BORTEGA 3,5 mg
Substanta activa: BORTEZOMIBUMClasa ATC: L01XX32Forma farmaceutica: PULB. PT. SOL. INJ.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla incolora de tip I, cu capacitatea de 8 ml, prevazut cu capsa din Al tip flip-off si disc alb de PP
Producator: PHARMIDEA SIA - LETONIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
3. FORMA FARMACEUTICĂ
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
4.2 Doze şi mod de administrare
4.4). Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu Bortega poate fi reiniţiat cu
4.3 Contraindicaţii
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
4.8 Reacţii adverse
4.9 Supradozaj
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
6.2 (3.5, 10.0)
2.58 (1.37, 4.85); 0.003
2.18 (1.46, 3.24); < 0.001
1.98 (1.33, 2.95); 0.001
1.34 (0.87, 2.05); 0.179
4.63 (2.61, 8.22); < 0.001 a
3.46 (1.90, 6.27); < 0.001a
2.34 (1.42, 3.87); 0.001 a
2.66 (1.55, 4.57); < 0.001a
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
5.3 Date preclinice de siguranţă
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
6.2 Incompatibilităţi
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
6.5 Precauţii speciale pentru păstrare
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bortega 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine bortezomib 3,5 mg (sub formă de ester manitol boronic).
După reconstituire, 1 ml soluţie pentru administrare subcutanată conţine bortezomib 2,5 mg.
După reconstituire, 1 ml soluţie pentru administrare intravenoasă conţine bortezomib 1 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă.
Pulbere sub formă de aglomerat de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Bortega administrat în monoterapie sau în asociere cu doxorubicină lipozomală pegylată sau
dexametazonă este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu progresiv la care
s-a administrat anterior cel puţin un tratament şi la care s-a efectuat un transplant de celule stem
hematopoietice sau nu au indicaţie pentru un astfel de transplant.
Bortega în asociere cu melfalan şi prednison este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu
mielom multiplu netrataţi anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu
transplant de celule stem hematopoietice.
Bortega în asociere cu dexametazonă sau cu dexametazonă şi talidomidă este indicat pentru iniţierea
tratamentului pacienţilor adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care sunt eligibili pentru
chimioterapie în doze mari, asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.
Bortega în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison este indicat în tratamentul
pacienţilor adulţi cu limfom cu celule de mantă netrataţi anterior şi care nu sunt eligibili pentru
transplant de celule stem hematopoietice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi administrat sub supravegherea unui medic specialist şi cu experienţă în
utilizarea medicamentelor chimioterapice. Bortega trebuie reconstituit de un profesionist în domeniul
sănătăţii.
Doze pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv (pacienţi trataţi cu cel puţin o terapie
anterioară)
Monoterapie
2
Bortega 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau
subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală de două ori pe săptămână, timp de
două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această
perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament.
Se recomandă ca la pacienţi să se administreze 2 cicluri terapeutice de Bortega după confirmarea unui
răspuns complet. De asemenea, se recomandă ca la pacienţii care răspund la tratament, dar la care nu
se obţine o remisiune completă, să se administreze un total de 8 cicluri terapeutice cu Bortega. Între
administrarea dozelor consecutive de Bortega trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.
Ajustări ale dozelor în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru monoterapie
Tratamentul cu Bortega trebuie întrerupt la apariţia oricărui efect toxic non-hematologic de Gradul
3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia, după cum este prezentat mai jos (vezi şi pct.
4.4). Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu Bortega poate fi reiniţiat cu
o doză scăzută cu 25% (de la 1,3 mg/m
2, scăzută la 1,0 mg/m2; de la 1,0 mg/m2, scăzută la 0,7 mg/m2).
Dacă efectele toxice nu se remit sau dacă reapar la cea mai mică doză, trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu Bortega, cu excepţia cazului în care beneficiul tratamentului depăşeşte
clar riscul.
Durere neuropatică şi/sau neuropatie periferică
Pacienţii cu durere neuropatică şi/sau neuropatie periferică determinată de administrarea de
bortezomib trebuie trataţi după cum este prezentat în Tabelul 1 (vezi pct 4.4). Pacienţii cu neuropatie
severă preexistentă pot fi trataţi cu Bortega numai după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu.
Tabelul 1: Modificări recomandate* ale dozei la pacienţii cu neuropatie determinată de bortezomib
Severitatea neuropatiei Modificarea dozei
Gradul 1 (pierderea asimptomatică a reflexelor
tendinoase profunde sau parestezii) fără dureri
sau pierderea funcţiei Niciuna
Gradul 1 cu dureri sau gradul 2 (simptome
moderate; limitarea activităţilor cotidiene
(AC) instrumentale**)) Scăderea dozei de Bortega la 1,0 mg/m2
sau
Schimbarea ritmului de administrare a
Bortega la 1,3 mg/m
2 o dată pe săptămână
Gradul 2 cu dureri sau gradul 3
(simptome severe; limitarea AC de
autoîngrijire***) Întreruperea tratamentului cu Bortega până la
remiterea simptomelor de toxicitate. Când
efectele toxice s-au remis, se reiniţiază
tratamentul cu Bortega, se scade doza la
0,7 mg/m
2 o dată pe săptămână
Gradul 4 (consecinţe cu risc letal; se
recomandă intervenţie imediată) şi/sau
neuropatie vegetativă severă Se întrerupe tratamentul cu Bortega
* Pe baza modificărilor dozelor în studiile de fază II şi III la pacienţi cu mielom multiplu şi a
experienţei după punerea pe piaţă. Clasificare pe baza Criteriilor Comune de Toxicitate ale NCI,
CTCAE v 4.0.
** AC instrumentale: se referă la gătit, mersul la cumpărături după alimente sau haine, folosirea
telefonului, gestionarea banilor, etc;
*** AC de autoîngrijire: se referă la spălat, îmbrăcat şi dezbrăcat, hrănire, folosirea toaletei,
administrarea medicamentelor, fără a fi imobilizat la pat.
Asocierea terapeutică cu doxorubicina lipozomală pegylată
Bortega 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau
subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de
două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile.
Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre
dozele consecutive de Bortega trebuie să fie de minim 72 de ore.
Doxorubicina lipozomală pegylată se administrează în doză de 30 mg/m
2 în ziua 4 a ciclului de
tratament cu Bortega, prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, administrată după injectarea
3
Bortega.
Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atâta timp cât pacienţii nu au prezentat
progresia bolii şi tolerează tratamentul. Pacienţii care au obţinut un răspuns complet pot continua
tratamentul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspunsului complet, chiar dacă aceasta
înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pot continua atâta timp cât tratamentul
este tolerat şi continuă să răspundă la acesta, pacienţii ai căror valori de paraproteină continuă să scadă
după 8 cicluri.
Pentru informaţii suplimentare despre doxorubicina lipozomală pegylată, consultaţi Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru aceasta.
Asocierea terapeutică cu dexametazonă
Bortega 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau
subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de
două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile.
Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre
dozele consecutive de Bortega trebuie să fie de minim 72 de ore.
Dexametazona se administrează oral în doză de 20 mg în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 şi 12 din ciclul de
tratament cu Bortega.
La pacienţii care obţin un răspuns sau boala se stabilizează după 4 cicluri cu acest tratament asociat se
poate continua administrarea aceleiaşi asocieri pentru maxim 4 cicluri suplimentare.
Pentru informaţii suplimentare despre dexametazonă, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului
pentru aceasta.
Ajustarea dozei în asocierea terapeutică la pacienţi cu mielom multiplu progresiv
Pentru ajustarea dozei de Bortega în asocierea terapeutică urmaţi ghidurile de modificare a dozei
descrise mai sus în cazul monoterapiei.
Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care nu sunt eligibili pentru transplant
de celule stem hematopoietice
Asocierea terapeutică cu melfalan şi prednison
Bortega 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau
subcutanată în asociere cu melfalan şi prednison administrate pe cale orală, după cum este prezentat în
Tabelul 2. O perioadă de 6 săptămâni este considerată a fi un ciclu de tratament. În cadrul Ciclurilor 1-
4, Bortega este administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 şi 32. În cadrul
Ciclurilor 5-9, Bortega este administrat o dată pe săptămână în zilele 1, 8, 22 şi 29.
Intervalul de timp dintre dozele consecutive de Bortega trebuie să fie de minim 72 de ore.
Melfalan şi prednison trebuie administrate oral în zilele 1, 2, 3 şi 4 din prima săptămână a fiecărui
ciclu de tratament cu Bortega. Se administrează nouă cicluri ale acestei asocieri terapeutice.
Tabelul 2: Doze recomandate pentru Bortega, când este utilizat în asociere cu melfalan şi prednison
Bortega de două ori pe săptămână (Ciclurile 1-4)
Săptămâna 1 2 3 4 5 6
B (1.3 mg/m2
) Ziu
a 1 - - Ziu
a 4 Ziu
a 8 Ziu
a
11 perioadă
de pauză Ziu
a 22 Ziua
25 Ziua
29 Ziua
32 perioadă
de pauză
M (9 mg/m2)
P (60 mg/m
2) Ziu
a 1 Ziu
a 2 Ziu
a 3 Ziu
a 4 -- -- perioadă
de pauză -- -- -- -- perioadă
de pauză
Bortega o dată pe săptămână (Ciclurile 5-9)
Săptămâna 1 2 3 4 5 6
B (1.3 mg/m2Ziu -- -- Ziua perioadă
Ziua 22 Ziua 29 perioadă
4
) --
a 1 8 de pauză de pauză
M (9 mg/m2)
P (60 mg/m
2) Ziu
a 1 Ziu
a 2 Ziu
a 3 Ziu
a 4 - perioadă
de pauză -- perioadă
de pauză
B = Bortega; M = melfalan; P = prednison
Ajustările dozei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru terapia asociată cu
melfalan şi prednison.
Înainte de începerea unui nou ciclu de tratament:
Numărul de trombocite trebuie să fie ≥70 x 109/l şi numărul absolut de neutrofile trebuie să fie
≥1,0 x 109/l
Efectele toxice altele decât cele hematologice trebuie să se remită până la Gradul 1 sau valoarea
Iniţială
Tabelul 3: Modificări ale dozei în timpul ciclurilor ulterioare ale terapiei cu Bortega în asociere
cu melfalan şi prednison
Toxicitate Modificarea dozei sau întreruperea
tratamentului
Toxicitate hematologică în timpul unui ciclu
• Dacă în ciclul anterior se observă
neutropenie sau trombocitopenie prelungită
de Grad 4 sau trombocitopenie cu
hemoragie În următorul ciclu trebuie avută în vedere
scăderea dozei de melfalan cu 25%.
• Dacă numărul de trombocite ≤ 30 x
109/l
sau NAN ≤ 0,75 x 109/l într-o zi în care se
administrează Bortega (alta decât ziua 1) Terapia cu Bortega trebuie întreruptă
• Dacă nu sunt administrate mai multe
doze
de Bortega dintr-un ciclu (≥ 3 doze în
timpul administrării de două ori pe
săptămână sau ≥ 2 doze în titul administrării
o dată pe săptămână) Doza de Bortega trebuie scăzută cu un nivel (de la 1,3
mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2)
Toxicitate alta decât cea hematologică de
Gradul ≥ 3 Tratamentul cu Bortega trebuie întrerupt până când
simptomele toxicităţii s-au remis la Gradul 1 sau
valoarea iniţială. Apoi, Bortega poate fi reiniţiat cu o
scădere de un nivel a dozei (de la 1,3 mg/m
2 la 1
mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2). Pentru
durere neuropatică şi/sau
neuropatie periferică asociate cu Bortega, se menţine
şi/sau se modifică Bortega după cum este prezentat în
Tabelul 1.
Pentru informaţii suplimentare privind melfalan şi prednison, citiţi Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru aceste medicamente.
Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de
celule stem hematopoietice (terapie de inducţie)
Asocierea terapeutică cu dexametazonă
Bortega 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau
subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de
două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile.
Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor
5
consecutive de Bortega trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.
Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale
ciclului de tratament cu Bortega.
Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice.
Asocierea terapeutică cu dexametazonă şi talidomidă
Bortega 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau
subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de
două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 28 de zile.
Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor
consecutive de Bortega trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.
Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale
ciclului de tratament cu Bortega.
Talidomida se administrează pe cale orală în doză de 50 mg zilnic în zilele 1-14 şi, dacă este tolerată,
doza este crescută ulterior la 100 mg în zilele 15-28 şi apoi, poate fi crescută la 200 mg zilnic,
începând cu ciclul 2 (a se vedea Tabelul 4).
Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice. Se recomandă administrarea a 2 cicluri
suplimentare la pacienţii care au cel puţin un răspuns partial.
Tabelul 4: Doze pentru asocierea terapeutică cu Bortega la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi
anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice
B + Dx Ciclurile 1 până la 4
Săptămâna 1 2 3
B (1.3 mg/m2
) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de
pauză
Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 -
B + Dx + T Ciclul 1
Săptămâna 1 2 3 4
B (1.3 mg/m2
) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de
pauză Perioadă de
pauză
T 50 mg Zilnic Zilnic
- -
T 100 mga - - Zilnic Zilnic
Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10,
11 - -
Ciclurile 2 până la 4b
B (1.3 mg/m2
) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de
pauză Perioadă de
pauză
T 200 mga Zilnic Zilnic Zilnic Zilnic
Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10,
11 - -
B=Bortezomib; Dx=dexametazonă; T=talidomidă a Doza de talidomidă este crescută la 100 mg din săptămâna 3 a ciclului doar dacă este tolerată doza de
50 mg şi la 200 mg din ciclul 2 în cazul în care doza de 100 mg este tolerată.
b Pacienţilor care obţin cel puţin un răspuns parţial după 4 cicluri li se pot administra 6 cicluri
Ajustarea dozei la pacienţii care sunt eligibili pentru transplant
6
Pentru ajustările dozei de Bortega urmați ghidurile de modificare a dozei descrise mai sus in cazul
monoterapiei..
În plus, când Bortega se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avută
în vedere reducerea corespunzătoare a dozei acestora, în cazul apariţiei toxicităţilor, în conformitate cu
recomandările din Rezumatul caracteristicilor produsului.
Doze la pacienţi cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrataţi anterior
Asocierea terapeutică cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (VcR-CAP)
Bortega 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injecţie intravenoasă sau
subcutanată la doza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de
două săptămâni, în zilele 1, 4, 8, şi 11, urmată de o perioadă de pauză de 10 zile în zilele 12-21.
Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă administrarea a
şase cicluri de Bortega, deşi în cazul pacienţilor care înregistrează răspuns pentru prima dată în ciclul
6, se pot administra încă două cicluri suplimentare de Bortega. Trebuie să treacă cel puţin 72 de ore
între dozele consecutive de Bortega.
Următoarele medicamente se administrează în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament cu Bortega cu durata
de 3 săptămâni, prin perfuzie intravenoasă: rituximab la doza de 375 mg/m
2, ciclofosfamidă la doza de
750 mg/m2 şi doxorubicină la doza de 50 mg/m2.
Prednison se administrează oral la doza de 100 mg/m2 în zilele 1, 2, 3, 4 şi 5 a fiecărui ciclu de
tratament cu Bortega.
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului administrat pacienţilor cu limfom cu celule de mantă
netrataţi anterior
Înainte de iniţierea unui nou ciclu de tratament:
Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 100000 celule/μl iar numărul absolut de neutrofile
(ANC) trebuie să fie ≥ 1500 celule/μl
Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 75000 celule/μlL la pacienții cu infiltraţii la nivelul
măduvei osoase sau cu sechestrare splenică
Hemoglobina ≥ 8 g/dl
Toxicităţile non-hematologice trebuie să se fi remis la gradul 1 sau la nivelul iniţial.
Tratamentul cu Bortega trebuie întrerupt la apariţia oricăror toxicităţi non-hematologice ≥ grad 3
asociate tratamentului cu Bortega (cu excepţia neuropatiei) sau a toxicităţilor hematologice ≥ grad 3
(vezi şi pct. 4.4). Pentru ajustarea dozei vezi Tabelul 5 de mai jos. În cazul toxicităţilor hematologice
se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii standard locale.
Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a coloniilor de granulocite
în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament. Trebuie avută în vedere transfuzia
de trombocite pentru tratamentul trombocitopeniei în cazurile în care este clinic indicată.
Tabelul 5: Ajustări ale dozei în timpul tratamentului la pacienţi cu limfom cu celule de mantă
netratat anterior
Toxicitate Modificarea sau amânarea dozei
Toxicitate hematologică
Neutropenie ≥ grad 3 însoţită de febră,
neutropenie de grad 4 ce durează peste 7
zile,
număr de trombocite < 10000 celule/μl Terapia cu Bortega trebuie amânată timp de până la
2 săptămâni până când pacientul are ANC ≥ 750
celule/μl şi un număr de trombocite ≥ 25000
celule/μl.
Dacă, după amânarea tratamentului cu Bortega
toxicitatea nu se remite, aşa cum este definit mai
sus, atunci tratamentul cu Bortega trebuie
întrerupt.
Dacă toxicitatea se remite, adică pacientul are
ANC ≥ 750 celule/μl şi număr de trombocite ≥
7
25000 celule/μl, Bortega se poate reiniţia la o
doză scăzută cu o treaptă (de la 1,3 mg/m2 la 1
mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2).
Dacă numărul de trombocite
< 25000 celule/μl sau ANC < 750 celule/μl
în ziua de administrare a Bortega (în afară
de Ziua 1 a fiecărui ciclu) Terapia cu Bortega trebuie amânată
Toxicităţi non-hematologice de grad ≥ 3
considerate ca fiind asociate Bortega Terapia cu Bortega trebuie amânată până la
remisiunea simptomelor de toxicitate la gradul 2 sau
mai bine. Apoi, Bortega se poate reiniţia la o doză
scăzută cu o treaptă (de la 1,3 mg/m
2 la 1 mg/m2, sau
de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2). În cazul durerii
neuropate şi/sau neuropatiei
periferice asociate terapiei cu Bortega, aceasta
trebuie amânată şi/sau modificată după cum este
prezentat în Tabelul 1.
În plus, dacă Bortega se administrează în asociere cualte medicamente chimioterapice, trebuie
avută în vedere reducerea corespunzătoare a dozei acestor medicamente în cazul apariţiei toxicităţilor,
conform recomandărilor din Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici
Nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu vârsta peste
65 de ani cu mielom multiplu sau cu limfom cu celule de mantă.
Nu există studii privind utilizarea bortezomib la pacienţii vârstnici cu mielom multiplu netrataţi
anterior care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem
hematopoietice. Prin urmare, la această categorie de pacienţi nu se pot face recomandări privind doza.
Într-un studiu, la pacienţii netrataţi anterior pentru limfom cu celule de mantă, 42,9% și 10,4% dintre
pacienții expuși la bortezomib au avut vârste cuprinse între 65 şi 74 ani și respectiv vârste ≥ 75 de ani.
La pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, ambele scheme terapeutice, VcR-CAP, precum și R-CHOP, au fost
mai puțin
tolerate (vezi pct 4.8).
Disfuncţie hepatică
Pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară nu necesită ajustarea dozei şi trebuie trataţi cu doza
recomandată. La pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă la care trebuie iniţiat tratamentul
cu Bortega cu o doză scăzută de 0,7 mg/m
2 per administrare în cursul primului ciclu de tratament,
poate fi luată în considerare creşterea ulterioară a dozei la 1,0 mg/m2 sau scăderea ulterioară a dozei la
0,5 mg/m2, în funcţie de tolerabilitatea pacientului (vezi tabelul 6 şi pct. 4.4 şi 5.2).
Tabelul 6: Modificarea dozei iniţiale recomandate de Bortega la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Gradul
insuficienţei
hepatice* Valorile
bilirubinemiei Valorile serice
ale TGO (AST) Modificarea dozei iniţale
Uşoară ≤ 1.0 x LSVN > LSVN Niciuna
> 1.0 x-1.5 x LSVN Oricare Niciuna
Moderată > 1.5 x-3x LSVN Oricare Se reduce doza de Bortega la
0,7 mg/m2 în primul ciclu de
tratament. Se va lua în
considerare creşterea dozei la
1,0 mg/m
2 sau scăderea
ulterioară a dozei la 0,5
mg/m
2 în următoarele
cicluri terapeutice, în funcţie
Severă > 3 x LSVN Oricare
8
de tolerabilitatea pacientului.
Abrevieri: TGO = transaminaza glutamil oxalacetică serică;
AST = aspartat aminotransferaza; LSVN = limita superioară a valorilor normale
* Pe baza clasificării Grupului de Lucru privind Disfuncţia de Organ din cadrul NCI pentru încadrarea
tipului de
insuficienţă hepatică (uşoară, moderată, severă).
Disfuncţia renală
La pacienţii cu disfuncţie renală uşoară până la moderată (Clearance-ul creatininei [Cl
Cr ] > 20ml/min
şi 1,73 m²) farmacocinetica bortezomibului nu este influenţată; prin urmare, la aceşti pacienţi nu este
necesară modificarea dozei. Nu se cunoaşte dacă farmacocinetica bortezomib este influenţată la
pacienţii cu disfuncţie renală severă care nu efectuează şedinţe de dializă (Cl
Cr<20ml/min şi 1,73 m²).
Deoarece dializa poate scădea concentraţia plasmatică de bortezomib, Bortega trebuie administrat
după dializă (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea bortezomib nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
(vezi pct. 5.1 şi 5.2). Datele disponibile în prezent sunt descrise în secțiunea 5.1 dar nicio
recomandare privind doza administrată nu poate fi făcută.
Mod de administrare
Bortega 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este destinat pentru administrare intravenoasă sau
subcutanată.
Nu trebuie folosite alte căi de administrare pentru Bortega. Administrarea intratecală a dus la deces.
Injecţie intravenoasă
Bortega 3,5 mg în soluţie reconstituită se administrează sub formă de injecţie intravenoasă în bolus,
timp de 3-5 secunde, printr-un cateter intravenos plasat periferic sau central, urmată de spălare cu o
soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Intervalul de timp dintre dozele consecutive de
Bortega trebuie să fie de minim 72 de ore.
Injecţie subcutanată
Bortega 3,5 mg în soluţie reconstituită se administrează subcutanat la nivelul coapselor (dreaptă sau
stângă)
sau la nivelul abdomenului (partea dreaptă sau partea stângă). Soluţia trebuie injectată subcutanat, într-
un unghi
de 45-90°. Locurile de adminsitrare trebuie schimbate pentru injectări succesive.
Dacă în timpul injectării subcutanate a Bortega apar reacţii locale la nivelul locului de injectare, fie se
poate administra subcutanat o soluţie cu o concetraţie mai mică de Bortega (Bortega 3,5 mg se
reconstituie cu 1 mg/ml în loc de 2,5 mg/ml) sau se recomandă trecerea la administrarea intravenoasă.
Atunci când bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente, consultaţi Rezumatul
caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente pentru instrucţiuni de administrare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, bor sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Infiltrat pulmonar acut difuz şi pericardită.
Atunci când Bortega se administrează în asociere cu alt medicament, vă rugăm să consultaţi
Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente pentru contraindicaţii suplimentare.
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când Bortega se administrează în asociere cu alte medicamente, trebuie consultat Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente, înainte de iniţierea tratamentului cu Bortega.
Atunci când se utilizează talidomida, este necesară o atenţie deosebită în vederea depistării sarcinii şi a
necesităţii prevenirii acesteia (vezi pct. 4.6).
9
Administrare intratecală
Au existat cazuri de deces ca urmare a administrării intratecale inadecvate a Bortega. Bortega 3,5 mg
pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează pe cale intravenoasă sau subcutanată. Bortega nu
trebuie administrat pe cale intratecală.
Toxicitate gastro-intestinală
Efectele toxice gastro-intestinale, incluzând greaţă, diaree, vărsături şi constipaţie sunt foarte frecvente
în timpul tratamentului cu Bortega. Au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de ileus (vezi pct. 4.8).
De aceea, pacienţii cu constipaţie trebuie atent monitorizaţi.
Toxicitate hematologică
Tratamentul cu Bortega se asociază foarte frecvent cu efecte toxice hematologice (trombocitopenie,
neutropenie şi anemie). În studiile desfăşurate la pacienţi cu mielom multiplu recidivant care au fost
trataţi cu Bortega şi la pacienţii cu LCM netrataţi anterior cărora li s-a administrat Bortega în asociere
cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (VcR-CAP), unul din cele mai frecvente
efecte toxice hematologice a fost trombocitopenia tranzitorie. Valoarea trombocitelor era cea mai
scăzută în Ziua 11 a fiecărui ciclu de tratament cu Bortega şi, de obicei, revenea la valorile iniţiale
până la ciclul următor. Nu s-a evidenţiat trombocitopenie cumulativă. Valoarea medie a numărului
minim de trombocite determinat a fost de aproximativ 40% din valoarea iniţială în studiile cu
monoterapie în mielomul multiplu şi de 50% în studiul pentru LCM. La pacienţii cu mielom în stadiu
avansat severitatea trombocitopeniei s-a corelat cu numărul de trombocite anterior tratamentului: la
pacienţii cu număr iniţial de trombocite 75000/µl, numai 14% din 309 pacienţi au prezentat în timpul studiului
un număr de trombocite ≤25000/µl.
La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), s-a observat o frecvenţă crescută (56,7% comparativ cu
5,8%) de apariţie a trombocitopeniei de grad ≥ 3 la grupul de tratament cu bortezomib (VcR-CAP)
comparativ cu grupul de tratament fără bortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină,
vincristină şi prednison [R-CHOP]). Cele două grupuri de tratament au fost similare în ceea ce priveşte
incidenţa globală a evenimentelor hemoragice de toate gradele (6,3% în grupul de tratament VcR-CAP
şi 5,0% în grupul R-CHOP) precum şi a evenimentelor hemoragice de grad 3 şi superior (VcR-CAP: 4
pacienţi [1,7%]; R-CHOP: 3 pacienţi [1,2%]). În grupul de tratament cu VcR-CAP, la 22,5% dintre
pacienţi s-au administrat transfuzii cu trombocite, comparativ cu 2,9% din pacienţii din grupul de
tratament cu R-CHOP.
Hemoragiile gastrointestinale şi intracerebrale au fost raportate în asociere cu terapia cu bortezomib.
Prin urmare, numărul de trombocite trebuie monitorizat înainte de administrarea fiecărei doze de
Bortega. Tratamentul cu Bortega trebuie întrerupt în cazul în care numărul de trombocite este
<25000/µl sau în cazul asocierii cu melfalan şi prednison, dacă numărul de trombocite este ≤30000/μl
(vezi pct. 4.2). Beneficiul potenţial al tratamentului trebuie evaluat atent comparativ cu riscurile, în
special în cazul trombocitopeniei moderate până la severă şi a factorilor de risc pentru hemoragie.
Hemoleucograma completă (HLG) inclusiv numărătoarea elementelor figurate, incluzând
numărătoarea trombocitelor, trebuie monitorizată frecvent în ti
mpul tratamentului cu Bortega.
Transfuzia de trombocite trebuie avută în vedere atunci când este clinic indicată (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu LCM, s-a observat neutropenie tranzitorie reversibilă între ciclurile de tratament, fără
dovezi de neutropenie cumulativă. Valoarea neutrofilelor era cea mai scăzută în Ziua 11 a fiecărui
ciclu de tratament cu bortezomib şi de obicei revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. În
studiul LYM-3002, s-au administrat factori de stimulare a coloniilor la 78% dintre pacienţii din braţul
de tratament cu VcR-CAP şi la 61% dintre pacienţii din braţul de tratament cu R-CHOP. Deoarece
pacienţii cu neutropenie prezintă un risc crescut de infecţii, aceştia trebuie monitorizaţi pentru apariţia
semnelor şi simptomelor de infecţie şi trebuie trataţi cu promptitudine. În cazul toxicităţilor
hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii
locale standard. Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a
coloniilor de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament (vezi
pct.4.2).
10
Reactivarea virusului Herpes zoster
Profilaxia antivirală este recomandată la pacienţii trataţi cu Bortega. Într-un studiu clinic de fază III
efectuat la pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, incidenţa globală a reactivării virusului
herpes zoster a fost mai frecventă la pacienţii trataţi cu Bortega+Melfalan+Prednison, comparativ cu
Melfalan+Prednison (14% comparativ cu 4%).
La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), incidenţa infecţiilor cu virusul herpes zoster a fost de 6,7%
în braţul de tratament cu VcR-CAP şi de 1,2% în braţul de tratament cu R-CHOP (vezi pct. 4.8).
Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB)
În cazurile când rituximab este utilizat în asociere cu Bortega, înainte de iniţierea tratamentului
trebuie să se efectueze întotdeauna screening-ul pentru VHB la pacienţii cu risc de infecţie cu VHB.
Purtătorii de hepatita B şi pacienţii cu antecedente de hepatită B trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru
apariţia semnelor clinice şi de laborator de infecţie activă cu VHB în timpul şi după terapia de asociere
cu rituximab şi Bortega. Trebuie avută în vedere profilaxia antivirală. Consultaţi Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru informaţii suplimentare.
Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)
Au fost raportate la pacienţii în tratament cu bortezomib, cazuri foarte rare de cauză necunoscută de
infecţie cu virus John Cunningham (JC), determinând LMP şi deces. Pacienţilor diagnosticaţi cu LMP
li s-a administrat anterior sau concomitent tratament imunosupresor. Cele mai multe cazuri de LMP au
fost diagnosticate nu mai târziu de 12 luni de la administrarea primei doze de bortezomib. Pacienţii
trebuie monitorizaţi la intervale regulate de timp pentru orice simptome sau semne neurologice noi sau
agravate care ar putea sugera LMP ca parte a diagnosticului diferenţial al problemelor de la nivel
SNC.
Dacă se suspectează un diagnostic de LMP, pacienţii trebuie să se adreseze unui specialist în LMP şi
trebuie iniţiate măsuri corespunzătoare de diagnostic pentru LMP. Se întrerupe tratamentul cu Bortega
în cazul în care LMP este diagnosticat.
Neuropatie periferică
Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu neuropatie periferică predominant
senzorială. Cu toate acestea, s-au raportat cazuri de neuropatie motorie severă cu sau fără neuropatie
periferică senzorială. Incidenţa neuropatiei periferice creşte la începutul tratamentului şi s-a observat
că este maximă în timpul ciclului 5 de tratament.
Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor pentru simptome de neuropatie cum sunt senzaţie de
arsură, hiperestezie, hipoestezie, parestezie, disconfort, durere neuropatică sau senzaţie de slăbiciune.
În cadrul studiului de fază III care a comparat bortezomib administrat intravenos cu bortezomib
administrat subcutanat, incidenţa evenimentelor de neuropatie periferică de grad ≥2 a fost de 24%
pentru grupul la
care tratamentul s-a administrat prin injecţie subcutanată şi de 41% pentru grupul la care tratamentul
sa administrat prin injecţie intravenoasă (p=0,0124). Neuropatia periferică de grad ≥3 a apărut la 6%
dintre pacienţii din grupul de tratament cu administrare subcutanată, în comparaţie cu 16% în grupul
de
tratament cu administrare intravenoasă (p=0,0264). Incidenţa neuropatiei periferice de toate gradele în
cazul administrării intravenoase de bortezomib a fost mai redusă în studiile anterioare cu bortezomib
administrat intravenos în comparaţie cu studiul MMY – 3021.
Pacienţii la care apare sau se agravează neuropatia periferică, trebuie supuşi unei evaluări neurologice
şi pot necesita o ajustarea a dozei, a schemei de tratament sau a căii de administrare la cea subcutanată
(vezi pct. 4.2).Neuropatia a fost tratată cu terapie de susţinere şi alte terapii.
La pacienţii cărora li se administrează Bortega în asociere cu medicamente cunoscute ca fiind asociate
cu neuropatia (de exemplu talidomidă) trebuie avută în vedere monitorizarea precoce şi regulată a
simptomelor de neuropatie cauzată de tratament, împreună cu o evaluare neurologică şi trebuie luată în
considerare o reducere corespunzătoare a dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului.
11
În anumite cazuri există şi o componentă de neuropatie vegetativă cu reacţii adverse cum sunt
hipotensiunea arterială ortostatică şi constipaţia severă cu ileus, în plus faţă de neuropatia periferică.
Informaţiile despre neuropatia vegetativă şi rolul acesteia la aceste reacţii adverse sunt limitate.
Convulsii
La pacienţii fără antecedente de convulsii sau epilepsie s-au raportat mai puţin frecvent convulsiile.
Când se tratează pacienţi cu orice factori de risc pentru convulsii, sunt necesare precauţii speciale.
Hipotensiune arterială
Tratamentul cu bortezomib se asociază frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală.
Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare până la moderate şi apar în timpul tratamentului. La
pacienţii
la care a apărut e hipotensiune arterială ortostatică în timpul tratamentului cu bortezomib (injectare
intravenoasă) nu s-a evidenţiat existenţa hipotensiunii arteriale ortostatice anterior tratamentului cu
bortezomib. La majoritatea pacienţilor a fost necesar un tratament pentru hipotensiunea arterială
ortostatică. O mică parte dintre pacienţii cu hipotensiune arterială ortostatică au prezentat episoade de
sincopă. Hipotensiunea arterială ortostatică/posturală nu a avut o legătură strânsă cu administrarea in
bolus a medicamentului bortezomib. Nu se cunoaşte mecanismul acestui eveniment, deşi o
componentă poate fi datorată neuropatiei vegetative. Neuropatia vegetativă poate avea legătură cu
utilizarea de bortezomib sau administrarea de bortezomib poate agrava o afecţiune preexistentă, cum
este neuropatia diabetică sau
amiloidă. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de sincopă şi la care se administrează
medicamente cunoscute ca fiind asociate cu hipotensiunea arterială sau la pacienţii deshidrataţi din
cauza diareei sau a vărsăturilor recurente. Tratamentul hipotensiunii arteriale ortostatice/posturale
poate include ajustarea dozelor de antihipertensive, rehidratarea sau administrarea de
mineralocorticoizi şi/sau de simpatomimetice. Pacienţii trebuie instruiţi să se adreseze medicului dacă
apar simptome de ameţeală, confuzie sau leşin.
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)
Au fost raportate cazuri de SEPR la pacienţii cărora li s-a administrat bortezomib. SEPR este o boală
neurologică rară, cu evoluţie rapidă, deseori reversibilă, care se manifestă prin crize convulsive,
hipertensiune arterială, cefalee, letargie, confuzie, cecitate şi alte tulburări neurologice şi oculare.
Imagistica cerebrală, de preferinţă imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM), este utilizată pentru a
confirma diagnosticul. La pacienţii care dezvoltă SEPR, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.
Insuficienţă cardiacă
În timpul tratamentului cu bortezomib s-au raportat dezvoltarea în mod acut sau agravarea
insuficienţei cardiace congestive şi/sau apariţia scăderii fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng.
Retenţia lichidiană poate fi un factor predispozant pentru semnele şi simptomele de insuficienţă
cardiacă. Pacienţii cu factori de risc pentru cardiopatie sau cardiopatie prezentă trebuie monitorizaţi
atent.
Electrocardiograma
În studii clinice s-au observat cazuri izolate de prelungire a intervalului QT, fără a fi stabilită cauza.
Tulburări pulmonare
La pacienţii trataţi cu bortezomib s-au raportat rar boli pulmonare infiltrative difuze, acute, de
etiologie
Necunoscută, precum pneumonie, pneumonie interstiţială, infiltrat pulmonar şi sindrom de detresă
respiratorie acută (SDRA) (vezi pct. 4.8). Unele dintre aceste evenimente au fost letale. Se recomandă
efectuarea unei radiografii toracice înainte de iniţierea tratamentului, pentru a servi ca referinţă pentru
eventuale modificări pulmonare post tratament.
În eventualitatea unor simptome pulmonare noi sau agravate (de exemplu tuse, dispnee) trebuie
evaluat prompt diagnosticul şi pacienţii trebuie trataţi corespunzător. Înainte de a continua terapia cu
Bortega trebuie luat în considerare raportul risc/beneficiu.
12
Într-un studiu clinic, doi pacienţi (din doi) la care s-au administrat doze mari de citarabină (2 g/m2 pe
zi) în perfuzie continuă timp de 24 ore, în asociere cu daunorubicină şi bortezomibem, pentru leucemie
mieloidă acută recidivată, au decedat prin SDRA la scurt timp de la debutul tratamentului şi studiul a
fost încheiat. De aceea, această schemă terapeutică specifică, cu administrare concomitentă de
citarabină în doze mari
(2 g/m
2 pe zi), prin perfuzie continuă, pe durata a 24 de ore, nu este recomandată.
Disfuncţie renală
Complicaţiile renale sunt frecvente la pacienţii cu mielom multiplu. Pacienţii cu disfuncţie renală
trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Disfuncţie hepatică
Bortezomib este metabolizat de enzimele hepatice. Expunerea la bortezomib este crescută la pacienţii
cu disfuncţie hepatică moderată sau severă; aceşti pacienţi trebuie trataţi cu doze scăzute de Bortega şi
monitorizaţi atent pentru toxicitate (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Reacţii hepatice
S-au raportat cazuri rare de insuficienţă hepatică la pacienţii trataţi cu bortezomib, cărora li s-au
administrat concomitent medicamente şi aveau boli grave asociate. Alte reacţii hepatice raportate
includ creşteri ale valorilor serice ale enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie şi hepatită. Aceste
modificări pot fi
reversibile după întreruperea tratamentului cu bortezomib (vezi pct. 4.8).
Sindromul de liză tumorală
Deoarece bortezomib este o substanţă citotoxică, poate distruge rapid celulele maligne plasmatice şi
celulele LCM şi pot să apară complicaţiile sindromului de liză tumorală. Pacienţii cu impregnare
neoplazică mare anterior tratamentului sunt expuşi riscului de sindrom de liză tumorală. Aceşti
pacienţi trebuie monitorizaţi atent şi trebuie luate precauţiile adecvate.
Administrarea concomitentă de medicamente
Pacienţii trebuie monitorizaţi atent când li se administrează bortezomib în asociere cu inhibitori
puternici ai CYP3A4. Se recomandă prudenţă când bortezomibul se administrează concomitent cu
substraturi ale enzimelor CYP3A4 sau CYP2C19 (vezi pct. 4.5).
La pacienţii la care se administrează oral medicamente hipoglicemiante este necesară confirmarea unei
funcţii hepatice normale şi trebuie manifestată prudenţă (vezi pct. 4.5).
Reacţii potenţial mediate prin complexe imune
S-au raportat, mai puţin frecvent, reacţii potenţial mediate prin complexe imune, cum sunt reacţii de
tip boala serului, poliartrită cu erupţii cutanate tranzitorii şi glomerulonefrită proliferativă. Dacă apar
reacţii grave, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro demonstrează că bortezomib este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19,
2D6 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Având ca argument contribuţia limitată (7%) a CYP2D6 la
metabolizarea bortezomibului, nu se aşteaptă ca fenotipul metabolizatorului slab al CYP2D6 să
afecteze distribuţia generală a bortezomibului.
Un studiu de interacţiune medicamentoasă de evaluare a efectului ketoconazolului, un inhibitor potent
al CYP3A4, asupra farmacocineticii bortezomibului (administrat intravenos), a arătat o creştere medie
a
ASC pentru bortezomib de 35% (IÎ90% [1,032 la 1,772], bazat pe datele de la 12 pacienţi. De aceea,
pacienţii trebuie atent monitorizaţi atunci când li se administrează bortezomib concomitent cu
inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, ritonavir).
Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului omeprazolului, un inhibitor
13
potent al CYP2C19 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidenţiat un
efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 17 pacienţi.
Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului rifampicinei, un inductor potent
al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomibului (administrat intravenos), a arătat o scădere medie
a
ASC pentru bortezomib de 45%, bazat pe datele obţinute de la 6 pacienţi. De aceea, nu se recomandă
utilizarea concomitentă a bortezomib cu inductori potenţi de CYP3A4 (de exemplu rifampicină,
carbamazepină, fenitoină, fenobarbital şi sunătoare), din moment ce eficacitatea poate fi scăzută.
În acelaşi studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului dexametazonei, un inductor
mai slab al CYP3A4, asupra farmacocineticii bortezomibului (administrat intravenos), nu s-a
evidenţiat
niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 7
pacienţi.
Un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat pentru evaluarea efectului melfalan-prednison
asupra farmacocineticii bortezomibului (administrat intravenos) a demonstrat o creştere a ASC medie
a
bortezomibului de 17%, pe baza datelor obţinute de la 21 pacienţi. Aceasta nu este considerată
relevantă
din punct de vedere clinic.
În timpul studiilor clinice, la pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu medicamente antidiabetice cu
administrare orală s-au raportat
mai puţin frecvent şi frecvent hipoglicemie şi hiperglicemie. Pacienţii trataţi cu medicamente
antidiabetice cu administrare orală şi la
care se administrează bortezomib pot necesita monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozei de
medicamente antidiabetice cu administrare orală.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Contracepţia la bărbaţi şi femei
În timpul tratamentului şi trei luni după tratament, pacienţii bărbaţi şi femei aflaţi la vârsta fertilă
trebuie
să utilizeze măsuri contraceptive eficiente.
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la bortezomib în timpul sarcinii. Potenţialul
teratogen al bortezomibului nu a fost complet studiat.
În studiile preclinice, la cele mai mari doze tolerate de femelele gestante, bortezomibul nu a prezentat
efecte asupra dezvoltării embrionului/fetusului la şobolan şi iepure. Nu s-au efectuat studii la animale
pentru a se determina efectele bortezomibului asupra naşterii şi dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).
Bortega nu trebuie administrat în timpul sarcinii, decât dacă starea clinică a femeii necesită tratament
cu Bortega.
Dacă Bortega se utilizează în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului
cu acest medicament, pacienta trebuie informată despre riscurile potenţiale pentru făt.
Talidomida este o substanţă activă cu efect teratogen cunoscut la om care produce malformaţii
congenitale care pun în pericol viaţa. Talidomida este contraindicată în timpul sarcinii şi la femeile
aflate la vârsta fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite criteriile din programul de
prevenire a sarcinii. Pacienţii la care se administrează Bortega în asociere cu talidomida trebuie să
participe la programul de prevenire a sarcinii în timpul utilizării talidomidei. Pentru informaţii
suplimentare, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru talidomidă.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă bortezomibul se elimină în laptele matern. Din cauza potenţialului
14
medicamentului Bortega de a determina reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, alăptarea trebuie
întreruptă pe perioada tratamentului cu Bortega.
Fertilitatea
Nu a fost studiată fertilitatea la utilizarea bortezomib (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Bortega poate avea o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Bortega poate fi asociat foarte frecvent cu oboseală, frecvent cu ameţeli, mai puţin frecvent cu sincopă
şi frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală sau cu vedere înceţoşată. În consecinţă,
pacienţii trebuie să fie prudenţi când conduc vehicule sau folosesc utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse grave mai puţin frecvente raportate în timpul tratamentului cu bortezomib includ
insuficienţa cardiacă, sindromul de liză tumorală, hipertensiunea pulmonară, sindromul de
encefalopatie posterioară reversibilă, afecţiunile pulmonare infiltrative difuze acute şi, rar, neuropatia
vegetativă.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu bortezomib sunt greaţa, diareea,
constipaţia, vărsăturile, fatigabilitatea, febra, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia
periferică (inclusiv senzorială), cefaleea, parestezia, scăderea apetitului alimentar, dispneea, erupţia
cutanată tranzitorie, herpesul zoster şi mialgia.
Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse
Mielom multiplu
Reacţiile adverse menţionate în Tabelul 7 au fost considerate de către investigatori a avea cel puţin o
relaţie cauzală, posibilă sau probabilă cu bortezomib. Aceste reacţii adverse au la bază un set integrat
de date ce provin de la 5476 pacienţi, dintre care 3996 pacienţi au fost trataţi cu bortezomib în doză
de 1,3 mg/m
2 şi au fost incluşi în Tabelul 7.
La nivel global, bortezomib a fost administrat la 3974 de pacienţi pentru tratamentul mielomului
multiplu.
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos fiind clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de
frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai
puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/1 000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă
reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 7 a fost generat
utilizând versiunea 14.1 MedDRA. Reacţiile adverse apărute ulterior punerii pe piaţă şi care nu au fost
observate în studiile clinice sunt, de asemenea, incluse.
Tabelul 7: Reacţii adverse la pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu bortezomib în monoterapie sau
în asociere
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe Frecvenţa Reacţia adversă
Infecţii şi
infestări Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare Herpes zoster (inclusiv difuz şi oftalmic), pneumonie*,
Herpes simplex*, infecţie fungică*
Infecţie*, infecţii bacteriene*, infecţii virale*, sepsis
(inclusiv şoc septic)*, bronhopneumonie, infecţie cu
virusul herpetic*, meningoencefalită herpetică#,
bacteremie (inclusiv stafilococică), hordeolum, gripă,
celulită, infecţii asociate dispozitivului, infecţii
cutanate*, infecţie auriculară*, infecţie stafilococică*,
infecţie dentară*
Meningită (inclusiv bacteriană), infecţie cu virus
15
Epstein-Barr, herpes genital, amigdalită, mastoidită,
sindrom de oboseală postvirală
Tumori
benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând
chisturi şi
polipi) Rare Afecţiune neoplazică malignă, leucemie plasmocitară,
carcinom renocelular, formaţiune tumorală, micoză
fungică, tumori benigne*
Tulburări
hematologice şi
limfatice Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare Trombocitopenie*, neutropenie*, anemie*
Leucopenie*, limfopenie*
Pancitopenie*, neutropenie febrilă, coagulopatie*,
leucocitoză*, limfadenopatie, anemie hemolitică
#
Coagulare intravasculară diseminată, trombocitoză*,
sindrom de hipervâscozitate, tulburări trombocitare
nespecificate, purpură trombocitopenică*, tulburări
hematologice nespecificate, diateză hemoragică,
infiltrat limfocitar
Tulburări ale
sistemului
imunitar Mai puţin frecvente
Rare Angioedem#, hipersensibilitate*
Şoc anafilactic, amiloidoză, reacţii potenţial mediate
prin complexe imune de tip III
Tulburări
endocrine Mai puţin frecvente
Rare Sindrom Cushing*, hipertiroidism*, secreţie
inadecvată de hormon antidiuretic
Hipotiroidism
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare Scăderea apetitului alimentar
Deshidratare, hipokaliemie*, hiponatremie*, valori
anormale ale glicemiei *, hipocalcemie*, valori
anormale ale enzimelor*
Sindrom de liză tumorală, dezvoltare insuficientă*,
hipocalcemie*, hipomagnezemie*, hipofosfatemie*,
hiperkaliemie*, hipercalcemie*, hipernatremie*,
anomalii ale acidului uric*, diabet zaharat*, retenţie de
lipide
Hipermagnezemie*, acidoză, dezechilibru electrolitic*,
hipervolemie, hipocloremie*, hipovolemie,
hipercloremie*, hiperfosfatemie*, tulburări metabolice,
deficit al complexului de vitamine B, deficit de
vitamină B 12, gută, creşterea apetitului alimentar,
intoleranţă la alcool etilic
Tulburări
oculare Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare Tumefacţii oculare*, tulburări de vedere*,
conjunctivită*
Hemoragii oculare*, infecţii palpebrale*, inflamaţii
oculare*, diplopie, xeroftalmie*, iritaţii oculare*,
dureri oculare, creşterea secreţiei lacrimale, secreţii
oculare
Leziuni ale corneei*, exoftalmie, retinită, scotom,
tulburări oculare (inclusiv palpebrale) nespecificate,
dacrioadenită dobândită, fotofobie, fotopsie, neuropatie
optică, diferite grade ale scăderii acuităţii vizuale
(mergând până la cecitate)*
Tulburări
acustice şi
vestibulare Frecvente
Mai puţin frecvente
Vertij*
Disacuzie, deficit de auz (până la şi inclusiv
surditate), disconfort la nivelul urechii*
Hemoragii auriculare, neuronită vestibulară, tulburări
acustice nespecificate*
16
Rare
Tulburări
psihice Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare Modificări şi tulburări ale dispoziţiei*, tulburare de
anxietate*, tulburări de somn şi dereglări ale
somnului*
Tulburări mentale*, halucinaţii*, tulburare psihotică*,
confuzie*, nelinişte
Ideaţie suicidară*, tulburare de adaptare, delir,
scăderea libidoului
Tulburări ale
sistemului
nervos Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare Neuropatii*, neuropatie senzorială periferică,
disestezie*, nevralgii*
Neuropatie motorie*, pierderea conştienţei (inclusiv
sincopă), ameţeli*, disgeuzie*, letargie, cefalee*
Tremor, neuropatie senzitvo-motorie periferică,
diskinezie*, tulburări de echilibru şi de coordonare
cerebeloasă*, pierderea memoriei (excepţie demenţa)*,
encefalopatie*, sindrom de encefalopatie posterioară
reversibilă#, neurotoxicitate, convulsii*, nevralgie post
herpetică, tulburări de vorbire*, sindromul picioarelor
neliniştite, migrenă, lombosciatică, tulburări de atenţie,
anomalii ale reflexelor*, parosmie
Hemoragie cerebrală*, hemoragie intracraniană
(inclusiv subarahnoidiană)*, edem cerebral, accident
vascular cerebral ischemic tranzitoriu, comă,
dezechilibru al sistemului nervos vegetativ, neuropatie
vegetativă, paralizie de nervi cranieni*, paralizie*,
pareză*, presincopă,
sindrom de trunchi cerebral, tulburare vasculară
cerebrală, leziune a rădăcinii nervoase, hiperactivitate
psihomotorie, compresie medulară, tulburări cognitive
nespecificate, disfuncţii motorii,
tulburări ale sistemului nervos nespecificate, radiculită,
hipersalivaţie, hipotonie
Tulburări
cardiace Mai puţin frecvente
Rare Tamponadă cardiacă#, stop cardiopulmonar*, fibrilaţie
cardiacă (inclusiv atrială), insuficienţă cardiacă
(inclusiv insuficienţă cardiacă ventriculară stângă şi
dreaptă)*, aritmii*, tahicardie*, palpitaţii, angină
pectorală, pericardită (inclusiv efuziune pericardică)*,
cardiomiopatie*, disfuncţii ventriculare*, bradicardie
Flutter atrial, infarct miocardic*, bloc atrio-
ventricular*, afecţiuni cardiovasculare (inclusiv şoc
cardiogen), torsada vârfurilor, angină pectorală
instabilă, boli valvulare cardiace*, insuficienţă
coronariană, stop sinusal.
Tulburări
vasculare Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare Hipotensiune arterială*, hipotensiune arterială
ortostatică, hipertensiune arterială*
Accident vascular cerebral#, tromboză venoasă
profundă*, hemoragii, tromboflebită (inclusiv
superficială), colaps circulator (inclusiv şoc
hipovolemic), flebită, hiperemie facială*, hematoame
(inclusiv perirenale)*, insuficienţa circulatorie
periferică*, vasculită, hiperemie (inclusiv oculară)*
Embolie periferică, limfedem, paloare, eritromelalgie,
vasodilataţie, modificări de culoare la nivelul venelor,
insuficienţă venoasă
Tulburări Frecvente Dispnee*, epistaxis, infecţii ale căilor respiratorii
17
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Mai puţin frecvente
Rare superioare/inferioare*, tuse*
Embolie pulmonară, efuziuni pleurale, edem pulmonar
(inclusiv acut), hemoragie pulmonară alveolară#,
bronhospasm, boală pulmonară obstructivă cronică*,
hipoxemie*, congestie a căilor respiratorii*, hipoxie,
pleurezie*, sughiţ, rinoree, disfonie, wheezing
Insuficienţă respiratorie, sindrom de detresă
respiratorie acută, apnee, pneumotorax, atelectazie,
hipertensiune pulmonară, hemoptizie, hiperventilaţie,
ortopnee, pneumonită, alcaloză respiratorie, tahipnee,
fibroză pulmonară, afecţiuni bronşice*, hipocapnie*,
boală pulmonară interstiţială, infiltraţie pulmonară,
constricţie la nivelul gâtului, senzaţie de uscăciune a
gâtului, secreţii crescute ale căilor respiratorii
superioare, iritaţie a gâtului, sindromul tusigen al căilor
respiratorii superioare
Tulburări
hepatobiliare Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare Valori anormale ale enzimelor hepatice*
Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice),
hepatită*, colestază
Insuficienţă hepatică, hepatomegalie, sindrom Budd-
Chiari, hepatită cu Citomegalovirus, hemoragie
hepatică, colelitiază
Tulburări
gastrointestinale Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare Simptome precum greaţă şi vărsături*, diaree*,
constipaţie
Hemoragii gastro-intestinale (inclusiv ale
mucoaselor)*, dispepsie, stomatită*, distensie
abdominală, dureri orofaringiene*, dureri abdominale
(inclusiv dureri gastrointestinale şi splenice)*,afecţiuni
ale cavităţii bucale*, flatulenţă
Pancreatită (inclusiv cronică)*, hematemeză,
inflamaţia buzelor*, obstrucţie gastrointestinală
(inclusiv ileus)*, disconfort abdominal, ulceraţii
bucale*, enterită*, gastrită*, hemoragii gingivale,
boală de reflux gastro-esofagian*, colită (inclusiv
colită cu clostridium difficile)*, colită ischemică#,
inflamaţie gastro-intestinală*, disfagii, sindrom de
colon iritabil, tulburări gastro-intestinale nespecificate,
limbă încărcată, tulburări de motilitate
gastrointestinală*, tulburări ale glandelor salivare*
Pancreatită acută, peritonită*, edem lingual*, ascită,
esofagită, cheilită, incontinenţă fecală, atonia
sfincterului anal, fecalom, ulceraţie şi perforaţie
gastrointestială*, hipertrofie gingivală, megacolon,
secreţii rectale, pustule orofaringiene*, dureri la
nivelul buzelor, periodontită, fisuri anale, tulburări ale
tranzitului intestinal, proctalgie, fecale anormale
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Frecvente
Mai puţin frecvente
Erupţii cutanate tranzitorii*, prurit*, eritem,
xerodermie
Eritem polimorf, urticarie, dermatoză acută neutrofilică
febrilă, erupţie cutanată toxică, necroliză epidermică
toxică#, sindrom Stevens-Johnson#, dermatită*,
afecţiuni ale părului*, peteşii, echimoze, leziuni
cutanate, purpură, formaţiune tumorală cutanată*,
psoriazis, hiperhidroză, transpiraţii nocturne, ulcer de
decubit#, acnee*, pustule*, tulburări de pigmentare*
Reacţie cutanată, infiltraţie limfocitară Jessner,
18
Rare sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară, hemoragii
subcutanate, livedo reticularis, induraţii cutanate,
vezicule, reacţii de fotosensibilizare, seboree,
transpiraţii reci, afecţiuni cutanate nespecificate,
eritroză, ulcer cutanat, boli ale un
ghiilor
Tulburări
musculoscheletice
şi ale
ţesutului
conjunctiv Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare Dureri musculo-scheletice*
Spasme musculare*, dureri la nivelul extremităţilor,
slăbiciune musculară
Crampe musculare, tumefierea articulaţiilor, artrită*,
rigiditatea articulaţiilor, miopatie*, senzaţie de greutate
Rabdomioliză, sindromul articulaţiei
temporomandibulare, fistule, efuziune articulară, dureri
la nivelul maxilarului, tulburări osoase, infecţii şi
inflamaţii la nivelul ţesutului musculoscheletic şi
conjunctiv*, chist sinovial
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare Disfuncţie renală*
Insuficienţă renală acută, insuficienţă renală cronică*,
infecţii ale căilor urinare*, semne şi simptome ale
căilor urinare*, hematurie*, retenţie de urină, tulburări
de micţiune*, proteinurie,azotemie, oligurie*,
polakiurie
Iritaţia vezicii urinare
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Mai puţin frecvente
Rare Hemoragii vaginale, dureri genitale*, disfuncţii erectile
Afecţiuni testiculare*, prostatită, tulburări ale sânului
la femei, sensibilitate epididimală, epididimită, dureri
pelvine, ulceraţii vulvare
Afecţiuni
congenitale,
familiale şi
genetice Rare Aplazie, malformaţii gastrointestinale, ihtioză
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare Febră*, fatigabilitate, astenie
Edeme (inclusiv periferice), frisoane, dureri*, stare
generală de rău*
Deteriorare generală a sănătăţii fizice*, edem facial*,
reacţie la locul injectării*, afecţiuni ale mucoaselor*,
dureri toracice, tulburări de mers, sindrom
pseudogripal, extravazare*, complicaţii asociate
cateterului*, modificări ale senzaţiei de sete*,
disconfort toracic, senzaţie de modificare a
temperaturii corporale, dureri la locul injectării*
Deces (inclusiv subit), insuficienţă multiorgan,
hemoragii la locul injectării*, hernie (inclusiv
hiatală)*, tulburări de vindecare*, inflamaţie, flebită la
locul administrării*, sensibilitate, ulceraţii, iritabilitate,
dureri toracice altele decît cele de origine cardiacă,
dureri în zona cateterului, senzaţie de corp străin
Investigaţii
diagnostice Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare Scădere ponderală
Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale proteinelor*,
creştere ponderală, rezultate anormale la analizele de
sânge*, proteina C reactivă crescută
Valori anormale ale presiunilor gazelor sanguine*,
modificări pe electrocardiogramă (inclusiv prelungire a
intervalului QT)*, valori anormale ale ratei
normalizate internaţionale*, scădere a pH-ului
gastric, creştere a agregării plachetare, valori crescute
ale concentraţiei plasmatice a troponinei I, modificări
19
ale testelor de identificare virală şi serologice*, valori
anormale ale testelor de laborator ale urinei*
Leziuni, intoxicaţii
şi complicaţii legate
de procedurile
utilizate Mai puţin frecvente
Rare Căderi, contuzii
Reacţie la transfuzie, fracturi*, rigiditate*, leziuni
faciale, leziuni ale articulaţiilor*, arsuri, plăgi lacerate,
dureri cauzate de procedurile utilizate, leziuni cauzate
de radiaţie*
Proceduri medicale
şi chirur
gicale Rare Activarea macrofagelor
* Indică termenii unde este inclus mai mult de un termen preferat MedRA
# reacţii adverse raportate ulterior punerii pe piaţă
Limfom cu celule de mantă (LCM)
Profilul de siguranţă al bortezomib la 240 pacienţi trataţi cu bortezomib la doza recomandată de 1,3
mg/m2 în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (VcR-CAP) comparativ
cu 242 pacienţi trataţi cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison [R-CHOP]
a fost relativ concordant cu cel observat la pacienţii cu mielom multiplu, diferenţele principale fiind
descrise mai jos. Reacţiile adverse la medicament identificate suplimentar în contextul utilizării
terapiei de asociere (VcR-CAP) au fost infecţia cu virusul hepatitic B (< 1%) şi ischemie miocardică
(1,3%). Incidenţele similare ale acestor evenimente în ambele braţe de tratament au indicat faptul că
aceste reacţii adverse la medicament nu se pot atribui doar tratamentului cu bortezomib. Diferenţele
importante între categoria de pacienţi cu LCM, comparativ cu pacienţii din studiile cu mielom
multiplu,
au fost o incidenţă crescută cu ≥ 5% a reacţiilor adverse hematologice (neutropenie, trombocitopenie,
leucopenie, anemie, limfopenie), neuropatie senzorială periferică, hipertensiune arterială, febră foarte
mare,
pneumonie, stomatită şi afecţiuni ale părului. În tabelul 8 de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse
identificate ca având o frecvenţă ≥ 1%, o frecvenţă similară sau mai mare în braţul de tratament cu
VcR-CAP şi ca având o relaţie de cauzalitate cel puţin posibilă sau probabilă cu componentele braţului
de tratament cu VcR-CAP. Sunt de asemenea incluse reacţiile adverse la medicament identificate în
braţul de tratament cu VcR-CAP care au fost considerate de către investigatori ca având cel puţin o
relaţie de cauzalitate posbilă sau probabilă cu bortezomib, pe baza datelor anterioare din studiile
pentru mielom multiplu.
Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10);
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii. Tabelul 8 a fost
generat utilizând Versiunea 16 a MedDRA.
Tabelul 8: Reacţii adverse la pacienţi cu limfom cu celule de mantă trataţi cu VcR-CAP
Aparate, sisteme,
organe Frecvenţa Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente Pneumonie*
Sepis (inclusiv șoc septic)*, herpes zoster (inclusiv
diseminat şi oftalmic), infecție cu virusul herpes*,
infecții bacteriene*, infecţii ale căilor respiratorii
superioare / inferioare*, infecție fungică*, herpes
simplex*
Infecţie cu virusul hepatitic B*, bronhopneumonie
Tulburări
hematologice şi
limfatice Foarte frecvente
Mai puţin frecvente Trombocitopenie*, neutropenie febrilă, neutropenie*,
leucopenie*, anemie*, limfopenie*
Pancitopenie*
Tulburări ale
sistemului imunitar Frecvente
Mai puţin frecvente Hipersensibilitate*
Reacţie anafilactică
Tulburări Foarte frecvente Scăderea apetitului
20
metabolice şi de
nutriţie Frecvente
Mai puţin frecvente Hipopotasemie*, valori anormale ale glucozei
sanguine*, Hiponatremie*, diabet zaharat*, retenţie de
lichide
Sindrom de liză tumorală
Tulburări psihice Frecvente Tulburări şi dereglări ale somnului*
Tulburări ale
sistemului nervos Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente Neuropatie senzitivă periferică, disestezie*, nevralgii*
Neuropatii*, neuropatie motorie *, pierderea
conștienței (inclusiv sincopă), encefalopatie*,
neuropatie periferică senzitivo-motorie, amețeli*,
disgeuzie*, neuropatie vegetativă,
Dezechilibru al sistemului nervos vegetativ
Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere*
Tulburări acustice
şi vestibulare Frecvente
Mai puţin frecvente Disacuzii (inclusiv tinitus)*
Vertij*, tulburări de auz (până la şi inclusiv surditate)
Tulburări cardiace Frecvente
Mai puţin frecventeFibrilaţie cardiacă (inclusiv atrială), aritmie*,
insuficiență cardiacă (inclusiv insuficienţă ventriculară
stângă și dreapta)*, ischemie miocardică, disfuncție
ventriculară*
Tulburări cardiovasculare (inclusiv şoc cardio
gen)
Tulburări
vasculare Frecvente Hipertensiune arterială*, hipotensiune arterială*,
hipotensiune arterială ortostatică
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Frecvente
Mai puţin frecvente
Dispnee*, tuse*, sughiţ
Sindrom de detresă respiratorie acută, embolism
pulmonar, pneumonită, hipertensiune pulmonară, edem
pulmonar (inclusiv acut)
Tulburări
gastrointestinale Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente Simptome de greață și vărsături*, diaree*, stomatită*,
constipație
Hemoragie gastro-intestinală (inclusiv la nivelul
mucoaselor)*, distensie abdominală, dispepsie, durere
orofaringiană*, gastrită*, ulcerații orale*, disconfort
abdominal, disfagie, inflamație gastro-intestinală*,
durere abdominală (inclusiv durere gastro-intestinală și
splenică)*, afecţiuni ale cavităţii bucale*
Colită (inclusiv cu Clostridium difficile)*
Tulburări
hepatobiliare Frecvente
Mai puţin frecvente Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice)
Insuficienţă hepatică
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Foarte frecvente
Frecvente Afecţiuni ale părului*
Prurit*, dermatită*, erupţii cutanate tranzitorii*
Tulburări
musculo-scheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv Frecvente Spasme musculare*, dureri musculoscheletice*, dureri
la nivelul extremităţilor
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Frecvente Infecţii ale tractului urinar*
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Foarte frecvente
Frecvente Febră foarte mare*, fatigabilitate, astenie
Edem (inclusiv periferic), frisoane, reacţie la locul de
injectare*, stare de rău*
Investigaţii
diagnostice Frecvente Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale proteinelor*,
scădere ponderală, creştere ponderală
* Grupează mai mult de un termen preferat MedDRA
Descrierea anumitor reacţii adverse
Reactivarea virusului Herpes zoster
Mielom multiplu
Profilaxia antivirală a fost administrată la 26% din pacienţii grupului tratat cu Vc+M+P. Incidenţa
21
reactivării virusului herpes zoster la pacienţii din grupul tratat cu Vc+M+P a fost de 17% la
pacienţii cărora nu li s-a administrat profilaxie antivirală, comparativ cu 3% la pacienţii cărora li s-a
administrat profilaxie antivirală.
Limfom cu celule de mantă
Profilaxia antivirală a fost administrată la 137 pacienți din 240 (57%) din brațul de tratament cu
VcRCAP. Incidența herpes zoster în rândul pacienţilor din braţul de tratament cu VcR-CAP a fost de
10,7% la pacienții cărora nu li s-a administrat profilaxia antivirală, comparativ cu 3,6% la
pacienții cărora li s-a administrat profilaxia antivirală (vezi pct. 4.4).
Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB)
Limfom cu celule de mantă
Infecţia cu VHB cu evoluţie letală s-a produs la 0,8% (n=2) dintre pacienţii din grupul de tratament
fără bortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, şi prednison; R-CHOP ) şi la
0,4% (n=1) dintre pacienţii care au fost trataţi cu bortezomib în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă,
doxorubicină şi prednison (VcR-CAP). Incidenţa globală a infecţiilor cu hepatita B a fost similară la
pacienţii trataţi cu VcR-CAP sau cu R-CHOP (0,8% comparativ cu 1,2%).
Neuropatia periferică în cazul terapiilor asociate
Mielom multiplu
În studiile în care bortezomib s-a administrat ca tratament de inducţie în asociere cu dexametazonă
(studiul IFM-2005-01) şi cu dexametazonă- talidomidă (studiul MMY-3010), incidenţa neuropatiei
periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai jos:
Tabelul 9: Incidenţa neuropatiei periferice în timpul tratamentului de inducţie în funcţie de
toxicitate şi întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice
IFM-2005-01 MMY-3010
VDDx
(N = 239) BDx
(N = 239) TDx
(N = 126) BTDx
(N = 130)
Incidenţa NP (%)
NP de toate gradele 3 15 12 45
NP ≥ grad 2 1 10 2 31
NP ≥ grad 3 ˂ 1 5 0 5
Întreruperi din cauza NP (%) ˂ 1 2 1 5
VDDx=vincristină, doxorubicină, dexametazonă; BDx=bortezomib, dexametazonă; TDx=talidomidă,
dexametazonă;
BTDx=bortezomib, talidomidă, dexametazonă; NP=neuropatie periferică
Observaţie: Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică, neuropatie periferică motorie,
neuropatie periferică senzorială şi polineuropatiile.
Limfom cu celule de mantă
În studiul LYM-3002 în care bortezomib s-a administrat în asociere cu ciclofosfamidă, doxorubicină şi
prednison
(R-CAP) incidenţa neuropatiei periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai
jos:
Tabelul 10: Incidenţa neuropatiei periferice în studiul LYM-3002 în funcţie de toxicitate şi
întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice
VcR-CAP
(N = 240) R-CHOP
(N = 242)
Incidenţa NP (%)
NP de toate gradele 30 29
NP ≥ grad 2 18 9
NP ≥ grad 3 8 4
Întreruperi din cauza NP (%) 2 < 1
VcR-CAP=bortezomib, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison; R-CHOP= rituximab,
ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison; NP= neuropatie periferică
22
Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică senzorială, neuropatie periferică,
neuropatie periferică motorie şi neuropatie periferică senzitivo-motorie.
Pacienții vârstnici cu LCM
În brațul de tratament cu VcR-CAP 42,9% dintre pacienți aveau vârsta cuprinsă între 65 şi 74 ani iar
10,4% dintre pacienții aveau vârsta
≥ 75 de ani. Deși la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, atât VcR-CAP cât și R-CHOP au fost mai
puțin tolerate, rata de apariţie a evenimentelor adverse grave în grupul VcR-CAP a fost de 68%,
comparativ cu 42% în grupul R-CHOP.
Diferenţe semnificative în ceea ce priveşte profilul de siguranţă al bortezomib administrat
subcutanat comparativ cu bortezomib administrat intravenos în monoterapie
În studiul de fază III, pacienţii trataţi cu bortezomib administrat subcutanat în comparaţie cu cei care
au fost trataţi prin administrare intravenoasă, au avut incidenţa generală a reacţiilor adverse legate de
tratament cu toxicitate de grad 3 sau mai mare mai redusă cu 13%, şi o incidenţă cu 5% mai mică a
întreruperii tratamentului cu bortezomib. Incidenţa generală de apariţie a diareei, durerilor
gastrointestinale şi abdominale, a afecţiunilor astenice, infecţiilor tractului respirator superior şi a
neuropatiilor periferice a fost mai redusă cu 12%-15% la grupul cu administrare subcutanată decât la
grupul cu administrare intravenoasă. În plus, incidenţa neuropatiilor periferice de grad 3 sau mai mare
a fost redusă cu 10 % şi rata întreruperii tratamentului din cauza neuropatiilor periferice a fost redusă
cu 8% la grupul cu administrare subcutanată, în comparaţie cu grupul cu administrare intravenoasă.
Şase la sută dintre pacienţi au avut o reacţie adversă locală la administrarea subcutanată, de cele mai
multe ori eritem. Aceste cazuri s-au rezolvat într-o perioadă cu o mediană de 6 zile, la unii pacienţi
fiind necesară modificarea dozei. Doi (1%) dintre pacienţi au avut reacţii adverse severe: 1 caz de
prurit şi 1 caz de eritem.
Incidenţa decesului în timpul tratamentului a fost de 5% în grupul de tratament cu administrare
subcutanată şi de 7% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă. Incidenţa decesului
determinat de “progresia bolii” a fost de 18% în grupul de tratament cu administrare subcutanată şi de
9% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă.
Repetarea tratamentului la pacienţii cu mielom multiplu în faza de recădere
Într-un studiu efectuat la 130 pacienţi cu mielom multiplu în faza de recădere la care s-a repetat
tratamentul cu bortezomib, pacienţi care au avut anterior un răspuns parţial la schema terapeutică care
a conţinut bortezomib, cele mai frecvente reacţii adverse care au apărut la cel puţin 25% dintre
pacienţi au fost trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia de toate gradele (37%), diareea
(35%) şi constipaţia (28%). Au fost observate toate gradele de neuropatie periferică şi respectiv,
neuropatie periferică de grad ≥3 la 40% şi, respectiv 8,5% dintre pacienţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
La pacienţi, supradozajul cu doze mai mari de două ori decât dozele recomandate s-a asociat cu
instalarea acută a hipotensiunii arteriale simptomatice şi a trombocitopeniei cu evoluţie letală. Pentru
studiile farmacologice preclinice de siguranţă cardiovasculară vezi pct. 5.3.
Nu se cunoaşte un antidot specific pentru supradozajul cu bortezomib. În eventualitatea unui
supradozaj, funcţiile vitale ale pacientului trebuie monitorizate şi trebuie acordată asistenţă medicală
adecvată de susţinere a tensiunii arteriale (cum administrarea de lichide, substanţe presoare şi/sau
substanţe cu efect inotrop) şi a temperaturii corpului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
23
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, alte antineoplazice. Cod ATC: L01XX32
Mecanismul de acţiune
Bortezomib este un inhibitor proteazomal. Este special conceput să inhibe activitatea asemănătoare
chemotripsinei a proteazomului 26S în celulele de mamifer. Proteazomul 26S este un complex proteic
mare care degradează proteinele de care se leagă ubicuitina. Calea metabolică ubicuitin-proteazomală
are un rol esenţial în reglarea turnover-ului proteinelor specifice, menţinând astfel homeostazia în
interiorul celulelor. Inhibarea proteazomului 26S împiedică această proteoliză ţintită şi afectează
multiplele cascade de semnale din interiorul celulei, având ca rezultat final apoptoza celulei
neoplazice.
Bortezomib prezintă selectivitate mare pentru proteazom. La concentraţii de 10 µM, bortezomib nu
inhibă nici unul dintr-o mare varietate de receptori şi proteaze cercetate şi este de peste 1500 ori mai
selectiv faţă de proteazom decât faţă de următoarea enzimă pe care o preferă. Cinetica inhibării
proteazomale s-a evaluat in vitro şi s-a evidenţiat că bortezomibul disociază de pe proteazom cu un
timp de înjumătăţire plasmatică de 20 minute, prin aceasta demonstrând că inhibarea proteazomală
prin bortezomib este reversibilă.
Inhibarea proteazomală mediată prin bortezomib afectează celulele neoplazice în câteva moduri,
incluzând, dar fără a se limita la, modifcarea proteinelor de reglare, care controlează progresia ciclului
celular şi activarea factorului nuclear kappa B (NF-kB). Inhibarea proteazomului are ca rezultat
oprirea ciclului celular şi apoptoza. NF-kB este un factor de transcripţie a cărui activare este necesară
pentru multe aspecte ale genezei tumorale, inclusiv creşterea şi supravieţuirea celulară, angiogeneza,
interacţiunile celulă-celulă şi metastazarea. În cadrul mielomului multiplu, bortezomibul influenţează
capacitatea celulelor mielomatoase de a interacţiona cu micromediul din măduva osoasă.
Cercetările experimentale au demonstrat că bortezomib este citotoxic pentru o varietate de tipuri de
celule neoplazice şi că celulele neoplazice sunt mult mai sensibile la efectele pro-apoptotice ale
inhibării proteazomale decât celulele normale. Bortezomib determină scăderea creşterii tumorale in
vivo la multe modele tumorale preclinice, inclusiv în mielomul multiplu.
Date rezultate din studii cu bortezomib efectuate in vitro, ex-vivo şi la modele animale sugerează că
acesta creşte diferenţierea şi activitatea osteoblastelor şi inhibă funcţia osteoclastelor. Aceste efecte au
fost observate la pacienţi cu mielom multiplu diagnosticaţi cu o boală osteolitică în stadiu avansat şi
care au fost trataţi cu bortezomib.
Eficacitatea clinică la pacienţii cu mielom multiplu netratat anterior:
Un studiu (MMY-3002 VISTA) clinic prospectiv, de fază III, randomizat (1:1), internaţional, deschis,
care a inclus 682 pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, a fost efectuat pentru a determina dacă
administrarea de bortezomib (1,3 mg/m
2
administrat intravenos) în asociere cu melfalan (9 mg/m2) şi
prednison
(60 mg/m
2) a determinat o îmbunătăţire a timpului până la progresia bolii (TPP) comparativ cu
asocierea
melfalan (9 mg/m
2) şi prednison (60 mg/m2). Tratamentul a fost administrat maximum 9 cicluri
(aproximativ 54 săptămâni) şi a fost întrerupt precoce din cauza progresiei bolii sau a toxicităţii
majore.
Vârsta mediană a pacienţilor din studiu a fost de 71 de ani, 50% au fost de sex masculin, 88% au
aparţinut rasei albe, iar scorul median al statusului de performanţă Karnofsky al pacienţilor a fost de
80. În 63%/25%/8% din cazuri pacienţii erau diagnosticaţi cu mielom multiplu IgG/IgA/cu lanţ uşor,
mediana
hemoglobinei a fost de 105 g/l, iar numărul median de trombocite a fost de 221,5 x 10
9/l. Procente
similare
de pacienţi aveau clearance-ul creatininei ≤ 30 ml/min (3% în fiecare braţ).
În momentul analizei interimare programate, criteriul final principal de evaluare - timpul până la
progresia bolii a
fost îndeplinit şi pacienţilor din grupul M+P li s-a propus tratament Vc+M+P. Perioada de urmărire
24
mediană a fost de 16,3 luni. Actualizarea finală a ratei de supravieţuire a fost făcută cu o valoare
mediană a duratei de urmărire de 60,1 luni. S-a observat o îmbunătăţire statistic semnificativă a ratei
de supravieţuire în favoarea grupului tratat cu Vc+M+P (RR=0,695; p=0,00043), în pofida utilizării
ulterioare a tratamentelor care au inclus scheme de administrare pe bază de bortezomib. Valoarea
mediană a duratei de supravieţuire în grupul tratat cu Vc+M+P a fost de 56,4 luni, comparativ cu 43,1
luni în grupul tratat cu M+P. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 11:
Tabelul 11: Rezultatele eficacităţii după actualizarea finală a supravieţuirii în studiul VISTA
Criteriul final de evaluare a eficacităţii B + M + P (N = 344) M + P (N = 338)
Timp până la progresia bolii –
Evenimente n (%)
101 (29)
152 (45)
Medianăa (95% CI) 20.7 mo (17.6, 24,7) 15.0 mo (14.1, 17.9)
Risc relativb (IÎ 95% ) 0.54 (0.42, 0.70)
Valoare pc 0.000002
Supravieţuire fără progresia bolii
Evenimente n (%)
135 (39)
190 (56)
Medianăa (IÎ 95% ) 18.3 mo (16.6, 21.7) 14.0 mo (11.1, 15.0)
Risc relativb (IÎ 95% ) 0.61 (0.49, 0.76)
Valoare pc 0.00001
Supravieţuirea generală*
Evenimente (decese) n (%) 176 (51.2) 211 (62.4)
Medianăa (IÎ 95% ) 56.4 mo (52.8, 60.9) 43.1 mo (35.3, 48.3)
Risc relativb (IÎ 95% ) 0.695 (0.567, 0.852)
Valoare pc 0.00043
Rata de răspuns
Populaţiee n=668 n = 337 n = 331
CRf n (%) 102 (30) 12 (4)
PRf n (%) 136 (40) 103 (31)
nCR n (%) 5 (1) 0
CR + PRf n (%) 238 (71) 115 (35)
Valoare pd < 10-10
Scăderea proteinei plasmatice M
populaţieg n=667
n = 336
n = 331
>=90% n (%) 151 (45) 34 (10)
Timpul până la primul răspuns RC + RP
Mediană 1.4 mo 4.2 mo
Durata medianăa a răspunsului
CRf 24.0 mo 12.8 mo
CR + PRf 19.9 mo 13.1 mo
Timpul până la următorul tratament
Evenimente n (%) 224 (65.1) 260 (76.9)
Medianăa (IÎ 95% ) 27.0 mo (24.7, 31.1) 19.2 mo (17.0, 21.0)
Risc relativb (IÎ 95% ) 0.557 (0.462, 0.671)
Valoare pc < 0.000001
a Estimare Kaplan-Meier.
25
b Estimarea riscului relativ se bazează pe modelul CoX de risc proporţional, adaptat pentru factorii de
stratificare: ß2-microglobulină, albumină şi regiune geografică. Un risc relativ mai mic decât 1 indică un avantaj
pentru VMP
c Valoarea nominală a p calculată cu testul log-rank stratificat; adaptat pentru factorii de stratificare: β2-
microglobulină, albumină şi regiune geografică
d Valoarea p pentru Rata de Răspuns (RC + RP) din testul chi-pătrat Cochran-Mantel-Haenszel ajustat pentru
factori de stratificare
e Populaţia evaluabilă include pacienţii care au avut boală măsurabilă în momentul iniţial f RC =Răspuns complet; RP=Răspuns parţial, Criteriu EBMT g Toţi pacienţii randomizaţi cu mielom secretor
* Rata de supravieţuire actualizată pe baza unei valori mediane a duratei de urmărire de 60,1 luni
IÎ=Interval de încredere
Pacienţi eligibili pentru transplant de celule stem
Două studii randomizate, deschise, multicentrice, de fază III (IFM-2005-01, MMY-3010) s-au
desfăşurat pentru a demonstra siguranţa şi eficacitatea bortezomib în asocieri duble şi triple cu alte
substanţe chimioterapice, ca terapie de inducţie înaintea transplantului de celule stem, la pacienţi cu
mielom multiplu, netrataţi anterior.
În studiul IFM-2005-01, tratamentul cu bortezomib în asociere cu dexametazonă [BDx, n=240] a fost
comparat cu tratamentul cu vincristină- doxorubicină-dexametazonă [VDDx, n=242]. La pacienţii din
grupul de tratament cu BDx s-au administrat patru cicluri de 21 de zile, fiecare constând din
bortezomib (1,3 mg/m
2 administrat intravenos de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, şi 11) şi
dexametazonă administrată pe cale orală (40 mg/zi în zilele 1 - 4 şi zilele 9 - 12, în Ciclurile 1 şi 2, şi
în zilele 1 - 4 în Ciclurile 3 şi 4).
Transplantul autolog de celule stem s-a efectuat la 198 (82%) pacienţi şi la 208 (87%) din pacienţii din
grupurile de tratament cu VDDx şi, respectiv BDx; la majoritatea pacienţilor s-a efectuat o singură
procedură de transplant. Datele demografice ale pacienţilor şi caracteristicile bolii la momentul iniţial
au fost similare la cele două grupuri de tratament. Vârsta medie a pacienţilor din studiu a fost de 57 de
ani, 55% dintre pacienţi erau de sex masculin şi 48% dintre pacienţi au prezentat risc citogenetic mare.
Durata mediană a tratamentului a fost de 13 săptămâni pentru grupul VDDx şi de 11 săptămâni pentru
grupul BDx. Numărul median de cicluri administrate ambelor grupuri a fost de 4 cicluri.
Criteriul final principal de eficacitate al studiului a fost rata de răspuns post-inducţie (RC+nRC). O
diferenţă a ratei de răspuns semnificativă statistic aRC+nRC s-a observat în favoarea grupului la care
s-a administrat bortezomib în asociere cu dexametazonă. Alte criterii secundare de evaluare a
eficacităţii au inclus ratele de răspuns post-transplant (RC+nRC, RC+nRC+RPFB+RP), supravieţuirea
fără progresia bolii, supravieţuire generală. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 12.
Tabelul 12: Rezultatele de eficacitate din studiul IFM-2005-01
Criterii finale BDx VDDx OR; 95% CI; Valoare Pa
IFM-2005-01 N=240 (populaţia în
intenţie de tratament) N=242 (populaţia în
intenţie de tratament)
RR (Post-inducţie)
*RC+nRC
RC+nRC+RPFB+RP
% (IÎ 95%)
14.6 (10.4, 19.7)
77.1 (71.2, 82.2)
6.2 (3.5, 10.0)
60.7 (54.3, 66.9)
2.58 (1.37, 4.85); 0.003
2.18 (1.46, 3.24); < 0.001
RR (Post-transplant)b
RC+nRC
RC+nRC+RPFB+RP
% (IÎ 95%)
37.5 (31.4, 44.0)
79.6 (73.9, 84.5)
23.1 (18.0, 29.0)
74.4 (68.4, 79.8)
1.98 (1.33, 2.95); 0.001
1.34 (0.87, 2.05); 0.179
IÎ= interval de încredere; RC=răspuns complet; nRC=răspuns apropiat de răspunsul complet; RR=rată de
răspuns;
B=bortezomib; BDx=bortezomib, dexametazonă; VDDx=vincristină, doxorubicină, dexametazonă;
RPFB=răspun parţial foarte bun; RP=răspuns parţial, OR=risc relativ estimat;
* Criteriul final principal
a OR pentru ratele de răspuns pe baza estimărilor Mantel-Haenszel pentru riscul relativ estimat pentru tabele
stratificate; valorile p după testul Cochran Mantel-Haenszel.
26
b Se referă la rata răspunsului după al doilea transplant la pacienţii la care s-a efectuat al doilea transplant
(42/240 [18% ] la pacienţii din grupul BDx şi 52/242 [21%] la pacienţii din grupul VDDx).
Observaţie: o valoare a OR > 1 indică un avantaj pentru terapia de inducţie ce conţine B.
În studiul MMY-3010 tratamentul de inducţie cu bortezomib în asociere cu talidomidă şi
dexametazonă [BTDx, n=130] a fost comparat cu tratamentul cu talidomidă - dexametazonă [TDx,
n=127]. La pacienţii din grupul de tratament cu BTDx s-au administrat şase cicluri de 4 săptămâni,
fiecare constând din bortezomib (1,3 mg/m
2 administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, şi
11, urmat de o perioadă de pauză de 17 zile începând din ziua 12 şi până în ziua 28), dexametazonă
(doză de 40 mg administrată pe cale orală în zilele 1 - 4 şi zilele 8 - 11) şi talidomidă (administrare pe
cale orală în doză de 50 mg zilnic în zilele 1-14, apoi doza este crescută la 100 mg în zilele 15-28 şi
ulterior la 200 mg zilnic).
Transplantul autolog de celule stem s-a efectuat la 105 (81%) pacienţi din grupul de tratament cu
BTDx şi la 78 (61%) pacienţi din grupul de tratament cu TDx. Datele demografice ale pacienţilor şi
caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost similare la cele două grupuri de tratament. Vârsta
mediană a pacienţilor din grupurile BTDx şi, respectiv TDx a fost de 57 de ani respectiv 56 de ani,
99% respectiv 98% dintre pacienţi au aparţinut rasei albe şi 58% respectiv 54% dintre pacienţi au fost
de sex masculin. În grupul de tratament BTDx, 12% dintre pacienţi au fost clasificaţi ca având risc
mare citogenetic comparativ cu 16% dintre pacienţii din grupul de tratament TDx. Durata mediană a
tratamentului a fost de 24,0 săptămâni şi numărul de cicluri de tratament administrate a fost de 6,0,
tratamentul a fost uniform în grupurile de tratament.
Criteriul final principal de eficacitate al studiului au fost ratele de răspuns post-inducţie şi post-
transplant (RC+nRC). A fost observată o diferenţă semnificativă statistic a RC+nRC în favoarea
grupului la care s-a administrat bortezomib în asociere cu dexametazonă şi talidomidă. Alte criterii
secundare de evaluare a eficacităţii au inclus supravieţuirea fără progresia bolii şi supravieţuirea
generală. Rezultatele de eficacitate principale sunt prezentate în Tabelul 13.
Table 13: Rezultatele de eficacitate din studiul MMY-3010
Criterii finale BTDx TDx OR; 95% CI; P valuea
MMY-3010 N = 130 (populaţia
în intenţie de
tratament) N = 127 (populaţia
în intenţie de
tratament)
*RR (Post-inducţie)
RC+nRC
RC+nRC +RP % (IÎ 95%)
49.2 (40.4, 58.1)
84.6 (77.2, 90.3)
17.3 (11.2, 25.0)
61.4 (52.4, 69.9)
4.63 (2.61, 8.22); < 0.001a
3.46 (1.90, 6.27); < 0.001a
*RR (Post-transplant)
RC+nRC
RC+nRC +RP % (IÎ 95%))
55.4 (46.4, 64.1)
77.7 (69.6, 84.5)
34.6 (26.4, 43.6)
56.7 (47.6, 65.5)
2.34 (1.42, 3.87); 0.001a
2.66 (1.55, 4.57); < 0.001a
IÎ=interval de încredere; RC=răspuns complet; nRC=răspuns apropiat de răspunsul complet; RR=rată de
răspuns;
B=bortezomib; BTDx=bortezomib, talidomidă, dexametazonă; TDx=talidomidă, dexametazonă; RP=răspuns
parţial,
OR= risc relativ estimat;
* Criteriul final principal a OR pentru ratele de răspuns pe baza estimărilor Mantel-Haenszel pentru riscul relativ estimat pentru tabele
stratificate; valorile p după testul Cochran Mantel-Haenszel.
Observaţie: o valoare a OR > 1 indică un avantaj pentru terapia de inducţie ce conţine B.
Eficacitatea clinică în cazul mielomului multiplu refractar la tratament sau recidivant
Siguranţa şi eficacitatea bortezomib (administrat intravenos) s-au evaluat în 2 studii clinice cu doza
recomandată de 1,3 mg/m
2: un studiu de Fază III randomizat, studiu comparativ (APEX) cu
dexametazonă (Dex), la 669 pacienţi cu mielom multiplu refractar la tratament sau în faza de recădere,
la care s-au administrat anterior 1-3 linii de tratament şi un studiu de Fază II cu un singur braţ, la
202 pacienţi cu mielom multiplu refractar la tratament sau în faza de recădere, la care s-au administrat
anterior cel puţin 2 cicluri de tratament şi la care s-a observat progresia bolii în cursul tratamentului
cel
mai recent.
27
În studiul clinic de Fază III, tratamentul cu bortezomib a dus la o creştere semnificativă a timpului
până la progresia bolii, o supravieţuire semnificativ crescută şi o rată de răspuns semnificativ mai
mare, comparativ cu tratamentul cu dexametazonă (vezi Tabelul 14), la toţi pacienţii precum şi la
pacienţii la care s-a administrat anterior un ciclu de tratament. Ca rezultat al analizei interimare
programate, braţul de tratament cu dexametazonă a fost oprit la recomandarea comitetului de
monitorizare a datelor şi tuturor pacienţilor randomizaţi la tratament cu dexametazonă li s-a
administrat bortezomib, indiferent de statutul bolii. Din cauza acestei administrări încrucişate precoce,
durata mediană de supraveghere la pacienţii care au supravieţuit a fost de 8,3 luni. Atât la pacienţii
refractari la ultimul ciclu anterior de tratament, cât şi la cei care nu au fost refractari la tratament,
supravieţuirea totală a fost crescută semnificativ şi rata de răspuns a fost semnificativ mai mare în
braţul la care s-a administrat bortezomib.
Dintre cei 669 pacienţi incluşi în studiu, 245 (37%) aveau vârsta de 65 ani sau peste. Parametrii de
răspuns la tratament precum şi TTP (timpul până la progresia bolii) au rămas semnificativ mai buni
pentru bortezomib, independent de vârstă. Indiferent de valorile iniţiale ale ß2-microglobulinei, toţi
parametrii de eficacitate (timpul până la progresia bolii şi supravieţuirea totală, precum şi rata de
răspuns) au fost îmbunătăţiţi semnificativ în braţul la care s-a administrat bortezomib.
În populaţia refractară din studiul clinic de fază II, răspunsurile au fost stabilite de un comitet
independent de evaluare şi criteriile de răspuns au fost cele ale Grupului European de Transplant de
Măduvă Osoasă. Mediana supravieţuirii tuturor pacienţilor incluşi a fost de 17 luni (limite extreme
ciclu anterior de
tratament ≥ 2 cicluri
anterioare
de tratament
Evenimente în
funcţie de tim
p B
n = 333a Dex
n = 336aB
n=132aDex
n=119aB
n=200aDex
n = 217a B
n = 202a
TTP, zile
[IÎ 95%] 189b
[148, 211] 106b
[86, 128] 212d
[188, 267] 169d
[105, 191] 148b
[129, 192] 87b
[84, 107] 210
[154, 281]
1 an de
supravieţuire, %
[IÎ 95%] 80d
[74,85]
66d
[59,72]
89d
[82,95]
72d
[62,83]
73 [64,82]
62
[53,71] 60
Cel mai bun
răspuns (%) B
n = 315c Dex
n = 312c B
n = 128 Dex
n = 110 B
n = 187 Dex
n = 202 B
n = 193
RC 20 (6)b 2 (< 1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)**
RC + nRC 41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)**
RC + nRC + RP 121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d 29 (26)d 64 (34)b 27 (13)b (27)**
RC+nRC+RP+RM 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)**
Durata mediană
Zile (luni) 242 (8.0) 169 (5.6) 246 (8.1) 189 (6.2) 238 (7.8) 126 (4.1) 385*
Timpul până la
răspuns
RC + RP (zile) 43 43 44 46 41 27 38*
a Populaţia cu intenţie de tratament (ITT) b Valoarea p din testul log-rank stratificat; analiza după liniile de tratament exclude stratificarea după istoricul
terapeutic; p<0,0001
c Populaţia care răspunde include pacienţii care au avut boală detectabilă la momentul iniţial şi la care s-a
administrat cel puţin o doză de medicament în studiu.
d Valoarea p din testul chi-pătrat Cochran-Mantel-Haenszel ajustat pentru factori de stratificare; analiza după
liniile de tratament exclude stratificarea după istoricul terapeutic
28
* RC+RP+RM **RC=RC, (IF-); nRC=RC (IF+)
NA = nu se aplică, NE = nu s-a estimat
TTP-Timpul până la progresia bolii
IÎ=Interval de încredere
B=bortezomib; Dex=dexametazonă
RC=Răspuns complet; nRC = Răspuns apropiat de răspunsul complet
RP=Răspuns parţial; RM = Răspuns minim
În studiul clinic de fază II, pacienţii la care nu s-a obţinut un răspuns optim la tratamentul cu
bortezomib în monoterapie au putut utiliza doze mari de dexametazonă în asociere cu bortezomib.
Protocolul a permis pacienţilor să utilizeze dexametazonă dacă au prezentat un răspuns suboptimal la
monoterapia cu bortezomib. Un număr total de 74 pacienţi evaluaţi au utilizat dexametazonă în
asociere cu bortezomib. Optsprezece procente din pacienţi au obţinut sau au prezentat un răspuns
ameliorat [RM (11%) sau RP (7%)] la tratamentul asociat.
Eficacitatea clinică a administrării subcutanate de bortezomib la pacienţi cu mielom multiplu
recidivant/refractar la tratament
Un studu deshis, randomizat, de fază III pentru demonstrarea non-inferiorităţii a comparat eficacitatea
şi siguranţa administrării subcutanate de bortezomib versus administrarea intravenoasă. Acest studiu a
inclus 222 de pacienţi cu mielom multiplu recidivant/refractar la tratament, care au fost randomizaţi în
raport de 2:1 să li se administreze doza de bortezomib 1,3 mg/m
2, fie pe cale subcutanată sau
intravenoasă pentru 8
cicluri. La pacienţii care după 4 cicluri nu au obţinut un răspuns optim (mai puţin decât Răspuns
Complet [RC]) la terapia cu bortezomib administrat în monoterapie, s-a permis administrarea de
dexametazonă 20 mg pe zi, în ziua de administrare şi după administrarea bortezomib. Au fost excluşi
pacienţii care la momentul iniţial aveau neuropatie periferică de grad ≥ 2 sau un număr de trombocite
<50000/μl. Un număr total de 218 pacienţi au fost evaluabili pentru răspuns.
Acest studiu a atins criteriul principal de non-inferioritate în ceea ce priveşte rata de răspuns (RC+RP)
după 4 cicluri
de tratament cu bortezomib în monoterapie, pentru ambele căi de administrare atât cea subcutanată cât
şi intravenoasă, de 42% în ambele grupuri. În plus, criteriul final secundar de evaluare a eficacităţii
corelat cu
răspunsul şi durata de timp până la apariţia evenimentului a demonstrat rezultate concordante atât
pentru administrarea subcutanată cât şi pentru cea intravenoasă (Tabel 15).
Tabelul 15: Rezumatul analizelor de eficacitate ce compară administrarea subcutanată şi cea
intravenoasă a bortezomib
Braţul de administrare
intravenoasă a bortezomib Braţul de administrare
subcutanată a bortezomib
Populaţia evaluabilă dpdv al
răspunsului n = 73 n = 145
Rata Răspunsului după 4 cicluri n
(%)
RRG (RC + RP) 31 (42) 61 (42)
Valoarea pa 0.00201
RC n (%) 6 (8) 9 (6)
RP n (%) 25 (34) 52 (36)
nRC n (%) 4 (5) 9 (6)
Rata Răspunsului după 8 cicluri n
(%)
RRG (RC + RP) 38 (52) 76 (52)
Valoarea pa 0.0001
RC n (%) 9 (12) 15 (10)
RP n (%) 29 (40) 61 (42)
nRC n (%) 7 (10) 14 (10)
Populaţia cu intenţie de tratamentb
n = 74 n = 148
TPP, luni 9.4 10.4
(IÎ95% ) (7.6, 10.6) (8.5, 11.7)
29
Risc relativ (IÎ 95%)c 0.839 (0.564, 1.249)
Valoarea pd 0.38657
Supravieţuire în absenţa progresiei
bolii, luni 8.0 10.2
(IÎ95%) (6.7, 9.8) (8.1, 10.8)
Risc relativ (IÎ 95%)c 0.824 (0.574, 1.183)
Valoarea pd 0.295
Supravieţuirea globală 1-an (%)e 76.7 72.6
(IÎ95%) (64.1, 85.4) (63.1, 80.0) a Valoarea p este pentru ipoteza de non-inferioritate, conform căreia braţul SC îşi păstrează cel puţin 60% din
rata răspunsului pentru braţul IV.
b au fost înrolaţi în studiu 222 de subiecţi; 221 de subiecţi au fost trataţi cu bortezomib c Estimarea riscului relativ se bazează pe un model Cox ajustat pentru factori de stratificare: stadializare ISS şi
numărul de linii terapeutice anterioare.
d Testul log rank ajustat pentru factori de stratificare: stadializare ISS şi numărul de linii terapeutice anterioare. e Durata mediană a urmăririi este de 11,8 luni
Asocierea terapeutică cu bortezomib şi doxorubicină lipozomală pegylată (studiul DOXIL-MMY-
3001)
Un studiu multicentric, de fază III, randomizat, cu grupuri paralele, deschis, a fost efectuat la 646
pacienți pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea bortezomib plus doxorubicină lipozomală pegylată
comparativ cu monoterapia cu bortezomib la pacienți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel
puțin 1 tratament anterior și care nu au înregistrat progresie a bolii în timpul terapiei cu antracicline.
Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost TTP, în timp ce criteriile secundare de
eficacitate au fost SG și RRG (RC + RP), utilizând criteriile Grupului European pentru sânge şi
transplant de maduvă (EBMT).
O analiză intermediară definită în protocol (pe baza a 249 evenimente TTP) a dus la întreruperea
prematură a studiului din motive de eficacitate. Această analiză interimară a indicat o scădere a
riscului de TTP cu 45 % (IÎ 95 %, 29-57% , p < 0,0001) la pacienţii trataţi cu asocierea
terapeutică cu bortezomib și doxorubicină lipozomală pegylată. Mediana TPP a fost de 6,5 luni la
pacienţii trataţi cu bortezomib în monoterapie, comparativ cu 9,3 luni la pacienţii cărora li s-a
administrat terapie de asociere cu bortezomib plus doxorubicină lipozomală pegylată. Aceste rezultate,
deși nu foarte elaborate, au constituit analiza finală definită de protocol.
Asocierea terapeutică cu bortezomib şi dexametazonă
În lipsa unei comparații directe între monoterapia cu bortezomib și asocierea terapeutică cu
bortezomib şi dexametazonă la pacienţi cu mielom multiplu progresiv, s-a efectuat o analiză statistică
pe perechi corespunzătoare pentru a compara rezultatele obţinute în brațul de tratament ne-randomizat
cu bortezomib în asociere cu dexametazonă (studiu deschis, de fază II, MMY-2045), cu rezultatele
obținute în brațele de tratament cu bortezomib în monoterapie din diferite studii randomizate, de fază
III (M34101-039 [APEX ] și DOXIL MMY-3001) în aceeași indicație.
Analiza pe perechi corespunzătoare este o metodă statistică în care pacienţii din grupul de tratament
(de exemplu, bortezomib în asociere cu dexametazona) și pacienții din grupul de comparaţie (de
exemplu, bortezomib) sunt comparabili în ceea ce priveşte factorii de confuzie prin asocierea
individuală a subiecţilor din studiu. Aceasta minimalizează efectele factorilor de confuzie observaţi
atunci când se estimează efectele tratamentului, folosind date care nu sunt randomizate.
Au fost identificate o sută și douăzeci și șapte de perechi corespunzătoare pacienţilor. Analiza a
demonstrat îmbunătățirea RRG (RC + RP) (risc relativ 3,769, IÎ 95 % 2,045-6,947, p <0,001), PFS
(rata de risc 0,511; IÎ 95 % 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (rata de risc 0,385; IÎ 95% 0,212-0,698, p=
0,001) pentru bortezomib în asociere cu dexametazona comparativ cu monoterapia cu bortezomib.
Sunt disponibile informaţii limitate cu privire la repetarea tratamentului cu bortezomib la pacienţii cu
mielom multiplu recidivat.
Studiul MMY-2036 (RETRIEVE) de fază II, cu un singur braţ, deschis, a fost realizat în vederea
determinării eficacităţii şi siguranţei la repetarea tratamentului cu bortezomib. O sută treizeci de
pacienţi (cu vârsta ≥ 18 ani) cu mielom multiplu care au avut anterior cel puţin un răspuns parţial la
scemele terapeutice care au conţinut şi bortezomib s-a repetat tratamentul din cauza progresiei bolii. A
fost început tratamentul cu bortezomib la cel puţin 6 luni după tratamentul anterior, cu ultima doză
30
tolerată de 1,3 mg/m2 (n=93) sau ≤ 1,0 mg/m2 (n=37) şi s-a administrat în zilele 1, 4, 8 şi 11 la
interval de 3 săptămâni, timp de maximum 8 cicluri de tratament, fie în monoterapie, fie în asociere cu
dexametazonă, în conformitate cu standardul de îngrijire. Dexametazona a fost administrată în
asociere cu bortezomib la 83 pacienţi în Ciclul 1, cu un număr suplimentar de 11 pacienţi cărora li s-a
administrat dexametazonă în timpul ciclurilor de repetare a tratamentului cu bortezomib.
Criteriul final principal a fost cel mai bun răspuns confirmat la repetarea tratamentului şi a fost evaluat
pe baza criteriilor EBMT. Rata de răspuns cea mai bună generală (RC + RP) la repetarea tratamentului
la 130 pacienţi a fost de 38,5% (95% IÎ: 30,1, 47,4).
Eficacitatea clinică la pacienţii cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrataţi anterior
Studiul LYM 3002 a fost un studiu de fază III, randomizat, deschis ce a evaluat eficacitatea și
siguranța terapiei de asociere cu bortezomib, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison
(VcR-CAP; n = 243), comparativ cu terapia cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și
prednison (R-CHOP; n = 244), la pacienți adulți cu LCM, netrataţi anterior (stadiul II, III sau IV).
Pacienţii din braţul de tratament cu VcR-CAP au primit bortezomib (1,3 mg/m
2; în zilele 1, 4, 8, 11,
cu o perioadă de pauză între zilele 12- 21), rituximab 375 mg/m2 IV în ziua 1; ciclofosfamidă 750
mg/m2 IV in ziua 1; doxorubicină 50 mg/m2 IV în ziua 1; și prednison 100 mg/m2 oral, în ziua 1 până
în ziua 5 a ciclului de tratament cu bortezomib cu durata de 21 zile. Pacienții care au avut un răspuns
documentat pentru prima dată în ciclul 6, au primit două cicluri suplimentare de tratament.
Criteriul final principal de eficacitate a fost supraviețuirea fără progresia bolii, bazat pe evaluarea
Comitetului independent de evaluare (IRC). Obiectivele secundare au inclus durata de timp până la
progresia bolii (TTP), durata de timp până la următorul tratament anti-limfom (TNT), durata
intervalului fără tratament (TFI), rata răspunsului global (RRG) și rata răspunsului complet (RC/
RCN), supraviețuirea globală (SG) și durata răspunsului.
Caracteristicile demografice și caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost în general bine
echilibrate între cele două brațe de tratament: vârsta medie a pacienţilor a fost 66 ani, 74% au fost de
sex masculin, 66% au fost caucazieni și 32% asiatici, 69% dintre pacienți au avut un aspirat medular
pozitiv și /sau o biopsie de măduvă osoasă pozitivă pentru LCM, 54% dintre pacienți au avut un scor
de ≥ 3 la Indicele Internaţional de Prognostic (IPI), iar 76% au avut boală în Stadiul IV. Durata
tratamentului (mediana = 17 săptămâni) și durata de urmărire (medie = 40 luni) au fost comparabile în
ambele brațe de tratament. Pacienții din ambele brațe de tratament au fost trataţi în medie cu 6 cicluri
de tratament iar 14% din subiecții din grupul VcR-CAP și 17% din pacienții din grupul R-CHOP au
primit 2 cicluri suplimentare de tratament. Majoritatea pacienților din ambele grupuri au finalizat
tratamentul, 80% în grupul VcR-CAP și 82% în grupul R-CHOP. Rezultatele privind eficacitatea sunt
prezentate în tabelul 16:
Tabelul 16: Rezultate privind eficacitatea din studiul LYM-3002
Criteriul final de eficacitate VcR-CAP R-CHOP
n: pacienţi ITT 243 244
Supravieţuire fără progresia bolii (IRC)a
Evenimente n (%) 133 (54.7%) 165 (67.6%) HRb (95% CI)=0.63 (0.50; 0.79)
Valoarea-pd < 0.001 Medianac (IÎ 95%) (luni) 24.7 (19.8; 31.8) 14.4 (12; 16.9)
Rata de răspuns
n: pacienţi cu răspuns
evaluabil 229 228
Răspuns complet global
(RC+RCn)f n(%) 122 (53.3%) 95 (41.7%) OR
e (95% CI)=1.688 (1.148; 2.481)
Valoarea-pg =0.007
Răspuns global ( RC+RCn
+RP)h n(%) 211 (92.1%) 204 (89.5%) OR
e (95% CI)=1.428 (0.749; 2.722)
Valoarea-pg=0.275 a bazată pe evaluarea Comitetului independent de evaluare (IRC) (doar date radiografice). b estimarea ratei de risc se bazează pe un model Cox stratificat în funcţie de riscul IPI şi stadiul bolii. O rată de
risc < 1 indică un avantaj în favoarea VcR-CAP.
c pe baza estimatorului de produs limită Kaplan-Meier. d pe baza testului Log rank stratificat în funcţie de riscul IPI şi stadiul bolii. e se utilizează estimarea Mantel-Haenszel privind riscul relativ estimat frecvent pentru tabelele de stratificare, în
care factori de stratificare sunt riscul IPI şi stadiul bolii. Un risc relativ estimat (OR) > 1 indică un avantaj în
favoarea VcR-CAP.
31
f Include toate CR+CRu, în funcţie de IRC, măduvă osoasă şi LDH. g Valoarea –p din testul chi-pătrat după Cochran Mantel-Haenszel, în care factori de stratificare sunt IPI şi
stadiul bolii .
h Include toate evaluările radiografice CR+CRu+PR efectuate de IRC indiferent de verificarea în funcţie de
măduva osoasă şi LDH.
RC= Răspuns complet; RCn= Răspuns complet neconfirmat; RP=răspuns parţial; IÎ= Interval de încredere,
RR=risc relativ; OR=risc relativ estimat; ITT=Intentia de traktament
Mediana SFP conform evaluării investigatorului a fost de 30,7 luni în grupul de tratament cu VcR-
CAP și de 16,1 luni în grupul de tratament cu R-CHOP (risc relativ [RR] = 0,51; p <0,001). Un
beneficiu semnificativ statistic (p <0,001) în favoarea grupului de tratament cu VcR-CAP faţă de
grupul de tratament cu R-CHOP a fost observat pentru TTP (mediana 30,5 comparativ cu 16,1 luni),
TNT (mediana 44,5 comparativ cu 24,8 luni) și TFI (mediana 40,6 comparativ cu 20,5 luni ). Durata
medie a răspunsului complet a fost 42,1 luni în grupul de tratament cu VcR-CAP , comparativ 18 luni
în grupul de tratament cu R-CHOP. Durata răspunsului global a fost cu 21,4 luni mai mare în grupul
de tratament cu VcR-CAP (mediana 36,5 luni comparativ cu 15,1 luni în grupul de tratament cu
RCHOP). Cu o durată medie de urmărire de 40 luni, mediana SG (56,3 luni în grupul de tratament cu
RCHOP și neatinsă în grupul de tratament cu VcR-CAP) a favorizat grupul VcR-CAP, (RR estimat =
0,80; p = 0,173). A existat o tendinţă de prelungire a supraviețuirii globale în favoarea grupului
VcRCAP; rata estimată de supravieţuire pe 4 ani fiind de 53,9% în grupul R-CHOP și de 64,4% în
grupul VcR-CAP.
Pacienţi trataţi anterior pentru amiloidoza cu lanţuri uşoare (LA)
Un studiu de fază I/II deschis, nerandomizat, a fost efectuat pentru a determina siguranţa şi eficacitatea
bortezomib la pacienţii trataţi anterior pentru amiloidoză cu lanţuri uşoare (LA). Pe parcursul studiului
nu au fost observate noi motive de îngrijorare şi în mod particular bortezomib nu a produs o agravare
a afectării organelor ţintă (inimă, rinichi şi ficat). Într-o analiză experimentală a eficacităţii, la 49 de
pacienţi evaluaţi, trataţi cu doza maximă admisă de 1,6 mg/m2 pe săptămână şi 1,3 mg/m2 de două ori
pe săptămână, a fost raportată o rată de răspuns de 67,3 % (incluzând o rată a RC de 28,6 %) măsurată
prin răspuns hematologic (proteina M). Pentru acest grup, rata de supravieţuire combinată la 1 an a
fost de 88,1 %.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu bortezomib la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu mielom multiplu
şi cu limfom cu celule de mantă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi
adolescenţi).
Un studiu de fază II, nerandomizat, efectuat de către Children” s Oncology Group pentru determinarea
farmacocineticii și siguranței, a evaluat posibilitatea adăugării bortezomib în chemoterapia de
reinducție multiagent la copii și adolescenți cu cancer limfoid (leucemia acută limfoblastică (LAL) cu
celule tip B (B-LAL) și cu celule tip T (T-LAL) și limfom limfoblastic cu celule T (LL).
Chemoterapia de reinducție multiagent a fost administrată în 3 Cicluri de tratament. Bortezomib a fost
administrat doar în Ciclul 1 și 2 de tratament pentru a evita potențiala creștere a toxicității la co-
administrarea medicamentelor in Ciclul 3.
Răspunsul complet (RC) a fost evaluat la sfârșitul Ciclului 1. La pacienții B-LAL care au prezentat
recidivă la 18 luni de la diagnosticare (n = 27) rata RC a fost de 67% (95% CI: 46, 84); rata de
supraviețuire la 4 luni, fără evenimente a fost de 44% (95% CI: 26, 62). La pacienții B-ALL care au
prezentat recidivă la 18-36 luni de la diagnosticare (n = 33) rata RC a fost de 79% (95% CI: 61, 91) și
rata de supraviețuire la 4 luni, fără evenimente a fost de 73% (95% CI: 54, 85). Rata RC în prima
recidivă pentru pacienții cu T-LAL (n = 22) a fost de 68% (95% CI: 45, 86) și rata de supraviețuire la
4 luni, fără evenimente a fost de 67% (95% CI: 42, 83). Datele
raportate cu privire la eficacitate sunt
considerate neconcludente (a se vedea secțiunea 4.2).
Au fost înrolați 140 pacienți cu LAL sau LL, care au fost evaluați cu privire la siguranță; vârsta medie
a fost de 10 ani (intervalul 1-26). Nu au fost observate date noi cu privire la siguranță la administrarea
32
Bortezomib împreună cu tratamentul chimioterapeutic pediatric standard pentru B-LAL. Următoarele
reacții adverse (Grad ≥ 3) au fost observate cu o incidență crescută, în schema de tratament în care s-a
administrat și Bortezomib comparativ cu studiul istoric de control în care schema de tratament a fost
administrată singură (fără bortezomib): in Ciclul 1 neuropatie senzorială periferică (3% versus 0%);
ileus (2.1% versus 0%); hipoxie (8% versus 2%). În acest studiu nu sunt disponibile informații despre
posibile sechele sau despre ratele de rezoluție ale neropatiei senzoriale periferice. De asemenea a fost
înregistrată o incidență crescută a infecțiilor cu Grad ≥ 3: neutropenie (24% versus 19% in Ciclul 1
and 22% versus 11% in Ciclul 2), ALT crescut (17% versus 8% in Ciclul 2), hipopotasemie (18%
versus 6% in Ciclul 1 și 21% versus 12% in Ciclul 2) and hiponatriemie (12% versus 5% in Ciclul 1
and 4% versus 0 in Ciclul 2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
După administrarea intravenoasă în bolus a unei doze de 1,0 mg/m
2 şi de 1,3 mg/m2 la 11 pacienţi cu
mielom multiplu şi valori ale clearance-ului creatininei mai mari de 50 ml/min, mediile concentraţiilor
plasmatice maxime de bortezomib după prima doză au fost de 57 ng/ml şi, respectiv, de 112 ng/ml. La
următoarele administrări, mediile concentraţiilor plasmatice maxime observate au fost cuprinse între
67 până la 106 ng/ml pentru doza de 1,0 mg/m
2 şi de la 89 la 120 ng/ml, pentru doza de 1,3 mg/m2.
În urma injectării intravenoase în bolus sau a injectării subcutanate a unei doze de 1,3 mg/m2 la
pacienţi cu mielom multiplu (n = 14 în grupul cu administrare intravenoasă, n = 17 în grupul cu
administrare subcutanată), expunerea sistemică totală după administrarea dozelor repetate (ASC
last) a
fost echivalentă pentru administrările subcutanate şi intravenoase. C
max după administrare subcutanată
(20,4 ng/ml) a fost mai mică decât după administrarea IV (223 ng/ml). Raportul mediei geometrice
ASC
last a fost de 0,99 şi intervalele de încredere de 90% au fost 80,18% - 122,80%.
Distribuţia
Volumul mediu de distribuţie (Vd) al bortezomibului a variat între 1659 litri şi 3294 litri după
administrarea intravenoasă în doză unică sau doze repetate de 1,0 mg/m
2 sau de 1,3 mg/m2 la pacienţii
cu mielom multiplu. Aceasta sugerează că bortezomibul se distribuie într-o mare măsură în ţesuturile
periferice. Într-un interval de concentraţii plasmatice de bortezomib de la 0,01 µg/ml până la 1,0
µg/ml, la om,legarea de proteinele plasmatice in vitro a atins o medie de 82,9%. Fracţia de bortezomib
legată de
proteinele plasmatice nu a fost dependentă de concentraţie.
Metabolizare
Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani şi izoenzime umane ale citocromului P450 expresie a
ADNc indică faptul că bortezomib este metabolizat oxidativ în principal prin intermediul enzimelor
3A4, 2C19 şi
1A2 ale citocromului P450. Calea metabolică principală este deborinarea pentru a forma doi metaboliţi
deboronaţi care sunt ulterior hidroxilaţi la diferiţi metaboliţi. Metaboliţii deborinaţi ai bortezomibului
nu prezintă activitate de inhibare a proteazomului 26S.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (T½) al bortezomibului după administrarea de
doze repetate a variat între
40-193 de ore. Bortezomib este eliminat mai rapid după prima doză, în comparaţie cu dozele
ulterioare.
Mediile clearance-ului corporal total au fost de 102 şi 112 l/oră după prima doză, pentru doze de
1,0 mg/m
2, respectiv de 1,3 mg/m2 şi au variat de la 15 la 32 l/oră şi 18 la 32 l/oră după doze
ulterioare,
pentru doze de 1,0 mg/m
2, respectiv de 1,3 mg/m2.
Grupe speciale de pacienţi
Disfuncţie hepatică
Efectul disfuncţiei hepatice asupra farmacocineticii bortezomib a fost evaluat într-un studiu de fază I
33
pe perioada primului ciclu terapeutic, la 61 de pacienţi care au avut în principal tumori solide şi grade
variate de disfuncţie hepatică, utilizându-se doze variate de bortezomib de la 0,5 la 1,3 mg/m2.
Comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală, disfuncţia hepatică uşoară nu a modificat ASC a
dozei normalizate de bortezomib. Cu toate acestea, valorile ASC medii ale dozei normalizate au
crescut cu aproximativ 60% la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă. O doză de iniţiere
mai scăzută este recomandată la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă, iar aceşti
pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2, tabelul 6).
Insuficienţă renală
A fost efectuat un studiu de farmacocinetică la pacienţi cu diverse grade de disfuncţie renală care au
fost clasificaţi în funcţie de valorile clearance-ului la creatinină (Cl
Cr): funcţie renală normală (Cl
Cr>60ml/min şi 1,73m², n=12), insuficienţă renală uşoară (Cl Cr=40-59 ml/min şi 1,73m², n=10),
insuficienţă renală moderată (Cl
Cr=20-39 ml/min şi 1,73m², n=9) şi insuficienţă renală severă (Cl
Cr<20 ml/min şi 1,73m², n=3). A fost inclus în studiu şi un grup de pacienţi care efectuau dializă
cărora li s-a administrat tratament după dializă (n=8). Pacienţilor li s-a administrat bortezomib
intravenos în doză de 0,7-1,3mg/m² de două ori pe săptămână. Expunerea la bortezomib (ASC şi C
max corectate în funcţie de doză) au fost comparabile pentru toate grupurile (vezi pct. 4.2).
Vârsta
Farmacocinetica bortezomib a fost evaluată prin urmărirea administrării intravenoase în
bolus, de 2 ori pe săptămână, a 1,3 mg/m2 la 104 copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între
2 și16 ani) cu leucemie acută limfoblastică (LAL) sau leucemie mieloidă acuta (LMA). Bazat
pe analiza farmacocinetică a populației, clearance-ul bortezomib a crescut odată cu creșterea
suprafeței corporale. Geometric înseamnă (%CV) ca clearance-ul a fost de 7,79 (25%)
L/hr/m2, volumul de distribuție la starea de echilibru a fost de 834 (39%) L/m2, și timpul de
înjumătățire la eliminare a fost de 100 (44%) ore. După corectarea efectului suprafeței
corporale, alte variabile precum vârsta, greutatea corporală și sexul nu au avut efecte
semnificativ clinice asupra cleareance-ului bortezomib. Clearance-ul astfel normalizat al
bortezomib la copii și adolescenți a fost similar cu cel observat la adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La evaluarea in vitro a aberaţiilor cromozomiale, utilizând celule ovariene de hamster chinezesc
(CHO), la concentraţii mici de 3,125 µg/ml, care a fost concentraţia cea mai mică studiată,
bortezomibul a prezentat un rezultat pozitiv privind activitatea clastogenă (aberaţii cromozomiale
structurale). Bortezomibul nu a prezentat genotoxicitate când a fost testat prin evaluarea mutagenităţii
in vitro (testul Ames) şi in vivo prin testul micronucleilor la şoarece.
Studiile de toxicitate asupra dezvoltării la şobolan şi iepure au prezentat efecte letale embrio-fetale la
doze toxice pentru femelă, dar nu şi toxicitate directă embrio-fetală la doze mai mici decât dozele
toxice pentru femela gestantă. Nu s-au realizat studii de fertilitate, dar evaluarea ţesuturilor implicate
în funcţia de reproducere a fost efectuată în studiile de toxicitate generală. Într-un studiu cu durata de
6 luni la şobolan s-au observat efecte degenerative atât în testicule, cât şi în ovare. De aceea, este
probabil ca bortezomibul să prezinte efect potenţial asupra fertilităţii masculine sau feminine. Nu s-au
realizat studii de dezvoltare peri- şi postnatală.
În studii multi-ciclu de toxicitate generală efectuate la şobolan şi maimuţă, principalele organe ţintă au
inclus tractul gastro-intestinal, având ca rezultat vărsături şi/sau diaree; ţesuturile hematopoietic şi
limfatic, rezultând citopenie în sângele periferic, atrofia ţesutului limfatic şi hipocelularitatea măduvei
osoase hematopoietice, neuropatie periferică (observată la maimuţă, şoarece şi câine) implicând axonii
nervilor senzitivi şi uşoare modificări la nivelul rinichiului. După întreruperea tratamentului, în toate
aceste organe ţintă s-a demonstrat o recuperare parţială până la totală.
Pe baza studiilor la animale, traversarea barierei hemato-encefalice de către bortezomib pare să fie
scăzută, dacă aceasta există, şi relevanţa la om nu este cunoscută.
34
Studiile farmacologice de siguranţă cardiovasculară efectuate la maimuţă şi câine au evidenţiat că
doze administrate intravenos de aproximativ două până la trei ori mai mari decât doza clinică
recomandată, exprimată în mg/m
2 sunt
asociate cu creşteri ale frecvenţei cardiace, scădere a contractilităţii, hipotensiune arterială şi letalitate.
La câine, scăderea contractilităţii cardiace şi hipotensiunea arterială au prezentat răspuns la intervenţia
rapidă cu medicamente inotrop pozitive şi vasopresoare. Mai mult, în studiile efectuate la câine s-a
observat o
creştere uşoară a intervalului QT corectat.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Nitrogen
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon închis: 2 ani
Soluţia reconstituită
Soluţia reconstituită trebuie utilizată imediat după preparare. Dacă nu este utilizată imediat, timpul şi
condiţiile de păstrare înaintea utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului. Totuşi, stabilitatea
fizică şi chimică a soluţiei reconstituite a fost demonstrată pentru o durată de 8 ore la 25°C, păstrată în
flaconul original şi/sau într-o seringă. Durata totală de păstrare a medicamentului reconstituit nu
trebuie să depăşească 8 ore înainte de administrare.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţii de păstrare după reconstituirea soluţiei, vezi pct. 6.3.
6.5 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacon din sticlă de tip I cu capacitatea de 8 ml, prevăzut cu dop din cauciuc bromobutilic de culoare
gri şi o capsă
din aluminiu cu capac, ce conţine bortezomib 3,5 mg.Fiecare ambalaj conţine un flacon de unică
folosinţă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Precauţii generale
Bortezomib este un medicament citotoxic. De aceea, Bortega trebuie manipulat şi preparat cu
prudenţă. Se recomandă utilizarea mănuşilor şi a altor piese de îmbrăcăminte cu rol protector pentru a
preveni contactul cu pielea.
Tehnica aseptică trebuie respectată strict în timpul manipulării medicamentului Bortega, deoarece
acesta nu conţine nici un conservant.
Au existat cazuri letale de administrare inadecvată a Bortega, pe cale intratecală. Bortega 3,5 mg
pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează intravenos sau subcutanat. Bortega nu trebuie
administrat intratecal.
Instrucţiuni pentru reconstituire
Bortega trebuie reconstituit de un profesionist în domeniul sănătăţii.
Administrare intravenoasă
35
Fiecare flacon cu capacitatea de 8 ml de Bortega trebuie reconstituit cu 3,5 ml din soluţia injectabilă
de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Dizolvarea pulberii liofilizate este completă în mai puţin de 2
minute.
După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 1 mg de bortezomib. Soluţia reconstituită este
limpede şi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7.
Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual înainte de administrare, pentru a observa eventualele
particule sau modificări de culoare. Dacă este observată orice modifcare de culoare sau particule în
suspensie, soluţia reconstituită trebuie eliminată.
Administrare subcutanată
Fiecare flacon cu capacitatea de 8 ml de Bortega trebuie reconstituit cu 1,4 ml din soluţia injectabilă
de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Dizolvarea pulberii liofilizate este completă în mai puţin de 2
minute.
După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 2,5 mg de bortezomib. Soluţia reconstituită este
limpede şi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7. Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual înainte
de administrare, pentru a observa eventualele particule sau modificări de culoare. Dacă este observată
orice modificare de culoare sau particule în suspensie, soluţia reconstituită trebuie eliminată.
Procedură pentru distrugerea adecvată a deşeurilor
Bortega este numai pentru folosinţă unică.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Heaton k.s.
Na Pankráci 332/14
140 00 Praga 4
Republica Cehă
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8037/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – August 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bortega 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine bortezomib 3,5 mg (sub formă de ester manitol boronic).
După reconstituire, 1 ml soluţie pentru administrare subcutanată conţine bortezomib 2,5 mg.
După reconstituire, 1 ml soluţie pentru administrare intravenoasă conţine bortezomib 1 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă.
Pulbere sub formă de aglomerat de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Bortega administrat în monoterapie sau în asociere cu doxorubicină lipozomală pegylată sau
dexametazonă este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu progresiv la care
s-a administrat anterior cel puţin un tratament şi la care s-a efectuat un transplant de celule stem
hematopoietice sau nu au indicaţie pentru un astfel de transplant.
Bortega în asociere cu melfalan şi prednison este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu
mielom multiplu netrataţi anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu
transplant de celule stem hematopoietice.
Bortega în asociere cu dexametazonă sau cu dexametazonă şi talidomidă este indicat pentru iniţierea
tratamentului pacienţilor adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care sunt eligibili pentru
chimioterapie în doze mari, asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.
Bortega în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison este indicat în tratamentul
pacienţilor adulţi cu limfom cu celule de mantă netrataţi anterior şi care nu sunt eligibili pentru
transplant de celule stem hematopoietice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi administrat sub supravegherea unui medic specialist şi cu experienţă în
utilizarea medicamentelor chimioterapice. Bortega trebuie reconstituit de un profesionist în domeniul
sănătăţii.
Doze pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv (pacienţi trataţi cu cel puţin o terapie
anterioară)
Monoterapie
2
Bortega 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau
subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală de două ori pe săptămână, timp de
două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această
perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament.
Se recomandă ca la pacienţi să se administreze 2 cicluri terapeutice de Bortega după confirmarea unui
răspuns complet. De asemenea, se recomandă ca la pacienţii care răspund la tratament, dar la care nu
se obţine o remisiune completă, să se administreze un total de 8 cicluri terapeutice cu Bortega. Între
administrarea dozelor consecutive de Bortega trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.
Ajustări ale dozelor în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru monoterapie
Tratamentul cu Bortega trebuie întrerupt la apariţia oricărui efect toxic non-hematologic de Gradul
3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia, după cum este prezentat mai jos (vezi şi pct.
4.4). Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu Bortega poate fi reiniţiat cu
o doză scăzută cu 25% (de la 1,3 mg/m
2, scăzută la 1,0 mg/m2; de la 1,0 mg/m2, scăzută la 0,7 mg/m2).
Dacă efectele toxice nu se remit sau dacă reapar la cea mai mică doză, trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu Bortega, cu excepţia cazului în care beneficiul tratamentului depăşeşte
clar riscul.
Durere neuropatică şi/sau neuropatie periferică
Pacienţii cu durere neuropatică şi/sau neuropatie periferică determinată de administrarea de
bortezomib trebuie trataţi după cum este prezentat în Tabelul 1 (vezi pct 4.4). Pacienţii cu neuropatie
severă preexistentă pot fi trataţi cu Bortega numai după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu.
Tabelul 1: Modificări recomandate* ale dozei la pacienţii cu neuropatie determinată de bortezomib
Severitatea neuropatiei Modificarea dozei
Gradul 1 (pierderea asimptomatică a reflexelor
tendinoase profunde sau parestezii) fără dureri
sau pierderea funcţiei Niciuna
Gradul 1 cu dureri sau gradul 2 (simptome
moderate; limitarea activităţilor cotidiene
(AC) instrumentale**)) Scăderea dozei de Bortega la 1,0 mg/m2
sau
Schimbarea ritmului de administrare a
Bortega la 1,3 mg/m
2 o dată pe săptămână
Gradul 2 cu dureri sau gradul 3
(simptome severe; limitarea AC de
autoîngrijire***) Întreruperea tratamentului cu Bortega până la
remiterea simptomelor de toxicitate. Când
efectele toxice s-au remis, se reiniţiază
tratamentul cu Bortega, se scade doza la
0,7 mg/m
2 o dată pe săptămână
Gradul 4 (consecinţe cu risc letal; se
recomandă intervenţie imediată) şi/sau
neuropatie vegetativă severă Se întrerupe tratamentul cu Bortega
* Pe baza modificărilor dozelor în studiile de fază II şi III la pacienţi cu mielom multiplu şi a
experienţei după punerea pe piaţă. Clasificare pe baza Criteriilor Comune de Toxicitate ale NCI,
CTCAE v 4.0.
** AC instrumentale: se referă la gătit, mersul la cumpărături după alimente sau haine, folosirea
telefonului, gestionarea banilor, etc;
*** AC de autoîngrijire: se referă la spălat, îmbrăcat şi dezbrăcat, hrănire, folosirea toaletei,
administrarea medicamentelor, fără a fi imobilizat la pat.
Asocierea terapeutică cu doxorubicina lipozomală pegylată
Bortega 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau
subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de
două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile.
Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre
dozele consecutive de Bortega trebuie să fie de minim 72 de ore.
Doxorubicina lipozomală pegylată se administrează în doză de 30 mg/m
2 în ziua 4 a ciclului de
tratament cu Bortega, prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, administrată după injectarea
3
Bortega.
Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atâta timp cât pacienţii nu au prezentat
progresia bolii şi tolerează tratamentul. Pacienţii care au obţinut un răspuns complet pot continua
tratamentul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspunsului complet, chiar dacă aceasta
înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pot continua atâta timp cât tratamentul
este tolerat şi continuă să răspundă la acesta, pacienţii ai căror valori de paraproteină continuă să scadă
după 8 cicluri.
Pentru informaţii suplimentare despre doxorubicina lipozomală pegylată, consultaţi Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru aceasta.
Asocierea terapeutică cu dexametazonă
Bortega 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau
subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de
două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile.
Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre
dozele consecutive de Bortega trebuie să fie de minim 72 de ore.
Dexametazona se administrează oral în doză de 20 mg în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 şi 12 din ciclul de
tratament cu Bortega.
La pacienţii care obţin un răspuns sau boala se stabilizează după 4 cicluri cu acest tratament asociat se
poate continua administrarea aceleiaşi asocieri pentru maxim 4 cicluri suplimentare.
Pentru informaţii suplimentare despre dexametazonă, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului
pentru aceasta.
Ajustarea dozei în asocierea terapeutică la pacienţi cu mielom multiplu progresiv
Pentru ajustarea dozei de Bortega în asocierea terapeutică urmaţi ghidurile de modificare a dozei
descrise mai sus în cazul monoterapiei.
Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care nu sunt eligibili pentru transplant
de celule stem hematopoietice
Asocierea terapeutică cu melfalan şi prednison
Bortega 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau
subcutanată în asociere cu melfalan şi prednison administrate pe cale orală, după cum este prezentat în
Tabelul 2. O perioadă de 6 săptămâni este considerată a fi un ciclu de tratament. În cadrul Ciclurilor 1-
4, Bortega este administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 şi 32. În cadrul
Ciclurilor 5-9, Bortega este administrat o dată pe săptămână în zilele 1, 8, 22 şi 29.
Intervalul de timp dintre dozele consecutive de Bortega trebuie să fie de minim 72 de ore.
Melfalan şi prednison trebuie administrate oral în zilele 1, 2, 3 şi 4 din prima săptămână a fiecărui
ciclu de tratament cu Bortega. Se administrează nouă cicluri ale acestei asocieri terapeutice.
Tabelul 2: Doze recomandate pentru Bortega, când este utilizat în asociere cu melfalan şi prednison
Bortega de două ori pe săptămână (Ciclurile 1-4)
Săptămâna 1 2 3 4 5 6
B (1.3 mg/m2
) Ziu
a 1 - - Ziu
a 4 Ziu
a 8 Ziu
a
11 perioadă
de pauză Ziu
a 22 Ziua
25 Ziua
29 Ziua
32 perioadă
de pauză
M (9 mg/m2)
P (60 mg/m
2) Ziu
a 1 Ziu
a 2 Ziu
a 3 Ziu
a 4 -- -- perioadă
de pauză -- -- -- -- perioadă
de pauză
Bortega o dată pe săptămână (Ciclurile 5-9)
Săptămâna 1 2 3 4 5 6
B (1.3 mg/m2Ziu -- -- Ziua perioadă
Ziua 22 Ziua 29 perioadă
4
) --
a 1 8 de pauză de pauză
M (9 mg/m2)
P (60 mg/m
2) Ziu
a 1 Ziu
a 2 Ziu
a 3 Ziu
a 4 - perioadă
de pauză -- perioadă
de pauză
B = Bortega; M = melfalan; P = prednison
Ajustările dozei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru terapia asociată cu
melfalan şi prednison.
Înainte de începerea unui nou ciclu de tratament:
Numărul de trombocite trebuie să fie ≥70 x 109/l şi numărul absolut de neutrofile trebuie să fie
≥1,0 x 109/l
Efectele toxice altele decât cele hematologice trebuie să se remită până la Gradul 1 sau valoarea
Iniţială
Tabelul 3: Modificări ale dozei în timpul ciclurilor ulterioare ale terapiei cu Bortega în asociere
cu melfalan şi prednison
Toxicitate Modificarea dozei sau întreruperea
tratamentului
Toxicitate hematologică în timpul unui ciclu
• Dacă în ciclul anterior se observă
neutropenie sau trombocitopenie prelungită
de Grad 4 sau trombocitopenie cu
hemoragie În următorul ciclu trebuie avută în vedere
scăderea dozei de melfalan cu 25%.
• Dacă numărul de trombocite ≤ 30 x
109/l
sau NAN ≤ 0,75 x 109/l într-o zi în care se
administrează Bortega (alta decât ziua 1) Terapia cu Bortega trebuie întreruptă
• Dacă nu sunt administrate mai multe
doze
de Bortega dintr-un ciclu (≥ 3 doze în
timpul administrării de două ori pe
săptămână sau ≥ 2 doze în titul administrării
o dată pe săptămână) Doza de Bortega trebuie scăzută cu un nivel (de la 1,3
mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2)
Toxicitate alta decât cea hematologică de
Gradul ≥ 3 Tratamentul cu Bortega trebuie întrerupt până când
simptomele toxicităţii s-au remis la Gradul 1 sau
valoarea iniţială. Apoi, Bortega poate fi reiniţiat cu o
scădere de un nivel a dozei (de la 1,3 mg/m
2 la 1
mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2). Pentru
durere neuropatică şi/sau
neuropatie periferică asociate cu Bortega, se menţine
şi/sau se modifică Bortega după cum este prezentat în
Tabelul 1.
Pentru informaţii suplimentare privind melfalan şi prednison, citiţi Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru aceste medicamente.
Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de
celule stem hematopoietice (terapie de inducţie)
Asocierea terapeutică cu dexametazonă
Bortega 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau
subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de
două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile.
Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor
5
consecutive de Bortega trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.
Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale
ciclului de tratament cu Bortega.
Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice.
Asocierea terapeutică cu dexametazonă şi talidomidă
Bortega 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau
subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de
două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 28 de zile.
Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor
consecutive de Bortega trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.
Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale
ciclului de tratament cu Bortega.
Talidomida se administrează pe cale orală în doză de 50 mg zilnic în zilele 1-14 şi, dacă este tolerată,
doza este crescută ulterior la 100 mg în zilele 15-28 şi apoi, poate fi crescută la 200 mg zilnic,
începând cu ciclul 2 (a se vedea Tabelul 4).
Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice. Se recomandă administrarea a 2 cicluri
suplimentare la pacienţii care au cel puţin un răspuns partial.
Tabelul 4: Doze pentru asocierea terapeutică cu Bortega la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi
anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice
B + Dx Ciclurile 1 până la 4
Săptămâna 1 2 3
B (1.3 mg/m2
) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de
pauză
Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 -
B + Dx + T Ciclul 1
Săptămâna 1 2 3 4
B (1.3 mg/m2
) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de
pauză Perioadă de
pauză
T 50 mg Zilnic Zilnic
- -
T 100 mga - - Zilnic Zilnic
Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10,
11 - -
Ciclurile 2 până la 4b
B (1.3 mg/m2
) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de
pauză Perioadă de
pauză
T 200 mga Zilnic Zilnic Zilnic Zilnic
Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10,
11 - -
B=Bortezomib; Dx=dexametazonă; T=talidomidă a Doza de talidomidă este crescută la 100 mg din săptămâna 3 a ciclului doar dacă este tolerată doza de
50 mg şi la 200 mg din ciclul 2 în cazul în care doza de 100 mg este tolerată.
b Pacienţilor care obţin cel puţin un răspuns parţial după 4 cicluri li se pot administra 6 cicluri
Ajustarea dozei la pacienţii care sunt eligibili pentru transplant
6
Pentru ajustările dozei de Bortega urmați ghidurile de modificare a dozei descrise mai sus in cazul
monoterapiei..
În plus, când Bortega se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avută
în vedere reducerea corespunzătoare a dozei acestora, în cazul apariţiei toxicităţilor, în conformitate cu
recomandările din Rezumatul caracteristicilor produsului.
Doze la pacienţi cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrataţi anterior
Asocierea terapeutică cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (VcR-CAP)
Bortega 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injecţie intravenoasă sau
subcutanată la doza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de
două săptămâni, în zilele 1, 4, 8, şi 11, urmată de o perioadă de pauză de 10 zile în zilele 12-21.
Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă administrarea a
şase cicluri de Bortega, deşi în cazul pacienţilor care înregistrează răspuns pentru prima dată în ciclul
6, se pot administra încă două cicluri suplimentare de Bortega. Trebuie să treacă cel puţin 72 de ore
între dozele consecutive de Bortega.
Următoarele medicamente se administrează în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament cu Bortega cu durata
de 3 săptămâni, prin perfuzie intravenoasă: rituximab la doza de 375 mg/m
2, ciclofosfamidă la doza de
750 mg/m2 şi doxorubicină la doza de 50 mg/m2.
Prednison se administrează oral la doza de 100 mg/m2 în zilele 1, 2, 3, 4 şi 5 a fiecărui ciclu de
tratament cu Bortega.
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului administrat pacienţilor cu limfom cu celule de mantă
netrataţi anterior
Înainte de iniţierea unui nou ciclu de tratament:
Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 100000 celule/μl iar numărul absolut de neutrofile
(ANC) trebuie să fie ≥ 1500 celule/μl
Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 75000 celule/μlL la pacienții cu infiltraţii la nivelul
măduvei osoase sau cu sechestrare splenică
Hemoglobina ≥ 8 g/dl
Toxicităţile non-hematologice trebuie să se fi remis la gradul 1 sau la nivelul iniţial.
Tratamentul cu Bortega trebuie întrerupt la apariţia oricăror toxicităţi non-hematologice ≥ grad 3
asociate tratamentului cu Bortega (cu excepţia neuropatiei) sau a toxicităţilor hematologice ≥ grad 3
(vezi şi pct. 4.4). Pentru ajustarea dozei vezi Tabelul 5 de mai jos. În cazul toxicităţilor hematologice
se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii standard locale.
Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a coloniilor de granulocite
în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament. Trebuie avută în vedere transfuzia
de trombocite pentru tratamentul trombocitopeniei în cazurile în care este clinic indicată.
Tabelul 5: Ajustări ale dozei în timpul tratamentului la pacienţi cu limfom cu celule de mantă
netratat anterior
Toxicitate Modificarea sau amânarea dozei
Toxicitate hematologică
Neutropenie ≥ grad 3 însoţită de febră,
neutropenie de grad 4 ce durează peste 7
zile,
număr de trombocite < 10000 celule/μl Terapia cu Bortega trebuie amânată timp de până la
2 săptămâni până când pacientul are ANC ≥ 750
celule/μl şi un număr de trombocite ≥ 25000
celule/μl.
Dacă, după amânarea tratamentului cu Bortega
toxicitatea nu se remite, aşa cum este definit mai
sus, atunci tratamentul cu Bortega trebuie
întrerupt.
Dacă toxicitatea se remite, adică pacientul are
ANC ≥ 750 celule/μl şi număr de trombocite ≥
7
25000 celule/μl, Bortega se poate reiniţia la o
doză scăzută cu o treaptă (de la 1,3 mg/m2 la 1
mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2).
Dacă numărul de trombocite
< 25000 celule/μl sau ANC < 750 celule/μl
în ziua de administrare a Bortega (în afară
de Ziua 1 a fiecărui ciclu) Terapia cu Bortega trebuie amânată
Toxicităţi non-hematologice de grad ≥ 3
considerate ca fiind asociate Bortega Terapia cu Bortega trebuie amânată până la
remisiunea simptomelor de toxicitate la gradul 2 sau
mai bine. Apoi, Bortega se poate reiniţia la o doză
scăzută cu o treaptă (de la 1,3 mg/m
2 la 1 mg/m2, sau
de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2). În cazul durerii
neuropate şi/sau neuropatiei
periferice asociate terapiei cu Bortega, aceasta
trebuie amânată şi/sau modificată după cum este
prezentat în Tabelul 1.
În plus, dacă Bortega se administrează în asociere cualte medicamente chimioterapice, trebuie
avută în vedere reducerea corespunzătoare a dozei acestor medicamente în cazul apariţiei toxicităţilor,
conform recomandărilor din Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici
Nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu vârsta peste
65 de ani cu mielom multiplu sau cu limfom cu celule de mantă.
Nu există studii privind utilizarea bortezomib la pacienţii vârstnici cu mielom multiplu netrataţi
anterior care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem
hematopoietice. Prin urmare, la această categorie de pacienţi nu se pot face recomandări privind doza.
Într-un studiu, la pacienţii netrataţi anterior pentru limfom cu celule de mantă, 42,9% și 10,4% dintre
pacienții expuși la bortezomib au avut vârste cuprinse între 65 şi 74 ani și respectiv vârste ≥ 75 de ani.
La pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, ambele scheme terapeutice, VcR-CAP, precum și R-CHOP, au fost
mai puțin
tolerate (vezi pct 4.8).
Disfuncţie hepatică
Pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară nu necesită ajustarea dozei şi trebuie trataţi cu doza
recomandată. La pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă la care trebuie iniţiat tratamentul
cu Bortega cu o doză scăzută de 0,7 mg/m
2 per administrare în cursul primului ciclu de tratament,
poate fi luată în considerare creşterea ulterioară a dozei la 1,0 mg/m2 sau scăderea ulterioară a dozei la
0,5 mg/m2, în funcţie de tolerabilitatea pacientului (vezi tabelul 6 şi pct. 4.4 şi 5.2).
Tabelul 6: Modificarea dozei iniţiale recomandate de Bortega la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Gradul
insuficienţei
hepatice* Valorile
bilirubinemiei Valorile serice
ale TGO (AST) Modificarea dozei iniţale
Uşoară ≤ 1.0 x LSVN > LSVN Niciuna
> 1.0 x-1.5 x LSVN Oricare Niciuna
Moderată > 1.5 x-3x LSVN Oricare Se reduce doza de Bortega la
0,7 mg/m2 în primul ciclu de
tratament. Se va lua în
considerare creşterea dozei la
1,0 mg/m
2 sau scăderea
ulterioară a dozei la 0,5
mg/m
2 în următoarele
cicluri terapeutice, în funcţie
Severă > 3 x LSVN Oricare
8
de tolerabilitatea pacientului.
Abrevieri: TGO = transaminaza glutamil oxalacetică serică;
AST = aspartat aminotransferaza; LSVN = limita superioară a valorilor normale
* Pe baza clasificării Grupului de Lucru privind Disfuncţia de Organ din cadrul NCI pentru încadrarea
tipului de
insuficienţă hepatică (uşoară, moderată, severă).
Disfuncţia renală
La pacienţii cu disfuncţie renală uşoară până la moderată (Clearance-ul creatininei [Cl
Cr ] > 20ml/min
şi 1,73 m²) farmacocinetica bortezomibului nu este influenţată; prin urmare, la aceşti pacienţi nu este
necesară modificarea dozei. Nu se cunoaşte dacă farmacocinetica bortezomib este influenţată la
pacienţii cu disfuncţie renală severă care nu efectuează şedinţe de dializă (Cl
Cr<20ml/min şi 1,73 m²).
Deoarece dializa poate scădea concentraţia plasmatică de bortezomib, Bortega trebuie administrat
după dializă (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea bortezomib nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
(vezi pct. 5.1 şi 5.2). Datele disponibile în prezent sunt descrise în secțiunea 5.1 dar nicio
recomandare privind doza administrată nu poate fi făcută.
Mod de administrare
Bortega 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este destinat pentru administrare intravenoasă sau
subcutanată.
Nu trebuie folosite alte căi de administrare pentru Bortega. Administrarea intratecală a dus la deces.
Injecţie intravenoasă
Bortega 3,5 mg în soluţie reconstituită se administrează sub formă de injecţie intravenoasă în bolus,
timp de 3-5 secunde, printr-un cateter intravenos plasat periferic sau central, urmată de spălare cu o
soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Intervalul de timp dintre dozele consecutive de
Bortega trebuie să fie de minim 72 de ore.
Injecţie subcutanată
Bortega 3,5 mg în soluţie reconstituită se administrează subcutanat la nivelul coapselor (dreaptă sau
stângă)
sau la nivelul abdomenului (partea dreaptă sau partea stângă). Soluţia trebuie injectată subcutanat, într-
un unghi
de 45-90°. Locurile de adminsitrare trebuie schimbate pentru injectări succesive.
Dacă în timpul injectării subcutanate a Bortega apar reacţii locale la nivelul locului de injectare, fie se
poate administra subcutanat o soluţie cu o concetraţie mai mică de Bortega (Bortega 3,5 mg se
reconstituie cu 1 mg/ml în loc de 2,5 mg/ml) sau se recomandă trecerea la administrarea intravenoasă.
Atunci când bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente, consultaţi Rezumatul
caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente pentru instrucţiuni de administrare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, bor sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Infiltrat pulmonar acut difuz şi pericardită.
Atunci când Bortega se administrează în asociere cu alt medicament, vă rugăm să consultaţi
Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente pentru contraindicaţii suplimentare.
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când Bortega se administrează în asociere cu alte medicamente, trebuie consultat Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente, înainte de iniţierea tratamentului cu Bortega.
Atunci când se utilizează talidomida, este necesară o atenţie deosebită în vederea depistării sarcinii şi a
necesităţii prevenirii acesteia (vezi pct. 4.6).
9
Administrare intratecală
Au existat cazuri de deces ca urmare a administrării intratecale inadecvate a Bortega. Bortega 3,5 mg
pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează pe cale intravenoasă sau subcutanată. Bortega nu
trebuie administrat pe cale intratecală.
Toxicitate gastro-intestinală
Efectele toxice gastro-intestinale, incluzând greaţă, diaree, vărsături şi constipaţie sunt foarte frecvente
în timpul tratamentului cu Bortega. Au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de ileus (vezi pct. 4.8).
De aceea, pacienţii cu constipaţie trebuie atent monitorizaţi.
Toxicitate hematologică
Tratamentul cu Bortega se asociază foarte frecvent cu efecte toxice hematologice (trombocitopenie,
neutropenie şi anemie). În studiile desfăşurate la pacienţi cu mielom multiplu recidivant care au fost
trataţi cu Bortega şi la pacienţii cu LCM netrataţi anterior cărora li s-a administrat Bortega în asociere
cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (VcR-CAP), unul din cele mai frecvente
efecte toxice hematologice a fost trombocitopenia tranzitorie. Valoarea trombocitelor era cea mai
scăzută în Ziua 11 a fiecărui ciclu de tratament cu Bortega şi, de obicei, revenea la valorile iniţiale
până la ciclul următor. Nu s-a evidenţiat trombocitopenie cumulativă. Valoarea medie a numărului
minim de trombocite determinat a fost de aproximativ 40% din valoarea iniţială în studiile cu
monoterapie în mielomul multiplu şi de 50% în studiul pentru LCM. La pacienţii cu mielom în stadiu
avansat severitatea trombocitopeniei s-a corelat cu numărul de trombocite anterior tratamentului: la
pacienţii cu număr iniţial de trombocite 75000/µl, numai 14% din 309 pacienţi au prezentat în timpul studiului
un număr de trombocite ≤25000/µl.
La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), s-a observat o frecvenţă crescută (56,7% comparativ cu
5,8%) de apariţie a trombocitopeniei de grad ≥ 3 la grupul de tratament cu bortezomib (VcR-CAP)
comparativ cu grupul de tratament fără bortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină,
vincristină şi prednison [R-CHOP]). Cele două grupuri de tratament au fost similare în ceea ce priveşte
incidenţa globală a evenimentelor hemoragice de toate gradele (6,3% în grupul de tratament VcR-CAP
şi 5,0% în grupul R-CHOP) precum şi a evenimentelor hemoragice de grad 3 şi superior (VcR-CAP: 4
pacienţi [1,7%]; R-CHOP: 3 pacienţi [1,2%]). În grupul de tratament cu VcR-CAP, la 22,5% dintre
pacienţi s-au administrat transfuzii cu trombocite, comparativ cu 2,9% din pacienţii din grupul de
tratament cu R-CHOP.
Hemoragiile gastrointestinale şi intracerebrale au fost raportate în asociere cu terapia cu bortezomib.
Prin urmare, numărul de trombocite trebuie monitorizat înainte de administrarea fiecărei doze de
Bortega. Tratamentul cu Bortega trebuie întrerupt în cazul în care numărul de trombocite este
<25000/µl sau în cazul asocierii cu melfalan şi prednison, dacă numărul de trombocite este ≤30000/μl
(vezi pct. 4.2). Beneficiul potenţial al tratamentului trebuie evaluat atent comparativ cu riscurile, în
special în cazul trombocitopeniei moderate până la severă şi a factorilor de risc pentru hemoragie.
Hemoleucograma completă (HLG) inclusiv numărătoarea elementelor figurate, incluzând
numărătoarea trombocitelor, trebuie monitorizată frecvent în ti
mpul tratamentului cu Bortega.
Transfuzia de trombocite trebuie avută în vedere atunci când este clinic indicată (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu LCM, s-a observat neutropenie tranzitorie reversibilă între ciclurile de tratament, fără
dovezi de neutropenie cumulativă. Valoarea neutrofilelor era cea mai scăzută în Ziua 11 a fiecărui
ciclu de tratament cu bortezomib şi de obicei revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. În
studiul LYM-3002, s-au administrat factori de stimulare a coloniilor la 78% dintre pacienţii din braţul
de tratament cu VcR-CAP şi la 61% dintre pacienţii din braţul de tratament cu R-CHOP. Deoarece
pacienţii cu neutropenie prezintă un risc crescut de infecţii, aceştia trebuie monitorizaţi pentru apariţia
semnelor şi simptomelor de infecţie şi trebuie trataţi cu promptitudine. În cazul toxicităţilor
hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii
locale standard. Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a
coloniilor de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament (vezi
pct.4.2).
10
Reactivarea virusului Herpes zoster
Profilaxia antivirală este recomandată la pacienţii trataţi cu Bortega. Într-un studiu clinic de fază III
efectuat la pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, incidenţa globală a reactivării virusului
herpes zoster a fost mai frecventă la pacienţii trataţi cu Bortega+Melfalan+Prednison, comparativ cu
Melfalan+Prednison (14% comparativ cu 4%).
La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), incidenţa infecţiilor cu virusul herpes zoster a fost de 6,7%
în braţul de tratament cu VcR-CAP şi de 1,2% în braţul de tratament cu R-CHOP (vezi pct. 4.8).
Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB)
În cazurile când rituximab este utilizat în asociere cu Bortega, înainte de iniţierea tratamentului
trebuie să se efectueze întotdeauna screening-ul pentru VHB la pacienţii cu risc de infecţie cu VHB.
Purtătorii de hepatita B şi pacienţii cu antecedente de hepatită B trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru
apariţia semnelor clinice şi de laborator de infecţie activă cu VHB în timpul şi după terapia de asociere
cu rituximab şi Bortega. Trebuie avută în vedere profilaxia antivirală. Consultaţi Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru informaţii suplimentare.
Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)
Au fost raportate la pacienţii în tratament cu bortezomib, cazuri foarte rare de cauză necunoscută de
infecţie cu virus John Cunningham (JC), determinând LMP şi deces. Pacienţilor diagnosticaţi cu LMP
li s-a administrat anterior sau concomitent tratament imunosupresor. Cele mai multe cazuri de LMP au
fost diagnosticate nu mai târziu de 12 luni de la administrarea primei doze de bortezomib. Pacienţii
trebuie monitorizaţi la intervale regulate de timp pentru orice simptome sau semne neurologice noi sau
agravate care ar putea sugera LMP ca parte a diagnosticului diferenţial al problemelor de la nivel
SNC.
Dacă se suspectează un diagnostic de LMP, pacienţii trebuie să se adreseze unui specialist în LMP şi
trebuie iniţiate măsuri corespunzătoare de diagnostic pentru LMP. Se întrerupe tratamentul cu Bortega
în cazul în care LMP este diagnosticat.
Neuropatie periferică
Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu neuropatie periferică predominant
senzorială. Cu toate acestea, s-au raportat cazuri de neuropatie motorie severă cu sau fără neuropatie
periferică senzorială. Incidenţa neuropatiei periferice creşte la începutul tratamentului şi s-a observat
că este maximă în timpul ciclului 5 de tratament.
Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor pentru simptome de neuropatie cum sunt senzaţie de
arsură, hiperestezie, hipoestezie, parestezie, disconfort, durere neuropatică sau senzaţie de slăbiciune.
În cadrul studiului de fază III care a comparat bortezomib administrat intravenos cu bortezomib
administrat subcutanat, incidenţa evenimentelor de neuropatie periferică de grad ≥2 a fost de 24%
pentru grupul la
care tratamentul s-a administrat prin injecţie subcutanată şi de 41% pentru grupul la care tratamentul
sa administrat prin injecţie intravenoasă (p=0,0124). Neuropatia periferică de grad ≥3 a apărut la 6%
dintre pacienţii din grupul de tratament cu administrare subcutanată, în comparaţie cu 16% în grupul
de
tratament cu administrare intravenoasă (p=0,0264). Incidenţa neuropatiei periferice de toate gradele în
cazul administrării intravenoase de bortezomib a fost mai redusă în studiile anterioare cu bortezomib
administrat intravenos în comparaţie cu studiul MMY – 3021.
Pacienţii la care apare sau se agravează neuropatia periferică, trebuie supuşi unei evaluări neurologice
şi pot necesita o ajustarea a dozei, a schemei de tratament sau a căii de administrare la cea subcutanată
(vezi pct. 4.2).Neuropatia a fost tratată cu terapie de susţinere şi alte terapii.
La pacienţii cărora li se administrează Bortega în asociere cu medicamente cunoscute ca fiind asociate
cu neuropatia (de exemplu talidomidă) trebuie avută în vedere monitorizarea precoce şi regulată a
simptomelor de neuropatie cauzată de tratament, împreună cu o evaluare neurologică şi trebuie luată în
considerare o reducere corespunzătoare a dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului.
11
În anumite cazuri există şi o componentă de neuropatie vegetativă cu reacţii adverse cum sunt
hipotensiunea arterială ortostatică şi constipaţia severă cu ileus, în plus faţă de neuropatia periferică.
Informaţiile despre neuropatia vegetativă şi rolul acesteia la aceste reacţii adverse sunt limitate.
Convulsii
La pacienţii fără antecedente de convulsii sau epilepsie s-au raportat mai puţin frecvent convulsiile.
Când se tratează pacienţi cu orice factori de risc pentru convulsii, sunt necesare precauţii speciale.
Hipotensiune arterială
Tratamentul cu bortezomib se asociază frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală.
Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare până la moderate şi apar în timpul tratamentului. La
pacienţii
la care a apărut e hipotensiune arterială ortostatică în timpul tratamentului cu bortezomib (injectare
intravenoasă) nu s-a evidenţiat existenţa hipotensiunii arteriale ortostatice anterior tratamentului cu
bortezomib. La majoritatea pacienţilor a fost necesar un tratament pentru hipotensiunea arterială
ortostatică. O mică parte dintre pacienţii cu hipotensiune arterială ortostatică au prezentat episoade de
sincopă. Hipotensiunea arterială ortostatică/posturală nu a avut o legătură strânsă cu administrarea in
bolus a medicamentului bortezomib. Nu se cunoaşte mecanismul acestui eveniment, deşi o
componentă poate fi datorată neuropatiei vegetative. Neuropatia vegetativă poate avea legătură cu
utilizarea de bortezomib sau administrarea de bortezomib poate agrava o afecţiune preexistentă, cum
este neuropatia diabetică sau
amiloidă. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de sincopă şi la care se administrează
medicamente cunoscute ca fiind asociate cu hipotensiunea arterială sau la pacienţii deshidrataţi din
cauza diareei sau a vărsăturilor recurente. Tratamentul hipotensiunii arteriale ortostatice/posturale
poate include ajustarea dozelor de antihipertensive, rehidratarea sau administrarea de
mineralocorticoizi şi/sau de simpatomimetice. Pacienţii trebuie instruiţi să se adreseze medicului dacă
apar simptome de ameţeală, confuzie sau leşin.
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)
Au fost raportate cazuri de SEPR la pacienţii cărora li s-a administrat bortezomib. SEPR este o boală
neurologică rară, cu evoluţie rapidă, deseori reversibilă, care se manifestă prin crize convulsive,
hipertensiune arterială, cefalee, letargie, confuzie, cecitate şi alte tulburări neurologice şi oculare.
Imagistica cerebrală, de preferinţă imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM), este utilizată pentru a
confirma diagnosticul. La pacienţii care dezvoltă SEPR, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.
Insuficienţă cardiacă
În timpul tratamentului cu bortezomib s-au raportat dezvoltarea în mod acut sau agravarea
insuficienţei cardiace congestive şi/sau apariţia scăderii fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng.
Retenţia lichidiană poate fi un factor predispozant pentru semnele şi simptomele de insuficienţă
cardiacă. Pacienţii cu factori de risc pentru cardiopatie sau cardiopatie prezentă trebuie monitorizaţi
atent.
Electrocardiograma
În studii clinice s-au observat cazuri izolate de prelungire a intervalului QT, fără a fi stabilită cauza.
Tulburări pulmonare
La pacienţii trataţi cu bortezomib s-au raportat rar boli pulmonare infiltrative difuze, acute, de
etiologie
Necunoscută, precum pneumonie, pneumonie interstiţială, infiltrat pulmonar şi sindrom de detresă
respiratorie acută (SDRA) (vezi pct. 4.8). Unele dintre aceste evenimente au fost letale. Se recomandă
efectuarea unei radiografii toracice înainte de iniţierea tratamentului, pentru a servi ca referinţă pentru
eventuale modificări pulmonare post tratament.
În eventualitatea unor simptome pulmonare noi sau agravate (de exemplu tuse, dispnee) trebuie
evaluat prompt diagnosticul şi pacienţii trebuie trataţi corespunzător. Înainte de a continua terapia cu
Bortega trebuie luat în considerare raportul risc/beneficiu.
12
Într-un studiu clinic, doi pacienţi (din doi) la care s-au administrat doze mari de citarabină (2 g/m2 pe
zi) în perfuzie continuă timp de 24 ore, în asociere cu daunorubicină şi bortezomibem, pentru leucemie
mieloidă acută recidivată, au decedat prin SDRA la scurt timp de la debutul tratamentului şi studiul a
fost încheiat. De aceea, această schemă terapeutică specifică, cu administrare concomitentă de
citarabină în doze mari
(2 g/m
2 pe zi), prin perfuzie continuă, pe durata a 24 de ore, nu este recomandată.
Disfuncţie renală
Complicaţiile renale sunt frecvente la pacienţii cu mielom multiplu. Pacienţii cu disfuncţie renală
trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Disfuncţie hepatică
Bortezomib este metabolizat de enzimele hepatice. Expunerea la bortezomib este crescută la pacienţii
cu disfuncţie hepatică moderată sau severă; aceşti pacienţi trebuie trataţi cu doze scăzute de Bortega şi
monitorizaţi atent pentru toxicitate (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Reacţii hepatice
S-au raportat cazuri rare de insuficienţă hepatică la pacienţii trataţi cu bortezomib, cărora li s-au
administrat concomitent medicamente şi aveau boli grave asociate. Alte reacţii hepatice raportate
includ creşteri ale valorilor serice ale enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie şi hepatită. Aceste
modificări pot fi
reversibile după întreruperea tratamentului cu bortezomib (vezi pct. 4.8).
Sindromul de liză tumorală
Deoarece bortezomib este o substanţă citotoxică, poate distruge rapid celulele maligne plasmatice şi
celulele LCM şi pot să apară complicaţiile sindromului de liză tumorală. Pacienţii cu impregnare
neoplazică mare anterior tratamentului sunt expuşi riscului de sindrom de liză tumorală. Aceşti
pacienţi trebuie monitorizaţi atent şi trebuie luate precauţiile adecvate.
Administrarea concomitentă de medicamente
Pacienţii trebuie monitorizaţi atent când li se administrează bortezomib în asociere cu inhibitori
puternici ai CYP3A4. Se recomandă prudenţă când bortezomibul se administrează concomitent cu
substraturi ale enzimelor CYP3A4 sau CYP2C19 (vezi pct. 4.5).
La pacienţii la care se administrează oral medicamente hipoglicemiante este necesară confirmarea unei
funcţii hepatice normale şi trebuie manifestată prudenţă (vezi pct. 4.5).
Reacţii potenţial mediate prin complexe imune
S-au raportat, mai puţin frecvent, reacţii potenţial mediate prin complexe imune, cum sunt reacţii de
tip boala serului, poliartrită cu erupţii cutanate tranzitorii şi glomerulonefrită proliferativă. Dacă apar
reacţii grave, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro demonstrează că bortezomib este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19,
2D6 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Având ca argument contribuţia limitată (7%) a CYP2D6 la
metabolizarea bortezomibului, nu se aşteaptă ca fenotipul metabolizatorului slab al CYP2D6 să
afecteze distribuţia generală a bortezomibului.
Un studiu de interacţiune medicamentoasă de evaluare a efectului ketoconazolului, un inhibitor potent
al CYP3A4, asupra farmacocineticii bortezomibului (administrat intravenos), a arătat o creştere medie
a
ASC pentru bortezomib de 35% (IÎ90% [1,032 la 1,772], bazat pe datele de la 12 pacienţi. De aceea,
pacienţii trebuie atent monitorizaţi atunci când li se administrează bortezomib concomitent cu
inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, ritonavir).
Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului omeprazolului, un inhibitor
13
potent al CYP2C19 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidenţiat un
efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 17 pacienţi.
Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului rifampicinei, un inductor potent
al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomibului (administrat intravenos), a arătat o scădere medie
a
ASC pentru bortezomib de 45%, bazat pe datele obţinute de la 6 pacienţi. De aceea, nu se recomandă
utilizarea concomitentă a bortezomib cu inductori potenţi de CYP3A4 (de exemplu rifampicină,
carbamazepină, fenitoină, fenobarbital şi sunătoare), din moment ce eficacitatea poate fi scăzută.
În acelaşi studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului dexametazonei, un inductor
mai slab al CYP3A4, asupra farmacocineticii bortezomibului (administrat intravenos), nu s-a
evidenţiat
niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 7
pacienţi.
Un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat pentru evaluarea efectului melfalan-prednison
asupra farmacocineticii bortezomibului (administrat intravenos) a demonstrat o creştere a ASC medie
a
bortezomibului de 17%, pe baza datelor obţinute de la 21 pacienţi. Aceasta nu este considerată
relevantă
din punct de vedere clinic.
În timpul studiilor clinice, la pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu medicamente antidiabetice cu
administrare orală s-au raportat
mai puţin frecvent şi frecvent hipoglicemie şi hiperglicemie. Pacienţii trataţi cu medicamente
antidiabetice cu administrare orală şi la
care se administrează bortezomib pot necesita monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozei de
medicamente antidiabetice cu administrare orală.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Contracepţia la bărbaţi şi femei
În timpul tratamentului şi trei luni după tratament, pacienţii bărbaţi şi femei aflaţi la vârsta fertilă
trebuie
să utilizeze măsuri contraceptive eficiente.
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la bortezomib în timpul sarcinii. Potenţialul
teratogen al bortezomibului nu a fost complet studiat.
În studiile preclinice, la cele mai mari doze tolerate de femelele gestante, bortezomibul nu a prezentat
efecte asupra dezvoltării embrionului/fetusului la şobolan şi iepure. Nu s-au efectuat studii la animale
pentru a se determina efectele bortezomibului asupra naşterii şi dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).
Bortega nu trebuie administrat în timpul sarcinii, decât dacă starea clinică a femeii necesită tratament
cu Bortega.
Dacă Bortega se utilizează în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului
cu acest medicament, pacienta trebuie informată despre riscurile potenţiale pentru făt.
Talidomida este o substanţă activă cu efect teratogen cunoscut la om care produce malformaţii
congenitale care pun în pericol viaţa. Talidomida este contraindicată în timpul sarcinii şi la femeile
aflate la vârsta fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite criteriile din programul de
prevenire a sarcinii. Pacienţii la care se administrează Bortega în asociere cu talidomida trebuie să
participe la programul de prevenire a sarcinii în timpul utilizării talidomidei. Pentru informaţii
suplimentare, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru talidomidă.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă bortezomibul se elimină în laptele matern. Din cauza potenţialului
14
medicamentului Bortega de a determina reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, alăptarea trebuie
întreruptă pe perioada tratamentului cu Bortega.
Fertilitatea
Nu a fost studiată fertilitatea la utilizarea bortezomib (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Bortega poate avea o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Bortega poate fi asociat foarte frecvent cu oboseală, frecvent cu ameţeli, mai puţin frecvent cu sincopă
şi frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală sau cu vedere înceţoşată. În consecinţă,
pacienţii trebuie să fie prudenţi când conduc vehicule sau folosesc utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse grave mai puţin frecvente raportate în timpul tratamentului cu bortezomib includ
insuficienţa cardiacă, sindromul de liză tumorală, hipertensiunea pulmonară, sindromul de
encefalopatie posterioară reversibilă, afecţiunile pulmonare infiltrative difuze acute şi, rar, neuropatia
vegetativă.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu bortezomib sunt greaţa, diareea,
constipaţia, vărsăturile, fatigabilitatea, febra, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia
periferică (inclusiv senzorială), cefaleea, parestezia, scăderea apetitului alimentar, dispneea, erupţia
cutanată tranzitorie, herpesul zoster şi mialgia.
Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse
Mielom multiplu
Reacţiile adverse menţionate în Tabelul 7 au fost considerate de către investigatori a avea cel puţin o
relaţie cauzală, posibilă sau probabilă cu bortezomib. Aceste reacţii adverse au la bază un set integrat
de date ce provin de la 5476 pacienţi, dintre care 3996 pacienţi au fost trataţi cu bortezomib în doză
de 1,3 mg/m
2 şi au fost incluşi în Tabelul 7.
La nivel global, bortezomib a fost administrat la 3974 de pacienţi pentru tratamentul mielomului
multiplu.
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos fiind clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de
frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai
puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/1 000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă
reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 7 a fost generat
utilizând versiunea 14.1 MedDRA. Reacţiile adverse apărute ulterior punerii pe piaţă şi care nu au fost
observate în studiile clinice sunt, de asemenea, incluse.
Tabelul 7: Reacţii adverse la pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu bortezomib în monoterapie sau
în asociere
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe Frecvenţa Reacţia adversă
Infecţii şi
infestări Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare Herpes zoster (inclusiv difuz şi oftalmic), pneumonie*,
Herpes simplex*, infecţie fungică*
Infecţie*, infecţii bacteriene*, infecţii virale*, sepsis
(inclusiv şoc septic)*, bronhopneumonie, infecţie cu
virusul herpetic*, meningoencefalită herpetică#,
bacteremie (inclusiv stafilococică), hordeolum, gripă,
celulită, infecţii asociate dispozitivului, infecţii
cutanate*, infecţie auriculară*, infecţie stafilococică*,
infecţie dentară*
Meningită (inclusiv bacteriană), infecţie cu virus
15
Epstein-Barr, herpes genital, amigdalită, mastoidită,
sindrom de oboseală postvirală
Tumori
benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând
chisturi şi
polipi) Rare Afecţiune neoplazică malignă, leucemie plasmocitară,
carcinom renocelular, formaţiune tumorală, micoză
fungică, tumori benigne*
Tulburări
hematologice şi
limfatice Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare Trombocitopenie*, neutropenie*, anemie*
Leucopenie*, limfopenie*
Pancitopenie*, neutropenie febrilă, coagulopatie*,
leucocitoză*, limfadenopatie, anemie hemolitică
#
Coagulare intravasculară diseminată, trombocitoză*,
sindrom de hipervâscozitate, tulburări trombocitare
nespecificate, purpură trombocitopenică*, tulburări
hematologice nespecificate, diateză hemoragică,
infiltrat limfocitar
Tulburări ale
sistemului
imunitar Mai puţin frecvente
Rare Angioedem#, hipersensibilitate*
Şoc anafilactic, amiloidoză, reacţii potenţial mediate
prin complexe imune de tip III
Tulburări
endocrine Mai puţin frecvente
Rare Sindrom Cushing*, hipertiroidism*, secreţie
inadecvată de hormon antidiuretic
Hipotiroidism
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare Scăderea apetitului alimentar
Deshidratare, hipokaliemie*, hiponatremie*, valori
anormale ale glicemiei *, hipocalcemie*, valori
anormale ale enzimelor*
Sindrom de liză tumorală, dezvoltare insuficientă*,
hipocalcemie*, hipomagnezemie*, hipofosfatemie*,
hiperkaliemie*, hipercalcemie*, hipernatremie*,
anomalii ale acidului uric*, diabet zaharat*, retenţie de
lipide
Hipermagnezemie*, acidoză, dezechilibru electrolitic*,
hipervolemie, hipocloremie*, hipovolemie,
hipercloremie*, hiperfosfatemie*, tulburări metabolice,
deficit al complexului de vitamine B, deficit de
vitamină B 12, gută, creşterea apetitului alimentar,
intoleranţă la alcool etilic
Tulburări
oculare Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare Tumefacţii oculare*, tulburări de vedere*,
conjunctivită*
Hemoragii oculare*, infecţii palpebrale*, inflamaţii
oculare*, diplopie, xeroftalmie*, iritaţii oculare*,
dureri oculare, creşterea secreţiei lacrimale, secreţii
oculare
Leziuni ale corneei*, exoftalmie, retinită, scotom,
tulburări oculare (inclusiv palpebrale) nespecificate,
dacrioadenită dobândită, fotofobie, fotopsie, neuropatie
optică, diferite grade ale scăderii acuităţii vizuale
(mergând până la cecitate)*
Tulburări
acustice şi
vestibulare Frecvente
Mai puţin frecvente
Vertij*
Disacuzie, deficit de auz (până la şi inclusiv
surditate), disconfort la nivelul urechii*
Hemoragii auriculare, neuronită vestibulară, tulburări
acustice nespecificate*
16
Rare
Tulburări
psihice Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare Modificări şi tulburări ale dispoziţiei*, tulburare de
anxietate*, tulburări de somn şi dereglări ale
somnului*
Tulburări mentale*, halucinaţii*, tulburare psihotică*,
confuzie*, nelinişte
Ideaţie suicidară*, tulburare de adaptare, delir,
scăderea libidoului
Tulburări ale
sistemului
nervos Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare Neuropatii*, neuropatie senzorială periferică,
disestezie*, nevralgii*
Neuropatie motorie*, pierderea conştienţei (inclusiv
sincopă), ameţeli*, disgeuzie*, letargie, cefalee*
Tremor, neuropatie senzitvo-motorie periferică,
diskinezie*, tulburări de echilibru şi de coordonare
cerebeloasă*, pierderea memoriei (excepţie demenţa)*,
encefalopatie*, sindrom de encefalopatie posterioară
reversibilă#, neurotoxicitate, convulsii*, nevralgie post
herpetică, tulburări de vorbire*, sindromul picioarelor
neliniştite, migrenă, lombosciatică, tulburări de atenţie,
anomalii ale reflexelor*, parosmie
Hemoragie cerebrală*, hemoragie intracraniană
(inclusiv subarahnoidiană)*, edem cerebral, accident
vascular cerebral ischemic tranzitoriu, comă,
dezechilibru al sistemului nervos vegetativ, neuropatie
vegetativă, paralizie de nervi cranieni*, paralizie*,
pareză*, presincopă,
sindrom de trunchi cerebral, tulburare vasculară
cerebrală, leziune a rădăcinii nervoase, hiperactivitate
psihomotorie, compresie medulară, tulburări cognitive
nespecificate, disfuncţii motorii,
tulburări ale sistemului nervos nespecificate, radiculită,
hipersalivaţie, hipotonie
Tulburări
cardiace Mai puţin frecvente
Rare Tamponadă cardiacă#, stop cardiopulmonar*, fibrilaţie
cardiacă (inclusiv atrială), insuficienţă cardiacă
(inclusiv insuficienţă cardiacă ventriculară stângă şi
dreaptă)*, aritmii*, tahicardie*, palpitaţii, angină
pectorală, pericardită (inclusiv efuziune pericardică)*,
cardiomiopatie*, disfuncţii ventriculare*, bradicardie
Flutter atrial, infarct miocardic*, bloc atrio-
ventricular*, afecţiuni cardiovasculare (inclusiv şoc
cardiogen), torsada vârfurilor, angină pectorală
instabilă, boli valvulare cardiace*, insuficienţă
coronariană, stop sinusal.
Tulburări
vasculare Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare Hipotensiune arterială*, hipotensiune arterială
ortostatică, hipertensiune arterială*
Accident vascular cerebral#, tromboză venoasă
profundă*, hemoragii, tromboflebită (inclusiv
superficială), colaps circulator (inclusiv şoc
hipovolemic), flebită, hiperemie facială*, hematoame
(inclusiv perirenale)*, insuficienţa circulatorie
periferică*, vasculită, hiperemie (inclusiv oculară)*
Embolie periferică, limfedem, paloare, eritromelalgie,
vasodilataţie, modificări de culoare la nivelul venelor,
insuficienţă venoasă
Tulburări Frecvente Dispnee*, epistaxis, infecţii ale căilor respiratorii
17
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Mai puţin frecvente
Rare superioare/inferioare*, tuse*
Embolie pulmonară, efuziuni pleurale, edem pulmonar
(inclusiv acut), hemoragie pulmonară alveolară#,
bronhospasm, boală pulmonară obstructivă cronică*,
hipoxemie*, congestie a căilor respiratorii*, hipoxie,
pleurezie*, sughiţ, rinoree, disfonie, wheezing
Insuficienţă respiratorie, sindrom de detresă
respiratorie acută, apnee, pneumotorax, atelectazie,
hipertensiune pulmonară, hemoptizie, hiperventilaţie,
ortopnee, pneumonită, alcaloză respiratorie, tahipnee,
fibroză pulmonară, afecţiuni bronşice*, hipocapnie*,
boală pulmonară interstiţială, infiltraţie pulmonară,
constricţie la nivelul gâtului, senzaţie de uscăciune a
gâtului, secreţii crescute ale căilor respiratorii
superioare, iritaţie a gâtului, sindromul tusigen al căilor
respiratorii superioare
Tulburări
hepatobiliare Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare Valori anormale ale enzimelor hepatice*
Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice),
hepatită*, colestază
Insuficienţă hepatică, hepatomegalie, sindrom Budd-
Chiari, hepatită cu Citomegalovirus, hemoragie
hepatică, colelitiază
Tulburări
gastrointestinale Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare Simptome precum greaţă şi vărsături*, diaree*,
constipaţie
Hemoragii gastro-intestinale (inclusiv ale
mucoaselor)*, dispepsie, stomatită*, distensie
abdominală, dureri orofaringiene*, dureri abdominale
(inclusiv dureri gastrointestinale şi splenice)*,afecţiuni
ale cavităţii bucale*, flatulenţă
Pancreatită (inclusiv cronică)*, hematemeză,
inflamaţia buzelor*, obstrucţie gastrointestinală
(inclusiv ileus)*, disconfort abdominal, ulceraţii
bucale*, enterită*, gastrită*, hemoragii gingivale,
boală de reflux gastro-esofagian*, colită (inclusiv
colită cu clostridium difficile)*, colită ischemică#,
inflamaţie gastro-intestinală*, disfagii, sindrom de
colon iritabil, tulburări gastro-intestinale nespecificate,
limbă încărcată, tulburări de motilitate
gastrointestinală*, tulburări ale glandelor salivare*
Pancreatită acută, peritonită*, edem lingual*, ascită,
esofagită, cheilită, incontinenţă fecală, atonia
sfincterului anal, fecalom, ulceraţie şi perforaţie
gastrointestială*, hipertrofie gingivală, megacolon,
secreţii rectale, pustule orofaringiene*, dureri la
nivelul buzelor, periodontită, fisuri anale, tulburări ale
tranzitului intestinal, proctalgie, fecale anormale
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Frecvente
Mai puţin frecvente
Erupţii cutanate tranzitorii*, prurit*, eritem,
xerodermie
Eritem polimorf, urticarie, dermatoză acută neutrofilică
febrilă, erupţie cutanată toxică, necroliză epidermică
toxică#, sindrom Stevens-Johnson#, dermatită*,
afecţiuni ale părului*, peteşii, echimoze, leziuni
cutanate, purpură, formaţiune tumorală cutanată*,
psoriazis, hiperhidroză, transpiraţii nocturne, ulcer de
decubit#, acnee*, pustule*, tulburări de pigmentare*
Reacţie cutanată, infiltraţie limfocitară Jessner,
18
Rare sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară, hemoragii
subcutanate, livedo reticularis, induraţii cutanate,
vezicule, reacţii de fotosensibilizare, seboree,
transpiraţii reci, afecţiuni cutanate nespecificate,
eritroză, ulcer cutanat, boli ale un
ghiilor
Tulburări
musculoscheletice
şi ale
ţesutului
conjunctiv Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare Dureri musculo-scheletice*
Spasme musculare*, dureri la nivelul extremităţilor,
slăbiciune musculară
Crampe musculare, tumefierea articulaţiilor, artrită*,
rigiditatea articulaţiilor, miopatie*, senzaţie de greutate
Rabdomioliză, sindromul articulaţiei
temporomandibulare, fistule, efuziune articulară, dureri
la nivelul maxilarului, tulburări osoase, infecţii şi
inflamaţii la nivelul ţesutului musculoscheletic şi
conjunctiv*, chist sinovial
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare Disfuncţie renală*
Insuficienţă renală acută, insuficienţă renală cronică*,
infecţii ale căilor urinare*, semne şi simptome ale
căilor urinare*, hematurie*, retenţie de urină, tulburări
de micţiune*, proteinurie,azotemie, oligurie*,
polakiurie
Iritaţia vezicii urinare
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Mai puţin frecvente
Rare Hemoragii vaginale, dureri genitale*, disfuncţii erectile
Afecţiuni testiculare*, prostatită, tulburări ale sânului
la femei, sensibilitate epididimală, epididimită, dureri
pelvine, ulceraţii vulvare
Afecţiuni
congenitale,
familiale şi
genetice Rare Aplazie, malformaţii gastrointestinale, ihtioză
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare Febră*, fatigabilitate, astenie
Edeme (inclusiv periferice), frisoane, dureri*, stare
generală de rău*
Deteriorare generală a sănătăţii fizice*, edem facial*,
reacţie la locul injectării*, afecţiuni ale mucoaselor*,
dureri toracice, tulburări de mers, sindrom
pseudogripal, extravazare*, complicaţii asociate
cateterului*, modificări ale senzaţiei de sete*,
disconfort toracic, senzaţie de modificare a
temperaturii corporale, dureri la locul injectării*
Deces (inclusiv subit), insuficienţă multiorgan,
hemoragii la locul injectării*, hernie (inclusiv
hiatală)*, tulburări de vindecare*, inflamaţie, flebită la
locul administrării*, sensibilitate, ulceraţii, iritabilitate,
dureri toracice altele decît cele de origine cardiacă,
dureri în zona cateterului, senzaţie de corp străin
Investigaţii
diagnostice Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare Scădere ponderală
Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale proteinelor*,
creştere ponderală, rezultate anormale la analizele de
sânge*, proteina C reactivă crescută
Valori anormale ale presiunilor gazelor sanguine*,
modificări pe electrocardiogramă (inclusiv prelungire a
intervalului QT)*, valori anormale ale ratei
normalizate internaţionale*, scădere a pH-ului
gastric, creştere a agregării plachetare, valori crescute
ale concentraţiei plasmatice a troponinei I, modificări
19
ale testelor de identificare virală şi serologice*, valori
anormale ale testelor de laborator ale urinei*
Leziuni, intoxicaţii
şi complicaţii legate
de procedurile
utilizate Mai puţin frecvente
Rare Căderi, contuzii
Reacţie la transfuzie, fracturi*, rigiditate*, leziuni
faciale, leziuni ale articulaţiilor*, arsuri, plăgi lacerate,
dureri cauzate de procedurile utilizate, leziuni cauzate
de radiaţie*
Proceduri medicale
şi chirur
gicale Rare Activarea macrofagelor
* Indică termenii unde este inclus mai mult de un termen preferat MedRA
# reacţii adverse raportate ulterior punerii pe piaţă
Limfom cu celule de mantă (LCM)
Profilul de siguranţă al bortezomib la 240 pacienţi trataţi cu bortezomib la doza recomandată de 1,3
mg/m2 în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (VcR-CAP) comparativ
cu 242 pacienţi trataţi cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison [R-CHOP]
a fost relativ concordant cu cel observat la pacienţii cu mielom multiplu, diferenţele principale fiind
descrise mai jos. Reacţiile adverse la medicament identificate suplimentar în contextul utilizării
terapiei de asociere (VcR-CAP) au fost infecţia cu virusul hepatitic B (< 1%) şi ischemie miocardică
(1,3%). Incidenţele similare ale acestor evenimente în ambele braţe de tratament au indicat faptul că
aceste reacţii adverse la medicament nu se pot atribui doar tratamentului cu bortezomib. Diferenţele
importante între categoria de pacienţi cu LCM, comparativ cu pacienţii din studiile cu mielom
multiplu,
au fost o incidenţă crescută cu ≥ 5% a reacţiilor adverse hematologice (neutropenie, trombocitopenie,
leucopenie, anemie, limfopenie), neuropatie senzorială periferică, hipertensiune arterială, febră foarte
mare,
pneumonie, stomatită şi afecţiuni ale părului. În tabelul 8 de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse
identificate ca având o frecvenţă ≥ 1%, o frecvenţă similară sau mai mare în braţul de tratament cu
VcR-CAP şi ca având o relaţie de cauzalitate cel puţin posibilă sau probabilă cu componentele braţului
de tratament cu VcR-CAP. Sunt de asemenea incluse reacţiile adverse la medicament identificate în
braţul de tratament cu VcR-CAP care au fost considerate de către investigatori ca având cel puţin o
relaţie de cauzalitate posbilă sau probabilă cu bortezomib, pe baza datelor anterioare din studiile
pentru mielom multiplu.
Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10);
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii. Tabelul 8 a fost
generat utilizând Versiunea 16 a MedDRA.
Tabelul 8: Reacţii adverse la pacienţi cu limfom cu celule de mantă trataţi cu VcR-CAP
Aparate, sisteme,
organe Frecvenţa Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente Pneumonie*
Sepis (inclusiv șoc septic)*, herpes zoster (inclusiv
diseminat şi oftalmic), infecție cu virusul herpes*,
infecții bacteriene*, infecţii ale căilor respiratorii
superioare / inferioare*, infecție fungică*, herpes
simplex*
Infecţie cu virusul hepatitic B*, bronhopneumonie
Tulburări
hematologice şi
limfatice Foarte frecvente
Mai puţin frecvente Trombocitopenie*, neutropenie febrilă, neutropenie*,
leucopenie*, anemie*, limfopenie*
Pancitopenie*
Tulburări ale
sistemului imunitar Frecvente
Mai puţin frecvente Hipersensibilitate*
Reacţie anafilactică
Tulburări Foarte frecvente Scăderea apetitului
20
metabolice şi de
nutriţie Frecvente
Mai puţin frecvente Hipopotasemie*, valori anormale ale glucozei
sanguine*, Hiponatremie*, diabet zaharat*, retenţie de
lichide
Sindrom de liză tumorală
Tulburări psihice Frecvente Tulburări şi dereglări ale somnului*
Tulburări ale
sistemului nervos Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente Neuropatie senzitivă periferică, disestezie*, nevralgii*
Neuropatii*, neuropatie motorie *, pierderea
conștienței (inclusiv sincopă), encefalopatie*,
neuropatie periferică senzitivo-motorie, amețeli*,
disgeuzie*, neuropatie vegetativă,
Dezechilibru al sistemului nervos vegetativ
Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere*
Tulburări acustice
şi vestibulare Frecvente
Mai puţin frecvente Disacuzii (inclusiv tinitus)*
Vertij*, tulburări de auz (până la şi inclusiv surditate)
Tulburări cardiace Frecvente
Mai puţin frecventeFibrilaţie cardiacă (inclusiv atrială), aritmie*,
insuficiență cardiacă (inclusiv insuficienţă ventriculară
stângă și dreapta)*, ischemie miocardică, disfuncție
ventriculară*
Tulburări cardiovasculare (inclusiv şoc cardio
gen)
Tulburări
vasculare Frecvente Hipertensiune arterială*, hipotensiune arterială*,
hipotensiune arterială ortostatică
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Frecvente
Mai puţin frecvente
Dispnee*, tuse*, sughiţ
Sindrom de detresă respiratorie acută, embolism
pulmonar, pneumonită, hipertensiune pulmonară, edem
pulmonar (inclusiv acut)
Tulburări
gastrointestinale Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente Simptome de greață și vărsături*, diaree*, stomatită*,
constipație
Hemoragie gastro-intestinală (inclusiv la nivelul
mucoaselor)*, distensie abdominală, dispepsie, durere
orofaringiană*, gastrită*, ulcerații orale*, disconfort
abdominal, disfagie, inflamație gastro-intestinală*,
durere abdominală (inclusiv durere gastro-intestinală și
splenică)*, afecţiuni ale cavităţii bucale*
Colită (inclusiv cu Clostridium difficile)*
Tulburări
hepatobiliare Frecvente
Mai puţin frecvente Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice)
Insuficienţă hepatică
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Foarte frecvente
Frecvente Afecţiuni ale părului*
Prurit*, dermatită*, erupţii cutanate tranzitorii*
Tulburări
musculo-scheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv Frecvente Spasme musculare*, dureri musculoscheletice*, dureri
la nivelul extremităţilor
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Frecvente Infecţii ale tractului urinar*
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Foarte frecvente
Frecvente Febră foarte mare*, fatigabilitate, astenie
Edem (inclusiv periferic), frisoane, reacţie la locul de
injectare*, stare de rău*
Investigaţii
diagnostice Frecvente Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale proteinelor*,
scădere ponderală, creştere ponderală
* Grupează mai mult de un termen preferat MedDRA
Descrierea anumitor reacţii adverse
Reactivarea virusului Herpes zoster
Mielom multiplu
Profilaxia antivirală a fost administrată la 26% din pacienţii grupului tratat cu Vc+M+P. Incidenţa
21
reactivării virusului herpes zoster la pacienţii din grupul tratat cu Vc+M+P a fost de 17% la
pacienţii cărora nu li s-a administrat profilaxie antivirală, comparativ cu 3% la pacienţii cărora li s-a
administrat profilaxie antivirală.
Limfom cu celule de mantă
Profilaxia antivirală a fost administrată la 137 pacienți din 240 (57%) din brațul de tratament cu
VcRCAP. Incidența herpes zoster în rândul pacienţilor din braţul de tratament cu VcR-CAP a fost de
10,7% la pacienții cărora nu li s-a administrat profilaxia antivirală, comparativ cu 3,6% la
pacienții cărora li s-a administrat profilaxia antivirală (vezi pct. 4.4).
Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB)
Limfom cu celule de mantă
Infecţia cu VHB cu evoluţie letală s-a produs la 0,8% (n=2) dintre pacienţii din grupul de tratament
fără bortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, şi prednison; R-CHOP ) şi la
0,4% (n=1) dintre pacienţii care au fost trataţi cu bortezomib în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă,
doxorubicină şi prednison (VcR-CAP). Incidenţa globală a infecţiilor cu hepatita B a fost similară la
pacienţii trataţi cu VcR-CAP sau cu R-CHOP (0,8% comparativ cu 1,2%).
Neuropatia periferică în cazul terapiilor asociate
Mielom multiplu
În studiile în care bortezomib s-a administrat ca tratament de inducţie în asociere cu dexametazonă
(studiul IFM-2005-01) şi cu dexametazonă- talidomidă (studiul MMY-3010), incidenţa neuropatiei
periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai jos:
Tabelul 9: Incidenţa neuropatiei periferice în timpul tratamentului de inducţie în funcţie de
toxicitate şi întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice
IFM-2005-01 MMY-3010
VDDx
(N = 239) BDx
(N = 239) TDx
(N = 126) BTDx
(N = 130)
Incidenţa NP (%)
NP de toate gradele 3 15 12 45
NP ≥ grad 2 1 10 2 31
NP ≥ grad 3 ˂ 1 5 0 5
Întreruperi din cauza NP (%) ˂ 1 2 1 5
VDDx=vincristină, doxorubicină, dexametazonă; BDx=bortezomib, dexametazonă; TDx=talidomidă,
dexametazonă;
BTDx=bortezomib, talidomidă, dexametazonă; NP=neuropatie periferică
Observaţie: Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică, neuropatie periferică motorie,
neuropatie periferică senzorială şi polineuropatiile.
Limfom cu celule de mantă
În studiul LYM-3002 în care bortezomib s-a administrat în asociere cu ciclofosfamidă, doxorubicină şi
prednison
(R-CAP) incidenţa neuropatiei periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai
jos:
Tabelul 10: Incidenţa neuropatiei periferice în studiul LYM-3002 în funcţie de toxicitate şi
întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice
VcR-CAP
(N = 240) R-CHOP
(N = 242)
Incidenţa NP (%)
NP de toate gradele 30 29
NP ≥ grad 2 18 9
NP ≥ grad 3 8 4
Întreruperi din cauza NP (%) 2 < 1
VcR-CAP=bortezomib, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison; R-CHOP= rituximab,
ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison; NP= neuropatie periferică
22
Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică senzorială, neuropatie periferică,
neuropatie periferică motorie şi neuropatie periferică senzitivo-motorie.
Pacienții vârstnici cu LCM
În brațul de tratament cu VcR-CAP 42,9% dintre pacienți aveau vârsta cuprinsă între 65 şi 74 ani iar
10,4% dintre pacienții aveau vârsta
≥ 75 de ani. Deși la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, atât VcR-CAP cât și R-CHOP au fost mai
puțin tolerate, rata de apariţie a evenimentelor adverse grave în grupul VcR-CAP a fost de 68%,
comparativ cu 42% în grupul R-CHOP.
Diferenţe semnificative în ceea ce priveşte profilul de siguranţă al bortezomib administrat
subcutanat comparativ cu bortezomib administrat intravenos în monoterapie
În studiul de fază III, pacienţii trataţi cu bortezomib administrat subcutanat în comparaţie cu cei care
au fost trataţi prin administrare intravenoasă, au avut incidenţa generală a reacţiilor adverse legate de
tratament cu toxicitate de grad 3 sau mai mare mai redusă cu 13%, şi o incidenţă cu 5% mai mică a
întreruperii tratamentului cu bortezomib. Incidenţa generală de apariţie a diareei, durerilor
gastrointestinale şi abdominale, a afecţiunilor astenice, infecţiilor tractului respirator superior şi a
neuropatiilor periferice a fost mai redusă cu 12%-15% la grupul cu administrare subcutanată decât la
grupul cu administrare intravenoasă. În plus, incidenţa neuropatiilor periferice de grad 3 sau mai mare
a fost redusă cu 10 % şi rata întreruperii tratamentului din cauza neuropatiilor periferice a fost redusă
cu 8% la grupul cu administrare subcutanată, în comparaţie cu grupul cu administrare intravenoasă.
Şase la sută dintre pacienţi au avut o reacţie adversă locală la administrarea subcutanată, de cele mai
multe ori eritem. Aceste cazuri s-au rezolvat într-o perioadă cu o mediană de 6 zile, la unii pacienţi
fiind necesară modificarea dozei. Doi (1%) dintre pacienţi au avut reacţii adverse severe: 1 caz de
prurit şi 1 caz de eritem.
Incidenţa decesului în timpul tratamentului a fost de 5% în grupul de tratament cu administrare
subcutanată şi de 7% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă. Incidenţa decesului
determinat de “progresia bolii” a fost de 18% în grupul de tratament cu administrare subcutanată şi de
9% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă.
Repetarea tratamentului la pacienţii cu mielom multiplu în faza de recădere
Într-un studiu efectuat la 130 pacienţi cu mielom multiplu în faza de recădere la care s-a repetat
tratamentul cu bortezomib, pacienţi care au avut anterior un răspuns parţial la schema terapeutică care
a conţinut bortezomib, cele mai frecvente reacţii adverse care au apărut la cel puţin 25% dintre
pacienţi au fost trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia de toate gradele (37%), diareea
(35%) şi constipaţia (28%). Au fost observate toate gradele de neuropatie periferică şi respectiv,
neuropatie periferică de grad ≥3 la 40% şi, respectiv 8,5% dintre pacienţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
La pacienţi, supradozajul cu doze mai mari de două ori decât dozele recomandate s-a asociat cu
instalarea acută a hipotensiunii arteriale simptomatice şi a trombocitopeniei cu evoluţie letală. Pentru
studiile farmacologice preclinice de siguranţă cardiovasculară vezi pct. 5.3.
Nu se cunoaşte un antidot specific pentru supradozajul cu bortezomib. În eventualitatea unui
supradozaj, funcţiile vitale ale pacientului trebuie monitorizate şi trebuie acordată asistenţă medicală
adecvată de susţinere a tensiunii arteriale (cum administrarea de lichide, substanţe presoare şi/sau
substanţe cu efect inotrop) şi a temperaturii corpului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
23
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, alte antineoplazice. Cod ATC: L01XX32
Mecanismul de acţiune
Bortezomib este un inhibitor proteazomal. Este special conceput să inhibe activitatea asemănătoare
chemotripsinei a proteazomului 26S în celulele de mamifer. Proteazomul 26S este un complex proteic
mare care degradează proteinele de care se leagă ubicuitina. Calea metabolică ubicuitin-proteazomală
are un rol esenţial în reglarea turnover-ului proteinelor specifice, menţinând astfel homeostazia în
interiorul celulelor. Inhibarea proteazomului 26S împiedică această proteoliză ţintită şi afectează
multiplele cascade de semnale din interiorul celulei, având ca rezultat final apoptoza celulei
neoplazice.
Bortezomib prezintă selectivitate mare pentru proteazom. La concentraţii de 10 µM, bortezomib nu
inhibă nici unul dintr-o mare varietate de receptori şi proteaze cercetate şi este de peste 1500 ori mai
selectiv faţă de proteazom decât faţă de următoarea enzimă pe care o preferă. Cinetica inhibării
proteazomale s-a evaluat in vitro şi s-a evidenţiat că bortezomibul disociază de pe proteazom cu un
timp de înjumătăţire plasmatică de 20 minute, prin aceasta demonstrând că inhibarea proteazomală
prin bortezomib este reversibilă.
Inhibarea proteazomală mediată prin bortezomib afectează celulele neoplazice în câteva moduri,
incluzând, dar fără a se limita la, modifcarea proteinelor de reglare, care controlează progresia ciclului
celular şi activarea factorului nuclear kappa B (NF-kB). Inhibarea proteazomului are ca rezultat
oprirea ciclului celular şi apoptoza. NF-kB este un factor de transcripţie a cărui activare este necesară
pentru multe aspecte ale genezei tumorale, inclusiv creşterea şi supravieţuirea celulară, angiogeneza,
interacţiunile celulă-celulă şi metastazarea. În cadrul mielomului multiplu, bortezomibul influenţează
capacitatea celulelor mielomatoase de a interacţiona cu micromediul din măduva osoasă.
Cercetările experimentale au demonstrat că bortezomib este citotoxic pentru o varietate de tipuri de
celule neoplazice şi că celulele neoplazice sunt mult mai sensibile la efectele pro-apoptotice ale
inhibării proteazomale decât celulele normale. Bortezomib determină scăderea creşterii tumorale in
vivo la multe modele tumorale preclinice, inclusiv în mielomul multiplu.
Date rezultate din studii cu bortezomib efectuate in vitro, ex-vivo şi la modele animale sugerează că
acesta creşte diferenţierea şi activitatea osteoblastelor şi inhibă funcţia osteoclastelor. Aceste efecte au
fost observate la pacienţi cu mielom multiplu diagnosticaţi cu o boală osteolitică în stadiu avansat şi
care au fost trataţi cu bortezomib.
Eficacitatea clinică la pacienţii cu mielom multiplu netratat anterior:
Un studiu (MMY-3002 VISTA) clinic prospectiv, de fază III, randomizat (1:1), internaţional, deschis,
care a inclus 682 pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, a fost efectuat pentru a determina dacă
administrarea de bortezomib (1,3 mg/m
2
administrat intravenos) în asociere cu melfalan (9 mg/m2) şi
prednison
(60 mg/m
2) a determinat o îmbunătăţire a timpului până la progresia bolii (TPP) comparativ cu
asocierea
melfalan (9 mg/m
2) şi prednison (60 mg/m2). Tratamentul a fost administrat maximum 9 cicluri
(aproximativ 54 săptămâni) şi a fost întrerupt precoce din cauza progresiei bolii sau a toxicităţii
majore.
Vârsta mediană a pacienţilor din studiu a fost de 71 de ani, 50% au fost de sex masculin, 88% au
aparţinut rasei albe, iar scorul median al statusului de performanţă Karnofsky al pacienţilor a fost de
80. În 63%/25%/8% din cazuri pacienţii erau diagnosticaţi cu mielom multiplu IgG/IgA/cu lanţ uşor,
mediana
hemoglobinei a fost de 105 g/l, iar numărul median de trombocite a fost de 221,5 x 10
9/l. Procente
similare
de pacienţi aveau clearance-ul creatininei ≤ 30 ml/min (3% în fiecare braţ).
În momentul analizei interimare programate, criteriul final principal de evaluare - timpul până la
progresia bolii a
fost îndeplinit şi pacienţilor din grupul M+P li s-a propus tratament Vc+M+P. Perioada de urmărire
24
mediană a fost de 16,3 luni. Actualizarea finală a ratei de supravieţuire a fost făcută cu o valoare
mediană a duratei de urmărire de 60,1 luni. S-a observat o îmbunătăţire statistic semnificativă a ratei
de supravieţuire în favoarea grupului tratat cu Vc+M+P (RR=0,695; p=0,00043), în pofida utilizării
ulterioare a tratamentelor care au inclus scheme de administrare pe bază de bortezomib. Valoarea
mediană a duratei de supravieţuire în grupul tratat cu Vc+M+P a fost de 56,4 luni, comparativ cu 43,1
luni în grupul tratat cu M+P. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 11:
Tabelul 11: Rezultatele eficacităţii după actualizarea finală a supravieţuirii în studiul VISTA
Criteriul final de evaluare a eficacităţii B + M + P (N = 344) M + P (N = 338)
Timp până la progresia bolii –
Evenimente n (%)
101 (29)
152 (45)
Medianăa (95% CI) 20.7 mo (17.6, 24,7) 15.0 mo (14.1, 17.9)
Risc relativb (IÎ 95% ) 0.54 (0.42, 0.70)
Valoare pc 0.000002
Supravieţuire fără progresia bolii
Evenimente n (%)
135 (39)
190 (56)
Medianăa (IÎ 95% ) 18.3 mo (16.6, 21.7) 14.0 mo (11.1, 15.0)
Risc relativb (IÎ 95% ) 0.61 (0.49, 0.76)
Valoare pc 0.00001
Supravieţuirea generală*
Evenimente (decese) n (%) 176 (51.2) 211 (62.4)
Medianăa (IÎ 95% ) 56.4 mo (52.8, 60.9) 43.1 mo (35.3, 48.3)
Risc relativb (IÎ 95% ) 0.695 (0.567, 0.852)
Valoare pc 0.00043
Rata de răspuns
Populaţiee n=668 n = 337 n = 331
CRf n (%) 102 (30) 12 (4)
PRf n (%) 136 (40) 103 (31)
nCR n (%) 5 (1) 0
CR + PRf n (%) 238 (71) 115 (35)
Valoare pd < 10-10
Scăderea proteinei plasmatice M
populaţieg n=667
n = 336
n = 331
>=90% n (%) 151 (45) 34 (10)
Timpul până la primul răspuns RC + RP
Mediană 1.4 mo 4.2 mo
Durata medianăa a răspunsului
CRf 24.0 mo 12.8 mo
CR + PRf 19.9 mo 13.1 mo
Timpul până la următorul tratament
Evenimente n (%) 224 (65.1) 260 (76.9)
Medianăa (IÎ 95% ) 27.0 mo (24.7, 31.1) 19.2 mo (17.0, 21.0)
Risc relativb (IÎ 95% ) 0.557 (0.462, 0.671)
Valoare pc < 0.000001
a Estimare Kaplan-Meier.
25
b Estimarea riscului relativ se bazează pe modelul CoX de risc proporţional, adaptat pentru factorii de
stratificare: ß2-microglobulină, albumină şi regiune geografică. Un risc relativ mai mic decât 1 indică un avantaj
pentru VMP
c Valoarea nominală a p calculată cu testul log-rank stratificat; adaptat pentru factorii de stratificare: β2-
microglobulină, albumină şi regiune geografică
d Valoarea p pentru Rata de Răspuns (RC + RP) din testul chi-pătrat Cochran-Mantel-Haenszel ajustat pentru
factori de stratificare
e Populaţia evaluabilă include pacienţii care au avut boală măsurabilă în momentul iniţial f RC =Răspuns complet; RP=Răspuns parţial, Criteriu EBMT g Toţi pacienţii randomizaţi cu mielom secretor
* Rata de supravieţuire actualizată pe baza unei valori mediane a duratei de urmărire de 60,1 luni
IÎ=Interval de încredere
Pacienţi eligibili pentru transplant de celule stem
Două studii randomizate, deschise, multicentrice, de fază III (IFM-2005-01, MMY-3010) s-au
desfăşurat pentru a demonstra siguranţa şi eficacitatea bortezomib în asocieri duble şi triple cu alte
substanţe chimioterapice, ca terapie de inducţie înaintea transplantului de celule stem, la pacienţi cu
mielom multiplu, netrataţi anterior.
În studiul IFM-2005-01, tratamentul cu bortezomib în asociere cu dexametazonă [BDx, n=240] a fost
comparat cu tratamentul cu vincristină- doxorubicină-dexametazonă [VDDx, n=242]. La pacienţii din
grupul de tratament cu BDx s-au administrat patru cicluri de 21 de zile, fiecare constând din
bortezomib (1,3 mg/m
2 administrat intravenos de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, şi 11) şi
dexametazonă administrată pe cale orală (40 mg/zi în zilele 1 - 4 şi zilele 9 - 12, în Ciclurile 1 şi 2, şi
în zilele 1 - 4 în Ciclurile 3 şi 4).
Transplantul autolog de celule stem s-a efectuat la 198 (82%) pacienţi şi la 208 (87%) din pacienţii din
grupurile de tratament cu VDDx şi, respectiv BDx; la majoritatea pacienţilor s-a efectuat o singură
procedură de transplant. Datele demografice ale pacienţilor şi caracteristicile bolii la momentul iniţial
au fost similare la cele două grupuri de tratament. Vârsta medie a pacienţilor din studiu a fost de 57 de
ani, 55% dintre pacienţi erau de sex masculin şi 48% dintre pacienţi au prezentat risc citogenetic mare.
Durata mediană a tratamentului a fost de 13 săptămâni pentru grupul VDDx şi de 11 săptămâni pentru
grupul BDx. Numărul median de cicluri administrate ambelor grupuri a fost de 4 cicluri.
Criteriul final principal de eficacitate al studiului a fost rata de răspuns post-inducţie (RC+nRC). O
diferenţă a ratei de răspuns semnificativă statistic aRC+nRC s-a observat în favoarea grupului la care
s-a administrat bortezomib în asociere cu dexametazonă. Alte criterii secundare de evaluare a
eficacităţii au inclus ratele de răspuns post-transplant (RC+nRC, RC+nRC+RPFB+RP), supravieţuirea
fără progresia bolii, supravieţuire generală. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 12.
Tabelul 12: Rezultatele de eficacitate din studiul IFM-2005-01
Criterii finale BDx VDDx OR; 95% CI; Valoare Pa
IFM-2005-01 N=240 (populaţia în
intenţie de tratament) N=242 (populaţia în
intenţie de tratament)
RR (Post-inducţie)
*RC+nRC
RC+nRC+RPFB+RP
% (IÎ 95%)
14.6 (10.4, 19.7)
77.1 (71.2, 82.2)
6.2 (3.5, 10.0)
60.7 (54.3, 66.9)
2.58 (1.37, 4.85); 0.003
2.18 (1.46, 3.24); < 0.001
RR (Post-transplant)b
RC+nRC
RC+nRC+RPFB+RP
% (IÎ 95%)
37.5 (31.4, 44.0)
79.6 (73.9, 84.5)
23.1 (18.0, 29.0)
74.4 (68.4, 79.8)
1.98 (1.33, 2.95); 0.001
1.34 (0.87, 2.05); 0.179
IÎ= interval de încredere; RC=răspuns complet; nRC=răspuns apropiat de răspunsul complet; RR=rată de
răspuns;
B=bortezomib; BDx=bortezomib, dexametazonă; VDDx=vincristină, doxorubicină, dexametazonă;
RPFB=răspun parţial foarte bun; RP=răspuns parţial, OR=risc relativ estimat;
* Criteriul final principal
a OR pentru ratele de răspuns pe baza estimărilor Mantel-Haenszel pentru riscul relativ estimat pentru tabele
stratificate; valorile p după testul Cochran Mantel-Haenszel.
26
b Se referă la rata răspunsului după al doilea transplant la pacienţii la care s-a efectuat al doilea transplant
(42/240 [18% ] la pacienţii din grupul BDx şi 52/242 [21%] la pacienţii din grupul VDDx).
Observaţie: o valoare a OR > 1 indică un avantaj pentru terapia de inducţie ce conţine B.
În studiul MMY-3010 tratamentul de inducţie cu bortezomib în asociere cu talidomidă şi
dexametazonă [BTDx, n=130] a fost comparat cu tratamentul cu talidomidă - dexametazonă [TDx,
n=127]. La pacienţii din grupul de tratament cu BTDx s-au administrat şase cicluri de 4 săptămâni,
fiecare constând din bortezomib (1,3 mg/m
2 administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, şi
11, urmat de o perioadă de pauză de 17 zile începând din ziua 12 şi până în ziua 28), dexametazonă
(doză de 40 mg administrată pe cale orală în zilele 1 - 4 şi zilele 8 - 11) şi talidomidă (administrare pe
cale orală în doză de 50 mg zilnic în zilele 1-14, apoi doza este crescută la 100 mg în zilele 15-28 şi
ulterior la 200 mg zilnic).
Transplantul autolog de celule stem s-a efectuat la 105 (81%) pacienţi din grupul de tratament cu
BTDx şi la 78 (61%) pacienţi din grupul de tratament cu TDx. Datele demografice ale pacienţilor şi
caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost similare la cele două grupuri de tratament. Vârsta
mediană a pacienţilor din grupurile BTDx şi, respectiv TDx a fost de 57 de ani respectiv 56 de ani,
99% respectiv 98% dintre pacienţi au aparţinut rasei albe şi 58% respectiv 54% dintre pacienţi au fost
de sex masculin. În grupul de tratament BTDx, 12% dintre pacienţi au fost clasificaţi ca având risc
mare citogenetic comparativ cu 16% dintre pacienţii din grupul de tratament TDx. Durata mediană a
tratamentului a fost de 24,0 săptămâni şi numărul de cicluri de tratament administrate a fost de 6,0,
tratamentul a fost uniform în grupurile de tratament.
Criteriul final principal de eficacitate al studiului au fost ratele de răspuns post-inducţie şi post-
transplant (RC+nRC). A fost observată o diferenţă semnificativă statistic a RC+nRC în favoarea
grupului la care s-a administrat bortezomib în asociere cu dexametazonă şi talidomidă. Alte criterii
secundare de evaluare a eficacităţii au inclus supravieţuirea fără progresia bolii şi supravieţuirea
generală. Rezultatele de eficacitate principale sunt prezentate în Tabelul 13.
Table 13: Rezultatele de eficacitate din studiul MMY-3010
Criterii finale BTDx TDx OR; 95% CI; P valuea
MMY-3010 N = 130 (populaţia
în intenţie de
tratament) N = 127 (populaţia
în intenţie de
tratament)
*RR (Post-inducţie)
RC+nRC
RC+nRC +RP % (IÎ 95%)
49.2 (40.4, 58.1)
84.6 (77.2, 90.3)
17.3 (11.2, 25.0)
61.4 (52.4, 69.9)
4.63 (2.61, 8.22); < 0.001a
3.46 (1.90, 6.27); < 0.001a
*RR (Post-transplant)
RC+nRC
RC+nRC +RP % (IÎ 95%))
55.4 (46.4, 64.1)
77.7 (69.6, 84.5)
34.6 (26.4, 43.6)
56.7 (47.6, 65.5)
2.34 (1.42, 3.87); 0.001a
2.66 (1.55, 4.57); < 0.001a
IÎ=interval de încredere; RC=răspuns complet; nRC=răspuns apropiat de răspunsul complet; RR=rată de
răspuns;
B=bortezomib; BTDx=bortezomib, talidomidă, dexametazonă; TDx=talidomidă, dexametazonă; RP=răspuns
parţial,
OR= risc relativ estimat;
* Criteriul final principal a OR pentru ratele de răspuns pe baza estimărilor Mantel-Haenszel pentru riscul relativ estimat pentru tabele
stratificate; valorile p după testul Cochran Mantel-Haenszel.
Observaţie: o valoare a OR > 1 indică un avantaj pentru terapia de inducţie ce conţine B.
Eficacitatea clinică în cazul mielomului multiplu refractar la tratament sau recidivant
Siguranţa şi eficacitatea bortezomib (administrat intravenos) s-au evaluat în 2 studii clinice cu doza
recomandată de 1,3 mg/m
2: un studiu de Fază III randomizat, studiu comparativ (APEX) cu
dexametazonă (Dex), la 669 pacienţi cu mielom multiplu refractar la tratament sau în faza de recădere,
la care s-au administrat anterior 1-3 linii de tratament şi un studiu de Fază II cu un singur braţ, la
202 pacienţi cu mielom multiplu refractar la tratament sau în faza de recădere, la care s-au administrat
anterior cel puţin 2 cicluri de tratament şi la care s-a observat progresia bolii în cursul tratamentului
cel
mai recent.
27
În studiul clinic de Fază III, tratamentul cu bortezomib a dus la o creştere semnificativă a timpului
până la progresia bolii, o supravieţuire semnificativ crescută şi o rată de răspuns semnificativ mai
mare, comparativ cu tratamentul cu dexametazonă (vezi Tabelul 14), la toţi pacienţii precum şi la
pacienţii la care s-a administrat anterior un ciclu de tratament. Ca rezultat al analizei interimare
programate, braţul de tratament cu dexametazonă a fost oprit la recomandarea comitetului de
monitorizare a datelor şi tuturor pacienţilor randomizaţi la tratament cu dexametazonă li s-a
administrat bortezomib, indiferent de statutul bolii. Din cauza acestei administrări încrucişate precoce,
durata mediană de supraveghere la pacienţii care au supravieţuit a fost de 8,3 luni. Atât la pacienţii
refractari la ultimul ciclu anterior de tratament, cât şi la cei care nu au fost refractari la tratament,
supravieţuirea totală a fost crescută semnificativ şi rata de răspuns a fost semnificativ mai mare în
braţul la care s-a administrat bortezomib.
Dintre cei 669 pacienţi incluşi în studiu, 245 (37%) aveau vârsta de 65 ani sau peste. Parametrii de
răspuns la tratament precum şi TTP (timpul până la progresia bolii) au rămas semnificativ mai buni
pentru bortezomib, independent de vârstă. Indiferent de valorile iniţiale ale ß2-microglobulinei, toţi
parametrii de eficacitate (timpul până la progresia bolii şi supravieţuirea totală, precum şi rata de
răspuns) au fost îmbunătăţiţi semnificativ în braţul la care s-a administrat bortezomib.
În populaţia refractară din studiul clinic de fază II, răspunsurile au fost stabilite de un comitet
independent de evaluare şi criteriile de răspuns au fost cele ale Grupului European de Transplant de
Măduvă Osoasă. Mediana supravieţuirii tuturor pacienţilor incluşi a fost de 17 luni (limite extreme
ciclu anterior de
tratament ≥ 2 cicluri
anterioare
de tratament
Evenimente în
funcţie de tim
p B
n = 333a Dex
n = 336aB
n=132aDex
n=119aB
n=200aDex
n = 217a B
n = 202a
TTP, zile
[IÎ 95%] 189b
[148, 211] 106b
[86, 128] 212d
[188, 267] 169d
[105, 191] 148b
[129, 192] 87b
[84, 107] 210
[154, 281]
1 an de
supravieţuire, %
[IÎ 95%] 80d
[74,85]
66d
[59,72]
89d
[82,95]
72d
[62,83]
73 [64,82]
62
[53,71] 60
Cel mai bun
răspuns (%) B
n = 315c Dex
n = 312c B
n = 128 Dex
n = 110 B
n = 187 Dex
n = 202 B
n = 193
RC 20 (6)b 2 (< 1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)**
RC + nRC 41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)**
RC + nRC + RP 121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d 29 (26)d 64 (34)b 27 (13)b (27)**
RC+nRC+RP+RM 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)**
Durata mediană
Zile (luni) 242 (8.0) 169 (5.6) 246 (8.1) 189 (6.2) 238 (7.8) 126 (4.1) 385*
Timpul până la
răspuns
RC + RP (zile) 43 43 44 46 41 27 38*
a Populaţia cu intenţie de tratament (ITT) b Valoarea p din testul log-rank stratificat; analiza după liniile de tratament exclude stratificarea după istoricul
terapeutic; p<0,0001
c Populaţia care răspunde include pacienţii care au avut boală detectabilă la momentul iniţial şi la care s-a
administrat cel puţin o doză de medicament în studiu.
d Valoarea p din testul chi-pătrat Cochran-Mantel-Haenszel ajustat pentru factori de stratificare; analiza după
liniile de tratament exclude stratificarea după istoricul terapeutic
28
* RC+RP+RM **RC=RC, (IF-); nRC=RC (IF+)
NA = nu se aplică, NE = nu s-a estimat
TTP-Timpul până la progresia bolii
IÎ=Interval de încredere
B=bortezomib; Dex=dexametazonă
RC=Răspuns complet; nRC = Răspuns apropiat de răspunsul complet
RP=Răspuns parţial; RM = Răspuns minim
În studiul clinic de fază II, pacienţii la care nu s-a obţinut un răspuns optim la tratamentul cu
bortezomib în monoterapie au putut utiliza doze mari de dexametazonă în asociere cu bortezomib.
Protocolul a permis pacienţilor să utilizeze dexametazonă dacă au prezentat un răspuns suboptimal la
monoterapia cu bortezomib. Un număr total de 74 pacienţi evaluaţi au utilizat dexametazonă în
asociere cu bortezomib. Optsprezece procente din pacienţi au obţinut sau au prezentat un răspuns
ameliorat [RM (11%) sau RP (7%)] la tratamentul asociat.
Eficacitatea clinică a administrării subcutanate de bortezomib la pacienţi cu mielom multiplu
recidivant/refractar la tratament
Un studu deshis, randomizat, de fază III pentru demonstrarea non-inferiorităţii a comparat eficacitatea
şi siguranţa administrării subcutanate de bortezomib versus administrarea intravenoasă. Acest studiu a
inclus 222 de pacienţi cu mielom multiplu recidivant/refractar la tratament, care au fost randomizaţi în
raport de 2:1 să li se administreze doza de bortezomib 1,3 mg/m
2, fie pe cale subcutanată sau
intravenoasă pentru 8
cicluri. La pacienţii care după 4 cicluri nu au obţinut un răspuns optim (mai puţin decât Răspuns
Complet [RC]) la terapia cu bortezomib administrat în monoterapie, s-a permis administrarea de
dexametazonă 20 mg pe zi, în ziua de administrare şi după administrarea bortezomib. Au fost excluşi
pacienţii care la momentul iniţial aveau neuropatie periferică de grad ≥ 2 sau un număr de trombocite
<50000/μl. Un număr total de 218 pacienţi au fost evaluabili pentru răspuns.
Acest studiu a atins criteriul principal de non-inferioritate în ceea ce priveşte rata de răspuns (RC+RP)
după 4 cicluri
de tratament cu bortezomib în monoterapie, pentru ambele căi de administrare atât cea subcutanată cât
şi intravenoasă, de 42% în ambele grupuri. În plus, criteriul final secundar de evaluare a eficacităţii
corelat cu
răspunsul şi durata de timp până la apariţia evenimentului a demonstrat rezultate concordante atât
pentru administrarea subcutanată cât şi pentru cea intravenoasă (Tabel 15).
Tabelul 15: Rezumatul analizelor de eficacitate ce compară administrarea subcutanată şi cea
intravenoasă a bortezomib
Braţul de administrare
intravenoasă a bortezomib Braţul de administrare
subcutanată a bortezomib
Populaţia evaluabilă dpdv al
răspunsului n = 73 n = 145
Rata Răspunsului după 4 cicluri n
(%)
RRG (RC + RP) 31 (42) 61 (42)
Valoarea pa 0.00201
RC n (%) 6 (8) 9 (6)
RP n (%) 25 (34) 52 (36)
nRC n (%) 4 (5) 9 (6)
Rata Răspunsului după 8 cicluri n
(%)
RRG (RC + RP) 38 (52) 76 (52)
Valoarea pa 0.0001
RC n (%) 9 (12) 15 (10)
RP n (%) 29 (40) 61 (42)
nRC n (%) 7 (10) 14 (10)
Populaţia cu intenţie de tratamentb
n = 74 n = 148
TPP, luni 9.4 10.4
(IÎ95% ) (7.6, 10.6) (8.5, 11.7)
29
Risc relativ (IÎ 95%)c 0.839 (0.564, 1.249)
Valoarea pd 0.38657
Supravieţuire în absenţa progresiei
bolii, luni 8.0 10.2
(IÎ95%) (6.7, 9.8) (8.1, 10.8)
Risc relativ (IÎ 95%)c 0.824 (0.574, 1.183)
Valoarea pd 0.295
Supravieţuirea globală 1-an (%)e 76.7 72.6
(IÎ95%) (64.1, 85.4) (63.1, 80.0) a Valoarea p este pentru ipoteza de non-inferioritate, conform căreia braţul SC îşi păstrează cel puţin 60% din
rata răspunsului pentru braţul IV.
b au fost înrolaţi în studiu 222 de subiecţi; 221 de subiecţi au fost trataţi cu bortezomib c Estimarea riscului relativ se bazează pe un model Cox ajustat pentru factori de stratificare: stadializare ISS şi
numărul de linii terapeutice anterioare.
d Testul log rank ajustat pentru factori de stratificare: stadializare ISS şi numărul de linii terapeutice anterioare. e Durata mediană a urmăririi este de 11,8 luni
Asocierea terapeutică cu bortezomib şi doxorubicină lipozomală pegylată (studiul DOXIL-MMY-
3001)
Un studiu multicentric, de fază III, randomizat, cu grupuri paralele, deschis, a fost efectuat la 646
pacienți pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea bortezomib plus doxorubicină lipozomală pegylată
comparativ cu monoterapia cu bortezomib la pacienți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel
puțin 1 tratament anterior și care nu au înregistrat progresie a bolii în timpul terapiei cu antracicline.
Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost TTP, în timp ce criteriile secundare de
eficacitate au fost SG și RRG (RC + RP), utilizând criteriile Grupului European pentru sânge şi
transplant de maduvă (EBMT).
O analiză intermediară definită în protocol (pe baza a 249 evenimente TTP) a dus la întreruperea
prematură a studiului din motive de eficacitate. Această analiză interimară a indicat o scădere a
riscului de TTP cu 45 % (IÎ 95 %, 29-57% , p < 0,0001) la pacienţii trataţi cu asocierea
terapeutică cu bortezomib și doxorubicină lipozomală pegylată. Mediana TPP a fost de 6,5 luni la
pacienţii trataţi cu bortezomib în monoterapie, comparativ cu 9,3 luni la pacienţii cărora li s-a
administrat terapie de asociere cu bortezomib plus doxorubicină lipozomală pegylată. Aceste rezultate,
deși nu foarte elaborate, au constituit analiza finală definită de protocol.
Asocierea terapeutică cu bortezomib şi dexametazonă
În lipsa unei comparații directe între monoterapia cu bortezomib și asocierea terapeutică cu
bortezomib şi dexametazonă la pacienţi cu mielom multiplu progresiv, s-a efectuat o analiză statistică
pe perechi corespunzătoare pentru a compara rezultatele obţinute în brațul de tratament ne-randomizat
cu bortezomib în asociere cu dexametazonă (studiu deschis, de fază II, MMY-2045), cu rezultatele
obținute în brațele de tratament cu bortezomib în monoterapie din diferite studii randomizate, de fază
III (M34101-039 [APEX ] și DOXIL MMY-3001) în aceeași indicație.
Analiza pe perechi corespunzătoare este o metodă statistică în care pacienţii din grupul de tratament
(de exemplu, bortezomib în asociere cu dexametazona) și pacienții din grupul de comparaţie (de
exemplu, bortezomib) sunt comparabili în ceea ce priveşte factorii de confuzie prin asocierea
individuală a subiecţilor din studiu. Aceasta minimalizează efectele factorilor de confuzie observaţi
atunci când se estimează efectele tratamentului, folosind date care nu sunt randomizate.
Au fost identificate o sută și douăzeci și șapte de perechi corespunzătoare pacienţilor. Analiza a
demonstrat îmbunătățirea RRG (RC + RP) (risc relativ 3,769, IÎ 95 % 2,045-6,947, p <0,001), PFS
(rata de risc 0,511; IÎ 95 % 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (rata de risc 0,385; IÎ 95% 0,212-0,698, p=
0,001) pentru bortezomib în asociere cu dexametazona comparativ cu monoterapia cu bortezomib.
Sunt disponibile informaţii limitate cu privire la repetarea tratamentului cu bortezomib la pacienţii cu
mielom multiplu recidivat.
Studiul MMY-2036 (RETRIEVE) de fază II, cu un singur braţ, deschis, a fost realizat în vederea
determinării eficacităţii şi siguranţei la repetarea tratamentului cu bortezomib. O sută treizeci de
pacienţi (cu vârsta ≥ 18 ani) cu mielom multiplu care au avut anterior cel puţin un răspuns parţial la
scemele terapeutice care au conţinut şi bortezomib s-a repetat tratamentul din cauza progresiei bolii. A
fost început tratamentul cu bortezomib la cel puţin 6 luni după tratamentul anterior, cu ultima doză
30
tolerată de 1,3 mg/m2 (n=93) sau ≤ 1,0 mg/m2 (n=37) şi s-a administrat în zilele 1, 4, 8 şi 11 la
interval de 3 săptămâni, timp de maximum 8 cicluri de tratament, fie în monoterapie, fie în asociere cu
dexametazonă, în conformitate cu standardul de îngrijire. Dexametazona a fost administrată în
asociere cu bortezomib la 83 pacienţi în Ciclul 1, cu un număr suplimentar de 11 pacienţi cărora li s-a
administrat dexametazonă în timpul ciclurilor de repetare a tratamentului cu bortezomib.
Criteriul final principal a fost cel mai bun răspuns confirmat la repetarea tratamentului şi a fost evaluat
pe baza criteriilor EBMT. Rata de răspuns cea mai bună generală (RC + RP) la repetarea tratamentului
la 130 pacienţi a fost de 38,5% (95% IÎ: 30,1, 47,4).
Eficacitatea clinică la pacienţii cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrataţi anterior
Studiul LYM 3002 a fost un studiu de fază III, randomizat, deschis ce a evaluat eficacitatea și
siguranța terapiei de asociere cu bortezomib, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison
(VcR-CAP; n = 243), comparativ cu terapia cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și
prednison (R-CHOP; n = 244), la pacienți adulți cu LCM, netrataţi anterior (stadiul II, III sau IV).
Pacienţii din braţul de tratament cu VcR-CAP au primit bortezomib (1,3 mg/m
2; în zilele 1, 4, 8, 11,
cu o perioadă de pauză între zilele 12- 21), rituximab 375 mg/m2 IV în ziua 1; ciclofosfamidă 750
mg/m2 IV in ziua 1; doxorubicină 50 mg/m2 IV în ziua 1; și prednison 100 mg/m2 oral, în ziua 1 până
în ziua 5 a ciclului de tratament cu bortezomib cu durata de 21 zile. Pacienții care au avut un răspuns
documentat pentru prima dată în ciclul 6, au primit două cicluri suplimentare de tratament.
Criteriul final principal de eficacitate a fost supraviețuirea fără progresia bolii, bazat pe evaluarea
Comitetului independent de evaluare (IRC). Obiectivele secundare au inclus durata de timp până la
progresia bolii (TTP), durata de timp până la următorul tratament anti-limfom (TNT), durata
intervalului fără tratament (TFI), rata răspunsului global (RRG) și rata răspunsului complet (RC/
RCN), supraviețuirea globală (SG) și durata răspunsului.
Caracteristicile demografice și caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost în general bine
echilibrate între cele două brațe de tratament: vârsta medie a pacienţilor a fost 66 ani, 74% au fost de
sex masculin, 66% au fost caucazieni și 32% asiatici, 69% dintre pacienți au avut un aspirat medular
pozitiv și /sau o biopsie de măduvă osoasă pozitivă pentru LCM, 54% dintre pacienți au avut un scor
de ≥ 3 la Indicele Internaţional de Prognostic (IPI), iar 76% au avut boală în Stadiul IV. Durata
tratamentului (mediana = 17 săptămâni) și durata de urmărire (medie = 40 luni) au fost comparabile în
ambele brațe de tratament. Pacienții din ambele brațe de tratament au fost trataţi în medie cu 6 cicluri
de tratament iar 14% din subiecții din grupul VcR-CAP și 17% din pacienții din grupul R-CHOP au
primit 2 cicluri suplimentare de tratament. Majoritatea pacienților din ambele grupuri au finalizat
tratamentul, 80% în grupul VcR-CAP și 82% în grupul R-CHOP. Rezultatele privind eficacitatea sunt
prezentate în tabelul 16:
Tabelul 16: Rezultate privind eficacitatea din studiul LYM-3002
Criteriul final de eficacitate VcR-CAP R-CHOP
n: pacienţi ITT 243 244
Supravieţuire fără progresia bolii (IRC)a
Evenimente n (%) 133 (54.7%) 165 (67.6%) HRb (95% CI)=0.63 (0.50; 0.79)
Valoarea-pd < 0.001 Medianac (IÎ 95%) (luni) 24.7 (19.8; 31.8) 14.4 (12; 16.9)
Rata de răspuns
n: pacienţi cu răspuns
evaluabil 229 228
Răspuns complet global
(RC+RCn)f n(%) 122 (53.3%) 95 (41.7%) OR
e (95% CI)=1.688 (1.148; 2.481)
Valoarea-pg =0.007
Răspuns global ( RC+RCn
+RP)h n(%) 211 (92.1%) 204 (89.5%) OR
e (95% CI)=1.428 (0.749; 2.722)
Valoarea-pg=0.275 a bazată pe evaluarea Comitetului independent de evaluare (IRC) (doar date radiografice). b estimarea ratei de risc se bazează pe un model Cox stratificat în funcţie de riscul IPI şi stadiul bolii. O rată de
risc < 1 indică un avantaj în favoarea VcR-CAP.
c pe baza estimatorului de produs limită Kaplan-Meier. d pe baza testului Log rank stratificat în funcţie de riscul IPI şi stadiul bolii. e se utilizează estimarea Mantel-Haenszel privind riscul relativ estimat frecvent pentru tabelele de stratificare, în
care factori de stratificare sunt riscul IPI şi stadiul bolii. Un risc relativ estimat (OR) > 1 indică un avantaj în
favoarea VcR-CAP.
31
f Include toate CR+CRu, în funcţie de IRC, măduvă osoasă şi LDH. g Valoarea –p din testul chi-pătrat după Cochran Mantel-Haenszel, în care factori de stratificare sunt IPI şi
stadiul bolii .
h Include toate evaluările radiografice CR+CRu+PR efectuate de IRC indiferent de verificarea în funcţie de
măduva osoasă şi LDH.
RC= Răspuns complet; RCn= Răspuns complet neconfirmat; RP=răspuns parţial; IÎ= Interval de încredere,
RR=risc relativ; OR=risc relativ estimat; ITT=Intentia de traktament
Mediana SFP conform evaluării investigatorului a fost de 30,7 luni în grupul de tratament cu VcR-
CAP și de 16,1 luni în grupul de tratament cu R-CHOP (risc relativ [RR] = 0,51; p <0,001). Un
beneficiu semnificativ statistic (p <0,001) în favoarea grupului de tratament cu VcR-CAP faţă de
grupul de tratament cu R-CHOP a fost observat pentru TTP (mediana 30,5 comparativ cu 16,1 luni),
TNT (mediana 44,5 comparativ cu 24,8 luni) și TFI (mediana 40,6 comparativ cu 20,5 luni ). Durata
medie a răspunsului complet a fost 42,1 luni în grupul de tratament cu VcR-CAP , comparativ 18 luni
în grupul de tratament cu R-CHOP. Durata răspunsului global a fost cu 21,4 luni mai mare în grupul
de tratament cu VcR-CAP (mediana 36,5 luni comparativ cu 15,1 luni în grupul de tratament cu
RCHOP). Cu o durată medie de urmărire de 40 luni, mediana SG (56,3 luni în grupul de tratament cu
RCHOP și neatinsă în grupul de tratament cu VcR-CAP) a favorizat grupul VcR-CAP, (RR estimat =
0,80; p = 0,173). A existat o tendinţă de prelungire a supraviețuirii globale în favoarea grupului
VcRCAP; rata estimată de supravieţuire pe 4 ani fiind de 53,9% în grupul R-CHOP și de 64,4% în
grupul VcR-CAP.
Pacienţi trataţi anterior pentru amiloidoza cu lanţuri uşoare (LA)
Un studiu de fază I/II deschis, nerandomizat, a fost efectuat pentru a determina siguranţa şi eficacitatea
bortezomib la pacienţii trataţi anterior pentru amiloidoză cu lanţuri uşoare (LA). Pe parcursul studiului
nu au fost observate noi motive de îngrijorare şi în mod particular bortezomib nu a produs o agravare
a afectării organelor ţintă (inimă, rinichi şi ficat). Într-o analiză experimentală a eficacităţii, la 49 de
pacienţi evaluaţi, trataţi cu doza maximă admisă de 1,6 mg/m2 pe săptămână şi 1,3 mg/m2 de două ori
pe săptămână, a fost raportată o rată de răspuns de 67,3 % (incluzând o rată a RC de 28,6 %) măsurată
prin răspuns hematologic (proteina M). Pentru acest grup, rata de supravieţuire combinată la 1 an a
fost de 88,1 %.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu bortezomib la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu mielom multiplu
şi cu limfom cu celule de mantă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi
adolescenţi).
Un studiu de fază II, nerandomizat, efectuat de către Children” s Oncology Group pentru determinarea
farmacocineticii și siguranței, a evaluat posibilitatea adăugării bortezomib în chemoterapia de
reinducție multiagent la copii și adolescenți cu cancer limfoid (leucemia acută limfoblastică (LAL) cu
celule tip B (B-LAL) și cu celule tip T (T-LAL) și limfom limfoblastic cu celule T (LL).
Chemoterapia de reinducție multiagent a fost administrată în 3 Cicluri de tratament. Bortezomib a fost
administrat doar în Ciclul 1 și 2 de tratament pentru a evita potențiala creștere a toxicității la co-
administrarea medicamentelor in Ciclul 3.
Răspunsul complet (RC) a fost evaluat la sfârșitul Ciclului 1. La pacienții B-LAL care au prezentat
recidivă la 18 luni de la diagnosticare (n = 27) rata RC a fost de 67% (95% CI: 46, 84); rata de
supraviețuire la 4 luni, fără evenimente a fost de 44% (95% CI: 26, 62). La pacienții B-ALL care au
prezentat recidivă la 18-36 luni de la diagnosticare (n = 33) rata RC a fost de 79% (95% CI: 61, 91) și
rata de supraviețuire la 4 luni, fără evenimente a fost de 73% (95% CI: 54, 85). Rata RC în prima
recidivă pentru pacienții cu T-LAL (n = 22) a fost de 68% (95% CI: 45, 86) și rata de supraviețuire la
4 luni, fără evenimente a fost de 67% (95% CI: 42, 83). Datele
raportate cu privire la eficacitate sunt
considerate neconcludente (a se vedea secțiunea 4.2).
Au fost înrolați 140 pacienți cu LAL sau LL, care au fost evaluați cu privire la siguranță; vârsta medie
a fost de 10 ani (intervalul 1-26). Nu au fost observate date noi cu privire la siguranță la administrarea
32
Bortezomib împreună cu tratamentul chimioterapeutic pediatric standard pentru B-LAL. Următoarele
reacții adverse (Grad ≥ 3) au fost observate cu o incidență crescută, în schema de tratament în care s-a
administrat și Bortezomib comparativ cu studiul istoric de control în care schema de tratament a fost
administrată singură (fără bortezomib): in Ciclul 1 neuropatie senzorială periferică (3% versus 0%);
ileus (2.1% versus 0%); hipoxie (8% versus 2%). În acest studiu nu sunt disponibile informații despre
posibile sechele sau despre ratele de rezoluție ale neropatiei senzoriale periferice. De asemenea a fost
înregistrată o incidență crescută a infecțiilor cu Grad ≥ 3: neutropenie (24% versus 19% in Ciclul 1
and 22% versus 11% in Ciclul 2), ALT crescut (17% versus 8% in Ciclul 2), hipopotasemie (18%
versus 6% in Ciclul 1 și 21% versus 12% in Ciclul 2) and hiponatriemie (12% versus 5% in Ciclul 1
and 4% versus 0 in Ciclul 2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
După administrarea intravenoasă în bolus a unei doze de 1,0 mg/m
2 şi de 1,3 mg/m2 la 11 pacienţi cu
mielom multiplu şi valori ale clearance-ului creatininei mai mari de 50 ml/min, mediile concentraţiilor
plasmatice maxime de bortezomib după prima doză au fost de 57 ng/ml şi, respectiv, de 112 ng/ml. La
următoarele administrări, mediile concentraţiilor plasmatice maxime observate au fost cuprinse între
67 până la 106 ng/ml pentru doza de 1,0 mg/m
2 şi de la 89 la 120 ng/ml, pentru doza de 1,3 mg/m2.
În urma injectării intravenoase în bolus sau a injectării subcutanate a unei doze de 1,3 mg/m2 la
pacienţi cu mielom multiplu (n = 14 în grupul cu administrare intravenoasă, n = 17 în grupul cu
administrare subcutanată), expunerea sistemică totală după administrarea dozelor repetate (ASC
last) a
fost echivalentă pentru administrările subcutanate şi intravenoase. C
max după administrare subcutanată
(20,4 ng/ml) a fost mai mică decât după administrarea IV (223 ng/ml). Raportul mediei geometrice
ASC
last a fost de 0,99 şi intervalele de încredere de 90% au fost 80,18% - 122,80%.
Distribuţia
Volumul mediu de distribuţie (Vd) al bortezomibului a variat între 1659 litri şi 3294 litri după
administrarea intravenoasă în doză unică sau doze repetate de 1,0 mg/m
2 sau de 1,3 mg/m2 la pacienţii
cu mielom multiplu. Aceasta sugerează că bortezomibul se distribuie într-o mare măsură în ţesuturile
periferice. Într-un interval de concentraţii plasmatice de bortezomib de la 0,01 µg/ml până la 1,0
µg/ml, la om,legarea de proteinele plasmatice in vitro a atins o medie de 82,9%. Fracţia de bortezomib
legată de
proteinele plasmatice nu a fost dependentă de concentraţie.
Metabolizare
Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani şi izoenzime umane ale citocromului P450 expresie a
ADNc indică faptul că bortezomib este metabolizat oxidativ în principal prin intermediul enzimelor
3A4, 2C19 şi
1A2 ale citocromului P450. Calea metabolică principală este deborinarea pentru a forma doi metaboliţi
deboronaţi care sunt ulterior hidroxilaţi la diferiţi metaboliţi. Metaboliţii deborinaţi ai bortezomibului
nu prezintă activitate de inhibare a proteazomului 26S.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (T½) al bortezomibului după administrarea de
doze repetate a variat între
40-193 de ore. Bortezomib este eliminat mai rapid după prima doză, în comparaţie cu dozele
ulterioare.
Mediile clearance-ului corporal total au fost de 102 şi 112 l/oră după prima doză, pentru doze de
1,0 mg/m
2, respectiv de 1,3 mg/m2 şi au variat de la 15 la 32 l/oră şi 18 la 32 l/oră după doze
ulterioare,
pentru doze de 1,0 mg/m
2, respectiv de 1,3 mg/m2.
Grupe speciale de pacienţi
Disfuncţie hepatică
Efectul disfuncţiei hepatice asupra farmacocineticii bortezomib a fost evaluat într-un studiu de fază I
33
pe perioada primului ciclu terapeutic, la 61 de pacienţi care au avut în principal tumori solide şi grade
variate de disfuncţie hepatică, utilizându-se doze variate de bortezomib de la 0,5 la 1,3 mg/m2.
Comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală, disfuncţia hepatică uşoară nu a modificat ASC a
dozei normalizate de bortezomib. Cu toate acestea, valorile ASC medii ale dozei normalizate au
crescut cu aproximativ 60% la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă. O doză de iniţiere
mai scăzută este recomandată la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă, iar aceşti
pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2, tabelul 6).
Insuficienţă renală
A fost efectuat un studiu de farmacocinetică la pacienţi cu diverse grade de disfuncţie renală care au
fost clasificaţi în funcţie de valorile clearance-ului la creatinină (Cl
Cr): funcţie renală normală (Cl
Cr>60ml/min şi 1,73m², n=12), insuficienţă renală uşoară (Cl Cr=40-59 ml/min şi 1,73m², n=10),
insuficienţă renală moderată (Cl
Cr=20-39 ml/min şi 1,73m², n=9) şi insuficienţă renală severă (Cl
Cr<20 ml/min şi 1,73m², n=3). A fost inclus în studiu şi un grup de pacienţi care efectuau dializă
cărora li s-a administrat tratament după dializă (n=8). Pacienţilor li s-a administrat bortezomib
intravenos în doză de 0,7-1,3mg/m² de două ori pe săptămână. Expunerea la bortezomib (ASC şi C
max corectate în funcţie de doză) au fost comparabile pentru toate grupurile (vezi pct. 4.2).
Vârsta
Farmacocinetica bortezomib a fost evaluată prin urmărirea administrării intravenoase în
bolus, de 2 ori pe săptămână, a 1,3 mg/m2 la 104 copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între
2 și16 ani) cu leucemie acută limfoblastică (LAL) sau leucemie mieloidă acuta (LMA). Bazat
pe analiza farmacocinetică a populației, clearance-ul bortezomib a crescut odată cu creșterea
suprafeței corporale. Geometric înseamnă (%CV) ca clearance-ul a fost de 7,79 (25%)
L/hr/m2, volumul de distribuție la starea de echilibru a fost de 834 (39%) L/m2, și timpul de
înjumătățire la eliminare a fost de 100 (44%) ore. După corectarea efectului suprafeței
corporale, alte variabile precum vârsta, greutatea corporală și sexul nu au avut efecte
semnificativ clinice asupra cleareance-ului bortezomib. Clearance-ul astfel normalizat al
bortezomib la copii și adolescenți a fost similar cu cel observat la adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La evaluarea in vitro a aberaţiilor cromozomiale, utilizând celule ovariene de hamster chinezesc
(CHO), la concentraţii mici de 3,125 µg/ml, care a fost concentraţia cea mai mică studiată,
bortezomibul a prezentat un rezultat pozitiv privind activitatea clastogenă (aberaţii cromozomiale
structurale). Bortezomibul nu a prezentat genotoxicitate când a fost testat prin evaluarea mutagenităţii
in vitro (testul Ames) şi in vivo prin testul micronucleilor la şoarece.
Studiile de toxicitate asupra dezvoltării la şobolan şi iepure au prezentat efecte letale embrio-fetale la
doze toxice pentru femelă, dar nu şi toxicitate directă embrio-fetală la doze mai mici decât dozele
toxice pentru femela gestantă. Nu s-au realizat studii de fertilitate, dar evaluarea ţesuturilor implicate
în funcţia de reproducere a fost efectuată în studiile de toxicitate generală. Într-un studiu cu durata de
6 luni la şobolan s-au observat efecte degenerative atât în testicule, cât şi în ovare. De aceea, este
probabil ca bortezomibul să prezinte efect potenţial asupra fertilităţii masculine sau feminine. Nu s-au
realizat studii de dezvoltare peri- şi postnatală.
În studii multi-ciclu de toxicitate generală efectuate la şobolan şi maimuţă, principalele organe ţintă au
inclus tractul gastro-intestinal, având ca rezultat vărsături şi/sau diaree; ţesuturile hematopoietic şi
limfatic, rezultând citopenie în sângele periferic, atrofia ţesutului limfatic şi hipocelularitatea măduvei
osoase hematopoietice, neuropatie periferică (observată la maimuţă, şoarece şi câine) implicând axonii
nervilor senzitivi şi uşoare modificări la nivelul rinichiului. După întreruperea tratamentului, în toate
aceste organe ţintă s-a demonstrat o recuperare parţială până la totală.
Pe baza studiilor la animale, traversarea barierei hemato-encefalice de către bortezomib pare să fie
scăzută, dacă aceasta există, şi relevanţa la om nu este cunoscută.
34
Studiile farmacologice de siguranţă cardiovasculară efectuate la maimuţă şi câine au evidenţiat că
doze administrate intravenos de aproximativ două până la trei ori mai mari decât doza clinică
recomandată, exprimată în mg/m
2 sunt
asociate cu creşteri ale frecvenţei cardiace, scădere a contractilităţii, hipotensiune arterială şi letalitate.
La câine, scăderea contractilităţii cardiace şi hipotensiunea arterială au prezentat răspuns la intervenţia
rapidă cu medicamente inotrop pozitive şi vasopresoare. Mai mult, în studiile efectuate la câine s-a
observat o
creştere uşoară a intervalului QT corectat.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Nitrogen
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon închis: 2 ani
Soluţia reconstituită
Soluţia reconstituită trebuie utilizată imediat după preparare. Dacă nu este utilizată imediat, timpul şi
condiţiile de păstrare înaintea utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului. Totuşi, stabilitatea
fizică şi chimică a soluţiei reconstituite a fost demonstrată pentru o durată de 8 ore la 25°C, păstrată în
flaconul original şi/sau într-o seringă. Durata totală de păstrare a medicamentului reconstituit nu
trebuie să depăşească 8 ore înainte de administrare.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţii de păstrare după reconstituirea soluţiei, vezi pct. 6.3.
6.5 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacon din sticlă de tip I cu capacitatea de 8 ml, prevăzut cu dop din cauciuc bromobutilic de culoare
gri şi o capsă
din aluminiu cu capac, ce conţine bortezomib 3,5 mg.Fiecare ambalaj conţine un flacon de unică
folosinţă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Precauţii generale
Bortezomib este un medicament citotoxic. De aceea, Bortega trebuie manipulat şi preparat cu
prudenţă. Se recomandă utilizarea mănuşilor şi a altor piese de îmbrăcăminte cu rol protector pentru a
preveni contactul cu pielea.
Tehnica aseptică trebuie respectată strict în timpul manipulării medicamentului Bortega, deoarece
acesta nu conţine nici un conservant.
Au existat cazuri letale de administrare inadecvată a Bortega, pe cale intratecală. Bortega 3,5 mg
pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează intravenos sau subcutanat. Bortega nu trebuie
administrat intratecal.
Instrucţiuni pentru reconstituire
Bortega trebuie reconstituit de un profesionist în domeniul sănătăţii.
Administrare intravenoasă
35
Fiecare flacon cu capacitatea de 8 ml de Bortega trebuie reconstituit cu 3,5 ml din soluţia injectabilă
de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Dizolvarea pulberii liofilizate este completă în mai puţin de 2
minute.
După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 1 mg de bortezomib. Soluţia reconstituită este
limpede şi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7.
Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual înainte de administrare, pentru a observa eventualele
particule sau modificări de culoare. Dacă este observată orice modifcare de culoare sau particule în
suspensie, soluţia reconstituită trebuie eliminată.
Administrare subcutanată
Fiecare flacon cu capacitatea de 8 ml de Bortega trebuie reconstituit cu 1,4 ml din soluţia injectabilă
de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Dizolvarea pulberii liofilizate este completă în mai puţin de 2
minute.
După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 2,5 mg de bortezomib. Soluţia reconstituită este
limpede şi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7. Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual înainte
de administrare, pentru a observa eventualele particule sau modificări de culoare. Dacă este observată
orice modificare de culoare sau particule în suspensie, soluţia reconstituită trebuie eliminată.
Procedură pentru distrugerea adecvată a deşeurilor
Bortega este numai pentru folosinţă unică.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Heaton k.s.
Na Pankráci 332/14
140 00 Praga 4
Republica Cehă
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8037/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – August 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
3. FORMA FARMACEUTICĂ
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
4.2 Doze şi mod de administrare
4.4). Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu Bortega poate fi reiniţiat cu
4.3 Contraindicaţii
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
4.8 Reacţii adverse
4.9 Supradozaj
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
6.2 (3.5, 10.0)
2.58 (1.37, 4.85); 0.003
2.18 (1.46, 3.24); < 0.001
1.98 (1.33, 2.95); 0.001
1.34 (0.87, 2.05); 0.179
4.63 (2.61, 8.22); < 0.001 a
3.46 (1.90, 6.27); < 0.001a
2.34 (1.42, 3.87); 0.001 a
2.66 (1.55, 4.57); < 0.001a
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
5.3 Date preclinice de siguranţă
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
6.2 Incompatibilităţi
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
6.5 Precauţii speciale pentru păstrare
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
