechi corespunzătoare pentru a compara rezultatele obţinute în brațul de tratament ne-randomizat
cu bortezomib în asociere cu dexametazonă (studiu deschis, de fază II, MMY-2045), cu rezultatele
obținute în brațele de tratament cu bortezomib în monoterapie din diferite studii randomizate, de fază
III (M34101-039 [APEX ] și DOXIL MMY-3001) în aceeași indicație.
Analiza pe perechi corespunzătoare este o metodă statistică în care pacienţii din grupul de tratament
(de exemplu bortezomib în asociere cu dexametazonă) și pacienții din grupul de comparaţie (de
exemplu bortezomib) sunt comparabili în ceea ce priveşte factorii de confuzie prin asocierea
individuală a subiecţilor din studiu. Aceasta minimalizează efectele factorilor de confuzie observaţi
atunci când se estimează efectele tratamentului, folosind date care nu sunt randomizate.
Au fost identificate o sută și douăzeci și șapte de perechi corespunzătoare pacienţilor. Analiza a
demonstrat îmbunătățirea RRG (RC + RP) (risc relativ 3,769, IÎ 95 % 2,045-6,947, p <0,001), PFS
(rata de risc 0,511; IÎ 95 % 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (rata de risc 0,385; IÎ 95% 0,212-0,698, p=
0,001) pentru bortezomib în asociere cu dexametazonă comparativ cu monoterapia cu bortezomib.
Sunt disponibile informaţii limitate cu privire la repetarea tratamentului cu bortezomib la pacienţii cu
mielom multiplu recidivat.
Studiul MMY-2036 (RETRIEVE) de fază II, cu un singur braţ, deschis, a fost realizat în vederea
determinării eficacităţii şi siguranţei la repetarea tratamentului cu bortezomib. O sută treizeci de
pacienţi (cu vârsta ≥ 18 ani) cu mielom multiplu care au avut anterior cel puţin un răspuns parţial la
schemele terapeutice care au conţinut şi bortezomib s-a repetat tratamentul din cauza progresiei bolii.
A fost început tratamentul cu bortezomib la cel puţin 6 luni după tratamentul anterior, cu ultima doză
tolerată de 1,3 mg/m
2 (n=93) sau ≤ 1,0 mg/m2 (n=37) şi s-a administrat în zilele 1, 4, 8 şi 11 la interval
de 3 săptămâni, timp de maximum 8 cicluri de tratament, fie în monoterapie, fie în asociere cu
dexametazonă, în conformitate cu standardul de îngrijire. Dexametazona a fost administrată în
asociere cu bortezomib la 83 pacienţi în Ciclul 1, cu un număr suplimentar de 11 pacienţi cărora li s-a
administrat dexametazonă în timpul ciclurilor de repetare a tratamentului cu bortezomib.
Criteriul final principal a fost cel mai bun răspuns confirmat la repetarea tratamentului şi a fost evaluat
pe baza criteriilor EBMT. Rata de răspuns cea mai bună generală (RC + RP) la repetarea tratamentului
la 130 pacienţi a fost de 38,5% (95% IÎ: 30,1, 47,4).
Eficacitatea clinică la pacienţii cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrataţi anterior
Studiul LYM 3002 a fost un studiu de fază III, randomizat, deschis ce a evaluat eficacitatea și
siguranța terapiei de asociere cu bortezomib, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison
(BtzR-CAP; n = 243), comparativ cu terapia cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și
prednison (R-CHOP; n = 244), la pacienți adulți cu LCM, netrataţi anterior (stadiul II, III sau IV).
Pacienţii din braţul de tratament cu BtzR-CAP au primit bortezomib (1,3 mg/m
2; în zilele 1, 4, 8, 11,
cu o perioadă de pauză între zilele 12- 21), rituximab 375 mg/m2 IV în ziua 1; ciclofosfamidă 750
mg/m2 IV in ziua 1; doxorubicină 50 mg/m2 IV în ziua 1; și prednison 100 mg/m2 oral, în ziua 1 până
în ziua 5 a ciclului de tratament cu bortezomib cu durata de 21 zile. Pacienții care au avut un răspuns
documentat pentru prima dată în ciclul 6, au primit două cicluri suplimentare de tratament.
Criteriul final principal de eficacitate a fost supraviețuirea fără progresia bolii, bazat pe evaluarea
Comitetului independent de evaluare (IRC). Obiectivele secundare au inclus durata de timp până la
progresia bolii (TTP), durata de timp până la următorul tratament anti-limfom (TNT), durata
intervalului fără tratament (TFI), rata răspunsului global (RRG) și rata răspunsului complet (RC/
RCN), supraviețuirea globală (SG ) și durata răspunsului.
Caracteristicile demografice și caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost în general bine
echilibrate între cele două brațe de tratament: vârsta medie a pacienţilor a fost 66 ani, 74% au fost de
sex masculin, 66% au fost caucazieni și 32% asiatici, 69% dintre pacienți au avut un aspirat medular
pozitiv și /sau o biopsie de măduvă osoasă pozitivă pentru LCM, 54% dintre pacienți au avut un scor
de ≥ 3 la Indicele Internaţional de Prognostic (IPI), iar 76% au avut boală în Stadiul IV. Durata
tratamentului (mediana = 17 săptămâni) și durata de urmărire (medie = 40 luni) au fost comparabile în
29 ambele brațe de tratament. Pacienții din ambele brațe de tratament au fost trataţi în medie cu 6 cicluri
de tratament, iar 14% din subiecții din grupul BtzR-CAP și 17% din pacienții din grupul R-CHOP au
primit 2 cicluri suplimentare de tratament. Majoritatea pacienților din ambele grupuri au finalizat
tratamentul, 80% în grupul BtzR-CAP și 82% în grupul R-CHOP. Rezultatele privind eficacitatea sunt
prezentate în tabelul 15:
Tabelul 15: Rezultate privind eficacitatea din studiul LYM-3002
Criteriul final de
eficacitate BtzR-CAP
R-CHOP
n: pacienţi ITT 243 244
Supravieţuire fără progresia bolii (IRC)a
Evenimente n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) RRb (IÎ 95%)=0,63
(0,50; 0,79)
Valoarea p
d < 0,001
Medianac (IÎ 95%)
(luni) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9)
Rata de răspuns
n: pacienţi cu răspuns
evaluabil 229 228
Răspuns complet global
(RC+RCn)f n(%) 122 (53,3%)
95 (41,7%)
OR
e (IÎ 95%)=1,688
(1,148; 2,481)
Valoarea p
g=0,007
Răspuns global
(RC+RCn+RP)h n(%) 211 (92,1%)
204 (89,5%)
OR
e (IÎ 95%)=1,428
(0,749; 2,722)
Valoarea p
g=0,275 a bazată pe evaluarea Comitetului independent de evaluare (IRC) (doar date radiografice). b estimarea ratei de risc se bazează pe un model Cox stratificat în funcţie de riscul IPI şi stadiul bolii.
O rată de risc < 1 indică un avantaj în favoarea BtzR-CAP.
c pe baza estimatorului de produs limită Kaplan-Meier. d pe baza testului Log rank stratificat în funcţie de riscul IPI şi stadiul bolii. e se utilizează estimarea Mantel-Haenszel privind riscul relativ estimat frecvent pentru tabelele de
stratificare, în care factori de stratificare sunt riscul IPI şi stadiul bolii. Un risc relativ estimat (OR) > 1
indică un avantaj în favoarea BtzR-CAP.
f Include toate CR+CRu, în funcţie de IRC, măduvă osoasă şi LDH. g Valoarea – p din testul chi-pătrat după Cochran Mantel-Haenszel, în care factori de stratificare sunt
IPI şi stadiul bolii.
h Include toate evaluările radiografice CR+CRu+PR efectuate de IRC indiferent de verificarea în
funcţie de măduva osoasă şi LDH.
RC= Răspuns complet; RCn= Răspuns complet neconfirmat; RP=răspuns parţial; IÎ= Interval de
încredere, RR=risc relativ; OR=risc
relativ estimat; ITT=Intenția de tratament
Mediana SFP conform evaluării investigatorului a fost de 30,7 luni în grupul de tratament cu
BtzRCAP și de 16,1 luni în grupul de tratament cu R-CHOP (risc relativ [RR] = 0,51; p <0,001). Un
beneficiu semnificativ statistic (p <0,001) în favoarea grupului de tratament cu BtzR-CAP faţă de
grupul de tratament cu R-CHOP a fost observat pentru TTP (mediana 30,5 comparativ cu 16,1 luni),
TNT (mediana 44,5 comparativ cu 24,8 luni) și TFI (mediana 40,6 comparativ cu 20,5 luni ). Durata
medie a răspunsului complet a fost 42,1 luni în grupul de tratament cu BtzR-CAP comparativ cu 18
luni în grupul de tratament cu R-CHOP. (Durata răspunsului global a fost cu 21,4 luni mai mare în
grupul de tratament cu BtzR-CAP (mediana 36,5 luni comparativ cu 15,1 luni în grupul de tratament
cu R-CHOP). Cu o durată medie de urmărire de 40 luni, mediana SG (56,3 luni în grupul de tratament
cu R-CHOP și neatinsă în grupul de tratament cu BtzR-CAP) a favorizat grupul BtzR-CAP, (RR
estimat = 0,80; p = 0,173). A existat o tendinţă de prelungire a supraviețuirii globale în favoarea
grupului BtzR-CAP; rata estimată de supravieţuire pe 4 ani fiind de 53,9% în grupul R-CHOP și de
64,4% în grupul BtzR-CAP.
Pacienţi trataţi anterior pentru amiloidoza cu lanţuri uşoare (LA)
Un studiu de fază I/II deschis, nerandomizat, a fost efectuat pentru a determina siguranţa şi eficacitatea
bortezomib la pacienţii trataţi anterior pentru amiloidoză cu lanţuri uşoare (LA). Pe parcursul studiului
30 nu au fost observate noi motive de îngrijorare şi în mod particular bortezomib nu a produs o agravare
a afectării organelor ţintă (inimă, rinichi şi ficat). Într-o analiză experimentală a eficacităţii, la 49 de
pacienţi evaluaţi, trataţi cu doza maximă admisă de 1,6 mg/m
2 pe săptămână şi 1,3 mg/m2 de două ori
pe săptămână, a fost raportată o rată de răspuns de 67,3 % (incluzând o rată a RC de 28,6 %) măsurată
prin răspuns hematologic (proteina M). Pentru aceste grup, rata de supravieţuire combinată la 1 an a
fost de 88,1 %.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu bortezomib la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu mielom multiplu
şi cu limfom cu celule de mantă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi
adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
După administrarea intravenoasă în bolus a unei doze de 1,0 mg/m2 şi 1,3 mg/m2 la 11 pacienţi cu
mielom multiplu şi valori ale clearance-ului creatininei mai mari de 50 ml/min, mediile concentraţiilor
plasmatice maxime de bortezomib după prima doză au fost, de 57 şi respectiv 112 ng/ml. La
următoarele administrări, mediile concentraţiilor plasmatice maxime observate au fost cuprinse între
67 până la 106 ng/mL pentru doza de 1,0 mg/m
2 şi de la 89 la 120 ng/ml, pentru doza de 1,3 mg/m2.
Distribuţie
Volumul mediu de distribuţie (Vd) al bortezomibului a variat între 1659 litri şi 3294 litri după
administrarea intravenoasă în doză unică sau doze multiple de 1,0 mg/m2 sau de 1,3 mg/m2 la pacienţii
cu mielom multiplu. Aceasta sugerează că bortezomibul se distribuie într-o mare măsură în ţesuturile
periferice. Într-un interval de concentraţii de bortezomib de la 0,01 µg/ml până la 1,0 µg/ml, la om,
legarea de proteinele plasmatice in vitro a atins o medie de 82,9%. Fracţia de bortezomib legată de
proteinele plasmatice nu a fost dependentă de concentraţie.
Biotransformare
Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani şi izoenzime umane ale citocromului P450 expresie a
ADNc indică faptul că bortezomib este metabolizat oxidativ în principal prin intermediul enzimelor
3A4, 2C19 şi 1A2 ale citocromului P450. Calea metabolică principală este deborinarea pentru a forma
doi metaboliţi deborinaţi care sunt ulterior hidroxilaţi la diferiţi metaboliţi. Metaboliţii deborinaţi ai
bortezomibului nu prezintă activitate de inhibare a proteazomului 26S.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (T1/2) al bortezomibului după doze multiple a
variat între 40 şi 193 de ore. Bortezomib este eliminat mai rapid după prima doză comparativ cu
dozele ulterioare. Mediile clearance-ului corporal total au fost de 102 şi 112 l/oră după prima doză,
pentru doze de 1,0 mg/m
2, respectiv de 1,3 mg/m2 şi a variat de la 15 la 32 l/oră şi de la 18 la 32 l/oră
după doze ulterioare, pentru doze de 1,0 mg/m2, respectiv de 1,3 mg/m2.
Grupe speciale de pacienţi
Disfuncţia hepatică
Efectul disfuncţiei hepatice asupra farmacocineticii bortezomib a fost evaluat într-un studiu de fază I
pe perioada primului ciclu de tratament, la 61 de pacienţi care au în principal tumori solide şi grade
variate de disfuncţie hepatică, cu doze variate de bortezomib de la 0,5 la 1,3 mg/m
2.
Comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală, disfuncţia hepatică uşoară nu a alterat ASC a
dozei normalizate de bortezomib. Cu toate acestea, valorile ASC medii ale dozei normalizate au
crescut cu aproximativ 60% la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă. O doză de iniţiere
mai scăzută este recomandată la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă şi aceşti pacienţi
trebuie atent monitorizaţi (vezi pct. 4.2, tabelul 6).
Disfuncţia renală
31 A fost efectuat un studiu de farmacocinetică la pacienţi cu diverse grade de disfuncţie renală care au
fost clasificaţi în funcţie de valorile clearance-ului la creatinină (Cl
Cr) în următoarele grupuri:
funcţie renală normală (Cl
Cr≥60ml/min şi 1,73 m2, n=12), disfuncţie renală uşoară (Cl Cr=40-59 ml/min
şi 1,73 m2, n=10), disfuncţie renală moderată (Cl Cr=20-39 ml/min şi1,73 m2, n=9) şi disfuncţie renală
severă (Cl
Cr<20 ml/min şi 1,73 m2, n=3). A fost inclus în studiu şi un grup de pacienţi care efectuau
dializă cărora li s-a administrat tratament după dializă (n=8). Pacienţilor li s-a administrat bortezomib
intravenos în doză de 0,7-1,3 mg/m
2 de două ori pe săptămână. Expunerea la bortezomib (ASC şi Cmax
corectate în funcţie de doză) au fost comparabile pentru toate grupurile (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
La evaluarea in vitro a aberaţiilor cromozomiale, utilizând celule ovariene de hamster chinezesc
(CHO), la concentraţii mici de 3,125 µg/ml, care a fost concentraţia cea mai mică studiată,
bortezomibul a prezentat un rezultat pozitiv privind activitatea clastogenică (aberaţii cromozomiale
structurale). Bortezomibul nu a prezentat genotoxicitate când a fost testat prin evaluarea mutagenităţii
in vitro (testul Ames) şi in vivo prin testul micronucleilor la şoarece.
Studiile de toxicitate asupra dezvoltării la şobolan şi iepure au prezentat efecte letale embrio-fetale la
doze toxice pentru femelă, dar nu şi toxicitate directă embrio-fetală la doze mai mici decât dozele
toxice pentru femela gestantă. Nu s-au realizat studii de fertilitate, dar evaluarea ţesuturilor implicate
în funcţia reproductivă a fost efectuată în studiile de toxicitate generală. Într-un studiu cu durata de
6 luni la şobolan s-au observat efecte degenerative atât în testicule, cât şi în ovare. De aceea, este
probabil ca bortezomib să prezinte efect potenţial asupra fertilităţii masculine sau feminine. Nu s-au
realizat studii de dezvoltare peri- şi postnatală.
În studii multi-ciclu de toxicitate generală efectuate la şobolan şi maimuţă, principalele organe ţintă au
inclus tractul gastro-intestinal având ca rezultat vărsături şi/sau diaree, ţesuturile hematopoietic şi
limfatic rezultând citopenie în sângele periferic, atrofia ţesutului limfatic şi hipocelularitatea măduvei
osoase hematopoietice, neuropatie periferică (observată la maimuţă, şoarece şi câine) implicând axonii
nervilor senzitivi şi uşoare modificări la nivelul rinichiului. După întreruperea tratamentului, în toate
aceste organe ţintă s-a demonstrat o recuperare parţială până la totală.
Pe baza studiilor la animale, traversarea barierei hemato-encefalice de către bortezomib pare să fie
scăzută dacă aceasta există şi relevanţa la om nu este cunoscută.
Studiile farmacologice de siguranţă cardiovasculară la maimuţă şi câine au evidenţiat că doze
administrate intravenos de aproximativ două până la trei ori doza clinică recomandată exprimată în
mg/m2 sunt asociate cu creşteri ale frecvenţei cardiace, scăderea contractilităţii, hipotensiune arterială
şi letalitate.
La câine, scăderea contractilităţii cardiace şi hipotensiunea arterială au prezentat răspuns la intervenţia
rapidă cu medicamente inotrop pozitive şi vasopresoare. Mai mult, în studiile efectuate la câine s-a
observat o creştere uşoară a intervalului QT corectat.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E421)
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
32 Flacon închis
2 ani
Soluţia reconstituită
Stabilitatea fizică şi chimică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 8 ore la sub 25°C (soluţia
păstrată în flaconul original şi/sau într-o seringă). Din punct de vedere microbiologic, soluția trebuie
utilizată imediat, cu excepţia cazului în care metoda de deschidere/reconstituire exclude riscul de
contaminare microbiană. Dacă nu este utilizată imediat, durata şi condiţiile de păstrare în utilizare
anterior administrării medicamentului devin responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauţii special pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţii de depozitare după reconstituirea soluţiei, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă de tip I, cu capacitate de 5 ml, prevăzut cu dop din cauciuc bromobutilic şi o capsă
din
aluminiu, cu un capac de culoare galbenă, ce conţine bortezomib 1 mg.
Fiecare flacon este conţinut într-un ambalaj (prevăzut cu capac de protecție transparent) și apoi într-o
cutie. Fiecare ambalaj conţine un flacon de unică folosinţă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Precauţii generale
Bortezomib este un medicament citotoxic. De aceea, Bortezomib Teva trebuie manipulat şi preparat cu
prudenţă. Se recomandă utilizarea mănuşilor şi a altor piese de îmbrăcăminte cu rol protector pentru a
preveni contactul cu pielea.
Tehnica aseptică trebuie respectată strict în timpul manipulării medicamentului Bortezomib Teva,
deoarece acesta nu conţine niciun conservant.
Au existat cazuri letale de administrare inadecvată a bortezomib pe cale intratecală. Bortezomib Teva
1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează numai pe cale intravenoasă, în timp ce
Bortezomib Teva 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează intravenos sau subcutanat.
Bortezomib Teva nu trebuie administrat intratecal.
Instrucţiuni pentru reconstituire
Bortezomib Teva trebuie reconstituit de un profesionist în domeniul sănătăţii.
Fiecare flacon de Bortezomib Teva 1 mg cu capacitate de 5 ml trebuie reconstituit cu 1 ml din soluţia
injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Dizolvarea pulberii liofilizate este completă în mai
puţin de 2 minute.
După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 1 mg de bortezomib. Soluţia reconstituită este
limpede şi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7.
Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual înainte de administrare, pentru a observa eventualele
particule sau modificări de culoare. Dacă este observată orice modificare de culoare sau particule în
suspensie, soluţia reconstituită trebuie eliminată.
Procedură pentru distrugerea adecvată a deşeurilor
Bortezomib Teva este numai pentru folosinţă unică.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
33
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8101/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
