LEUMAT 400 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Leumat 100 mg comprimate filmate
Leumat 300 mg comprimate filmate
Leumat 400 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine imatinib 100 mg, echivalent cu mesilat de imatinib 119,47 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine imatinib 300 mg, echivalent cu mesilat de imatinib 358,41 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine imatinib 400 mg, echivalent cu mesilat de imatinib 477,88 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate de culoare albă până la gălbuie, de formă rotundă, biconvexe, cu diametrul de 10,6 mm.
Comprimate filmate de culoare albă până la gălbuie, de formă ovală, biconvexe, cu dimensiuni de 19,1 x 9,6
mm, marcate cu „300” pe o parte.
Comprimate filmate de culoare albă până la gălbuie, de formă ovală, biconvexe, cu dimensiuni de 19,6 x
12,3 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Leumat este indicat pentru tratamentul
Pacienţilor copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulacitară cronică (LGC) cu
cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este
considerat un tratament de primă linie.
Pacienţilor copii şi adolescenţi cu LGC Ph+ în fază cronică, după eşecul tratamentului cu alfa-
interferon sau în faza accelerată sau în criza blastică.
Pacienţilor adulţi cu LGC Ph+ în criză blastică.
2
Nu a fost determinat efectul imatinibului asupra rezultatului unui transplant medular.
La pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii eficacitatea imatinibului în LGC se bazează pe frecvenţele totale de
răspunsuri hematologice şi citogenetice şi pe supravieţuirea fără progresie a bolii.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne
hematologice, după cum este adecvat.
Pentru obţinerea dozelor de 400 mg şi mai mari (vezi recomandările cu privire la doze de mai jos) sunt
disponibile comprimate filmate de 400 mg (nedivizibile).
Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar mare de apă, pentru a reduce riscul
iritaţiilor gastro-intestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în timp ce doza
zilnică de 800 mg trebuie administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.
Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate, comprimatele pot fi dizolvate într-un pahar cu apă
plată sau suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie introdus într-un volum adecvat de lichid
(aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg, 150 ml pentru un comprimat de 300 mg şi 200 ml
pentru un comprimat de 400 mg) şi se agită cu o lingură. Suspensia trebuie administrată imediat după
dizolvarea completă a comprimatului (comprimatelor).
Doza în LGC la pacienţii adulţi
Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LGC în criză blastică. Criza
blastică este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală extramedulară, alta
decât hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a
fost investigat.
La pacienţii în criză blastică, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 600 mg până la maximum 800 mg
(administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi), în absenţa unor reacţii adverse severe la medicament
şi a neutropeniei severe neasociate leucemiei sau trombocitopeniei în următoarele circumstanţe: lipsă a unui
răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsă a unui răspuns citogenetic
satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţie a răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut
anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a
incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LGC la copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi, dozele trebuie stabilite în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică
recomandată este de 340 mg/m2 la copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale LGC
(a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză zilnică unică sau, alternativ,
doza zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent, recomandările privind
doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
3
Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.La copii şi adolescenţi, poate fi avută în
vedere creşterea dozei de la 340 mg/m
2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi (a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în
absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament şi a neutropeniei severe neasociate leucemiei sau
trombocitopeniei, în următoarele situaţii: progresie a bolii (oricând); lipsă a unui răspuns hematologic
satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsă a unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de
tratament; sau dispariţie a răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent
monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze
mai mari.
Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse
Reacţii adverse non-hematologice
Dacă în timpul utilizării imatinibului apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul trebuie
întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea
iniţială a reacţiei adverse.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt >3 x limita superioară a valorilor normale la
nivel de instituţie (LSNI) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt >5 x LSNI, tratamentul cu
imatinib trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori <1,5 x LSNI şi
valorile serice ale transaminazelor revin la valori <2,5 x LSNI. Tratamentul cu imatinib poate fi continuat cu
o doză zilnică redusă.
La adulţi, doza trebuie redusă
de la 600 mg la 400 mg, sau de la 800 mg la 600 mg, iar la copii şi
adolescenţi de la 340 la 260
mg/m2/zi.
Reacţii adverse hematologice
În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.
Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:
Indicația
terapeutică Toxicitate
manifestată prin
neutropenie și
trombocitopenie Modificarea dozelor
Faza cronică a
LGC la copii şi
adolescenţi (la
doza de 340
mg/m
2) NAN < 1,0 x 10
9/l
şi/sau
plachete < 50 x
10
9/l 1. Tratamentul cu imatinib se
întrerupe până când NAN ≥ 1,5 x
10
9/l şi numărul plachetelor ≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza anterioară (adică cea
utilizată înainte de apariţia reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x10
9/l şi/sau numărul plachetelor < 50
x109/l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea imatinib la
doza redusă de 260 mg/m2.
Criza blastică la
adulți (doza
inițială 600 mg) aNAN< 0.5 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor
< 10 x 10
9/l 1. Se controlează dacă citopenia este asociată leucemiei (aspirat
medular sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se reduce doza de
imatinib la 400 mg.
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce în continuare doza
la 300 mg.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este asociată
leucemiei, se întrerupe administrarea imatinib până când NAN ≥
1 x 10
9/l şi numărul plachetelor ≥ 20 x 109/l, apoi tratamentul se
4
reia cu doza de 300 mg.
Faza accelerată a
LGC şi criza
blastică la copii şi
adolescenţi (doza
iniţială 340
mg/m
2)
aNAN < 0.5 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor
< 10 x 10
9/l 1. Se controlează dacă citopenia este asociată leucemiei (aspirat
medular sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se reduce doza de
imatinib la 260 mg/m2.
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce doza la 200
mg/m
2.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este asociată
leucemiei, se întrerupe administrarea imatinib până când NAN ≥
1 x 10
9/l şi numărul plachetelor ≥ 20 x 109/l, apoi tratamentul se
reia cu doza de 200 mg/m2.
NAN = număr absolute de neutrofile
a
apare dup cel puţin 1 lună de tratament
Grupe speciale de pacienţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi: nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta sub 2 ani
(vezi pct. 5.1).
Insuficienţă hepatică: imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie hepatică
uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată de 400 mg. Doza
poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).
Clasificarea disfuncţiei hepatice:
Disfuncţie hepatică Analize ale funcţiei hepatice
Uşoară Bilirubină totală: = 1,5 LSNI
AST: >LSNI (poate fi normală sau
totală este >LSNI)
Moderată Bilirubină totală: >1,5–3,0 LSNI
AST: orice valoare
Severă Bilirubină totală: >3-10 LSNI
AST: orice valoare
LSNI = limita superioară a valorilor normale la nivel de instituţie
AST = aspartat-aminotransferază
Insuficienţă renală: pacienţilor cu disfuncţie renală sau celor care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li se
administreze doza minimă recomandată de 400 mg pe zi, ca doză iniţială. Cu toate acestea, se recomandă
precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată, doza poate fi mărită
în caz de lipsă a eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi vârstnici: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la persoanele vârstnice. La
pacienţii adulţi nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în
studiile clinice care au inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o recomandare
specifică cu privire la doze la persoanele vârstnice.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
5
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când imatinibul se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni
medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când imatinib se administrează concomitent cu
inhibitori de
proteaze, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4 cu
indice terapeutic
îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină,
diergotamină, fentanil,
alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, chinidină) sau warfarină şi alte
derivate cumarinice (vezi pct.
4.5).
Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu
dexametazonă,
fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele
de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la imatinib, crescând riscul potenţial de eşec
terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată
(vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a administrat
levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti pacienţi
trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).
Hepatotoxicitate
Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale renală.
La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemogramele de sânge periferic şi valorile
serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2).
Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în cazul
utilizării de imatinib. Atunci când imatinib este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cu doze
mari, a fost observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice grave. Funcţia hepatică trebuie atent
monitorizată atunci când imatinibul este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cunoscute ca
fiind asociate cu disfuncţia hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Retenţie hidrică
La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate
fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial). De
aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în greutate trebuie
investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi terapeutice adecvate. În
studiile clinice s-a constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la persoanele vârstnice şi la cei cu
antecedente de boală cardiacă. De aceea, se recomandă prudenţă la pacienţii cu disfuncţie cardiacă.
Pacienţi cu boli cardiace
Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc pentru insuficienţa cardiacă sau antecedente de insuficienţă renală
trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă sau renală
trebuie evaluat şi tratat.
La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) şi implicare cardiacă, au fost raportate cazuri izolate de şoc
cardiogen/disfuncţie ventriculară stângă la iniţierea tratamentului cu imatinib. Această situaţie a fost
raportată ca fiind reversibilă în cazul administrării de corticosteroizi cu acţiune sistemică, luării de măsuri de
6
susţinere circulatorie şi întreruperii temporare a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai
puţin frecvent evenimente adverse cardiace în cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută în vedere o
evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la populaţia cu SHE/LEC înainte de
iniţierea tratamentului.
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei FCDP-R ar putea fi asociate cu valori
crescute ale numărului eozinofilelor. Prin urmare, înainte de administrarea de imatinib, trebuie avute în
vedere evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea troponinei
plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu BMD/BMP asociate cu valori mari ale
numărului eozinofilelor. Dacă valorile sunt anormale, trebuie avută în vedere urmărirea împreună cu un
specialist cardiolog şi utilizarea profilactică de corticosteroizi cu acţiune sistemică (1–2 mg/kg).
Hemoragii gastro-intestinale
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât hemoragii
gastro-intestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au identificat factori
predispozanţi (de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de coagulare) care să plaseze
pacienţii cu GIST la un nivel de risc mai mare pentru oricare dintre cele două tipuri de hemoragie. Deoarece
parte din natura şi evoluţia clinică a GIST, la toţi
u monitorizarea şi controlul hemoragiei.
Sindromul de liză tumorală
Din cauza posibilei apariţii a sindromului de liză tumorală (SLT), se recomandă corectarea deshidratării
clinic semnificative şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric, anterior iniţierii tratamentului
cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Analize de laborator
În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemograme complete. Tratamentul cu imatinib
al pacienţilor cu LGC a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea, apariţia acestor
fost mai frecvente la pacienţii aflaţi în faza
accelerată a LGC sau în criză blastică, comparativ cu cei aflaţi în faza cronică a LGC. Tratamentul cu
imatinib poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de la pct. 4.2.
Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la pacienţii
trataţi cu imatinib.
La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât la
pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice crescute de alfa-acid
glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu insuficienţă renală
trebuie să li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu
prudenţă. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre-adolescenţi cărora li s-a administrat
imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu imatinib asupra creşterii la copii sunt necunoscute.
Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copiii şi adolescenţii trataţi cu imatinib
(vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib:
7
Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu inhibitori de
protează cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir;
antifungice azolice incluzând ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; unele macrolide cum sunt
eritromicină, claritromicină şi telitromicină) pot scădea metabolizarea imatinibului determinând creşterea
concentraţiilor plasmatice ale acestuia. La subiecţii sănătoşi s-a produs o creştere semnificativă a expunerii
sistemice la imatinib (C
max şi ASC medii ale imatinib au crescut cu 26%, respectiv cu 40%) atunci când
acesta a fost administrat concomitent cu o doză unică de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este
necesară prudenţă atunci când imatinibul se administrează concomitent cu inhibitori ai
izoenzimelor
CYP3A4.
Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu: dexametazonă, fenitoină, carbamazepină,
rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de
sunătoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul de eşec al tratamentului.
Tratamentul anterior cu doze repetate de rifampicină 600 mg, urmat de administrarea unei doze unice de
imatinib 400 mg a determinat o scădere a C
max şi a ASC(0-∞) cu cel puţin 54% şi 74% faţă de valorile
corespunzătoare obţinute în lipsa tratamentului cu rifampicină. Rezultate similare au fost observate la
pacienţi cu glioame maligne trataţi cu imatinib în timpul administrării de medicamente antiepileptice
inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepină, oxcarbazepină şi fenitoină. Valoarea ASC pentru
imatinib a scăzut cu 73% în comparaţie cu pacienţii care nu utilizează MAEIE. Utilizarea concomitentă de
rifampicină sau alţi inductori puternici ai CYP3A4 şi imatinib trebuie
evitată.
Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de imatinib
Imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4), ceea
ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă când
se administrează
imatinib concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust
(de exemplu, ciclosporină,
pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil,
alfentanil, terfenadină, bortezomib,
docetaxel şi chinidină). Imatinibul poate creşte concentraţia plasmatică a
altor medicamente metabolizate
prin intermediul CYP3A4 (de exemplu triazolo-benzodiazepine, blocante
ale canalelor de calciu din grupul
dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum
sunt statinele etc.).
Din cauza riscului crescut de sângerări asociat utilizării de imatinib (de exemplu hemoragii),
pacienţilor
care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze heparină cu greutate moleculară mică sau
standard, în locul derivaţilor cumarinici cum este
warfarina.
In vitro, imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii plasmatice
similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinibul administrat în doză de 400 mg de două ori pe
zi a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediată de CYP2D6, valorile C
max şi ASC ale
metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]). Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci
când imatinib se administrează concomitent cu substraturi ale CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară
prudenţă în cazul substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic îngust, cum este metoprololul. La pacienţii
trataţi cu metoprolol trebuie avută în vedere monitorizarea clinică.
In vitro, imatinibul inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu o valoare Ki de 58,5 micromol/l.
Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a dozelor de imatinib 400 mg
şi paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi paracetamol.
8
De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de imatinib şi paracetamol.
La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi redusă
când imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se recomandă
prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este cunoscut în prezent. Prin urmare, se
recomandă precauție la pacienții cu tiroidectomie la care se administrează levotiroxină concomitent cu
imatinib.
Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de imatinib cu chimioterapice
la
pacienţii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi alte chimioterapii nu
sunt foarte bine descrise. Administrarea concomitentă poate creşte incidenţa evenimentelor adverse la
imatinib, cum
sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele, şi s-a raportat că utilizarea concomitentă de L-
asparaginază
ar putea fi asociată cu hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8). De aceea, utilizarea
imatinibului în
terapii asociate necesită precauţie specială.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul
tratamentului.
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. Cu toate acestea, studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenţial pentru făt nu este
cunoscut. Imatinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Dacă
acesta este administrat în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinibului în lapte. Studiile efectuate la două femei
care alăptau au arătat că atât imatinibul, cât şi metabolitul său activ se pot distribui în laptele
uman.
Raportul concentraţie în lapte/concentraţie plasmatică, studiat la o singură pacientă, a fost stabilit la 0,5
pentru imatinib şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului în lapte. Având în
vedere concentraţia totală în lapte a imatinibului şi a metabolitului său şi consumul zilnic maxim de lapte
al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea totală să fie mică (aproximativ 10% dintr-o doză terapeutică). Cu
toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu sunt cunoscute, femeile
care utilizează imatinib nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la şobolanii masculi şi femele nu a fost afectată (vezi pct. 5.3). Nu
au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia asupra
fertilităţii masculine şi gametogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de fertilitatea lor în timpul tratamentului
cu imatinib trebuie să discute cu medicul lor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
9
Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt
ameţeli, vedere înceţoşată sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii vehiculelor
sau folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase afecţiuni interferente care pot face
dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse din cauza varietăţii simptomelor corelate cu boala de bază,
progresiei acesteia şi administrării concomitente a numeroase medicamente.
În cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor
adverse
determinate de medicament a fost observată la 2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, la 4%
dintre pacienţii în
fază cronică tardivă după eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în
fază accelerată
după eşecul tratamentului cu interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după
eşecul tratamentului
cu interferon. În studiile clinice efectuate la pacienţii cu GIST,la 4% dintre pacienţi
tratamentul cu
imatinib a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse determinate de medicament.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a observat
o incidenţă mai mare a mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST, fapt determinat, probabil, de boala de bază.
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, 7 pacienţi (5%) au avut
sângerări de gradul 3/4 după clasificarea CTC, dintre care sângerări gastrointestinale (3 pacienţi), sângerări
intratumorale (3 pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor gastrointestinale să fi
fost cauza sângerărilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările gastrointestinale şi tumorale pot fi grave
şi uneori letale. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse determinate
de medicament (≥ 10%) în ambele
situaţii au fost greaţă uşoară, vărsături, diaree, dureri
abdominale, fatigabilitate, mialgie, crampe musculare
şi erupţii cutanate tranzitorii. Edemele superficiale au
fost frecvent observate în toate studiile şi au fost
descrise în principal ca edeme periorbitare sau edeme
ale membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste
edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu
diuretice, alte măsuri de susţinere sau prin reducerea dozei
de
imatinib.
Atunci când imatinib a fost administrat în asociere cu medicamente chimioterapeutice în doze mari la
pacienţii
cu LLA Ph+, s-a observat toxicitate hepatică tranzitorie, manifestată sub forma creşterii valorilor
serice
ale transaminazelor hepatice şi hiperbilirubinemie. Diferitele reacţii adverse cum sunt efuziunea
pleurală, ascitele, pleurezie, ascite, edem pulmonar şi creştere rapidă în greutate, cu
sau fără edem
superficial pot fi descrise sub denumirea comună de „retenţie hidrică”. Aceste reacţii adverse pot fi
controlate, de obicei, prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi prin administrarea de
diuretice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele dintre aceste reacţii adverse
pot fi grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în criză blastică cu un istoric clinic
complex de efuziune pleurală, insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă renală au decedat.
Studiile clinice efectuate la copii nu au evidenţiat date specifice de
siguranţă.
Lista tabelară areacţiilor adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate,
sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi
<1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele
10
mai frecvente.
Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora sunt prezentate în Tabelul 1.
Tabelul 1 Reacţii adverse
Infecţii şi
infestări
Mai puţin frecvente
Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită, pneumonie1, sinuzită,
celulită, infecţie a căilor respiratorii superioare, gripă, infecţie a tractului
urinar, gastroenterită, sepsis
Rare Micoză
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare Sindrom de liză tumorală
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente Neutropenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente Pancitopenie, neutropenie febrilă
Mai puţin frecvente
Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei osoase, eozinofilie,
limfadenopatie
Rare Anemie hemolitică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie
Mai puţin frecvente
Hipokaliemie, creştere a apetitului alimentar, hipofosfatemie, scădere a
apetitului alimentar, deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie,
hiperglicemie, hiponatriemie
Rare Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Depresie, scădere a libidoului, anxietate
Rare Stare de confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee2
Frecvente Ameţeli, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie
Mai puţin frecvente
Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică, afectare a memoriei,
sciatică, sindromul picioarelor neliniştite Wittmaack-Ekbom, tremor,
hemoragie cerebrală
Rare Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită optică
Tulburări oculare
Frecvente
Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale, hemoragie conjunctivală,
conjunctivită, xeroftalmie, vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente
Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerală,
hemoragie retiniană, blefarită, edem macular
Rare Cataractă, glaucom, edem papilar
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij, tinitus, surditate
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Palpitaţii, tahicardie, insuficienţă cardiacă congestivă3, edem pulmonar
Rare Tulburări de ritm, fibrilaţie atrială, stop cardiac, infarct miocardic, angină
pectorală, revărsatpericardic
Tulburări vasculare4
11
Frecvente Eritem facial, hemoragie
Mai puţin frecvente
Hipertensiune arterială, hematom, extremităţi reci, hipotensiune arterială,
fenomen Raynaud
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Dispnee, epistaxis, tuse
Mai puţin frecvente Revărsat pleural5, dureri faringolaringiene, faringită
Rare
Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune pulmonară, hemoragie
pulmonară
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale6
Frecvente Flatulenţă, distensie abdominală, reflux gastroesofagian, constipaţie,
xerostomie, gastrită
Mai puţin frecvente
Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie gastrointestinală7, eructaţie,
melenă, esofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită, disfagie,
pancreatită
Rare Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
Mai puţin frecvente Hiperbilirubinemie, hepatită, icter
Rare Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente
Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiraţie nocturnă,
reacţie de fotosensibilitate
Mai puţin frecvente
Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie, urticarie, echimoză,
tendinţă crescută de a dezvolta hematoame, hipotricoză, hipopigmentare
cutanată, dermatită exfoliativă, onicoclazie, foliculită, peteşii, psoriazis,
purpură, hiperpigmentare cutanată, erupţii buloase
Rare
Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul Sweet), modificări ale
culorii unghiilor, angioedem, erupţie cutanată veziculară, eritem polimorf,
vasculită leucocitoclastică, sindrom Stevens-Johnson, pustuloză
exantematoasă generalizată acută (AGEP)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente
Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-scheletice inclusiv mialgie,
artralgie, dureri osoase9
Frecvente Tumefiere a articulaţiilor
Mai puţin frecvente Rigiditate articulară şi musculară
Rare Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente
Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută, creştere a frecvenţei
micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente
Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări ale ciclului
menstrual, disfuncţie sexuală, dureri la nivelul mamelonului, mărire a
sânilor, edem scrotal
Rare Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate
Frecvente Slăbiciune, febră, anasarcă, frisoane, rigiditate musculară
12
Mai puţin frecvente Dureri toracice, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente Creştere ponderală
Frecvente Scădere ponderală
Mai puţin frecvente
Creştere a creatininemiei, creştere a concentraţiei plasmatice a creatin-
fosfokinazei, creştere a concentraţiei plasmatice a lactat-dehidrogenazei,
creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline
Rare Creştere a amilazemiei
1. Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu GIST.
2.
Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST.
3.
Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost
observate mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată, comparativ cu pacienţii cu LGC în fază
cronică.
4.
Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST, iar hemoragiile (hematom,
hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGC transformată (LGC-FA şi
LGC-CB).
5. Efuziunea pleurală a fost raportată mai frecvent la pacienţii cu
GIST şi la pacienţii cu LGC transformată
(LGC-FA şi LGC-CB) comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
6+7 Durerile abdominale şi hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
GIST.
8. Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică.
9. Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
LGC decât la pacienţii cu
GIST.
Au fost raportate următoarele tipuri de reacţii adverse, în special din experienţa ulterioară punerii pe piaţă a
imatinibului. Acestea includ raportări de caz spontane precum şi evenimentele adverse grave din studiile în
curs de desfăşurare, programele de acces extinse, studiile de farmacologie clinică şi studiile exploratorii
pentru indicaţii neaprobate. Întrucât aceste reacţii adverse provin din raportări de la o populaţie de mărime
necunoscută, nu este întotdeauna posibil să se estimeze corect frecvenţa acestora sau să se stabilească o
relaţie de cauzalitate cu expunerea la imatinib.
Tabelul 2 Reacţii adverse din raportările ulterioare punerii pe piaţă
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Cu frecvenţă necunoscută Hemoragie tumorală/necroză tumorală
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Şoc anafilactic
Tulburări ale sistemului nervos
Cu frecvenţă necunoscută Edem cerebral
Tulburări oculare
Cu frecvenţă necunoscută Hemoragie vitroasă
Tulburări cardiace
Cu frecvenţă necunoscută Pericardită, tamponadă cardiacă
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută Tromboză/embolie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă respiratorie acută1, boală interstiţială pulmonară
Tulburări gastro-intestinale
Cu frecvenţă necunoscută Ileus/ocluzie intestinală, perforaţie gastrointestinală, diverticulită
13
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută Sindrom eritrodizestezic palmo-plantar
Cu frecvenţă necunoscută Keratoză licheniformă, lichen plan
Cu frecvenţă necunoscută Necroliză epidermică toxică
Cu frecvenţă necunoscută: Erupţie medicamentoasă cu eozinofilie şi
simptome sistemice(DRESS)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Necroză avasculară/necroză a şoldului
Cu frecvenţă necunoscută Întârziere a creşterii la copii
1 Au fost raportate cazuri letale la pacienţi cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă şi alte
afecţiuni concomitente grave.
Valori anormale ale analizelor de laborator
Parametrii
hematologici
Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate studiile, cu o
frecvenţă mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a fost
dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 10
9/l) şi
trombocitopeniilor (număr de trombocite < 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 până la 6 ori mai mare în
criza blastică şi faza accelerată (59-64% şi 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie),
comparativ cu pacienţii diagnosticaţi recent în faza cronică a LGC (16,7% neutropenie şi 8,9%
trombocitopenie). În faza cronică a LGC recent diagnosticată, gradul 4 de neutropenie (NAN < 0,5 x 10
9/l) şi
trombocitopenie (număr de plachete < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv < 1% dintre pacienţi.
Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s-a situat, de regulă, între 2 şi 3 săptămâni,
respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate fie prin scăderea dozei, fie
prin întreruperea tratamentului cu imatinib, dar în rare cazuri pot determina întreruperea permanentă a
acestuia. La pacienţii copii şi adolescenţi cu LGC cele mai frecvente efecte toxice observate au fost citopenii
de gradul 3 sau 4, implicând neutropenie, trombocitopenie şi anemie. Acestea apar, în general, în primele
câteva luni ale tratamentului.
Parametrii
biochimici
Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau creşterea marcată a bilirubinemiei (< 1%)
au fost observate la pacienţii cu LGC şi au fost controlate, de obicei, prin scăderea dozei sau întreruperea
tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână). Tratamentul a fost
întrerupt permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de laborator la mai puţin de 1%
dintre pacienţii cu LGC.
Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul a fost
letal, inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.
4.9 Supradozaj
14
Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de supradozaj
cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj, pacientul trebuie
ţinut sub observaţie şi trebuie să se administreze tratament simptomatic adecvat. În general, rezultatul
raportat în aceste cazuri a fost „ameliorat” sau „recuperat”. Evenimentele care au fost raportate la diferite
valori de doze sunt următoarele:
Adulţi
1200 până la 1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate tranzitorii,
eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri
abdominale, cefalee, apetit alimentar scăzut.
1800 până la 3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, valoare crescută a
concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinemiei, dureri gastro-intestinale.
6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat greaţă,
vărsături, dureri abdominale, febră, edem facial, număr scăzut de neutrofile, valoare serică crescută a
transaminazelor.
8 până la 10 g (doză unică): Au fost raportate vărsături şi dureri gastro-intestinale.
Copii şi adolescenţi
Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 400 mg a prezentat vărsături, diaree şi
anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 980 mg, a prezentat
număr scăzut de leucocite şi
diaree.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de susţinere
adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmaco-terapeutică: inhibitoare de protein-tirozin kinază, codul ATC: L01XE01
Mecanism de acţiune
Imatinib este un inhibitor al protein-tirozinkinazei cu moleculă mică, care inhibă puternic activitatea
tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum şi activitatea câtorva receptori pentru TK: Kit, receptorul pentru
factorul celulelor stem (FCS) codificat de factorul c-Kit proto-oncogen, receptori de domeniu discoidin
(DDR1 şi DDR2), receptorul pentru factorul care stimulează formarea de colonii (CSF-1R) şi receptorii alfa
şi beta pentru factorul de creştere derivat din trombocite (PDGFR-alfa şi PDGFR-beta). De asemenea,
imatinib poate inhiba evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze receptoare.
Efecte farmacodinamice
Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinază care inhibă marcat Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel celular
in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor celulare Bcr-Abl
pozitive, precum şi a celulelor leucemice tinere la pacienţii cu LGC cu cromozom Philadelphia pozitiv.
In vivo, medicamentul deţine activitate anti-tumorală când este administrat în monoterapie la
animalele
purtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.
Studii clinice în leucemia granulocitară cronică
15
Eficacitatea imatinibului are la bază frecvenţele totale de răspunsuri hematologice şi citogenetice şi
supravieţuirea fără progresia bolii. Nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic,
cum ar fi ameliorarea simptomelor induse de boală sau creşterea perioadei de supravieţuire.
A fost efectuat un studiu amplu, internaţional, deschis, necontrolat, de fază II, la pacienţi cu LGC
cu
cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+), aflaţi în faza de criză blastică a bolii. În plus, au fost trataţi copii şi
adolescenţi în două studii de fază I (la pacienţii cu LGC sau cu leucemie acută Ph+), şi într-un studiu de
fază II.
În cadrul studiului clinic, 38% dintre pacienţi au avut vârsta ≥ 60 ani şi 12% au avut vârsta ≥ 70
ani.
Criza blastică mieloidă: au fost incluşi 260 pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia 95 (37%) au
fost trataţi anterior cu medicamente chimioterapice, fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică
(„pacienţi trataţi anterior”), în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”). Primii 37 pacienţi au
început tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze mai mari,
iar restul de 223 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.
Variabila principală de evaluare a eficacităţii a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns
hematologic complet, fie ca lipsa dovezilor de leucemie (de exemplu dispariţia blaştilor din
măduva
hematogenă şi din sânge, însă fără remisie totală în sângele periferic ca în cazul răspunsului complet), fie
ca revenire la faza cronică a LGC. În acest studiu, 31% dintre pacienţi au obţinut un răspuns hematologic
(36% la pacienţii netrataţi anterior şi 22% la pacienţii trataţi anterior) (Tabelul 3). Procentul de răspuns a
fost, de asemenea, mai mare la pacienţii trataţi cu 600 mg (33%) comparativ cu pacienţii trataţi cu 400 mg
(16%, p=0,0220). Durata medie actuală estimată a supravieţuirii pacienţilor netrataţi şi trataţi anterior a
fost de 7,7, respectiv de 4,7 luni.
Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studii de fază I (n=10). Procentul
răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2–3 luni.
Tabelul 3 Răspunsul la pacienți adulți cu LGC în criză blastică
Studiul
0102
date după 38
luni
Criza blastică
mieloidă (n=260)
% de pacienţi (IÎ95%)
Răspuns hematologic1
Răspuns
hematologic complet (RHC)
Absenţa semnelor de leucemie (ASL)
Revenire la faza cronică (RFC) 31% (25,2–36,8)
8%
5%
18%
Răspuns citogenetic major2
Complet
(Confirmat3) [IÎ
95%]
Par
ţial 15% (11,2–20,4)
7%
(2%) [0,6–4,4]
8%
16
1Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după
≥
4 săptămâni):
RHC: NAN ≥ 1,5 x 109
/L, număr de plachete ≥ 100 x 109
/L, fără blaşti în sânge,
blaşti
în
MH < 5% şi fără boală
extramedulară
ASL Aceleaşi criterii ca pentru RHC, dar NAN ≥ 1 x 109
/L şi număr de plachete ≥ 20 x
109/L
RFC < 15% blaşti în MH şi SP, < 30% blaşti+promielocite în MH şi SP, < 20% bazofile în SP,
fără
altă boală extramedulară decât la nivelul splinei şi ficatului.
MH = măduvă hematopoietică, SP = sânge periferic
2
Criterii de răspuns
citogenetic:
Un răspuns major asociază atât răspunsurile complete, cât şi cele parţiale: complet (0% Ph+
metafaze), parţial (1-35%)
3
Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a
măduvei
hematopoietice, efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei
osoase.
Copii şi adolescenţi: un total de 26 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani, diagnosticaţi fie cu LGC
în fază cronică (n=11), fie cu LGC în criză blastică sau cu leucemii acute cu Ph+ (n=15) au fost înrolaţi într-
un studiu de fază I, care a implicat creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de pacienţi intens tratată
anterior, la 46% dintre aceştia fiind efectuat anterior transplant de măduvă osoasă iar la 73% dintre aceştia s-
a administrat chimioterapie cu mai multe medicamente. Pacienţii au fost trataţi cu imatinib în doze de
260 mg/m
2 şi zi (n=5), 340 mg/m2 şi zi (n=9), 440 mg/m2 şi zi (n=7) şi 570 mg/m2 şi zi (n=5). Din 9 pacienţi
cu LGC în fază cronică şi date citogenetice disponibile, 4 (44%) şi 3 (33%) au obţinut un răspuns citogenetic
complet, respectiv un răspuns citogenetic parţial, pentru un procent al RCM de 77%.
Un total de 51 pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică recent diagnosticată sau netratată au fost
înrolaţi într-un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu doza de
imatinib 340 mg/m
2 şi zi, fără întreruperi, în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul cu imatinib
induce un răspuns rapid la pacienţii copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu LMC cu RHC 78% după 8
săptămâni de tratament. Rata mare a RHC este însoţită de apariţia unui răspuns citogenetic complet (RCC)
de 65%, care
este comparabil cu rezultatele observate la adulţi. Suplimentar, a fost observat răspuns
citogenetic
parţial (RCP) la 16% pentru RCM 81%. La majoritatea pacienţilor care au realizat RCC,
RCC a apărut
între lunile 3 şi 10, cu un timp median de răspuns pe baza estimării Kaplan-Meier de 5,6
luni.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în leucemia granulocitară cronică cu
cromozom Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi
adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica imatinibului
Farmacocinetica imatinibului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 mg la 1000 mg. Profilurile
farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când concentraţiile
plasmatice au devenit constante.
Absorbţie
Biodisponibilitatea absolută medie a imatinibului este de 98%. A existat o mare variabilitate interindividuală
a valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când medicamentul se administrează
cu o masă bogată în lipide, viteza de absorbţie a imatinibului a prezentat o reducere minimă (scădere cu 11%
17
a C
max şi prelungire a tmax cu 1,5 ore), cu o mică scădere a ASC (7,4%), comparativ cu administrarea în
condiţii de repaus alimentar. Efectul unei intervenţii chirurgicale gastro-intestinale în antecedente asupra
absorbţiei medicamentului nu a fost investigat.
Distribuţie
Pe baza experimentelor in vitro, la concentraţiile plasmatice de imatinib relevante clinic, procentul de legare
de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa-acid-glicoproteină, în
timp ce procentul de legare de lipoproteine a fost mic.
Metabolizare
La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezintă o potenţă
similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit în plasmă reprezintă numai
16% din ASC
a imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similară cu cea
a
medicamentului
nemodificat.
Imatinibul şi metabolitul său N-demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă (ASC
(0-
48ore)
). Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.
Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care catalizează
biotransformarea imatinibului. Din posibilele administrări concomitente de medicamente (acetaminofen,
aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree, norfloxacină, penicilină
V) numai eritromicina (CI
50 50 μM) şi fluconazolul (CI50 118 μM) au demonstrat inhibarea metabolizării
imatinibului, putând fi relevante clinic.
In vitro, imatinibul s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9, CYP2D6
şi CYP3A4/5. Valorile K
i în microzomii hepatici la om au fost de 27, 7,5, respectiv 7,9 μmol/l.
Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2-4 μmol/l, în consecinţă fiind posibilă
inhibarea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a medicamentelor administrate concomitent.
Imatinibul nu a interferat cu biotransformarea 5-fluorouracil, dar a inhibat metabolizarea paclitaxelului ca
rezultat al inhibării competitive a CYP2C8 (K
i = 34,7 μM). Această valoare a Ki este mult mai mare decât
concentraţiile plasmatice de imatinib previzibile la pacienţi, ca urmare, nefiind de aşteptat nicio interacţiune
în cazul administrării concomitente a imatinibului fie cu 5-fluorouracil, fie cu paclitaxel.
Eliminare
Pe baza eliminării compusului (compuşilor) după administrarea unei doze orale de imatinib marcat cu 14C,
aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68% din doză) şi în urină
(13% din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în fecale), restul
fiind metaboliţi.
Farmacocinetica în plasmă
După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că
administrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost liniară şi
proporţională cu dozele de imatinib administrate oral, în intervalul de doze de 25 mg-1000 mg. După
administrări repetate în priză unică zilnică, nu s-au observat modificări ale cineticii imatinibului, iar
acumularea la starea de echilibru a fost de 1,5-2,5 ori mai mare.
Farmacocinetica populaţională
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s-a observat o influenţă mică a
vârstei pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii > 65 ani). Această modificare
nu este considerată ca fiind semnificativă clinic. Efectul greutăţii corporale asupra clearance-ului
imatinibului este următorul: pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un clearance mediu de
8,5 l/oră, în timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va creşte la 11,8 l/oră. Aceste
18
modificări nu sunt considerate suficiente pentru justifica ajustarea dozei în funcţie de greutate. Sexul nu
influenţează cinetica imatinibului.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii şi
adolescenţi din ambele studii, de fază I şi fază II. La copii şi adolescenţi, administrarea unor doze de
260 mg/m
2 şi zi, respectiv 340 mg/m2 şi zi a determinat aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii adulţi
a unor doze de 400 mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC
(0-24) în ziua 8 şi ziua 1 la doza de 340 mg/m2 şi
zi a evidenţiat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori după administrarea zilnică de doze repetate.
Insuficienţa funcţiilor unor organe
Imatinibul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu insuficienţă
renală uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât pacienţii cu funcţie renală
normală. Creşterea este de aproximativ 1,5 – 2 ori, corespunzând unei creşteri de 1,5 ori a concentraţiei
plasmatice a AGP, de care imatinibul este puternic legat. Clearance-ul imatinibului liber este similar,
probabil, la pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală, deoarece excreţia renală
reprezintă doar o cale minoră de eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variabilitate interindividuală
considerabilă, expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţie hepatică,
comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolan, câine, maimuţă şi iepure.
Studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până
la moderate la şobolan, câine şi maimuţă, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolan şi
câine.
Ficatul a fost organul ţintă la şobolan şi câine. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale
valorilor serice ale transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului,
trigliceridelor, proteinelor totale şi albuminei la ambele specii. Nu s-au observat modificări histopatologice la
ficatul de şobolan. La câinii trataţi timp de 2 săptămâni s-a observat o toxicitate hepatică severă, cu creştere a
valorilor serice ale enzimelor hepatice, necroză hepatocelulară, necroză şi hiperplazie a canalelor biliare.
La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizarea şi dilatarea
focală a tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea concentraţiei azotului ureic în sânge (BUN) şi a
creatininemiei a fost observată la câteva dintre aceste animale. La şobolan, hiperplazia epiteliului de tranziţie
din papila renală şi în vezica urinară a fost observată la doze ≥ 6 mg/kg într-un studiu cu durata de 13
săptămâni, fără modificări ale parametrilor plasmatici sau urinari. În timpul tratamentului cronic cu imatinib
a fost observată o creştere a frecvenţei infecţiilor oportuniste.
Într-un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, nu a fost stabilit NOAEL (valoare a dozei la
care nu se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg, care reprezintă aproximativ o treime
din doza maximă administrată la om, de 800 mg, raportată la suprafaţa corporală. Tratamentul a determinat
agravarea infecţiei malarice, în general supresată la aceste animale.
Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in vitro
pe celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan. Efecte genotoxice
pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro efectuat pe celule de mamifere (ovar de hamster
19
chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării metabolice. Doi produşi
intermediari din procesul de fabricaţie, care sunt prezenţi şi în produsul final, sunt pozitivi pentru
mutagenitate în testul Ames. Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de asemenea, pozitiv în testul
limfomului de şoarece.
Într-un studiu privind fertilitatea efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea împerecherii,
greutatea testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut la doza
de 60 mg/kg, aproximativ egală cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la
suprafaţa corporală. Aceasta nu a fost observată la doze ≤ 20 mg/kg. O reducere uşoară până la moderată a
spermatogenezei a fost observată, de asemenea, la câine la doze administrate oral ≥ 30 mg/kg. Când femelele
de şobolan au fost tratate timp de 14 zile înainte de împerechere şi până în ziua a 6-a de gestaţie, nu a fost
observat niciun efect asupra împerecherii sau asupra numărului de femele gestante. La o doză de 60 mg/kg,
la femelele de şobolan s-a observat o pierdere fetală post-implantare semnificativă şi un număr redus de
fetuşi vii. Aceasta nu s-a observat la doze ≤ 20 mg/kg.
Într-un studiu efectuat la şobolan cu doze administrate oral privind dezvoltarea pre- şi postnatală, au fost
observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul tratat cu doza de 45 mg/kg şi
zi. La aceeaşi doză, numărul de fetuşi născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în primele 4 zile de viaţă a
fost mai mare. În generaţia urmaşilor F
1, la aceeaşi doză, greutatea corporală medie a fost scăzută de la
naştere până la sacrificare şi numărul de pui nou-născuţi care au atins criteriul de separare prepuţială a fost
uşor scăzut. Fertilitatea în grupul de urmaşi F
1 nu a fost afectată, în timp ce creşterea numărului de resorbţii
şi scăderea numărului de pui viabili a fost observată la doza de 45 mg/kg şi zi. Doza la care nu se observă
efect toxic (NOEL), atât pentru femelele cu pui cât şi pentru urmaşii din generaţia F1, a fost de 15 mg/kg şi
zi (un sfert din doza maximă administrată la om de 800 mg).
La şobolan, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≥ 100 mg/kg,
aproximativ egale cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa
corporală. Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul, absenţa/reducerea oaselor
frontale şi absenţa oaselor parietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze ≤ 30 mg/kg.
Nu au fost identificate noi organe ţintă în cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile la
şobolan (din ziua 10 până în ziua 70 postpartum), comparativ cu organele ţintă cunoscute la şobolani adulţi.
În cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile, efectele asupra creşterii, întârzierii
deschiderii vaginale şi separării prepuţului au fost observate de la expuneri de aproximativ 0,3 până la de 2
ori mai mari decât expunerea pediatrică medie, când s-a administrat cea mai mare doză recomandată, de 340
mg/m2. Suplimentar, la animalele tinere (în etapa de înţărcare) a fost observată o rată a mortalităţii de
aproximativ 2 ori mai mare decât cea observată în cazul expunerii pediatrice medii, când s-a administrat cea
mai mare doză recomandată, de 340 mg/m
2.
Într-un studiu cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea efectuat la şobolani, administrarea imatinibului în
doze de 15, 30 şi 60 mg/kg şi zi a determinat o scădere semnificativă statistic a longevităţii masculilor la
doze de 60 mg/kg şi zi şi a femelelor la ≥ 30 mg/kg şi zi. Examinarea histopatologică a exemplarelor
decedate a evidenţiat cardiomiopatie (la ambele sexe), nefropatie cronică progresivă (femele) şi papilom
glandular prepuţial drept cauze principale ale decesului sau motive pentru sacrificare. Organele ţintă pentru
modificările neoplazice au fost rinichii, vezica urinară, uretra, glanda prepuţială şi clitorală, intestinul subţire,
glandele paratiroide, glandele suprarenale şi stomacul non-glandular.
Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg şi zi,
reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică umană (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi,
20
respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 0,4 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la doza
de 340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOEL) a fost de 15 mg/kg şi zi.
Adenomul/carcinomul renal, papilomul vezicii urinare şi uretrei, adenocarcinoamele intestinului subţire,
adenoamele glandelor paratiroidiene, tumorile medulare benigne şi maligne ale glandelor suprarenale şi
papiloamele/carcinoamele gastrice non-glandulare au fost observate la doze de 60 mg/kg şi zi, reprezentând
aproximativ de 1 până la 1,7 ori mai mari decât expunerea zilnică la om sau o expunere aproximativ egală cu
expunerea zilnică la om (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 1,2 ori
de 340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a
observat niciun efect toxic (NOEL) a fost de 30 mg/kg şi zi.
Mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de carcinogenitate efectuat la
şobolan
nu au fost clarificate.
Leziunile non-neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul
aparatului
cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus
hipertrofia şi dilatarea cardiacă, care au dus la simptome de insuficienţă cardiacă la unele animale.
Substanţa activă, imatinib, prezintă un risc pentru mediul înconjurător pentru organismele din sedimente.
6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Copovidonă (valoarea K [25.2-30.8])
Crospovidonă tip B
Celuloză microcristalină silicifiată
1
Acid citric monohidrat
Aromă de lămâie2
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Celuloză microcristalină
Acid stearic
Dioxid de titan (E171)
Stearat de magneziu
Macrogol 400
1 Celuloza microcristalină silicifiată este compusă din celuloză microcristalină și dioxid de siliciu coloidal
anhidru
2 Aroma de lămâie natural identică pe vehicul de maltodextrină. Pot fi incluse și alte componente: gumă
arabică și propilenglicol
6.2
Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
21
Leumat 100 mg comprimate filmate și Leumat 300 mg comprimate filmate: 12 luni
Leumat 400 mg comprimate filmate: 2 ani
După prima deschidere: 1 lună
6.4 Precauţii speciale pentru
păstrare
Leumat 100 mg comprimate filmate/ Leumat 300 mg comprimate filmate/ Leumat 400 mg comprimate
filmate: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
A se ține flaconul bine închis.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie flacon din PEÎD cu sistem de închidere securizata pentru copii din PEÎD. Flaconul contine si un
recipient cilindric cu agent de uscare.
Leumat 100 mg comprimate filmate
Cutii cu flacoane a câte 1/4/6/10/12/20/24/28/30/60/90/120 sau 180 comprimate filmate. Flaconul conține și
un recipient cilindric cu agent de uscare.
Leumat 300 mg comprimate filmate Leumat 400 mg comprimate filmate
Cutii cu flacoane a câte 1/4/6/10/12/20/24/28/30/60/90 sau 120 comprimate filmate. Flaconul conține și un
recipient cilindric cu un agent de uscare.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Laboratorios Liconsa, S.A.
Gran Via Carlos III, 98, 7th Floor
08028 – Barcelona
Spania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI(ILOR) DE PUNERE PE PIAŢĂ
8041/2015/01-13
8042/2015/01-12
8043/2015/01-12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – August 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Leumat 100 mg comprimate filmate
Leumat 300 mg comprimate filmate
Leumat 400 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine imatinib 100 mg, echivalent cu mesilat de imatinib 119,47 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine imatinib 300 mg, echivalent cu mesilat de imatinib 358,41 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine imatinib 400 mg, echivalent cu mesilat de imatinib 477,88 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate de culoare albă până la gălbuie, de formă rotundă, biconvexe, cu diametrul de 10,6 mm.
Comprimate filmate de culoare albă până la gălbuie, de formă ovală, biconvexe, cu dimensiuni de 19,1 x 9,6
mm, marcate cu „300” pe o parte.
Comprimate filmate de culoare albă până la gălbuie, de formă ovală, biconvexe, cu dimensiuni de 19,6 x
12,3 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Leumat este indicat pentru tratamentul
Pacienţilor copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulacitară cronică (LGC) cu
cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este
considerat un tratament de primă linie.
Pacienţilor copii şi adolescenţi cu LGC Ph+ în fază cronică, după eşecul tratamentului cu alfa-
interferon sau în faza accelerată sau în criza blastică.
Pacienţilor adulţi cu LGC Ph+ în criză blastică.
2
Nu a fost determinat efectul imatinibului asupra rezultatului unui transplant medular.
La pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii eficacitatea imatinibului în LGC se bazează pe frecvenţele totale de
răspunsuri hematologice şi citogenetice şi pe supravieţuirea fără progresie a bolii.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne
hematologice, după cum este adecvat.
Pentru obţinerea dozelor de 400 mg şi mai mari (vezi recomandările cu privire la doze de mai jos) sunt
disponibile comprimate filmate de 400 mg (nedivizibile).
Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar mare de apă, pentru a reduce riscul
iritaţiilor gastro-intestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în timp ce doza
zilnică de 800 mg trebuie administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.
Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate, comprimatele pot fi dizolvate într-un pahar cu apă
plată sau suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie introdus într-un volum adecvat de lichid
(aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg, 150 ml pentru un comprimat de 300 mg şi 200 ml
pentru un comprimat de 400 mg) şi se agită cu o lingură. Suspensia trebuie administrată imediat după
dizolvarea completă a comprimatului (comprimatelor).
Doza în LGC la pacienţii adulţi
Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LGC în criză blastică. Criza
blastică este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală extramedulară, alta
decât hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a
fost investigat.
La pacienţii în criză blastică, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 600 mg până la maximum 800 mg
(administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi), în absenţa unor reacţii adverse severe la medicament
şi a neutropeniei severe neasociate leucemiei sau trombocitopeniei în următoarele circumstanţe: lipsă a unui
răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsă a unui răspuns citogenetic
satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţie a răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut
anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a
incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LGC la copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi, dozele trebuie stabilite în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică
recomandată este de 340 mg/m2 la copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale LGC
(a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză zilnică unică sau, alternativ,
doza zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent, recomandările privind
doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
3
Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.La copii şi adolescenţi, poate fi avută în
vedere creşterea dozei de la 340 mg/m
2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi (a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în
absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament şi a neutropeniei severe neasociate leucemiei sau
trombocitopeniei, în următoarele situaţii: progresie a bolii (oricând); lipsă a unui răspuns hematologic
satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsă a unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de
tratament; sau dispariţie a răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent
monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze
mai mari.
Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse
Reacţii adverse non-hematologice
Dacă în timpul utilizării imatinibului apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul trebuie
întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea
iniţială a reacţiei adverse.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt >3 x limita superioară a valorilor normale la
nivel de instituţie (LSNI) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt >5 x LSNI, tratamentul cu
imatinib trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori <1,5 x LSNI şi
valorile serice ale transaminazelor revin la valori <2,5 x LSNI. Tratamentul cu imatinib poate fi continuat cu
o doză zilnică redusă.
La adulţi, doza trebuie redusă
de la 600 mg la 400 mg, sau de la 800 mg la 600 mg, iar la copii şi
adolescenţi de la 340 la 260
mg/m2/zi.
Reacţii adverse hematologice
În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.
Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:
Indicația
terapeutică Toxicitate
manifestată prin
neutropenie și
trombocitopenie Modificarea dozelor
Faza cronică a
LGC la copii şi
adolescenţi (la
doza de 340
mg/m
2) NAN < 1,0 x 10
9/l
şi/sau
plachete < 50 x
10
9/l 1. Tratamentul cu imatinib se
întrerupe până când NAN ≥ 1,5 x
10
9/l şi numărul plachetelor ≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza anterioară (adică cea
utilizată înainte de apariţia reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x10
9/l şi/sau numărul plachetelor < 50
x109/l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea imatinib la
doza redusă de 260 mg/m2.
Criza blastică la
adulți (doza
inițială 600 mg) aNAN< 0.5 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor
< 10 x 10
9/l 1. Se controlează dacă citopenia este asociată leucemiei (aspirat
medular sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se reduce doza de
imatinib la 400 mg.
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce în continuare doza
la 300 mg.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este asociată
leucemiei, se întrerupe administrarea imatinib până când NAN ≥
1 x 10
9/l şi numărul plachetelor ≥ 20 x 109/l, apoi tratamentul se
4
reia cu doza de 300 mg.
Faza accelerată a
LGC şi criza
blastică la copii şi
adolescenţi (doza
iniţială 340
mg/m
2)
aNAN < 0.5 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor
< 10 x 10
9/l 1. Se controlează dacă citopenia este asociată leucemiei (aspirat
medular sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se reduce doza de
imatinib la 260 mg/m2.
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce doza la 200
mg/m
2.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este asociată
leucemiei, se întrerupe administrarea imatinib până când NAN ≥
1 x 10
9/l şi numărul plachetelor ≥ 20 x 109/l, apoi tratamentul se
reia cu doza de 200 mg/m2.
NAN = număr absolute de neutrofile
a
apare dup cel puţin 1 lună de tratament
Grupe speciale de pacienţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi: nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta sub 2 ani
(vezi pct. 5.1).
Insuficienţă hepatică: imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie hepatică
uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată de 400 mg. Doza
poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).
Clasificarea disfuncţiei hepatice:
Disfuncţie hepatică Analize ale funcţiei hepatice
Uşoară Bilirubină totală: = 1,5 LSNI
AST: >LSNI (poate fi normală sau
totală este >LSNI)
Moderată Bilirubină totală: >1,5–3,0 LSNI
AST: orice valoare
Severă Bilirubină totală: >3-10 LSNI
AST: orice valoare
LSNI = limita superioară a valorilor normale la nivel de instituţie
AST = aspartat-aminotransferază
Insuficienţă renală: pacienţilor cu disfuncţie renală sau celor care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li se
administreze doza minimă recomandată de 400 mg pe zi, ca doză iniţială. Cu toate acestea, se recomandă
precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată, doza poate fi mărită
în caz de lipsă a eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi vârstnici: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la persoanele vârstnice. La
pacienţii adulţi nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în
studiile clinice care au inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o recomandare
specifică cu privire la doze la persoanele vârstnice.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
5
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când imatinibul se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni
medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când imatinib se administrează concomitent cu
inhibitori de
proteaze, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4 cu
indice terapeutic
îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină,
diergotamină, fentanil,
alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, chinidină) sau warfarină şi alte
derivate cumarinice (vezi pct.
4.5).
Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu
dexametazonă,
fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele
de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la imatinib, crescând riscul potenţial de eşec
terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată
(vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a administrat
levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti pacienţi
trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).
Hepatotoxicitate
Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale renală.
La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemogramele de sânge periferic şi valorile
serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2).
Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în cazul
utilizării de imatinib. Atunci când imatinib este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cu doze
mari, a fost observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice grave. Funcţia hepatică trebuie atent
monitorizată atunci când imatinibul este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cunoscute ca
fiind asociate cu disfuncţia hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Retenţie hidrică
La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate
fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial). De
aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în greutate trebuie
investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi terapeutice adecvate. În
studiile clinice s-a constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la persoanele vârstnice şi la cei cu
antecedente de boală cardiacă. De aceea, se recomandă prudenţă la pacienţii cu disfuncţie cardiacă.
Pacienţi cu boli cardiace
Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc pentru insuficienţa cardiacă sau antecedente de insuficienţă renală
trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă sau renală
trebuie evaluat şi tratat.
La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) şi implicare cardiacă, au fost raportate cazuri izolate de şoc
cardiogen/disfuncţie ventriculară stângă la iniţierea tratamentului cu imatinib. Această situaţie a fost
raportată ca fiind reversibilă în cazul administrării de corticosteroizi cu acţiune sistemică, luării de măsuri de
6
susţinere circulatorie şi întreruperii temporare a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai
puţin frecvent evenimente adverse cardiace în cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută în vedere o
evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la populaţia cu SHE/LEC înainte de
iniţierea tratamentului.
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei FCDP-R ar putea fi asociate cu valori
crescute ale numărului eozinofilelor. Prin urmare, înainte de administrarea de imatinib, trebuie avute în
vedere evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea troponinei
plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu BMD/BMP asociate cu valori mari ale
numărului eozinofilelor. Dacă valorile sunt anormale, trebuie avută în vedere urmărirea împreună cu un
specialist cardiolog şi utilizarea profilactică de corticosteroizi cu acţiune sistemică (1–2 mg/kg).
Hemoragii gastro-intestinale
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât hemoragii
gastro-intestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au identificat factori
predispozanţi (de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de coagulare) care să plaseze
pacienţii cu GIST la un nivel de risc mai mare pentru oricare dintre cele două tipuri de hemoragie. Deoarece
parte din natura şi evoluţia clinică a GIST, la toţi
u monitorizarea şi controlul hemoragiei.
Sindromul de liză tumorală
Din cauza posibilei apariţii a sindromului de liză tumorală (SLT), se recomandă corectarea deshidratării
clinic semnificative şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric, anterior iniţierii tratamentului
cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Analize de laborator
În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemograme complete. Tratamentul cu imatinib
al pacienţilor cu LGC a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea, apariţia acestor
fost mai frecvente la pacienţii aflaţi în faza
accelerată a LGC sau în criză blastică, comparativ cu cei aflaţi în faza cronică a LGC. Tratamentul cu
imatinib poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de la pct. 4.2.
Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la pacienţii
trataţi cu imatinib.
La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât la
pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice crescute de alfa-acid
glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu insuficienţă renală
trebuie să li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu
prudenţă. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre-adolescenţi cărora li s-a administrat
imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu imatinib asupra creşterii la copii sunt necunoscute.
Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copiii şi adolescenţii trataţi cu imatinib
(vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib:
7
Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu inhibitori de
protează cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir;
antifungice azolice incluzând ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; unele macrolide cum sunt
eritromicină, claritromicină şi telitromicină) pot scădea metabolizarea imatinibului determinând creşterea
concentraţiilor plasmatice ale acestuia. La subiecţii sănătoşi s-a produs o creştere semnificativă a expunerii
sistemice la imatinib (C
max şi ASC medii ale imatinib au crescut cu 26%, respectiv cu 40%) atunci când
acesta a fost administrat concomitent cu o doză unică de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este
necesară prudenţă atunci când imatinibul se administrează concomitent cu inhibitori ai
izoenzimelor
CYP3A4.
Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu: dexametazonă, fenitoină, carbamazepină,
rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de
sunătoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul de eşec al tratamentului.
Tratamentul anterior cu doze repetate de rifampicină 600 mg, urmat de administrarea unei doze unice de
imatinib 400 mg a determinat o scădere a C
max şi a ASC(0-∞) cu cel puţin 54% şi 74% faţă de valorile
corespunzătoare obţinute în lipsa tratamentului cu rifampicină. Rezultate similare au fost observate la
pacienţi cu glioame maligne trataţi cu imatinib în timpul administrării de medicamente antiepileptice
inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepină, oxcarbazepină şi fenitoină. Valoarea ASC pentru
imatinib a scăzut cu 73% în comparaţie cu pacienţii care nu utilizează MAEIE. Utilizarea concomitentă de
rifampicină sau alţi inductori puternici ai CYP3A4 şi imatinib trebuie
evitată.
Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de imatinib
Imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4), ceea
ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă când
se administrează
imatinib concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust
(de exemplu, ciclosporină,
pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil,
alfentanil, terfenadină, bortezomib,
docetaxel şi chinidină). Imatinibul poate creşte concentraţia plasmatică a
altor medicamente metabolizate
prin intermediul CYP3A4 (de exemplu triazolo-benzodiazepine, blocante
ale canalelor de calciu din grupul
dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum
sunt statinele etc.).
Din cauza riscului crescut de sângerări asociat utilizării de imatinib (de exemplu hemoragii),
pacienţilor
care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze heparină cu greutate moleculară mică sau
standard, în locul derivaţilor cumarinici cum este
warfarina.
In vitro, imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii plasmatice
similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinibul administrat în doză de 400 mg de două ori pe
zi a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediată de CYP2D6, valorile C
max şi ASC ale
metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]). Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci
când imatinib se administrează concomitent cu substraturi ale CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară
prudenţă în cazul substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic îngust, cum este metoprololul. La pacienţii
trataţi cu metoprolol trebuie avută în vedere monitorizarea clinică.
In vitro, imatinibul inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu o valoare Ki de 58,5 micromol/l.
Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a dozelor de imatinib 400 mg
şi paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi paracetamol.
8
De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de imatinib şi paracetamol.
La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi redusă
când imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se recomandă
prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este cunoscut în prezent. Prin urmare, se
recomandă precauție la pacienții cu tiroidectomie la care se administrează levotiroxină concomitent cu
imatinib.
Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de imatinib cu chimioterapice
la
pacienţii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi alte chimioterapii nu
sunt foarte bine descrise. Administrarea concomitentă poate creşte incidenţa evenimentelor adverse la
imatinib, cum
sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele, şi s-a raportat că utilizarea concomitentă de L-
asparaginază
ar putea fi asociată cu hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8). De aceea, utilizarea
imatinibului în
terapii asociate necesită precauţie specială.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul
tratamentului.
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. Cu toate acestea, studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenţial pentru făt nu este
cunoscut. Imatinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Dacă
acesta este administrat în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinibului în lapte. Studiile efectuate la două femei
care alăptau au arătat că atât imatinibul, cât şi metabolitul său activ se pot distribui în laptele
uman.
Raportul concentraţie în lapte/concentraţie plasmatică, studiat la o singură pacientă, a fost stabilit la 0,5
pentru imatinib şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului în lapte. Având în
vedere concentraţia totală în lapte a imatinibului şi a metabolitului său şi consumul zilnic maxim de lapte
al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea totală să fie mică (aproximativ 10% dintr-o doză terapeutică). Cu
toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu sunt cunoscute, femeile
care utilizează imatinib nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la şobolanii masculi şi femele nu a fost afectată (vezi pct. 5.3). Nu
au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia asupra
fertilităţii masculine şi gametogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de fertilitatea lor în timpul tratamentului
cu imatinib trebuie să discute cu medicul lor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
9
Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt
ameţeli, vedere înceţoşată sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii vehiculelor
sau folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase afecţiuni interferente care pot face
dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse din cauza varietăţii simptomelor corelate cu boala de bază,
progresiei acesteia şi administrării concomitente a numeroase medicamente.
În cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor
adverse
determinate de medicament a fost observată la 2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, la 4%
dintre pacienţii în
fază cronică tardivă după eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în
fază accelerată
după eşecul tratamentului cu interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după
eşecul tratamentului
cu interferon. În studiile clinice efectuate la pacienţii cu GIST,la 4% dintre pacienţi
tratamentul cu
imatinib a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse determinate de medicament.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a observat
o incidenţă mai mare a mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST, fapt determinat, probabil, de boala de bază.
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, 7 pacienţi (5%) au avut
sângerări de gradul 3/4 după clasificarea CTC, dintre care sângerări gastrointestinale (3 pacienţi), sângerări
intratumorale (3 pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor gastrointestinale să fi
fost cauza sângerărilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările gastrointestinale şi tumorale pot fi grave
şi uneori letale. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse determinate
de medicament (≥ 10%) în ambele
situaţii au fost greaţă uşoară, vărsături, diaree, dureri
abdominale, fatigabilitate, mialgie, crampe musculare
şi erupţii cutanate tranzitorii. Edemele superficiale au
fost frecvent observate în toate studiile şi au fost
descrise în principal ca edeme periorbitare sau edeme
ale membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste
edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu
diuretice, alte măsuri de susţinere sau prin reducerea dozei
de
imatinib.
Atunci când imatinib a fost administrat în asociere cu medicamente chimioterapeutice în doze mari la
pacienţii
cu LLA Ph+, s-a observat toxicitate hepatică tranzitorie, manifestată sub forma creşterii valorilor
serice
ale transaminazelor hepatice şi hiperbilirubinemie. Diferitele reacţii adverse cum sunt efuziunea
pleurală, ascitele, pleurezie, ascite, edem pulmonar şi creştere rapidă în greutate, cu
sau fără edem
superficial pot fi descrise sub denumirea comună de „retenţie hidrică”. Aceste reacţii adverse pot fi
controlate, de obicei, prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi prin administrarea de
diuretice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele dintre aceste reacţii adverse
pot fi grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în criză blastică cu un istoric clinic
complex de efuziune pleurală, insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă renală au decedat.
Studiile clinice efectuate la copii nu au evidenţiat date specifice de
siguranţă.
Lista tabelară areacţiilor adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate,
sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi
<1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele
10
mai frecvente.
Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora sunt prezentate în Tabelul 1.
Tabelul 1 Reacţii adverse
Infecţii şi
infestări
Mai puţin frecvente
Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită, pneumonie1, sinuzită,
celulită, infecţie a căilor respiratorii superioare, gripă, infecţie a tractului
urinar, gastroenterită, sepsis
Rare Micoză
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare Sindrom de liză tumorală
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente Neutropenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente Pancitopenie, neutropenie febrilă
Mai puţin frecvente
Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei osoase, eozinofilie,
limfadenopatie
Rare Anemie hemolitică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie
Mai puţin frecvente
Hipokaliemie, creştere a apetitului alimentar, hipofosfatemie, scădere a
apetitului alimentar, deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie,
hiperglicemie, hiponatriemie
Rare Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Depresie, scădere a libidoului, anxietate
Rare Stare de confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee2
Frecvente Ameţeli, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie
Mai puţin frecvente
Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică, afectare a memoriei,
sciatică, sindromul picioarelor neliniştite Wittmaack-Ekbom, tremor,
hemoragie cerebrală
Rare Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită optică
Tulburări oculare
Frecvente
Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale, hemoragie conjunctivală,
conjunctivită, xeroftalmie, vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente
Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerală,
hemoragie retiniană, blefarită, edem macular
Rare Cataractă, glaucom, edem papilar
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij, tinitus, surditate
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Palpitaţii, tahicardie, insuficienţă cardiacă congestivă3, edem pulmonar
Rare Tulburări de ritm, fibrilaţie atrială, stop cardiac, infarct miocardic, angină
pectorală, revărsatpericardic
Tulburări vasculare4
11
Frecvente Eritem facial, hemoragie
Mai puţin frecvente
Hipertensiune arterială, hematom, extremităţi reci, hipotensiune arterială,
fenomen Raynaud
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Dispnee, epistaxis, tuse
Mai puţin frecvente Revărsat pleural5, dureri faringolaringiene, faringită
Rare
Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune pulmonară, hemoragie
pulmonară
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale6
Frecvente Flatulenţă, distensie abdominală, reflux gastroesofagian, constipaţie,
xerostomie, gastrită
Mai puţin frecvente
Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie gastrointestinală7, eructaţie,
melenă, esofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită, disfagie,
pancreatită
Rare Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
Mai puţin frecvente Hiperbilirubinemie, hepatită, icter
Rare Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente
Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiraţie nocturnă,
reacţie de fotosensibilitate
Mai puţin frecvente
Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie, urticarie, echimoză,
tendinţă crescută de a dezvolta hematoame, hipotricoză, hipopigmentare
cutanată, dermatită exfoliativă, onicoclazie, foliculită, peteşii, psoriazis,
purpură, hiperpigmentare cutanată, erupţii buloase
Rare
Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul Sweet), modificări ale
culorii unghiilor, angioedem, erupţie cutanată veziculară, eritem polimorf,
vasculită leucocitoclastică, sindrom Stevens-Johnson, pustuloză
exantematoasă generalizată acută (AGEP)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente
Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-scheletice inclusiv mialgie,
artralgie, dureri osoase9
Frecvente Tumefiere a articulaţiilor
Mai puţin frecvente Rigiditate articulară şi musculară
Rare Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente
Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută, creştere a frecvenţei
micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente
Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări ale ciclului
menstrual, disfuncţie sexuală, dureri la nivelul mamelonului, mărire a
sânilor, edem scrotal
Rare Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate
Frecvente Slăbiciune, febră, anasarcă, frisoane, rigiditate musculară
12
Mai puţin frecvente Dureri toracice, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente Creştere ponderală
Frecvente Scădere ponderală
Mai puţin frecvente
Creştere a creatininemiei, creştere a concentraţiei plasmatice a creatin-
fosfokinazei, creştere a concentraţiei plasmatice a lactat-dehidrogenazei,
creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline
Rare Creştere a amilazemiei
1. Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu GIST.
2.
Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST.
3.
Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost
observate mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată, comparativ cu pacienţii cu LGC în fază
cronică.
4.
Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST, iar hemoragiile (hematom,
hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGC transformată (LGC-FA şi
LGC-CB).
5. Efuziunea pleurală a fost raportată mai frecvent la pacienţii cu
GIST şi la pacienţii cu LGC transformată
(LGC-FA şi LGC-CB) comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
6+7 Durerile abdominale şi hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
GIST.
8. Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică.
9. Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
LGC decât la pacienţii cu
GIST.
Au fost raportate următoarele tipuri de reacţii adverse, în special din experienţa ulterioară punerii pe piaţă a
imatinibului. Acestea includ raportări de caz spontane precum şi evenimentele adverse grave din studiile în
curs de desfăşurare, programele de acces extinse, studiile de farmacologie clinică şi studiile exploratorii
pentru indicaţii neaprobate. Întrucât aceste reacţii adverse provin din raportări de la o populaţie de mărime
necunoscută, nu este întotdeauna posibil să se estimeze corect frecvenţa acestora sau să se stabilească o
relaţie de cauzalitate cu expunerea la imatinib.
Tabelul 2 Reacţii adverse din raportările ulterioare punerii pe piaţă
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Cu frecvenţă necunoscută Hemoragie tumorală/necroză tumorală
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Şoc anafilactic
Tulburări ale sistemului nervos
Cu frecvenţă necunoscută Edem cerebral
Tulburări oculare
Cu frecvenţă necunoscută Hemoragie vitroasă
Tulburări cardiace
Cu frecvenţă necunoscută Pericardită, tamponadă cardiacă
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută Tromboză/embolie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă respiratorie acută1, boală interstiţială pulmonară
Tulburări gastro-intestinale
Cu frecvenţă necunoscută Ileus/ocluzie intestinală, perforaţie gastrointestinală, diverticulită
13
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută Sindrom eritrodizestezic palmo-plantar
Cu frecvenţă necunoscută Keratoză licheniformă, lichen plan
Cu frecvenţă necunoscută Necroliză epidermică toxică
Cu frecvenţă necunoscută: Erupţie medicamentoasă cu eozinofilie şi
simptome sistemice(DRESS)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Necroză avasculară/necroză a şoldului
Cu frecvenţă necunoscută Întârziere a creşterii la copii
1 Au fost raportate cazuri letale la pacienţi cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă şi alte
afecţiuni concomitente grave.
Valori anormale ale analizelor de laborator
Parametrii
hematologici
Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate studiile, cu o
frecvenţă mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a fost
dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 10
9/l) şi
trombocitopeniilor (număr de trombocite < 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 până la 6 ori mai mare în
criza blastică şi faza accelerată (59-64% şi 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie),
comparativ cu pacienţii diagnosticaţi recent în faza cronică a LGC (16,7% neutropenie şi 8,9%
trombocitopenie). În faza cronică a LGC recent diagnosticată, gradul 4 de neutropenie (NAN < 0,5 x 10
9/l) şi
trombocitopenie (număr de plachete < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv < 1% dintre pacienţi.
Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s-a situat, de regulă, între 2 şi 3 săptămâni,
respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate fie prin scăderea dozei, fie
prin întreruperea tratamentului cu imatinib, dar în rare cazuri pot determina întreruperea permanentă a
acestuia. La pacienţii copii şi adolescenţi cu LGC cele mai frecvente efecte toxice observate au fost citopenii
de gradul 3 sau 4, implicând neutropenie, trombocitopenie şi anemie. Acestea apar, în general, în primele
câteva luni ale tratamentului.
Parametrii
biochimici
Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau creşterea marcată a bilirubinemiei (< 1%)
au fost observate la pacienţii cu LGC şi au fost controlate, de obicei, prin scăderea dozei sau întreruperea
tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână). Tratamentul a fost
întrerupt permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de laborator la mai puţin de 1%
dintre pacienţii cu LGC.
Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul a fost
letal, inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.
4.9 Supradozaj
14
Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de supradozaj
cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj, pacientul trebuie
ţinut sub observaţie şi trebuie să se administreze tratament simptomatic adecvat. În general, rezultatul
raportat în aceste cazuri a fost „ameliorat” sau „recuperat”. Evenimentele care au fost raportate la diferite
valori de doze sunt următoarele:
Adulţi
1200 până la 1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate tranzitorii,
eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri
abdominale, cefalee, apetit alimentar scăzut.
1800 până la 3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, valoare crescută a
concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinemiei, dureri gastro-intestinale.
6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat greaţă,
vărsături, dureri abdominale, febră, edem facial, număr scăzut de neutrofile, valoare serică crescută a
transaminazelor.
8 până la 10 g (doză unică): Au fost raportate vărsături şi dureri gastro-intestinale.
Copii şi adolescenţi
Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 400 mg a prezentat vărsături, diaree şi
anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 980 mg, a prezentat
număr scăzut de leucocite şi
diaree.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de susţinere
adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmaco-terapeutică: inhibitoare de protein-tirozin kinază, codul ATC: L01XE01
Mecanism de acţiune
Imatinib este un inhibitor al protein-tirozinkinazei cu moleculă mică, care inhibă puternic activitatea
tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum şi activitatea câtorva receptori pentru TK: Kit, receptorul pentru
factorul celulelor stem (FCS) codificat de factorul c-Kit proto-oncogen, receptori de domeniu discoidin
(DDR1 şi DDR2), receptorul pentru factorul care stimulează formarea de colonii (CSF-1R) şi receptorii alfa
şi beta pentru factorul de creştere derivat din trombocite (PDGFR-alfa şi PDGFR-beta). De asemenea,
imatinib poate inhiba evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze receptoare.
Efecte farmacodinamice
Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinază care inhibă marcat Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel celular
in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor celulare Bcr-Abl
pozitive, precum şi a celulelor leucemice tinere la pacienţii cu LGC cu cromozom Philadelphia pozitiv.
In vivo, medicamentul deţine activitate anti-tumorală când este administrat în monoterapie la
animalele
purtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.
Studii clinice în leucemia granulocitară cronică
15
Eficacitatea imatinibului are la bază frecvenţele totale de răspunsuri hematologice şi citogenetice şi
supravieţuirea fără progresia bolii. Nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic,
cum ar fi ameliorarea simptomelor induse de boală sau creşterea perioadei de supravieţuire.
A fost efectuat un studiu amplu, internaţional, deschis, necontrolat, de fază II, la pacienţi cu LGC
cu
cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+), aflaţi în faza de criză blastică a bolii. În plus, au fost trataţi copii şi
adolescenţi în două studii de fază I (la pacienţii cu LGC sau cu leucemie acută Ph+), şi într-un studiu de
fază II.
În cadrul studiului clinic, 38% dintre pacienţi au avut vârsta ≥ 60 ani şi 12% au avut vârsta ≥ 70
ani.
Criza blastică mieloidă: au fost incluşi 260 pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia 95 (37%) au
fost trataţi anterior cu medicamente chimioterapice, fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică
(„pacienţi trataţi anterior”), în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”). Primii 37 pacienţi au
început tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze mai mari,
iar restul de 223 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.
Variabila principală de evaluare a eficacităţii a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns
hematologic complet, fie ca lipsa dovezilor de leucemie (de exemplu dispariţia blaştilor din
măduva
hematogenă şi din sânge, însă fără remisie totală în sângele periferic ca în cazul răspunsului complet), fie
ca revenire la faza cronică a LGC. În acest studiu, 31% dintre pacienţi au obţinut un răspuns hematologic
(36% la pacienţii netrataţi anterior şi 22% la pacienţii trataţi anterior) (Tabelul 3). Procentul de răspuns a
fost, de asemenea, mai mare la pacienţii trataţi cu 600 mg (33%) comparativ cu pacienţii trataţi cu 400 mg
(16%, p=0,0220). Durata medie actuală estimată a supravieţuirii pacienţilor netrataţi şi trataţi anterior a
fost de 7,7, respectiv de 4,7 luni.
Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studii de fază I (n=10). Procentul
răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2–3 luni.
Tabelul 3 Răspunsul la pacienți adulți cu LGC în criză blastică
Studiul
0102
date după 38
luni
Criza blastică
mieloidă (n=260)
% de pacienţi (IÎ95%)
Răspuns hematologic1
Răspuns
hematologic complet (RHC)
Absenţa semnelor de leucemie (ASL)
Revenire la faza cronică (RFC) 31% (25,2–36,8)
8%
5%
18%
Răspuns citogenetic major2
Complet
(Confirmat3) [IÎ
95%]
Par
ţial 15% (11,2–20,4)
7%
(2%) [0,6–4,4]
8%
16
1Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după
≥
4 săptămâni):
RHC: NAN ≥ 1,5 x 109
/L, număr de plachete ≥ 100 x 109
/L, fără blaşti în sânge,
blaşti
în
MH < 5% şi fără boală
extramedulară
ASL Aceleaşi criterii ca pentru RHC, dar NAN ≥ 1 x 109
/L şi număr de plachete ≥ 20 x
109/L
RFC < 15% blaşti în MH şi SP, < 30% blaşti+promielocite în MH şi SP, < 20% bazofile în SP,
fără
altă boală extramedulară decât la nivelul splinei şi ficatului.
MH = măduvă hematopoietică, SP = sânge periferic
2
Criterii de răspuns
citogenetic:
Un răspuns major asociază atât răspunsurile complete, cât şi cele parţiale: complet (0% Ph+
metafaze), parţial (1-35%)
3
Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a
măduvei
hematopoietice, efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei
osoase.
Copii şi adolescenţi: un total de 26 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani, diagnosticaţi fie cu LGC
în fază cronică (n=11), fie cu LGC în criză blastică sau cu leucemii acute cu Ph+ (n=15) au fost înrolaţi într-
un studiu de fază I, care a implicat creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de pacienţi intens tratată
anterior, la 46% dintre aceştia fiind efectuat anterior transplant de măduvă osoasă iar la 73% dintre aceştia s-
a administrat chimioterapie cu mai multe medicamente. Pacienţii au fost trataţi cu imatinib în doze de
260 mg/m
2 şi zi (n=5), 340 mg/m2 şi zi (n=9), 440 mg/m2 şi zi (n=7) şi 570 mg/m2 şi zi (n=5). Din 9 pacienţi
cu LGC în fază cronică şi date citogenetice disponibile, 4 (44%) şi 3 (33%) au obţinut un răspuns citogenetic
complet, respectiv un răspuns citogenetic parţial, pentru un procent al RCM de 77%.
Un total de 51 pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică recent diagnosticată sau netratată au fost
înrolaţi într-un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu doza de
imatinib 340 mg/m
2 şi zi, fără întreruperi, în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul cu imatinib
induce un răspuns rapid la pacienţii copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu LMC cu RHC 78% după 8
săptămâni de tratament. Rata mare a RHC este însoţită de apariţia unui răspuns citogenetic complet (RCC)
de 65%, care
este comparabil cu rezultatele observate la adulţi. Suplimentar, a fost observat răspuns
citogenetic
parţial (RCP) la 16% pentru RCM 81%. La majoritatea pacienţilor care au realizat RCC,
RCC a apărut
între lunile 3 şi 10, cu un timp median de răspuns pe baza estimării Kaplan-Meier de 5,6
luni.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în leucemia granulocitară cronică cu
cromozom Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi
adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica imatinibului
Farmacocinetica imatinibului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 mg la 1000 mg. Profilurile
farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când concentraţiile
plasmatice au devenit constante.
Absorbţie
Biodisponibilitatea absolută medie a imatinibului este de 98%. A existat o mare variabilitate interindividuală
a valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când medicamentul se administrează
cu o masă bogată în lipide, viteza de absorbţie a imatinibului a prezentat o reducere minimă (scădere cu 11%
17
a C
max şi prelungire a tmax cu 1,5 ore), cu o mică scădere a ASC (7,4%), comparativ cu administrarea în
condiţii de repaus alimentar. Efectul unei intervenţii chirurgicale gastro-intestinale în antecedente asupra
absorbţiei medicamentului nu a fost investigat.
Distribuţie
Pe baza experimentelor in vitro, la concentraţiile plasmatice de imatinib relevante clinic, procentul de legare
de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa-acid-glicoproteină, în
timp ce procentul de legare de lipoproteine a fost mic.
Metabolizare
La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezintă o potenţă
similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit în plasmă reprezintă numai
16% din ASC
a imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similară cu cea
a
medicamentului
nemodificat.
Imatinibul şi metabolitul său N-demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă (ASC
(0-
48ore)
). Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.
Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care catalizează
biotransformarea imatinibului. Din posibilele administrări concomitente de medicamente (acetaminofen,
aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree, norfloxacină, penicilină
V) numai eritromicina (CI
50 50 μM) şi fluconazolul (CI50 118 μM) au demonstrat inhibarea metabolizării
imatinibului, putând fi relevante clinic.
In vitro, imatinibul s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9, CYP2D6
şi CYP3A4/5. Valorile K
i în microzomii hepatici la om au fost de 27, 7,5, respectiv 7,9 μmol/l.
Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2-4 μmol/l, în consecinţă fiind posibilă
inhibarea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a medicamentelor administrate concomitent.
Imatinibul nu a interferat cu biotransformarea 5-fluorouracil, dar a inhibat metabolizarea paclitaxelului ca
rezultat al inhibării competitive a CYP2C8 (K
i = 34,7 μM). Această valoare a Ki este mult mai mare decât
concentraţiile plasmatice de imatinib previzibile la pacienţi, ca urmare, nefiind de aşteptat nicio interacţiune
în cazul administrării concomitente a imatinibului fie cu 5-fluorouracil, fie cu paclitaxel.
Eliminare
Pe baza eliminării compusului (compuşilor) după administrarea unei doze orale de imatinib marcat cu 14C,
aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68% din doză) şi în urină
(13% din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în fecale), restul
fiind metaboliţi.
Farmacocinetica în plasmă
După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că
administrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost liniară şi
proporţională cu dozele de imatinib administrate oral, în intervalul de doze de 25 mg-1000 mg. După
administrări repetate în priză unică zilnică, nu s-au observat modificări ale cineticii imatinibului, iar
acumularea la starea de echilibru a fost de 1,5-2,5 ori mai mare.
Farmacocinetica populaţională
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s-a observat o influenţă mică a
vârstei pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii > 65 ani). Această modificare
nu este considerată ca fiind semnificativă clinic. Efectul greutăţii corporale asupra clearance-ului
imatinibului este următorul: pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un clearance mediu de
8,5 l/oră, în timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va creşte la 11,8 l/oră. Aceste
18
modificări nu sunt considerate suficiente pentru justifica ajustarea dozei în funcţie de greutate. Sexul nu
influenţează cinetica imatinibului.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii şi
adolescenţi din ambele studii, de fază I şi fază II. La copii şi adolescenţi, administrarea unor doze de
260 mg/m
2 şi zi, respectiv 340 mg/m2 şi zi a determinat aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii adulţi
a unor doze de 400 mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC
(0-24) în ziua 8 şi ziua 1 la doza de 340 mg/m2 şi
zi a evidenţiat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori după administrarea zilnică de doze repetate.
Insuficienţa funcţiilor unor organe
Imatinibul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu insuficienţă
renală uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât pacienţii cu funcţie renală
normală. Creşterea este de aproximativ 1,5 – 2 ori, corespunzând unei creşteri de 1,5 ori a concentraţiei
plasmatice a AGP, de care imatinibul este puternic legat. Clearance-ul imatinibului liber este similar,
probabil, la pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală, deoarece excreţia renală
reprezintă doar o cale minoră de eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variabilitate interindividuală
considerabilă, expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţie hepatică,
comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolan, câine, maimuţă şi iepure.
Studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până
la moderate la şobolan, câine şi maimuţă, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolan şi
câine.
Ficatul a fost organul ţintă la şobolan şi câine. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale
valorilor serice ale transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului,
trigliceridelor, proteinelor totale şi albuminei la ambele specii. Nu s-au observat modificări histopatologice la
ficatul de şobolan. La câinii trataţi timp de 2 săptămâni s-a observat o toxicitate hepatică severă, cu creştere a
valorilor serice ale enzimelor hepatice, necroză hepatocelulară, necroză şi hiperplazie a canalelor biliare.
La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizarea şi dilatarea
focală a tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea concentraţiei azotului ureic în sânge (BUN) şi a
creatininemiei a fost observată la câteva dintre aceste animale. La şobolan, hiperplazia epiteliului de tranziţie
din papila renală şi în vezica urinară a fost observată la doze ≥ 6 mg/kg într-un studiu cu durata de 13
săptămâni, fără modificări ale parametrilor plasmatici sau urinari. În timpul tratamentului cronic cu imatinib
a fost observată o creştere a frecvenţei infecţiilor oportuniste.
Într-un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, nu a fost stabilit NOAEL (valoare a dozei la
care nu se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg, care reprezintă aproximativ o treime
din doza maximă administrată la om, de 800 mg, raportată la suprafaţa corporală. Tratamentul a determinat
agravarea infecţiei malarice, în general supresată la aceste animale.
Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in vitro
pe celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan. Efecte genotoxice
pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro efectuat pe celule de mamifere (ovar de hamster
19
chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării metabolice. Doi produşi
intermediari din procesul de fabricaţie, care sunt prezenţi şi în produsul final, sunt pozitivi pentru
mutagenitate în testul Ames. Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de asemenea, pozitiv în testul
limfomului de şoarece.
Într-un studiu privind fertilitatea efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea împerecherii,
greutatea testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut la doza
de 60 mg/kg, aproximativ egală cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la
suprafaţa corporală. Aceasta nu a fost observată la doze ≤ 20 mg/kg. O reducere uşoară până la moderată a
spermatogenezei a fost observată, de asemenea, la câine la doze administrate oral ≥ 30 mg/kg. Când femelele
de şobolan au fost tratate timp de 14 zile înainte de împerechere şi până în ziua a 6-a de gestaţie, nu a fost
observat niciun efect asupra împerecherii sau asupra numărului de femele gestante. La o doză de 60 mg/kg,
la femelele de şobolan s-a observat o pierdere fetală post-implantare semnificativă şi un număr redus de
fetuşi vii. Aceasta nu s-a observat la doze ≤ 20 mg/kg.
Într-un studiu efectuat la şobolan cu doze administrate oral privind dezvoltarea pre- şi postnatală, au fost
observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul tratat cu doza de 45 mg/kg şi
zi. La aceeaşi doză, numărul de fetuşi născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în primele 4 zile de viaţă a
fost mai mare. În generaţia urmaşilor F
1, la aceeaşi doză, greutatea corporală medie a fost scăzută de la
naştere până la sacrificare şi numărul de pui nou-născuţi care au atins criteriul de separare prepuţială a fost
uşor scăzut. Fertilitatea în grupul de urmaşi F
1 nu a fost afectată, în timp ce creşterea numărului de resorbţii
şi scăderea numărului de pui viabili a fost observată la doza de 45 mg/kg şi zi. Doza la care nu se observă
efect toxic (NOEL), atât pentru femelele cu pui cât şi pentru urmaşii din generaţia F1, a fost de 15 mg/kg şi
zi (un sfert din doza maximă administrată la om de 800 mg).
La şobolan, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≥ 100 mg/kg,
aproximativ egale cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa
corporală. Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul, absenţa/reducerea oaselor
frontale şi absenţa oaselor parietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze ≤ 30 mg/kg.
Nu au fost identificate noi organe ţintă în cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile la
şobolan (din ziua 10 până în ziua 70 postpartum), comparativ cu organele ţintă cunoscute la şobolani adulţi.
În cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile, efectele asupra creşterii, întârzierii
deschiderii vaginale şi separării prepuţului au fost observate de la expuneri de aproximativ 0,3 până la de 2
ori mai mari decât expunerea pediatrică medie, când s-a administrat cea mai mare doză recomandată, de 340
mg/m2. Suplimentar, la animalele tinere (în etapa de înţărcare) a fost observată o rată a mortalităţii de
aproximativ 2 ori mai mare decât cea observată în cazul expunerii pediatrice medii, când s-a administrat cea
mai mare doză recomandată, de 340 mg/m
2.
Într-un studiu cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea efectuat la şobolani, administrarea imatinibului în
doze de 15, 30 şi 60 mg/kg şi zi a determinat o scădere semnificativă statistic a longevităţii masculilor la
doze de 60 mg/kg şi zi şi a femelelor la ≥ 30 mg/kg şi zi. Examinarea histopatologică a exemplarelor
decedate a evidenţiat cardiomiopatie (la ambele sexe), nefropatie cronică progresivă (femele) şi papilom
glandular prepuţial drept cauze principale ale decesului sau motive pentru sacrificare. Organele ţintă pentru
modificările neoplazice au fost rinichii, vezica urinară, uretra, glanda prepuţială şi clitorală, intestinul subţire,
glandele paratiroide, glandele suprarenale şi stomacul non-glandular.
Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg şi zi,
reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică umană (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi,
20
respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 0,4 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la doza
de 340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOEL) a fost de 15 mg/kg şi zi.
Adenomul/carcinomul renal, papilomul vezicii urinare şi uretrei, adenocarcinoamele intestinului subţire,
adenoamele glandelor paratiroidiene, tumorile medulare benigne şi maligne ale glandelor suprarenale şi
papiloamele/carcinoamele gastrice non-glandulare au fost observate la doze de 60 mg/kg şi zi, reprezentând
aproximativ de 1 până la 1,7 ori mai mari decât expunerea zilnică la om sau o expunere aproximativ egală cu
expunerea zilnică la om (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 1,2 ori
de 340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a
observat niciun efect toxic (NOEL) a fost de 30 mg/kg şi zi.
Mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de carcinogenitate efectuat la
şobolan
nu au fost clarificate.
Leziunile non-neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul
aparatului
cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus
hipertrofia şi dilatarea cardiacă, care au dus la simptome de insuficienţă cardiacă la unele animale.
Substanţa activă, imatinib, prezintă un risc pentru mediul înconjurător pentru organismele din sedimente.
6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Copovidonă (valoarea K [25.2-30.8])
Crospovidonă tip B
Celuloză microcristalină silicifiată
1
Acid citric monohidrat
Aromă de lămâie2
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Celuloză microcristalină
Acid stearic
Dioxid de titan (E171)
Stearat de magneziu
Macrogol 400
1 Celuloza microcristalină silicifiată este compusă din celuloză microcristalină și dioxid de siliciu coloidal
anhidru
2 Aroma de lămâie natural identică pe vehicul de maltodextrină. Pot fi incluse și alte componente: gumă
arabică și propilenglicol
6.2
Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
21
Leumat 100 mg comprimate filmate și Leumat 300 mg comprimate filmate: 12 luni
Leumat 400 mg comprimate filmate: 2 ani
După prima deschidere: 1 lună
6.4 Precauţii speciale pentru
păstrare
Leumat 100 mg comprimate filmate/ Leumat 300 mg comprimate filmate/ Leumat 400 mg comprimate
filmate: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
A se ține flaconul bine închis.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie flacon din PEÎD cu sistem de închidere securizata pentru copii din PEÎD. Flaconul contine si un
recipient cilindric cu agent de uscare.
Leumat 100 mg comprimate filmate
Cutii cu flacoane a câte 1/4/6/10/12/20/24/28/30/60/90/120 sau 180 comprimate filmate. Flaconul conține și
un recipient cilindric cu agent de uscare.
Leumat 300 mg comprimate filmate Leumat 400 mg comprimate filmate
Cutii cu flacoane a câte 1/4/6/10/12/20/24/28/30/60/90 sau 120 comprimate filmate. Flaconul conține și un
recipient cilindric cu un agent de uscare.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Laboratorios Liconsa, S.A.
Gran Via Carlos III, 98, 7th Floor
08028 – Barcelona
Spania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI(ILOR) DE PUNERE PE PIAŢĂ
8041/2015/01-13
8042/2015/01-12
8043/2015/01-12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – August 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
