RESTIGULIN 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
RESTIGULIN 10 mg comprimate
RESTIGULIN 15 mg comprimate
RESTIGULIN 30 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat Restigulin conţine aripiprazol 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză 61,73 mg per comprimat (sub formă de lactoză monohidrat).
Fiecare comprimat Restigulin conţine aripiprazol 15 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză 92,59 mg per comprimat (sub formă de lactoză monohidrat).
Fiecare comprimat Restigulin conţine aripiprazol 30 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză 185,18 mg per comprimat (sub formă de lactoză monohidrat).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Restigulin 10 mg comprimate sunt comprimate ovale, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă,
marcate cu „N74” pe una dintre feţe și cu o linie mediană pe cealaltă față. Lungimea este de 8,5 mm,
iar lățimea 5 mm.
Comprimatul Restigulin 10 mg poate fi divizat în doze egale.
Restigulin 15 mg comprimate sunt comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape
albă, marcate cu „N75” pe una dintre feţe, cealaltă faţă fiind nemarcată. Diametrul comprimatului este
de 7 mm.
Restigulin 30 mg comprimate sunt comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape
albă, marcate cu „N77” pe una dintre feţe, cealaltă faţă fiind nemarcată. Diametrul comprimatului este
de 9 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Restigulin este indicat pentru tratamentul schizofreniei la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi
peste.
Restigulin este indicat pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe în tulburarea
bipolară I şi pentru prevenirea unui nou episod maniacal la adulţii care au avut episoade predominant
maniacale şi au răspuns la tratamentul cu aripiprazol (vezi pct. 5.1).
2
Restigulin este indicat pentru tratamentul cu durată de până la 12 săptămâni al episoadelor maniacale
moderate până la severe în tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste (vezi
pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Schizofrenie: doza iniţială recomandată pentru Restigulin este de 10 sau 15 mg pe zi, cu o doză de
întreţinere de 15 mg pe zi, administrată după o schemă terapeutică în priză unică, fără legătură cu
mesele.
Restigulin este eficace în doze cuprinse între 10 şi 30 mg pe zi. Nu s-a demonstrat creşterea eficacităţii
la doze mai mari decât doza zilnică de 15 mg, cu toate că unii pacienţi pot prezenta beneficii la o doză
mai mare. Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 30 mg.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară I: doza recomandată pentru iniţierea tratamentului cu
Restigulin este de 15 mg administrată o dată pe zi, indiferent de orarul meselor, ca monoterapie sau ca
terapie asociată (vezi pct. 5.1). Anumiţi pacienţi pot beneficia de o doză mai mare. Doza maximă
zilnică nu trebuie să depăşească 30 mg.
Prevenirea recurenţei episoadelor maniacale în tulburarea bipolară I: pentru prevenirea recurenţei
episoadelor maniacale la pacienţii la care s-a administrat aripiprazol în monoterapie sau terapie
asociată, se continuă terapia cu aceeaşi doză. Ajustarea dozei zilnice, inclusiv reducerea dozei, trebuie
luată în considerare pe baza stării clinice.
Copii şi adolescenţi
Schizofrenia la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste: doza recomandată de Restigulin este de 10 mg
pe zi administrată după o schemă terapeutică o dată pe zi, indiferent de orarul meselor. Tratamentul
trebuie iniţiat cu o doză de 2 mg (utilizând soluţie orală care conține aripiprazol 1 mg/ml) pentru
2 zile, crescând apoi doza la 5 mg pentru încă 2 zile (prin utilizarea unei jumătăți de comprimat
Restigulin 10 mg) pentru a ajunge la doza zilnică recomandată de Restigulin 10 mg. Doza
corespunzătoare pentru inițierea tratamentului la adolescenți (2 mg/zi pentru 2 zile) nu poate fi
asigurată prin utilizarea Restigulin 10 mg, 15 mg sau 30 mg comprimate. Nu este disponibilă o formă
corespunzătoare de Restigulin (de exemplu soluție 1 mg/ml). Trebuie utilizat un medicament alternativ
care conține aceeași substanță activă. Când este necesar, creşterile dozelor următoare trebuie
administrate în trepte de 5 mg, fără a depăşi doza maximă zilnică de 30 mg (vezi pct. 5.1).
Restigulin este eficient la o doză cuprinsă între 10-30 mg pe zi. Eficacitatea mărită la doze mai mari
decât doza zilnică de 10 mg nu a fost demonstrată, cu toate că unii pacienţi pot avea un beneficiu de la
o doză mai mare.
Restigulin nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu schizofrenie cu vârsta sub 15 ani din
cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Episoadele maniacale din tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste: doza
recomandată de Restigulin este de 10 mg pe zi, administrată după o schemă terapeutică o dată pe zi,
indiferent de orarul meselor. Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 2 mg (utilizând soluţie orală care
conține aripiprazol 1 mg/ml) pentru 2 zile, crescând apoi doza la 5 mg pentru încă 2 zile (prin
utilizarea unei jumătăți de comprimat Restigulin 10 mg) pentru a ajunge la doza zilnică recomandată
de Restigulin 10 mg. Doza corespunzătoare pentru inițierea tratamentului la adolescenți (2 mg pe zi
pentru 2 zile) nu poate fi asigurată prin utilizarea Restigulin 10 mg, 15 mg sau 30 mg comprimate. Nu
3
este disponibilă o formă corespunzătoare de Restigulin (de exemplu soluție 1 mg/ml). Trebuie utilizat
un medicament alternativ care conține aceeași substanță activă.
Durata tratamentului trebuie să fie cea minim necesară pentru controlul simptomelor şi nu trebuie să
depăşească 12 săptămâni. Nu a fost demonstrată eficacitate crescută la doze mai mari decât o doză
zilnică de 10 mg, iar o doză zilnică de 30 mg este asociată cu o incidenţă semnificativ mai mare a
reacţiilor adverse importante, inclusiv evenimente asociate SEP, somnolenţă, fatigabilitate şi creştere
în greutate (vezi pct. 4.8). Ca urmare, dozele mai mari de 10 mg pe zi trebuie utilizate numai în cazuri
excepţionale şi cu monitorizare clinică atentă (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Pacienţii mai tineri au un risc crescut de a prezenta reacţii adverse asociate cu aripiprazol. Prin urmare,
Restigulin nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu vârsta sub 13 ani (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Iritabilitate asociată cu tulburarea autistă: siguranţa şi eficacitatea Restigulin la copii şi adolescenţi
cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar
nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Ticuri asociate cu sindromul Tourette: siguranţa şi eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi
cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise
la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, datele disponibile sunt insuficiente pentru a stabili
recomandări. La aceşti pacienţi, dozele trebuie stabilite cu atenţie. Cu toate acestea, doza zilnică
maximă de 30 mg trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi
pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Vârstnici
Nu s-a stabilit eficacitatea Restigulin în tratamentul schizofreniei şi tulburării bipolare I la pacienţii cu
vârsta de 65 ani şi peste. Din cauza sensibilităţii mai mari a acestei populaţii, trebuie luată în
considerare o doză iniţială mai mică, atunci când factorii clinici o justifică (vezi pct. 4.4).
Sex
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii de sex feminin, comparativ cu pacienţii de sex masculin
(vezi pct. 5.2).
Statutul de fumător
Având în vedere calea de metabolizare a Restigulin, la fumători nu este necesară ajustarea dozei (vezi
pct. 4.5).
Ajustarea dozei din cauza interacţiunilor
În cazul administrării concomitente de inhibitori potenţi ai CYP3A4 sau CYP2D6 cu aripiprazol, doza
de aripiprazol trebuie redusă. Când inhibitorii CYP3A4 sau CYP2D6 sunt retraşi din terapia
concomitentă, doza de aripiprazol trebuie crescută (vezi pct. 4.5).
În cazul administrării concomitente de inductori potenţi ai CYP3A4 cu aripiprazol, doza de aripiprazol
trebuie crescută. Când inductorii CYP3A4 sunt retraşi din terapia concomitentă, doza de aripiprazol
trebuie redusă la doza recomandată (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare
Restigulin comprimate se administrează oral.
4
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului antipsihotic, îmbunătăţirea stării clinice a pacientului se poate produce după
câteva zile până la câteva săptămâni. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pe parcursul acestei perioade.
Risc suicidal
Apariţia comportamentului suicidal este inerentă în cazul afecţiunilor psihotice şi a tulburărilor de
dispoziţie şi în unele cazuri s-a raportat precoce după iniţierea sau schimbarea terapiei antipsihotice,
inclusiv a tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Terapia antipsihotică trebuie însoţită de
supraveghere atentă a pacienţilor cu risc crescut. Rezultatele unui studiu epidemiologic au sugerat că
nu există un risc crescut de suicid cu aripiprazol, comparativ cu alte antipsihotice, la pacienţii adulţi cu
schizofrenie sau tulburare bipolară. Nu există suficiente date la copii şi adolescenţi pentru a evalua
acest risc la pacienţii mai tineri (cu vârsta sub 18 ani), dar există dovezi că riscul de suicid persistă
după primele 4 săptămâni de tratament pentru medicamentele antipsihotice atipice, inclusiv
aripiprazol.
Tulburări cardiovasculare
La pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (antecedente de infarct miocardic sau boală cardiacă
ischemică, insuficienţă cardiacă sau tulburări de conducere), afecţiuni vasculare cerebrale, condiţii
care predispun la hipotensiune arterială (deshidratări, hipovolemie şi tratament cu medicamente
antihipertensive) sau hipertensiune arterială, inclusiv forma cu evoluţie accelerată sau malignă,
aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie.
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) după administrarea medicamentelor
antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru
TEV, toţi factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificaţi înaintea şi în timpul tratamentului cu
Restigulin şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Tulburări de conducere
Incidenţa intervalului QT prelungit în studiile clinice cu aripiprazol a fost comparabilă cu placebo. La
pacienţii cu istoric familial de QT prelungit, ca şi în cazul altor antipsihotice, aripiprazolul trebuie
utilizat cu precauţie.
Dischinezie tardivă
În studiile clinice cu durata de cel mult un an, au existat raportări mai puţin frecvente de dischinezie
determinată de tratamentul cu aripiprazol. Dacă la pacienţii trataţi cu Restigulin apar semne şi
simptome de dischinezie tardivă, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea
administrării. Aceste simptome se pot agrava temporar sau chiar pot să apară după întreruperea
tratamentului.
Alte simptome extrapiramidale (SEP)
În studiile clinice cu aripiprazol efectuate la copii şi adolescenţi, au fost observate acatizia şi
parkinsonismul. Dacă apar semne şi simptome ale altor SEP la un pacient aflat în tratament cu
Restigulin, trebuie luate în considerare reducerea dozei şi monitorizarea clinică atentă.
Sindrom neuroleptic malign (SNM)
SNM este un sindrom complex, potenţial letal, asociat administrării medicamentelor antipsihotice. În
studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri rare de SNM. Manifestările
clinice ale SNM sunt: febră cu valori foarte mari, rigiditate musculară, alterare a statusului mental şi
semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau tensiune arterială oscilantă, tahicardie, diaforeză
şi tulburări de ritm cardiac). Alte semne pot include: creştere a valorii creatin fosfokinazei,
mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Cu toate acestea, s-au raportat creşteri ale
creatin fosfokinazei şi rabdomioliză, nu neaparat în asociere cu SNM. Dacă un pacient dezvoltă semne
5
şi simptome caracteristice pentru SNM sau prezintă febră foarte mare, inexplicabilă, fără alte
manifestări clinice de SNM, trebuie întreruptă administrarea tuturor medicamentelor antipsihotice,
inclusiv a Restigulin.
Convulsii
În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai puţin frecvente de
convulsii. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de tulburări
convulsive sau cu afecţiuni asociate cu convulsiile.
Pacienţi vârstnici cu psihoze asociate demenţei
Mortalitate crescută: în trei studii clinice controlate cu placebo (n=938; vârsta medie: 82,4 ani;
interval: 56-99 ani), efectuate cu aripiprazol la pacienţi vârstnici cu psihoze asociate cu boala
Alzheimer, pacienţii trataţi cu aripiprazol au prezentat risc crescut de deces, comparativ cu placebo. La
pacienţii trataţi cu aripiprazol, frecvenţa decesului a fost de 3,5%, comparativ cu 1,7% în grupul la
care s-a administrat placebo.
Deşi cauzele de deces au variat, majoritatea au fost de etiologie fie cardiovasculară (de exemplu:
insuficienţă cardiacă, moarte subită), fie infecţioasă (de exemplu, pneumonie).
Reacţii adverse vasculare cerebrale: în aceleaşi studii clinice, la pacienţi (vârsta medie: 84 ani;
interval: 78-88 ani) s-au raportat reacţii adverse vasculare cerebrale (de exemplu: accident vascular
cerebral, accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu), incluzând decese. În ansamblu, în aceste
studii, la 1,3% dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol s-au raportat reacţii adverse vasculare cerebrale,
comparativ cu 0,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Această diferenţă nu a fost
semnificativă statistic. Cu toate acestea, într-unul dintre aceste studii, un studiu cu doză fixă, la
pacienţii trataţi cu aripiprazol a existat o relaţie semnificativă, dependentă de doză, a reacţiilor adverse
vasculare cerebrale.
Restigulin nu este indicat pentru tratamentul psihozelor asociate demenţei.
Hiperglicemie şi diabet zaharat
La pacienţii trataţi cu antipsihotice atipice, inclusiv cu Restigulin, s-a raportat hiperglicemie, în unele
cazuri marcată şi asociată cu cetoacidoză şi comă hiperosmolară sau deces. Obezitatea şi antecedentele
familiale de diabet zaharat, sunt unii dintre factorii de risc ce ar putea predispune pacienţii la
complicaţii severe. În studiile clinice cu aripiprazol, nu au existat diferenţe semnificative între
frecvenţele incidenţei reacţiilor adverse asociate hiperglicemiei (incluzând diabetul zaharat) sau ale
valorilor de laborator anormale ale glicemiei, comparativ cu placebo. Nu este disponibil un risc precis
estimat pentru reacţiilor adverse asociate hiperglicemiei la pacienţii trataţi cu Restigulin şi alte
antipsihotice atipice, pentru a permite comparaţii directe. Pacienţii trataţi cu orice antipsihotice,
incluzând Restigulin, trebuie supravegheaţi pentru a se observa semnele şi simptomele de
hiperglicemie (cum sunt: polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat
sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi regulat pentru a se observa reducerea
controlului glucozei.
Hipersensibilitate
Similar altor medicamente, în timpul utilizării de aripriprazol pot să apară reacţii de hipersensibilitate,
caracterizate prin simptome alergice (vezi pct. 4.8).
Creştere ponderală
Creşterea ponderală este frecvent întâlnită la pacienţii cu schizofrenie şi manie în tulburarea bipolară
din cauza co-morbidităţilor, utilizării antipsihoticelor cunoscute a determina creşteri în greutate,
stilului de viaţă dezordonat, şi ar putea determina complicaţii severe. În perioada post-autorizare, la
pacienţi trataţi cu aripiprazol, a fost raportată creşterea în greutate. Atunci când este întâlnită, apare
mai ales la cei cu factori de risc semnificativi, precum antecedente de diabet zaharat, afecţiuni ale
tiroidei sau adenom de glandă pituitară. Nu s-a evidenţiat în studiile clinice că aripiprazolul induce
creşteri în greutate semnificative clinic la adulţi (vezi pct. 5.1). În studiile clinice efectuate la pacienţi
adolescenţi cu manie în tulburarea bipolară, s-a arătat că administrarea aripiprazol este asociată cu
6
creştere în greutate după 4 săptămâni de tratament. Creşterea în greutate trebuie monitorizată la
pacienţii adolescenţi cu manie în tulburarea bipolară. În cazul în care creşterea în greutate este
semnificativă clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei (vezi pct. 4.8).
Disfagie
Tratamentul antipsihotic, inclusiv cu Restigulin, s-a asociat cu afectarea motilităţii esofagiene şi
aspiraţie. Aripiprazolul şi alte substanţe antipsihotice active trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii
cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Dependenţă patologică de jocuri de noroc
După punerea pe piaţă, la pacienţi trataţi cu aripiprazol au fost raportate cazuri de dependenţă
patologică de jocuri de noroc, indiferent dacă aceşti pacienţi au avut antecedente legate de jocuri de
noroc. Pacienţii cu antecedente de dependenţă patologică de jocuri de noroc pot avea un risc crescut şi
trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).
Lactoză
Restigulin comprimate conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Pacienţi care prezintă ADHD (attention deficit hyperactivity disorder - tulburare hiperkinetică cu
deficit de atenţie)
Cu toate că frecvenţa tulburării bipolare I asociată cu ADHD este mare, datele cu privire la siguranţă
în cazul utilizării concomitente a Restigulin şi stimulantelor sunt foarte limitate; prin urmare, se
recomandă prudenţă maximă atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece aripiprazolul este un antagonist al receptorilor α
1-adrenergici, poate să potenţeze efectul
anumitor antihipertensive.
Deoarece efectele principale ale aripiprazolului se exercită la nivelul sistemului nervos central, este
necesară prudenţă când aripiprazolul este utilizat în asociere cu alcool etilic sau cu alte medicamente
cu efecte asupra sistemului nervos central, caz în care se produce o suprapunere a aceluiaşi tip de
reacţii adverse, cum este sedarea (vezi pct. 4.8).
Trebuie luate măsuri de precauţie atunci când aripiprazolul este administrat concomitent cu alte
medicamente cunoscute a determina prelungirea intervalului QT sau a afecta echilibrul electrolitic.
Potenţialul altor medicamente de a influenţa efectul Restigulin
Un inhibitor al secreţiei gastrice acide, famotidina, antagonist al receptorilor H
2, reduce viteza
absorbţiei aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat relevant clinic.
Aripiprazolul este metabolizat prin multiple căi metabolice care implică enzimele CYP2D6 şi
CYP3A4, dar nu şi enzimele CYP1A. De aceea, pentru fumători nu este necesară ajustarea dozei.
Chinidină şi alţi inhibitori CYP2D6
Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP2D6 (chinidina) a crescut
ASC a aripiprazolului cu 107%, în timp ce C
max a rămas neschimbată. Valorile ASC şi Cmax ale
dehidro-aripiprazol, metabolitul activ, au scăzut cu 32%, respectiv cu 47%. În cazul administrării
concomitente de Restigulin cu chinidină, doza de Restigulin trebuie redusă la aproximativ o jumătate
din doza prescrisă. Deoarece se aşteaptă ca alţi inhibitori potenţi ai CYP2D6, cum sunt fluoxetina şi
paroxetina, să aibă efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei.
Ketoconazol şi alţi inhibitori CYP3A4
7
Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP3A4 (ketoconazolul) a
crescut ASC şi C
max ale aripiprazol cu 63%, respectiv cu 37%. Valorile ASC şi Cmax ale dehidro-
aripiprazol au crescut cu 77%, respectiv cu 43%. La pacienţii care metabolizează lent prin intermediul
CYP2D6, utilizarea concomitentă a inhibitorilor potenţi ai CYP3A4 poate determina concentraţii
plasmatice mai mari de aripiprazol, comparativ cu cele observate la pacienţii care metabolizează rapid
prin intermediul CYP2D6. În cazul în care se are în vedere administrarea concomitentă a
ketoconazolului sau a altor inhibitori potenţi ai CYP3A4 cu Restigulin, beneficiile potenţiale trebuie să
depăşească eventualele riscuri pentru pacient. Dacă se administrează ketoconozol concomitent cu
Restigulin, doza de Restigulin trebuie redusă la aproximativ jumătate din doza prescrisă. Deoarece se
aşteaptă ca alţi inhibitori potenţi ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi inhibitorii proteazei HIV, să
prezinte efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei.
După întreruperea administrării unui inhibitor al CYP2D6 sau CYP3A4, dozele de Restigulin trebuie
crescute la valorile anterioare iniţierii terapiei concomitente.
Atunci când Restigulin este utilizat împreună cu inhibitori slabi ai CYP3A4 (de exemplu: diltiazem
sau escitalopram) sau ai CYP2D6, ar putea apărea o creştere moderată a concentraţiei plasmatice a
aripiprazolului.
Carbamazepină şi alţi inductori ai CYP3A4
După administrarea concomitentă a carbamazepinei, un inductor potent al CYP3A4, mediile
geometrice ale valorilor C
max şi ASC ale aripiprazolului au fost cu 68%, respectiv cu 73% mai mici,
comparativ cu valorile obţinute în cazul administrării aripiprazolului (30 mg) în monoterapie. În mod
similar, după administrarea concomitentă a carbamazepinei, pentru dehidro-aripiprazol, mediile
geometrice ale valorilor C
max şi ASC au fost cu 69%, respectiv cu 71% mai mici, decât cele obţinute
după monoterapie cu aripiprazol.
În cazul administrării concomitente de Restigulin cu carbamazepină, doza de Restigulin trebuie
dublată. Deoarece se aşteaptă ca alţi inductori potenţi ai CYP3A4 (cum sunt: rifampicina, rifabutina,
fenitoina, fenobarbitalul, primidona, efavirenzul, nevirapina şi sunătoarea) să prezinte efecte similare,
trebuie aplicate creşteri similare ale dozei. După întreruperea administrării inductorilor potenţi ai
CYP3A4, doza de Restigulin trebuie redusă la doza recomandată.
Valproat şi litiu
Atunci când fie litiul, fie valproatul au fost administrate concomitent cu aripiprazol, nu s-a observat
nicio modificare semnificativă clinic a concentraţiilor plasmatice de aripiprazol.
Sindromul serotoninergic
Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienţi trataţi cu aripiprazol, iar posibile semne
şi simptome ale acestui sindrom pot să apară în special în cazurile de utilizare concomitentă cu alte
medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) / inhibitori
ai recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), sau cu alte medicamente cunoscute a creşte
concentraţiile plasmatice ale aripiprazol (vezi pct. 4.8).
Potenţialul Restigulin de a influenţa efectul altor medicamente
În studiile clinice, administrarea de doze de aripiprazol de 10-30 mg pe zi nu a prezentat un efect
semnificativ asupra metabolizării substraturilor CYP2D6 (raport dextrometorfan/3-metoximorfinan),
CYP2C9 (warfarină), CYP2C19 (omeprazol) şi CYP3A4 (dextrometorfan). În plus, in vitro,
aripiprazol şi dehidro-aripiprazol nu au dovedit potenţial de modificare a metabolizării mediate pe
calea CYP1A2. De aceea, este puţin probabil ca aripiprazolul să determine interacţiuni
medicamentoase importante din punct de vedere clinic, mediate de către aceste enzime.
Atunci când aripiprazolul s-a administrat concomitent, fie cu valproat, litiu sau lamotrigină, nu s-a
observat nicio modificare importantă clinic a concentraţiilor plasmatice de valproat, litiu sau
lamotrigină.
8
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii controlate, adecvate cu aripiprazol la femeile gravide. S-au raportat malformaţii
congenitale; cu toate acestea, relaţia cauzală cu aripiprazolul nu a putut fi stabilită. Studiile la animale
nu pot exclude potenţialul toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Pacientele trebuie sfătuite să-şi
informeze medicul dacă rămân gravide sau intenţionează să rămână gravide în timpul tratamentului cu
aripiprazol. Din cauza informaţiilor insuficiente privind siguranţa la om şi a problemelor ridicate de
studiile privind reproducerea la animale, acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu
excepţia cazurilor în care beneficiile aşteptate justifică clar riscul potenţial pentru făt.
Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv aripiprazol) în timpul celui de-al treilea
trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de
întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat
agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare.
Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Aripiprazol se excretă în laptele uman. Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze dacă utilizează
aripiprazol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ca şi în cazul altor antipsihotice, pacienţii trebuie avertizaţi să nu folosească utilaje periculoase,
inclusiv vehicule motorizate, până nu sunt siguri că aripiprazolul nu-i afectează defavorabil. Unii copii
şi adolescenţi cu tulburare bipolară I prezintă o incidenţă crescută a somnolenţei şi fatigabilităţii (vezi
pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice controlate cu placebo sunt: acatizie şi
greaţă, fiecare apărând la mai mult de 3% dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol pe cale orală.
Lista reacţiilor adverse
Următoarele reacţii adverse apar mai frecvent (≥1/100) decât în cazul administrării placebo sau au fost
identificate ca reacţii adverse posibil relevante medical (*).
Frecvenţele prezentate mai jos sunt definite utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥1/100 şi
<1/10) şi mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100).
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente: hiperprolactinemie
Tulburări psihice
Frecvente: nelinişte, insomnie, anxietate
Mai puţin frecvente: depresie*
Cu frecvență necunoscută: agresivitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: tulburări extrapiramidale, acatizie, tremor, ameţeli, somnolenţă, sedare, cefalee
Tulburări oculare
Frecvente: vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente: diplopie
Tulburări cardiace
9
Mai puţin frecvente: tahicardie*
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică*
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: dispepsie, vărsături, greaţă, constipaţie, hipersecreţie salivară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: oboseală
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Simptome extrapiramidale (SEP)
Schizofrenie: într-un studiu controlat pe termen lung, cu durata de 52 săptămâni, pacienţii trataţi cu
aripiprazol au prezentat o incidenţă globală a SEP mai mică (25,8%), incluzând parkinsonism,
acatizie, distonie şi diskinezie, comparativ cu cei trataţi cu haloperidol (57,3%). Într-un studiu
controlat cu placebo pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 19% la
pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 13,1% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Într-un alt
studiu controlat pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 14,8% la pacienţii
trataţi cu aripiprazol şi de 15,1% la pacienţii trataţi cu olanzapină.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I: într-un studiu controlat cu durata de 12 săptămâni,
incidenţa SEP a fost 23,5% la pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 53,3% la pacienţii trataţi cu
haloperidol. Într-un alt studiu cu durata de 12 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 26,6% la pacienţii
trataţi cu aripiprazol şi de 17,6% la cei trataţi cu litiu. În faza de menţinere pe termen lung, a unui
studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 18,2% la pacienţii
trataţi cu aripiprazol şi de 15,7% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Acatizie
În studiile controlate cu placebo, incidenţa acatiziei la pacienţii cu boală bipolară a fost de 12,1% în
cazul administrării de aripiprazol şi de 3,2% în cazul administrării de placebo. La pacienţii cu
schizofrenie incidenţa acatiziei a fost de 6,2% în cazul administrării de aripiprazol şi de 3,0% în cazul
administrării de placebo.
Distonie
Efect de clasă: simptome de distonie, contracţii neobişnuite prelungite ale grupelor musculare, pot să
apară la indivizii susceptibili, în timpul primelor zile de tratament. Simptomele distonice includ:
spasm al muşchilor gâtului, uneori progresând către contracturi ale musculaturii faringiene, dificultate
la înghiţire, dificultate în respiraţie şi/sau protruzia limbii. Deşi aceste simptome pot să apară la doze
mici, ele apar mai frecvent şi cu severitate mai mare, la medicamente antipsihotice de primă generaţie
cu potenţial mare şi la doze mai mari. Se observă un risc crescut de distonie acută la bărbaţi şi la
grupele de vârstă mai tânără.
Comparaţia între aripiprazol şi placebo în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor care prezintă
modificări potenţial semnificative clinic ale parametrilor de laborator uzuali şi lipidici (vezi pct. 5.1)
nu a evidenţiat diferenţe importante medical. Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale CPK (creatin
fosfokinază), în general tranzitorii şi asimptomatice, au fost observate la 3,5% dintre pacienţii trataţi
cu aripiprazol, comparativ cu 2,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Hiperprolactinemie
În cadrul studiilor clinice efectuate pentru indicațiile aprobate și după punerea pe piață au fost
observate atât creștere, cât și scădere a concentrației serice a prolactinei față de valoarea dinaintea
inițierii tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 5.1).
Alte reacţii adverse
10
La pacienţii vârstnici cu demenţă, hiperglicemie şi diabet zaharat, reacţiile adverse cunoscute a fi
asociate cu terapia antipsihotică şi raportate, de asemenea, în timpul tratamentului cu aripiprazol
includ sindrom neuroleptic malign, diskinezie tardivă, convulsii, reacţii adverse vasculare cerebrale şi
mortalitate crescută (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Schizofrenia la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste
Într-un studiu clinic controlat cu placebo, pe termen scurt, în care au fost incluşi 302 adolescenţi
(13-17 ani) cu schizofrenie, frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse au fost similare cu cele observate la
adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii care au fost raportate mai frecvent la adolescenţii trataţi cu
aripiprazol decât la adulţii trataţi cu aripiprazol (şi mai frecvent decât în cazul administrării de
placebo): somnolenţa/sedarea şi tulburarea extrapiramidală au fost raportate foarte frecvent (≥1/10) şi
xerostomia, creşterea apetitului alimentar şi hipotensiunea arterială ortostatică au fost raportate
frecvent (≥1/100 şi <1/10).
Profilul de siguranţă într-un studiu deschis extins cu durata de 26 săptămâni a fost similar cu cel
observat în studiul clinic controlat cu placebo pe termen scurt.
La populaţia selectată de adolescenţi cu schizofrenie (13-17 ani), cu expunere de până la 2 ani,
incidenţa concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (<3 ng/ml) şi băieţi (<2 ng/ml) a fost de
29,5% şi, respectiv, 48,3%.
La populaţia de adolescenţi (13-17 ani) cu schizofrenie, expuşi la aripiprazol în doză de 5 mg până la
30 mg, timp de maxim 72 de luni, incidenţa concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (<3 ng/ml)
şi băieţi (<2 ng/ml) a fost de 25,6% şi, respectiv, 45.0%.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste
Frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse la adolescenţi cu tulburare bipolară 1 au fost similare celor
întâlnite la adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii: foarte frecvent (≥1/10) somnolenţă (23,0%),
tulburări extrapiramidale (18,4%), acatizie (16,0%) şi fatigabilitate (11,8%); şi frecvent (≥1/100 şi
<1/10) durere abdominală superioară, frecvenţă cardiacă crescută, greutate corporală crescută, apetit
alimentar crescut, spasme musculare şi dischinezie.
Următoarele reacţii adverse au avut o posibilă relaţie doză-răspuns: tulburări extrapiramidale
(incidenţele au fost de 9,1% în cazul utilizării dozei de 10 mg, de 28,8% în cazul utilizării dozei de 30
mg şi de 1,7% în cazul utilizării de placebo) şi acatizie (incidenţele au fost de 12,1% în cazul utilizării
dozei de 10 mg, de 20,3% în cazul utilizării dozei de 30 mg şi de 1,7% în cazul utilizării de placebo).
Modificările medii privind greutatea corporală la adolescenţii cu tulburare bipolară de tip I la 12 şi
30 săptămâni au fost de 2,4 kg şi 5,8 kg în cazul administrării de aripiprazol şi de 0,2 kg şi, respectiv,
de 2,3 kg în cazul administrării de placebo.
La copii şi adolescenţi, somnolenţa şi fatigabilitatea au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
tulburare bipolară, comparativ cu pacienţii cu schizofrenie.
La copiii şi adolescenţii (10-17 ani) cu tulburare bipolară, cu durată de expunere de până la
30 săptămâni, incidenţa concentraţiilor serice scăzute de prolactină la fete (<3 ng/ml) a fost de 28,0%,
iar la băieţi (<2 ng/ml) de 53,3%.
După punerea pe piaţă
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cadrul supravegherii după punerea pe piaţă. Frecvenţa
acestor reacţii este considerată necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice: leucopenie, neutropenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar: reacţii alergice (de exemplu: reacţie anafilactică,
angioedem, inclusiv tumefiere a limbii, edem al
limbii, edem facial, prurit sau urticarie)
11
Tulburări endocrine: hiperglicemie, diabet zaharat, cetoacidoză diabetică,
comă diabetică hiperosmolară
Tulburări metabolice şi de nutriţie: creştere ponderală, scădere ponderală, anorexie,
hiponatremie
Tulburări psihice: agitaţie, nervozitate, dependenţă patologică de jocuri
de noroc; tentativă de suicid, idei de suicid,
sinucidere (vezi pct. 4.4)
Tulburări ale sistemului nervos: tulburări de vorbire, sindrom neuroleptic malign
(SNM), convulsii grand mal, sindrom serotoninergic
Tulburări cardiace: prelungire a intervalului QT, aritmii ventriculare,
moarte subită, stop cardiac, torsada vârfurilor,
bradicardie
Tulburări vasculare: sincopă, hipertensiune arterială, tromboembolism
venos (inclusiv embolism pulmonar şi tromboză
venoasă profundă)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: spasm oro-faringian, laringospasm, pneumonie de
aspiraţie
Tulburări gastro-intestinale: pancreatită, disfagie, disconfort abdominal,
disconfort gastric, diaree
Tulburări hepatobiliare: insuficienţă hepatică, icter, hepatită, creştere a
valorii serice a alanin aminotransferazei (ALT),
creştere a valorii serice a aspartat aminotransferazei
(AST), creştere a valorii concentraţiei plasmatice a
gama glutamil transferazei (GGT), creştere a valorii
concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: erupţie cutanată tranzitorie, reacţie de
fotosensibilitate, alopecie, hiperhidroză
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: rabdomioliză, mialgii, rigiditate
Tulburări renale şi ale căilor urinare: incontinenţă urinară, retenţie urinară
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatal
ă: sindrom de întrerupere la nou-
născut (vezi pct. 4.6)
Tulburări ale aparatului genital şi sânului: priapism
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: tulburări de reglare a temperaturii (de
exemplu: hipotermie, febră), dureri în piept, edeme
periferice
Investigaţii diagnostice: creştere a valorii concentraţiei plasmatice a creatin
fosfokinazei, creştere a glicemiei, fluctuaţii ale
glicemiei, creştere a procentului de hemoglobină
glicozilată
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478 - RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: + 4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
În studiile clinice şi experienţa post-autorizare, supradozajul acut accidental sau intenţionat numai cu
aripiprazol s-a înregistrat la pacienţi adulţi, cu doze raportate estimate de până la 1260 mg, fără
evenimente letale. Semnele şi simptomele posibil importante clinic observate au inclus: letargie,
12
creştere a tensiunii arteriale, somnolenţă, tahicardie, greaţă, vărsături şi diaree. În plus, la copii s-a
raportat supradozaj accidental numai cu aripiprazol (în doze de până la 195 mg), fără evenimente
letale. Semnele şi simptomele clinice posibil grave raportate au inclus: somnolenţă, pierdere tranzitorie
a conştienţei şi simptome extrapiramidale.
Abordare terapeutică
Tratamentul supradozajului trebuie să se bazeze pe terapia de susţinere, menţinerea permeabilităţii
căilor respiratorii, oxigenoterapie şi ventilaţie şi tratamentul simptomatic. Trebuie avută în vedere
posibilitatea implicării unui supradozaj cu mai multe medicamente. De aceea, monitorizarea
cardiovasculară trebuie iniţiată imediat şi trebuie să includă monitorizare continuă electrocardiografică
pentru a detecta posibilele aritmii. După orice supradozaj confirmat sau suspectat cu aripiprazol,
supravegherea medicală şi monitorizarea atentă trebuie să continue până la recuperarea clinică a
pacientului.
Cărbunele activat (50 g), administrat după o oră de la ingestia aripiprazolului, scade C
max de
aripiprazol cu aproximativ 41% şi ASC cu aproximativ 51%, sugerând că acesta poate fi eficace în
abordarea terapeutică a supradozajului.
Hemodializă
Cu toate că nu există informaţii cu privire la efectul hemodializei în tratamentul supradozajului cu
aripiprazol, este puţin probabil ca hemodializa să fie utilă în tratamentul supradozajului, deoarece
aripiprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12.
Mecanism de acţiune
Se presupune că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie şi în tulburarea bipolară I este mediată prin
intermediul unei combinaţii de efect agonist parţial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 şi
serotoninergici 5HT1a şi de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2a.
Aripiprazolul a demonstrat proprietăţi antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergică
şi proprietăţi agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergică. In vitro, aripiprazolul a
demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 şi D3, serotoninergici 5HT1a
şi 5HT2a şi afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2c şi 5HT7,
alfa-1 adrenergici şi histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de
legare pentru situs-ul de recaptare al serotoninei şi afinitate nesemnificativă pentru receptorii
muscarinici. Interacţiunea cu alţi receptori, în afara subtipurilor de receptori dopaminergici şi
serotoninergici, poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.
Administrarea o dată pe zi de doze de aripiprazol cuprinse între 0,5 şi 30 mg, timp de 2 săptămâni, la
subiecţi sănătoşi a determinat o reducere dependentă de doză a legării de raclopridă marcată cu
11C, un
ligand al receptorului dopaminergic D2/D3, de la nivelul nucleului caudat şi putamen, detectată prin
tomografie cu emisie de pozitroni.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Schizofrenie
În trei studii pe termen scurt (4-6 săptămâni), controlate cu placebo, în care au fost incluşi
1228 pacienţi adulţi cu schizofrenie, prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea
aripiprazolului s-a asociat cu o ameliorare semnificativ statistic mai mare a simptomelor psihotice,
comparativ cu placebo.
13
Aripiprazolul este eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul continuării terapiei la pacienţii
adulţi care au demonstrat un răspuns iniţial la tratament. Într-un studiu clinic controlat cu haloperidol,
procentul pacienţilor care au răspuns la medicament şi au menţinut răspunsul la 52 săptămâni, a fost
similar în ambele grupuri (aripiprazol 77% şi haloperidol 73%). Frecvenţa generală de terminare a
tratamentului a fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu aripiprazol (43%), comparativ cu cei
trataţi cu haloperidol (30%). În ceea ce priveşte criteriul secundar de evaluare, scorurile actuale
înregistrate pe scalele utilizate în, incluzând PANSS şi Montgomery-Asberg Depression Rating Scale
(MADRS), au evidenţiat o îmbunătăţire semnificativă faţă de haloperidol.
Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, la pacienţi adulţi cu schizofrenie
cronică stabilizaţi clinic, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a frecvenţei
recăderilor: 34% în grupul tratat cu aripiprazol şi 57% în grupul la care s-a administrat placebo.
Creştere ponderală
În studiile clinice, aripiprazolul nu a dovedit că induce creşteri în greutate relevante clinic. Într-un
studiu în dublu orb, multinaţional, controlat cu olanzapină, cu durata de 26 săptămâni, privind
indicaţia de schizofrenie, în care au fost incluşi 314 pacienţi adulţi şi al cărui criteriu principal de
evaluare a fost creşterea în greutate, un număr semnificativ mai mic de pacienţi au prezentat o creştere
în greutate de cel puţin 7% peste valoarea iniţială (de exemplu: o creştere de cel puţin 5,6 kg pentru o
valoare medie a greutăţii iniţiale de aproximativ 80,5 kg) în grupul tratat cu aripiprazol (n=18 sau 13%
din pacienţii evaluabili), comparativ cu grupul tratat cu olanzapină (n=45 sau 33% din pacienţii
evaluabili).
Parametri lipidici
Într-o analiză cumulată a parametrilor lipidici din studii clinice controlate cu placebo efectuate la
adulţi, nu s-a demonstrat că aripiprazolul induce modificări relevante clinic ale concentraţiilor
plasmatice de colesterol total, trigliceride, HDL şi LDL.
- Colesterolul total: incidenţa modificărilor de la valori normale (<5,18 mmol/l) la valori crescute
(≥6,22 mmol/l) a fost de 2,5% pentru aripiprazol şi de 2,8% pentru placebo, iar deviaţia medie faţă
de referinţă a fost de -0,15 mmol/l (IÎ 95%: -0,182, -0,115) pentru aripiprazol şi de -0,11 mmol/l
(IÎ 95%: -0,148, -0,066) pentru placebo.
- Trigliceridele în condiţii de repaus alimentar: incidenţa modificărilor de la valori normale (< 1,69
mmol/l) la valori crescute (≥2,26 mmol/l) a fost de 7,4% pentru aripiprazol şi de 7,0% pentru
placebo, iar deviaţia medie faţă de referinţă a fost de -0,11 mmol/l (IÎ 95%: -0,182, -0,046) pentru
aripiprazol şi de -0,07 mmol/l (IÎ 95%: -0,148, 0,007) pentru placebo.
- HDL: incidenţa modificărilor de la valori normale (≥1,04 mmol/l) la valori scăzute (<1,04 mmol/l) a
fost de 11,4% pentru aripiprazol şi de 12,5% pentru placebo, iar deviaţia medie faţă de referinţă a
fost de -0,03 mmol/l (IÎ 95%: -0,046, -0,017) pentru aripiprazol şi de -0,04 mmol/l (IÎ 95%: -0,056,
-0,022) pentru placebo.
- LDL în condiţii de repaus alimentar: modificărilor de la valori normale (<2,59 mmol/l) la valori
crescute (≥4,14 mmol/l) a fost de 0,6% pentru aripiprazol şi de 0,7% pentru placebo, iar deviaţia
medie faţă de referinţă a fost de -0,09 mmol/l (IÎ 95%: -0,139, -0,047) pentru aripiprazol şi de
-0,06 mmol/l (IÎ 95%: -0,116, -0,012) pentru placebo.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I
În două studii controlate cu placebo, cu monoterapie, cu doză flexibilă, cu durata de 3 săptămâni, care
au inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tip I, aripiprazolul a
demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo prin reducerea simptomelor maniacale după
3 săptămâni. Aceste studii au inclus pacienţi cu sau fără trăsături psihotice, cu sau fără ciclizare rapidă.
14
Într-un studiu controlat cu placebo, cu monoterapie, cu doză fixă, cu durata de 3 săptămâni care a
inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tip I, aripiprazolul nu a
demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo.
În două studii controlate cu placebo şi controlate activ, cu monoterapie, cu durata de 12 săptămâni,
efectuate la pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tip I, cu sau fără
trăsături psihotice, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo în a treia
săptămână şi o menţinere a efectului comparativ cu litiul sau haloperidolul în săptămâna a 12-a.
De asemenea, în săptămâna a 12-a, aripiprazolul a demonstrat că determină remisia simptomatologiei
maniacale la un procent de pacienţi comparabil cu cel observat în cazul administrării de litiu sau
haloperidol.
Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 6 săptămâni, care a inclus pacienţi cu episod maniacal
sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tip I, cu sau fără trăsături psihotice, care au fost parţial non-
responsivi la monoterapia cu litiu sau valproat pentru 2 săptămâni la concentraţii serice terapeutice,
adăugarea apiprazolului la terapie a avut ca rezultat o eficacitate superioară în reducerea simptomelor
maniacale, comparativ cu monoterapia cu litiu sau valproat.
Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, urmat pe o perioadă de prelungire de
74 săptămâni, efectuat la pacienţii cu episoade maniacale aflaţi în remisiune după tratament cu
aripiprazol, în timpul unei faze de stabilizare înainte de randomizare, aripiprazolul a demonstrat
superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenţei tulburării bipolare, în principal în
prevenirea recurenţei maniei, dar nu a demonstrat superioritate faţă de placebo în prevenirea recurenţei
depresiei.
Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 52 săptămâni, efectuat la pacienţi cu tulburare
bipolară de tip I cu episod maniacal curent sau mixt care au atins remisiune susţinută (Scoruri totale
Y-MRS şi MADRS ≤12) trataţi cu aripiprazol (10 mg pe zi până la 30 mg pe zi) ca terapie adăugată la
tratamentul cu litiu sau valproat timp de 12 săptămâni consecutive, adăugarea de aripiprazol a
demonstrat superioritate comparativ cu placebo, cu o scădere a riscului cu 46% (rata de risc de 0,54) în
prevenirea recurenţei tulburării bipolare şi cu o scădere a riscului cu 65% (rata de risc de 0,35) în
prevenirea recurenţei episodului maniacal, comparativ cu terapia la care s-a adăugat placebo, dar a
eşuat în a demonstra superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenţei episodului depresiv.
Adăugarea de aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo în ceea ce priveşte criteriul
secundar de evaluare - scorul CGI-BP (Clinical Global Impression-Bipolar) privind severitatea bolii
(manie).
În acest studiu clinic, pacienţii au fost repartizaţi de către investigatori în mod deschis în grupurile cu
monoterapie, fie cu litiu fie cu valproat, pentru a determina lipsa de răspuns parţial. Pacienţii au fost
stabilizaţi timp de cel puțin 12 săptămâni consecutive utilizându-se aripiprazol în asociere cu acelaşi
antipsihotic.
Pacienţii stabilizaţi au fost apoi repartizaţi randomizat pentru a continua tratamentul cu acelaşi
stabilizator de dispoziţie, în dublu orb, în grupul cu administrare de aripiprazol sau placebo. În faza de
randomizare au fost evaluate patru subgrupuri de stabilizatori de dispoziţie: aripiprazol + litiu;
aripiprazol + valproat; placebo + litiu; placebo + valproat.
Ratele Kaplan-Meier pentru recurenţa oricărui episod de modificare a dispoziţiei în braţul cu tratament
adăugat au fost de 16% la pacienţii trataţi cu aripiprazol + litiu şi de 18% la pacienţii trataţi cu
aripiprazol + valproat, comparativ cu 45% la pacienţii la care s-a administrat placebo + litiu şi de 19%
la pacienţii la care s-a administrat placebo + valproat.
Copii şi adolescenţi
Schizofrenia la adolescenţi
15
Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 6 săptămâni, în care au fost incluşi 302 pacienţi
adolescenţi cu schizofrenie (13-17 ani), prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea de
aripiprazol a fost asociată cu ameliorări semnificativ statistic mai mari ale simptomelor psihotice,
comparativ cu administrarea de placebo.
Într-o sub-analiză la pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani, reprezentând 74% din
populaţia totală inclusă în studii, menţinerea efectului a fost observată pe parcursul studiului deschis
extins cu durata de 26 săptămâni.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară de tip I la copii şi adolescenţi
Aripiprazolul a fost studiat într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 30 săptămâni, în care au
fost incluşi 296 copii şi adolescenţi (10-17 ani), care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru tulburarea
bipolară de tip I cu episoade maniacale sau mixte, cu sau fără caracteristici psihotice şi care au avut
scorul Y-MRS ≥20 la momentul iniţial. Dintre pacienţii incluşi în analiza primară privind eficacitatea,
139 pacienţi au fost diagnosticaţi cu ADHD asociată.
Aripiprazolul a fost superior placebo în ceea ce priveşte modificările faţă de momentul iniţial la
săptămâna 4 şi la săptămâna 12 pe scorul Y-MRS total. Într-o analiză post-hoc, îmbunătăţirea faţă de
placebo a fost mai importantă la pacienţii cu co-morbiditate ADHD asociată, comparativ cu grupul
fără ADHD, unde nu a existat nicio diferenţă comparativ cu placebo. Prevenirea recurenţei nu a fost
stabilită.
Tabel 1: Îmbunătăţirea medie faţă de valoarea iniţială a scorului Y-MRS prin comorbiditate
psihică
Comorbidităţi
psihice Săptămâna 4 Săptămâna 12
ADHD Săptămâna 4 Săptămâna 12
Aripiprazol
10 mg (n=48) 14,9 15,1 Aripiprazol
10 mg (n=44) 15,2 15,6
Aripiprazol
30 mg (n=51) 16,7 16,9 Aripiprazol
30 mg (n=48) 15,9 16,7
Placebo (n=52)a
7,0 8,2 Placebo
(n=47)b
6,3 7,0
Fără
comorbidităţi
psihice Săptămâna 4 Săptămâna 12
Fără ADHD Săptămâna 4 Săptămâna 12
Aripiprazol
10 mg (n=27) 12,8 15,9 Aripiprazol
10 mg (n=37) 12,7 15,7
Aripiprazol
30 mg (n=25) 15,3 14,7 Aripiprazol
30 mg (n=30) 14,6 13,4
Placebo (n=18) 9,4 9,7 Placebo
(n=25) 9,9 10,0
a n=51 la săptămâna 4 b n=46 la săptămâna 4
Cele mai frecvente reacții adverse determinate de tratament la pacienţii trataţi cu doza de 30 mg au
fost: tulburări extrapiramidale (28,3%), somnolenţă (27,3%), cefalee (23,2%) şi greaţă (14,1%).
Creşterea medie în greutate în cele 30 săptămâni de tratament a fost de 2,9 kg, comparativ cu 0,98 kg
la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Iritabilitatea asociată cu tulburarea autistă la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)
Aripiprazolul a fost studiat la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani în două studii clinice
controlate cu placebo, cu durata de 8 săptămâni [o doză flexibilă (2-15 mg pe zi) şi o doză fixă (5, 10
sau 15 mg pe zi)] şi într-un studiu deschis cu durata de 52 săptămâni. În aceste studii, doza iniţială a
16
fost de 2 mg pe zi, crescută la 5 mg pe zi după o săptămână şi ulterior crescută săptămânal cu 5 mg
până la doza ţintă. Peste 75% dintre pacienţi au avut vârsta mai mică de 13 ani. Aripiprazolul a
demonstrat eficacitate superioară din punct de vedere statistic comparativ cu placebo pe sub-scala de
iritabilitate a listei de verificare a comportamentului aberant. Cu toate acestea, relevanţa clinică a
acestei constatări nu a fost stabilită. Profilul de siguranţă a inclus creşterea în greutate şi modificări ale
concentraţiilor de prolactină. Durata studiului de siguranţă pe termen lung a fost limitată la
52 săptămâni. În studiile globale, incidenţa concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (<3 ng/ml)
şi băieţi (<2 ng/ml) la pacienţii trataţi cu aripiprazol a fost de 27/46 (58,7%) şi, respectiv, 258/298
(86,6%). În studiile clinice controlate cu placebo, creşterea medie în greutate a fost de 0,4 kg în grupul
la care s-a administrat placebo şi de 1,6 kg în grupul de tratament cu aripiprazol.
De asemenea, aripiprazolul a fost studiat într-un studiu clinic cu tratament de întreţinere de lungă
durată, controlat cu placebo. După o perioadă de stabilizare cu durata de 13-26 săptămâni cu tratament
cu aripiprazol (2-15 mg pe zi), la pacienţii care au prezentat un răspuns stabil fie a fost menţinut
tratamentul cu aripiprazol, fie s-a administrat placebo pentru următoarele 16 săptămâni. Ratele
Kaplan-Meier de recădere la săptămâna 16 au fost de 35% în grupul de tratament cu aripiprazol şi de
52% în grupul la care s-a administrat placebo; riscul relativ pentru recădere pe parcursul celor 16
săptămâni (aripiprazol/placebo) a fost de 0,57 (diferenţă nesemnificativă din punct de vedere statistic).
Creşterea medie în greutate pe parcursul fazei de stabilizare (până la 26 săptămâni) în grupul de
tratament cu aripiprazol a fost de 3,2 kg şi cu o creştere medie ulterioară de 2,2 kg pentru aripiprazol,
comparativ cu 0,6 kg pentru placebo, a fost observată în faza a doua (16 săptămâni) a studiului.
Simptomele extrapiramidale au fost raportate în special în timpul fazei de stabilizare, la 17% dintre
pacienţi, dintre care tremorul a reprezentat 6,5%.
Ticuri asociate cu sindromul Tourette la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)
Eficacitatea aripiprazolului a fost studiată la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol:
n=99, placebo: n=44) în cadrul unui studiu randomizat, în dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata
de 8 săptămâni, utilizând un protocol cu grup de tratament cu doză fixă, calculată în funcţie de
greutate, într-un interval de doze cuprins între 5 mg pe zi şi 20 mg pe zi şi cu o doză iniţială de 2 mg.
Pacienţii au avut vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 30 al Scorului
total al ticurilor pe Scala Yale privind severitatea globală a ticurilor (Total Tic Score on the Yale
Global Tic Severity Scale - TTS-YGTSS) la evaluarea iniţială. Aripiprazolul a arătat o îmbunătăţire a
punctajului TTS-YGTSS la Săptămâna 8 față de evaluarea iniţială, în valoare de 13,35 pentru grupul
de tratament cu doză mică (5 mg sau 10 mg) şi de 16,94 pentru grupul de tratament cu doză mare (10
mg sau 20 mg), comparativ cu o îmbunătăţire de 7,09 la grupul la care s-a administrat placebo.
De asemenea, eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol:
n=32, placebo: n=29) a fost evaluată în cazul administrării unei doze flexibile, într-un interval cuprins
între 2 mg pe zi şi 20 mg pe zi, cu o doză iniţială de 2 mg, în cadrul unui studiu cu durata de
10 săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfăşurat în Coreea de Sud. Pacienţii au
avut vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 29 al TTS-YGTSS la
evaluarea iniţială. Aripiprazolul a arătat o îmbunătăţire de 14,97 a punctajului TTS-YGTSS faţă de
evaluarea iniţială în săptămâna 10, comparativ cu o îmbunătăţire de 9,62 la grupul cu administrare de
placebo.
În ambele studii de scurtă durată, relevanţa clinică a constatărilor referitoare la eficacitate nu a fost
determinată, luând în considerare magnitudinea efectului tratamentului comparativ cu efectul
substanţial al placebo şi efectele neclare legate de funcţionarea psiho-socială. Nu sunt disponibile date
cu privire la eficacitatea şi siguranţa pe durată îndelungată a aripiprazolului în această tulburare
fluctuantă.
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu aripiprazol la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul
schizofreniei şi în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
17
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Aripiprazolul este bine absorbit, atingând concentraţiile plasmatice maxime în decurs de 3-5 ore după
administrarea dozei. Aripiprazolul este metabolizat pre-sistemic într-o măsură nesemnificativă.
Biodisponibilitatea orală absolută a comprimatelor este de 87%. Alimentele cu conţinut mare de lipide
nu influenţează farmacocinetica aripiprazolului.
Distribuţie
Aripiprazolul se distribuie larg în organism, cu un volum aparent de distribuţie de 4,9 l/kg, indicând
distribuţie extravasculară în proporţie mare. La concentraţii terapeutice, aripiprazolul şi dehidro-
aripiprazolul se leagă în proporţie de peste 99% de proteinele plasmatice, în special de albumină.
Metabolizare
Aripiprazolul este metabolizat în proporţie mare la nivel hepatic, în special prin trei căi de
metabolizare: dehidrogenare, hidroxilare şi N-dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele
CYP3A4 şi CYP2D6 sunt responsabile de dehidrogenarea şi hidroxilarea aripiprazolului, iar N-
dezalchilarea este catalizată de CYP3A4. Aripiprazolul este partea de medicament predominantă în
circulaţia sistemică. La starea de echilibru, dehidro-aripiprazolul, metabolitul activ, reprezintă
aproximativ 40% din ASC a aripiprazol în plasmă.
Eliminare
Pentru aripiprazol, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 75 ore
la cei care metabolizează rapid prin intermediul CYP2D6 şi de aproximativ 146 ore la cei care
metabolizează lent prin intermediul CYP2D6.
Clearance-ul total al aripiprazolului este de 0,7 ml/min/kg, fiind predominant hepatic.
După administrarea orală a unei doze unice de aripiprazol marcat radioactiv cu [
14C], aproximativ 27%
din radioactivitatea administrată a fost regăsită în urină şi aproximativ 60% în materiile fecale. Mai
puţin de 1% din aripiprazolul netransformat a fost excretat în urină şi aproximativ 18% a fost regăsit
netransformat în materiile fecale.
Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica aripiprazolului şi a dehidro-aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu vârsta între 10 şi
17 ani a fost similară cu cea observată la adulţi, după corectarea diferenţelor de greutate.
Vârstnici
Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii adulți sănătoşi vârstnici şi tineri şi
niciun efect detectabil al vârstei în analizele farmacocinetice populaţionale la pacienţii cu schizofrenie.
Sex
Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi de sex masculin şi cei de
sex feminin şi niciun efect detectabil al sexului în analizele farmacocinetice populaţionale la pacienţii
cu schizofrenie.
Fumatul şi rasa
Evaluarea farmacocinetică populaţională nu a relevat diferenţe semnificative clinic legate de rasă sau
efecte determinate de fumat asupra farmacocineticii aripiprazolului.
Insuficienţă renală
Caracteristicile farmacocinetice ale aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului sunt similare la pacienţii
cu afecţiuni renale severe, comparativ cu subiecţii sănătoşi tineri.
Insuficienţă hepatică
18
Un studiu efectuat cu doză unică la subiecţi cu grade variabile de ciroză hepatică (clasele Child-Pugh
A, B şi C) nu a relevat un efect semnificativ al insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii
aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului, dar studiul a inclus numai 3 pacienţi cu ciroză hepatică de
clasa C, insuficient pentru a trage concluzii despre capacitatea lor metabolică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
Efecte toxicologice semnificative s-au observat numai la doze sau expuneri suficient mai mari decât
doza sau expunerea maximă la om,, indicând faptul că aceste efecte au fost limitate sau fără relevanţă
pentru utilizarea clinică. Acestea au inclus: toxicitate corticosuprarenaliană dependentă de doză
(acumularea pigmentului lipofuscină şi/sau pierdere de celule parenchimatoase) la şobolan după
104 săptămâni, la doze de 20-60 mg/kg şi zi (care determină valori de 3-10 ori mari faţă de valoarea
medie la starea de echilibru a ASC la expuneri la doza maximă recomandată la om) şi creştere a
carcinoamelor corticosuprarenaliene şi adenoamelor/carcinoamelor corticosuprarenaliene combinate la
femelele de şobolan la 60 mg/kg şi zi (de 10 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza
maximă recomandată la om). La femelele de şobolan, expunerea maximă non-tumorigenă a fost de
7 ori mai mare decât expunerea la om la dozele recomandate.
La maimuţă, un efect suplimentar observat a fost litiaza biliară, consecinţă a precipitării sulfat-
conjugaţilor metaboliţilor hidroxi ai aripiprazolului în bilă după administrarea orală repetată de doze
de 25-125 mg/kg şi zi (care determină valori de 1-3 ori mai mari faţă de valoarea medie la starea de
echilibru a ASC la expuneri la doza maximă recomandată în clinică sau de 16-81 ori mai mari faţă de
doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m
2). Cu toate acestea, la om, într-un studiu cu durata
de 39 săptămâni, concentraţiile sulfat-conjugaţilor hidroxi-aripiprazolului în bilă la cea mai mare doză
propusă, 30 mg pe zi, au reprezentat cel mult 6% din concentraţiile din bilă găsite la maimuţă, iar la
testarea solubilităţii in vitro sunt mult sub limita lor (6%).
În studii cu doze repetate efectuate la şobolani şi câini tineri, profilul de toxicitate al aripiprazolului a
fost comparabil cu cel observat la animalele adulte, şi nu a existat nicio dovadă de neurotoxicitate sau
de reacţii adverse asupra dezvoltării.
Pe baza rezultatelor unei game largi de teste standard de genotoxicitate, aripiprazolul a fost considerat
non-genotoxic. Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea în studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere. La şobolan, la doze determinând expuneri subterapeutice (pe baza ASC) şi la iepure, la
doze determinând expuneri de 3-11 ori mai mari decât valoarea medie a ASC la starea de echilibru la
doza clinică maximă recomandată, s-a observat toxicitate asupra dezvoltării, incluzând osificare fetală
întârziată, dependentă de doză şi posibile efecte teratogene. Toxicitatea maternă a apărut la doze
similare celor care determină toxicitate asupra dezvoltării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
19
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul
original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PA-Al-PVC/Al (blister obţinut la rece) conţinând 28, 30 sau 60 de comprimate.
Blisterele sunt ambalate în cutii din carton împreună cu prospectul.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă Nr. 99-105
540306 Târgu-Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8084/2015/01-03
8085/2015/01-03
8086/2015/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
RESTIGULIN 10 mg comprimate
RESTIGULIN 15 mg comprimate
RESTIGULIN 30 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat Restigulin conţine aripiprazol 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză 61,73 mg per comprimat (sub formă de lactoză monohidrat).
Fiecare comprimat Restigulin conţine aripiprazol 15 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză 92,59 mg per comprimat (sub formă de lactoză monohidrat).
Fiecare comprimat Restigulin conţine aripiprazol 30 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză 185,18 mg per comprimat (sub formă de lactoză monohidrat).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Restigulin 10 mg comprimate sunt comprimate ovale, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă,
marcate cu „N74” pe una dintre feţe și cu o linie mediană pe cealaltă față. Lungimea este de 8,5 mm,
iar lățimea 5 mm.
Comprimatul Restigulin 10 mg poate fi divizat în doze egale.
Restigulin 15 mg comprimate sunt comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape
albă, marcate cu „N75” pe una dintre feţe, cealaltă faţă fiind nemarcată. Diametrul comprimatului este
de 7 mm.
Restigulin 30 mg comprimate sunt comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape
albă, marcate cu „N77” pe una dintre feţe, cealaltă faţă fiind nemarcată. Diametrul comprimatului este
de 9 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Restigulin este indicat pentru tratamentul schizofreniei la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi
peste.
Restigulin este indicat pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe în tulburarea
bipolară I şi pentru prevenirea unui nou episod maniacal la adulţii care au avut episoade predominant
maniacale şi au răspuns la tratamentul cu aripiprazol (vezi pct. 5.1).
2
Restigulin este indicat pentru tratamentul cu durată de până la 12 săptămâni al episoadelor maniacale
moderate până la severe în tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste (vezi
pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Schizofrenie: doza iniţială recomandată pentru Restigulin este de 10 sau 15 mg pe zi, cu o doză de
întreţinere de 15 mg pe zi, administrată după o schemă terapeutică în priză unică, fără legătură cu
mesele.
Restigulin este eficace în doze cuprinse între 10 şi 30 mg pe zi. Nu s-a demonstrat creşterea eficacităţii
la doze mai mari decât doza zilnică de 15 mg, cu toate că unii pacienţi pot prezenta beneficii la o doză
mai mare. Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 30 mg.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară I: doza recomandată pentru iniţierea tratamentului cu
Restigulin este de 15 mg administrată o dată pe zi, indiferent de orarul meselor, ca monoterapie sau ca
terapie asociată (vezi pct. 5.1). Anumiţi pacienţi pot beneficia de o doză mai mare. Doza maximă
zilnică nu trebuie să depăşească 30 mg.
Prevenirea recurenţei episoadelor maniacale în tulburarea bipolară I: pentru prevenirea recurenţei
episoadelor maniacale la pacienţii la care s-a administrat aripiprazol în monoterapie sau terapie
asociată, se continuă terapia cu aceeaşi doză. Ajustarea dozei zilnice, inclusiv reducerea dozei, trebuie
luată în considerare pe baza stării clinice.
Copii şi adolescenţi
Schizofrenia la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste: doza recomandată de Restigulin este de 10 mg
pe zi administrată după o schemă terapeutică o dată pe zi, indiferent de orarul meselor. Tratamentul
trebuie iniţiat cu o doză de 2 mg (utilizând soluţie orală care conține aripiprazol 1 mg/ml) pentru
2 zile, crescând apoi doza la 5 mg pentru încă 2 zile (prin utilizarea unei jumătăți de comprimat
Restigulin 10 mg) pentru a ajunge la doza zilnică recomandată de Restigulin 10 mg. Doza
corespunzătoare pentru inițierea tratamentului la adolescenți (2 mg/zi pentru 2 zile) nu poate fi
asigurată prin utilizarea Restigulin 10 mg, 15 mg sau 30 mg comprimate. Nu este disponibilă o formă
corespunzătoare de Restigulin (de exemplu soluție 1 mg/ml). Trebuie utilizat un medicament alternativ
care conține aceeași substanță activă. Când este necesar, creşterile dozelor următoare trebuie
administrate în trepte de 5 mg, fără a depăşi doza maximă zilnică de 30 mg (vezi pct. 5.1).
Restigulin este eficient la o doză cuprinsă între 10-30 mg pe zi. Eficacitatea mărită la doze mai mari
decât doza zilnică de 10 mg nu a fost demonstrată, cu toate că unii pacienţi pot avea un beneficiu de la
o doză mai mare.
Restigulin nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu schizofrenie cu vârsta sub 15 ani din
cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Episoadele maniacale din tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste: doza
recomandată de Restigulin este de 10 mg pe zi, administrată după o schemă terapeutică o dată pe zi,
indiferent de orarul meselor. Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 2 mg (utilizând soluţie orală care
conține aripiprazol 1 mg/ml) pentru 2 zile, crescând apoi doza la 5 mg pentru încă 2 zile (prin
utilizarea unei jumătăți de comprimat Restigulin 10 mg) pentru a ajunge la doza zilnică recomandată
de Restigulin 10 mg. Doza corespunzătoare pentru inițierea tratamentului la adolescenți (2 mg pe zi
pentru 2 zile) nu poate fi asigurată prin utilizarea Restigulin 10 mg, 15 mg sau 30 mg comprimate. Nu
3
este disponibilă o formă corespunzătoare de Restigulin (de exemplu soluție 1 mg/ml). Trebuie utilizat
un medicament alternativ care conține aceeași substanță activă.
Durata tratamentului trebuie să fie cea minim necesară pentru controlul simptomelor şi nu trebuie să
depăşească 12 săptămâni. Nu a fost demonstrată eficacitate crescută la doze mai mari decât o doză
zilnică de 10 mg, iar o doză zilnică de 30 mg este asociată cu o incidenţă semnificativ mai mare a
reacţiilor adverse importante, inclusiv evenimente asociate SEP, somnolenţă, fatigabilitate şi creştere
în greutate (vezi pct. 4.8). Ca urmare, dozele mai mari de 10 mg pe zi trebuie utilizate numai în cazuri
excepţionale şi cu monitorizare clinică atentă (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Pacienţii mai tineri au un risc crescut de a prezenta reacţii adverse asociate cu aripiprazol. Prin urmare,
Restigulin nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu vârsta sub 13 ani (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Iritabilitate asociată cu tulburarea autistă: siguranţa şi eficacitatea Restigulin la copii şi adolescenţi
cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar
nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Ticuri asociate cu sindromul Tourette: siguranţa şi eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi
cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise
la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, datele disponibile sunt insuficiente pentru a stabili
recomandări. La aceşti pacienţi, dozele trebuie stabilite cu atenţie. Cu toate acestea, doza zilnică
maximă de 30 mg trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi
pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Vârstnici
Nu s-a stabilit eficacitatea Restigulin în tratamentul schizofreniei şi tulburării bipolare I la pacienţii cu
vârsta de 65 ani şi peste. Din cauza sensibilităţii mai mari a acestei populaţii, trebuie luată în
considerare o doză iniţială mai mică, atunci când factorii clinici o justifică (vezi pct. 4.4).
Sex
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii de sex feminin, comparativ cu pacienţii de sex masculin
(vezi pct. 5.2).
Statutul de fumător
Având în vedere calea de metabolizare a Restigulin, la fumători nu este necesară ajustarea dozei (vezi
pct. 4.5).
Ajustarea dozei din cauza interacţiunilor
În cazul administrării concomitente de inhibitori potenţi ai CYP3A4 sau CYP2D6 cu aripiprazol, doza
de aripiprazol trebuie redusă. Când inhibitorii CYP3A4 sau CYP2D6 sunt retraşi din terapia
concomitentă, doza de aripiprazol trebuie crescută (vezi pct. 4.5).
În cazul administrării concomitente de inductori potenţi ai CYP3A4 cu aripiprazol, doza de aripiprazol
trebuie crescută. Când inductorii CYP3A4 sunt retraşi din terapia concomitentă, doza de aripiprazol
trebuie redusă la doza recomandată (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare
Restigulin comprimate se administrează oral.
4
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului antipsihotic, îmbunătăţirea stării clinice a pacientului se poate produce după
câteva zile până la câteva săptămâni. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pe parcursul acestei perioade.
Risc suicidal
Apariţia comportamentului suicidal este inerentă în cazul afecţiunilor psihotice şi a tulburărilor de
dispoziţie şi în unele cazuri s-a raportat precoce după iniţierea sau schimbarea terapiei antipsihotice,
inclusiv a tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Terapia antipsihotică trebuie însoţită de
supraveghere atentă a pacienţilor cu risc crescut. Rezultatele unui studiu epidemiologic au sugerat că
nu există un risc crescut de suicid cu aripiprazol, comparativ cu alte antipsihotice, la pacienţii adulţi cu
schizofrenie sau tulburare bipolară. Nu există suficiente date la copii şi adolescenţi pentru a evalua
acest risc la pacienţii mai tineri (cu vârsta sub 18 ani), dar există dovezi că riscul de suicid persistă
după primele 4 săptămâni de tratament pentru medicamentele antipsihotice atipice, inclusiv
aripiprazol.
Tulburări cardiovasculare
La pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (antecedente de infarct miocardic sau boală cardiacă
ischemică, insuficienţă cardiacă sau tulburări de conducere), afecţiuni vasculare cerebrale, condiţii
care predispun la hipotensiune arterială (deshidratări, hipovolemie şi tratament cu medicamente
antihipertensive) sau hipertensiune arterială, inclusiv forma cu evoluţie accelerată sau malignă,
aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie.
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) după administrarea medicamentelor
antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru
TEV, toţi factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificaţi înaintea şi în timpul tratamentului cu
Restigulin şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Tulburări de conducere
Incidenţa intervalului QT prelungit în studiile clinice cu aripiprazol a fost comparabilă cu placebo. La
pacienţii cu istoric familial de QT prelungit, ca şi în cazul altor antipsihotice, aripiprazolul trebuie
utilizat cu precauţie.
Dischinezie tardivă
În studiile clinice cu durata de cel mult un an, au existat raportări mai puţin frecvente de dischinezie
determinată de tratamentul cu aripiprazol. Dacă la pacienţii trataţi cu Restigulin apar semne şi
simptome de dischinezie tardivă, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea
administrării. Aceste simptome se pot agrava temporar sau chiar pot să apară după întreruperea
tratamentului.
Alte simptome extrapiramidale (SEP)
În studiile clinice cu aripiprazol efectuate la copii şi adolescenţi, au fost observate acatizia şi
parkinsonismul. Dacă apar semne şi simptome ale altor SEP la un pacient aflat în tratament cu
Restigulin, trebuie luate în considerare reducerea dozei şi monitorizarea clinică atentă.
Sindrom neuroleptic malign (SNM)
SNM este un sindrom complex, potenţial letal, asociat administrării medicamentelor antipsihotice. În
studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri rare de SNM. Manifestările
clinice ale SNM sunt: febră cu valori foarte mari, rigiditate musculară, alterare a statusului mental şi
semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau tensiune arterială oscilantă, tahicardie, diaforeză
şi tulburări de ritm cardiac). Alte semne pot include: creştere a valorii creatin fosfokinazei,
mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Cu toate acestea, s-au raportat creşteri ale
creatin fosfokinazei şi rabdomioliză, nu neaparat în asociere cu SNM. Dacă un pacient dezvoltă semne
5
şi simptome caracteristice pentru SNM sau prezintă febră foarte mare, inexplicabilă, fără alte
manifestări clinice de SNM, trebuie întreruptă administrarea tuturor medicamentelor antipsihotice,
inclusiv a Restigulin.
Convulsii
În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai puţin frecvente de
convulsii. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de tulburări
convulsive sau cu afecţiuni asociate cu convulsiile.
Pacienţi vârstnici cu psihoze asociate demenţei
Mortalitate crescută: în trei studii clinice controlate cu placebo (n=938; vârsta medie: 82,4 ani;
interval: 56-99 ani), efectuate cu aripiprazol la pacienţi vârstnici cu psihoze asociate cu boala
Alzheimer, pacienţii trataţi cu aripiprazol au prezentat risc crescut de deces, comparativ cu placebo. La
pacienţii trataţi cu aripiprazol, frecvenţa decesului a fost de 3,5%, comparativ cu 1,7% în grupul la
care s-a administrat placebo.
Deşi cauzele de deces au variat, majoritatea au fost de etiologie fie cardiovasculară (de exemplu:
insuficienţă cardiacă, moarte subită), fie infecţioasă (de exemplu, pneumonie).
Reacţii adverse vasculare cerebrale: în aceleaşi studii clinice, la pacienţi (vârsta medie: 84 ani;
interval: 78-88 ani) s-au raportat reacţii adverse vasculare cerebrale (de exemplu: accident vascular
cerebral, accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu), incluzând decese. În ansamblu, în aceste
studii, la 1,3% dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol s-au raportat reacţii adverse vasculare cerebrale,
comparativ cu 0,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Această diferenţă nu a fost
semnificativă statistic. Cu toate acestea, într-unul dintre aceste studii, un studiu cu doză fixă, la
pacienţii trataţi cu aripiprazol a existat o relaţie semnificativă, dependentă de doză, a reacţiilor adverse
vasculare cerebrale.
Restigulin nu este indicat pentru tratamentul psihozelor asociate demenţei.
Hiperglicemie şi diabet zaharat
La pacienţii trataţi cu antipsihotice atipice, inclusiv cu Restigulin, s-a raportat hiperglicemie, în unele
cazuri marcată şi asociată cu cetoacidoză şi comă hiperosmolară sau deces. Obezitatea şi antecedentele
familiale de diabet zaharat, sunt unii dintre factorii de risc ce ar putea predispune pacienţii la
complicaţii severe. În studiile clinice cu aripiprazol, nu au existat diferenţe semnificative între
frecvenţele incidenţei reacţiilor adverse asociate hiperglicemiei (incluzând diabetul zaharat) sau ale
valorilor de laborator anormale ale glicemiei, comparativ cu placebo. Nu este disponibil un risc precis
estimat pentru reacţiilor adverse asociate hiperglicemiei la pacienţii trataţi cu Restigulin şi alte
antipsihotice atipice, pentru a permite comparaţii directe. Pacienţii trataţi cu orice antipsihotice,
incluzând Restigulin, trebuie supravegheaţi pentru a se observa semnele şi simptomele de
hiperglicemie (cum sunt: polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat
sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi regulat pentru a se observa reducerea
controlului glucozei.
Hipersensibilitate
Similar altor medicamente, în timpul utilizării de aripriprazol pot să apară reacţii de hipersensibilitate,
caracterizate prin simptome alergice (vezi pct. 4.8).
Creştere ponderală
Creşterea ponderală este frecvent întâlnită la pacienţii cu schizofrenie şi manie în tulburarea bipolară
din cauza co-morbidităţilor, utilizării antipsihoticelor cunoscute a determina creşteri în greutate,
stilului de viaţă dezordonat, şi ar putea determina complicaţii severe. În perioada post-autorizare, la
pacienţi trataţi cu aripiprazol, a fost raportată creşterea în greutate. Atunci când este întâlnită, apare
mai ales la cei cu factori de risc semnificativi, precum antecedente de diabet zaharat, afecţiuni ale
tiroidei sau adenom de glandă pituitară. Nu s-a evidenţiat în studiile clinice că aripiprazolul induce
creşteri în greutate semnificative clinic la adulţi (vezi pct. 5.1). În studiile clinice efectuate la pacienţi
adolescenţi cu manie în tulburarea bipolară, s-a arătat că administrarea aripiprazol este asociată cu
6
creştere în greutate după 4 săptămâni de tratament. Creşterea în greutate trebuie monitorizată la
pacienţii adolescenţi cu manie în tulburarea bipolară. În cazul în care creşterea în greutate este
semnificativă clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei (vezi pct. 4.8).
Disfagie
Tratamentul antipsihotic, inclusiv cu Restigulin, s-a asociat cu afectarea motilităţii esofagiene şi
aspiraţie. Aripiprazolul şi alte substanţe antipsihotice active trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii
cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Dependenţă patologică de jocuri de noroc
După punerea pe piaţă, la pacienţi trataţi cu aripiprazol au fost raportate cazuri de dependenţă
patologică de jocuri de noroc, indiferent dacă aceşti pacienţi au avut antecedente legate de jocuri de
noroc. Pacienţii cu antecedente de dependenţă patologică de jocuri de noroc pot avea un risc crescut şi
trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).
Lactoză
Restigulin comprimate conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Pacienţi care prezintă ADHD (attention deficit hyperactivity disorder - tulburare hiperkinetică cu
deficit de atenţie)
Cu toate că frecvenţa tulburării bipolare I asociată cu ADHD este mare, datele cu privire la siguranţă
în cazul utilizării concomitente a Restigulin şi stimulantelor sunt foarte limitate; prin urmare, se
recomandă prudenţă maximă atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece aripiprazolul este un antagonist al receptorilor α
1-adrenergici, poate să potenţeze efectul
anumitor antihipertensive.
Deoarece efectele principale ale aripiprazolului se exercită la nivelul sistemului nervos central, este
necesară prudenţă când aripiprazolul este utilizat în asociere cu alcool etilic sau cu alte medicamente
cu efecte asupra sistemului nervos central, caz în care se produce o suprapunere a aceluiaşi tip de
reacţii adverse, cum este sedarea (vezi pct. 4.8).
Trebuie luate măsuri de precauţie atunci când aripiprazolul este administrat concomitent cu alte
medicamente cunoscute a determina prelungirea intervalului QT sau a afecta echilibrul electrolitic.
Potenţialul altor medicamente de a influenţa efectul Restigulin
Un inhibitor al secreţiei gastrice acide, famotidina, antagonist al receptorilor H
2, reduce viteza
absorbţiei aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat relevant clinic.
Aripiprazolul este metabolizat prin multiple căi metabolice care implică enzimele CYP2D6 şi
CYP3A4, dar nu şi enzimele CYP1A. De aceea, pentru fumători nu este necesară ajustarea dozei.
Chinidină şi alţi inhibitori CYP2D6
Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP2D6 (chinidina) a crescut
ASC a aripiprazolului cu 107%, în timp ce C
max a rămas neschimbată. Valorile ASC şi Cmax ale
dehidro-aripiprazol, metabolitul activ, au scăzut cu 32%, respectiv cu 47%. În cazul administrării
concomitente de Restigulin cu chinidină, doza de Restigulin trebuie redusă la aproximativ o jumătate
din doza prescrisă. Deoarece se aşteaptă ca alţi inhibitori potenţi ai CYP2D6, cum sunt fluoxetina şi
paroxetina, să aibă efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei.
Ketoconazol şi alţi inhibitori CYP3A4
7
Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP3A4 (ketoconazolul) a
crescut ASC şi C
max ale aripiprazol cu 63%, respectiv cu 37%. Valorile ASC şi Cmax ale dehidro-
aripiprazol au crescut cu 77%, respectiv cu 43%. La pacienţii care metabolizează lent prin intermediul
CYP2D6, utilizarea concomitentă a inhibitorilor potenţi ai CYP3A4 poate determina concentraţii
plasmatice mai mari de aripiprazol, comparativ cu cele observate la pacienţii care metabolizează rapid
prin intermediul CYP2D6. În cazul în care se are în vedere administrarea concomitentă a
ketoconazolului sau a altor inhibitori potenţi ai CYP3A4 cu Restigulin, beneficiile potenţiale trebuie să
depăşească eventualele riscuri pentru pacient. Dacă se administrează ketoconozol concomitent cu
Restigulin, doza de Restigulin trebuie redusă la aproximativ jumătate din doza prescrisă. Deoarece se
aşteaptă ca alţi inhibitori potenţi ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi inhibitorii proteazei HIV, să
prezinte efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei.
După întreruperea administrării unui inhibitor al CYP2D6 sau CYP3A4, dozele de Restigulin trebuie
crescute la valorile anterioare iniţierii terapiei concomitente.
Atunci când Restigulin este utilizat împreună cu inhibitori slabi ai CYP3A4 (de exemplu: diltiazem
sau escitalopram) sau ai CYP2D6, ar putea apărea o creştere moderată a concentraţiei plasmatice a
aripiprazolului.
Carbamazepină şi alţi inductori ai CYP3A4
După administrarea concomitentă a carbamazepinei, un inductor potent al CYP3A4, mediile
geometrice ale valorilor C
max şi ASC ale aripiprazolului au fost cu 68%, respectiv cu 73% mai mici,
comparativ cu valorile obţinute în cazul administrării aripiprazolului (30 mg) în monoterapie. În mod
similar, după administrarea concomitentă a carbamazepinei, pentru dehidro-aripiprazol, mediile
geometrice ale valorilor C
max şi ASC au fost cu 69%, respectiv cu 71% mai mici, decât cele obţinute
după monoterapie cu aripiprazol.
În cazul administrării concomitente de Restigulin cu carbamazepină, doza de Restigulin trebuie
dublată. Deoarece se aşteaptă ca alţi inductori potenţi ai CYP3A4 (cum sunt: rifampicina, rifabutina,
fenitoina, fenobarbitalul, primidona, efavirenzul, nevirapina şi sunătoarea) să prezinte efecte similare,
trebuie aplicate creşteri similare ale dozei. După întreruperea administrării inductorilor potenţi ai
CYP3A4, doza de Restigulin trebuie redusă la doza recomandată.
Valproat şi litiu
Atunci când fie litiul, fie valproatul au fost administrate concomitent cu aripiprazol, nu s-a observat
nicio modificare semnificativă clinic a concentraţiilor plasmatice de aripiprazol.
Sindromul serotoninergic
Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienţi trataţi cu aripiprazol, iar posibile semne
şi simptome ale acestui sindrom pot să apară în special în cazurile de utilizare concomitentă cu alte
medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) / inhibitori
ai recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), sau cu alte medicamente cunoscute a creşte
concentraţiile plasmatice ale aripiprazol (vezi pct. 4.8).
Potenţialul Restigulin de a influenţa efectul altor medicamente
În studiile clinice, administrarea de doze de aripiprazol de 10-30 mg pe zi nu a prezentat un efect
semnificativ asupra metabolizării substraturilor CYP2D6 (raport dextrometorfan/3-metoximorfinan),
CYP2C9 (warfarină), CYP2C19 (omeprazol) şi CYP3A4 (dextrometorfan). În plus, in vitro,
aripiprazol şi dehidro-aripiprazol nu au dovedit potenţial de modificare a metabolizării mediate pe
calea CYP1A2. De aceea, este puţin probabil ca aripiprazolul să determine interacţiuni
medicamentoase importante din punct de vedere clinic, mediate de către aceste enzime.
Atunci când aripiprazolul s-a administrat concomitent, fie cu valproat, litiu sau lamotrigină, nu s-a
observat nicio modificare importantă clinic a concentraţiilor plasmatice de valproat, litiu sau
lamotrigină.
8
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii controlate, adecvate cu aripiprazol la femeile gravide. S-au raportat malformaţii
congenitale; cu toate acestea, relaţia cauzală cu aripiprazolul nu a putut fi stabilită. Studiile la animale
nu pot exclude potenţialul toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Pacientele trebuie sfătuite să-şi
informeze medicul dacă rămân gravide sau intenţionează să rămână gravide în timpul tratamentului cu
aripiprazol. Din cauza informaţiilor insuficiente privind siguranţa la om şi a problemelor ridicate de
studiile privind reproducerea la animale, acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu
excepţia cazurilor în care beneficiile aşteptate justifică clar riscul potenţial pentru făt.
Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv aripiprazol) în timpul celui de-al treilea
trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de
întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat
agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare.
Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Aripiprazol se excretă în laptele uman. Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze dacă utilizează
aripiprazol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ca şi în cazul altor antipsihotice, pacienţii trebuie avertizaţi să nu folosească utilaje periculoase,
inclusiv vehicule motorizate, până nu sunt siguri că aripiprazolul nu-i afectează defavorabil. Unii copii
şi adolescenţi cu tulburare bipolară I prezintă o incidenţă crescută a somnolenţei şi fatigabilităţii (vezi
pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice controlate cu placebo sunt: acatizie şi
greaţă, fiecare apărând la mai mult de 3% dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol pe cale orală.
Lista reacţiilor adverse
Următoarele reacţii adverse apar mai frecvent (≥1/100) decât în cazul administrării placebo sau au fost
identificate ca reacţii adverse posibil relevante medical (*).
Frecvenţele prezentate mai jos sunt definite utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥1/100 şi
<1/10) şi mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100).
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente: hiperprolactinemie
Tulburări psihice
Frecvente: nelinişte, insomnie, anxietate
Mai puţin frecvente: depresie*
Cu frecvență necunoscută: agresivitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: tulburări extrapiramidale, acatizie, tremor, ameţeli, somnolenţă, sedare, cefalee
Tulburări oculare
Frecvente: vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente: diplopie
Tulburări cardiace
9
Mai puţin frecvente: tahicardie*
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică*
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: dispepsie, vărsături, greaţă, constipaţie, hipersecreţie salivară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: oboseală
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Simptome extrapiramidale (SEP)
Schizofrenie: într-un studiu controlat pe termen lung, cu durata de 52 săptămâni, pacienţii trataţi cu
aripiprazol au prezentat o incidenţă globală a SEP mai mică (25,8%), incluzând parkinsonism,
acatizie, distonie şi diskinezie, comparativ cu cei trataţi cu haloperidol (57,3%). Într-un studiu
controlat cu placebo pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 19% la
pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 13,1% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Într-un alt
studiu controlat pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 14,8% la pacienţii
trataţi cu aripiprazol şi de 15,1% la pacienţii trataţi cu olanzapină.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I: într-un studiu controlat cu durata de 12 săptămâni,
incidenţa SEP a fost 23,5% la pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 53,3% la pacienţii trataţi cu
haloperidol. Într-un alt studiu cu durata de 12 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 26,6% la pacienţii
trataţi cu aripiprazol şi de 17,6% la cei trataţi cu litiu. În faza de menţinere pe termen lung, a unui
studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 18,2% la pacienţii
trataţi cu aripiprazol şi de 15,7% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Acatizie
În studiile controlate cu placebo, incidenţa acatiziei la pacienţii cu boală bipolară a fost de 12,1% în
cazul administrării de aripiprazol şi de 3,2% în cazul administrării de placebo. La pacienţii cu
schizofrenie incidenţa acatiziei a fost de 6,2% în cazul administrării de aripiprazol şi de 3,0% în cazul
administrării de placebo.
Distonie
Efect de clasă: simptome de distonie, contracţii neobişnuite prelungite ale grupelor musculare, pot să
apară la indivizii susceptibili, în timpul primelor zile de tratament. Simptomele distonice includ:
spasm al muşchilor gâtului, uneori progresând către contracturi ale musculaturii faringiene, dificultate
la înghiţire, dificultate în respiraţie şi/sau protruzia limbii. Deşi aceste simptome pot să apară la doze
mici, ele apar mai frecvent şi cu severitate mai mare, la medicamente antipsihotice de primă generaţie
cu potenţial mare şi la doze mai mari. Se observă un risc crescut de distonie acută la bărbaţi şi la
grupele de vârstă mai tânără.
Comparaţia între aripiprazol şi placebo în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor care prezintă
modificări potenţial semnificative clinic ale parametrilor de laborator uzuali şi lipidici (vezi pct. 5.1)
nu a evidenţiat diferenţe importante medical. Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale CPK (creatin
fosfokinază), în general tranzitorii şi asimptomatice, au fost observate la 3,5% dintre pacienţii trataţi
cu aripiprazol, comparativ cu 2,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Hiperprolactinemie
În cadrul studiilor clinice efectuate pentru indicațiile aprobate și după punerea pe piață au fost
observate atât creștere, cât și scădere a concentrației serice a prolactinei față de valoarea dinaintea
inițierii tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 5.1).
Alte reacţii adverse
10
La pacienţii vârstnici cu demenţă, hiperglicemie şi diabet zaharat, reacţiile adverse cunoscute a fi
asociate cu terapia antipsihotică şi raportate, de asemenea, în timpul tratamentului cu aripiprazol
includ sindrom neuroleptic malign, diskinezie tardivă, convulsii, reacţii adverse vasculare cerebrale şi
mortalitate crescută (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Schizofrenia la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste
Într-un studiu clinic controlat cu placebo, pe termen scurt, în care au fost incluşi 302 adolescenţi
(13-17 ani) cu schizofrenie, frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse au fost similare cu cele observate la
adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii care au fost raportate mai frecvent la adolescenţii trataţi cu
aripiprazol decât la adulţii trataţi cu aripiprazol (şi mai frecvent decât în cazul administrării de
placebo): somnolenţa/sedarea şi tulburarea extrapiramidală au fost raportate foarte frecvent (≥1/10) şi
xerostomia, creşterea apetitului alimentar şi hipotensiunea arterială ortostatică au fost raportate
frecvent (≥1/100 şi <1/10).
Profilul de siguranţă într-un studiu deschis extins cu durata de 26 săptămâni a fost similar cu cel
observat în studiul clinic controlat cu placebo pe termen scurt.
La populaţia selectată de adolescenţi cu schizofrenie (13-17 ani), cu expunere de până la 2 ani,
incidenţa concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (<3 ng/ml) şi băieţi (<2 ng/ml) a fost de
29,5% şi, respectiv, 48,3%.
La populaţia de adolescenţi (13-17 ani) cu schizofrenie, expuşi la aripiprazol în doză de 5 mg până la
30 mg, timp de maxim 72 de luni, incidenţa concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (<3 ng/ml)
şi băieţi (<2 ng/ml) a fost de 25,6% şi, respectiv, 45.0%.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste
Frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse la adolescenţi cu tulburare bipolară 1 au fost similare celor
întâlnite la adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii: foarte frecvent (≥1/10) somnolenţă (23,0%),
tulburări extrapiramidale (18,4%), acatizie (16,0%) şi fatigabilitate (11,8%); şi frecvent (≥1/100 şi
<1/10) durere abdominală superioară, frecvenţă cardiacă crescută, greutate corporală crescută, apetit
alimentar crescut, spasme musculare şi dischinezie.
Următoarele reacţii adverse au avut o posibilă relaţie doză-răspuns: tulburări extrapiramidale
(incidenţele au fost de 9,1% în cazul utilizării dozei de 10 mg, de 28,8% în cazul utilizării dozei de 30
mg şi de 1,7% în cazul utilizării de placebo) şi acatizie (incidenţele au fost de 12,1% în cazul utilizării
dozei de 10 mg, de 20,3% în cazul utilizării dozei de 30 mg şi de 1,7% în cazul utilizării de placebo).
Modificările medii privind greutatea corporală la adolescenţii cu tulburare bipolară de tip I la 12 şi
30 săptămâni au fost de 2,4 kg şi 5,8 kg în cazul administrării de aripiprazol şi de 0,2 kg şi, respectiv,
de 2,3 kg în cazul administrării de placebo.
La copii şi adolescenţi, somnolenţa şi fatigabilitatea au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
tulburare bipolară, comparativ cu pacienţii cu schizofrenie.
La copiii şi adolescenţii (10-17 ani) cu tulburare bipolară, cu durată de expunere de până la
30 săptămâni, incidenţa concentraţiilor serice scăzute de prolactină la fete (<3 ng/ml) a fost de 28,0%,
iar la băieţi (<2 ng/ml) de 53,3%.
După punerea pe piaţă
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cadrul supravegherii după punerea pe piaţă. Frecvenţa
acestor reacţii este considerată necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice: leucopenie, neutropenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar: reacţii alergice (de exemplu: reacţie anafilactică,
angioedem, inclusiv tumefiere a limbii, edem al
limbii, edem facial, prurit sau urticarie)
11
Tulburări endocrine: hiperglicemie, diabet zaharat, cetoacidoză diabetică,
comă diabetică hiperosmolară
Tulburări metabolice şi de nutriţie: creştere ponderală, scădere ponderală, anorexie,
hiponatremie
Tulburări psihice: agitaţie, nervozitate, dependenţă patologică de jocuri
de noroc; tentativă de suicid, idei de suicid,
sinucidere (vezi pct. 4.4)
Tulburări ale sistemului nervos: tulburări de vorbire, sindrom neuroleptic malign
(SNM), convulsii grand mal, sindrom serotoninergic
Tulburări cardiace: prelungire a intervalului QT, aritmii ventriculare,
moarte subită, stop cardiac, torsada vârfurilor,
bradicardie
Tulburări vasculare: sincopă, hipertensiune arterială, tromboembolism
venos (inclusiv embolism pulmonar şi tromboză
venoasă profundă)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: spasm oro-faringian, laringospasm, pneumonie de
aspiraţie
Tulburări gastro-intestinale: pancreatită, disfagie, disconfort abdominal,
disconfort gastric, diaree
Tulburări hepatobiliare: insuficienţă hepatică, icter, hepatită, creştere a
valorii serice a alanin aminotransferazei (ALT),
creştere a valorii serice a aspartat aminotransferazei
(AST), creştere a valorii concentraţiei plasmatice a
gama glutamil transferazei (GGT), creştere a valorii
concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: erupţie cutanată tranzitorie, reacţie de
fotosensibilitate, alopecie, hiperhidroză
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: rabdomioliză, mialgii, rigiditate
Tulburări renale şi ale căilor urinare: incontinenţă urinară, retenţie urinară
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatal
ă: sindrom de întrerupere la nou-
născut (vezi pct. 4.6)
Tulburări ale aparatului genital şi sânului: priapism
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: tulburări de reglare a temperaturii (de
exemplu: hipotermie, febră), dureri în piept, edeme
periferice
Investigaţii diagnostice: creştere a valorii concentraţiei plasmatice a creatin
fosfokinazei, creştere a glicemiei, fluctuaţii ale
glicemiei, creştere a procentului de hemoglobină
glicozilată
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478 - RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: + 4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
În studiile clinice şi experienţa post-autorizare, supradozajul acut accidental sau intenţionat numai cu
aripiprazol s-a înregistrat la pacienţi adulţi, cu doze raportate estimate de până la 1260 mg, fără
evenimente letale. Semnele şi simptomele posibil importante clinic observate au inclus: letargie,
12
creştere a tensiunii arteriale, somnolenţă, tahicardie, greaţă, vărsături şi diaree. În plus, la copii s-a
raportat supradozaj accidental numai cu aripiprazol (în doze de până la 195 mg), fără evenimente
letale. Semnele şi simptomele clinice posibil grave raportate au inclus: somnolenţă, pierdere tranzitorie
a conştienţei şi simptome extrapiramidale.
Abordare terapeutică
Tratamentul supradozajului trebuie să se bazeze pe terapia de susţinere, menţinerea permeabilităţii
căilor respiratorii, oxigenoterapie şi ventilaţie şi tratamentul simptomatic. Trebuie avută în vedere
posibilitatea implicării unui supradozaj cu mai multe medicamente. De aceea, monitorizarea
cardiovasculară trebuie iniţiată imediat şi trebuie să includă monitorizare continuă electrocardiografică
pentru a detecta posibilele aritmii. După orice supradozaj confirmat sau suspectat cu aripiprazol,
supravegherea medicală şi monitorizarea atentă trebuie să continue până la recuperarea clinică a
pacientului.
Cărbunele activat (50 g), administrat după o oră de la ingestia aripiprazolului, scade C
max de
aripiprazol cu aproximativ 41% şi ASC cu aproximativ 51%, sugerând că acesta poate fi eficace în
abordarea terapeutică a supradozajului.
Hemodializă
Cu toate că nu există informaţii cu privire la efectul hemodializei în tratamentul supradozajului cu
aripiprazol, este puţin probabil ca hemodializa să fie utilă în tratamentul supradozajului, deoarece
aripiprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12.
Mecanism de acţiune
Se presupune că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie şi în tulburarea bipolară I este mediată prin
intermediul unei combinaţii de efect agonist parţial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 şi
serotoninergici 5HT1a şi de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2a.
Aripiprazolul a demonstrat proprietăţi antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergică
şi proprietăţi agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergică. In vitro, aripiprazolul a
demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 şi D3, serotoninergici 5HT1a
şi 5HT2a şi afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2c şi 5HT7,
alfa-1 adrenergici şi histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de
legare pentru situs-ul de recaptare al serotoninei şi afinitate nesemnificativă pentru receptorii
muscarinici. Interacţiunea cu alţi receptori, în afara subtipurilor de receptori dopaminergici şi
serotoninergici, poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.
Administrarea o dată pe zi de doze de aripiprazol cuprinse între 0,5 şi 30 mg, timp de 2 săptămâni, la
subiecţi sănătoşi a determinat o reducere dependentă de doză a legării de raclopridă marcată cu
11C, un
ligand al receptorului dopaminergic D2/D3, de la nivelul nucleului caudat şi putamen, detectată prin
tomografie cu emisie de pozitroni.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Schizofrenie
În trei studii pe termen scurt (4-6 săptămâni), controlate cu placebo, în care au fost incluşi
1228 pacienţi adulţi cu schizofrenie, prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea
aripiprazolului s-a asociat cu o ameliorare semnificativ statistic mai mare a simptomelor psihotice,
comparativ cu placebo.
13
Aripiprazolul este eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul continuării terapiei la pacienţii
adulţi care au demonstrat un răspuns iniţial la tratament. Într-un studiu clinic controlat cu haloperidol,
procentul pacienţilor care au răspuns la medicament şi au menţinut răspunsul la 52 săptămâni, a fost
similar în ambele grupuri (aripiprazol 77% şi haloperidol 73%). Frecvenţa generală de terminare a
tratamentului a fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu aripiprazol (43%), comparativ cu cei
trataţi cu haloperidol (30%). În ceea ce priveşte criteriul secundar de evaluare, scorurile actuale
înregistrate pe scalele utilizate în, incluzând PANSS şi Montgomery-Asberg Depression Rating Scale
(MADRS), au evidenţiat o îmbunătăţire semnificativă faţă de haloperidol.
Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, la pacienţi adulţi cu schizofrenie
cronică stabilizaţi clinic, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a frecvenţei
recăderilor: 34% în grupul tratat cu aripiprazol şi 57% în grupul la care s-a administrat placebo.
Creştere ponderală
În studiile clinice, aripiprazolul nu a dovedit că induce creşteri în greutate relevante clinic. Într-un
studiu în dublu orb, multinaţional, controlat cu olanzapină, cu durata de 26 săptămâni, privind
indicaţia de schizofrenie, în care au fost incluşi 314 pacienţi adulţi şi al cărui criteriu principal de
evaluare a fost creşterea în greutate, un număr semnificativ mai mic de pacienţi au prezentat o creştere
în greutate de cel puţin 7% peste valoarea iniţială (de exemplu: o creştere de cel puţin 5,6 kg pentru o
valoare medie a greutăţii iniţiale de aproximativ 80,5 kg) în grupul tratat cu aripiprazol (n=18 sau 13%
din pacienţii evaluabili), comparativ cu grupul tratat cu olanzapină (n=45 sau 33% din pacienţii
evaluabili).
Parametri lipidici
Într-o analiză cumulată a parametrilor lipidici din studii clinice controlate cu placebo efectuate la
adulţi, nu s-a demonstrat că aripiprazolul induce modificări relevante clinic ale concentraţiilor
plasmatice de colesterol total, trigliceride, HDL şi LDL.
- Colesterolul total: incidenţa modificărilor de la valori normale (<5,18 mmol/l) la valori crescute
(≥6,22 mmol/l) a fost de 2,5% pentru aripiprazol şi de 2,8% pentru placebo, iar deviaţia medie faţă
de referinţă a fost de -0,15 mmol/l (IÎ 95%: -0,182, -0,115) pentru aripiprazol şi de -0,11 mmol/l
(IÎ 95%: -0,148, -0,066) pentru placebo.
- Trigliceridele în condiţii de repaus alimentar: incidenţa modificărilor de la valori normale (< 1,69
mmol/l) la valori crescute (≥2,26 mmol/l) a fost de 7,4% pentru aripiprazol şi de 7,0% pentru
placebo, iar deviaţia medie faţă de referinţă a fost de -0,11 mmol/l (IÎ 95%: -0,182, -0,046) pentru
aripiprazol şi de -0,07 mmol/l (IÎ 95%: -0,148, 0,007) pentru placebo.
- HDL: incidenţa modificărilor de la valori normale (≥1,04 mmol/l) la valori scăzute (<1,04 mmol/l) a
fost de 11,4% pentru aripiprazol şi de 12,5% pentru placebo, iar deviaţia medie faţă de referinţă a
fost de -0,03 mmol/l (IÎ 95%: -0,046, -0,017) pentru aripiprazol şi de -0,04 mmol/l (IÎ 95%: -0,056,
-0,022) pentru placebo.
- LDL în condiţii de repaus alimentar: modificărilor de la valori normale (<2,59 mmol/l) la valori
crescute (≥4,14 mmol/l) a fost de 0,6% pentru aripiprazol şi de 0,7% pentru placebo, iar deviaţia
medie faţă de referinţă a fost de -0,09 mmol/l (IÎ 95%: -0,139, -0,047) pentru aripiprazol şi de
-0,06 mmol/l (IÎ 95%: -0,116, -0,012) pentru placebo.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I
În două studii controlate cu placebo, cu monoterapie, cu doză flexibilă, cu durata de 3 săptămâni, care
au inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tip I, aripiprazolul a
demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo prin reducerea simptomelor maniacale după
3 săptămâni. Aceste studii au inclus pacienţi cu sau fără trăsături psihotice, cu sau fără ciclizare rapidă.
14
Într-un studiu controlat cu placebo, cu monoterapie, cu doză fixă, cu durata de 3 săptămâni care a
inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tip I, aripiprazolul nu a
demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo.
În două studii controlate cu placebo şi controlate activ, cu monoterapie, cu durata de 12 săptămâni,
efectuate la pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tip I, cu sau fără
trăsături psihotice, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo în a treia
săptămână şi o menţinere a efectului comparativ cu litiul sau haloperidolul în săptămâna a 12-a.
De asemenea, în săptămâna a 12-a, aripiprazolul a demonstrat că determină remisia simptomatologiei
maniacale la un procent de pacienţi comparabil cu cel observat în cazul administrării de litiu sau
haloperidol.
Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 6 săptămâni, care a inclus pacienţi cu episod maniacal
sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tip I, cu sau fără trăsături psihotice, care au fost parţial non-
responsivi la monoterapia cu litiu sau valproat pentru 2 săptămâni la concentraţii serice terapeutice,
adăugarea apiprazolului la terapie a avut ca rezultat o eficacitate superioară în reducerea simptomelor
maniacale, comparativ cu monoterapia cu litiu sau valproat.
Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, urmat pe o perioadă de prelungire de
74 săptămâni, efectuat la pacienţii cu episoade maniacale aflaţi în remisiune după tratament cu
aripiprazol, în timpul unei faze de stabilizare înainte de randomizare, aripiprazolul a demonstrat
superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenţei tulburării bipolare, în principal în
prevenirea recurenţei maniei, dar nu a demonstrat superioritate faţă de placebo în prevenirea recurenţei
depresiei.
Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 52 săptămâni, efectuat la pacienţi cu tulburare
bipolară de tip I cu episod maniacal curent sau mixt care au atins remisiune susţinută (Scoruri totale
Y-MRS şi MADRS ≤12) trataţi cu aripiprazol (10 mg pe zi până la 30 mg pe zi) ca terapie adăugată la
tratamentul cu litiu sau valproat timp de 12 săptămâni consecutive, adăugarea de aripiprazol a
demonstrat superioritate comparativ cu placebo, cu o scădere a riscului cu 46% (rata de risc de 0,54) în
prevenirea recurenţei tulburării bipolare şi cu o scădere a riscului cu 65% (rata de risc de 0,35) în
prevenirea recurenţei episodului maniacal, comparativ cu terapia la care s-a adăugat placebo, dar a
eşuat în a demonstra superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenţei episodului depresiv.
Adăugarea de aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo în ceea ce priveşte criteriul
secundar de evaluare - scorul CGI-BP (Clinical Global Impression-Bipolar) privind severitatea bolii
(manie).
În acest studiu clinic, pacienţii au fost repartizaţi de către investigatori în mod deschis în grupurile cu
monoterapie, fie cu litiu fie cu valproat, pentru a determina lipsa de răspuns parţial. Pacienţii au fost
stabilizaţi timp de cel puțin 12 săptămâni consecutive utilizându-se aripiprazol în asociere cu acelaşi
antipsihotic.
Pacienţii stabilizaţi au fost apoi repartizaţi randomizat pentru a continua tratamentul cu acelaşi
stabilizator de dispoziţie, în dublu orb, în grupul cu administrare de aripiprazol sau placebo. În faza de
randomizare au fost evaluate patru subgrupuri de stabilizatori de dispoziţie: aripiprazol + litiu;
aripiprazol + valproat; placebo + litiu; placebo + valproat.
Ratele Kaplan-Meier pentru recurenţa oricărui episod de modificare a dispoziţiei în braţul cu tratament
adăugat au fost de 16% la pacienţii trataţi cu aripiprazol + litiu şi de 18% la pacienţii trataţi cu
aripiprazol + valproat, comparativ cu 45% la pacienţii la care s-a administrat placebo + litiu şi de 19%
la pacienţii la care s-a administrat placebo + valproat.
Copii şi adolescenţi
Schizofrenia la adolescenţi
15
Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 6 săptămâni, în care au fost incluşi 302 pacienţi
adolescenţi cu schizofrenie (13-17 ani), prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea de
aripiprazol a fost asociată cu ameliorări semnificativ statistic mai mari ale simptomelor psihotice,
comparativ cu administrarea de placebo.
Într-o sub-analiză la pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani, reprezentând 74% din
populaţia totală inclusă în studii, menţinerea efectului a fost observată pe parcursul studiului deschis
extins cu durata de 26 săptămâni.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară de tip I la copii şi adolescenţi
Aripiprazolul a fost studiat într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 30 săptămâni, în care au
fost incluşi 296 copii şi adolescenţi (10-17 ani), care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru tulburarea
bipolară de tip I cu episoade maniacale sau mixte, cu sau fără caracteristici psihotice şi care au avut
scorul Y-MRS ≥20 la momentul iniţial. Dintre pacienţii incluşi în analiza primară privind eficacitatea,
139 pacienţi au fost diagnosticaţi cu ADHD asociată.
Aripiprazolul a fost superior placebo în ceea ce priveşte modificările faţă de momentul iniţial la
săptămâna 4 şi la săptămâna 12 pe scorul Y-MRS total. Într-o analiză post-hoc, îmbunătăţirea faţă de
placebo a fost mai importantă la pacienţii cu co-morbiditate ADHD asociată, comparativ cu grupul
fără ADHD, unde nu a existat nicio diferenţă comparativ cu placebo. Prevenirea recurenţei nu a fost
stabilită.
Tabel 1: Îmbunătăţirea medie faţă de valoarea iniţială a scorului Y-MRS prin comorbiditate
psihică
Comorbidităţi
psihice Săptămâna 4 Săptămâna 12
ADHD Săptămâna 4 Săptămâna 12
Aripiprazol
10 mg (n=48) 14,9 15,1 Aripiprazol
10 mg (n=44) 15,2 15,6
Aripiprazol
30 mg (n=51) 16,7 16,9 Aripiprazol
30 mg (n=48) 15,9 16,7
Placebo (n=52)a
7,0 8,2 Placebo
(n=47)b
6,3 7,0
Fără
comorbidităţi
psihice Săptămâna 4 Săptămâna 12
Fără ADHD Săptămâna 4 Săptămâna 12
Aripiprazol
10 mg (n=27) 12,8 15,9 Aripiprazol
10 mg (n=37) 12,7 15,7
Aripiprazol
30 mg (n=25) 15,3 14,7 Aripiprazol
30 mg (n=30) 14,6 13,4
Placebo (n=18) 9,4 9,7 Placebo
(n=25) 9,9 10,0
a n=51 la săptămâna 4 b n=46 la săptămâna 4
Cele mai frecvente reacții adverse determinate de tratament la pacienţii trataţi cu doza de 30 mg au
fost: tulburări extrapiramidale (28,3%), somnolenţă (27,3%), cefalee (23,2%) şi greaţă (14,1%).
Creşterea medie în greutate în cele 30 săptămâni de tratament a fost de 2,9 kg, comparativ cu 0,98 kg
la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Iritabilitatea asociată cu tulburarea autistă la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)
Aripiprazolul a fost studiat la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani în două studii clinice
controlate cu placebo, cu durata de 8 săptămâni [o doză flexibilă (2-15 mg pe zi) şi o doză fixă (5, 10
sau 15 mg pe zi)] şi într-un studiu deschis cu durata de 52 săptămâni. În aceste studii, doza iniţială a
16
fost de 2 mg pe zi, crescută la 5 mg pe zi după o săptămână şi ulterior crescută săptămânal cu 5 mg
până la doza ţintă. Peste 75% dintre pacienţi au avut vârsta mai mică de 13 ani. Aripiprazolul a
demonstrat eficacitate superioară din punct de vedere statistic comparativ cu placebo pe sub-scala de
iritabilitate a listei de verificare a comportamentului aberant. Cu toate acestea, relevanţa clinică a
acestei constatări nu a fost stabilită. Profilul de siguranţă a inclus creşterea în greutate şi modificări ale
concentraţiilor de prolactină. Durata studiului de siguranţă pe termen lung a fost limitată la
52 săptămâni. În studiile globale, incidenţa concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (<3 ng/ml)
şi băieţi (<2 ng/ml) la pacienţii trataţi cu aripiprazol a fost de 27/46 (58,7%) şi, respectiv, 258/298
(86,6%). În studiile clinice controlate cu placebo, creşterea medie în greutate a fost de 0,4 kg în grupul
la care s-a administrat placebo şi de 1,6 kg în grupul de tratament cu aripiprazol.
De asemenea, aripiprazolul a fost studiat într-un studiu clinic cu tratament de întreţinere de lungă
durată, controlat cu placebo. După o perioadă de stabilizare cu durata de 13-26 săptămâni cu tratament
cu aripiprazol (2-15 mg pe zi), la pacienţii care au prezentat un răspuns stabil fie a fost menţinut
tratamentul cu aripiprazol, fie s-a administrat placebo pentru următoarele 16 săptămâni. Ratele
Kaplan-Meier de recădere la săptămâna 16 au fost de 35% în grupul de tratament cu aripiprazol şi de
52% în grupul la care s-a administrat placebo; riscul relativ pentru recădere pe parcursul celor 16
săptămâni (aripiprazol/placebo) a fost de 0,57 (diferenţă nesemnificativă din punct de vedere statistic).
Creşterea medie în greutate pe parcursul fazei de stabilizare (până la 26 săptămâni) în grupul de
tratament cu aripiprazol a fost de 3,2 kg şi cu o creştere medie ulterioară de 2,2 kg pentru aripiprazol,
comparativ cu 0,6 kg pentru placebo, a fost observată în faza a doua (16 săptămâni) a studiului.
Simptomele extrapiramidale au fost raportate în special în timpul fazei de stabilizare, la 17% dintre
pacienţi, dintre care tremorul a reprezentat 6,5%.
Ticuri asociate cu sindromul Tourette la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)
Eficacitatea aripiprazolului a fost studiată la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol:
n=99, placebo: n=44) în cadrul unui studiu randomizat, în dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata
de 8 săptămâni, utilizând un protocol cu grup de tratament cu doză fixă, calculată în funcţie de
greutate, într-un interval de doze cuprins între 5 mg pe zi şi 20 mg pe zi şi cu o doză iniţială de 2 mg.
Pacienţii au avut vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 30 al Scorului
total al ticurilor pe Scala Yale privind severitatea globală a ticurilor (Total Tic Score on the Yale
Global Tic Severity Scale - TTS-YGTSS) la evaluarea iniţială. Aripiprazolul a arătat o îmbunătăţire a
punctajului TTS-YGTSS la Săptămâna 8 față de evaluarea iniţială, în valoare de 13,35 pentru grupul
de tratament cu doză mică (5 mg sau 10 mg) şi de 16,94 pentru grupul de tratament cu doză mare (10
mg sau 20 mg), comparativ cu o îmbunătăţire de 7,09 la grupul la care s-a administrat placebo.
De asemenea, eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol:
n=32, placebo: n=29) a fost evaluată în cazul administrării unei doze flexibile, într-un interval cuprins
între 2 mg pe zi şi 20 mg pe zi, cu o doză iniţială de 2 mg, în cadrul unui studiu cu durata de
10 săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfăşurat în Coreea de Sud. Pacienţii au
avut vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 29 al TTS-YGTSS la
evaluarea iniţială. Aripiprazolul a arătat o îmbunătăţire de 14,97 a punctajului TTS-YGTSS faţă de
evaluarea iniţială în săptămâna 10, comparativ cu o îmbunătăţire de 9,62 la grupul cu administrare de
placebo.
În ambele studii de scurtă durată, relevanţa clinică a constatărilor referitoare la eficacitate nu a fost
determinată, luând în considerare magnitudinea efectului tratamentului comparativ cu efectul
substanţial al placebo şi efectele neclare legate de funcţionarea psiho-socială. Nu sunt disponibile date
cu privire la eficacitatea şi siguranţa pe durată îndelungată a aripiprazolului în această tulburare
fluctuantă.
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu aripiprazol la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul
schizofreniei şi în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
17
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Aripiprazolul este bine absorbit, atingând concentraţiile plasmatice maxime în decurs de 3-5 ore după
administrarea dozei. Aripiprazolul este metabolizat pre-sistemic într-o măsură nesemnificativă.
Biodisponibilitatea orală absolută a comprimatelor este de 87%. Alimentele cu conţinut mare de lipide
nu influenţează farmacocinetica aripiprazolului.
Distribuţie
Aripiprazolul se distribuie larg în organism, cu un volum aparent de distribuţie de 4,9 l/kg, indicând
distribuţie extravasculară în proporţie mare. La concentraţii terapeutice, aripiprazolul şi dehidro-
aripiprazolul se leagă în proporţie de peste 99% de proteinele plasmatice, în special de albumină.
Metabolizare
Aripiprazolul este metabolizat în proporţie mare la nivel hepatic, în special prin trei căi de
metabolizare: dehidrogenare, hidroxilare şi N-dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele
CYP3A4 şi CYP2D6 sunt responsabile de dehidrogenarea şi hidroxilarea aripiprazolului, iar N-
dezalchilarea este catalizată de CYP3A4. Aripiprazolul este partea de medicament predominantă în
circulaţia sistemică. La starea de echilibru, dehidro-aripiprazolul, metabolitul activ, reprezintă
aproximativ 40% din ASC a aripiprazol în plasmă.
Eliminare
Pentru aripiprazol, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 75 ore
la cei care metabolizează rapid prin intermediul CYP2D6 şi de aproximativ 146 ore la cei care
metabolizează lent prin intermediul CYP2D6.
Clearance-ul total al aripiprazolului este de 0,7 ml/min/kg, fiind predominant hepatic.
După administrarea orală a unei doze unice de aripiprazol marcat radioactiv cu [
14C], aproximativ 27%
din radioactivitatea administrată a fost regăsită în urină şi aproximativ 60% în materiile fecale. Mai
puţin de 1% din aripiprazolul netransformat a fost excretat în urină şi aproximativ 18% a fost regăsit
netransformat în materiile fecale.
Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica aripiprazolului şi a dehidro-aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu vârsta între 10 şi
17 ani a fost similară cu cea observată la adulţi, după corectarea diferenţelor de greutate.
Vârstnici
Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii adulți sănătoşi vârstnici şi tineri şi
niciun efect detectabil al vârstei în analizele farmacocinetice populaţionale la pacienţii cu schizofrenie.
Sex
Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi de sex masculin şi cei de
sex feminin şi niciun efect detectabil al sexului în analizele farmacocinetice populaţionale la pacienţii
cu schizofrenie.
Fumatul şi rasa
Evaluarea farmacocinetică populaţională nu a relevat diferenţe semnificative clinic legate de rasă sau
efecte determinate de fumat asupra farmacocineticii aripiprazolului.
Insuficienţă renală
Caracteristicile farmacocinetice ale aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului sunt similare la pacienţii
cu afecţiuni renale severe, comparativ cu subiecţii sănătoşi tineri.
Insuficienţă hepatică
18
Un studiu efectuat cu doză unică la subiecţi cu grade variabile de ciroză hepatică (clasele Child-Pugh
A, B şi C) nu a relevat un efect semnificativ al insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii
aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului, dar studiul a inclus numai 3 pacienţi cu ciroză hepatică de
clasa C, insuficient pentru a trage concluzii despre capacitatea lor metabolică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
Efecte toxicologice semnificative s-au observat numai la doze sau expuneri suficient mai mari decât
doza sau expunerea maximă la om,, indicând faptul că aceste efecte au fost limitate sau fără relevanţă
pentru utilizarea clinică. Acestea au inclus: toxicitate corticosuprarenaliană dependentă de doză
(acumularea pigmentului lipofuscină şi/sau pierdere de celule parenchimatoase) la şobolan după
104 săptămâni, la doze de 20-60 mg/kg şi zi (care determină valori de 3-10 ori mari faţă de valoarea
medie la starea de echilibru a ASC la expuneri la doza maximă recomandată la om) şi creştere a
carcinoamelor corticosuprarenaliene şi adenoamelor/carcinoamelor corticosuprarenaliene combinate la
femelele de şobolan la 60 mg/kg şi zi (de 10 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza
maximă recomandată la om). La femelele de şobolan, expunerea maximă non-tumorigenă a fost de
7 ori mai mare decât expunerea la om la dozele recomandate.
La maimuţă, un efect suplimentar observat a fost litiaza biliară, consecinţă a precipitării sulfat-
conjugaţilor metaboliţilor hidroxi ai aripiprazolului în bilă după administrarea orală repetată de doze
de 25-125 mg/kg şi zi (care determină valori de 1-3 ori mai mari faţă de valoarea medie la starea de
echilibru a ASC la expuneri la doza maximă recomandată în clinică sau de 16-81 ori mai mari faţă de
doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m
2). Cu toate acestea, la om, într-un studiu cu durata
de 39 săptămâni, concentraţiile sulfat-conjugaţilor hidroxi-aripiprazolului în bilă la cea mai mare doză
propusă, 30 mg pe zi, au reprezentat cel mult 6% din concentraţiile din bilă găsite la maimuţă, iar la
testarea solubilităţii in vitro sunt mult sub limita lor (6%).
În studii cu doze repetate efectuate la şobolani şi câini tineri, profilul de toxicitate al aripiprazolului a
fost comparabil cu cel observat la animalele adulte, şi nu a existat nicio dovadă de neurotoxicitate sau
de reacţii adverse asupra dezvoltării.
Pe baza rezultatelor unei game largi de teste standard de genotoxicitate, aripiprazolul a fost considerat
non-genotoxic. Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea în studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere. La şobolan, la doze determinând expuneri subterapeutice (pe baza ASC) şi la iepure, la
doze determinând expuneri de 3-11 ori mai mari decât valoarea medie a ASC la starea de echilibru la
doza clinică maximă recomandată, s-a observat toxicitate asupra dezvoltării, incluzând osificare fetală
întârziată, dependentă de doză şi posibile efecte teratogene. Toxicitatea maternă a apărut la doze
similare celor care determină toxicitate asupra dezvoltării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
19
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul
original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PA-Al-PVC/Al (blister obţinut la rece) conţinând 28, 30 sau 60 de comprimate.
Blisterele sunt ambalate în cutii din carton împreună cu prospectul.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă Nr. 99-105
540306 Târgu-Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8084/2015/01-03
8085/2015/01-03
8086/2015/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
