AMOXICILINA/ACID CLAVULANIC KRKA 875 mg/125 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Amoxicilină/Acid clavulanic Krka 500 mg/125 mg comprimate filmate
Amoxicilină/Acid clavulanic Krka 875 mg/125 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Amoxicilină/Acid clavulanic Krka 500 mg/125 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține amoxicilină 500 mg (sub formă de amoxicilină trihidrat) și acid
clavulanic 125 mg (sub formă de clavulanat de potasiu).
Amoxicilină/Acid clavulanic Krka 875 mg/125 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține amoxicilină 875 mg (sub formă de amoxicilină trihidrat) și acid
clavulanic 125 mg (sub formă de clavulanat de potasiu).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat)
500 mg/125 mg: comprimat filmat în formă de capsulă, de culoare albă, marcat cu "I 06" pe una dintre fețe
și neted pe cealaltă față, lungime: 19,40 ± 0,10 mm.
875 mg/125 mg: Comprimat filmat în formă de capsulă, de culoare albă, marcat cu "I 07" pe una dintre
fețe și neted pe cealaltă față, lungime: 21,70 ± 0,10mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Amoxicilină/Acid clavulanic Krka este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii bacteriene, la copii
şi adulţi (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1):
Otita medie acută
Acutizări ale bronşitei cronice (diagnosticate corespunzător)
Pneumonie dobândită în comunitate
Cistită
Pielonefrită
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, mai ales celulită, muşcături de animale, abcese dentare severe
cu celulită difuzantă
Infecţii osoase şi articulare, mai ales osteomielită.
2
Trebuie respectate ghidurile oficiale referitoare la utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dozele sunt exprimate raportat la conţinutul de amoxicilină/acid clavulanic, cu excepţia cazului în care
dozele sunt declarate pe componente individuale.
Alegerea dozei de Amoxicilină/Acid clavulanic Krka pentru tratamentul unui anumit tip de infecţie trebuie
să ia în considerare:
Agentul patogen suspicionat şi sensibilitatea sa probabilă la medicamentele antibacteriene (vezi
pct. 4.4)
Severitatea şi localizarea infecţiei
Vârsta, greutatea şi funcţia renală a pacientului, aşa cum este arătat mai jos.
Utilizarea formulărilor alternative ale Amoxicilină/Acid clavulanic Krka (de exemplu, a acelora care
eliberează doze mai mari de amoxicilină şi/sau alte rapoarte amoxicilină/acid clavulanic) trebuie
considerată ca fiind necesară (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Doze pentru 500 mg/125 mg amoxicilină/acid clavulanic
Pentru adulţi şi copii cu greutatea ≥ 40 kg, această formulare de Amoxicilină/Acid clavulanic Krka
eliberează o doză totală zilnică de 1500 mg amoxicilină/375 mg acid clavulanic, când este administrată
conform recomandărilor de mai jos. Pentru copii cu greutatea < 40 kg, această formulare de
Amoxicilină/Acid clavulanic Krka eliberează o doză totală zilnică de 2400 mg amoxicilină/600 mg acid
clavulanic, când este administrată conform recomandărilor de mai jos.
Doze pentru 875 mg/125 mg amoxicilină/acid clavulanic
Pentru adulţi şi copii cu greutatea ≥ 40 kg, această formulare de Amoxicilină/Acid clavulanic Krka
eliberează o doză totală zilnică de 1750 mg amoxicilină/ 250 mg acid clavulanic la administrare de două
ori pe zi, și 2625 mg amoxicilină/375 mg acid clavulanic la administrare de trei ori pe zi, când este
administrată conform recomandărilor de mai jos. Pentru copii cu greutatea < 40 kg, această formulare de
Amoxicilină/Acid clavulanic Krka eliberează o doză totală zilnică de 1000-2800 mg amoxicilină/143-
400 mg acid clavulanic, când este administrată conform recomandărilor de mai jos.
Când se consideră că este necesară o doză zilnică mai mare de amoxicilină, se recomandă alegerea unei
alte formulări de Amoxicilină/Acid clavulanic Krka, pentru a evita administrarea unei doze zilnice mari de
acid clavulanic, fără ca aceasta să fie necesară (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Durata tratamentului trebuie să fie determinată de răspunsul clinic al pacientului. Unele infecţii (de
exemplu, osteomielita) necesită perioade mai lungi de tratament. Tratamentul nu trebuie prelungit mai
mult de 14 zile fără examinare clinică (vezi punctul 4.4 cu privire la tratamentul prelungit).
Adulţi şi copii cu greutatea ≥ 40 kg
Doza recomandată pentru 500 mg/125 mg amoxicilină/acid clavulanic:
- O doză de 500 mg/125 mg de trei ori pe zi.
Doza recomandată pentru 875 mg/125 mg amoxicilină/acid clavulanic
- doză standard: (pentru toate indicațiile) 875 mg/125 mg de două ori pe zi;
3
- doză mai mare - (în special pentru infecții cum sunt otită medie, sinuzită, infecții ale tractului
respirator inferior și infecții ale tractului urinar): 875 mg/125 mg de trei ori pe zi.
Copii și adolescenți
Copii cu greutatea < 40 kg
Copiii pot fi trataţi cu Amoxicilină/Acid clavulanic Krka comprimate sau suspensie.
Doza recomandată pentru 500 mg/125 mg amoxicilină/acid clavulanic:
- 20 mg/5 mg/kg şi zi până la 60 mg/15 mg/kg şi zi administrată în trei prize.
Deoarece comprimatele nu pot fi divizate, copiii cu greutatea mai mică de 25 kg nu trebuie trataţi cu
Amoxicilină/Acid clavulanic Krka comprimate. Copii cu vârsta de 6 ani sau mai mică trebuie să fie trataţi,
de preferinţă, cu amoxicilină + acid clavulanic suspensie.
Tabelul următor prezintă doza (mg/kg/greutate) pentru copiii cu greutatea de 25 kg până la 40 kg după
administrarea unui singur comprimat de 500 mg/125 mg.
Greutate (kg) 40 35 30 25 Doză unică recomandată
(mg/kg corp) (vezi mai sus)
Amoxicilină (mg/kg corp) pentru o singură doză
(1 comprimat filmat) 12,5 14,3 16,7 20,0 6,67-20
Acid clavulanic (mg/kg corp) pentru o singură
doză (1 comprimat filmat) 3,1 3,6 4,2 5,0 1,67-5
Copiii cu vârsta de cel mult 6 ani sau care cântăresc mai puţin de 25 Kg trebuie să fie trataţi, de preferinţă,
cu amoxicilină + acid clavulanic suspensie.
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la dozele de Amoxicilină/Acid clavulanic Krka din formulările
cu raport 4:1 mai mari de 40 mg/10 mg/kg şi zi la copiii cu vârsta sub 2 ani.
Doza recomandată pentru 875 mg/125 mg amoxicilină/acid clavulanic
25 mg/3,6 mg/kg greutate corporală/zi până la 45 mg/6,4 mg/kg greutate corporală/zi administrată
în două prize;
pentru unele infecții (cum sunt otită medie, sinuzită și infecții ale tractului respirator inferior), poate
fi luată în considerare o doză de până la 70 mg/10 mg/kg greutate corporală/zi administrată în două
prize.
Nu există date clinice pentru formulările Amoxicilină/Acid clavulanic Krka 7:1 în ce privește doze mai
mari de 45 mg/6,4 mg per kg greutate corporală și zi la copiii cu vârsta sub 2 ani.
Nu există date clinice pentru formulările Amoxicilină/Acid clavulanic Krka 7:1 pentru copiii cu vârsta sub
2 luni. De aceea, la acești pacienți nu se pot face recomandări cu privire la doze.
Pacienți vârstnici
Nu sunt necesare ajustări ale dozei.
Pacienți cu insuficiență renală
500 mg/125 mg comprimate filmate
Ajustarea dozei se bazează pe concentrațiile plasmatice maxime recomandate de amoxicilină.
La pacienții cu clearance al creatininei (CrCl) mai mare de 30 ml/min nu sunt necesare ajustări ale dozei.
4
Adulți și copii ≥ 40 kg
Cl
Cr: 10-30 ml/min 500 mg/125 mg de două ori pe zi
ClCr < 10 ml /min 500 mg/125 mg o dată pe zi
Hemodializă 500 mg/125 mg la intervale de 24 de ore, plus 500 mg/125 mg în timpul
dializei, repetat la finalul dializei (deoarece sunt scăzute concentraţiile
serice atât ale amoxicilinei cât şi ale acidului clavulanic)
Copii cu greutatea <40 kg
Cl
Cr: 10-30 ml/min 15 mg/3,75 mg/kg de două ori pe zi (maxim 500 mg/125 mg de două ori pe
zi).
ClCr < 10 ml /min 15 mg/3,75 mg/kg ca doză unică zilnică (maxim 500 mg/125 mg).
Hemodializă 15 mg/3,75 mg/kg şi zi, o dată pe zi.
Înainte de hemodializă trebuie administrat 15 mg/3,75 mg/kg. Pentru a
restabili concentraţiile de medicament din circulaţie, trebuie administrată
după hemodializă o altă doză de 15 mg/3,75 mg per kg.
875 mg/125 mg comprimate filmate
La pacienții cu clearance al creatininei (CrCl) mai mare de 30 ml/min nu sunt necesare ajustări ale dozei.
La pacienții cu clearance al creatininei sub 30 ml/min, utilizarea formulărilor Amoxicilină/Acid clavulanic
Krka 7:1 (cu raportul amoxicilină/acid clavulanic de 7:1) nu este recomandată, deoarece nu există scheme
terapeutice recomandate de ajustare a dozei.
Pacienți cu disfuncție hepatică
Se administrează cu prudenţă şi se monitorizează funcţia hepatică la intervale regulate (vezi pct. 4.3 şi
4.4).
Mod de administrare
Amoxicilină/Acid clavulanic Krka se administrează pe cale orală.
A se administra la începutul mesei, pentru a reduce la minim potenţialul de intoleranţă gastrointestinală.
4.3 Contraindicații
- Hipersensibilitate la substanţa activă, sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Antecedente de reacţii severe de hipersensibilitate imediată (de exemplu, anafilaxie) la alte
antibiotice beta-lactaminice (de exemplu, cefalosporine, carbapenem sau monobactam).
- Antecedente de icter/insuficienţă hepatică din cauza amoxicilinei/acidului clavulanic (vezi pct. 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, trebuie efectuată o anamneză
atentă legată de reacţii de hipersensibilitate anterioare la peniciline, cefalosporine sau alte antibiotice beta-
lactamice (vezi pct. 4.8).
La pacienţii în tratament cu penicilină au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (anafilactice) grave şi
ocazional letale. Este mai probabil ca aceste reacţii să apară la persoanele cu antecedente de
hipersensibilitate la penicilină şi la persoanele cu teren atopic. Dacă apare o reacţie alergică, tratamentul
5
cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie întrerupt şi trebuie instituit un tratament alternativ
corespunzător.
n microorganism/microorganisme
sensibil/sensibile la amoxicilină, atunci trebuie luată în considerare trecerea de la amoxicilină/acid
clavulanic la amoxicilină, conform ghidurilor oficiale.
Utilizarea Amoxicilină/Acid clavulanic Krka nu este indicată când există un risc mare ca prezumtivii
agenţi patogeni să aibă o sensibilitate scăzută sau rezistenţă la antibiotice beta-lactamice, care nu este
mediată de betalactamaze sensibile la inhibarea de către acidul clavulanic. Această formulare nu trebuie
utilizată pentru tratamentul infecţiilor cu S. pneumonie rezistent la penicilină.
Pot să apară convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cărora li se administrează doze mari
(vezi pct. 4.8).
uspectează mononucleoza infecţioasă,
deoarece apariţia unei erupţii morbiliforme a fost asociată cu această afecţiune după utilizarea de
amoxicilină.
Utilizarea concomitentă de alopurinol în timpul tratamentului cu amoxicilină poate determina creşterea
riscului de reacţii alergice cutanate .
Utilizarea prelungită poate să ducă ocazional la proliferarea microorganismelor rezistente.
Apariţia la inițierea tratamentului a eritemului generalizat febril asociat cu pustule, poate fi un simptom al
pustulozei exantematoase generalizate acute (PEGA) (vezi pct. 4.8). Acestă reacţie adversă necesită
întreruperea tratamentului cu Amoxicilină/Acid clavulanic Krka şi contraindică orice administrare
ulterioară de amoxicilină.
auţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică
confirmată (vezi pct. 4.2).
Evenimentele hepatice au fost raportate mai ales la bărbaţi şi la pacienţii vârstnici şi se pot asocia cu
tratamentul prelungit. Aceste evenimente au fost raportate foarte rar la copii. În cazul tuturor populaţiilor,
semnele şi simptomele apar de obicei în timpul şi la scurt timp după tratament, dar în anumite cazuri pot
să nu se manifeste până la câteva săptămâni după întreruperea tratamentului. Acestea sunt de obicei
reversibile. Evenimentele hepatice pot fi severe şi în cazuri extrem de rare, au fost raportate decese.
Acestea au survenit aproape întotdeauna la pacienţii cu afecţiuni subiacente grave sau care au luat
medicaţii concomitente cunoscute ca având potenţial de reacţii hepatice (vezi pct. 4.8).
Colita asociată cu antibioticele a fost raportată aproape în cazul tuturor medicamentelor antibacteriene, iar
severitatea poate varia de la uşoară la punerea vieţii în pericol (vezi pct. 4.8). De aceea, este importantă
luarea în considerare a acestui diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după administrarea
oricărui antibiotic. Dacă apare colita asociată antibioticelor, tratamentul cu asocierea amoxicilină/acid
clavulanic trebuie imediat întrerupt, trebuie apelat la medic şi început un tratament corespunzător.
Medicamentele antiperistaltice sunt contraindicate în această situaţie.
În timpul tratamentului de lungă durată este recomandată evaluarea periodică a funcţiilor organelor şi
.
La pacienţii trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic a fost rareori raportată prelungirea timpului de
protrombină. Este necesară monitorizare corespunzătoare în cazul în care se prescriu concomitent
6
anticoagulante. Ajustarea dozei de anticoagulante orale poate fi necesară pentru menţinerea gradului dorit
de anticoagulare (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată în conformitate cu gradul de insuficienţă (vezi pct.
4.2).
La pacienţii cu debit urinar scăzut, s-a observat foarte rar cristalurie, mai ales în cazul tratamentului
parenteral. În timpul administrării de doze mari de amoxicilină, este recomandabil să se păstreze un aport
corespunzător de lichide şi un debit urinar adecvat pentru a scădea posibilitatea cristaluriei cu amoxicilină.
La pacienţii cu sonde urinare, trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.9).
Se recomandă ca în cazul testării prezenţei de glucoză în urină în timpul tratamentului cu medicamente
care conţin amoxicilină, să se utilizeze metode enzimatice cu glucozoxidază, din cauza rezultatelor fals
pozitive care pot să apară în cazul metodelor chimice.
Prezenţa acidului clavulanic din Amoxicilină/Acid clavulanic Krka poate determina o legare nespecifică a
IgG şi albuminei de membranele hematiilor, ducând la un test Coombs fals pozitiv.
Au fost raportate rezultate pozitiv la utilizarea testului Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA la
pacienţi trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, care au fost ulterior descoperiţi a nu fi infectaţi cu
Aspergillus. Au fost raportate reacţii încrucişate între polizaharide non-Aspergillus şi polifuranozide cu
testul Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. De aceea, rezultatele pozitiv ale testului la pacienţii
retate cu precauţie şi trebuie confirmate de
alte metode de diagnostic.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Anticoagulante orale
Anticoagulantele orale şi antibioticele penicilinice au fost utilizate pe scară largă în practică, fără a se
raporta interacţiuni. Cu toate acestea, în literatură există cazuri de creştere a INR-ului (International
Normalised Ratio) la pacienţii aflaţi în tratament cu acenocumarol sau warfarină şi la care s-a prescris o
cură de amoxicilină. Dacă este necesară administrarea concomitentă, timpul de protrombină sau INR-ul
trebuie monitorizate cu atenţie în cazul adăugării sau întreruperii amoxicilinei. În plus, pot fi necesare
ajustări ale dozei de anticoagulante orale (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Metotrexat
Penicilinele pot reduce excreţia metotrexatului, determinând o creştere potenţială a toxicităţii acestuia.
Probenecid
Utilizarea concomitentă de probenicid nu este recomandată. Probenecidul scade secreţia tubulară renală a
amoxicilinei. Utilizarea concomitentă de probenecid poate duce la concentraţii sanguine crescute şi
prelungite de amoxicilină, nu însă şi de acid clavulanic.
Micofenolat de mofetil
La pacienți tratați cu micofenolat de mofetil, s-a raportat reducerea concentrației în pre-doză a
metabolitului activ acid micofenolic (MPA) cu aproximativ 50% după inițierea tratamentului oral cu
amoxicilină plus acid clavulanic. Reducerea concentrației în pre-doză nu reprezintă cu acuratețe
modificările concentrației totale de MPA. De aceea, în mod normal, modificarea dozei de micofenolat de
mofetil n-ar trebui să fie necesară, în lipsa unor dovezi clinice ale disfuncției grefei. Cu toate acestea, este
necesară o monitorizare clinică atentă în timpul tratamentului concomitent și la scurt timp după
tratamentul cu antibiotice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
7
Sarcina
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Datele limitate cu privire la utilizarea
asocierii amoxicilină/acid clavulanic pe perioada sarcinii la om nu au indicat un risc crescut de
malformaţii congenitale. Într-un singur studiu la femei cu ruptură prematură de membrane fetale înainte de
termen s-a raportat că tratamentul profilactic cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic se poate asocia cu
un risc crescut de enterocolită necrozantă la nou-născuţi. Utilizarea trebuie evitată în timpul sarcinii, cu
excepţia cazurilor în care este considerată esenţială de către medic.
Alăptarea
Ambele substanţe sunt excretate în lapte (nu se cunoaşte nimic cu privire la efectul acidului clavulanic
asupra sugarului alăptat natural). În consecinţă, este posibilă apariţia, la sugarii alăptaţi natural, a diareei şi
infecţiilor fungice la nivelul mucoaselor, astfel încât alăptarea trebuie întreruptă. Trebuie luată în calcul
posibilitatea de sensibilizare. Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie administrată în timpul
perioadei de alăptare numai după evaluarea raportului risc-beneficiu de către medicul curant.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu
toate acestea, pot apărea reacţii adverse (de exemplu reacţii alergice, ameţeli, convulsii), care pot influenţa
capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RAM) sunt diareea, greaţa şi vărsăturile.
Mai jos sunt enumerate RAM provenite din studiile clinice şi din perioada după punerea pe piaţă,
prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe.
- Foarte frecvente ( 1/10)
- Frecvente ( 1/100 și < 1/10)
- Mai puţin frecvente ( 1/1000 și < 1/100)
- Rare ( 1/10000 și < 1/1000)
- Foarte rare (< 1/10000)
- Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Aparate, sisteme şi
organe Reacții adverse
Infecţii şi infestări
Frecvente Candidoză mucocutanată
Cu frecvenţă
necunoscută Proliferarea excesivă a microrganismelor
rezistente
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare Leucopenie reversibilă (inclusiv neutropenie)
Trombocitopenie
Cu frecvenţă
necunoscută Agranulocitoză reversibilă, anemie hemolitică, prelungirea timpului
de sângerare şi a timpului de protrombină1
Tulburări ale sistemului imunitar10
Cu frecvenţă
necunoscută Angioedem, anafilaxie, sindrom asemănător bolii serului, vasculită
de hipersensibilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Mai puţin frecvente Amețeli, cefalee
8
Aparate, sisteme şi
organe Reacții adverse
Cu frecvenţă
necunoscută Hiperactivitate reversibilă, convulsii2, meningită aseptică
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Diaree
Frecvente Greață3 , vărsături
Mai puţin frecvente Indigestie
Cu frecvenţă
necunoscută Colită asociată cu utilizarea antibioticelor4
Melanoglosie
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente Creșterea concentrațiilor plasmatice ale AST și/sau ALT5
Cu frecvenţă
necunoscută Hepatită6
Icter colestatic6
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat7
Mai puţin frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, prurit, urticarie
Rare Eritem polimorf
Cu frecvenţă
necunoscută Sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, dermatită
buloasă exfoliativă, pustuloză exantematică generalizată acută
(PEGA)
9
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă
necunoscută Nefrită interstiţială, cristalurie8
1 A se vedea pct. 4.4 2 A se vedea pct. 4.4 3 Greaţa se asociază mai frecvent cu dozele orale mari. Dacă reacţiile gastro-intestinale sunt
manifeste, ele pot fi ameliorate prin administrarea de amoxicilină/acid clavulanic la începutul
mesei.
4 Inclusiv colită pseudomembranoasă şi colită hemoragică (vezi pct. 4.4). 5 O creştere moderată a valorilor serice ale AST şi/sau ALT a fost observată la pacienţii trataţi
cu antibiotice din clasa beta-lactami, dar semnificaţia acestor rezultate nu este cunoscută.
6 Aceste evenimente au fost observate şi în cazul altor peniciline şi al cefalosporinelor (vezi
pct. 4.4).
7 Dacă apare vreo reacţie de dermatită de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt (vezi
pct. 4.4).
8 A se vedea pct. 4.9 9 A se vedea pct. 4.4 10 A se vedea pct. 4.3 şi 4.4.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.
4.9 Supradozaj
Simptome
S-a raportat faptul că amoxicilina precipită pe sondele urinare, mai ales după administrarea de doze mari
pe cale intravenoasă. Trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.4).
Simptomele gastro-intestinale şi dezechilibrele hidro-electrolitice pot fi manifeste.
A fost observată cristaluria cu amoxicilină, în unele cazuri ducând la insuficienţă renală (vezi pct. 4.4). La
9
pacienții cu insuficiență renală sau la cei tratați cu doze mari, pot apărea convulsii.
Tratament
S-a raportat faptul că amoxicilina precipită pe sondele urinare, mai ales după administrarea de doze mari
pe cale intravenoasă. Trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.4).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antibacteriene de uz sistemic, combinaţii de peniciline, inclusiv inhibitori de
beta-lactamază , codul ATC: J01CR02.
Mecanism de acţiune
Amoxicilina este o penicilină de semisinteză (antibiotic beta-lactamic) care inhibă una sau mai multe
enzime (deseori denumite proteine de legare a penicilinei, PLP) din procesul de biosinteză a
peptidoglicanului bacterian, care este o componentă structurală integrantă a peretelui celular bacterian.
Inhibarea sintezei peptidoglicanului duce la slăbirea structurii peretelui celular, care este, de obicei, urmată
de liză celulară şi moarte.
Amoxicilina poate fi degradată de beta-lactamaze produse de bacterii rezistente şi de aceea, spectrul
activităţii amoxicilinei în monoterapie nu include organisme care pot produce aceste enzime.
Acidul clavulanic este un beta-lactam înrudit structural cu penicilinele. Inactivează unele enzime, beta-
lactamaze, prevenind astfel inactivarea amoxicilinei. Acidul clavulanic singur nu exercită un efect
antibacterian util clinic.
Relația farmacocinetică/farmacodinamie
Cel mai important factor determinant pentru eficienţa amoxicilinei este durata de timp în care concentraţia
plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie [T>CMI].
Mecanismele rezistenței
Există două mecanisme principale de rezistenţă la amoxicilină/acid clavulanic:
inactivarea amoxicilinei de către enzimele beta-lactamaze ale bacteriilor care nu sunt inhibate de
către acidul clavulanic, inclusiv cele de clasă B, C sau D.
alterarea PLP, care reduce afinitatea antibioticului faţă de ţintă.
Impermeabilitatea peretelui bacterian sau mecanismul pompei de eflux pot determina sau contribui la
rezistenţa bacteriană, mai ales în cazul bacteriilor Gram-negativ.
Valori critice
Valorile critice ale CMI pentru amoxicilină/acid clavulanic sunt cele ale Comitetului European privind
1
Morexella catarrhalis1 ≤1 - >1
Staphylococcus aureus2 ≤2 - >2
10
Stafilococi coagulazo-negativ2 ≤0,25 >0,25
Enteroccocus1 ≤4 8 >8
Streptococcus A, B, C, G5 ≤0,25 - >0,25
Streptococcus pneumoniae3 ≤0,5 1-2 >2
Enterobacteriaceae1,4 - - >8
Anaerobi Gram-negativ1 ≤4 8 >8
Anaerobi Gram-pozitiv1 ≤4 8 >8
Valori ale pragurilor neraportate
la specie ≤2 4-8 >8
1 Valorile raportate sunt pentru concentraţiile de amoxicilină. Pentru testarea sensibilităţii, concentraţia
de acid clavulanic este stabilită la 2 mg/l.
2 Valorile raportate sunt pentru oxacilină.
3 Valorile critice din tabel se bazează pe valorile critice de sensibilitate la ampicilină.
4 Valoarea critică R>8 mg/l garantează că toate tulpinile cu mecanisme de rezistenţă sunt raportate ca
rezistente.
5 Valorile critice din tabel se bazează pe valorile critice de sensibilitate la benzilpenicilină.
Prevalenţa rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de timp, iar
informaţiile locale referitoare la rezistenţă sunt de dorit, mai ales în cazul tratării infecţiilor severe. La
nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de mare încât
utilitatea antibioticului este discutabilă cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii.
Specii obișnuit sensibile
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Enterococcus faecalis
Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus (methicillin-susceptible)
£
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
1
Streptococcus pyogenes și alți streptococi beta-haemolitici
Grupul Streptococcus viridans
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Capnocytophaga spp.
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae
2
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Microorganisme anaerobice
Bacteroides fragilis
Fusobacterium nucleatum
Prevotella spp.
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Enterococcus faecium $
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
11
Proteus vulgaris
Microorganisme cu rezistenţă naturală
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Acinetobacter sp.
Citrobacter freundii
Enterobacter sp.
Legionella pneumophila
Morganella morganii
Providencia spp.
Pseudomonas sp.
Serratia sp.
Stenotrophomonas maltophilia
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae
$ Sensibilitate intermediară naturală în absenţa dobândirii mecanismelor de rezistenţă. £ Toţi stafilococii meticilino-rezistenţi sunt rezistenţi la amoxicilină/acid clavulanic. 1 Streptococcus pneumoniae care este în totalitate sensibil la penicilină, poate fi tratat cu
formularea amoxicilină/acid clavulanic. Organismele care prezintă orice grad de reducere a sensibilităţii
faţă de penicilină nu trebuie tratate cu această formulare (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
2 În unele ţări ale UE, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare de 10% tulpini cu sensibilitate scăzută.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Amoxicilina şi acidul clavulanic disociază complet în soluţie apoasă la pH fiziologic. Ambele componente
sunt absorbite rapid şi în proporţie mare pe cale orală. Absorbţia amoxicilinei/acidului clavulanic este
optimizată când administrarea se face la începutul unei mese. După administrare pe cale orală, amoxicilina
şi acidul clavulanic prezintă o biodisponibilitate de aproximativ 70%.
Profilurile plasmatice ale ambelor componente sunt similare, iar timpul de atingere a concentraţiei
plasmatice maxime (Tmax) în ambele cazuri este de aproximativ o oră.
Rezultatele de farmacocinetică dintr-un studiu, în care asocierea amoxicilină/acid clavulanic (comprimate
500 mg/125 mg de trei ori pe zi) s-a administrat în condiţii de repus alimentar la un lot de voluntari
sănătoşi sunt prezentate mai jos.
Valorile medii (±DS) ale parametrilor farmacocinetici
Substanţă(e)
activă(e)
administrată(e) Doză Cmax Tmax* ASC(0-24h) T1/2
(mg) (micrograme/ml) (ore) (micrograme∙h/ml) (ore)
Amoxicilină
AMX/AC
500 mg/125 mg 500 7,19± 2,26 1,5
(1,0-2,5) 53,5±8,87 1,15±0,20
Acid clavulanic
AMX/AC
500 mg/125 mg 125 2,40± 0,83 1,5
(1,0-2,0) 15,72±3,86 0,98±0,12
12
AMX – amoxicilină, AC – acid clavulanic
* Valoarea mediană (interval)
Rezultatele farmacocinetice ale unui studiu în care amoxicilina/acid clavulanic ( 875 mg/125 mg
comprimate administrate de două ori pe zi) a fost administrată în condiții de repaus alimentar la un grup de
voluntari sănătoși clinic sunt prezentate mai jos
Valorile medii (±DS) ale parametrilor farmacocinetici
Substanţă(e) activă(e)
administrată(e)
Doză Cmax Tmax * ASC (0-24h) T 1/2
(mg) (µg/ml) (h) ((µg.h/ml) (h)
Amoxicilina
AMX/CA
875 mg/125 mg
875 11,64
± 2,78
1,50 (1.0-
2,5)
53,52
± 12,31
1,19
± 0,21
Acid clavulanic
AMX/CA
875 mg/125 mg
125 2,18
± 0,99
1,25 (1,0-
2,0)
10,16
± 3,04
0,96
± 0,12
AMX – amoxicilină, CA – acid clavulanic
* Valoarea mediană (interval)
Concentraţiile serice de amoxicilină şi de acid clavulanic obţinute cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic
sunt similare cu cele obţinute în cazul administrării pe cale orală doar a dozelor de amoxicilină sau doar a
dozelor de acid clavulanic.
Distribuție
Aproximativ 25% din cantitatea totală de acid clavulanic din plasmă şi 18% din cantitatea totală de
amoxicilină din plasmă se leagă de proteine. Volumul aparent de distribuţie este aproximativ 0,3-0,4 l/kg
pentru amoxicilină şi aproximativ 0,2 l/kg pentru acidul clavulanic.
După administrare pe cale intravenoasă, atât amoxicilina, cât şi acidul clavulanic au fost detectate în
colecist, ţesut abdominal, ţesut cutanat, ţesut adipos, ţesuturi musculare, lichid sinovial şi peritoneal, bilă
şi puroi. Amoxicilina nu este distribuită adecvat în lichidul cefalorahidian.
Din studiile la animale, nu există dovezi că ar exista o retenţie tisulară semnificativă de substanţe derivate
din medicament, în cazul ambelor componente. Amoxicilina, ca majoritatea penicilinelor, poate fi
detectată în lapte. De asemenea pot fi detectate în lapte urme de acid clavulanic (vezi pct. 4.6).
S-a demonstrat că atât amoxicilina cât şi acidul clavulanic străbat bariera placentară (vezi pct. 4.6).
Metabolizare
Amoxicilina este parţial excretată în urină sub formă de acid peniciloic inactiv în cantităţi echivalente cu
până la 10–25% din doza iniţială. Acidul clavulanic este metabolizat în propoţie mare la om şi este
eliminat pe cale urinară şi în fecale şi sub formă de dioxid de carbon, în aerul expirat.
Eliminare
Calea majoră de eliminare pentru amoxicilină este cea renală, în timp ce acidul clavulanic este eliminat
atât pe cale renală cât şi prin mecanisme non-renale.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic are un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de
aproximativ o oră şi un clearance mediu total de aproximativ 25 l/oră la subiecţii sănătoşi.
Aproximativ 60-70% din amoxicilină şi aproximativ 40-65% din acidul clavulanic este excretat
13
nemodificat în urină în timpul primelor 6 ore după administrarea unui singur comprimat de
amoxicilină/acid clavulanic 250 mg/125 mg sau 500 mg/125 mg. Diverse studii au evidenţiat că excreţia
urinară a fost de 50-85% pentru amoxicilină şi 27-60% pentru acidul clavulanic pe o perioadă de 24 de
ore. În cazul acidului clavulanic, cea mai mare cantitate de medicament a fost excretată în primele 2 ore
după administrare.
Utilizarea concomitentă de probenecid întârzie excreţia de amoxicilină, dar nu şi pe cea a acidului
clavulanic (vezi pct. 4.5).
Vârstă
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amoxicilinei este similar pentru copii cu vârsta între 3
luni şi 2 ani, copii mai mari şi adulţi. Pentru copii foarte mici (inclusiv nou-născuţii prematuri) în prima
săptămână de viaţă, intervalul de administrare nu trebuie să depăşească două administrări zilnice, din
cauza imaturităţii căii renale de eliminare. Deoarece pacienţii vârstnici este mai probabil să prezinte
funcţie renală scăzută, este necesară prudenţă în ceea ce priveşte alegerea dozei şi poate fi utilă
monitorizarea funcţiei renale.
Sex
După administrarea pe cale orală a asocierii amoxicilină/acid clavulanic la subiecţii sănătoşi de sex
masculin şi feminin, sexul nu a prezentat o influenţă semnificativă nici asupra farmacocineticii
amoxicilinei, nici a acidului clavulanic.
Insuficienţă renală
Clearance-ul total seric al asocierii amoxicilină/acid clavulanic scade proporţional cu scăderea funcţiei
renale. Scăderea clearance-ului medicamentului este mai pronunţată în cazul amoxicilinei decât în cazul
acidului clavulanic, deoarece se excretă un procent mai mare de amoxicilină pe cale renală. De aceea,
dozele din insuficienţa renală trebuie să prevină acumularea de amoxicilină, menţinând în acelaşi timp
concentraţii adecvate de acid clavulanic (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
auţie dozele, iar funcţia hepatică trebuie
monitorizată la intervale regulate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la câini cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic au
evidenţiat iritaţie gastrică şi vărsături şi modificări de culoare ale limbii.
Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu Amoxicilină/Acid clavulanic Krka sau cu componentele sale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
14
Film
Dioxid de titan
Hipromeloză 5 cP și 15 cP
Macrogol 400
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25oC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajulu
Folie termosudată (Al/Al): cutie cu 10, 12, 14, 16, 20, 21, 24, 30, 100 sau 500 comprimate filmate.
Blister (OPA-AL-PVC/Al): cutie cu 10, 12, 14, 16, 20, 21, 24, 30, 100 sau 500 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8051/2015/01-20
8052/2015/01-20
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizație - August 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Amoxicilină/Acid clavulanic Krka 500 mg/125 mg comprimate filmate
Amoxicilină/Acid clavulanic Krka 875 mg/125 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Amoxicilină/Acid clavulanic Krka 500 mg/125 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține amoxicilină 500 mg (sub formă de amoxicilină trihidrat) și acid
clavulanic 125 mg (sub formă de clavulanat de potasiu).
Amoxicilină/Acid clavulanic Krka 875 mg/125 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține amoxicilină 875 mg (sub formă de amoxicilină trihidrat) și acid
clavulanic 125 mg (sub formă de clavulanat de potasiu).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat)
500 mg/125 mg: comprimat filmat în formă de capsulă, de culoare albă, marcat cu "I 06" pe una dintre fețe
și neted pe cealaltă față, lungime: 19,40 ± 0,10 mm.
875 mg/125 mg: Comprimat filmat în formă de capsulă, de culoare albă, marcat cu "I 07" pe una dintre
fețe și neted pe cealaltă față, lungime: 21,70 ± 0,10mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Amoxicilină/Acid clavulanic Krka este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii bacteriene, la copii
şi adulţi (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1):
Otita medie acută
Acutizări ale bronşitei cronice (diagnosticate corespunzător)
Pneumonie dobândită în comunitate
Cistită
Pielonefrită
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, mai ales celulită, muşcături de animale, abcese dentare severe
cu celulită difuzantă
Infecţii osoase şi articulare, mai ales osteomielită.
2
Trebuie respectate ghidurile oficiale referitoare la utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dozele sunt exprimate raportat la conţinutul de amoxicilină/acid clavulanic, cu excepţia cazului în care
dozele sunt declarate pe componente individuale.
Alegerea dozei de Amoxicilină/Acid clavulanic Krka pentru tratamentul unui anumit tip de infecţie trebuie
să ia în considerare:
Agentul patogen suspicionat şi sensibilitatea sa probabilă la medicamentele antibacteriene (vezi
pct. 4.4)
Severitatea şi localizarea infecţiei
Vârsta, greutatea şi funcţia renală a pacientului, aşa cum este arătat mai jos.
Utilizarea formulărilor alternative ale Amoxicilină/Acid clavulanic Krka (de exemplu, a acelora care
eliberează doze mai mari de amoxicilină şi/sau alte rapoarte amoxicilină/acid clavulanic) trebuie
considerată ca fiind necesară (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Doze pentru 500 mg/125 mg amoxicilină/acid clavulanic
Pentru adulţi şi copii cu greutatea ≥ 40 kg, această formulare de Amoxicilină/Acid clavulanic Krka
eliberează o doză totală zilnică de 1500 mg amoxicilină/375 mg acid clavulanic, când este administrată
conform recomandărilor de mai jos. Pentru copii cu greutatea < 40 kg, această formulare de
Amoxicilină/Acid clavulanic Krka eliberează o doză totală zilnică de 2400 mg amoxicilină/600 mg acid
clavulanic, când este administrată conform recomandărilor de mai jos.
Doze pentru 875 mg/125 mg amoxicilină/acid clavulanic
Pentru adulţi şi copii cu greutatea ≥ 40 kg, această formulare de Amoxicilină/Acid clavulanic Krka
eliberează o doză totală zilnică de 1750 mg amoxicilină/ 250 mg acid clavulanic la administrare de două
ori pe zi, și 2625 mg amoxicilină/375 mg acid clavulanic la administrare de trei ori pe zi, când este
administrată conform recomandărilor de mai jos. Pentru copii cu greutatea < 40 kg, această formulare de
Amoxicilină/Acid clavulanic Krka eliberează o doză totală zilnică de 1000-2800 mg amoxicilină/143-
400 mg acid clavulanic, când este administrată conform recomandărilor de mai jos.
Când se consideră că este necesară o doză zilnică mai mare de amoxicilină, se recomandă alegerea unei
alte formulări de Amoxicilină/Acid clavulanic Krka, pentru a evita administrarea unei doze zilnice mari de
acid clavulanic, fără ca aceasta să fie necesară (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Durata tratamentului trebuie să fie determinată de răspunsul clinic al pacientului. Unele infecţii (de
exemplu, osteomielita) necesită perioade mai lungi de tratament. Tratamentul nu trebuie prelungit mai
mult de 14 zile fără examinare clinică (vezi punctul 4.4 cu privire la tratamentul prelungit).
Adulţi şi copii cu greutatea ≥ 40 kg
Doza recomandată pentru 500 mg/125 mg amoxicilină/acid clavulanic:
- O doză de 500 mg/125 mg de trei ori pe zi.
Doza recomandată pentru 875 mg/125 mg amoxicilină/acid clavulanic
- doză standard: (pentru toate indicațiile) 875 mg/125 mg de două ori pe zi;
3
- doză mai mare - (în special pentru infecții cum sunt otită medie, sinuzită, infecții ale tractului
respirator inferior și infecții ale tractului urinar): 875 mg/125 mg de trei ori pe zi.
Copii și adolescenți
Copii cu greutatea < 40 kg
Copiii pot fi trataţi cu Amoxicilină/Acid clavulanic Krka comprimate sau suspensie.
Doza recomandată pentru 500 mg/125 mg amoxicilină/acid clavulanic:
- 20 mg/5 mg/kg şi zi până la 60 mg/15 mg/kg şi zi administrată în trei prize.
Deoarece comprimatele nu pot fi divizate, copiii cu greutatea mai mică de 25 kg nu trebuie trataţi cu
Amoxicilină/Acid clavulanic Krka comprimate. Copii cu vârsta de 6 ani sau mai mică trebuie să fie trataţi,
de preferinţă, cu amoxicilină + acid clavulanic suspensie.
Tabelul următor prezintă doza (mg/kg/greutate) pentru copiii cu greutatea de 25 kg până la 40 kg după
administrarea unui singur comprimat de 500 mg/125 mg.
Greutate (kg) 40 35 30 25 Doză unică recomandată
(mg/kg corp) (vezi mai sus)
Amoxicilină (mg/kg corp) pentru o singură doză
(1 comprimat filmat) 12,5 14,3 16,7 20,0 6,67-20
Acid clavulanic (mg/kg corp) pentru o singură
doză (1 comprimat filmat) 3,1 3,6 4,2 5,0 1,67-5
Copiii cu vârsta de cel mult 6 ani sau care cântăresc mai puţin de 25 Kg trebuie să fie trataţi, de preferinţă,
cu amoxicilină + acid clavulanic suspensie.
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la dozele de Amoxicilină/Acid clavulanic Krka din formulările
cu raport 4:1 mai mari de 40 mg/10 mg/kg şi zi la copiii cu vârsta sub 2 ani.
Doza recomandată pentru 875 mg/125 mg amoxicilină/acid clavulanic
25 mg/3,6 mg/kg greutate corporală/zi până la 45 mg/6,4 mg/kg greutate corporală/zi administrată
în două prize;
pentru unele infecții (cum sunt otită medie, sinuzită și infecții ale tractului respirator inferior), poate
fi luată în considerare o doză de până la 70 mg/10 mg/kg greutate corporală/zi administrată în două
prize.
Nu există date clinice pentru formulările Amoxicilină/Acid clavulanic Krka 7:1 în ce privește doze mai
mari de 45 mg/6,4 mg per kg greutate corporală și zi la copiii cu vârsta sub 2 ani.
Nu există date clinice pentru formulările Amoxicilină/Acid clavulanic Krka 7:1 pentru copiii cu vârsta sub
2 luni. De aceea, la acești pacienți nu se pot face recomandări cu privire la doze.
Pacienți vârstnici
Nu sunt necesare ajustări ale dozei.
Pacienți cu insuficiență renală
500 mg/125 mg comprimate filmate
Ajustarea dozei se bazează pe concentrațiile plasmatice maxime recomandate de amoxicilină.
La pacienții cu clearance al creatininei (CrCl) mai mare de 30 ml/min nu sunt necesare ajustări ale dozei.
4
Adulți și copii ≥ 40 kg
Cl
Cr: 10-30 ml/min 500 mg/125 mg de două ori pe zi
ClCr < 10 ml /min 500 mg/125 mg o dată pe zi
Hemodializă 500 mg/125 mg la intervale de 24 de ore, plus 500 mg/125 mg în timpul
dializei, repetat la finalul dializei (deoarece sunt scăzute concentraţiile
serice atât ale amoxicilinei cât şi ale acidului clavulanic)
Copii cu greutatea <40 kg
Cl
Cr: 10-30 ml/min 15 mg/3,75 mg/kg de două ori pe zi (maxim 500 mg/125 mg de două ori pe
zi).
ClCr < 10 ml /min 15 mg/3,75 mg/kg ca doză unică zilnică (maxim 500 mg/125 mg).
Hemodializă 15 mg/3,75 mg/kg şi zi, o dată pe zi.
Înainte de hemodializă trebuie administrat 15 mg/3,75 mg/kg. Pentru a
restabili concentraţiile de medicament din circulaţie, trebuie administrată
după hemodializă o altă doză de 15 mg/3,75 mg per kg.
875 mg/125 mg comprimate filmate
La pacienții cu clearance al creatininei (CrCl) mai mare de 30 ml/min nu sunt necesare ajustări ale dozei.
La pacienții cu clearance al creatininei sub 30 ml/min, utilizarea formulărilor Amoxicilină/Acid clavulanic
Krka 7:1 (cu raportul amoxicilină/acid clavulanic de 7:1) nu este recomandată, deoarece nu există scheme
terapeutice recomandate de ajustare a dozei.
Pacienți cu disfuncție hepatică
Se administrează cu prudenţă şi se monitorizează funcţia hepatică la intervale regulate (vezi pct. 4.3 şi
4.4).
Mod de administrare
Amoxicilină/Acid clavulanic Krka se administrează pe cale orală.
A se administra la începutul mesei, pentru a reduce la minim potenţialul de intoleranţă gastrointestinală.
4.3 Contraindicații
- Hipersensibilitate la substanţa activă, sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Antecedente de reacţii severe de hipersensibilitate imediată (de exemplu, anafilaxie) la alte
antibiotice beta-lactaminice (de exemplu, cefalosporine, carbapenem sau monobactam).
- Antecedente de icter/insuficienţă hepatică din cauza amoxicilinei/acidului clavulanic (vezi pct. 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, trebuie efectuată o anamneză
atentă legată de reacţii de hipersensibilitate anterioare la peniciline, cefalosporine sau alte antibiotice beta-
lactamice (vezi pct. 4.8).
La pacienţii în tratament cu penicilină au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (anafilactice) grave şi
ocazional letale. Este mai probabil ca aceste reacţii să apară la persoanele cu antecedente de
hipersensibilitate la penicilină şi la persoanele cu teren atopic. Dacă apare o reacţie alergică, tratamentul
5
cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie întrerupt şi trebuie instituit un tratament alternativ
corespunzător.
n microorganism/microorganisme
sensibil/sensibile la amoxicilină, atunci trebuie luată în considerare trecerea de la amoxicilină/acid
clavulanic la amoxicilină, conform ghidurilor oficiale.
Utilizarea Amoxicilină/Acid clavulanic Krka nu este indicată când există un risc mare ca prezumtivii
agenţi patogeni să aibă o sensibilitate scăzută sau rezistenţă la antibiotice beta-lactamice, care nu este
mediată de betalactamaze sensibile la inhibarea de către acidul clavulanic. Această formulare nu trebuie
utilizată pentru tratamentul infecţiilor cu S. pneumonie rezistent la penicilină.
Pot să apară convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cărora li se administrează doze mari
(vezi pct. 4.8).
uspectează mononucleoza infecţioasă,
deoarece apariţia unei erupţii morbiliforme a fost asociată cu această afecţiune după utilizarea de
amoxicilină.
Utilizarea concomitentă de alopurinol în timpul tratamentului cu amoxicilină poate determina creşterea
riscului de reacţii alergice cutanate .
Utilizarea prelungită poate să ducă ocazional la proliferarea microorganismelor rezistente.
Apariţia la inițierea tratamentului a eritemului generalizat febril asociat cu pustule, poate fi un simptom al
pustulozei exantematoase generalizate acute (PEGA) (vezi pct. 4.8). Acestă reacţie adversă necesită
întreruperea tratamentului cu Amoxicilină/Acid clavulanic Krka şi contraindică orice administrare
ulterioară de amoxicilină.
auţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică
confirmată (vezi pct. 4.2).
Evenimentele hepatice au fost raportate mai ales la bărbaţi şi la pacienţii vârstnici şi se pot asocia cu
tratamentul prelungit. Aceste evenimente au fost raportate foarte rar la copii. În cazul tuturor populaţiilor,
semnele şi simptomele apar de obicei în timpul şi la scurt timp după tratament, dar în anumite cazuri pot
să nu se manifeste până la câteva săptămâni după întreruperea tratamentului. Acestea sunt de obicei
reversibile. Evenimentele hepatice pot fi severe şi în cazuri extrem de rare, au fost raportate decese.
Acestea au survenit aproape întotdeauna la pacienţii cu afecţiuni subiacente grave sau care au luat
medicaţii concomitente cunoscute ca având potenţial de reacţii hepatice (vezi pct. 4.8).
Colita asociată cu antibioticele a fost raportată aproape în cazul tuturor medicamentelor antibacteriene, iar
severitatea poate varia de la uşoară la punerea vieţii în pericol (vezi pct. 4.8). De aceea, este importantă
luarea în considerare a acestui diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după administrarea
oricărui antibiotic. Dacă apare colita asociată antibioticelor, tratamentul cu asocierea amoxicilină/acid
clavulanic trebuie imediat întrerupt, trebuie apelat la medic şi început un tratament corespunzător.
Medicamentele antiperistaltice sunt contraindicate în această situaţie.
În timpul tratamentului de lungă durată este recomandată evaluarea periodică a funcţiilor organelor şi
.
La pacienţii trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic a fost rareori raportată prelungirea timpului de
protrombină. Este necesară monitorizare corespunzătoare în cazul în care se prescriu concomitent
6
anticoagulante. Ajustarea dozei de anticoagulante orale poate fi necesară pentru menţinerea gradului dorit
de anticoagulare (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată în conformitate cu gradul de insuficienţă (vezi pct.
4.2).
La pacienţii cu debit urinar scăzut, s-a observat foarte rar cristalurie, mai ales în cazul tratamentului
parenteral. În timpul administrării de doze mari de amoxicilină, este recomandabil să se păstreze un aport
corespunzător de lichide şi un debit urinar adecvat pentru a scădea posibilitatea cristaluriei cu amoxicilină.
La pacienţii cu sonde urinare, trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.9).
Se recomandă ca în cazul testării prezenţei de glucoză în urină în timpul tratamentului cu medicamente
care conţin amoxicilină, să se utilizeze metode enzimatice cu glucozoxidază, din cauza rezultatelor fals
pozitive care pot să apară în cazul metodelor chimice.
Prezenţa acidului clavulanic din Amoxicilină/Acid clavulanic Krka poate determina o legare nespecifică a
IgG şi albuminei de membranele hematiilor, ducând la un test Coombs fals pozitiv.
Au fost raportate rezultate pozitiv la utilizarea testului Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA la
pacienţi trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, care au fost ulterior descoperiţi a nu fi infectaţi cu
Aspergillus. Au fost raportate reacţii încrucişate între polizaharide non-Aspergillus şi polifuranozide cu
testul Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. De aceea, rezultatele pozitiv ale testului la pacienţii
retate cu precauţie şi trebuie confirmate de
alte metode de diagnostic.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Anticoagulante orale
Anticoagulantele orale şi antibioticele penicilinice au fost utilizate pe scară largă în practică, fără a se
raporta interacţiuni. Cu toate acestea, în literatură există cazuri de creştere a INR-ului (International
Normalised Ratio) la pacienţii aflaţi în tratament cu acenocumarol sau warfarină şi la care s-a prescris o
cură de amoxicilină. Dacă este necesară administrarea concomitentă, timpul de protrombină sau INR-ul
trebuie monitorizate cu atenţie în cazul adăugării sau întreruperii amoxicilinei. În plus, pot fi necesare
ajustări ale dozei de anticoagulante orale (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Metotrexat
Penicilinele pot reduce excreţia metotrexatului, determinând o creştere potenţială a toxicităţii acestuia.
Probenecid
Utilizarea concomitentă de probenicid nu este recomandată. Probenecidul scade secreţia tubulară renală a
amoxicilinei. Utilizarea concomitentă de probenecid poate duce la concentraţii sanguine crescute şi
prelungite de amoxicilină, nu însă şi de acid clavulanic.
Micofenolat de mofetil
La pacienți tratați cu micofenolat de mofetil, s-a raportat reducerea concentrației în pre-doză a
metabolitului activ acid micofenolic (MPA) cu aproximativ 50% după inițierea tratamentului oral cu
amoxicilină plus acid clavulanic. Reducerea concentrației în pre-doză nu reprezintă cu acuratețe
modificările concentrației totale de MPA. De aceea, în mod normal, modificarea dozei de micofenolat de
mofetil n-ar trebui să fie necesară, în lipsa unor dovezi clinice ale disfuncției grefei. Cu toate acestea, este
necesară o monitorizare clinică atentă în timpul tratamentului concomitent și la scurt timp după
tratamentul cu antibiotice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
7
Sarcina
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Datele limitate cu privire la utilizarea
asocierii amoxicilină/acid clavulanic pe perioada sarcinii la om nu au indicat un risc crescut de
malformaţii congenitale. Într-un singur studiu la femei cu ruptură prematură de membrane fetale înainte de
termen s-a raportat că tratamentul profilactic cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic se poate asocia cu
un risc crescut de enterocolită necrozantă la nou-născuţi. Utilizarea trebuie evitată în timpul sarcinii, cu
excepţia cazurilor în care este considerată esenţială de către medic.
Alăptarea
Ambele substanţe sunt excretate în lapte (nu se cunoaşte nimic cu privire la efectul acidului clavulanic
asupra sugarului alăptat natural). În consecinţă, este posibilă apariţia, la sugarii alăptaţi natural, a diareei şi
infecţiilor fungice la nivelul mucoaselor, astfel încât alăptarea trebuie întreruptă. Trebuie luată în calcul
posibilitatea de sensibilizare. Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie administrată în timpul
perioadei de alăptare numai după evaluarea raportului risc-beneficiu de către medicul curant.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu
toate acestea, pot apărea reacţii adverse (de exemplu reacţii alergice, ameţeli, convulsii), care pot influenţa
capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RAM) sunt diareea, greaţa şi vărsăturile.
Mai jos sunt enumerate RAM provenite din studiile clinice şi din perioada după punerea pe piaţă,
prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe.
- Foarte frecvente ( 1/10)
- Frecvente ( 1/100 și < 1/10)
- Mai puţin frecvente ( 1/1000 și < 1/100)
- Rare ( 1/10000 și < 1/1000)
- Foarte rare (< 1/10000)
- Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Aparate, sisteme şi
organe Reacții adverse
Infecţii şi infestări
Frecvente Candidoză mucocutanată
Cu frecvenţă
necunoscută Proliferarea excesivă a microrganismelor
rezistente
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare Leucopenie reversibilă (inclusiv neutropenie)
Trombocitopenie
Cu frecvenţă
necunoscută Agranulocitoză reversibilă, anemie hemolitică, prelungirea timpului
de sângerare şi a timpului de protrombină1
Tulburări ale sistemului imunitar10
Cu frecvenţă
necunoscută Angioedem, anafilaxie, sindrom asemănător bolii serului, vasculită
de hipersensibilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Mai puţin frecvente Amețeli, cefalee
8
Aparate, sisteme şi
organe Reacții adverse
Cu frecvenţă
necunoscută Hiperactivitate reversibilă, convulsii2, meningită aseptică
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Diaree
Frecvente Greață3 , vărsături
Mai puţin frecvente Indigestie
Cu frecvenţă
necunoscută Colită asociată cu utilizarea antibioticelor4
Melanoglosie
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente Creșterea concentrațiilor plasmatice ale AST și/sau ALT5
Cu frecvenţă
necunoscută Hepatită6
Icter colestatic6
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat7
Mai puţin frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, prurit, urticarie
Rare Eritem polimorf
Cu frecvenţă
necunoscută Sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, dermatită
buloasă exfoliativă, pustuloză exantematică generalizată acută
(PEGA)
9
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă
necunoscută Nefrită interstiţială, cristalurie8
1 A se vedea pct. 4.4 2 A se vedea pct. 4.4 3 Greaţa se asociază mai frecvent cu dozele orale mari. Dacă reacţiile gastro-intestinale sunt
manifeste, ele pot fi ameliorate prin administrarea de amoxicilină/acid clavulanic la începutul
mesei.
4 Inclusiv colită pseudomembranoasă şi colită hemoragică (vezi pct. 4.4). 5 O creştere moderată a valorilor serice ale AST şi/sau ALT a fost observată la pacienţii trataţi
cu antibiotice din clasa beta-lactami, dar semnificaţia acestor rezultate nu este cunoscută.
6 Aceste evenimente au fost observate şi în cazul altor peniciline şi al cefalosporinelor (vezi
pct. 4.4).
7 Dacă apare vreo reacţie de dermatită de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt (vezi
pct. 4.4).
8 A se vedea pct. 4.9 9 A se vedea pct. 4.4 10 A se vedea pct. 4.3 şi 4.4.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.
4.9 Supradozaj
Simptome
S-a raportat faptul că amoxicilina precipită pe sondele urinare, mai ales după administrarea de doze mari
pe cale intravenoasă. Trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.4).
Simptomele gastro-intestinale şi dezechilibrele hidro-electrolitice pot fi manifeste.
A fost observată cristaluria cu amoxicilină, în unele cazuri ducând la insuficienţă renală (vezi pct. 4.4). La
9
pacienții cu insuficiență renală sau la cei tratați cu doze mari, pot apărea convulsii.
Tratament
S-a raportat faptul că amoxicilina precipită pe sondele urinare, mai ales după administrarea de doze mari
pe cale intravenoasă. Trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.4).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antibacteriene de uz sistemic, combinaţii de peniciline, inclusiv inhibitori de
beta-lactamază , codul ATC: J01CR02.
Mecanism de acţiune
Amoxicilina este o penicilină de semisinteză (antibiotic beta-lactamic) care inhibă una sau mai multe
enzime (deseori denumite proteine de legare a penicilinei, PLP) din procesul de biosinteză a
peptidoglicanului bacterian, care este o componentă structurală integrantă a peretelui celular bacterian.
Inhibarea sintezei peptidoglicanului duce la slăbirea structurii peretelui celular, care este, de obicei, urmată
de liză celulară şi moarte.
Amoxicilina poate fi degradată de beta-lactamaze produse de bacterii rezistente şi de aceea, spectrul
activităţii amoxicilinei în monoterapie nu include organisme care pot produce aceste enzime.
Acidul clavulanic este un beta-lactam înrudit structural cu penicilinele. Inactivează unele enzime, beta-
lactamaze, prevenind astfel inactivarea amoxicilinei. Acidul clavulanic singur nu exercită un efect
antibacterian util clinic.
Relația farmacocinetică/farmacodinamie
Cel mai important factor determinant pentru eficienţa amoxicilinei este durata de timp în care concentraţia
plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie [T>CMI].
Mecanismele rezistenței
Există două mecanisme principale de rezistenţă la amoxicilină/acid clavulanic:
inactivarea amoxicilinei de către enzimele beta-lactamaze ale bacteriilor care nu sunt inhibate de
către acidul clavulanic, inclusiv cele de clasă B, C sau D.
alterarea PLP, care reduce afinitatea antibioticului faţă de ţintă.
Impermeabilitatea peretelui bacterian sau mecanismul pompei de eflux pot determina sau contribui la
rezistenţa bacteriană, mai ales în cazul bacteriilor Gram-negativ.
Valori critice
Valorile critice ale CMI pentru amoxicilină/acid clavulanic sunt cele ale Comitetului European privind
1
Morexella catarrhalis1 ≤1 - >1
Staphylococcus aureus2 ≤2 - >2
10
Stafilococi coagulazo-negativ2 ≤0,25 >0,25
Enteroccocus1 ≤4 8 >8
Streptococcus A, B, C, G5 ≤0,25 - >0,25
Streptococcus pneumoniae3 ≤0,5 1-2 >2
Enterobacteriaceae1,4 - - >8
Anaerobi Gram-negativ1 ≤4 8 >8
Anaerobi Gram-pozitiv1 ≤4 8 >8
Valori ale pragurilor neraportate
la specie ≤2 4-8 >8
1 Valorile raportate sunt pentru concentraţiile de amoxicilină. Pentru testarea sensibilităţii, concentraţia
de acid clavulanic este stabilită la 2 mg/l.
2 Valorile raportate sunt pentru oxacilină.
3 Valorile critice din tabel se bazează pe valorile critice de sensibilitate la ampicilină.
4 Valoarea critică R>8 mg/l garantează că toate tulpinile cu mecanisme de rezistenţă sunt raportate ca
rezistente.
5 Valorile critice din tabel se bazează pe valorile critice de sensibilitate la benzilpenicilină.
Prevalenţa rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de timp, iar
informaţiile locale referitoare la rezistenţă sunt de dorit, mai ales în cazul tratării infecţiilor severe. La
nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de mare încât
utilitatea antibioticului este discutabilă cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii.
Specii obișnuit sensibile
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Enterococcus faecalis
Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus (methicillin-susceptible)
£
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
1
Streptococcus pyogenes și alți streptococi beta-haemolitici
Grupul Streptococcus viridans
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Capnocytophaga spp.
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae
2
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Microorganisme anaerobice
Bacteroides fragilis
Fusobacterium nucleatum
Prevotella spp.
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Enterococcus faecium $
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
11
Proteus vulgaris
Microorganisme cu rezistenţă naturală
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Acinetobacter sp.
Citrobacter freundii
Enterobacter sp.
Legionella pneumophila
Morganella morganii
Providencia spp.
Pseudomonas sp.
Serratia sp.
Stenotrophomonas maltophilia
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae
$ Sensibilitate intermediară naturală în absenţa dobândirii mecanismelor de rezistenţă. £ Toţi stafilococii meticilino-rezistenţi sunt rezistenţi la amoxicilină/acid clavulanic. 1 Streptococcus pneumoniae care este în totalitate sensibil la penicilină, poate fi tratat cu
formularea amoxicilină/acid clavulanic. Organismele care prezintă orice grad de reducere a sensibilităţii
faţă de penicilină nu trebuie tratate cu această formulare (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
2 În unele ţări ale UE, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare de 10% tulpini cu sensibilitate scăzută.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Amoxicilina şi acidul clavulanic disociază complet în soluţie apoasă la pH fiziologic. Ambele componente
sunt absorbite rapid şi în proporţie mare pe cale orală. Absorbţia amoxicilinei/acidului clavulanic este
optimizată când administrarea se face la începutul unei mese. După administrare pe cale orală, amoxicilina
şi acidul clavulanic prezintă o biodisponibilitate de aproximativ 70%.
Profilurile plasmatice ale ambelor componente sunt similare, iar timpul de atingere a concentraţiei
plasmatice maxime (Tmax) în ambele cazuri este de aproximativ o oră.
Rezultatele de farmacocinetică dintr-un studiu, în care asocierea amoxicilină/acid clavulanic (comprimate
500 mg/125 mg de trei ori pe zi) s-a administrat în condiţii de repus alimentar la un lot de voluntari
sănătoşi sunt prezentate mai jos.
Valorile medii (±DS) ale parametrilor farmacocinetici
Substanţă(e)
activă(e)
administrată(e) Doză Cmax Tmax* ASC(0-24h) T1/2
(mg) (micrograme/ml) (ore) (micrograme∙h/ml) (ore)
Amoxicilină
AMX/AC
500 mg/125 mg 500 7,19± 2,26 1,5
(1,0-2,5) 53,5±8,87 1,15±0,20
Acid clavulanic
AMX/AC
500 mg/125 mg 125 2,40± 0,83 1,5
(1,0-2,0) 15,72±3,86 0,98±0,12
12
AMX – amoxicilină, AC – acid clavulanic
* Valoarea mediană (interval)
Rezultatele farmacocinetice ale unui studiu în care amoxicilina/acid clavulanic ( 875 mg/125 mg
comprimate administrate de două ori pe zi) a fost administrată în condiții de repaus alimentar la un grup de
voluntari sănătoși clinic sunt prezentate mai jos
Valorile medii (±DS) ale parametrilor farmacocinetici
Substanţă(e) activă(e)
administrată(e)
Doză Cmax Tmax * ASC (0-24h) T 1/2
(mg) (µg/ml) (h) ((µg.h/ml) (h)
Amoxicilina
AMX/CA
875 mg/125 mg
875 11,64
± 2,78
1,50 (1.0-
2,5)
53,52
± 12,31
1,19
± 0,21
Acid clavulanic
AMX/CA
875 mg/125 mg
125 2,18
± 0,99
1,25 (1,0-
2,0)
10,16
± 3,04
0,96
± 0,12
AMX – amoxicilină, CA – acid clavulanic
* Valoarea mediană (interval)
Concentraţiile serice de amoxicilină şi de acid clavulanic obţinute cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic
sunt similare cu cele obţinute în cazul administrării pe cale orală doar a dozelor de amoxicilină sau doar a
dozelor de acid clavulanic.
Distribuție
Aproximativ 25% din cantitatea totală de acid clavulanic din plasmă şi 18% din cantitatea totală de
amoxicilină din plasmă se leagă de proteine. Volumul aparent de distribuţie este aproximativ 0,3-0,4 l/kg
pentru amoxicilină şi aproximativ 0,2 l/kg pentru acidul clavulanic.
După administrare pe cale intravenoasă, atât amoxicilina, cât şi acidul clavulanic au fost detectate în
colecist, ţesut abdominal, ţesut cutanat, ţesut adipos, ţesuturi musculare, lichid sinovial şi peritoneal, bilă
şi puroi. Amoxicilina nu este distribuită adecvat în lichidul cefalorahidian.
Din studiile la animale, nu există dovezi că ar exista o retenţie tisulară semnificativă de substanţe derivate
din medicament, în cazul ambelor componente. Amoxicilina, ca majoritatea penicilinelor, poate fi
detectată în lapte. De asemenea pot fi detectate în lapte urme de acid clavulanic (vezi pct. 4.6).
S-a demonstrat că atât amoxicilina cât şi acidul clavulanic străbat bariera placentară (vezi pct. 4.6).
Metabolizare
Amoxicilina este parţial excretată în urină sub formă de acid peniciloic inactiv în cantităţi echivalente cu
până la 10–25% din doza iniţială. Acidul clavulanic este metabolizat în propoţie mare la om şi este
eliminat pe cale urinară şi în fecale şi sub formă de dioxid de carbon, în aerul expirat.
Eliminare
Calea majoră de eliminare pentru amoxicilină este cea renală, în timp ce acidul clavulanic este eliminat
atât pe cale renală cât şi prin mecanisme non-renale.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic are un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de
aproximativ o oră şi un clearance mediu total de aproximativ 25 l/oră la subiecţii sănătoşi.
Aproximativ 60-70% din amoxicilină şi aproximativ 40-65% din acidul clavulanic este excretat
13
nemodificat în urină în timpul primelor 6 ore după administrarea unui singur comprimat de
amoxicilină/acid clavulanic 250 mg/125 mg sau 500 mg/125 mg. Diverse studii au evidenţiat că excreţia
urinară a fost de 50-85% pentru amoxicilină şi 27-60% pentru acidul clavulanic pe o perioadă de 24 de
ore. În cazul acidului clavulanic, cea mai mare cantitate de medicament a fost excretată în primele 2 ore
după administrare.
Utilizarea concomitentă de probenecid întârzie excreţia de amoxicilină, dar nu şi pe cea a acidului
clavulanic (vezi pct. 4.5).
Vârstă
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amoxicilinei este similar pentru copii cu vârsta între 3
luni şi 2 ani, copii mai mari şi adulţi. Pentru copii foarte mici (inclusiv nou-născuţii prematuri) în prima
săptămână de viaţă, intervalul de administrare nu trebuie să depăşească două administrări zilnice, din
cauza imaturităţii căii renale de eliminare. Deoarece pacienţii vârstnici este mai probabil să prezinte
funcţie renală scăzută, este necesară prudenţă în ceea ce priveşte alegerea dozei şi poate fi utilă
monitorizarea funcţiei renale.
Sex
După administrarea pe cale orală a asocierii amoxicilină/acid clavulanic la subiecţii sănătoşi de sex
masculin şi feminin, sexul nu a prezentat o influenţă semnificativă nici asupra farmacocineticii
amoxicilinei, nici a acidului clavulanic.
Insuficienţă renală
Clearance-ul total seric al asocierii amoxicilină/acid clavulanic scade proporţional cu scăderea funcţiei
renale. Scăderea clearance-ului medicamentului este mai pronunţată în cazul amoxicilinei decât în cazul
acidului clavulanic, deoarece se excretă un procent mai mare de amoxicilină pe cale renală. De aceea,
dozele din insuficienţa renală trebuie să prevină acumularea de amoxicilină, menţinând în acelaşi timp
concentraţii adecvate de acid clavulanic (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
auţie dozele, iar funcţia hepatică trebuie
monitorizată la intervale regulate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la câini cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic au
evidenţiat iritaţie gastrică şi vărsături şi modificări de culoare ale limbii.
Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu Amoxicilină/Acid clavulanic Krka sau cu componentele sale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
14
Film
Dioxid de titan
Hipromeloză 5 cP și 15 cP
Macrogol 400
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25oC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajulu
Folie termosudată (Al/Al): cutie cu 10, 12, 14, 16, 20, 21, 24, 30, 100 sau 500 comprimate filmate.
Blister (OPA-AL-PVC/Al): cutie cu 10, 12, 14, 16, 20, 21, 24, 30, 100 sau 500 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8051/2015/01-20
8052/2015/01-20
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizație - August 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2017
