LENZETTO 1,53 mg/doza
Substanta activa: ESTRADIOLUMClasa ATC: G03CA03Forma farmaceutica: SPRAY TRANSDERMIC, SOL.
Prescriptie: P6L
Tip ambalaj: Cutie cu un flac. din sticla care contine 8,1 ml sol., prevazut cu o pompa dozatoare
Producator: GEDEON RICHTER PLC. - UNGARIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lenzetto 1,53 mg/doză spray transdermic, soluţie
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare pulverizare eliberează 90 microlitri spray transdermic, soluţie care conține estradiol 1,53 mg
(echivalent cu estradiol hemihidrat 1,58 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Spray transdermic, soluţie.
Soluţie limpede, incoloră până la galben pal.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratament secvențial de substituţie hormonală (TSH) pentru simptomele determinate de deficitul de
estrogen la femeile aflate în postmenopauză (la femeile la care au trecut cel puțin 6 luni de la ultimele
sângerări menstruale sau menopauza indusă chirurgical, cu sau fără păstrarea uterului).
Experiența în tratarea femeilor cu vârsta peste 65 de ani este limitată.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Lenzetto se administrează o dată pe zi, fie în monoterapie, fie ca tratament continuu secvențial (în
asociere cu un progestativ).
Ca doză inițială se administrează o pulverizare dozată o dată pe zi la nivelul pielii uscate și sănătoase a
antebrațului. Doza poate fi crescută la două pulverizări dozate pe zi la nivelul antebrațului, în funcție
de răspunsul clinic. Creșterea dozei trebuie să fie bazată pe severitatea simptomelor din menopauză ale
femeii și trebuie să aibă loc numai după cel puțin 4 săptămâni de tratament continuu cu Lenzetto. Doza
zilnică maximă este de 3 pulverizări dozate (4,59 mg/zi) la nivelul antebrațului. Creșterea dozei
trebuie stabilită împreună cu medicul. La pacientele care întâmpină dificultăți în aplicarea dozei
prescrise pe zone distincte, care nu se suprapun, ale aceluiași antebraț, Lenzetto poate fi aplicat și pe
zone de pe celălalt antebraț sau pe zone de pe partea interioară a coapsei.
Pentru inițierea și continuarea tratamentului simptomelor din postmenopauză trebuie utilizată cea mai
mică doză eficace pentru cea mai scurtă perioadă de timp (vezi și pct. 4.4).
Atunci când severitatea simptomelor din menopauză ale femeii nu este redusă după o creștere a dozei,
doza pacientei trebuie redusă treptat la doza anterioară creșterii.
2
Pacientele trebuie re-evaluate periodic în funcție de starea clinică (de exemplu, la intervale cuprinse
între 3 luni și 6 luni), pentru a stabili dacă tratamentul mai este necesar (vezi pct. 4.4).
Pentru a reduce riscul de cancer endometrial, atunci când la o femeie care are uter, aflată în
postmenopauză, este prescris un estrogen, trebuie inițiat și tratamentul cu un progestativ aprobat
pentru asocierea cu tratamentul estrogenic. Trebuie administrate numai progestative aprobate pentru
asocierea cu tratamentul estrogenic.
La femeile care au uter
La femeile care au uterul intact medicamentul trebuie administrat în asociere cu un progestativ aprobat
pentru asocierea cu tratamentul estrogenic, într-o schemă de tratament continuu-secvențial: estrogenul
este dozat continuu. Progestativul este administrat secvențial pentru cel puțin 12-14 zile ale fiecărui
ciclu de 28 de zile.
Pacientele care nu au mai utilizat tratament și pacientele care trec de la alte TSH (ciclic, secvențial sau
continuu în asociere) trebuie instruite în privința inițierii tratamentului.
În perioada în care estrogenul este asociat cu progestativul poate apare o sângerare de întrerupere. Se
va începe un nou ciclu de tratament cu durata de 28 de zile, fără pauză.
La femeile care nu au uter
Cu excepția cazurilor în care există un diagnostic anterior de endometrioza, nu se recomandă asocierea
cu un progestativ la femeile care nu au uter.
Dacă este omisă o doză, pacienta trebuie să treacă peste doza uitată și să ia doza următoare la ora
obișnuită. Omiterea unei doze poate crește probabilitatea de apariție a sângerării intermenstruale și a
pătării.
Mod de administrare
Flaconul trebuie ținut drept și vertical pentru pulverizare. Înainte de utilizarea pentru prima dată a unui
aplicator nou, pompa trebuie pregătită prin pulverizare de trei ori în capac.
Doza zilnică este de o pulverizare dozată pe fața interioară a antebrațului. Dacă sunt prescrise doze
zilnice a câte două sau trei pulverizări, acestea trebuie aplicate pe zone adiacente de 20 cm
2, care nu se
suprapun (una lângă alta), de pe suprafața interioară a membrului superior, aflată între cot și
încheietura mâinii, și se lasă să se usuce pentru aproximativ 2 minute. Dacă este posibil ca o altă
persoană să vină în contact cu zona de piele după uscarea soluției, femeile trebuie să acopere cu
îmbrăcăminte locul aplicării. Locul aplicării nu trebuie spălat timp de 60 de minute. Nu lăsaţi altă
persoană să atingă locul aplicării timp de 60 de minute după aplicare.
Nu lăsați copiii să vină în contact cu zona antebrațului unde a fost pulverizat Lenzetto. Dacă un copil
vine în contact cu zona antebrațului unde a fost pulverizat Lenzetto, spălați pielea copilului cu apă și
săpun cât mai curând posibil.
Nu lăsați animalele să lingă sau să atingă zona antebrațului unde a fost pulverizat Lenzetto. În special
animalele mici pot fi sensibile la estrogenul din Lenzetto. Dacă animalul dumneavoastră de companie
prezintă mărire a sânilor / mameloanelor și/sau umflare a vulvei sau orice alt semn de boală, adresați-
vă unui veterinar.
Studiile sugerează că, comparativ cu aplicarea pe suprafața interioară a antebrațului, absorbția
estradiolului este similară atunci când Lenzetto este aplicat pe pielea de la nivelul coapsei, dar este mai
mică atunci când este aplicat pe pielea de la nivelul abdomenului.
Temperatură corporală crescută
A fost studiat efectul temperaturii ambientale crescute asupra Lenzetto și nu a fost observată o
diferență relevantă clinic în privința gradului de absorbție a Lenzetto. Cu toate acestea, Lenzetto
trebuie utilizat cu prudență în condiții extreme de temperatură, cum sunt expunerea la soare sau sauna.
3
Aplicarea de factori de protecție solară
Atunci când se aplică factori de protecție solară la aproximativ o oră după aplicarea Lenzetto,
absorbția estradiolului poate fi redusă cu 10%. Dacă femeile utilizează factori de protecție solară la o
oră după utilizarea Lenzetto, aceștia ar putea reduce cantitatea de Lenzetto absorbită de pielea lor.
Femei supraponderale și obeze
Sunt disponibile date limitate privind faptul că rata și gradul absorbției Lenzetto pot fi reduse la
femeile supraponderale și obeze. Poate fi necesară ajustarea dozei de Lenzetto pe parcursul
tratamentului. Modificarea dozei trebuie stabilită împreună cu medicul.
Copii și adolescenți
Nu există date relevante de utilizare a Lenzetto la copii și adolescenți.
4.3 Contraindicaţii
– Cancer de sân diagnosticat, în antecedente sau suspectat;
– Tumori maligne dependente de estrogeni diagnosticate sau suspectate (de exemplu, cancer
endometrial);
– Sângerare genitală cu etiologie neprecizată;
– Hiperplazie endometrială netratată;
– Tromboembolism venos în antecedente sau în prezent (tromboză venoasă profundă, embolism
pulmonar);
– Tulburări trombofilice cunoscute (de exemplu, deficit de proteină C, proteină S sau
antitrombină, vezi pct. 4.4);
– Afecțiune tromboembolică arterială activă sau recentă (de exemplu, angină pectorală, infarct
miocardic);
– Afecțiune hepatică acută sau antecedente de afecțiune hepatică atât timp cât testele funcționale
hepatice nu au revenit la normal;
– Porfirie;
– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pentru tratamentul simptomelor din postmenopauză, tratamentul de substituţie hormonală (TSH)
trebuie inițiat doar pentru simptomele care afectează în mod negativ calitatea vieții. În toate cazurile,
trebuie evaluate cu atenție riscurile și beneficiile cel puțin o dată pe an, iar tratamentul cu TSH trebuie
continuat numai atât timp cât beneficiul depășește riscul.
Dovezile privind riscurile asociate cu utilizarea TSH în tratamentul menopauzei precoce sunt limitate.
Totuși, din cauza nivelului scăzut al riscului absolut la femeile mai tinere, balanța beneficiilor și
riscurilor la aceste femei poate fi mai favorabilă comparativ c
u femeile mai în vârstă.
Consult/monitorizare medicală
Înainte de inițierea sau reinstituirea TSH trebuie efectuată o anamneză completă privind antecedentele
medicale personale și familiale. Examinarea fizică (inclusiv la nivelul pelvisului și sânului) trebuie
ghidată în funcție de anamneză și de contraindicații și atenționări pentru utilizare. Se recomandă
verificări periodice pe parcursul tratamentului, frecvența și natura lor fiind adaptate fiecărei femei.
Femeile trebuie informate ce modificări la nivelul sânilor trebuie raportate medicului sau asistentei
medicale (vezi Cancer de sân, mai jos). Trebuie efectuate investigații, inclusiv investigații imagistice
adecvate, de exemplu mamografie, conform tehnicilor de screening agreate în prezent, adaptate în
funcție de necesitățile individuale ale femeilor.
Afecțiuni care necesită supraveghere medicală
Pacienta trebuie supravegheată cu atenție dacă oricare dintre următoarele afecțiuni sunt prezente, au
apărut în trecut și/sau s-au agravat pe parcursul sarcinii sau al tratamentului hormonal anterior.
4
Trebuie luat în considerare faptul că aceste afecțiuni pot reapare sau se pot agrava pe parcursul
tratamentului cu Lenzetto, în special:
– Leiomiom (fibroame uterine) sau endometrioză;
– Factori de risc pentru tulburări tromboembolice (vezi mai jos);
– Factori de risc pentru tumori dependente de estrogeni, de exemplu ereditatea de gradul I pentru
cancerul de sân;
– Hipertensiune arterială;
– Tulburări hepatice (de exemplu adenom hepatic);
– Diabet zaharat, cu sau fără implicare vasculară;
– Colelitiază;
– Migrenă sau cefalee (severă);
– Lupus eritematos sistemic;
– Hiperplazie endometrială în antecedente (vezi mai jos);
– Epilepsie;
– Astm bronșic;
– Otoscleroză.
Motive pentru întreruperea imediată a tratamentului
Tratamentul trebuie întrerupt dacă se depistează o contraindicație și în următoarele situații:
– Icter sau afectare a funcției hepatice;
– Creștere semnificativă a tensiunii arteriale;
– Apariție pentru prima dată a cefaleei migrenoase;
– Sarcină.
Hiperplazie și carcinom endometrial
La femeile cu uterul intact riscul de apariție a hiperplaziei și carcinomului endometrial este crescut
atunci când estrogenii sunt administrați în monoterapie pentru perioade de timp prelungite. Creșterea
riscului de apariție a cancerului endometrial raportată la femeile care utilizează numai estrogeni
variază, riscul fiind de 2 până la 12 ori mai mare comparativ cu femeile care nu utilizează hormoni, în
funcție de durata tratamentului și doza de estrogeni (vezi pct. 4.8). După întreruperea tratamentului,
riscul poate rămâne crescut pentru cel puțin 10 ani.
Asocierea cu un progestativ administrat ciclic pentru cel puțin 12 zile în fiecare lună / ciclu de 28 de
zile sau tratament continuu cu asocierea estrogen-progestativ la femeile fără histerectomie previne
riscul excesiv asociat cu TSH cu estrogeni în monoterapie.
În cazul Lenzetto, nu a fost demonstrată siguranța administrării progestativelor asociate asupra
endometrului.
Pe parcursul primelor luni de tratament pot apare sângerări intermenstruale și pătare. Dacă sângerările
intermenstruale sau pătarea apar după o perioadă de tratament sau continuă după întreruperea
tratamentului trebuie efectuate investigații pentru a stabili cauza, care pot include biopsie endometrială
pentru a exclude malignitatea endometrială.
Stimularea estrogenică necontracarată poate cauza modificări premaligne sau maligne în focarele
reziduale de endometrioză. Ca urmare, la femeile la care s-a efectuat histerectomie din cauza
endometriozei, dacă sunt diagnosticate cu endometrioză reziduală trebuie luată în considerare
asocierea de progestative la tratamentul de substituție hormonală cu estrogeni.
Cancer de sân
Dovezile generale sugerează un risc crescut de apariție a cancerului de sân la femeile la care se
administrează asocierea estrogeni-progestative și posibil, de asemenea, TSH numai cu estrogeni, care
depinde de durata administrării TSH.
Tratament cu asocierea estrogeni-progestative
– Studiul randomizat, controlat cu placebo, desfășurat de Inițiativa pentru Sănătatea Femeilor
(Women’s Health Initiative - WHI) și studiile epidemiologice sunt concordante în constatarea
5
unui risc crescut de apariție a cancerului de sân la femeile la care se administrează asocierea
estrogeni-progestative pentru TSH, care devine evident după aproximativ 3 ani (vezi pct. 4.8).
Tratament numai cu estrogeni
– Studiul WHI nu a descoperit nicio creștere a riscului de apariție a cancerului de sân la femeile la
care s-a efectuat histerectomie care utilizează TSH numai cu estrogeni. Studiile observaționale
au raportat în principal o creștere mică a riscului de diagnosticare a cancerului de sân, care este
substanțial mai mic comparativ cu riscul constatat la femeile la care se administrează asocieri
estrogeni-progestative (vezi pct. 4.8).
Riscul suplimentar devine evident după câțiva ani de utilizare dar revine la valorile dinaintea inițierii
tratamentului în decurs de câțiva ani (cel mult cinci) după întreruperea tratamentului.
TSH, în special tratamentul cu asocierea estrogeni-progestative, determină creșterea densității
imaginilor observate la mamografie, putând astfel să afecteze în mod negativ depistarea radiologică a
cancerului de sân.
Cancer ovarian
Incidența cancerului ovarian este mult mai mică decât cea a cancerului mamar.
Dovezile epidemiologice provenite de la o meta-analiză de amploare sugerează un risc ușor crescut la
femeile care iau TSH cu estrogen în monoterapie sau în combinație estrogen-progestativ, risc care
devine evident în decursul 5 ani de utilizare și scade în timp după încetarea tratamentului.
Alte studii, inclusiv studiul WHI, sugerează că utilizarea TSH combinate poate fi asociată cu un risc
similar sau ușor mai mic (vezi pct. 4.8).
Tromboembolism venos
– TSH este asociat cu un risc de 1,3-3 ori mai mare de apariție a tromboembolismului venos
(TEV), adică a trombozei venoase profunde sau a embolismului pulmonar. Probabilitatea ca un
astfel de eveniment să apară este mai mare în primul an de administrare a TSH față de perioada
ulterioară (vezi pct. 4.8).
– Pacientele cu statusuri trombofilice diagnosticate prezintă un risc crescut de apariție a TEV, iar
TSH poate creşte suplimentar acest risc. Ca urmare, TSH este contraindicat la aceste paciente
(vezi pct. 4.3).
– Factorii de risc pentru apariția TEV recunoscuți în general includ: utilizare de estrogeni, vârstă
mai înaintată, intervenții chirurgicale majore, imobilizare prelungită, obezitate
(IMC > 30 kg/m
2), sarcină/perioada postpartum, Lupus eritematos sistemic (LES) și cancer. Nu
există un consens privind rolul posibil al varicelor venoase în apariția TEV.
Similar tuturor pacienților aflați în perioada post-operatorie, trebuie luate în considerare măsuri
profilactice pentru a preveni apariția TEV după intervenții chirurgicale. Dacă după intervenții
chirurgicale programate este necesară imobilizare prelungită se recomandă întreruperea
temporară a TSH cu 4 până la 6 săptămâni înaintea intervenției. Tratamentul nu trebuie reluat
până când femeia este complet mobilizată.
– La femeile care nu au antecedente personale de TEV dar au o rudă de gradul I cu antecedente de
tromboză la o vârstă tânără poate fi efectuat screening după consiliere atentă privind limitările
lui (prin screening sunt identificate numai o parte din defectele trombofilice).
Dacă este identificat un defect trombofilic, care nu este însoțit de tromboză la membrii familiei
sau dacă defectul este „sever” (de exemplu, deficit de antitrombină, proteină S sau proteină C
sau o asociere a defectelor) TSH este contraindicat.
– Femeile care urmează deja tratament cronic cu anticoagulante necesită considerarea cu atenție a
raportului risc-beneficiu al utilizării TSH.
– Dacă TEV apare după inițierea tratamentului, trebuie întreruptă administrarea medicamentului.
Pacientele trebuie informate să își contacteze imediat medicul atunci când constată apariția unui
posibil simptom de tromboembolism (de exemplu, umflare dureroasă a unui picior, durere în
piept instalată brusc, dispnee).
Boală coronariană (BC)
6
Nu există dovezi provenind din studii clinice controlate, randomizate, privind protecția împotriva
infarctului miocardic la femei cu sau fără BC existentă la care s-a administrat TSH cu asocierea
estrogeni-progestative sau numai cu estrogeni.
Tratament cu asocierea estrogeni-progestative
Riscul relativ de apariție a BC în timpul utilizării TSH cu asocierea estrogeni-progestative este
ușor crescut. Deoarece riscul absolut de apariție a BC înaintea inițierii tratamentului depinde în
mare măsură de vârstă, numărul de cazuri suplimentare de BC cauzate de utilizarea asocierii
estrogeni-progestative este foarte mic la femeile sănătoase la care se apropie menopauza, dar va
crește cu înaintarea în vârstă.
Monoterapia cu estrogeni
Datele provenind din studii controlate randomizate nu au găsit un risc crescut de apariție a BC
la femeile cu histerectomie la care se administrează tratament numai cu estrogeni.
Accident vascular cerebral ischemic
Tratamentul cu asocierea estrogeni-progestative și numai cu estrogeni se asociază cu o creștere a
riscului de apariție a accidentului vascular cerebral ischemic de până la 1,5 ori. Riscul relativ nu se
modifică cu vârsta sau timpul de la debutul menopauzei. Cu toate acestea, deoarece riscul inițial de
apariție a accidentului vascular cerebral este dependent în mare măsură de vârstă, riscul global de
apariție a accidentului vascular cerebral la femeile care utilizează TSH va crește cu vârsta (vezi
pct. 4.8).
Anomalii vizuale
La femeile la care se administrează estrogeni a fost raportată tromboza vasculară retiniană. Dacă apare
pierderea bruscă, parțială sau totală, a vederii, sau instalarea bruscă a proptozei, diplopiei sau migrenei
tratamentul trebuie întrerupt imediat, până la efectuarea consultului medical. Dacă la examinare se
constată edem papilar sau leziuni vasculare retiniene, tratamentul cu estrogeni trebuie întrerupt
permanent.
Alte afecțiuni
Estrogenii pot cauza retenție lichidiană și, ca urmare, pacientele cu disfuncție cardiacă sau renală
trebuie monitorizate cu atenție.
Femeile cu hipertrigliceridemie pre-existentă trebuie monitorizate cu atenție în timpul tratamentului de
substituție cu estrogeni sau substituție hormonală deoarece au fost raportate cazuri rare de creșteri mari
ale concentrației plasmatice a trigliceridelor care determină pancreatită în timpul tratamentului cu
estrogeni în prezența acestei afecțiuni.
Estrogenii determină creșterea globulinei care leagă hormonii tiroidieni (thyroid binding globulin -
TBG), care determină creşterea hormonului tiroidian total circulant, măsurat prin iodul legat de
proteine (protein-bound iodine - PBI), nivelele T4 (prin analiza cu coloane sau radio-imunologică) sau
nivelele T3 (prin analiza radio-imunologică). Absorbția T3 pe rezine este scăzută, reflectând nivelul
crescut al TBG. Concentrațiile T4 liber și T3 liber nu se modifică. Pot fi crescute valorile serice ale
altor proteine de legare precum globulina care leagă hormonii corticoizi (corticoid binding globulin -
CBG), globulina care leagă hormonii sexuali (sex-hormone-binding globulin - SHBG), determinând
creșterea corticosteroizilor și, respectiv, a steroizilor sexuali circulanți. Concentrațiile hormonilor
activi biologic sau liberi nu se schimbă. Pot fi crescute concentrațiile altor proteine plasmatice
(substratul angiotensinogen/reninei, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).
Utilizarea TSH nu îmbunătățește funcția cognitivă. Există unele dovezi privind riscul crescut de
demență probabilă la femeile care încep utilizarea TSH continuu combinat sau numai cu estrogeni
după vârsta de 65 de ani.
Produsele care conțin alcool sunt inflamabile
A se evita focul, flacăra sau fumatul până când spray-ul s-a uscat.
7
Aplicarea de factori de protecție solară
Atunci când se aplică factori de protecție solară la aproximativ o oră după aplicarea Lenzetto,
absorbția estradiolului poate fi redusă cu 10%. Nu a fost observat niciun efect asupra absorbției atunci
când au fost aplicați factori de protecție solară cu aproximativ o oră înaintea aplicării Lenzetto (vezi
pct. 5.2).
Temperatură corporală crescută
A fost studiat efectul temperaturii ambientale crescute și a fost observată o diferență de aproximativ
10% în privința gradului de absorbție a Lenzetto. Nu este de așteptat ca acest efect să fie relevant
clinic pentru administrarea zilnică a Lenzetto (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, Lenzetto trebuie utilizat
cu prudență în condiții extreme de temperatură, cum sunt expunerea la soare sau sauna.
Copii și adolescenți
După punerea pe piață au fost raportate înmugurire a sânilor și apariția de mase la nivelul sânilor la
fete în perioada pre-pubertară, pubertate precoce și ginecomastie și apariția de mase la nivelul sânilor
la băieți în perioada pre-pubertară după expunerea neintenționată la Lenzetto. În majoritatea cazurilor
afecțiunea s-a remis prin întreruperea expunerii la Lenzetto.
Medicul trebuie atenționat cu privire la posibilitatea expunerii secundare neintenționate la Lenzetto.
Medicul trebuie să identifice cauza dezvoltării sexuale anormale la copil. Dacă se stabilește că
dezvoltarea sau modificarea neașteptată a sânilor sunt rezultatul expunerii neintenționate la Lenzetto,
medicul trebuie să informeze femeia privind utilizarea și manevrarea adecvată a Lenzetto în preajma
unui copil. Femeile trebuie să acopere cu îmbrăcăminte locul aplicării Lenzetto dacă este posibil ca o
altă persoană (în special un copil) să vină în contact cu locul aplicării. Trebuie luată în considerare
întreruperea administrării Lenzetto dacă nu pot fi îndeplinite condițiile pentru utilizarea în siguranță.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Metabolismul estrogenilor poate fi crescut prin utilizarea concomitentă de substanțe despre care se
cunoaște că induc enzimele care metabolizează medicamentele, mai specific enzimele citocromului
P450, cum sunt anticonvulsivantele (de exemplu: fenobarbital, fenitoină, carbamezapină) și
antiinfecțioasele (de exemplu: rifampicină, rifabutină, nevirapină, efavirenz).
Deși sunt cunoscuți ca inhibitori puternici, ritonavirul și nelfinavirul, prin contrast, prezintă proprietăți
inductoare atunci când sunt utilizate concomitent cu hormoni steroizi. Medicamentele pe bază de
plante (tradiționale) care conțin sunătoare (Hypericum Perforatum) pot induce metabolismul
estrogenilor (și al progestativelor).
În cazul administrării transdermice efectul de prim pasaj hepatic este evitat și, astfel, TSH cu estrogeni
(și progestative) administrați transdermic poate fi mai puțin afectat de inductorii enzimatici decât
hormonii administrați pe cale orală.
Din punct de vedere clinic, o metabolizare crescută a estrogenilor și progestativelor poate determina
un efect redus și modificări ale tiparului sângerării uterine.
Nu au fost efectuate studii de interacțiune cu Lenzetto.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu se recomandă utilizarea Lenzetto în timpul sarcinii. Dacă sarcina apare în timpul tratamentului cu
Lenzetto tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Rezultatele majorității studiilor epidemiologice efectuate până în prezent relevante în privința
expunerii fetale accidentale la estrogeni nu indică niciun efect teratogen sau fetotoxic.
Alăptarea
Nu se recomandă utilizarea Lenzetto în timpul alăptării.
8
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii cu Lenyetto privind capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Într-un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, cu administrarea
Lenzetto, efectuat la 454 femei, 80-90% dintre femeile care au fost repartizate la întâmplare pentru a li
se administra substanța activă au primit tratament pentru cel puțin 70 de zile și 75-85% dintre femeile
care au fost repartizate la întâmplare pentru a li se administra placebo au primit tratament pentru cel
puțin 70 de zile.
Reacțiile adverse cele mai frecvente au fost tensiune la nivelul sânilor și mastodinie, care au fost
raportate de 26 (5,7%) subiecți și cefalee, care a fost raportată de 11 (2,4%) subiecți la care s-a
administrat Lenzetto. Metroragia și greața, cunoscute și ele ca reacții adverse asociate cu tratamentul
cu estrogeni, au fost raportate de 8 (1,8%) și,respectiv, 5 (1,1%) subiecți. Incidența acestor reacții
adverse nu a arătat o relație clară doză-efect.
Reacțiile adverse raportate cu o frecvență sub 10% în cadrul acestui studiu sunt prezentate în
Tabelul 1.
Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme și organe și în funcţie de frecvenţă, conform
clasificării MedDRA: frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000).
Tabelul 1: Reacții adverse raportate
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
(MedDRA 12.0) Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente
(≥1/1000 și <1/100) Rare
(≥1/10000 şi <1/1000)
Tulburări ale
sistemului imunitar Reacții de
hipersensibilitate
Tulburări psihice Stare de depresie
Insomnie Anxietate
Libido redus
Libido crescut
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Ameţeli Migrene
Tulburări acustice și
vestibulare Vertij
Tulburări oculare Tulburări vizuale Intoleranță la lentilele
de contact
Tulburări cardiace Palpitații
Tulburări vasculare Hipertensiune arterială
Tulburări gastro-
intestinale Durere abdominală
Greaţă Diaree
Dispepsie Balonări
Vărsături
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Erupţie cutanată
tranzitorie
Prurit Eritem nodos
Urticarie
Iritație la nivelul pielii Hirsutism
Acnee
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Mialgie Spasme musculare
9
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
(MedDRA 12.0) Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente
(≥1/1000 și <1/100) Rare
(≥1/10000 şi <1/1000)
Tulburări ale
aparatului genital și
sânului Sângerare din
uter/vagin, incluzând
pătare
Metroragie Mastodinie
Tensiune la nivelul
sânilor
Tulburări de
pigmentare la nivelul
sânilor
Scurgere din sâni
Polip cervical
Hiperplazie
endometrială
Chist ovarian Dismenoree
Sindrom asemănător
celui premenstrual
Mărire a sânilor
Infecții și infestări Infecție vaginală
Investigaţii diagnostice Creștere ponderală
Scădere ponderală Valori crescute ale
gamma-
glutamiltransferazei
Hipercolesterolemie
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Edem
Durere la nivelul axilei Fatigabilitate
În plus, din supravegherea după punerea pe piață au fost raportate următoarele reacții adverse:
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
– Alopecie
– Cloasmă
– Tulburări de pigmentare la nivelul pielii
Riscul de apariție a cancerului de sân
– La femeile la care se administrează tratament cu asocierea estrogeni-progestative pentru mai
mult de 5 ani este raportat un risc de până la 2 ori mai mare de a avea cancer de sân
diagnosticat.
– Orice risc crescut la femeile la care se administrează tratament numai cu estrogeni este
semnificativ mai mic comparativ cu riscul observat la femeile care utilizează asocierea
estrogeni-progestative.
– Nivelul riscului depinde de durata utilizării (vezi pct. 4.4).
– Sunt prezentate rezultatele celui mai mare studiu randomizat, controlat cu placebo (studiul
WHI) și ale celui mai mare studiu epidemiologic (Million Women study - MWS).
Million Women study – Riscul suplimentar estimat de apariție a cancerului de sân după 5 ani de
utilizare
Grupa
de vârstă
(ani) Cazuri suplimentare la
1000 femei care nu au
utilizat niciodată TSH
într-o perioadă de 5 ani*
1 Rata riscului &
IÎ 95%
# Cazuri suplimentare la
1000 femei care au utilizat TSH
într-o perioadă de 5 ani
(IÎ 95%)
TSH numai cu estrogeni
50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)
TSH cu asocierea estrogeni-progestative
50-65 9-12 1,7 6 (5-7)
*1 Extrase din ratele incidenței înaintea includerii în studiu în țări dezvoltate. # Rata globală a riscului. Rata riscului nu este constantă dar va crește odată cu durata în creștere a
utilizării.
Notă: Deoarece incidența de fond a cancerului de sân diferă în funcție de țara UE, numărul de cazuri
10
suplimentare de cancer de sân se va schimba, de asemenea, proporțional.
Studiul US WHI - Riscul suplimentar de apariție a cancerului de sân după 5 ani de utilizare
Grupa
de vârstă
(ani) Incidența la 1000 femei în
grupul placebo într-o
perioadă de 5 ani Rata riscului &
IÎ 95% Cazuri suplimentare la
1000 femei care au utilizat TSH
într-o perioadă de 5 ani
(IÎ 95%)
Tratament numai cu estrogeni CEE
50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)*2
Tratament cu asocierea estrogeni-progestative
CEE+MPA‡
50-79 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9)
*2 Studiul WHI la femei fără uter, care nu au prezentat o creștere a riscului de apariție a cancerului de
sân.
‡ Atunci când analiza a fost limitată la femei care nu au utilizat TSH înainte de studiu nu a fost niciun
risc crescut aparent pe parcursul primilor 5 ani de tratament: după 5 ani riscul a fost mai mare decât la
femeile care nu utilizează tratament.
CEE - Conjugated equine estrogens
MPA – medroxiprogesteron acetat
Riscul de apariție a cancerului endometrial
Femei în postmenopauză care au uter
Riscul de apariție a cancerului endometrial este de aproximativ 5 cazuri la fiecare 1000 femei care au
uter și nu utilizează TSH.
La femeile care au uter nu este recomandată utilizarea TSH numai cu estrogeni deoarece crește riscul
de apariție a cancerului endometrial (vezi pct. 4.4).
Creșterea riscului de apariție a cancerului endometrial a variat în studiile epidemiologice în funcție de
durata utilizării numai de estrogeni și de doza de estrogeni, între 5 și 55 cazuri suplimentare
diagnosticate la fiecare 1000 femei cu vârsta cuprinsă între 50 și 65 de ani.
Adăugarea unui progestativ la tratamentul numai cu estrogeni pentru cel puțin 12 zile la fiecare ciclu
poate preveni acest risc crescut. În studiul Million Women utilizarea TSH combinat (secvențial sau
continuu) timp de 5 ani nu a determinat creșterea riscului de apariție a cancerului endometrial (RR de
1,0 (0,8-1,2)).
Cancerul ovarian
Utilizarea TSH cu estrogeni în monoterapie sau în combinația estrogeni-progestative a fost asociată cu
o ușoară creștere a riscului de diagnostic de cancer ovarian (vezi pct. 4.4).
O meta-analiză realizată pe baza a 52 de studii epidemiologice a demonstrat un risc crescut de cancer
ovarian la femeile care utilizează în prezent TSH, comparativ cu femeile care nu au folosit niciodată
TSH (RR 1,43; IÎ 95%1,31-1,56). În cazul femeilor cu vârsta cuprinsă între 50 și 54 de ani care iau
TSH timp de cinci ani, rezultă circa 1 caz suplimentar la 2 000 de utilizatoare. Dintre femeile cu vârsta
cuprinsă între 50 și 54 de ani care nu iau TSH, vor fi diagnosticate cu cancer ovarian circa 2 femei din
2 000 într-o perioadă de 5 ani.
Riscul de apariție a tromboembolismului venos
TSH este asociat cu un risc relativ de 1,3-3 ori mai mare de apariție a tromboembolismului venos
(TEV), adică a trombozei venoase profunde sau a embolismului pulmonar. Probabilitatea ca un astfel
de eveniment să apară este mai mare în primul an de administrare a TSH (vezi pct. 4.4). Sunt
prezentate rezultatele studiului WHI:
11
Studiile WHI - Riscul suplimentar de apariție a TEV după 5 ani de utilizare
Grupa
de vârstă
(ani) Incidența la 1000 femei în
grupul placebo într-o
perioadă de 5 ani Rata riscului &
IÎ 95% Cazuri suplimentare la
1000 femei care au utilizat
TSH
Numai estrogeni administrați pe cale orală3
50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)
Asocierea estrogeni-progestative administrate pe cale orală
50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13) 3 Studiu efectuat la femei fără uter
Riscul de apariție a bolii coronariene
– Riscul de apariție a bolii coronariene este ușor crescut la utilizatoarele TSH cu asocierea
estrogeni-progestative după vârsta de 60 de ani (vezi pct. 4.4).
Riscul de apariție a accidentului vascular cerebral ischemic
– Utilizarea tratamentului numai cu estrogeni și cu asocierea estrogeni-progestative este asociată
cu un risc relativ de apariție a accidentului vascular cerebral ischemic crescut de până la 1,5 ori.
Riscul de apariție a accidentului vascular cerebral hemoragic nu este crescut în timpul utilizării
TSH.
– Riscul relativ nu depinde de vârstă sau de durata utilizării dar, deoarece riscul inițial este
dependent în mare măsură de vârstă, riscul global de apariție a accidentului vascular cerebral la
femeile care utilizează TSH va crește cu vârsta, vezi pct. 4.4.
Studiile WHI combinate – Riscul suplimentar de apariție a accidentului vascular cerebral
ischemic
4 după 5 ani de utilizare
Grupa
de vârstă
(ani) Incidența la 1000 femei în
grupul placebo într-o
perioadă de 5 ani Rata riscului &
IÎ 95% Cazuri suplimentare la
1000 femei care au utilizat TSH
într-o perioadă de 5 ani
50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) 4 Nu s-a făcut nicio diferențiere între accidentul vascular cerebral ischemic și cel hemoragic.
De asemenea, au fost raportate următoarele reacții adverse suplimentare în cazul administrării
tratamentului cu estrogeni și/sau progestative: angioedem, reacții anafilactoide/anafilactice, intoleranță
la glucoză, depresie, tulburări ale stării de dispoziție, iritabilitate, exacerbare a coreei, exacerbare a
epilepsiei, demență (vezi pct. 4.4), exacerbare a astmului bronșic, icter colestatic, incidență crescută a
afecțiunilor vezicii biliare, pancreatită, creștere în volum a hemangioamelor hepatice, cloasmă sau
melasmă, care pot persista după întreruperea administrării medicamentului; eritem polimorf, erupție
hemoragică, pierdere a părului de la nivelul scalpului, artralgii, galactoree, modificări fibrochistice la
nivelul sânului, creștere a volumului leiomiomului uterin, modificare a cantității secreției de la nivelul
colului uterin, modificări ale ectropionului de la nivelul colului uterin, candidoză vaginală,
hipocalcemie (afecțiune preexistentă).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
După ingestia acută de doze mari de medicamente care conțin estrogeni nu au fost raportate efecte.
Supradozajul cu estrogeni poate cauza greață și vărsături, tensiune la nivelul sânilor, amețeli, durere
abdominală, moleșeală/fatigabilitate, iar la femei poate apare sângerare de întrerupere. Tratamentul
12
supradozajului constă în întreruperea administrării Lenzetto și instituirea tratamentului corespunzător
al simptomelor.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hormonii sexuali şi modulatorii sistemului genital, estrogeni, estrogeni
naturali şi de semisinteză, estradiol codul ATC: G03CA03.
Lenzetto furnizează tratament de substituție estrogenică sistemică prin eliberarea de estradiol,
principalul hormon estrogenic secretat de ovare. Componentul activ, 17β-estradiolul sintetic, este
identic din punct de vedere chimic și biologic cu estradiolul secretat la om. Înlocuiește pierderea
producției de estrogeni la femeile aflate în menopauză și ameliorează simptomele din menopauză.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Atunci când a fost aplicat Lenzetto la nivelul pielii, timpul mediu de uscare a fost de 90 secunde
(mediană = 67 secunde).
În cadrul unui studiu cu administrarea de doze multiple, femei aflate în postmenopauză au fost tratate
timp de 14 zile cu una, două sau trei pulverizări a 90 l Lenzetto pe fața internă a antebrațului.
Concentrațiile serice de estradiol au atins valoarea în platou după 7-8 zile de aplicare a Lenzetto.
După administrarea dimineața, concentrațiile sangvine au rămas relativ stabile și în intervalul
terapeutic pe parcursul perioadei de 24 de ore după administrare, cu valori de vârf între orele 2 AM și
6 AM.
În cadrul unui studiu clinic, femei aflate în postmenopauză au fost tratate timp de 12 săptămâni cu una,
două sau trei pulverizări a 90 l Lenzetto pe fața internă a antebrațului și au fost măsurate
concentrațiile sangvine de estradiol în săptămâna 4, 8 și 12. Expunerea la estradiol a crescut cu
creșterea dozei (una, două, respectiv trei pulverizări), dar creșterea a fost ușor mai puțin decât
proporțională cu doza.
Parametrii farmacocinetici ai estradiolului și estronei în cazul administrării de una, două sau trei
pulverizări a 90 l Lenzetto au fost examinați ulterior în cadrul unui studiu clinic și sunt descriși în
Tabelul 2.
Tabelul 2. Parametrii farmacocinetici în ziua 14 (neajustați față de valorile inițiale)
Parametrul farmacocinetic
1 Număr de pulverizări Lenzetto per zi 1 pulverizare
(N=24) 2 pulverizări
(N=23) 3 pulverizări
(N=24)
Estradiol (pg/ml)
Cmax
Cmin
Cavg 31,2
10,3
17,8 46,1
16,4
28,2 48,4
18,9
29,5
Estronă (pg/ml)
Cmax
Cmin
Cavg 47,1
29,0
35,5 58,4
39,0
48,7 67,4
44,1
54,8
1 Toate valorile sunt exprimate ca medii geometrice.
Un al doilea studiu farmacocinetic a evaluat concentrațiile serice de estradiol la 20 de femei aflate în
postmenopauză, tratate timp de 18 zile cu trei pulverizări a 90 l Lenzetto pe fața internă a
antebrațului. În cadrul acestui studiu, aplicarea de factori de protecție solară cu o oră înaintea aplicării
Lenzetto nu a cauzat nicio diferență semnificativă în absorbția estradiolului. Atunci când s-au aplicat
13
factori de protecție solară la o oră după aplicarea Lenzetto, a fost o reducere a absorbției estradiolului
cu aproximativ 10% (vezi pct. 4.4).
Studiile sugerează că, comparativ cu aplicarea pe suprafața interioară a antebrațului, absorbția
estradiolului este similară atunci când Lenzetto este aplicat pe pielea de la nivelul coapsei, dar este mai
mică atunci când este aplicat pe pielea de la nivelul abdomenului.
Transferul estradiolului în timpul administrării Lenzetto
20 de femei aflate în postmenopauză, care au fost tratate cu trei pulverizări a 90 l estradiol spray
transdermic (1,53 mg/doză) pe fața internă a antebrațului, o dată pe zi, au fost evaluate în cadrul unui
studiu clinic în privința riscului de transfer, prin aplicarea antebrațului lor pe fața internă a antebrațului
unui bărbat timp de 5 minute, la o oră după tratament. În cadrul studiului clinic, nu a fost observat un
transfer semnificativ al estradiolului. Datele privind transferul în decurs de o oră de la aplicare nu sunt
disponibile (vezi pct. 4.4).
Temperatură corporală crescută
Un studiu privind biodisponibilitatea a evaluat efectul temperaturii ambientale crescute la 24 de femei
sănătoase aflate în postmenopauză prin aplicarea a 2 pulverizări la nivelul antebrațului. În cadrul
acestui studiu, temperatura ambientală crescută de 35 °C timp de 4 ore a determinat o rată și un grad al
absorbției similare, cu diferențe de aproximativ 10% comparativ cu datele obținute la temperatura
camerei.
Femei supraponderale și obeze
Pentru a evalua influența obezității asupra absorbției a fost efectuat un studiu comparativ, cu o singură
doză, privind biodisponibilitatea. Studiul a fost efectuat pentru a compara rata și gradul absorbției
Estradiol 1,53 mg/doză (90 μl) la femei obeze și cu greutate corporală normală în condiții normale de
temperatură după aplicarea a două pulverizări la nivelul antebrațului. Pe baza estimărilor punctuale ale
valorilor corectate față de valoarea inițială a estradiolului neconjugat și estronei neconjugate, gradul și
rata absorbției sunt cu aproximativ 33-38% și 15-17% mai mici, în timp ce valoarea mediană de vârf a
absorbției este observată cu 12 până la 14 ore mai devreme. Pentru valoarea totală a estronei corectată
față de valoarea inițială, gradul și rata absorbției sunt cu aproximativ 7% mai mici și, respectiv, cu
aproximativ 22% mai mari la femeile obeze aflate în postmenopauză. Pentru această probă de analizat,
Tmax este întârziat cu aproximativ 6 ore la femeile obeze aflate în postmenopauză.
Distribuţie
Estrogenii circulă în sânge legați în proporție mare de globulina care leagă hormonii sexuali
(sex-hormone-binding globulin - SHBG) și albumină.
Metabolizare
Estradiolul este convertit reversibil în estronă și ambele pot fi convertite în estriol, care este principalul
metabolit prezent în urină. De asemenea, estrogenii sunt supuși recirculării entero-hepatice prin
conjugare cu sulfat și glucuronid la nivelul ficatului, secreția biliară în intestin a produșilor de
conjugare și hidroliza în intestin urmată de reabsorbție. La femeile aflate în postmenopauză un procent
semnificativ din estrogenii circulanți există sub formă de conjugați cu sulfat, în special sulfat de
estronă, care servește ca rezervor circulant pentru formarea de estrogeni mai activi.
Eliminare
Estradiolul, estrona și estriolul sunt excretați în urină împreună cu conjugații glucuronid și sulfat.
Concentrațiile serice de estradiol, estronă și sulfat de estronă au revenit la valorile dinaintea inițierii
tratamentului după mai mult de o săptămână de la întreruperea tratamentului după ce au fost obținute
concentrații în platou.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele provenite din studiile convenționale privind toxicitatea generală nu au evidențiat niciun risc
suplimentar față de datele prezentate deja în Rezumatul caracteristicilor produsului. Administrarea
continuă de lungă durată de estrogeni naturali și sintetici la anumite specii de animale a cauzat
14
creșterea frecvenței de apariție a carcinoamelor la nivelul sânului, uterului, colului uterin, vaginului,
testiculelor și ficatului (vezi pct. 4.4).
Studiile efectuate la animale cu estradiol sau valerat de estradiol au arătat efecte embrioletale chiar și
la doze relativ mici, malformații ale aparatului urogenital și feminizare la fetușii de sex masculin.
Octisalatul este inclus în compoziție ca excipient pentru a intensifica traversarea pielii. Octisalatul este
folosit de mulți ani pe scară largă în compoziția produselor comerciale cu aplicare la nivelul pielii.
Deși nu există multe studii formale privind toxicitatea, este puțin probabil ca octisalatul să prezinte
vreun risc special la om deoarece atât toxicitatea acută a octisalatului administrat pe cale orală cât și
toxicitatea sub-cronică, ca urmare a administrării cutanate sau orale sunt mici. Testele privind
fototoxicitatea și alergia de fotocontact efectuate la bărbați au fost negative. Mai mult, testele privind
mutagenitatea, clastogenitatea, foto-mutagenitatea și foto-clastogenitatea, care au utilizat sisteme de
testare cu culturi bacteriene și tisulare au fost negative.
Sunt puțin probabile efecte ale octisalatului asupra reproducerii la om sau acțiuni carcinogenice, pe
baza studiilor privind activitatea hormonală și genotoxicitatea efectuate și ținând cont de penetrarea
dermică limitată a octisalatului, doza relativ mică de octisalat din compoziția acestui medicament
(8,5%) și absența oricăror efecte raportate de la vasta utilizare la om în compoziția factorilor de
protecție solară și a cosmeticelor.
Studiile privind evaluarea riscului asupra mediului au arătat că substanța activă estradiol hemihidrat
poate prezenta un risc pentru mediul acvatic, în special pentru pești.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Octisalate
Alcool etilic 96%
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
A se utiliza în 56 de zile de la prima utilizare.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la frigider sau congela.
A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C.
Conține alcool etilic, care este inflamabil. A se păstra departe de surse de căldură sau flacără deschisă.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Soluția este ambalată într-un flacon din sticlă prevăzut cu o pompă dozatoare. Ansamblul este inclus
într-o carcasă din material plastic cu o deschidere conică sub formă de clopot, care controlează
distanța, unghiul și zona de aplicare a pulverizării dozate.
Un flacon este umplut cu 8,1 ml spray transdermic soluție și este conceput pentru a elibera 56 de
pulverizări de la prima deschidere.
15
Mărimi de ambalaj:
Un flacon din plastic a 8,1 ml (56 pulverizări)
3 flacoane din plastic: 3x 8,1 ml (3x56 pulverizări)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Deoarece în flacoanele goale pot rămâne resturi de medicament, nu trebuie eliminate pe calea
reziduurilor menajere. Flacoanele goale trebuie returnate la farmacie pentru a fi distruse.
Acest medicament poate prezenta un risc pentru mediul înconjurător (vezi pct. 5.3).
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă Nr. 99-105
540306 Târgu-Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8083/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lenzetto 1,53 mg/doză spray transdermic, soluţie
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare pulverizare eliberează 90 microlitri spray transdermic, soluţie care conține estradiol 1,53 mg
(echivalent cu estradiol hemihidrat 1,58 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Spray transdermic, soluţie.
Soluţie limpede, incoloră până la galben pal.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratament secvențial de substituţie hormonală (TSH) pentru simptomele determinate de deficitul de
estrogen la femeile aflate în postmenopauză (la femeile la care au trecut cel puțin 6 luni de la ultimele
sângerări menstruale sau menopauza indusă chirurgical, cu sau fără păstrarea uterului).
Experiența în tratarea femeilor cu vârsta peste 65 de ani este limitată.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Lenzetto se administrează o dată pe zi, fie în monoterapie, fie ca tratament continuu secvențial (în
asociere cu un progestativ).
Ca doză inițială se administrează o pulverizare dozată o dată pe zi la nivelul pielii uscate și sănătoase a
antebrațului. Doza poate fi crescută la două pulverizări dozate pe zi la nivelul antebrațului, în funcție
de răspunsul clinic. Creșterea dozei trebuie să fie bazată pe severitatea simptomelor din menopauză ale
femeii și trebuie să aibă loc numai după cel puțin 4 săptămâni de tratament continuu cu Lenzetto. Doza
zilnică maximă este de 3 pulverizări dozate (4,59 mg/zi) la nivelul antebrațului. Creșterea dozei
trebuie stabilită împreună cu medicul. La pacientele care întâmpină dificultăți în aplicarea dozei
prescrise pe zone distincte, care nu se suprapun, ale aceluiași antebraț, Lenzetto poate fi aplicat și pe
zone de pe celălalt antebraț sau pe zone de pe partea interioară a coapsei.
Pentru inițierea și continuarea tratamentului simptomelor din postmenopauză trebuie utilizată cea mai
mică doză eficace pentru cea mai scurtă perioadă de timp (vezi și pct. 4.4).
Atunci când severitatea simptomelor din menopauză ale femeii nu este redusă după o creștere a dozei,
doza pacientei trebuie redusă treptat la doza anterioară creșterii.
2
Pacientele trebuie re-evaluate periodic în funcție de starea clinică (de exemplu, la intervale cuprinse
între 3 luni și 6 luni), pentru a stabili dacă tratamentul mai este necesar (vezi pct. 4.4).
Pentru a reduce riscul de cancer endometrial, atunci când la o femeie care are uter, aflată în
postmenopauză, este prescris un estrogen, trebuie inițiat și tratamentul cu un progestativ aprobat
pentru asocierea cu tratamentul estrogenic. Trebuie administrate numai progestative aprobate pentru
asocierea cu tratamentul estrogenic.
La femeile care au uter
La femeile care au uterul intact medicamentul trebuie administrat în asociere cu un progestativ aprobat
pentru asocierea cu tratamentul estrogenic, într-o schemă de tratament continuu-secvențial: estrogenul
este dozat continuu. Progestativul este administrat secvențial pentru cel puțin 12-14 zile ale fiecărui
ciclu de 28 de zile.
Pacientele care nu au mai utilizat tratament și pacientele care trec de la alte TSH (ciclic, secvențial sau
continuu în asociere) trebuie instruite în privința inițierii tratamentului.
În perioada în care estrogenul este asociat cu progestativul poate apare o sângerare de întrerupere. Se
va începe un nou ciclu de tratament cu durata de 28 de zile, fără pauză.
La femeile care nu au uter
Cu excepția cazurilor în care există un diagnostic anterior de endometrioza, nu se recomandă asocierea
cu un progestativ la femeile care nu au uter.
Dacă este omisă o doză, pacienta trebuie să treacă peste doza uitată și să ia doza următoare la ora
obișnuită. Omiterea unei doze poate crește probabilitatea de apariție a sângerării intermenstruale și a
pătării.
Mod de administrare
Flaconul trebuie ținut drept și vertical pentru pulverizare. Înainte de utilizarea pentru prima dată a unui
aplicator nou, pompa trebuie pregătită prin pulverizare de trei ori în capac.
Doza zilnică este de o pulverizare dozată pe fața interioară a antebrațului. Dacă sunt prescrise doze
zilnice a câte două sau trei pulverizări, acestea trebuie aplicate pe zone adiacente de 20 cm
2, care nu se
suprapun (una lângă alta), de pe suprafața interioară a membrului superior, aflată între cot și
încheietura mâinii, și se lasă să se usuce pentru aproximativ 2 minute. Dacă este posibil ca o altă
persoană să vină în contact cu zona de piele după uscarea soluției, femeile trebuie să acopere cu
îmbrăcăminte locul aplicării. Locul aplicării nu trebuie spălat timp de 60 de minute. Nu lăsaţi altă
persoană să atingă locul aplicării timp de 60 de minute după aplicare.
Nu lăsați copiii să vină în contact cu zona antebrațului unde a fost pulverizat Lenzetto. Dacă un copil
vine în contact cu zona antebrațului unde a fost pulverizat Lenzetto, spălați pielea copilului cu apă și
săpun cât mai curând posibil.
Nu lăsați animalele să lingă sau să atingă zona antebrațului unde a fost pulverizat Lenzetto. În special
animalele mici pot fi sensibile la estrogenul din Lenzetto. Dacă animalul dumneavoastră de companie
prezintă mărire a sânilor / mameloanelor și/sau umflare a vulvei sau orice alt semn de boală, adresați-
vă unui veterinar.
Studiile sugerează că, comparativ cu aplicarea pe suprafața interioară a antebrațului, absorbția
estradiolului este similară atunci când Lenzetto este aplicat pe pielea de la nivelul coapsei, dar este mai
mică atunci când este aplicat pe pielea de la nivelul abdomenului.
Temperatură corporală crescută
A fost studiat efectul temperaturii ambientale crescute asupra Lenzetto și nu a fost observată o
diferență relevantă clinic în privința gradului de absorbție a Lenzetto. Cu toate acestea, Lenzetto
trebuie utilizat cu prudență în condiții extreme de temperatură, cum sunt expunerea la soare sau sauna.
3
Aplicarea de factori de protecție solară
Atunci când se aplică factori de protecție solară la aproximativ o oră după aplicarea Lenzetto,
absorbția estradiolului poate fi redusă cu 10%. Dacă femeile utilizează factori de protecție solară la o
oră după utilizarea Lenzetto, aceștia ar putea reduce cantitatea de Lenzetto absorbită de pielea lor.
Femei supraponderale și obeze
Sunt disponibile date limitate privind faptul că rata și gradul absorbției Lenzetto pot fi reduse la
femeile supraponderale și obeze. Poate fi necesară ajustarea dozei de Lenzetto pe parcursul
tratamentului. Modificarea dozei trebuie stabilită împreună cu medicul.
Copii și adolescenți
Nu există date relevante de utilizare a Lenzetto la copii și adolescenți.
4.3 Contraindicaţii
– Cancer de sân diagnosticat, în antecedente sau suspectat;
– Tumori maligne dependente de estrogeni diagnosticate sau suspectate (de exemplu, cancer
endometrial);
– Sângerare genitală cu etiologie neprecizată;
– Hiperplazie endometrială netratată;
– Tromboembolism venos în antecedente sau în prezent (tromboză venoasă profundă, embolism
pulmonar);
– Tulburări trombofilice cunoscute (de exemplu, deficit de proteină C, proteină S sau
antitrombină, vezi pct. 4.4);
– Afecțiune tromboembolică arterială activă sau recentă (de exemplu, angină pectorală, infarct
miocardic);
– Afecțiune hepatică acută sau antecedente de afecțiune hepatică atât timp cât testele funcționale
hepatice nu au revenit la normal;
– Porfirie;
– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pentru tratamentul simptomelor din postmenopauză, tratamentul de substituţie hormonală (TSH)
trebuie inițiat doar pentru simptomele care afectează în mod negativ calitatea vieții. În toate cazurile,
trebuie evaluate cu atenție riscurile și beneficiile cel puțin o dată pe an, iar tratamentul cu TSH trebuie
continuat numai atât timp cât beneficiul depășește riscul.
Dovezile privind riscurile asociate cu utilizarea TSH în tratamentul menopauzei precoce sunt limitate.
Totuși, din cauza nivelului scăzut al riscului absolut la femeile mai tinere, balanța beneficiilor și
riscurilor la aceste femei poate fi mai favorabilă comparativ c
u femeile mai în vârstă.
Consult/monitorizare medicală
Înainte de inițierea sau reinstituirea TSH trebuie efectuată o anamneză completă privind antecedentele
medicale personale și familiale. Examinarea fizică (inclusiv la nivelul pelvisului și sânului) trebuie
ghidată în funcție de anamneză și de contraindicații și atenționări pentru utilizare. Se recomandă
verificări periodice pe parcursul tratamentului, frecvența și natura lor fiind adaptate fiecărei femei.
Femeile trebuie informate ce modificări la nivelul sânilor trebuie raportate medicului sau asistentei
medicale (vezi Cancer de sân, mai jos). Trebuie efectuate investigații, inclusiv investigații imagistice
adecvate, de exemplu mamografie, conform tehnicilor de screening agreate în prezent, adaptate în
funcție de necesitățile individuale ale femeilor.
Afecțiuni care necesită supraveghere medicală
Pacienta trebuie supravegheată cu atenție dacă oricare dintre următoarele afecțiuni sunt prezente, au
apărut în trecut și/sau s-au agravat pe parcursul sarcinii sau al tratamentului hormonal anterior.
4
Trebuie luat în considerare faptul că aceste afecțiuni pot reapare sau se pot agrava pe parcursul
tratamentului cu Lenzetto, în special:
– Leiomiom (fibroame uterine) sau endometrioză;
– Factori de risc pentru tulburări tromboembolice (vezi mai jos);
– Factori de risc pentru tumori dependente de estrogeni, de exemplu ereditatea de gradul I pentru
cancerul de sân;
– Hipertensiune arterială;
– Tulburări hepatice (de exemplu adenom hepatic);
– Diabet zaharat, cu sau fără implicare vasculară;
– Colelitiază;
– Migrenă sau cefalee (severă);
– Lupus eritematos sistemic;
– Hiperplazie endometrială în antecedente (vezi mai jos);
– Epilepsie;
– Astm bronșic;
– Otoscleroză.
Motive pentru întreruperea imediată a tratamentului
Tratamentul trebuie întrerupt dacă se depistează o contraindicație și în următoarele situații:
– Icter sau afectare a funcției hepatice;
– Creștere semnificativă a tensiunii arteriale;
– Apariție pentru prima dată a cefaleei migrenoase;
– Sarcină.
Hiperplazie și carcinom endometrial
La femeile cu uterul intact riscul de apariție a hiperplaziei și carcinomului endometrial este crescut
atunci când estrogenii sunt administrați în monoterapie pentru perioade de timp prelungite. Creșterea
riscului de apariție a cancerului endometrial raportată la femeile care utilizează numai estrogeni
variază, riscul fiind de 2 până la 12 ori mai mare comparativ cu femeile care nu utilizează hormoni, în
funcție de durata tratamentului și doza de estrogeni (vezi pct. 4.8). După întreruperea tratamentului,
riscul poate rămâne crescut pentru cel puțin 10 ani.
Asocierea cu un progestativ administrat ciclic pentru cel puțin 12 zile în fiecare lună / ciclu de 28 de
zile sau tratament continuu cu asocierea estrogen-progestativ la femeile fără histerectomie previne
riscul excesiv asociat cu TSH cu estrogeni în monoterapie.
În cazul Lenzetto, nu a fost demonstrată siguranța administrării progestativelor asociate asupra
endometrului.
Pe parcursul primelor luni de tratament pot apare sângerări intermenstruale și pătare. Dacă sângerările
intermenstruale sau pătarea apar după o perioadă de tratament sau continuă după întreruperea
tratamentului trebuie efectuate investigații pentru a stabili cauza, care pot include biopsie endometrială
pentru a exclude malignitatea endometrială.
Stimularea estrogenică necontracarată poate cauza modificări premaligne sau maligne în focarele
reziduale de endometrioză. Ca urmare, la femeile la care s-a efectuat histerectomie din cauza
endometriozei, dacă sunt diagnosticate cu endometrioză reziduală trebuie luată în considerare
asocierea de progestative la tratamentul de substituție hormonală cu estrogeni.
Cancer de sân
Dovezile generale sugerează un risc crescut de apariție a cancerului de sân la femeile la care se
administrează asocierea estrogeni-progestative și posibil, de asemenea, TSH numai cu estrogeni, care
depinde de durata administrării TSH.
Tratament cu asocierea estrogeni-progestative
– Studiul randomizat, controlat cu placebo, desfășurat de Inițiativa pentru Sănătatea Femeilor
(Women’s Health Initiative - WHI) și studiile epidemiologice sunt concordante în constatarea
5
unui risc crescut de apariție a cancerului de sân la femeile la care se administrează asocierea
estrogeni-progestative pentru TSH, care devine evident după aproximativ 3 ani (vezi pct. 4.8).
Tratament numai cu estrogeni
– Studiul WHI nu a descoperit nicio creștere a riscului de apariție a cancerului de sân la femeile la
care s-a efectuat histerectomie care utilizează TSH numai cu estrogeni. Studiile observaționale
au raportat în principal o creștere mică a riscului de diagnosticare a cancerului de sân, care este
substanțial mai mic comparativ cu riscul constatat la femeile la care se administrează asocieri
estrogeni-progestative (vezi pct. 4.8).
Riscul suplimentar devine evident după câțiva ani de utilizare dar revine la valorile dinaintea inițierii
tratamentului în decurs de câțiva ani (cel mult cinci) după întreruperea tratamentului.
TSH, în special tratamentul cu asocierea estrogeni-progestative, determină creșterea densității
imaginilor observate la mamografie, putând astfel să afecteze în mod negativ depistarea radiologică a
cancerului de sân.
Cancer ovarian
Incidența cancerului ovarian este mult mai mică decât cea a cancerului mamar.
Dovezile epidemiologice provenite de la o meta-analiză de amploare sugerează un risc ușor crescut la
femeile care iau TSH cu estrogen în monoterapie sau în combinație estrogen-progestativ, risc care
devine evident în decursul 5 ani de utilizare și scade în timp după încetarea tratamentului.
Alte studii, inclusiv studiul WHI, sugerează că utilizarea TSH combinate poate fi asociată cu un risc
similar sau ușor mai mic (vezi pct. 4.8).
Tromboembolism venos
– TSH este asociat cu un risc de 1,3-3 ori mai mare de apariție a tromboembolismului venos
(TEV), adică a trombozei venoase profunde sau a embolismului pulmonar. Probabilitatea ca un
astfel de eveniment să apară este mai mare în primul an de administrare a TSH față de perioada
ulterioară (vezi pct. 4.8).
– Pacientele cu statusuri trombofilice diagnosticate prezintă un risc crescut de apariție a TEV, iar
TSH poate creşte suplimentar acest risc. Ca urmare, TSH este contraindicat la aceste paciente
(vezi pct. 4.3).
– Factorii de risc pentru apariția TEV recunoscuți în general includ: utilizare de estrogeni, vârstă
mai înaintată, intervenții chirurgicale majore, imobilizare prelungită, obezitate
(IMC > 30 kg/m
2), sarcină/perioada postpartum, Lupus eritematos sistemic (LES) și cancer. Nu
există un consens privind rolul posibil al varicelor venoase în apariția TEV.
Similar tuturor pacienților aflați în perioada post-operatorie, trebuie luate în considerare măsuri
profilactice pentru a preveni apariția TEV după intervenții chirurgicale. Dacă după intervenții
chirurgicale programate este necesară imobilizare prelungită se recomandă întreruperea
temporară a TSH cu 4 până la 6 săptămâni înaintea intervenției. Tratamentul nu trebuie reluat
până când femeia este complet mobilizată.
– La femeile care nu au antecedente personale de TEV dar au o rudă de gradul I cu antecedente de
tromboză la o vârstă tânără poate fi efectuat screening după consiliere atentă privind limitările
lui (prin screening sunt identificate numai o parte din defectele trombofilice).
Dacă este identificat un defect trombofilic, care nu este însoțit de tromboză la membrii familiei
sau dacă defectul este „sever” (de exemplu, deficit de antitrombină, proteină S sau proteină C
sau o asociere a defectelor) TSH este contraindicat.
– Femeile care urmează deja tratament cronic cu anticoagulante necesită considerarea cu atenție a
raportului risc-beneficiu al utilizării TSH.
– Dacă TEV apare după inițierea tratamentului, trebuie întreruptă administrarea medicamentului.
Pacientele trebuie informate să își contacteze imediat medicul atunci când constată apariția unui
posibil simptom de tromboembolism (de exemplu, umflare dureroasă a unui picior, durere în
piept instalată brusc, dispnee).
Boală coronariană (BC)
6
Nu există dovezi provenind din studii clinice controlate, randomizate, privind protecția împotriva
infarctului miocardic la femei cu sau fără BC existentă la care s-a administrat TSH cu asocierea
estrogeni-progestative sau numai cu estrogeni.
Tratament cu asocierea estrogeni-progestative
Riscul relativ de apariție a BC în timpul utilizării TSH cu asocierea estrogeni-progestative este
ușor crescut. Deoarece riscul absolut de apariție a BC înaintea inițierii tratamentului depinde în
mare măsură de vârstă, numărul de cazuri suplimentare de BC cauzate de utilizarea asocierii
estrogeni-progestative este foarte mic la femeile sănătoase la care se apropie menopauza, dar va
crește cu înaintarea în vârstă.
Monoterapia cu estrogeni
Datele provenind din studii controlate randomizate nu au găsit un risc crescut de apariție a BC
la femeile cu histerectomie la care se administrează tratament numai cu estrogeni.
Accident vascular cerebral ischemic
Tratamentul cu asocierea estrogeni-progestative și numai cu estrogeni se asociază cu o creștere a
riscului de apariție a accidentului vascular cerebral ischemic de până la 1,5 ori. Riscul relativ nu se
modifică cu vârsta sau timpul de la debutul menopauzei. Cu toate acestea, deoarece riscul inițial de
apariție a accidentului vascular cerebral este dependent în mare măsură de vârstă, riscul global de
apariție a accidentului vascular cerebral la femeile care utilizează TSH va crește cu vârsta (vezi
pct. 4.8).
Anomalii vizuale
La femeile la care se administrează estrogeni a fost raportată tromboza vasculară retiniană. Dacă apare
pierderea bruscă, parțială sau totală, a vederii, sau instalarea bruscă a proptozei, diplopiei sau migrenei
tratamentul trebuie întrerupt imediat, până la efectuarea consultului medical. Dacă la examinare se
constată edem papilar sau leziuni vasculare retiniene, tratamentul cu estrogeni trebuie întrerupt
permanent.
Alte afecțiuni
Estrogenii pot cauza retenție lichidiană și, ca urmare, pacientele cu disfuncție cardiacă sau renală
trebuie monitorizate cu atenție.
Femeile cu hipertrigliceridemie pre-existentă trebuie monitorizate cu atenție în timpul tratamentului de
substituție cu estrogeni sau substituție hormonală deoarece au fost raportate cazuri rare de creșteri mari
ale concentrației plasmatice a trigliceridelor care determină pancreatită în timpul tratamentului cu
estrogeni în prezența acestei afecțiuni.
Estrogenii determină creșterea globulinei care leagă hormonii tiroidieni (thyroid binding globulin -
TBG), care determină creşterea hormonului tiroidian total circulant, măsurat prin iodul legat de
proteine (protein-bound iodine - PBI), nivelele T4 (prin analiza cu coloane sau radio-imunologică) sau
nivelele T3 (prin analiza radio-imunologică). Absorbția T3 pe rezine este scăzută, reflectând nivelul
crescut al TBG. Concentrațiile T4 liber și T3 liber nu se modifică. Pot fi crescute valorile serice ale
altor proteine de legare precum globulina care leagă hormonii corticoizi (corticoid binding globulin -
CBG), globulina care leagă hormonii sexuali (sex-hormone-binding globulin - SHBG), determinând
creșterea corticosteroizilor și, respectiv, a steroizilor sexuali circulanți. Concentrațiile hormonilor
activi biologic sau liberi nu se schimbă. Pot fi crescute concentrațiile altor proteine plasmatice
(substratul angiotensinogen/reninei, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).
Utilizarea TSH nu îmbunătățește funcția cognitivă. Există unele dovezi privind riscul crescut de
demență probabilă la femeile care încep utilizarea TSH continuu combinat sau numai cu estrogeni
după vârsta de 65 de ani.
Produsele care conțin alcool sunt inflamabile
A se evita focul, flacăra sau fumatul până când spray-ul s-a uscat.
7
Aplicarea de factori de protecție solară
Atunci când se aplică factori de protecție solară la aproximativ o oră după aplicarea Lenzetto,
absorbția estradiolului poate fi redusă cu 10%. Nu a fost observat niciun efect asupra absorbției atunci
când au fost aplicați factori de protecție solară cu aproximativ o oră înaintea aplicării Lenzetto (vezi
pct. 5.2).
Temperatură corporală crescută
A fost studiat efectul temperaturii ambientale crescute și a fost observată o diferență de aproximativ
10% în privința gradului de absorbție a Lenzetto. Nu este de așteptat ca acest efect să fie relevant
clinic pentru administrarea zilnică a Lenzetto (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, Lenzetto trebuie utilizat
cu prudență în condiții extreme de temperatură, cum sunt expunerea la soare sau sauna.
Copii și adolescenți
După punerea pe piață au fost raportate înmugurire a sânilor și apariția de mase la nivelul sânilor la
fete în perioada pre-pubertară, pubertate precoce și ginecomastie și apariția de mase la nivelul sânilor
la băieți în perioada pre-pubertară după expunerea neintenționată la Lenzetto. În majoritatea cazurilor
afecțiunea s-a remis prin întreruperea expunerii la Lenzetto.
Medicul trebuie atenționat cu privire la posibilitatea expunerii secundare neintenționate la Lenzetto.
Medicul trebuie să identifice cauza dezvoltării sexuale anormale la copil. Dacă se stabilește că
dezvoltarea sau modificarea neașteptată a sânilor sunt rezultatul expunerii neintenționate la Lenzetto,
medicul trebuie să informeze femeia privind utilizarea și manevrarea adecvată a Lenzetto în preajma
unui copil. Femeile trebuie să acopere cu îmbrăcăminte locul aplicării Lenzetto dacă este posibil ca o
altă persoană (în special un copil) să vină în contact cu locul aplicării. Trebuie luată în considerare
întreruperea administrării Lenzetto dacă nu pot fi îndeplinite condițiile pentru utilizarea în siguranță.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Metabolismul estrogenilor poate fi crescut prin utilizarea concomitentă de substanțe despre care se
cunoaște că induc enzimele care metabolizează medicamentele, mai specific enzimele citocromului
P450, cum sunt anticonvulsivantele (de exemplu: fenobarbital, fenitoină, carbamezapină) și
antiinfecțioasele (de exemplu: rifampicină, rifabutină, nevirapină, efavirenz).
Deși sunt cunoscuți ca inhibitori puternici, ritonavirul și nelfinavirul, prin contrast, prezintă proprietăți
inductoare atunci când sunt utilizate concomitent cu hormoni steroizi. Medicamentele pe bază de
plante (tradiționale) care conțin sunătoare (Hypericum Perforatum) pot induce metabolismul
estrogenilor (și al progestativelor).
În cazul administrării transdermice efectul de prim pasaj hepatic este evitat și, astfel, TSH cu estrogeni
(și progestative) administrați transdermic poate fi mai puțin afectat de inductorii enzimatici decât
hormonii administrați pe cale orală.
Din punct de vedere clinic, o metabolizare crescută a estrogenilor și progestativelor poate determina
un efect redus și modificări ale tiparului sângerării uterine.
Nu au fost efectuate studii de interacțiune cu Lenzetto.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu se recomandă utilizarea Lenzetto în timpul sarcinii. Dacă sarcina apare în timpul tratamentului cu
Lenzetto tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Rezultatele majorității studiilor epidemiologice efectuate până în prezent relevante în privința
expunerii fetale accidentale la estrogeni nu indică niciun efect teratogen sau fetotoxic.
Alăptarea
Nu se recomandă utilizarea Lenzetto în timpul alăptării.
8
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii cu Lenyetto privind capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Într-un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, cu administrarea
Lenzetto, efectuat la 454 femei, 80-90% dintre femeile care au fost repartizate la întâmplare pentru a li
se administra substanța activă au primit tratament pentru cel puțin 70 de zile și 75-85% dintre femeile
care au fost repartizate la întâmplare pentru a li se administra placebo au primit tratament pentru cel
puțin 70 de zile.
Reacțiile adverse cele mai frecvente au fost tensiune la nivelul sânilor și mastodinie, care au fost
raportate de 26 (5,7%) subiecți și cefalee, care a fost raportată de 11 (2,4%) subiecți la care s-a
administrat Lenzetto. Metroragia și greața, cunoscute și ele ca reacții adverse asociate cu tratamentul
cu estrogeni, au fost raportate de 8 (1,8%) și,respectiv, 5 (1,1%) subiecți. Incidența acestor reacții
adverse nu a arătat o relație clară doză-efect.
Reacțiile adverse raportate cu o frecvență sub 10% în cadrul acestui studiu sunt prezentate în
Tabelul 1.
Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme și organe și în funcţie de frecvenţă, conform
clasificării MedDRA: frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000).
Tabelul 1: Reacții adverse raportate
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
(MedDRA 12.0) Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente
(≥1/1000 și <1/100) Rare
(≥1/10000 şi <1/1000)
Tulburări ale
sistemului imunitar Reacții de
hipersensibilitate
Tulburări psihice Stare de depresie
Insomnie Anxietate
Libido redus
Libido crescut
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Ameţeli Migrene
Tulburări acustice și
vestibulare Vertij
Tulburări oculare Tulburări vizuale Intoleranță la lentilele
de contact
Tulburări cardiace Palpitații
Tulburări vasculare Hipertensiune arterială
Tulburări gastro-
intestinale Durere abdominală
Greaţă Diaree
Dispepsie Balonări
Vărsături
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Erupţie cutanată
tranzitorie
Prurit Eritem nodos
Urticarie
Iritație la nivelul pielii Hirsutism
Acnee
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Mialgie Spasme musculare
9
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
(MedDRA 12.0) Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente
(≥1/1000 și <1/100) Rare
(≥1/10000 şi <1/1000)
Tulburări ale
aparatului genital și
sânului Sângerare din
uter/vagin, incluzând
pătare
Metroragie Mastodinie
Tensiune la nivelul
sânilor
Tulburări de
pigmentare la nivelul
sânilor
Scurgere din sâni
Polip cervical
Hiperplazie
endometrială
Chist ovarian Dismenoree
Sindrom asemănător
celui premenstrual
Mărire a sânilor
Infecții și infestări Infecție vaginală
Investigaţii diagnostice Creștere ponderală
Scădere ponderală Valori crescute ale
gamma-
glutamiltransferazei
Hipercolesterolemie
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Edem
Durere la nivelul axilei Fatigabilitate
În plus, din supravegherea după punerea pe piață au fost raportate următoarele reacții adverse:
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
– Alopecie
– Cloasmă
– Tulburări de pigmentare la nivelul pielii
Riscul de apariție a cancerului de sân
– La femeile la care se administrează tratament cu asocierea estrogeni-progestative pentru mai
mult de 5 ani este raportat un risc de până la 2 ori mai mare de a avea cancer de sân
diagnosticat.
– Orice risc crescut la femeile la care se administrează tratament numai cu estrogeni este
semnificativ mai mic comparativ cu riscul observat la femeile care utilizează asocierea
estrogeni-progestative.
– Nivelul riscului depinde de durata utilizării (vezi pct. 4.4).
– Sunt prezentate rezultatele celui mai mare studiu randomizat, controlat cu placebo (studiul
WHI) și ale celui mai mare studiu epidemiologic (Million Women study - MWS).
Million Women study – Riscul suplimentar estimat de apariție a cancerului de sân după 5 ani de
utilizare
Grupa
de vârstă
(ani) Cazuri suplimentare la
1000 femei care nu au
utilizat niciodată TSH
într-o perioadă de 5 ani*
1 Rata riscului &
IÎ 95%
# Cazuri suplimentare la
1000 femei care au utilizat TSH
într-o perioadă de 5 ani
(IÎ 95%)
TSH numai cu estrogeni
50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)
TSH cu asocierea estrogeni-progestative
50-65 9-12 1,7 6 (5-7)
*1 Extrase din ratele incidenței înaintea includerii în studiu în țări dezvoltate. # Rata globală a riscului. Rata riscului nu este constantă dar va crește odată cu durata în creștere a
utilizării.
Notă: Deoarece incidența de fond a cancerului de sân diferă în funcție de țara UE, numărul de cazuri
10
suplimentare de cancer de sân se va schimba, de asemenea, proporțional.
Studiul US WHI - Riscul suplimentar de apariție a cancerului de sân după 5 ani de utilizare
Grupa
de vârstă
(ani) Incidența la 1000 femei în
grupul placebo într-o
perioadă de 5 ani Rata riscului &
IÎ 95% Cazuri suplimentare la
1000 femei care au utilizat TSH
într-o perioadă de 5 ani
(IÎ 95%)
Tratament numai cu estrogeni CEE
50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)*2
Tratament cu asocierea estrogeni-progestative
CEE+MPA‡
50-79 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9)
*2 Studiul WHI la femei fără uter, care nu au prezentat o creștere a riscului de apariție a cancerului de
sân.
‡ Atunci când analiza a fost limitată la femei care nu au utilizat TSH înainte de studiu nu a fost niciun
risc crescut aparent pe parcursul primilor 5 ani de tratament: după 5 ani riscul a fost mai mare decât la
femeile care nu utilizează tratament.
CEE - Conjugated equine estrogens
MPA – medroxiprogesteron acetat
Riscul de apariție a cancerului endometrial
Femei în postmenopauză care au uter
Riscul de apariție a cancerului endometrial este de aproximativ 5 cazuri la fiecare 1000 femei care au
uter și nu utilizează TSH.
La femeile care au uter nu este recomandată utilizarea TSH numai cu estrogeni deoarece crește riscul
de apariție a cancerului endometrial (vezi pct. 4.4).
Creșterea riscului de apariție a cancerului endometrial a variat în studiile epidemiologice în funcție de
durata utilizării numai de estrogeni și de doza de estrogeni, între 5 și 55 cazuri suplimentare
diagnosticate la fiecare 1000 femei cu vârsta cuprinsă între 50 și 65 de ani.
Adăugarea unui progestativ la tratamentul numai cu estrogeni pentru cel puțin 12 zile la fiecare ciclu
poate preveni acest risc crescut. În studiul Million Women utilizarea TSH combinat (secvențial sau
continuu) timp de 5 ani nu a determinat creșterea riscului de apariție a cancerului endometrial (RR de
1,0 (0,8-1,2)).
Cancerul ovarian
Utilizarea TSH cu estrogeni în monoterapie sau în combinația estrogeni-progestative a fost asociată cu
o ușoară creștere a riscului de diagnostic de cancer ovarian (vezi pct. 4.4).
O meta-analiză realizată pe baza a 52 de studii epidemiologice a demonstrat un risc crescut de cancer
ovarian la femeile care utilizează în prezent TSH, comparativ cu femeile care nu au folosit niciodată
TSH (RR 1,43; IÎ 95%1,31-1,56). În cazul femeilor cu vârsta cuprinsă între 50 și 54 de ani care iau
TSH timp de cinci ani, rezultă circa 1 caz suplimentar la 2 000 de utilizatoare. Dintre femeile cu vârsta
cuprinsă între 50 și 54 de ani care nu iau TSH, vor fi diagnosticate cu cancer ovarian circa 2 femei din
2 000 într-o perioadă de 5 ani.
Riscul de apariție a tromboembolismului venos
TSH este asociat cu un risc relativ de 1,3-3 ori mai mare de apariție a tromboembolismului venos
(TEV), adică a trombozei venoase profunde sau a embolismului pulmonar. Probabilitatea ca un astfel
de eveniment să apară este mai mare în primul an de administrare a TSH (vezi pct. 4.4). Sunt
prezentate rezultatele studiului WHI:
11
Studiile WHI - Riscul suplimentar de apariție a TEV după 5 ani de utilizare
Grupa
de vârstă
(ani) Incidența la 1000 femei în
grupul placebo într-o
perioadă de 5 ani Rata riscului &
IÎ 95% Cazuri suplimentare la
1000 femei care au utilizat
TSH
Numai estrogeni administrați pe cale orală3
50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)
Asocierea estrogeni-progestative administrate pe cale orală
50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13) 3 Studiu efectuat la femei fără uter
Riscul de apariție a bolii coronariene
– Riscul de apariție a bolii coronariene este ușor crescut la utilizatoarele TSH cu asocierea
estrogeni-progestative după vârsta de 60 de ani (vezi pct. 4.4).
Riscul de apariție a accidentului vascular cerebral ischemic
– Utilizarea tratamentului numai cu estrogeni și cu asocierea estrogeni-progestative este asociată
cu un risc relativ de apariție a accidentului vascular cerebral ischemic crescut de până la 1,5 ori.
Riscul de apariție a accidentului vascular cerebral hemoragic nu este crescut în timpul utilizării
TSH.
– Riscul relativ nu depinde de vârstă sau de durata utilizării dar, deoarece riscul inițial este
dependent în mare măsură de vârstă, riscul global de apariție a accidentului vascular cerebral la
femeile care utilizează TSH va crește cu vârsta, vezi pct. 4.4.
Studiile WHI combinate – Riscul suplimentar de apariție a accidentului vascular cerebral
ischemic
4 după 5 ani de utilizare
Grupa
de vârstă
(ani) Incidența la 1000 femei în
grupul placebo într-o
perioadă de 5 ani Rata riscului &
IÎ 95% Cazuri suplimentare la
1000 femei care au utilizat TSH
într-o perioadă de 5 ani
50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) 4 Nu s-a făcut nicio diferențiere între accidentul vascular cerebral ischemic și cel hemoragic.
De asemenea, au fost raportate următoarele reacții adverse suplimentare în cazul administrării
tratamentului cu estrogeni și/sau progestative: angioedem, reacții anafilactoide/anafilactice, intoleranță
la glucoză, depresie, tulburări ale stării de dispoziție, iritabilitate, exacerbare a coreei, exacerbare a
epilepsiei, demență (vezi pct. 4.4), exacerbare a astmului bronșic, icter colestatic, incidență crescută a
afecțiunilor vezicii biliare, pancreatită, creștere în volum a hemangioamelor hepatice, cloasmă sau
melasmă, care pot persista după întreruperea administrării medicamentului; eritem polimorf, erupție
hemoragică, pierdere a părului de la nivelul scalpului, artralgii, galactoree, modificări fibrochistice la
nivelul sânului, creștere a volumului leiomiomului uterin, modificare a cantității secreției de la nivelul
colului uterin, modificări ale ectropionului de la nivelul colului uterin, candidoză vaginală,
hipocalcemie (afecțiune preexistentă).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
După ingestia acută de doze mari de medicamente care conțin estrogeni nu au fost raportate efecte.
Supradozajul cu estrogeni poate cauza greață și vărsături, tensiune la nivelul sânilor, amețeli, durere
abdominală, moleșeală/fatigabilitate, iar la femei poate apare sângerare de întrerupere. Tratamentul
12
supradozajului constă în întreruperea administrării Lenzetto și instituirea tratamentului corespunzător
al simptomelor.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hormonii sexuali şi modulatorii sistemului genital, estrogeni, estrogeni
naturali şi de semisinteză, estradiol codul ATC: G03CA03.
Lenzetto furnizează tratament de substituție estrogenică sistemică prin eliberarea de estradiol,
principalul hormon estrogenic secretat de ovare. Componentul activ, 17β-estradiolul sintetic, este
identic din punct de vedere chimic și biologic cu estradiolul secretat la om. Înlocuiește pierderea
producției de estrogeni la femeile aflate în menopauză și ameliorează simptomele din menopauză.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Atunci când a fost aplicat Lenzetto la nivelul pielii, timpul mediu de uscare a fost de 90 secunde
(mediană = 67 secunde).
În cadrul unui studiu cu administrarea de doze multiple, femei aflate în postmenopauză au fost tratate
timp de 14 zile cu una, două sau trei pulverizări a 90 l Lenzetto pe fața internă a antebrațului.
Concentrațiile serice de estradiol au atins valoarea în platou după 7-8 zile de aplicare a Lenzetto.
După administrarea dimineața, concentrațiile sangvine au rămas relativ stabile și în intervalul
terapeutic pe parcursul perioadei de 24 de ore după administrare, cu valori de vârf între orele 2 AM și
6 AM.
În cadrul unui studiu clinic, femei aflate în postmenopauză au fost tratate timp de 12 săptămâni cu una,
două sau trei pulverizări a 90 l Lenzetto pe fața internă a antebrațului și au fost măsurate
concentrațiile sangvine de estradiol în săptămâna 4, 8 și 12. Expunerea la estradiol a crescut cu
creșterea dozei (una, două, respectiv trei pulverizări), dar creșterea a fost ușor mai puțin decât
proporțională cu doza.
Parametrii farmacocinetici ai estradiolului și estronei în cazul administrării de una, două sau trei
pulverizări a 90 l Lenzetto au fost examinați ulterior în cadrul unui studiu clinic și sunt descriși în
Tabelul 2.
Tabelul 2. Parametrii farmacocinetici în ziua 14 (neajustați față de valorile inițiale)
Parametrul farmacocinetic
1 Număr de pulverizări Lenzetto per zi 1 pulverizare
(N=24) 2 pulverizări
(N=23) 3 pulverizări
(N=24)
Estradiol (pg/ml)
Cmax
Cmin
Cavg 31,2
10,3
17,8 46,1
16,4
28,2 48,4
18,9
29,5
Estronă (pg/ml)
Cmax
Cmin
Cavg 47,1
29,0
35,5 58,4
39,0
48,7 67,4
44,1
54,8
1 Toate valorile sunt exprimate ca medii geometrice.
Un al doilea studiu farmacocinetic a evaluat concentrațiile serice de estradiol la 20 de femei aflate în
postmenopauză, tratate timp de 18 zile cu trei pulverizări a 90 l Lenzetto pe fața internă a
antebrațului. În cadrul acestui studiu, aplicarea de factori de protecție solară cu o oră înaintea aplicării
Lenzetto nu a cauzat nicio diferență semnificativă în absorbția estradiolului. Atunci când s-au aplicat
13
factori de protecție solară la o oră după aplicarea Lenzetto, a fost o reducere a absorbției estradiolului
cu aproximativ 10% (vezi pct. 4.4).
Studiile sugerează că, comparativ cu aplicarea pe suprafața interioară a antebrațului, absorbția
estradiolului este similară atunci când Lenzetto este aplicat pe pielea de la nivelul coapsei, dar este mai
mică atunci când este aplicat pe pielea de la nivelul abdomenului.
Transferul estradiolului în timpul administrării Lenzetto
20 de femei aflate în postmenopauză, care au fost tratate cu trei pulverizări a 90 l estradiol spray
transdermic (1,53 mg/doză) pe fața internă a antebrațului, o dată pe zi, au fost evaluate în cadrul unui
studiu clinic în privința riscului de transfer, prin aplicarea antebrațului lor pe fața internă a antebrațului
unui bărbat timp de 5 minute, la o oră după tratament. În cadrul studiului clinic, nu a fost observat un
transfer semnificativ al estradiolului. Datele privind transferul în decurs de o oră de la aplicare nu sunt
disponibile (vezi pct. 4.4).
Temperatură corporală crescută
Un studiu privind biodisponibilitatea a evaluat efectul temperaturii ambientale crescute la 24 de femei
sănătoase aflate în postmenopauză prin aplicarea a 2 pulverizări la nivelul antebrațului. În cadrul
acestui studiu, temperatura ambientală crescută de 35 °C timp de 4 ore a determinat o rată și un grad al
absorbției similare, cu diferențe de aproximativ 10% comparativ cu datele obținute la temperatura
camerei.
Femei supraponderale și obeze
Pentru a evalua influența obezității asupra absorbției a fost efectuat un studiu comparativ, cu o singură
doză, privind biodisponibilitatea. Studiul a fost efectuat pentru a compara rata și gradul absorbției
Estradiol 1,53 mg/doză (90 μl) la femei obeze și cu greutate corporală normală în condiții normale de
temperatură după aplicarea a două pulverizări la nivelul antebrațului. Pe baza estimărilor punctuale ale
valorilor corectate față de valoarea inițială a estradiolului neconjugat și estronei neconjugate, gradul și
rata absorbției sunt cu aproximativ 33-38% și 15-17% mai mici, în timp ce valoarea mediană de vârf a
absorbției este observată cu 12 până la 14 ore mai devreme. Pentru valoarea totală a estronei corectată
față de valoarea inițială, gradul și rata absorbției sunt cu aproximativ 7% mai mici și, respectiv, cu
aproximativ 22% mai mari la femeile obeze aflate în postmenopauză. Pentru această probă de analizat,
Tmax este întârziat cu aproximativ 6 ore la femeile obeze aflate în postmenopauză.
Distribuţie
Estrogenii circulă în sânge legați în proporție mare de globulina care leagă hormonii sexuali
(sex-hormone-binding globulin - SHBG) și albumină.
Metabolizare
Estradiolul este convertit reversibil în estronă și ambele pot fi convertite în estriol, care este principalul
metabolit prezent în urină. De asemenea, estrogenii sunt supuși recirculării entero-hepatice prin
conjugare cu sulfat și glucuronid la nivelul ficatului, secreția biliară în intestin a produșilor de
conjugare și hidroliza în intestin urmată de reabsorbție. La femeile aflate în postmenopauză un procent
semnificativ din estrogenii circulanți există sub formă de conjugați cu sulfat, în special sulfat de
estronă, care servește ca rezervor circulant pentru formarea de estrogeni mai activi.
Eliminare
Estradiolul, estrona și estriolul sunt excretați în urină împreună cu conjugații glucuronid și sulfat.
Concentrațiile serice de estradiol, estronă și sulfat de estronă au revenit la valorile dinaintea inițierii
tratamentului după mai mult de o săptămână de la întreruperea tratamentului după ce au fost obținute
concentrații în platou.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele provenite din studiile convenționale privind toxicitatea generală nu au evidențiat niciun risc
suplimentar față de datele prezentate deja în Rezumatul caracteristicilor produsului. Administrarea
continuă de lungă durată de estrogeni naturali și sintetici la anumite specii de animale a cauzat
14
creșterea frecvenței de apariție a carcinoamelor la nivelul sânului, uterului, colului uterin, vaginului,
testiculelor și ficatului (vezi pct. 4.4).
Studiile efectuate la animale cu estradiol sau valerat de estradiol au arătat efecte embrioletale chiar și
la doze relativ mici, malformații ale aparatului urogenital și feminizare la fetușii de sex masculin.
Octisalatul este inclus în compoziție ca excipient pentru a intensifica traversarea pielii. Octisalatul este
folosit de mulți ani pe scară largă în compoziția produselor comerciale cu aplicare la nivelul pielii.
Deși nu există multe studii formale privind toxicitatea, este puțin probabil ca octisalatul să prezinte
vreun risc special la om deoarece atât toxicitatea acută a octisalatului administrat pe cale orală cât și
toxicitatea sub-cronică, ca urmare a administrării cutanate sau orale sunt mici. Testele privind
fototoxicitatea și alergia de fotocontact efectuate la bărbați au fost negative. Mai mult, testele privind
mutagenitatea, clastogenitatea, foto-mutagenitatea și foto-clastogenitatea, care au utilizat sisteme de
testare cu culturi bacteriene și tisulare au fost negative.
Sunt puțin probabile efecte ale octisalatului asupra reproducerii la om sau acțiuni carcinogenice, pe
baza studiilor privind activitatea hormonală și genotoxicitatea efectuate și ținând cont de penetrarea
dermică limitată a octisalatului, doza relativ mică de octisalat din compoziția acestui medicament
(8,5%) și absența oricăror efecte raportate de la vasta utilizare la om în compoziția factorilor de
protecție solară și a cosmeticelor.
Studiile privind evaluarea riscului asupra mediului au arătat că substanța activă estradiol hemihidrat
poate prezenta un risc pentru mediul acvatic, în special pentru pești.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Octisalate
Alcool etilic 96%
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
A se utiliza în 56 de zile de la prima utilizare.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la frigider sau congela.
A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C.
Conține alcool etilic, care este inflamabil. A se păstra departe de surse de căldură sau flacără deschisă.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Soluția este ambalată într-un flacon din sticlă prevăzut cu o pompă dozatoare. Ansamblul este inclus
într-o carcasă din material plastic cu o deschidere conică sub formă de clopot, care controlează
distanța, unghiul și zona de aplicare a pulverizării dozate.
Un flacon este umplut cu 8,1 ml spray transdermic soluție și este conceput pentru a elibera 56 de
pulverizări de la prima deschidere.
15
Mărimi de ambalaj:
Un flacon din plastic a 8,1 ml (56 pulverizări)
3 flacoane din plastic: 3x 8,1 ml (3x56 pulverizări)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Deoarece în flacoanele goale pot rămâne resturi de medicament, nu trebuie eliminate pe calea
reziduurilor menajere. Flacoanele goale trebuie returnate la farmacie pentru a fi distruse.
Acest medicament poate prezenta un risc pentru mediul înconjurător (vezi pct. 5.3).
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă Nr. 99-105
540306 Târgu-Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8083/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
