AMOXICILINA/ACID CLAVULANIC KRKA 400 mg/57 mg/5 ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Amoxicilină/Acid clavulanic Krka 400 mg/57 mg/5 ml pulbere pentru suspensie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
5 ml suspensie conțin amoxicilină 400 mg (sub formă de amoxicilină trihidrat) și acid clavulanic
57 mg (sub formă de clavulanat de potasiu).
1 ml suspensie conțin amoxicilină 80 mg (sub formă de amoxicilină trihidrat) și acid clavulanic
11,4 mg (sub formă de clavulanat de potasiu)
Excipienţi cu efect cunoscut:
5 ml suspensie conțin aspartam (E 951) 12,5 mg. 1 ml suspensie conține aspartam (E 951) 2,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru suspensie orală.
Pulbere de culoare albă, până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Amoxicilină/Acid clavulanic Krka este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii bacteriene,
la copii şi adulţi
(vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1):
Sinuzită acută bacteriană (diagnosticată corespunzător)
Otită acută medie
Exacerbările acute ale bronşitei cronice (diagnosticate corespunzător)
Pneumonie extraspitalicească
Cistită
Pielonefrită
Infecţiile cutanate şi de ţesuturi moi, mai ales celulită, muşcăturile de animale, abcesele
dentare severe cu celulită difuzantă.
Infecţii osoase şi articulare, mai ales osteomielită.
Trebuie respectate recomandările oficiale referitoare la utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
2
Dozele sunt exprimate raportat la conţinutul de amoxicilină/acid clavulanic, cu excepţia cazului
în care dozele sunt declarate pe componente individuale.
Doza de Amoxicilină/Acid clavulanic Krka pentru tratamentul unui anumit tip de infecţie trebuie
să ia în considerare:
Agentul patogen implicat şi sensibilitatea probabilă la medicamentele antibacteriene (vezi
pct. 4.4)
Severitatea şi localizarea infecţiei
Vârsta, greutatea şi funcţia renală a pacientului, aşa cum este arătat mai jos.
Utilizarea formelor alternative de condiţionare a Amoxicilină/Acid clavulanic Krka (de exemplu a
acelora care eliberează doze mai mari de amoxicilină şi/sau alte rapoarte amoxicilină/acid
clavulanic) trebuie considerată ca necesară (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Pentru copiii şi adolescenţii cu greutatea < 40 kg, această formă de condiţionare a
Amoxicilină/Acid clavulanic Krka eliberează o doză totală zilnică de 1000 -2800 mg
amoxicilină/143-400 mg acid clavulanic, când este administrată conform recomandărilor de mai
jos.
Când se consideră că este necesară o doză zilnică mai mare de amoxicilină, se recomandă alegerea
unei alte formulări de Amoxicilină/Acid clavulanic Krka, pentru a evita administrarea unei doze
zilnice mari de acid clavulanic, fără ca aceasta să fie necesară (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Durata tratamentului trebuie să fie determinată de răspunsul clinic al pacientului. Unele infecţii (de
exemplu osteomielita) necesită perioade mai lungi de tratament. Tratamentul nu trebuie prelungit
mai mult de 14 zile fără examinare clinică (vezi pct. 4.4 cu privire la tratamentul prelungit).
Copiii şi adolescenţii cu greutatea ≥ 40 kg trebuie trataţi cu formulările de Amoxicilină/Acid
clavulanic Krka destinate adulţilor.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu greutatea sub 40 kg
Copiii şi adolescenţii pot fi trataţi cu Amoxicilină/Acid clavulanic Krka comprimate și suspensie.
Doze recomandate:
25 mg/3,6 mg/kg greutate corporală pe zi, până la 45 mg/6,4 mg/kg greutate corporală pe
zi, în două prize;
pentru unele infecţii (cum sunt otita medie, sinuzite şi infecţiile ale căilor respiratorii
inferioare) se poate lua în considerare o doză de până la 70 mg/10 mg/kg greutate
corporală pe zi, în două prize.
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la dozele de Amoxicilină/Acid clavulanic Krka din
preparatele în raport 7:1 mai mari de 45 mg/6,4 mg/kg pe zi la copiii sub 2 ani.
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la dozele de Amoxicilină/Acid clavulanic Krka din
preparatele cu raport 7:1 la pacienţii cu vârsta mai mică de 2 luni. De aceea nu se pot face
recomandări privind dozele la această populaţie.
Pacienți vârstnici
Nu este considerată necesară ajustarea dozelor.
Pacienți cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance al creatininei (CrCl) mai mare de 30
ml/min.
La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min, utilizarea formelor de condiţionare
de Amoxicilină/Acid clavulanic Krka cu un raport amoxicilină–acid clavulanic de 7:1 nu este
3
recomandată, deoarece nu sunt disponibile recomandări privind ajustarea dozelor.
Pacienți cu insuficienţă hepatică
A se administra cu prudenţă şi a se monitoriza funcţia hepatică la intervale regulate (vezi pct.
4.3 şi 4.4).
Mod de administrare
Amoxicilină/Acid clavulanic Krka se administrează pe cale orală.
A se administra la începutul mesei pentru a minimiza potenţialul de intoleranţă gastro-
intestinală.
Pentru instrucțiuni privind modul de preparare a soluției, vezi pct. 6.6).
Suspensia orală este de culoare aproape albă, cu miros aromat de fructe.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active, la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.
Antecedente de reacţie de hipersensibilitate imediată severă (de exemplu anafilaxie) la un alt
antibiotic beta-lactamic (de exemplu cefalosporine, carbapenem sau monobactam).
Antecedente de icter/insuficienţă hepatică din cauza amoxicilinei/acidului clavulanic (vezi pct.
4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, trebuie efectuată o
anamneză atentă legată de reacţii de hipersensibilitate anterioare la peniciline, cefalosporine sau
alte antibiotice beta-lactamice (vezi pct. 4.3 şi 4.8).
La pacienţii în tratament cu penicilină au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (anafilactoide)
grave şi ocazional letale. Este mai probabil ca aceste reacţii să apară la persoanele cu antecedente
de hipersensibilitate la penicilină şi la persoanele cu teren atopic. Dacă apare o reacţie alergică,
tratamentul cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie întrerupt şi trebuie instituit un
tratament alternativ corespunzător.
În cazul în care se dovedeşte că o infecţie este determinată de un microorganism/microorganisme
sensibil/sensibile la amoxicilină, atunci trebuie luată în considerare trecerea de la amoxicilină/acid
clavulanic la amoxicilină, în acord cu recomandările oficiale.
Utilizarea acestei formulări de Amoxicilină/Acid clavulanic Krka nu este indicată când există un
risc crescut ca prezumptivii agenţi patogeni să aibă o sensibilitate scăzută sau rezistenţă la
antibiotice beta- lactamice, care nu este mediată de beta lactamaze sensibile la inhibarea de către
acidul clavulanic. Această formulare nu trebuie utilizată pentru tratamentul infecţiilor cu S.
pneumonie
rezistent la penicilină.
Pot apare convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care primesc doze mari (vezi pct.
4.8).
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie evitată dacă se suspectează mononucleoza
infecţioasă deoarece apariţia unei erupţii cutanate tranzitorii morbiliforme a fost asociată cu
această afecţiune după utilizarea de amoxicilină.
Utilizarea concomitentă de alopurinol pe parcursul tratamentului cu amoxicilină poate determina
creşterea riscului de reacţii cutanate alergice.
4
Utilizarea prelungită poate să determine ocazional proliferarea microorganismelor rezistente.
Apariţia la începerea tratamentului a eritemului generalizat subfebril asociat cu pustule poate fi un
simptom al pustulozei exantematice generalizate acute (PEGA) (vezi pct. 4.8). Acestă reacţie
adversă necesită întreruperea Amoxicilină/Acid clavulanic Krkaului şi contraindică orice
administrare ulterioară a amoxicilinei.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă
hepatică confirmată (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.8).
Evenimentele hepatice au fost raportate mai ales la bărbaţi şi la pacienţii vârstnici şi se pot asocia
cu tratamentul prelungit. Aceste evenimente au fost raportate foarte rar la copii şi adolescenţi. În
cazul tuturor populaţiilor, semnele şi simptomele apar de obicei în timpul sau la scurt timp după
tratament, dar în anumite cazuri pot să nu se manifeste până la câteva săptămâni după întreruperea
tratamentului. Acestea sunt de obicei reversibile. Evenimentele hepatice pot fi severe şi în cazuri
extrem de rare, au fost raportate decese. Acestea au survenit aproape întotdeauna la pacienţii cu
afecțiuni subiacente grave sau care au luat medicaţii concomitente cunoscute ca având potenţial de
reacţii adverse hepatice (vezi pct. 4.8).
Colita asociată cu antibioticele a fost raportată în cazul aproape tuturor medicamentelor
antibacteriene, inclusiv amoxicilina, iar severitatea poate varia de la uşoară la punerea vieţii în
pericol (vezi pct. 4.8). De aceea, este importantă luarea în considerare a acestui diagnostic la
pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după administrarea oricărui antibiotic. Dacă colita
asociată antibioticelor apare, tratamentul cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie imediat
întrerupt, trebuie consultat un medic şi început un tratament corespunzător. Medicamentele
antiperistaltice sunt contraindicate în această situaţie.
Pe parcursul tratamentului de lungă durată este recomandată evaluarea periodică a funcţiilor
organelor şi sistemelor, inclusiv funcţia renală, hepatică şi hematopoietică.
La pacienţii care utilizează asocierea amoxicilină/acid clavulanic a fost rareori raportată alungirea
timpului de protrombină. Este necesară monitorizare corespunzătoare în cazul în care se prescriu
concomitent anticoagulante. Ajustarea dozei de anticoagulante orale poate fi necesară pentru
menţinerea gradului dorit de anticoagulare (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată în conformitate cu gradul de insuficienţă
(vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu debit urinar scăzut, s-a observat foarte rar cristalurie, mai ales în cazul
tratamentului parenteral. Pe parcursul administrării de doze mari de amoxicilină, se recomandă să
se păstreze un aport corespunzător de lichide şi un debit urinar adecvat pentru a scădea
posibilitatea cristaluriei consecutive administrării amoxicilinei. La pacienţii cu sondă urinară,
trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.9).
Se recomandă ca în cazul testării prezenţei de glucoză în urină pe parcursul tratamentului cu
medicamente care conţin amoxicilină, să se utilizeze metode enzimatice cu glucozoxidază, din
cauza rezultatelor fals pozitive care pot să apară în cazul metodelor neenzimatice.
Prezenţa acidului clavulanic din Amoxicilină/Acid clavulanic Krka poate determina o legare
nespecifică a IgG şi albuminei de membranele hematiilor, ducând la un test Coombs fals pozitiv.
Au fost raportate rezultate pozitive la utilizarea testului Bio-Rad Laboratories Platelia
Aspergillus EIA la pacienţi trataţi cu amoxicilină/acid clavulanic, care au fost ulterior
descoperiţi a nu fi infectaţi cu Aspergillus. Au fost raportate reacţii încrucişate între polizaharide
non- Aspergillus şi polifuranozide cu testul Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. De
aceea, rezultatele pozitive ale testului la pacienţii trataţi cu amoxicilină/acid clavulanic trebuie
interpretate cu precauţie şi trebuie confirmate de alte metode de diagnostic.
5
Amoxicilină/Acid clavulanic Krka conţine aspartam (E951) care este o sursă de fenilalanină. Acest
medicament poate fi dăunător la pacienţii cu fenilcetonurie.
Acet medicament conţine maltodextrină (glucoză). Pacienţii cu sindrom rar de malabsorbţie la
glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale
Anticoagulantele orale şi antibioticele peniciline au fost utilizate pe scară largă în practică, fără a
se raporta interacţiuni. Însă, în literatură există cazuri de creştere a INR-ului la pacienţii aflaţi în
tratament cu acenocumarol sau warfarină şi la care s-a prescris o cură de amoxicilină. Dacă este
necesară administrarea concomitentă, timpul de protrombină sau INR-ul trebuie monitorizate cu
atenţie în cazul adăugării sau întreruperii de amoxicilină. În plus, pot fi necesare ajustări ale dozei
de anticoagulante orale (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Metotrexat
Penicilinele pot scade rata de eliminare a metotrexatului, determinând o creştere potenţială a
toxicităţii acestuia.
Probenecid
Utilizarea concomitentă de probenicid nu este recomandată. Probenecidul scade secreţia tubulară
renală a amoxicilinei. Utilizarea concomitentă de probenecid poate determina la concentraţii
sanguine crescute şi prelungite de amoxicilină, nu însă şi de acid clavulanic.
Micofenolat de mofetil
La pacienții trataţi cu micofenolat de mofetil au fost raportate scăderi de aproximativ 50% ale
concentrațiilor metabolitului activ acid micofenolic (AMF) după inițierea tratamentului cu
amoxicilină plus acid clavulanic, administrat pe cale orală. Este posibil ca modificarea
concentrației înaintea administrării următoarei doze să nu exprime cu acurateţe modificările
expunerii totale a AMF. De aceea, în mod normal, o schimbare a dozei de micofenolat de mofetil
nu ar fi necesară în absenţa dovezilor clinice de disfuncţie a grefei. Cu toate acestea, se recomandă
monitorizare clinică îndeaproape pe parcursul administrării combinaţiei şi în perioada imediat
următoare tratamentului antibiotic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce priveşte sarcina,
dezvoltarea embrionară/fetală, naşterea sau dezvoltarea postnatală (vezi pct. 5.3). Datele limitate
cu privire la utilizarea asocierii amoxicilină/acid clavulanic pe perioada sarcinii la om nu au indicat
un risc crescut de malformaţii congenitale. Într-un singur studiu la femei cu ruptură prematură de
membrană fetală înainte de termen s-a raportat că tratamentul profilactic cu asocierea
amoxicilină/acid clavulanic se poate asocia cu un risc crescut de enterocolită necrozantă la nou
născuţi. Utilizarea trebuie evitată în sarcină, cu excepţia cazurilor în care este considerată esenţială
de către medic.
Alăptarea
Ambele substanţe sunt excretate în lapte (nu se cunoaşte nimic cu privire la efectul acidului
clavulanic asupra sugarului alăptat). În consecinţă, este posibilă apariţia, la sugarii alăptaţi, a
diareei şi infecţiilor fungice la nivelul mucoaselor, astfel încât alăptarea ar putea fi întreruptă.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie administrată în timpul perioadei de alăptare după
evaluarea raportului risc-beneficiu de către medicul curant.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
6
utilaje. Cu toate acestea pot apărea efecte nedorite (de exemplu reacţii alergice, ameţeli, convulsii),
care pot influenţa capacitatea de a conduce şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate (RAR) sunt diaree, greaţă şi vărsături.
Reacțiile adverse provenite din studiile clinice şi perioada de după punerea pe piaţă, sunt descrise
mai jos, conform clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme şi organe.
Au fost utilizaţi următorii termeni pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse.
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)
Aparate, sisteme şi
organe Reacții adverse
Infecţii şi infestări
Frecvente Candidoză cutaneo-mucoasă
Cu frecvenţă
necunoscută Proliferarea excesivă a microrganismelor
rezistente
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare Leucopenie reversibilă (inclusiv neutropenie)
Trombocitopenie
Cu frecvenţă
necunoscută Agranulocitoză reversibilă
Anemie hemolitică
Alungirea timpului de sângerare şi a timpului de protrombină
1
Tulburări ale sistemului imunitar10
Cu frecvenţă
necunoscută Angioedem
Anafilaxie
Sindrom asemănător bolii serului
Vasculită de hipersensibilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Mai puțin frecventă Ameţeli
Cefalee
Cu frecvenţă
necunoscută Hiperactivitate reversibilă
Convulsiii2
Meningită aseptică
Tulburări gastrointestinale
Frecvente Diaree
Greaţă3
Vărsături
Mai puțin frecventă Indigestie
Cu frecvenţă
necunoscută Colită asociată cu antibiotice4
Melanoglosie
Modificări de culoare a dinţilor
11
Tulburări hepatobiliare
Mai puțin frecventă Creşteri ale AST şi/sau ALT5
Cu frecvenţă
necunoscută Hepatită6
Icter colestatic6
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puțin frecventă Erupţie cutanată tranzitorie
Prurit
7
Aparate, sisteme şi
organe Reacții adverse
Urticarie
Rare Eritem polimorf
Cu frecvenţă
necunoscută Sindrom Stevens-Johnson
Necroliză epidermică toxică
Dermatită buloasă exfoliativă
Pustuloză exantematică generalizată acută
(PEGA)
9
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă
necunoscută Nefrită interstiţială
Cristalurie8
1 A se vedea pct. 4.4 2 A se vedea pct. 4.4 3 Greaţa se asociază mai frecvent cu dozele orale mari. Dacă reacţiile gastro-intestinale sunt
manifeste, ele pot fi ameliorate prin administrarea Amoxicilină/Acid clavulanic Krka la
începutul mesei.
4 Inclusiv colită pseudomembranoasă şi colită hemoragică (vezi pct. 4.4). 5 O creştere moderată a AST şi/sau ALT a fost observată la pacienţii trataţi cu antibiotice din
clasa beta-lactami, dar semnificaţia acestor rezultate nu este cunoscută.
6 Aceste evenimente au fost observate şi în cazul altor peniciline şi al cefalosporinelor (vezi
pct. 4.4).
7 Dacă apare vreo reacţie de dermatită de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt (vezi
pct. 4.4).
8 A se vedea pct. 4.9 9 A se vedea pct. 4.3 10 A se vedea pct. 4.4 11 Modificări de culoare superficiale ale dinţilor au fost raportate foarte rar la copii şi
adolescenţi. O bună igienă orală poate preveni modificările de culoare ale dinţilor, deoarece
acestea pot fi îndepărtate prin spălatul pe dinţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul
Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
S-a raportat faptul că amoxicilina precipită pe sondele urinare, mai ales după administrarea de
doze mari pe cale intravenoasă. Trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.4).
Simptomele gastro-intestinale şi dezechilibrele hidro-electrolitice pot fi manifeste.
A fost observată cristaluria cu amoxicilină, în unele cazuri ducând la insuficienţă renală (vezi pct.
4.4).
Pot apare convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care utilizează doze mari.
Tratament
Simptomele gastro-intestinale pot fi tratate simptomatic, ţinând cont de echilibrul hidro-
electrolitic.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic poate fi îndepărtată din circulaţie prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
8
Grupa farmacoterapeutică: Antibacteriene de uz sistemic, combinaţii de peniciline, inclusiv
inhibitori de beta-lactamază; codul ATC: J01CR02
Mecanism de acţiune
Amoxicilina este o penicilină semisintetică (antibiotic beta-lactamic) care inhibă una sau mai
multe enzime (deseori denumite proteine de legare a penicilinei, PLP) din procesul de biosinteză a
peptidoglicanului bacterian, care este o componentă structurală integrantă a peretelui celular
bacterian. Inhibarea sintezei peptidoglicanului duce la slăbirea structurii peretelui celular, care
este, de obicei, urmată de liza celulară şi moarte.
Amoxicilina poate fi degradată de beta lactamaze produse de bacterii rezistente şi de aceea,
spectrul activităţii amoxicilinei în monoterapie nu include organisme care pot produce aceste
enzime.
Acidul clavulanic este un beta lactam înrudit structural cu penicilinele. Inactivează unele enzime
beta lactamaze, prevenind astfel inactivarea amoxicilinei. Acidul clavulanic singur, nu exercită un
efect antibacterian util clinic.
Legătura farmacocinetică/farmacodinamie
Cel mai important factor determinant pentru eficienţa amoxicilinei, este durata de timp în care
concentraţia plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie [T>CMI].
Mecanisme de rezistenţă
Există două mecanisme principale de rezistenţă la amoxicilină/acid clavulanic:
Inactivarea amoxicilinei de către enzimele beta lactamaze ale bacteriilor care nu sunt
inhibate de către acidul clavulanic, inclusiv cele de clasă B, C sau D.
Alterarea PLP, care scade afinitatea antibioticului faţă de ţintă.
Impermeabilitatea peretelui bacterian sau mecanismul pompei de eflux pot determina sau
contribui la rezistenţa bacteriană, mai ales în cazul bacteriilor Gram-negativ.
Valori critice
Valorile critice CMI pentru amoxicilină/acid clavulanic sunt cele ale Comitetului European privind
Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing - EUCAST)
Microorganism Valorile critice de sensibilitate (µg/ml)
Sensibil Intermediar Rezistent
Haemophilus influenzae1 ≤1 - >1
Morexella catarrhalis1 ≤1 - >1
Staphylococcus aureus2 ≤2 - >2
Stafilococi coagulazo- negativ2 ≤0,25 >0,25
Enteroccocus1 ≤4 8 >8
Streptococcus A, B, C, G5 ≤0,25 - >0,25
Streptococcus pneumoniae3 ≤0,5 1-2 >2
Enterobacteriaceae1,4 - - >8
Anaerobi Gram-negativ1 ≤4 8 >8
Anaerobi Gram-pozitiv1 ≤4 8 >8
Valori ale pragurilor
neraportate la specie ≤2 4-8 >8
9
1 Valorile raportate sunt pentru concentraţiile de amoxicilină. Pentru testarea sensibilităţii,
concentraţia de acid clavulanic este stabilită la 2 mg/l.
2 Valorile raportate sunt pentru oxacilină. 3 Valorile critice din tabel se bazează pe pragurile de sensibilitate la ampicilină. 4 Valorile critice de rezistenţă R>8 mg/l garantează că toate tulpinile cu mecanisme de rezistenţă
sunt raportate ca rezistente.
5 Valorile critice din tabel se bazează pe pragurile de sensibilitate la benzilpenicilină.
Prevalenţa rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de timp,
iar informaţiile locale referitoare la rezistenţă sunt de dorit, mai ales în cazul tratării infecţiilor
severe. La nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a
rezistenţei este atât de mare încât utilitatea antibioticului este discutabilă cel puţin în cazul
anumitor tipuri de infecţii.
Specii în mod obişnuit sensibile
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Enterococcus faecalis
Gardnella vaginalis
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
1
Streptococcus pyogenes şi alţi streptococi beta-hemolitici
Grupul Streptococcus viridans
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Capnocytophaga spp.
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae2
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Microorganisme anaerobe
Bacteroides fragilis
Fusobacterium nucleatum
Prevotella spp.
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Enterococcus faecium $
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Microorganisme rezistente natural
10
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Acinetobacter sp.
Citrobacter freundii
Enterobacter sp.
Legionella pneumophila
Morganella morganii
Providencia spp.
Pseudomonas sp.
Serratia sp.
Stenotrophomonas maltophilia
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamzdophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae
$ Sensibilitate intermediară naturală în absenţa dobândirii mecanismelor de rezistenţă. £ Toţi stafilococii meticilin rezistenţi sunt rezistenţi la amoxicilină/acid clavulanic. 1 Streptococcus pneumoniae care este în totalitate sensibil la penicilină, poate fi tratat cu
formularea amoxicilină/acid clavulanic. Organismele care prezintă orice grad de sensibilitate
redusă faţă de penicilină nu trebuie tratate cu această formulare (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
2 În unele ţări ale Uniunii Europene, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare de 10% tulpini cu
sensibilitate scăzută.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Amoxicilina şi acidul clavulanic disociază complet în soluţie apoasă la pH fiziologic. Ambele
componente sunt absorbite rapid şi eficient pe cale orală. Absorbţia amoxicilinei/acidului
clavulanic este optimă când administrarea se face la începutul unei mese. După administrare pe
cale orală, amoxicilina şi acidul clavulanic prezintă o biodisponibilitate de aproximativ 70%.
Profilurile plasmatice ale ambelor componente sunt similare, iar timpul de atingere a concentraţiei
plasmatice de vârf (Tmax ) în ambele cazuri este de aproximativ o oră.
Rezultatele de farmacocinetică din două studii separate, în care amoxicilina/acidul clavulanic
(comprimate 875 mg/125 mg de două ori pe zi) s-au administrat în condiții de repaus alimentar la
un lot de voluntari sănătoşi sunt prezentate mai jos.
Valorile medii (+ SD) ale parametrilor farmacocinetici
Medicament
administrat Doză Cmax T max* ASC(0-24h) T 1/2
(mg) (µg/ml) (h) ((µg.h/ml) (h)
Amoxicilină
AMX/ AC
875 mg/125 mg 875 11,64
+ 2,78 1,50
(1,0-2,5) 53,52
+ 12,31 1,19
+0,21
Acid clavulanic
AMX/ AC
875 mg/125 mg 125 2,18
+ 0,99 1,5
(1,0-2,0) 15,72
+3,86 0,98
+0,12
AMX – amoxicilină, AC – acid clavulanic
* Mediana (gama)
Concentraţiile serice de amoxicilină şi de acid clavulanic obţinute cu Amoxicilină/Acid clavulanic
Krka sunt similare cu cele obţinute în cazul administrării pe cale orală doar a dozelor de
amoxicilină sau doar a dozelor de acid clavulanic.
Distribuţie
Aproximativ 25% din cantitatea totală de medicament din plasmă în cazul acidului clavulanic şi
18% din cantitatea totală de medicament din plasmă în cazul amoxicilinei se leagă de proteine.
11
Volumul aparent de distribuţie este aproximativ 0,3-0,4 l/kg pentru amoxicilină şi aproximativ
0,2 l/kg pentru acidul clavulanic.
După administrare pe cale intravenoasă, atât amoxicilina, cât şi acidul clavulanic au fost detectate
în colecist, ţesut abdominal, piele, grăsime, ţesuturi musculare, lichid sinovial şi peritoneal, bilă şi
puroi. Amoxicilina nu este distribuită adecvat în lichidul cerebrospinal.
Din studiile la animale, nu există dovezi că ar exista o retenţie tisulară semnificativă de substanţe
derivate din medicament, în cazul ambelor componente. Amoxicilina, ca majoritatea penicilinelor,
poate fi detectată în lapte. De asemenea pot fi detectate în lapte urme de acid clavulanic (vezi pct.
4.6).
S-a demonstrat că atât amoxicilina cât şi acidul clavulanic străbat bariera placentară (vezi pct. 4.6).
Metabolizare
Amoxicilina este parţial excretată în urină sub formă de acid peniciloic inactiv în cantităţi
echivalente cu până la 10–25% din doza iniţială. Acidul clavulanic este metabolizat extensiv la om
şi este eliminat pe cale urinară şi în fecale şi ca dioxid de carbon eliminat în aerul expirat.
Eliminare
Calea majoră de eliminare pentru amoxicilină este cea renală, în timp ce acidul clavulanic este
eliminat atât pe cale renală cât şi prin mecanisme non-renale.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic are un timp de înjumătăţire mediu de aproximativ o oră şi
un clearance mediu total de aproximativ 25 l/oră la subiecţii sănătoşi. Aproximativ 60 până la
70% din amoxicilină şi aproximativ 40 până la 65% din acidul clavulanic este excretat
nemodificat în urină în timpul primelor 6 ore după administrarea unui singur comprimat de
Amoxicilină/Acid clavulanic Krka 250 mg/125 mg sau 500 mg/125 mg. Diverse studii au observat
că excreţia urinară a fost de 50-85% pentru amoxicilină şi 27-60% pentru acidul clavulanic pe o
perioadă de 24 de ore. În cazul acidului clavulanic, cea mai mare cantitate de medicament a fost
excretată în primele 2 ore după administrare.
Utilizarea concomitentă de probenecid întârzie excreţia amoxicilinei, dar nu şi pe cea a acidului
clavulanic (vezi pct. 4.5).
Vârstă
Timpul de înjumătăţire plasmatică al amoxicilinei este similar pentru copii cu vârsta între 3 luni şi
2 ani, copii mai mari, adolescenţi şi adulţi. Pentru copii foarte mici (inclusiv noi-născuţii
prematuri) în prima săptămână de viaţă intervalul de administrare nu trebuie să depăşească două
administrări zilnice, din cauza imaturităţii căii renale de eliminare. Deoarece pacienţii vârstnici
este mai probabil să prezinte funcţie renală scăzută, este necesară prudenţă în ceea ce priveşte
alegerea dozei şi poate fi utilă monitorizarea funcţiei renale.
Sex
După administrarea pe cale orală a asocierii amoxicilină/acid clavulanic la subiecţii sănătoşi de sex
masculin şi feminin, sexul nu a prezentat o influenţă semnificativă nici asupra farmacocineticii
amoxicilinei, nici a acidului clavulanic.
Insuficienţă renală
Clearance-ul total seric al asocierii amoxicilină/acid clavulanic scade proporţional cu scăderea
funcţiei renale. Scăderea clearance-ului medicamentului este mai pronunţată în cazul amoxicilinei
decât în cazul acidului clavulanic, deoarece se excretă un procent mai mare de amoxicilină pe cale
renală. De aceea, dozele din insuficienţa renală trebuie să prevină acumularea de amoxicilină,
menţinând în acelaşi timp concentraţii adecvate de acid clavulanic (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie stabilite cu precauţie dozele, iar funcţia hepatică
trebuie monitorizată la intervale regulate.
12
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special la om, pe baza studiilor de siguranţă
farmacologică, de genotoxicitate şi de toxicitate asupra funcţiei de reproducere.
Studiile de toxicitate a dozelor repetate efectuate la câine cu amoxicilină/acid clavulanic au
evidenţiat iritaţie gastrică şi vomă şi modificări de culoare ale limbii.
Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu Amoxicilină/Acid clavulanic Krka sau cu
componentele sale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Dioxid de siliciu
Dioxid de siliciu coloidal
Aspartam (E 951)
Acid succinic
Gumă xanthan
Hipromeloză
Aromă de zmeură
Aromă de portocale
Caramel auriu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Pulbere : 3 ani
Suspensia reconstituită se poate utiliza până la maxim 7 zile.
A se păstra la frigider, la temperaturi de 2°C – 8°C.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit, vezi punctul 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din PEÎD cu marcaj de nivel pentru reconstituire, capac din polipropilenă CRC: cutie cu
6 g, 12 g, 14 g sau 20 g pulbere pentru reconstituire în 30 ml, 60 ml, 70 ml sau, respectiv 100 ml
suspensie orală. În ambalaj este furnizată o linguriţă dozatoare din polistiren, cu capacitatea de 5
ml, cu marcaje de la 0,5 ml până la 5 ml, în intervale de dozare a câte 0,5 ml.
13
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Înainte de utilizare se verifică dacă sigiliul capacului este intact. Se agită flaconul, pentru a detaşa
pulberea. Se adaugă apă potabilă până sub marcaj, se pune capacul şi se agită bine. Apoi se completează
cu apă potabilă exact până la nivel, după care se agită bine.
A se agita bine flaconul înainte de fiecare utilizare.
Suspensia orală este de culoare albă până la aproape albă, cu miros fructat.
Fără cerinţe speciale pentru eliminare.
Orice produs sau material rezidual neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8053/2015/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – August 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Amoxicilină/Acid clavulanic Krka 400 mg/57 mg/5 ml pulbere pentru suspensie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
5 ml suspensie conțin amoxicilină 400 mg (sub formă de amoxicilină trihidrat) și acid clavulanic
57 mg (sub formă de clavulanat de potasiu).
1 ml suspensie conțin amoxicilină 80 mg (sub formă de amoxicilină trihidrat) și acid clavulanic
11,4 mg (sub formă de clavulanat de potasiu)
Excipienţi cu efect cunoscut:
5 ml suspensie conțin aspartam (E 951) 12,5 mg. 1 ml suspensie conține aspartam (E 951) 2,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru suspensie orală.
Pulbere de culoare albă, până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Amoxicilină/Acid clavulanic Krka este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii bacteriene,
la copii şi adulţi
(vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1):
Sinuzită acută bacteriană (diagnosticată corespunzător)
Otită acută medie
Exacerbările acute ale bronşitei cronice (diagnosticate corespunzător)
Pneumonie extraspitalicească
Cistită
Pielonefrită
Infecţiile cutanate şi de ţesuturi moi, mai ales celulită, muşcăturile de animale, abcesele
dentare severe cu celulită difuzantă.
Infecţii osoase şi articulare, mai ales osteomielită.
Trebuie respectate recomandările oficiale referitoare la utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
2
Dozele sunt exprimate raportat la conţinutul de amoxicilină/acid clavulanic, cu excepţia cazului
în care dozele sunt declarate pe componente individuale.
Doza de Amoxicilină/Acid clavulanic Krka pentru tratamentul unui anumit tip de infecţie trebuie
să ia în considerare:
Agentul patogen implicat şi sensibilitatea probabilă la medicamentele antibacteriene (vezi
pct. 4.4)
Severitatea şi localizarea infecţiei
Vârsta, greutatea şi funcţia renală a pacientului, aşa cum este arătat mai jos.
Utilizarea formelor alternative de condiţionare a Amoxicilină/Acid clavulanic Krka (de exemplu a
acelora care eliberează doze mai mari de amoxicilină şi/sau alte rapoarte amoxicilină/acid
clavulanic) trebuie considerată ca necesară (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Pentru copiii şi adolescenţii cu greutatea < 40 kg, această formă de condiţionare a
Amoxicilină/Acid clavulanic Krka eliberează o doză totală zilnică de 1000 -2800 mg
amoxicilină/143-400 mg acid clavulanic, când este administrată conform recomandărilor de mai
jos.
Când se consideră că este necesară o doză zilnică mai mare de amoxicilină, se recomandă alegerea
unei alte formulări de Amoxicilină/Acid clavulanic Krka, pentru a evita administrarea unei doze
zilnice mari de acid clavulanic, fără ca aceasta să fie necesară (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Durata tratamentului trebuie să fie determinată de răspunsul clinic al pacientului. Unele infecţii (de
exemplu osteomielita) necesită perioade mai lungi de tratament. Tratamentul nu trebuie prelungit
mai mult de 14 zile fără examinare clinică (vezi pct. 4.4 cu privire la tratamentul prelungit).
Copiii şi adolescenţii cu greutatea ≥ 40 kg trebuie trataţi cu formulările de Amoxicilină/Acid
clavulanic Krka destinate adulţilor.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu greutatea sub 40 kg
Copiii şi adolescenţii pot fi trataţi cu Amoxicilină/Acid clavulanic Krka comprimate și suspensie.
Doze recomandate:
25 mg/3,6 mg/kg greutate corporală pe zi, până la 45 mg/6,4 mg/kg greutate corporală pe
zi, în două prize;
pentru unele infecţii (cum sunt otita medie, sinuzite şi infecţiile ale căilor respiratorii
inferioare) se poate lua în considerare o doză de până la 70 mg/10 mg/kg greutate
corporală pe zi, în două prize.
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la dozele de Amoxicilină/Acid clavulanic Krka din
preparatele în raport 7:1 mai mari de 45 mg/6,4 mg/kg pe zi la copiii sub 2 ani.
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la dozele de Amoxicilină/Acid clavulanic Krka din
preparatele cu raport 7:1 la pacienţii cu vârsta mai mică de 2 luni. De aceea nu se pot face
recomandări privind dozele la această populaţie.
Pacienți vârstnici
Nu este considerată necesară ajustarea dozelor.
Pacienți cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance al creatininei (CrCl) mai mare de 30
ml/min.
La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min, utilizarea formelor de condiţionare
de Amoxicilină/Acid clavulanic Krka cu un raport amoxicilină–acid clavulanic de 7:1 nu este
3
recomandată, deoarece nu sunt disponibile recomandări privind ajustarea dozelor.
Pacienți cu insuficienţă hepatică
A se administra cu prudenţă şi a se monitoriza funcţia hepatică la intervale regulate (vezi pct.
4.3 şi 4.4).
Mod de administrare
Amoxicilină/Acid clavulanic Krka se administrează pe cale orală.
A se administra la începutul mesei pentru a minimiza potenţialul de intoleranţă gastro-
intestinală.
Pentru instrucțiuni privind modul de preparare a soluției, vezi pct. 6.6).
Suspensia orală este de culoare aproape albă, cu miros aromat de fructe.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active, la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.
Antecedente de reacţie de hipersensibilitate imediată severă (de exemplu anafilaxie) la un alt
antibiotic beta-lactamic (de exemplu cefalosporine, carbapenem sau monobactam).
Antecedente de icter/insuficienţă hepatică din cauza amoxicilinei/acidului clavulanic (vezi pct.
4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, trebuie efectuată o
anamneză atentă legată de reacţii de hipersensibilitate anterioare la peniciline, cefalosporine sau
alte antibiotice beta-lactamice (vezi pct. 4.3 şi 4.8).
La pacienţii în tratament cu penicilină au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (anafilactoide)
grave şi ocazional letale. Este mai probabil ca aceste reacţii să apară la persoanele cu antecedente
de hipersensibilitate la penicilină şi la persoanele cu teren atopic. Dacă apare o reacţie alergică,
tratamentul cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie întrerupt şi trebuie instituit un
tratament alternativ corespunzător.
În cazul în care se dovedeşte că o infecţie este determinată de un microorganism/microorganisme
sensibil/sensibile la amoxicilină, atunci trebuie luată în considerare trecerea de la amoxicilină/acid
clavulanic la amoxicilină, în acord cu recomandările oficiale.
Utilizarea acestei formulări de Amoxicilină/Acid clavulanic Krka nu este indicată când există un
risc crescut ca prezumptivii agenţi patogeni să aibă o sensibilitate scăzută sau rezistenţă la
antibiotice beta- lactamice, care nu este mediată de beta lactamaze sensibile la inhibarea de către
acidul clavulanic. Această formulare nu trebuie utilizată pentru tratamentul infecţiilor cu S.
pneumonie
rezistent la penicilină.
Pot apare convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care primesc doze mari (vezi pct.
4.8).
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie evitată dacă se suspectează mononucleoza
infecţioasă deoarece apariţia unei erupţii cutanate tranzitorii morbiliforme a fost asociată cu
această afecţiune după utilizarea de amoxicilină.
Utilizarea concomitentă de alopurinol pe parcursul tratamentului cu amoxicilină poate determina
creşterea riscului de reacţii cutanate alergice.
4
Utilizarea prelungită poate să determine ocazional proliferarea microorganismelor rezistente.
Apariţia la începerea tratamentului a eritemului generalizat subfebril asociat cu pustule poate fi un
simptom al pustulozei exantematice generalizate acute (PEGA) (vezi pct. 4.8). Acestă reacţie
adversă necesită întreruperea Amoxicilină/Acid clavulanic Krkaului şi contraindică orice
administrare ulterioară a amoxicilinei.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă
hepatică confirmată (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.8).
Evenimentele hepatice au fost raportate mai ales la bărbaţi şi la pacienţii vârstnici şi se pot asocia
cu tratamentul prelungit. Aceste evenimente au fost raportate foarte rar la copii şi adolescenţi. În
cazul tuturor populaţiilor, semnele şi simptomele apar de obicei în timpul sau la scurt timp după
tratament, dar în anumite cazuri pot să nu se manifeste până la câteva săptămâni după întreruperea
tratamentului. Acestea sunt de obicei reversibile. Evenimentele hepatice pot fi severe şi în cazuri
extrem de rare, au fost raportate decese. Acestea au survenit aproape întotdeauna la pacienţii cu
afecțiuni subiacente grave sau care au luat medicaţii concomitente cunoscute ca având potenţial de
reacţii adverse hepatice (vezi pct. 4.8).
Colita asociată cu antibioticele a fost raportată în cazul aproape tuturor medicamentelor
antibacteriene, inclusiv amoxicilina, iar severitatea poate varia de la uşoară la punerea vieţii în
pericol (vezi pct. 4.8). De aceea, este importantă luarea în considerare a acestui diagnostic la
pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după administrarea oricărui antibiotic. Dacă colita
asociată antibioticelor apare, tratamentul cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie imediat
întrerupt, trebuie consultat un medic şi început un tratament corespunzător. Medicamentele
antiperistaltice sunt contraindicate în această situaţie.
Pe parcursul tratamentului de lungă durată este recomandată evaluarea periodică a funcţiilor
organelor şi sistemelor, inclusiv funcţia renală, hepatică şi hematopoietică.
La pacienţii care utilizează asocierea amoxicilină/acid clavulanic a fost rareori raportată alungirea
timpului de protrombină. Este necesară monitorizare corespunzătoare în cazul în care se prescriu
concomitent anticoagulante. Ajustarea dozei de anticoagulante orale poate fi necesară pentru
menţinerea gradului dorit de anticoagulare (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată în conformitate cu gradul de insuficienţă
(vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu debit urinar scăzut, s-a observat foarte rar cristalurie, mai ales în cazul
tratamentului parenteral. Pe parcursul administrării de doze mari de amoxicilină, se recomandă să
se păstreze un aport corespunzător de lichide şi un debit urinar adecvat pentru a scădea
posibilitatea cristaluriei consecutive administrării amoxicilinei. La pacienţii cu sondă urinară,
trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.9).
Se recomandă ca în cazul testării prezenţei de glucoză în urină pe parcursul tratamentului cu
medicamente care conţin amoxicilină, să se utilizeze metode enzimatice cu glucozoxidază, din
cauza rezultatelor fals pozitive care pot să apară în cazul metodelor neenzimatice.
Prezenţa acidului clavulanic din Amoxicilină/Acid clavulanic Krka poate determina o legare
nespecifică a IgG şi albuminei de membranele hematiilor, ducând la un test Coombs fals pozitiv.
Au fost raportate rezultate pozitive la utilizarea testului Bio-Rad Laboratories Platelia
Aspergillus EIA la pacienţi trataţi cu amoxicilină/acid clavulanic, care au fost ulterior
descoperiţi a nu fi infectaţi cu Aspergillus. Au fost raportate reacţii încrucişate între polizaharide
non- Aspergillus şi polifuranozide cu testul Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. De
aceea, rezultatele pozitive ale testului la pacienţii trataţi cu amoxicilină/acid clavulanic trebuie
interpretate cu precauţie şi trebuie confirmate de alte metode de diagnostic.
5
Amoxicilină/Acid clavulanic Krka conţine aspartam (E951) care este o sursă de fenilalanină. Acest
medicament poate fi dăunător la pacienţii cu fenilcetonurie.
Acet medicament conţine maltodextrină (glucoză). Pacienţii cu sindrom rar de malabsorbţie la
glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale
Anticoagulantele orale şi antibioticele peniciline au fost utilizate pe scară largă în practică, fără a
se raporta interacţiuni. Însă, în literatură există cazuri de creştere a INR-ului la pacienţii aflaţi în
tratament cu acenocumarol sau warfarină şi la care s-a prescris o cură de amoxicilină. Dacă este
necesară administrarea concomitentă, timpul de protrombină sau INR-ul trebuie monitorizate cu
atenţie în cazul adăugării sau întreruperii de amoxicilină. În plus, pot fi necesare ajustări ale dozei
de anticoagulante orale (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Metotrexat
Penicilinele pot scade rata de eliminare a metotrexatului, determinând o creştere potenţială a
toxicităţii acestuia.
Probenecid
Utilizarea concomitentă de probenicid nu este recomandată. Probenecidul scade secreţia tubulară
renală a amoxicilinei. Utilizarea concomitentă de probenecid poate determina la concentraţii
sanguine crescute şi prelungite de amoxicilină, nu însă şi de acid clavulanic.
Micofenolat de mofetil
La pacienții trataţi cu micofenolat de mofetil au fost raportate scăderi de aproximativ 50% ale
concentrațiilor metabolitului activ acid micofenolic (AMF) după inițierea tratamentului cu
amoxicilină plus acid clavulanic, administrat pe cale orală. Este posibil ca modificarea
concentrației înaintea administrării următoarei doze să nu exprime cu acurateţe modificările
expunerii totale a AMF. De aceea, în mod normal, o schimbare a dozei de micofenolat de mofetil
nu ar fi necesară în absenţa dovezilor clinice de disfuncţie a grefei. Cu toate acestea, se recomandă
monitorizare clinică îndeaproape pe parcursul administrării combinaţiei şi în perioada imediat
următoare tratamentului antibiotic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce priveşte sarcina,
dezvoltarea embrionară/fetală, naşterea sau dezvoltarea postnatală (vezi pct. 5.3). Datele limitate
cu privire la utilizarea asocierii amoxicilină/acid clavulanic pe perioada sarcinii la om nu au indicat
un risc crescut de malformaţii congenitale. Într-un singur studiu la femei cu ruptură prematură de
membrană fetală înainte de termen s-a raportat că tratamentul profilactic cu asocierea
amoxicilină/acid clavulanic se poate asocia cu un risc crescut de enterocolită necrozantă la nou
născuţi. Utilizarea trebuie evitată în sarcină, cu excepţia cazurilor în care este considerată esenţială
de către medic.
Alăptarea
Ambele substanţe sunt excretate în lapte (nu se cunoaşte nimic cu privire la efectul acidului
clavulanic asupra sugarului alăptat). În consecinţă, este posibilă apariţia, la sugarii alăptaţi, a
diareei şi infecţiilor fungice la nivelul mucoaselor, astfel încât alăptarea ar putea fi întreruptă.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie administrată în timpul perioadei de alăptare după
evaluarea raportului risc-beneficiu de către medicul curant.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
6
utilaje. Cu toate acestea pot apărea efecte nedorite (de exemplu reacţii alergice, ameţeli, convulsii),
care pot influenţa capacitatea de a conduce şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate (RAR) sunt diaree, greaţă şi vărsături.
Reacțiile adverse provenite din studiile clinice şi perioada de după punerea pe piaţă, sunt descrise
mai jos, conform clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme şi organe.
Au fost utilizaţi următorii termeni pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse.
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)
Aparate, sisteme şi
organe Reacții adverse
Infecţii şi infestări
Frecvente Candidoză cutaneo-mucoasă
Cu frecvenţă
necunoscută Proliferarea excesivă a microrganismelor
rezistente
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare Leucopenie reversibilă (inclusiv neutropenie)
Trombocitopenie
Cu frecvenţă
necunoscută Agranulocitoză reversibilă
Anemie hemolitică
Alungirea timpului de sângerare şi a timpului de protrombină
1
Tulburări ale sistemului imunitar10
Cu frecvenţă
necunoscută Angioedem
Anafilaxie
Sindrom asemănător bolii serului
Vasculită de hipersensibilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Mai puțin frecventă Ameţeli
Cefalee
Cu frecvenţă
necunoscută Hiperactivitate reversibilă
Convulsiii2
Meningită aseptică
Tulburări gastrointestinale
Frecvente Diaree
Greaţă3
Vărsături
Mai puțin frecventă Indigestie
Cu frecvenţă
necunoscută Colită asociată cu antibiotice4
Melanoglosie
Modificări de culoare a dinţilor
11
Tulburări hepatobiliare
Mai puțin frecventă Creşteri ale AST şi/sau ALT5
Cu frecvenţă
necunoscută Hepatită6
Icter colestatic6
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puțin frecventă Erupţie cutanată tranzitorie
Prurit
7
Aparate, sisteme şi
organe Reacții adverse
Urticarie
Rare Eritem polimorf
Cu frecvenţă
necunoscută Sindrom Stevens-Johnson
Necroliză epidermică toxică
Dermatită buloasă exfoliativă
Pustuloză exantematică generalizată acută
(PEGA)
9
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă
necunoscută Nefrită interstiţială
Cristalurie8
1 A se vedea pct. 4.4 2 A se vedea pct. 4.4 3 Greaţa se asociază mai frecvent cu dozele orale mari. Dacă reacţiile gastro-intestinale sunt
manifeste, ele pot fi ameliorate prin administrarea Amoxicilină/Acid clavulanic Krka la
începutul mesei.
4 Inclusiv colită pseudomembranoasă şi colită hemoragică (vezi pct. 4.4). 5 O creştere moderată a AST şi/sau ALT a fost observată la pacienţii trataţi cu antibiotice din
clasa beta-lactami, dar semnificaţia acestor rezultate nu este cunoscută.
6 Aceste evenimente au fost observate şi în cazul altor peniciline şi al cefalosporinelor (vezi
pct. 4.4).
7 Dacă apare vreo reacţie de dermatită de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt (vezi
pct. 4.4).
8 A se vedea pct. 4.9 9 A se vedea pct. 4.3 10 A se vedea pct. 4.4 11 Modificări de culoare superficiale ale dinţilor au fost raportate foarte rar la copii şi
adolescenţi. O bună igienă orală poate preveni modificările de culoare ale dinţilor, deoarece
acestea pot fi îndepărtate prin spălatul pe dinţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul
Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
S-a raportat faptul că amoxicilina precipită pe sondele urinare, mai ales după administrarea de
doze mari pe cale intravenoasă. Trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.4).
Simptomele gastro-intestinale şi dezechilibrele hidro-electrolitice pot fi manifeste.
A fost observată cristaluria cu amoxicilină, în unele cazuri ducând la insuficienţă renală (vezi pct.
4.4).
Pot apare convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care utilizează doze mari.
Tratament
Simptomele gastro-intestinale pot fi tratate simptomatic, ţinând cont de echilibrul hidro-
electrolitic.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic poate fi îndepărtată din circulaţie prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
8
Grupa farmacoterapeutică: Antibacteriene de uz sistemic, combinaţii de peniciline, inclusiv
inhibitori de beta-lactamază; codul ATC: J01CR02
Mecanism de acţiune
Amoxicilina este o penicilină semisintetică (antibiotic beta-lactamic) care inhibă una sau mai
multe enzime (deseori denumite proteine de legare a penicilinei, PLP) din procesul de biosinteză a
peptidoglicanului bacterian, care este o componentă structurală integrantă a peretelui celular
bacterian. Inhibarea sintezei peptidoglicanului duce la slăbirea structurii peretelui celular, care
este, de obicei, urmată de liza celulară şi moarte.
Amoxicilina poate fi degradată de beta lactamaze produse de bacterii rezistente şi de aceea,
spectrul activităţii amoxicilinei în monoterapie nu include organisme care pot produce aceste
enzime.
Acidul clavulanic este un beta lactam înrudit structural cu penicilinele. Inactivează unele enzime
beta lactamaze, prevenind astfel inactivarea amoxicilinei. Acidul clavulanic singur, nu exercită un
efect antibacterian util clinic.
Legătura farmacocinetică/farmacodinamie
Cel mai important factor determinant pentru eficienţa amoxicilinei, este durata de timp în care
concentraţia plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie [T>CMI].
Mecanisme de rezistenţă
Există două mecanisme principale de rezistenţă la amoxicilină/acid clavulanic:
Inactivarea amoxicilinei de către enzimele beta lactamaze ale bacteriilor care nu sunt
inhibate de către acidul clavulanic, inclusiv cele de clasă B, C sau D.
Alterarea PLP, care scade afinitatea antibioticului faţă de ţintă.
Impermeabilitatea peretelui bacterian sau mecanismul pompei de eflux pot determina sau
contribui la rezistenţa bacteriană, mai ales în cazul bacteriilor Gram-negativ.
Valori critice
Valorile critice CMI pentru amoxicilină/acid clavulanic sunt cele ale Comitetului European privind
Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing - EUCAST)
Microorganism Valorile critice de sensibilitate (µg/ml)
Sensibil Intermediar Rezistent
Haemophilus influenzae1 ≤1 - >1
Morexella catarrhalis1 ≤1 - >1
Staphylococcus aureus2 ≤2 - >2
Stafilococi coagulazo- negativ2 ≤0,25 >0,25
Enteroccocus1 ≤4 8 >8
Streptococcus A, B, C, G5 ≤0,25 - >0,25
Streptococcus pneumoniae3 ≤0,5 1-2 >2
Enterobacteriaceae1,4 - - >8
Anaerobi Gram-negativ1 ≤4 8 >8
Anaerobi Gram-pozitiv1 ≤4 8 >8
Valori ale pragurilor
neraportate la specie ≤2 4-8 >8
9
1 Valorile raportate sunt pentru concentraţiile de amoxicilină. Pentru testarea sensibilităţii,
concentraţia de acid clavulanic este stabilită la 2 mg/l.
2 Valorile raportate sunt pentru oxacilină. 3 Valorile critice din tabel se bazează pe pragurile de sensibilitate la ampicilină. 4 Valorile critice de rezistenţă R>8 mg/l garantează că toate tulpinile cu mecanisme de rezistenţă
sunt raportate ca rezistente.
5 Valorile critice din tabel se bazează pe pragurile de sensibilitate la benzilpenicilină.
Prevalenţa rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de timp,
iar informaţiile locale referitoare la rezistenţă sunt de dorit, mai ales în cazul tratării infecţiilor
severe. La nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a
rezistenţei este atât de mare încât utilitatea antibioticului este discutabilă cel puţin în cazul
anumitor tipuri de infecţii.
Specii în mod obişnuit sensibile
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Enterococcus faecalis
Gardnella vaginalis
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
1
Streptococcus pyogenes şi alţi streptococi beta-hemolitici
Grupul Streptococcus viridans
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Capnocytophaga spp.
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae2
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Microorganisme anaerobe
Bacteroides fragilis
Fusobacterium nucleatum
Prevotella spp.
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Enterococcus faecium $
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Microorganisme rezistente natural
10
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Acinetobacter sp.
Citrobacter freundii
Enterobacter sp.
Legionella pneumophila
Morganella morganii
Providencia spp.
Pseudomonas sp.
Serratia sp.
Stenotrophomonas maltophilia
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamzdophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae
$ Sensibilitate intermediară naturală în absenţa dobândirii mecanismelor de rezistenţă. £ Toţi stafilococii meticilin rezistenţi sunt rezistenţi la amoxicilină/acid clavulanic. 1 Streptococcus pneumoniae care este în totalitate sensibil la penicilină, poate fi tratat cu
formularea amoxicilină/acid clavulanic. Organismele care prezintă orice grad de sensibilitate
redusă faţă de penicilină nu trebuie tratate cu această formulare (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
2 În unele ţări ale Uniunii Europene, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare de 10% tulpini cu
sensibilitate scăzută.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Amoxicilina şi acidul clavulanic disociază complet în soluţie apoasă la pH fiziologic. Ambele
componente sunt absorbite rapid şi eficient pe cale orală. Absorbţia amoxicilinei/acidului
clavulanic este optimă când administrarea se face la începutul unei mese. După administrare pe
cale orală, amoxicilina şi acidul clavulanic prezintă o biodisponibilitate de aproximativ 70%.
Profilurile plasmatice ale ambelor componente sunt similare, iar timpul de atingere a concentraţiei
plasmatice de vârf (Tmax ) în ambele cazuri este de aproximativ o oră.
Rezultatele de farmacocinetică din două studii separate, în care amoxicilina/acidul clavulanic
(comprimate 875 mg/125 mg de două ori pe zi) s-au administrat în condiții de repaus alimentar la
un lot de voluntari sănătoşi sunt prezentate mai jos.
Valorile medii (+ SD) ale parametrilor farmacocinetici
Medicament
administrat Doză Cmax T max* ASC(0-24h) T 1/2
(mg) (µg/ml) (h) ((µg.h/ml) (h)
Amoxicilină
AMX/ AC
875 mg/125 mg 875 11,64
+ 2,78 1,50
(1,0-2,5) 53,52
+ 12,31 1,19
+0,21
Acid clavulanic
AMX/ AC
875 mg/125 mg 125 2,18
+ 0,99 1,5
(1,0-2,0) 15,72
+3,86 0,98
+0,12
AMX – amoxicilină, AC – acid clavulanic
* Mediana (gama)
Concentraţiile serice de amoxicilină şi de acid clavulanic obţinute cu Amoxicilină/Acid clavulanic
Krka sunt similare cu cele obţinute în cazul administrării pe cale orală doar a dozelor de
amoxicilină sau doar a dozelor de acid clavulanic.
Distribuţie
Aproximativ 25% din cantitatea totală de medicament din plasmă în cazul acidului clavulanic şi
18% din cantitatea totală de medicament din plasmă în cazul amoxicilinei se leagă de proteine.
11
Volumul aparent de distribuţie este aproximativ 0,3-0,4 l/kg pentru amoxicilină şi aproximativ
0,2 l/kg pentru acidul clavulanic.
După administrare pe cale intravenoasă, atât amoxicilina, cât şi acidul clavulanic au fost detectate
în colecist, ţesut abdominal, piele, grăsime, ţesuturi musculare, lichid sinovial şi peritoneal, bilă şi
puroi. Amoxicilina nu este distribuită adecvat în lichidul cerebrospinal.
Din studiile la animale, nu există dovezi că ar exista o retenţie tisulară semnificativă de substanţe
derivate din medicament, în cazul ambelor componente. Amoxicilina, ca majoritatea penicilinelor,
poate fi detectată în lapte. De asemenea pot fi detectate în lapte urme de acid clavulanic (vezi pct.
4.6).
S-a demonstrat că atât amoxicilina cât şi acidul clavulanic străbat bariera placentară (vezi pct. 4.6).
Metabolizare
Amoxicilina este parţial excretată în urină sub formă de acid peniciloic inactiv în cantităţi
echivalente cu până la 10–25% din doza iniţială. Acidul clavulanic este metabolizat extensiv la om
şi este eliminat pe cale urinară şi în fecale şi ca dioxid de carbon eliminat în aerul expirat.
Eliminare
Calea majoră de eliminare pentru amoxicilină este cea renală, în timp ce acidul clavulanic este
eliminat atât pe cale renală cât şi prin mecanisme non-renale.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic are un timp de înjumătăţire mediu de aproximativ o oră şi
un clearance mediu total de aproximativ 25 l/oră la subiecţii sănătoşi. Aproximativ 60 până la
70% din amoxicilină şi aproximativ 40 până la 65% din acidul clavulanic este excretat
nemodificat în urină în timpul primelor 6 ore după administrarea unui singur comprimat de
Amoxicilină/Acid clavulanic Krka 250 mg/125 mg sau 500 mg/125 mg. Diverse studii au observat
că excreţia urinară a fost de 50-85% pentru amoxicilină şi 27-60% pentru acidul clavulanic pe o
perioadă de 24 de ore. În cazul acidului clavulanic, cea mai mare cantitate de medicament a fost
excretată în primele 2 ore după administrare.
Utilizarea concomitentă de probenecid întârzie excreţia amoxicilinei, dar nu şi pe cea a acidului
clavulanic (vezi pct. 4.5).
Vârstă
Timpul de înjumătăţire plasmatică al amoxicilinei este similar pentru copii cu vârsta între 3 luni şi
2 ani, copii mai mari, adolescenţi şi adulţi. Pentru copii foarte mici (inclusiv noi-născuţii
prematuri) în prima săptămână de viaţă intervalul de administrare nu trebuie să depăşească două
administrări zilnice, din cauza imaturităţii căii renale de eliminare. Deoarece pacienţii vârstnici
este mai probabil să prezinte funcţie renală scăzută, este necesară prudenţă în ceea ce priveşte
alegerea dozei şi poate fi utilă monitorizarea funcţiei renale.
Sex
După administrarea pe cale orală a asocierii amoxicilină/acid clavulanic la subiecţii sănătoşi de sex
masculin şi feminin, sexul nu a prezentat o influenţă semnificativă nici asupra farmacocineticii
amoxicilinei, nici a acidului clavulanic.
Insuficienţă renală
Clearance-ul total seric al asocierii amoxicilină/acid clavulanic scade proporţional cu scăderea
funcţiei renale. Scăderea clearance-ului medicamentului este mai pronunţată în cazul amoxicilinei
decât în cazul acidului clavulanic, deoarece se excretă un procent mai mare de amoxicilină pe cale
renală. De aceea, dozele din insuficienţa renală trebuie să prevină acumularea de amoxicilină,
menţinând în acelaşi timp concentraţii adecvate de acid clavulanic (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie stabilite cu precauţie dozele, iar funcţia hepatică
trebuie monitorizată la intervale regulate.
12
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special la om, pe baza studiilor de siguranţă
farmacologică, de genotoxicitate şi de toxicitate asupra funcţiei de reproducere.
Studiile de toxicitate a dozelor repetate efectuate la câine cu amoxicilină/acid clavulanic au
evidenţiat iritaţie gastrică şi vomă şi modificări de culoare ale limbii.
Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu Amoxicilină/Acid clavulanic Krka sau cu
componentele sale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Dioxid de siliciu
Dioxid de siliciu coloidal
Aspartam (E 951)
Acid succinic
Gumă xanthan
Hipromeloză
Aromă de zmeură
Aromă de portocale
Caramel auriu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Pulbere : 3 ani
Suspensia reconstituită se poate utiliza până la maxim 7 zile.
A se păstra la frigider, la temperaturi de 2°C – 8°C.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit, vezi punctul 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din PEÎD cu marcaj de nivel pentru reconstituire, capac din polipropilenă CRC: cutie cu
6 g, 12 g, 14 g sau 20 g pulbere pentru reconstituire în 30 ml, 60 ml, 70 ml sau, respectiv 100 ml
suspensie orală. În ambalaj este furnizată o linguriţă dozatoare din polistiren, cu capacitatea de 5
ml, cu marcaje de la 0,5 ml până la 5 ml, în intervale de dozare a câte 0,5 ml.
13
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Înainte de utilizare se verifică dacă sigiliul capacului este intact. Se agită flaconul, pentru a detaşa
pulberea. Se adaugă apă potabilă până sub marcaj, se pune capacul şi se agită bine. Apoi se completează
cu apă potabilă exact până la nivel, după care se agită bine.
A se agita bine flaconul înainte de fiecare utilizare.
Suspensia orală este de culoare albă până la aproape albă, cu miros fructat.
Fără cerinţe speciale pentru eliminare.
Orice produs sau material rezidual neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8053/2015/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – August 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
