ENALAPRIL TERAPIA 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Enalapril Terapia 5 mg comprimate
Enalapril Terapia 10 mg comprimate
Enalapril Terapia 20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Enalapril Terapia 5 mg
Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 5 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 67,865
mg.
Enalapril Terapia 10 mg
Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 1 0 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidra t 135,73 mg.
Enalapril Terapia 20 mg
Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 20 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidra t 271,46 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Enalapril Terapia 5 mg
Comprimate rotunde, de culoare albă sau aproape albă, cu diametrul de 6 mm .
Enalapril Terapia 10 mg
Comprimate rotunde de culoare albă sau aproape alb ă, cu diametrul de 7 mm
Enalapril Terapia 20 mg
Comprimate rotunde, de culoare albă sau aproape albă , cu diametrul de 9 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
( vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
2
Profilaxia insuficienţei cardiace simptomatice la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă
asimptomatică (fracţia de ejecţie ≤ 35%).
(Vezi pct. ( vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1.)
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza trebuie individualizată în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi pct. 4.4) şi de răspunsul
terapeutic.
Hipertensiune arterială
Doza iniţială este 5 mg până la maxim 20 mg, în funcţie de gradul hipertensiunii arteriale şi de starea
clinică a pacientului (vezi mai jos). Enalaprilul se administrează zilnic, în priză unică . În hipertensiune
arterială uşoară, doza iniţială recomandată este 5 -10 mg. Pacienţii cu sistem ul renină-angiotensi nă-
aldosteron puternic activat (de exemplu, hipertensiune arterială renovasculară, depleţie de sare şi/sau
volemică, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială severă) pot prezenta scăderea marc ată a
tensiunii arteriale după administrarea dozei iniţ iale. La aceşti pacienţi se recomandă o doză iniţială
maximă de 5 mg , iar tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală.
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina depleţie volemică şi creşterea riscului
de producere a hipotensiunii arteriale la iniţierea tratamentului cu enalapril. La aceşti pacienţi se
r ecomand ă administrarea unei doze iniţiale maxime de 5 mg. Dacă este posibil, tratamentul cu
diuretice trebuie întrerupt cu 2 până la 3 zile înaintea iniţierii tratamentului cu enalapril. Funcţia renală
şi potas emia trebuie monitorizate.
Doza uzuală zilnică de întreţinere este 20 mg maleat de enalapril. Doza zilnică maximă de întreţinere
este 40 mg maleat de enalapril.
( vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Insuficienţă cardiacă/Di sfuncţie ventriculară stângă asimptomatică
În tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice, Enalapril Terapia se utilizează în asociere cu
diuretice şi, atunci când este indicat, cu digitalice sau beta -blocante. La pacienţii cu insuficienţă
cardiacă simptomatică sau disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică doza iniţială de Enalapril
Terapia este 2,5 mg maleat de enalapril şi trebuie administrată sub supraveghere medicală atentă,
pentru a observa răspunsul la tratament al presiunii arteriale. În absenţa sau după tratamentul eficace al
hipotensiunii arteriale simptomatice determinate de iniţierea tratamentului cu Enalapril Terapia pentru
insuficienţă cardiacă, doza trebuie crescută treptat până la doza de întreţinere uzuală de 20 mg,
administrată în doză unică sau divizată în 2 prize, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. Se
recomandă creşterea treptată a dozei într -o perioadă de 2 până la 4 săptămâni. Doza zilnică maximă
este de 40 mg, divizată în 2 prize.
Recom andări referitoare la creşterea treptată a dozei de Enalapril Terapia la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă/disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică
Săptămâna Doza(mg/zi)
Săptămâna 1
Zilele 1 - 3: 2,5 mg pe zi*) în doză unică
Zilele 4 - 7: 5 mg pe zi divizată în 2 prize
Săptămâna 2
10 mg pe zi în doză unică sau divizată în 2 prize
Săptămânile 3 şi 4
20 mg pe zi în doză unică sau divizată în 2 prize
3
*) Sunt necesare precauţii speciale la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care utilizează diuretice
(vezi pct. 4.4).
Pr esiunea arterială şi funcţia renală trebuie monitorizate atent , atât înainte cât şi după iniţierea
tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.4), deoarece s- au raportat hipotensiune arterială şi , mai rar,
insuficienţă renală consecutive. La pacienţii trataţi cu diuretice, doza de diuretic trebuie redusă, pe cât
posibil, înainte de iniţierea tratamentului cu enalapril. Apariţia hipotensiunii arteriale , consecutivă
iniţi erii tratamentului cu enalapril nu presupune reapariţia hipotensiunii arteriale în timpul ter apiei
cronice cu enalapril şi nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului. De asemenea,
trebuie monitorizate potas emia şi funcţia renală.
( vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Doz e în insuficienţa renală
În general, se recomandă prelungirea intervalul di ntre doze şi/sau administrarea unor doze mai mici de
enalapril .
Clearance-ul creatininei (ClCr)
ml/min
Doza iniţială
mg/zi
30
10
ClCr≤10 ml/min 2,5 mg în zilele în care se efectuează şedinţe de
dializă*)
*) Vezi pct. 4.4 - Pacienţi hemodializaţi.
Enalaprilatul poate fi eliminat prin hemo dializ ă. În zilele în care nu se efectuează şedinţe de dializă,
doza de enalapril trebuie ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic.
Utilizare a la vârstnici
La vârstnici, doza trebuie a justată conform funcţiei renale (vezi pct. 4.4 -i nsuficienţă renală).
Utilizare a la copii şi adolescenţi
S tudiile clinice au furnizat date limitate referitoare la utilizarea enalaprilului la copii şi adolescenţi cu
hipert ensiune arterială (vezi pct. 4.4, 5.1 şi 5.2).
La pacienţii care pot înghiţi comprimate, doza trebuie individualizată în funcţie de greutatea
pacientului şi răspunsul terapeutic. La pacienţi cu greutate de 20 până la 50 kg, doza iniţială
recomandată este 2,5 mg enalapril, iar la pacienţii cu greutate peste 50 kg doza iniţială recomandată
este 5 mg enalapril. E nalaprilul se administrează zilnic, în priză unică. Doza trebuie ajustată în funcţie
de necesarul pacientului , până la maxim 20 mg pe zi la pacienţii cu greutate de 20 până la 50 Kg şi de
maxim 40 mg enalapril la pacienţii cu greutate peste 50 kg (vezi pct. 4.4).
Deoarece nu sunt date disponibile pentru aceste grupe speciale de pacienţi , enalaprilul nu se
administrează la nou- născuţi şi la copii sau adolescenţi cu rata filtrării glomerulare
<30 ml/min/1,73 m
2.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la enalapril , la oricare alt inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA)
sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Antecedente de angioedem asociate cu administrarea tratament ului cu un inhibitor ECA
Angioedem ereditar sau idiopatic
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Administrarea concomitentă a Enalapril Terapia cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienț ă renală (RFG <60ml/min/1,73 m2) (vezi
pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
4
Hipotensiune arterială simptomatică
Hipotensiunea arterială simptomatică este rar întâlnită la pacienţii cu hipertensiune arterială fără
complica ţii. Este mai probabil ca hipotensiunea arterială simptomatică să apară la pacienţii
hipertensivi trataţi cu enalapril, dacă aceştia prezintă hipovolemie ( de exemplu după tratament
diuretic, regim hiposodat, dializă, diaree sau vărsături ) (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La pacienţii cu
insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, s- a raportat apariţia hipotensiunii
arteriale simptomatice. Aceasta apare cel mai probabil la acei pacienţi cu insuficienţă cardiacă în
stadiu avansat şi este determinată de utilizarea unor doze mari de diuretice de ansă, de hiponatremie
sau de insuficienţa renală funcţională. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere
medical ă şi este necesară urmărirea atentă a acestora ori de câte ori doza de enalapril şi/sau de diuretic
este ajustată. Se recomandă supraveghere atentă şi în cazul pacienţilor cu cardiopatie ischemică sau
boli cerebrovasculare, la care o scădere accentuată a pre siunii arteriale poate determina infarct
miocardic acut sau accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar, se
administrează soluţie salină izotonă în perfuzie intravenoasă. Un răspuns hipotensiv tranzitor nu
constituie contraindicaţie pentru continuarea tratamentului, care poate f i continuat, de obicei, fără
dificultate , după ce tensiunea arterială a crescut prin corectarea hipovolemiei.
La unii pacienţi cu insuficienţă ca rdiacă care prezintă tensiune arterială normală sau mică, enalaprilul
poate determina o scădere suplimentară a tensiunii arteriale. Acest efect este previzibil şi , de obicei, nu
reprezintă un motiv de întrerupere a tratamentului. Dacă hipotensiunea arteria lă devine simptomatică,
poate fi necesară reducerea dozei şi/sau întreruperea diureticului şi/sau a tratamentului cu enalapril.
Stenoză de valvă aortică sau mitrală/Cardiomiopatie hipertrofică
Similar tuturor vasodilatatoarelor, inhibitorii ECA trebuie administraţi cu prudenţă la pacienţii cu
stenoză mitrală sau aortică şi trebuie evitaţi în caz de şoc cardiogen şi obstrucţie hemodinamică
semnificativă.
Insuficienţă renală
În caz de afectare a funcţiei renale (clearance -ul creatininei <80 ml/min) doza iniţială de enalapril
trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul plasmatic al creatininei (vezi pct. 4.2) şi ulterior, în funcţie
de răspunsul pacientului la tratament. L a aceşti pacienţi trebuie monitorizate de rutină potas emia şi
concentraţia plasmatică a creatininei.
S-a raportat apariţia insuficienţei renal e asociată tratamentului cu enalapril, în special la pacienţi cu
insuficienţă cardiacă severă sau afecţiuni renale preexistente , inclusiv stenoză de arteră renală.
Insuficienţa renală asociată tratamentului cu enalapril este , de obicei, reversibilă dacă este
diagnosticată prompt şi tratată corespunzător.
La unii pacienţi cu hipertensiune arterială fără afectare renală manifes tă preexistentă , administrarea
enalapril concomitent cu un diuretic a determinat creşterea uremiei şi a creatininemiei. La aceşti
pacienţi poate fi necesară reducerea dozei de enalapril şi/sau întreruperea administrării diureticului. În
acest caz, trebuie avută în vedere posibilitatea existenţei unei stenoze de arteră renală preexi stentă
(vezi pct. 4.4- Hipertensiune arterială renovasculară).
Hipertensiune arterială renovasculară
P acienţii cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional
trataţi cu inhibitori ai ECA , prezintă risc crescu t de apariţie a hipotensiunii arterial e şi insuficienţă
renală consecutivă. Pierderea funcţiei renale poate fi însoţită numai de modificări uşoare ale
creatininemiei. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală strictă, cu doze
mici, creştere tr eptată a dozelor şi monitorizare a funcţiei renale.
Transplant renal
Nu există date referitoare la administrarea enalaprilului la pacienţi cu transplant renal recent. Ca
urmare , nu se recomandă administrarea enalaprilului la aceşti pacienţi.
5
Insuficienţă hepatică
Administrarea inhibitorilor ECA a fost asociată, rar, cu apariţia unui sindrom care debutează cu icter
colestatic sau hepatită şi poate evolua spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul
etiologic al acestui s indrom nu este deplin înţeles. La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care
dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice trebuie întrerup t
tratamentul cu inhibitori ai ECA şi trebuie să se iniţieze monitorizare medicală corespunzătoare.
Neutropenie/Agranulocitoză
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA s-au raportat neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi
anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală fără afecţiuni asociate, administrarea inhibitorilor ECA
det ermină, rar, neutropenie. Enalaprilul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţi cu boli de colagen cu
afectare vasculară, tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau o asociere
a acestor factori care pot determina complicaţii, în s pecial în caz de insuficienţă renală preexistentă.
Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave care, în unele cazuri, nu au răspuns la tratamentul
intensiv cu antibiotice. Dacă enalaprilul este administr at la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea
periodică a numărului de leucocite , iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn al infecţiei.
Hipersensibilitate/Angio edem
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv enalapril, s- au raportat cazuri de angio edem al feţei,
extr emităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. A ngioedemul poate să apară oricând pe durata
tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu enalapril trebuie întrerupt imediat şi, înainte de
externarea pacientului , trebuie asigurată monitorizare a corespunzătoare până la remiterea simptomelor.
Chiar şi în situaţia în care edemul este localizat numai la nivelul limbii, fără afectare respiratorie,
pacienţii trebuie supraveghe aţi o perioadă mai lungă de timp, deoarece tratamentul cu antihistaminice
ş i corticosteroizi poate fi in suficient.
Foarte rar , s-au raportat cazuri letale ca urmare a angioedemului însoţit de edem laringian sau edem la
nivelul limbii. Pacienţii c u angio edem la nivelul limbii , glotei sau laringel ui, în special cei cu
intervenţii chirurgicale la nivelul căilor respiratorii în antecedente, prezintă risc de producere a
obstrucţie i căilor respiratorii. La aceştia, trebuie instituit prompt tratament adecvat care poate include
administrarea subcutanat ă a 0,3 ml până la 0,5 ml soluţie de adrenalină 1:1000 şi/sau măsuri care să
asigure permeabilitatea căilor respiratorii.
S- a raportat faptul că pacienţii de rasă neagră trataţi cu inhibitori ai ECA prezintă o incidenţă mai mare
a angio edemului, comparativ cu pacienţii de alte rase.
Pacien ţii cu antecedente de angio edem fără legătură cu tratamentul cu inhibitori ai ECA pot prezenta
risc crescut de apariţie a angioedemului atunci când li se administrează inhibitori ai ECA (vezi şi pct.
4.3).
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării faţă de hymenoptere
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul desensibilizării faţă de veninul de hymenoptere au
prezentat , rar , reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii pot fi prevenite prin
întreruperea temporară a administrării inhibitorilor ECA înaintea fiecărei desensibilizări.
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei LDL
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a lipoproteinelor de densitate
joasă (LDL) au prezentat , rar , reacţii anafilactoide care au pus viaţ a în pericol. Aceste reacţii pot fi
prevenite prin întreruperea temporară a administrării inhibitorilor ECA înaintea fiecărei şedinţe de
aferez ă.
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
Au fost raportate reacţii anafilac toide la pacienţi care efectuează şedinţe de hemo dializă cu membrane
cu flux crescut (de exemplu, AN69) trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA. La aceşti pacienţi se
recomandă utilizarea altor tipuri de membrane de dializă sau a altor clase de antihipe rtensive.
6
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţi i cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau cu insulină, în timpul primei luni de
tratament cu un inhibitor ECA, trebuie monitorizat ă glicemi a (vezi pct. 4.5).
Tuse
În timpul administrării inhibitorilor ECA s -a raportat tuse. În mod caracteristic, tusea este
neproductivă, persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. În cadrul diagnosticului
diferenţial al tusei trebuie avută în vedere şi tusea determinată de inhibitorii ECA.
Chirurgie/ anestezie
La pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu anestezice care
determină hipotensiune arterială, enalaprilul blochează formarea angiotensinei II secundară eliberării
compensatorii de renină. Dacă apare hipote nsiune arterială şi se consideră că este determinată prin
acest mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiper potase mie
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclu zând enalapril , s-a observat creşterea concentraţiilor
plasmatic e ale potasiului. Insuficienţ a renală, vârsta (peste 70 de ani), diabetul zaharat, diverşi factori
precipitanţi, în special deshidratarea, acutizarea insuficienţei cardiace, acidoza metabolică şi utilizarea
concomitent ă a diuretice lor care economisesc p otasiu (de exemplu spironolactonă, eplerenonă,
triamteren sau amilorid) , suplimente de potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu, reprezintă
factori de risc pentru apariţia hiperpotasemiei. De asemenea, risc crescut prezintă şi pacienţii care
ut ilizează alte medicamente asociate cu creşter ea potasemiei (de exemplu, heparină). Utilizarea
suplimentelor de potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de sare care
conţin potasiu poate determina, în special la pacinţii cu disfuncţie renală, creşteri semnificative ale
potasemiei. Hiperpotasemia poate determina tulburări de ritm grave, uneori cu evoluţie letală. Dacă
este necesară administrarea enalaprilului concomitent cu unul din medicamentele menţionate anterior ,
se recomandă precauţie şi monitorizarea regulată a concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.5).
Litiu
În general , nu se recomandă utilizarea concomitentă a litiului şi enalapril ului (vezi pct. 4.5).
Lactoză
Enal april Terapia conţine lactoză . Ca urmare, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză
nu trebuie să
utilizeze acest medicament .
Administr area la copii şi adolescenţi
Studiile referitoare la eficacitatea şi siguranţa administrării enalaprilului la copii cu vârsta peste 6 ani
şi adolescenţi cu hipertensiune arterială au furnizat date limitate. Nu există date referitoare la
administrarea în alte indicaţii decât hipertensiunea arterială. D atele de farmacocinetică sunt limitate la
copii cu vârsta peste 2 luni. (vezi pct. 4.2, 5.1 şi 5.2). Nu se recomandă administrarea enalaprilului la
copii şi adolescenţi în alte indicaţii decât hipertensiunea arterială.
D eoarece nu există date disponibile, enalaprilul nu se administrează la nou- născuţi sau la copii c are au
rata filtrării glomerule < 30 ml/min/1,73 m
2, (vezi pct. 4.2).
Sarcina şi alăptarea
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele
care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi
pct. 4.3 şi 4.6).
Utilizarea enalaprilului nu este recomandată în timpul alăptării (vezi pct. 4.6 şi 5.2)
Blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA)
7
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, a
valorilor electroliţilor şi a tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Diferenţe de rasă
Similar altor inhibitori ai ECA, enalaprilul pare a fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la
rasa neagră, comparativ cu alte rase, probabil datorită prevalenţe i crescute a hiporeninemiei la
populaţia hipertensivă aparţinân d rasei neagr e.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină-aldos teron (SRAA)
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină -
angiotensină -aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renal e (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Diuretice care economisesc potasiu sau suplimente de potasiu
I nhibitorii ECA scad pierderea de potasiu determinată de utilizarea unui diuretic. Diureticele care
economisesc potasiu (de exemplu spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimentele
care conţin potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu pot d etermina creşteri semnificative ale
potas emiei. Dacă este indicat tratamentul concomitent cu diuretice care economisesc potasiul, datorită
hipopotasemiei dovedite, administrarea se face cu prudenţă şi trebuie monitorizată frecvent potasemia
(vezi pct. 4.4).
Diuretice (diuretice tiazidice sau de ansă)
Utilizarea anterioară de doze mari de diuretice poate determina depleţie volemică şi risc de apariţie a
hipotensiun ii arterial e la iniţierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.4). Simptomele consecutive
hipotensi unii arteriale pot fi diminuate prin întreruperea tratamentului cu diuretic, prin creşterea
aportului hidric sau de sare, sau prin iniţierea tratamentului cu doză mică de enalapril.
Alte antihipertensive
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensive ale enalaprilului.
Utilizarea concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate reduce şi mai mult
tensiunea arterială.
Litiu
În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu litiu s-au raportat creşteri reversibile ale
concentraţiilor plasmatice ale litiului şi efecte toxice consecutive. Utilizarea concomitentă a
diureticelor tia zidice poate creşte suplimentar concentraţiile plasmatice ale litiului şi , consecutiv, riscul
apariţiei efectelor toxice determinate de administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a litiului.
Nu se recomandă utilizarea enalaprilului în asociere cu li tiu, decât dacă este necesar . În acest caz ,
trebuie monitoriza tă concentraţi a plasmatic ă a litiului (vezi pct. 4.4).
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice/narcotice
Utilizarea concomitentă cu inhibitori ai ECA a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi
antipsihotice poate determina scăderea suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
8
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
Administrarea repetată a AINS poate diminua efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
AINS (inclusiv in hibitorii COX -2 selectivi) şi inhibitorii ECA exercită un efect aditiv asupra creşterii
potas emiei şi pot determina deteriorarea funcţiei renale. Aceste efecte sunt , de obicei , reversibile. Rar,
poate să apară insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu afectare a funcţiei renale , cum sunt
vârstnicii şi pacienţii dehidrataţi, inclusiv cei care utilizează tratament diuretic.
Săruri de aur
La pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv enalapril şi săruri de aur cu administrare
injectabilă (aurotiomalat de sodiu), au fost raportate , rar, reacţii vasomotorii nitritoide (simptomele
incluzând eritem facial, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială).
Simpatomimetice
Simpa tomimeticele pot diminua efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA.
Medicamente antidiabetice
Studii epidemiologice sugerează că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) pot det ermina creşterea efectului
hipoglicemiant cu risc de producere a hipoglicemiei . Acest efect pare a fi prezent cu probabilitate mai
mare în timpul primelor săptămâni de tratament asociat , la pacienţii cu funcţia renală afectată.
Alcool etilic
Alcoolul etil ic creşte efectul hipotensiv al inhibitorilor ECA.
Acid acetilsalicilic, trombolitice şi beta -blocante
Enalaprilul poate fi administrat în siguranţă concomitent cu acidul acetilsalicilic (în doze utilizate în
cardiologi e), trombolitice şi beta -blocante.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în
al doi lea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Cu toate că dovezile epidemiologice referitoare la riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului
cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diag nosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea fun cţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea:
9
Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi pct.
5.2). Deşi aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea enalaprilului în
timpul alăptării nu este recomandată în cazul prematurilor şi nici în primele săptămâni după naştere,
datorită riscului ipotetic de reacţii adverse cardio -vasculare şi renale, precum şi datorită faptului că nu
există suficientă experienţă clinică.
În cazul sugarilor mai mari, utilizarea enalaprilului de cătr e mamele care alăptează poate fi luată în
considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă iar copilul va fi supravegheat pentru a
observa apariţia oricărei reacţii adverse.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
La conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei
ocazionale a vertijului şi oboselii.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa este
definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai
puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tulburări hematologice şi limfatice:
mai puţin frecvente: anemie (inclu zând anemie aplastică şi hemolitică)
rare: neutropenie, scădere a concentraţiei plasmatice de hemoglobină, scădere a
hematocritului, trombocitopenie, agranulocitoză, supresie medulară ,
pancitopenie, limfadenopatie, boli autoimune
Tulburări endocrine
Frecvenţă necunoscută: secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic hipofizar
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
mai puţin frecvente: hipoglicemie (vezi pct. 4.4- Pacienţi cu diabet zaharat )
Tulburări ale sistemului nervos şi tulburări psihice:
frecvente: cefalee, depresie
mai puţin frecvente: confuzie, somnolenţă, insomnie, nervozitate, parestezii, vertij
rare: vise anormale, tulburări ale somn ului
Tulburări oculare:
foarte frecvente: vedere înceţoşată
Tulburări cardiace şi vasculare:
foarte frecvente: ameţeli
frecvente: hipotensiune arteri ală (incluzând hipotensiune arterială ortostatică), sincopă,
infarct miocardic sau accident vascular cerebral posibil secundar hipotensiunii
arterial e marcate la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4), dureri toracice,
tulburări de ritm, angină pectorală, tahicardie
mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică, palpitaţii
rare: fenomen Raynaud
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
foarte frecvente: tuse
frecvente: dispnee
mai puţin frecvente: rinoree, dureri faringiene şi răguşeală, bronhospasm/astm bronşic
rare: infiltrate pulmonare, rinită, alveolită alergică/pneumonie eozinofilică
10
Tulburări gastro-intestinale:
foarte frecvente: greaţă
frecvente: diaree, dureri abdominale, modificări ale percepţiei gustului
mai puţin frecv ente: ileus, pancreatită, vărsături, dispepsie, constipaţie, anorexie, iritaţie gastrică,
xerostomie, ulcer peptic
rare: stomatită/ulceraţii aftoase, glosită
foarte rare: a ngioedem intestinal
Tulburări hepato- biliare:
rare: insuficienţă hepatică, hepat ită fie hepatocelulară , fie colestatică, c are poate
evolua cu necroză hepatică, colestază (inclusiv icter)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, hipersensibilitate/angioedem : au fost raportate
cazuri de angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau
laringelui (vezi pct. 4.4)
mai puţin frecvente: diaforeză, prurit, urticarie, alopecie
rare: eritem polimorf, sindrom Stevens -Johnson, dermatită exfoliativă, necroliză
epidermică toxică, pem figus, eritrodermie.
S- a raportat un complex de simptome care poate include câteva sau toate reacţiile adverse următoare:
febră, serozită, vasculită, mialgii/miozită, artralgii/artrită, prezenţa anticorpilor antinucleari, VSH
crescut, eozinofilie şi leuco citoză. Pot să apară erupţii cutanate tranzitorii , fotosensibilitate sau alte
manifestări dermatologice.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
mai puţin frecvente: afectare a funcţiei renale, insuficienţă renală, proteinurie
rare: oligurie
Tulburări ale a paratului genital şi sân ului:
mai puţin frecvente: impotenţă
rare: ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
foarte frecvente: astenie
frecvente: fatigabilitate
mai puţin frecvente: crampe musculare, eritem facial , tinnitus, stare generală de rău , febră
Investigaţii diagnostice:
frecvente: hiper potasemie, creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei
mai puţin frecvente: creşter e a uremiei, hiponatremie
rare: creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, creştere a bilirubinemiei
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesio niştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
D atele referitoare la supradozajul la om sunt limitate. Până în prezent, cele mai importante simptome
raportate în caz de supradozaj sunt hipotensiune arterială marcată, care apare la aproxi mativ 6 ore de la
administrarea comprimatelor , determinată de blocarea sistemului renină- angiotensină şi stare de
stupoare. Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include şoc, dezechilibru
11
electrolitic, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi
tuse. După administrarea a 300 mg şi respectiv 440 mg enalapril s -au înregistrat concentraţii
plasmatice ale enalaprilatului de 100 şi respectiv de 200 ori mai mari decât cele observate după
administrarea dozelor terapeutice.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în perfuzie intravenoasă cu soluţie salină izotonă.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal cu picioarele ridicate.
Dacă este cazul, poate fi luat ă în considerare şi administrarea în perfuzie intravenoasă de angiotensină
II şi/sau catecolamine. Dacă ingestia este recentă, trebuie instituite măsuri de eliminare a maleatului de
enalapril (cum sunt provocarea vărsături lor, lavaj gastric, administrarea de substanţe absorbante şi
sulfat de sodiu). Enalaprilatul poate fi eliminat din circulaţie prin hemodializă (vezi pct. 4.4 ,
“ Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare”- Pacienţi hemodializaţi). În caz de
bradicardie rezistentă la tratament ul medicamentos, se recomandă implantarea de pacemaker. Trebuie
monitorizate în permanentă semnele vitale, concentraţia de electroliţi plasmatic i şi concentraţiile
plasmatice de creatinină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi fa rmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, codul ATC: C09AA02
Enalaprilul (maleat de enalapril) este sarea maleată a enalaprilului, un derivat a 2 aminoacizi, L-
alanina şi L -prolina. Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) este o peptidil- dipeptidază care
catalizează transformarea angiotensinei I în angiotensină II , substanţă cu proprietăţi vasopresoare.
După absorbţie, enalaprilul este hidrolizat în enalaprilat, care inhibă ECA. Inhibarea ECA determină
s căderea concentraţiei plasm atice a angiotensinei II şi creşterea consecutivă a activităţii reninei
plasmatice (ca urmare a anulării mecanismului feed-back negativ de eliberare a reninei) şi scăderea
secreţiei de aldosteron.
ECA este identică cu kininaza I I. Astfel, enalaprilul poate să blocheze şi degradarea bradikininei, un
vasodilatator puternic de natură peptidică. Totuşi , rolul acestei observaţii în cadrul efect elor
terapeutice ale enalaprilului rămâne să fie studiat.
Deşi se consideră că mecanismul p rin care enalaprilul scade tensiunea arterială este, în principal,
supresia sistemului renină- angiotensină-aldosteron, enalaprilul prezintă efect antihipertensiv chiar şi la
pacienţii cu hipertensiune arterială cu valori mici ale concentraţiei plasmatice a reninei.
Administrarea enalaprilului la pacienţii cu hipertensiune arterială determină scăderea tensiunii arteriale
atât în clinostatism , cât şi în ortostatism, fără o creştere semnificativă a frecvenţei cardiace.
Apariţia hipotensiunii arteriale ortostatice simptomatice nu este frecventă. La unii pacienţi, pot fi
necesare mai multe săptămâni de tratament cu enalapril pentru obţinerea unei presiuni arteriale optime .
Întreruperea bruscă a tratamentului cu enalapril nu a fost asociată cu o creştere rapidă a tensiunii
arteriale.
Inhibarea eficace a activităţii ECA apare , de obicei, la 2 până la4 ore după administrarea pe cale orală
a unei doze unice de enalapril. Debutul efectului antihipertensiv apare, de obicei , la o oră, iar
reducerea maximă a tensiunii arteriale a fost obţinută la 4 până la 6 ore de la administrare. Durata
efectului este dependentă de doză. Totuşi, la dozele recomandate, s- a dovedit că efectele
antihipertensive şi hemodinamice au fost menţinute timp de cel puţin 24 de ore.
În studiile de hemodinamică efectuate la pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială, scăderea
tensiunii arteriale a fost însoţită de reducerea rezistenţei arteriale periferice cu creşterea consecutivă a
debitului cardiac şi cu efect minim sau fără nici un efect asupra frecvenţei cardiace. După
administrarea enalapril s-a observat creşterea fluxului sanguin renal , în timp ce rata filtrării
12
glomerulare a rămas nemodificată. Nu s -a observat retenţie de sodiu sau de apă. Totuşi, la pacienţii
care anterior iniţierii trata mentului cu enalapril prezentau o rată a filtrării glomerulare mic ă, de obicei ,
aceasta a crescut.
În studii clinice pe termen scurt efectuate la pacienţi cu sau fără diabet zaharat cu afectare renală, după
administrarea de enalapril s -a observat scăderea albuminuriei, a excreţiei urinare de IgG şi a
proteinuriei totale.
Administra rea concomitent ă a enalapril cu diuretice tiazidice, determină efect hipotensor cumulat.
Enalapril poate reduce sau poate preveni hipopotasemia indusă de diureticele tiazid ice.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu digital ice şi diuretice, tratamentul cu enalapril
administrat oral a fost asociat cu reducerea rezistenţei vasculare periferice şi a presiunii arteriale.
Debitul cardiac a crescut, în timp ce frecvenţa card iacă (de obicei crescută la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă) a scăzut. Presiunea capilară la nivel pulmonar a fost, de asemenea, redusă. Tolera bilitatea la
efort şi gradul insuficienţ ei cardiac e, măsurate conform criteriil or NYHA (New York Heart
Association), s- au îmbunătăţit. Aceste efecte s-au menţinut pe durata tratamentului cronic.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară până la moderată, enalaprilul încetineşte
dilatarea /hipertrofia progresivă a cordului şi evoluţia insuficienţei cardiace, efecte evidenţiat e prin
reducerea volumelor telediastolic şi sistolic ale ventriculului stâng şi creşterea fracţiei de ejecţie.
Există experienţă limitată referitoare la utilizarea enalapril la copii şi adolescenţi cu hipertensiune
arterială cu vârsta peste 6 ani. Într-un studiu clinic efectuat la 110 copii cu hipertensi une arterială cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani , cu greutatea peste 20 kg şi cu rata filtrării glomerulare >30
ml/min/1,73 m
2, la copiii cu greutate sub 50 kg s-au administrat doze de 0,625 mg , 2,5 mg sau 20 mg
enalapril pe zi, iar la copiii cu greutatea peste 50 kg s -au administrat doze de 1,25 mg, 5 mg sau 40 mg
enalapril pe zi. Administrarea enalaprilului o dată pe zi a scăzut tensiunea arterială în mod dependent
de doză. D ependenţa de do ză a efectului enalaprilului a fost descrisă la toate subgrupurile (vârstă,
stadiu Tanner, sex, rasă). Totuşi , se pare că cele mai mici doze studiate, 0,625 mg şi 1,25 mg,
corespunzând unei doze medii de 0,02 mg/kg administrate o dată pe zi, nu au fost eficace din punct de
vedere al efectului hipotensiv . Doza maximă studiată a fost 0,58 mg/kg (până la 40 mg) administrată o
dată pe zi. Reacţiil e adverse raportate la copii şi adolescenţi sunt asemănătoare cel or observate la
adulţi.
Două studii extinse, rando mizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON -D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II .
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON -D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s -a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/ sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitori i ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la paci enţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptoril or de
13
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s- a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkalie mie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s- a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s- a administrat
place bo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Enalaprilul administrat oral este absorbit rapid, concentraţiile plasmatice maxime de enalapril fiind
atinse după o oră. Pe baza cantităţii regăsite în urină , absorbţia enalaprilului administrat oral este de
aproximativ 60%. Absorbţia enalapril după administrare orală nu este influenţată de prezenţa
alimentelor în tractul gastro -intestinal.
După absorbţie, enalaprilul este hidrolizat rapid şi în proporţie mare la enalaprilat, un inhibitor
puternic al enzimei de conversie a angiotensinei. Concentraţiile plasmatice maxi me de enalaprilat sunt
atinse la aproximativ 4 ore după administrarea doz ei. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
acumularea de enalaprilat , consecutiv administrării pe cale orală de doze multiple de enalapril este de
11 ore. La subiecţii cu funcţie rena lă normală, concentraţiile plasmatice de enalaprilat la starea de
echilibru au fost atinse după 4 zile de tratament.
Distribuţie
Indiferent de doza administrată , legarea enalaprilatului de proteinele plasmatice este de maxim 60%.
Metabolizare
Cu excepţia conversiei la enalaprilat, nu există dovezi sugestive referitoare la metabolizarea
semnificativă a enalaprilului.
Eliminare
Excreţia enalapril ului se realizează predominant renal, sub formă nemodificată (aproximativ 20%) şi
sub formă de enalaprilat, repr ezentând aproximativ 40% din doz a administrată.
Insuficienţă renală
Expunerea la enalapril şi enalaprilat este crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul plasmatic al creatinin ei 40 -60 ml/min) cărora
li s -a administrat zilnic o doză de 5 mg enalapril, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie
de timp (ASC) a enalaprilatului la starea de echilibru a fost de aproximativ 2 ori mai mare decât la
pacienţii cu funcţie renală normală.
În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul plasmatic al creatininei ≤30 ml/min), ASC este de
aproximativ 8 ori mai mare . La aceşti pacienţi, timpul de înjumătăţire plasmatică a enalaprilatului
după administrarea de doze repetate de maleat de enalapril este prelungit, iar timpul până la atingerea
stării de echilibru este prelungit (vezi pct. 4.2, „Doze şi mod de administrare” ). Enalaprilatul poate fi
îndepărtat din circulaţia sanguină prin hemodializă. Clearance -ul prin dializă este de 62 m l/min.
Copii şi adolescenţi
A fost efectuat un studiu farmacocinetic la 40 de copii băieţi şi fete , cu vârsta cuprinsă între 2 luni şi
16 ani , cu hipertensiune arterială, cărora li s -a administrat pe cale orală o doză zilnică de 0,07 până la
0,14 mg/kg ma leat de enalapril. Nu au existat diferenţe majore în tre profilul farmacocinetic al
enalaprilatului la copii şi adolescenţi, comparativ cu datele obţinute la adulţi. Datele indică o creştere a
ASC ( raportată la doză şi greutate) proporţională cu vârsta. Totuşi, nu s-a observ at creşterea ASC
atunci când aceasta a fost raportată la suprafaţa corporală. La starea de echilibru , timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică prin acumulare a enalaprilatului a fost de 14 ore.
Alăptarea
14
După administrarea unei doze orale unice de 20 mg la 5 femei aflate în perioada post -partum, valoarea
medie a concentraţiei maxime de enalapril în lapte a fost de 1,7 micrograme/l (interval 0,54 până la 5,9
micrograme/L) la 4 -6 ore după administrare. Valoarea medie a concentraţiei maxime de enalaprilat a
fost 1,7 micrograme/l (interval 1,2 până la 2,3 micrograme/l); concentraţiile maxime s -au înregistrat la
momente diferite de timp, pe o perioadă de 24 ore. Utilizând datele despre concentraţia maximă în
lapte, se estimează că, pentru un sugar alimentat exclusiv cu lapte uman, cantitatea maximă ingerată ar
putea fi de aproximativ 0,16 % din doza ajustată în funcţie de greutate, care a fost administrată mamei.
La o femeie căreia i s- a administrat o doză orală zilnică de 10 mg enalapril timp de 11 luni s-a
determinat în lapte o concentraţie maximă de enalapril de 2 micrograme/l după 4 ore de la
administrare şi o concentraţie maximă de enalaprilat de 0,75 micrograme/l la aproximativ 9 ore de la
administrare. Concentraţiile totale de enalapril şi enalaprilat măsurate în lapte pe o perioadă de 24 de
ore a fost de 1,44 micrograme/l şi, respective, 0,63 micrograme/l.
Concentraţiile de enalaprilat din laptele uman au fost nedetectabile (<0,2 micrograme/l) la 4 ore după
administrarea unei doze unice de 5 mg enalapril la o mamă şi a unei doze unice de 10 mg la două
mame. Concentraţiile de enalapril nu au fost determinate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice referitoare la evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
potenţialul carcinogen.
Studiile referitoare la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au arătat că enalaprilul nu are niciun
efect asupra potenţialului fertil şi ratei de reproducere la şobolan şi nu are efecte teratogen e. Într-un
studiu în care s-a administra t enalapril la femelele de şobolan înainte de împerechere şi pe perioada
gestaţiei, a crescut rata mortalităţii puilor în timpul alăptării. S -a demonstrat că medicamentul
traversează bariera feto -placentară şi se excretă în lapte. Atunci când au fost administra ţi în al doilea
sau al treilea trimestru de sarcină, s-a demonstrat că inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei
induc fetotoxicitate (dete rminând afectarea şi/sau moartea fetuşilor).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Povidonă K 30
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Enalapril Terapia 5 mg și 20 mg comprimate – 2 ani
Enalapril Terapia 10 mg comprimate - 3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din Al/PVC a câte 10 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
15
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
TERAPIA S.A.
Str. Fabricii nr.124, Cluj Napoca, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6337/2014/01
6338/2014/01
6339/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Aprilie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Enalapril Terapia 5 mg comprimate
Enalapril Terapia 10 mg comprimate
Enalapril Terapia 20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Enalapril Terapia 5 mg
Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 5 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 67,865
mg.
Enalapril Terapia 10 mg
Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 1 0 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidra t 135,73 mg.
Enalapril Terapia 20 mg
Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 20 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidra t 271,46 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Enalapril Terapia 5 mg
Comprimate rotunde, de culoare albă sau aproape albă, cu diametrul de 6 mm .
Enalapril Terapia 10 mg
Comprimate rotunde de culoare albă sau aproape alb ă, cu diametrul de 7 mm
Enalapril Terapia 20 mg
Comprimate rotunde, de culoare albă sau aproape albă , cu diametrul de 9 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
( vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
2
Profilaxia insuficienţei cardiace simptomatice la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă
asimptomatică (fracţia de ejecţie ≤ 35%).
(Vezi pct. ( vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1.)
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza trebuie individualizată în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi pct. 4.4) şi de răspunsul
terapeutic.
Hipertensiune arterială
Doza iniţială este 5 mg până la maxim 20 mg, în funcţie de gradul hipertensiunii arteriale şi de starea
clinică a pacientului (vezi mai jos). Enalaprilul se administrează zilnic, în priză unică . În hipertensiune
arterială uşoară, doza iniţială recomandată este 5 -10 mg. Pacienţii cu sistem ul renină-angiotensi nă-
aldosteron puternic activat (de exemplu, hipertensiune arterială renovasculară, depleţie de sare şi/sau
volemică, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială severă) pot prezenta scăderea marc ată a
tensiunii arteriale după administrarea dozei iniţ iale. La aceşti pacienţi se recomandă o doză iniţială
maximă de 5 mg , iar tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală.
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina depleţie volemică şi creşterea riscului
de producere a hipotensiunii arteriale la iniţierea tratamentului cu enalapril. La aceşti pacienţi se
r ecomand ă administrarea unei doze iniţiale maxime de 5 mg. Dacă este posibil, tratamentul cu
diuretice trebuie întrerupt cu 2 până la 3 zile înaintea iniţierii tratamentului cu enalapril. Funcţia renală
şi potas emia trebuie monitorizate.
Doza uzuală zilnică de întreţinere este 20 mg maleat de enalapril. Doza zilnică maximă de întreţinere
este 40 mg maleat de enalapril.
( vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Insuficienţă cardiacă/Di sfuncţie ventriculară stângă asimptomatică
În tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice, Enalapril Terapia se utilizează în asociere cu
diuretice şi, atunci când este indicat, cu digitalice sau beta -blocante. La pacienţii cu insuficienţă
cardiacă simptomatică sau disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică doza iniţială de Enalapril
Terapia este 2,5 mg maleat de enalapril şi trebuie administrată sub supraveghere medicală atentă,
pentru a observa răspunsul la tratament al presiunii arteriale. În absenţa sau după tratamentul eficace al
hipotensiunii arteriale simptomatice determinate de iniţierea tratamentului cu Enalapril Terapia pentru
insuficienţă cardiacă, doza trebuie crescută treptat până la doza de întreţinere uzuală de 20 mg,
administrată în doză unică sau divizată în 2 prize, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. Se
recomandă creşterea treptată a dozei într -o perioadă de 2 până la 4 săptămâni. Doza zilnică maximă
este de 40 mg, divizată în 2 prize.
Recom andări referitoare la creşterea treptată a dozei de Enalapril Terapia la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă/disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică
Săptămâna Doza(mg/zi)
Săptămâna 1
Zilele 1 - 3: 2,5 mg pe zi*) în doză unică
Zilele 4 - 7: 5 mg pe zi divizată în 2 prize
Săptămâna 2
10 mg pe zi în doză unică sau divizată în 2 prize
Săptămânile 3 şi 4
20 mg pe zi în doză unică sau divizată în 2 prize
3
*) Sunt necesare precauţii speciale la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care utilizează diuretice
(vezi pct. 4.4).
Pr esiunea arterială şi funcţia renală trebuie monitorizate atent , atât înainte cât şi după iniţierea
tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.4), deoarece s- au raportat hipotensiune arterială şi , mai rar,
insuficienţă renală consecutive. La pacienţii trataţi cu diuretice, doza de diuretic trebuie redusă, pe cât
posibil, înainte de iniţierea tratamentului cu enalapril. Apariţia hipotensiunii arteriale , consecutivă
iniţi erii tratamentului cu enalapril nu presupune reapariţia hipotensiunii arteriale în timpul ter apiei
cronice cu enalapril şi nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului. De asemenea,
trebuie monitorizate potas emia şi funcţia renală.
( vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Doz e în insuficienţa renală
În general, se recomandă prelungirea intervalul di ntre doze şi/sau administrarea unor doze mai mici de
enalapril .
Clearance-ul creatininei (ClCr)
ml/min
Doza iniţială
mg/zi
30
10
ClCr≤10 ml/min 2,5 mg în zilele în care se efectuează şedinţe de
dializă*)
*) Vezi pct. 4.4 - Pacienţi hemodializaţi.
Enalaprilatul poate fi eliminat prin hemo dializ ă. În zilele în care nu se efectuează şedinţe de dializă,
doza de enalapril trebuie ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic.
Utilizare a la vârstnici
La vârstnici, doza trebuie a justată conform funcţiei renale (vezi pct. 4.4 -i nsuficienţă renală).
Utilizare a la copii şi adolescenţi
S tudiile clinice au furnizat date limitate referitoare la utilizarea enalaprilului la copii şi adolescenţi cu
hipert ensiune arterială (vezi pct. 4.4, 5.1 şi 5.2).
La pacienţii care pot înghiţi comprimate, doza trebuie individualizată în funcţie de greutatea
pacientului şi răspunsul terapeutic. La pacienţi cu greutate de 20 până la 50 kg, doza iniţială
recomandată este 2,5 mg enalapril, iar la pacienţii cu greutate peste 50 kg doza iniţială recomandată
este 5 mg enalapril. E nalaprilul se administrează zilnic, în priză unică. Doza trebuie ajustată în funcţie
de necesarul pacientului , până la maxim 20 mg pe zi la pacienţii cu greutate de 20 până la 50 Kg şi de
maxim 40 mg enalapril la pacienţii cu greutate peste 50 kg (vezi pct. 4.4).
Deoarece nu sunt date disponibile pentru aceste grupe speciale de pacienţi , enalaprilul nu se
administrează la nou- născuţi şi la copii sau adolescenţi cu rata filtrării glomerulare
<30 ml/min/1,73 m
2.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la enalapril , la oricare alt inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA)
sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Antecedente de angioedem asociate cu administrarea tratament ului cu un inhibitor ECA
Angioedem ereditar sau idiopatic
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Administrarea concomitentă a Enalapril Terapia cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienț ă renală (RFG <60ml/min/1,73 m2) (vezi
pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
4
Hipotensiune arterială simptomatică
Hipotensiunea arterială simptomatică este rar întâlnită la pacienţii cu hipertensiune arterială fără
complica ţii. Este mai probabil ca hipotensiunea arterială simptomatică să apară la pacienţii
hipertensivi trataţi cu enalapril, dacă aceştia prezintă hipovolemie ( de exemplu după tratament
diuretic, regim hiposodat, dializă, diaree sau vărsături ) (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La pacienţii cu
insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, s- a raportat apariţia hipotensiunii
arteriale simptomatice. Aceasta apare cel mai probabil la acei pacienţi cu insuficienţă cardiacă în
stadiu avansat şi este determinată de utilizarea unor doze mari de diuretice de ansă, de hiponatremie
sau de insuficienţa renală funcţională. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere
medical ă şi este necesară urmărirea atentă a acestora ori de câte ori doza de enalapril şi/sau de diuretic
este ajustată. Se recomandă supraveghere atentă şi în cazul pacienţilor cu cardiopatie ischemică sau
boli cerebrovasculare, la care o scădere accentuată a pre siunii arteriale poate determina infarct
miocardic acut sau accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar, se
administrează soluţie salină izotonă în perfuzie intravenoasă. Un răspuns hipotensiv tranzitor nu
constituie contraindicaţie pentru continuarea tratamentului, care poate f i continuat, de obicei, fără
dificultate , după ce tensiunea arterială a crescut prin corectarea hipovolemiei.
La unii pacienţi cu insuficienţă ca rdiacă care prezintă tensiune arterială normală sau mică, enalaprilul
poate determina o scădere suplimentară a tensiunii arteriale. Acest efect este previzibil şi , de obicei, nu
reprezintă un motiv de întrerupere a tratamentului. Dacă hipotensiunea arteria lă devine simptomatică,
poate fi necesară reducerea dozei şi/sau întreruperea diureticului şi/sau a tratamentului cu enalapril.
Stenoză de valvă aortică sau mitrală/Cardiomiopatie hipertrofică
Similar tuturor vasodilatatoarelor, inhibitorii ECA trebuie administraţi cu prudenţă la pacienţii cu
stenoză mitrală sau aortică şi trebuie evitaţi în caz de şoc cardiogen şi obstrucţie hemodinamică
semnificativă.
Insuficienţă renală
În caz de afectare a funcţiei renale (clearance -ul creatininei <80 ml/min) doza iniţială de enalapril
trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul plasmatic al creatininei (vezi pct. 4.2) şi ulterior, în funcţie
de răspunsul pacientului la tratament. L a aceşti pacienţi trebuie monitorizate de rutină potas emia şi
concentraţia plasmatică a creatininei.
S-a raportat apariţia insuficienţei renal e asociată tratamentului cu enalapril, în special la pacienţi cu
insuficienţă cardiacă severă sau afecţiuni renale preexistente , inclusiv stenoză de arteră renală.
Insuficienţa renală asociată tratamentului cu enalapril este , de obicei, reversibilă dacă este
diagnosticată prompt şi tratată corespunzător.
La unii pacienţi cu hipertensiune arterială fără afectare renală manifes tă preexistentă , administrarea
enalapril concomitent cu un diuretic a determinat creşterea uremiei şi a creatininemiei. La aceşti
pacienţi poate fi necesară reducerea dozei de enalapril şi/sau întreruperea administrării diureticului. În
acest caz, trebuie avută în vedere posibilitatea existenţei unei stenoze de arteră renală preexi stentă
(vezi pct. 4.4- Hipertensiune arterială renovasculară).
Hipertensiune arterială renovasculară
P acienţii cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional
trataţi cu inhibitori ai ECA , prezintă risc crescu t de apariţie a hipotensiunii arterial e şi insuficienţă
renală consecutivă. Pierderea funcţiei renale poate fi însoţită numai de modificări uşoare ale
creatininemiei. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală strictă, cu doze
mici, creştere tr eptată a dozelor şi monitorizare a funcţiei renale.
Transplant renal
Nu există date referitoare la administrarea enalaprilului la pacienţi cu transplant renal recent. Ca
urmare , nu se recomandă administrarea enalaprilului la aceşti pacienţi.
5
Insuficienţă hepatică
Administrarea inhibitorilor ECA a fost asociată, rar, cu apariţia unui sindrom care debutează cu icter
colestatic sau hepatită şi poate evolua spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul
etiologic al acestui s indrom nu este deplin înţeles. La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care
dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice trebuie întrerup t
tratamentul cu inhibitori ai ECA şi trebuie să se iniţieze monitorizare medicală corespunzătoare.
Neutropenie/Agranulocitoză
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA s-au raportat neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi
anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală fără afecţiuni asociate, administrarea inhibitorilor ECA
det ermină, rar, neutropenie. Enalaprilul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţi cu boli de colagen cu
afectare vasculară, tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau o asociere
a acestor factori care pot determina complicaţii, în s pecial în caz de insuficienţă renală preexistentă.
Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave care, în unele cazuri, nu au răspuns la tratamentul
intensiv cu antibiotice. Dacă enalaprilul este administr at la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea
periodică a numărului de leucocite , iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn al infecţiei.
Hipersensibilitate/Angio edem
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv enalapril, s- au raportat cazuri de angio edem al feţei,
extr emităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. A ngioedemul poate să apară oricând pe durata
tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu enalapril trebuie întrerupt imediat şi, înainte de
externarea pacientului , trebuie asigurată monitorizare a corespunzătoare până la remiterea simptomelor.
Chiar şi în situaţia în care edemul este localizat numai la nivelul limbii, fără afectare respiratorie,
pacienţii trebuie supraveghe aţi o perioadă mai lungă de timp, deoarece tratamentul cu antihistaminice
ş i corticosteroizi poate fi in suficient.
Foarte rar , s-au raportat cazuri letale ca urmare a angioedemului însoţit de edem laringian sau edem la
nivelul limbii. Pacienţii c u angio edem la nivelul limbii , glotei sau laringel ui, în special cei cu
intervenţii chirurgicale la nivelul căilor respiratorii în antecedente, prezintă risc de producere a
obstrucţie i căilor respiratorii. La aceştia, trebuie instituit prompt tratament adecvat care poate include
administrarea subcutanat ă a 0,3 ml până la 0,5 ml soluţie de adrenalină 1:1000 şi/sau măsuri care să
asigure permeabilitatea căilor respiratorii.
S- a raportat faptul că pacienţii de rasă neagră trataţi cu inhibitori ai ECA prezintă o incidenţă mai mare
a angio edemului, comparativ cu pacienţii de alte rase.
Pacien ţii cu antecedente de angio edem fără legătură cu tratamentul cu inhibitori ai ECA pot prezenta
risc crescut de apariţie a angioedemului atunci când li se administrează inhibitori ai ECA (vezi şi pct.
4.3).
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării faţă de hymenoptere
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul desensibilizării faţă de veninul de hymenoptere au
prezentat , rar , reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii pot fi prevenite prin
întreruperea temporară a administrării inhibitorilor ECA înaintea fiecărei desensibilizări.
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei LDL
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a lipoproteinelor de densitate
joasă (LDL) au prezentat , rar , reacţii anafilactoide care au pus viaţ a în pericol. Aceste reacţii pot fi
prevenite prin întreruperea temporară a administrării inhibitorilor ECA înaintea fiecărei şedinţe de
aferez ă.
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
Au fost raportate reacţii anafilac toide la pacienţi care efectuează şedinţe de hemo dializă cu membrane
cu flux crescut (de exemplu, AN69) trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA. La aceşti pacienţi se
recomandă utilizarea altor tipuri de membrane de dializă sau a altor clase de antihipe rtensive.
6
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţi i cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau cu insulină, în timpul primei luni de
tratament cu un inhibitor ECA, trebuie monitorizat ă glicemi a (vezi pct. 4.5).
Tuse
În timpul administrării inhibitorilor ECA s -a raportat tuse. În mod caracteristic, tusea este
neproductivă, persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. În cadrul diagnosticului
diferenţial al tusei trebuie avută în vedere şi tusea determinată de inhibitorii ECA.
Chirurgie/ anestezie
La pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu anestezice care
determină hipotensiune arterială, enalaprilul blochează formarea angiotensinei II secundară eliberării
compensatorii de renină. Dacă apare hipote nsiune arterială şi se consideră că este determinată prin
acest mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiper potase mie
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclu zând enalapril , s-a observat creşterea concentraţiilor
plasmatic e ale potasiului. Insuficienţ a renală, vârsta (peste 70 de ani), diabetul zaharat, diverşi factori
precipitanţi, în special deshidratarea, acutizarea insuficienţei cardiace, acidoza metabolică şi utilizarea
concomitent ă a diuretice lor care economisesc p otasiu (de exemplu spironolactonă, eplerenonă,
triamteren sau amilorid) , suplimente de potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu, reprezintă
factori de risc pentru apariţia hiperpotasemiei. De asemenea, risc crescut prezintă şi pacienţii care
ut ilizează alte medicamente asociate cu creşter ea potasemiei (de exemplu, heparină). Utilizarea
suplimentelor de potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de sare care
conţin potasiu poate determina, în special la pacinţii cu disfuncţie renală, creşteri semnificative ale
potasemiei. Hiperpotasemia poate determina tulburări de ritm grave, uneori cu evoluţie letală. Dacă
este necesară administrarea enalaprilului concomitent cu unul din medicamentele menţionate anterior ,
se recomandă precauţie şi monitorizarea regulată a concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.5).
Litiu
În general , nu se recomandă utilizarea concomitentă a litiului şi enalapril ului (vezi pct. 4.5).
Lactoză
Enal april Terapia conţine lactoză . Ca urmare, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză
nu trebuie să
utilizeze acest medicament .
Administr area la copii şi adolescenţi
Studiile referitoare la eficacitatea şi siguranţa administrării enalaprilului la copii cu vârsta peste 6 ani
şi adolescenţi cu hipertensiune arterială au furnizat date limitate. Nu există date referitoare la
administrarea în alte indicaţii decât hipertensiunea arterială. D atele de farmacocinetică sunt limitate la
copii cu vârsta peste 2 luni. (vezi pct. 4.2, 5.1 şi 5.2). Nu se recomandă administrarea enalaprilului la
copii şi adolescenţi în alte indicaţii decât hipertensiunea arterială.
D eoarece nu există date disponibile, enalaprilul nu se administrează la nou- născuţi sau la copii c are au
rata filtrării glomerule < 30 ml/min/1,73 m
2, (vezi pct. 4.2).
Sarcina şi alăptarea
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele
care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi
pct. 4.3 şi 4.6).
Utilizarea enalaprilului nu este recomandată în timpul alăptării (vezi pct. 4.6 şi 5.2)
Blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA)
7
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, a
valorilor electroliţilor şi a tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Diferenţe de rasă
Similar altor inhibitori ai ECA, enalaprilul pare a fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la
rasa neagră, comparativ cu alte rase, probabil datorită prevalenţe i crescute a hiporeninemiei la
populaţia hipertensivă aparţinân d rasei neagr e.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină-aldos teron (SRAA)
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină -
angiotensină -aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renal e (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Diuretice care economisesc potasiu sau suplimente de potasiu
I nhibitorii ECA scad pierderea de potasiu determinată de utilizarea unui diuretic. Diureticele care
economisesc potasiu (de exemplu spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimentele
care conţin potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu pot d etermina creşteri semnificative ale
potas emiei. Dacă este indicat tratamentul concomitent cu diuretice care economisesc potasiul, datorită
hipopotasemiei dovedite, administrarea se face cu prudenţă şi trebuie monitorizată frecvent potasemia
(vezi pct. 4.4).
Diuretice (diuretice tiazidice sau de ansă)
Utilizarea anterioară de doze mari de diuretice poate determina depleţie volemică şi risc de apariţie a
hipotensiun ii arterial e la iniţierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.4). Simptomele consecutive
hipotensi unii arteriale pot fi diminuate prin întreruperea tratamentului cu diuretic, prin creşterea
aportului hidric sau de sare, sau prin iniţierea tratamentului cu doză mică de enalapril.
Alte antihipertensive
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensive ale enalaprilului.
Utilizarea concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate reduce şi mai mult
tensiunea arterială.
Litiu
În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu litiu s-au raportat creşteri reversibile ale
concentraţiilor plasmatice ale litiului şi efecte toxice consecutive. Utilizarea concomitentă a
diureticelor tia zidice poate creşte suplimentar concentraţiile plasmatice ale litiului şi , consecutiv, riscul
apariţiei efectelor toxice determinate de administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a litiului.
Nu se recomandă utilizarea enalaprilului în asociere cu li tiu, decât dacă este necesar . În acest caz ,
trebuie monitoriza tă concentraţi a plasmatic ă a litiului (vezi pct. 4.4).
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice/narcotice
Utilizarea concomitentă cu inhibitori ai ECA a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi
antipsihotice poate determina scăderea suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
8
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
Administrarea repetată a AINS poate diminua efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
AINS (inclusiv in hibitorii COX -2 selectivi) şi inhibitorii ECA exercită un efect aditiv asupra creşterii
potas emiei şi pot determina deteriorarea funcţiei renale. Aceste efecte sunt , de obicei , reversibile. Rar,
poate să apară insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu afectare a funcţiei renale , cum sunt
vârstnicii şi pacienţii dehidrataţi, inclusiv cei care utilizează tratament diuretic.
Săruri de aur
La pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv enalapril şi săruri de aur cu administrare
injectabilă (aurotiomalat de sodiu), au fost raportate , rar, reacţii vasomotorii nitritoide (simptomele
incluzând eritem facial, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială).
Simpatomimetice
Simpa tomimeticele pot diminua efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA.
Medicamente antidiabetice
Studii epidemiologice sugerează că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) pot det ermina creşterea efectului
hipoglicemiant cu risc de producere a hipoglicemiei . Acest efect pare a fi prezent cu probabilitate mai
mare în timpul primelor săptămâni de tratament asociat , la pacienţii cu funcţia renală afectată.
Alcool etilic
Alcoolul etil ic creşte efectul hipotensiv al inhibitorilor ECA.
Acid acetilsalicilic, trombolitice şi beta -blocante
Enalaprilul poate fi administrat în siguranţă concomitent cu acidul acetilsalicilic (în doze utilizate în
cardiologi e), trombolitice şi beta -blocante.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în
al doi lea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Cu toate că dovezile epidemiologice referitoare la riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului
cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diag nosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea fun cţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea:
9
Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi pct.
5.2). Deşi aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea enalaprilului în
timpul alăptării nu este recomandată în cazul prematurilor şi nici în primele săptămâni după naştere,
datorită riscului ipotetic de reacţii adverse cardio -vasculare şi renale, precum şi datorită faptului că nu
există suficientă experienţă clinică.
În cazul sugarilor mai mari, utilizarea enalaprilului de cătr e mamele care alăptează poate fi luată în
considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă iar copilul va fi supravegheat pentru a
observa apariţia oricărei reacţii adverse.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
La conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei
ocazionale a vertijului şi oboselii.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa este
definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai
puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tulburări hematologice şi limfatice:
mai puţin frecvente: anemie (inclu zând anemie aplastică şi hemolitică)
rare: neutropenie, scădere a concentraţiei plasmatice de hemoglobină, scădere a
hematocritului, trombocitopenie, agranulocitoză, supresie medulară ,
pancitopenie, limfadenopatie, boli autoimune
Tulburări endocrine
Frecvenţă necunoscută: secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic hipofizar
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
mai puţin frecvente: hipoglicemie (vezi pct. 4.4- Pacienţi cu diabet zaharat )
Tulburări ale sistemului nervos şi tulburări psihice:
frecvente: cefalee, depresie
mai puţin frecvente: confuzie, somnolenţă, insomnie, nervozitate, parestezii, vertij
rare: vise anormale, tulburări ale somn ului
Tulburări oculare:
foarte frecvente: vedere înceţoşată
Tulburări cardiace şi vasculare:
foarte frecvente: ameţeli
frecvente: hipotensiune arteri ală (incluzând hipotensiune arterială ortostatică), sincopă,
infarct miocardic sau accident vascular cerebral posibil secundar hipotensiunii
arterial e marcate la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4), dureri toracice,
tulburări de ritm, angină pectorală, tahicardie
mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică, palpitaţii
rare: fenomen Raynaud
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
foarte frecvente: tuse
frecvente: dispnee
mai puţin frecvente: rinoree, dureri faringiene şi răguşeală, bronhospasm/astm bronşic
rare: infiltrate pulmonare, rinită, alveolită alergică/pneumonie eozinofilică
10
Tulburări gastro-intestinale:
foarte frecvente: greaţă
frecvente: diaree, dureri abdominale, modificări ale percepţiei gustului
mai puţin frecv ente: ileus, pancreatită, vărsături, dispepsie, constipaţie, anorexie, iritaţie gastrică,
xerostomie, ulcer peptic
rare: stomatită/ulceraţii aftoase, glosită
foarte rare: a ngioedem intestinal
Tulburări hepato- biliare:
rare: insuficienţă hepatică, hepat ită fie hepatocelulară , fie colestatică, c are poate
evolua cu necroză hepatică, colestază (inclusiv icter)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, hipersensibilitate/angioedem : au fost raportate
cazuri de angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau
laringelui (vezi pct. 4.4)
mai puţin frecvente: diaforeză, prurit, urticarie, alopecie
rare: eritem polimorf, sindrom Stevens -Johnson, dermatită exfoliativă, necroliză
epidermică toxică, pem figus, eritrodermie.
S- a raportat un complex de simptome care poate include câteva sau toate reacţiile adverse următoare:
febră, serozită, vasculită, mialgii/miozită, artralgii/artrită, prezenţa anticorpilor antinucleari, VSH
crescut, eozinofilie şi leuco citoză. Pot să apară erupţii cutanate tranzitorii , fotosensibilitate sau alte
manifestări dermatologice.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
mai puţin frecvente: afectare a funcţiei renale, insuficienţă renală, proteinurie
rare: oligurie
Tulburări ale a paratului genital şi sân ului:
mai puţin frecvente: impotenţă
rare: ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
foarte frecvente: astenie
frecvente: fatigabilitate
mai puţin frecvente: crampe musculare, eritem facial , tinnitus, stare generală de rău , febră
Investigaţii diagnostice:
frecvente: hiper potasemie, creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei
mai puţin frecvente: creşter e a uremiei, hiponatremie
rare: creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, creştere a bilirubinemiei
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesio niştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
D atele referitoare la supradozajul la om sunt limitate. Până în prezent, cele mai importante simptome
raportate în caz de supradozaj sunt hipotensiune arterială marcată, care apare la aproxi mativ 6 ore de la
administrarea comprimatelor , determinată de blocarea sistemului renină- angiotensină şi stare de
stupoare. Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include şoc, dezechilibru
11
electrolitic, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi
tuse. După administrarea a 300 mg şi respectiv 440 mg enalapril s -au înregistrat concentraţii
plasmatice ale enalaprilatului de 100 şi respectiv de 200 ori mai mari decât cele observate după
administrarea dozelor terapeutice.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în perfuzie intravenoasă cu soluţie salină izotonă.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal cu picioarele ridicate.
Dacă este cazul, poate fi luat ă în considerare şi administrarea în perfuzie intravenoasă de angiotensină
II şi/sau catecolamine. Dacă ingestia este recentă, trebuie instituite măsuri de eliminare a maleatului de
enalapril (cum sunt provocarea vărsături lor, lavaj gastric, administrarea de substanţe absorbante şi
sulfat de sodiu). Enalaprilatul poate fi eliminat din circulaţie prin hemodializă (vezi pct. 4.4 ,
“ Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare”- Pacienţi hemodializaţi). În caz de
bradicardie rezistentă la tratament ul medicamentos, se recomandă implantarea de pacemaker. Trebuie
monitorizate în permanentă semnele vitale, concentraţia de electroliţi plasmatic i şi concentraţiile
plasmatice de creatinină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi fa rmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, codul ATC: C09AA02
Enalaprilul (maleat de enalapril) este sarea maleată a enalaprilului, un derivat a 2 aminoacizi, L-
alanina şi L -prolina. Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) este o peptidil- dipeptidază care
catalizează transformarea angiotensinei I în angiotensină II , substanţă cu proprietăţi vasopresoare.
După absorbţie, enalaprilul este hidrolizat în enalaprilat, care inhibă ECA. Inhibarea ECA determină
s căderea concentraţiei plasm atice a angiotensinei II şi creşterea consecutivă a activităţii reninei
plasmatice (ca urmare a anulării mecanismului feed-back negativ de eliberare a reninei) şi scăderea
secreţiei de aldosteron.
ECA este identică cu kininaza I I. Astfel, enalaprilul poate să blocheze şi degradarea bradikininei, un
vasodilatator puternic de natură peptidică. Totuşi , rolul acestei observaţii în cadrul efect elor
terapeutice ale enalaprilului rămâne să fie studiat.
Deşi se consideră că mecanismul p rin care enalaprilul scade tensiunea arterială este, în principal,
supresia sistemului renină- angiotensină-aldosteron, enalaprilul prezintă efect antihipertensiv chiar şi la
pacienţii cu hipertensiune arterială cu valori mici ale concentraţiei plasmatice a reninei.
Administrarea enalaprilului la pacienţii cu hipertensiune arterială determină scăderea tensiunii arteriale
atât în clinostatism , cât şi în ortostatism, fără o creştere semnificativă a frecvenţei cardiace.
Apariţia hipotensiunii arteriale ortostatice simptomatice nu este frecventă. La unii pacienţi, pot fi
necesare mai multe săptămâni de tratament cu enalapril pentru obţinerea unei presiuni arteriale optime .
Întreruperea bruscă a tratamentului cu enalapril nu a fost asociată cu o creştere rapidă a tensiunii
arteriale.
Inhibarea eficace a activităţii ECA apare , de obicei, la 2 până la4 ore după administrarea pe cale orală
a unei doze unice de enalapril. Debutul efectului antihipertensiv apare, de obicei , la o oră, iar
reducerea maximă a tensiunii arteriale a fost obţinută la 4 până la 6 ore de la administrare. Durata
efectului este dependentă de doză. Totuşi, la dozele recomandate, s- a dovedit că efectele
antihipertensive şi hemodinamice au fost menţinute timp de cel puţin 24 de ore.
În studiile de hemodinamică efectuate la pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială, scăderea
tensiunii arteriale a fost însoţită de reducerea rezistenţei arteriale periferice cu creşterea consecutivă a
debitului cardiac şi cu efect minim sau fără nici un efect asupra frecvenţei cardiace. După
administrarea enalapril s-a observat creşterea fluxului sanguin renal , în timp ce rata filtrării
12
glomerulare a rămas nemodificată. Nu s -a observat retenţie de sodiu sau de apă. Totuşi, la pacienţii
care anterior iniţierii trata mentului cu enalapril prezentau o rată a filtrării glomerulare mic ă, de obicei ,
aceasta a crescut.
În studii clinice pe termen scurt efectuate la pacienţi cu sau fără diabet zaharat cu afectare renală, după
administrarea de enalapril s -a observat scăderea albuminuriei, a excreţiei urinare de IgG şi a
proteinuriei totale.
Administra rea concomitent ă a enalapril cu diuretice tiazidice, determină efect hipotensor cumulat.
Enalapril poate reduce sau poate preveni hipopotasemia indusă de diureticele tiazid ice.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu digital ice şi diuretice, tratamentul cu enalapril
administrat oral a fost asociat cu reducerea rezistenţei vasculare periferice şi a presiunii arteriale.
Debitul cardiac a crescut, în timp ce frecvenţa card iacă (de obicei crescută la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă) a scăzut. Presiunea capilară la nivel pulmonar a fost, de asemenea, redusă. Tolera bilitatea la
efort şi gradul insuficienţ ei cardiac e, măsurate conform criteriil or NYHA (New York Heart
Association), s- au îmbunătăţit. Aceste efecte s-au menţinut pe durata tratamentului cronic.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară până la moderată, enalaprilul încetineşte
dilatarea /hipertrofia progresivă a cordului şi evoluţia insuficienţei cardiace, efecte evidenţiat e prin
reducerea volumelor telediastolic şi sistolic ale ventriculului stâng şi creşterea fracţiei de ejecţie.
Există experienţă limitată referitoare la utilizarea enalapril la copii şi adolescenţi cu hipertensiune
arterială cu vârsta peste 6 ani. Într-un studiu clinic efectuat la 110 copii cu hipertensi une arterială cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani , cu greutatea peste 20 kg şi cu rata filtrării glomerulare >30
ml/min/1,73 m
2, la copiii cu greutate sub 50 kg s-au administrat doze de 0,625 mg , 2,5 mg sau 20 mg
enalapril pe zi, iar la copiii cu greutatea peste 50 kg s -au administrat doze de 1,25 mg, 5 mg sau 40 mg
enalapril pe zi. Administrarea enalaprilului o dată pe zi a scăzut tensiunea arterială în mod dependent
de doză. D ependenţa de do ză a efectului enalaprilului a fost descrisă la toate subgrupurile (vârstă,
stadiu Tanner, sex, rasă). Totuşi , se pare că cele mai mici doze studiate, 0,625 mg şi 1,25 mg,
corespunzând unei doze medii de 0,02 mg/kg administrate o dată pe zi, nu au fost eficace din punct de
vedere al efectului hipotensiv . Doza maximă studiată a fost 0,58 mg/kg (până la 40 mg) administrată o
dată pe zi. Reacţiil e adverse raportate la copii şi adolescenţi sunt asemănătoare cel or observate la
adulţi.
Două studii extinse, rando mizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON -D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II .
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON -D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s -a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/ sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitori i ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la paci enţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptoril or de
13
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s- a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkalie mie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s- a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s- a administrat
place bo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Enalaprilul administrat oral este absorbit rapid, concentraţiile plasmatice maxime de enalapril fiind
atinse după o oră. Pe baza cantităţii regăsite în urină , absorbţia enalaprilului administrat oral este de
aproximativ 60%. Absorbţia enalapril după administrare orală nu este influenţată de prezenţa
alimentelor în tractul gastro -intestinal.
După absorbţie, enalaprilul este hidrolizat rapid şi în proporţie mare la enalaprilat, un inhibitor
puternic al enzimei de conversie a angiotensinei. Concentraţiile plasmatice maxi me de enalaprilat sunt
atinse la aproximativ 4 ore după administrarea doz ei. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
acumularea de enalaprilat , consecutiv administrării pe cale orală de doze multiple de enalapril este de
11 ore. La subiecţii cu funcţie rena lă normală, concentraţiile plasmatice de enalaprilat la starea de
echilibru au fost atinse după 4 zile de tratament.
Distribuţie
Indiferent de doza administrată , legarea enalaprilatului de proteinele plasmatice este de maxim 60%.
Metabolizare
Cu excepţia conversiei la enalaprilat, nu există dovezi sugestive referitoare la metabolizarea
semnificativă a enalaprilului.
Eliminare
Excreţia enalapril ului se realizează predominant renal, sub formă nemodificată (aproximativ 20%) şi
sub formă de enalaprilat, repr ezentând aproximativ 40% din doz a administrată.
Insuficienţă renală
Expunerea la enalapril şi enalaprilat este crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul plasmatic al creatinin ei 40 -60 ml/min) cărora
li s -a administrat zilnic o doză de 5 mg enalapril, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie
de timp (ASC) a enalaprilatului la starea de echilibru a fost de aproximativ 2 ori mai mare decât la
pacienţii cu funcţie renală normală.
În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul plasmatic al creatininei ≤30 ml/min), ASC este de
aproximativ 8 ori mai mare . La aceşti pacienţi, timpul de înjumătăţire plasmatică a enalaprilatului
după administrarea de doze repetate de maleat de enalapril este prelungit, iar timpul până la atingerea
stării de echilibru este prelungit (vezi pct. 4.2, „Doze şi mod de administrare” ). Enalaprilatul poate fi
îndepărtat din circulaţia sanguină prin hemodializă. Clearance -ul prin dializă este de 62 m l/min.
Copii şi adolescenţi
A fost efectuat un studiu farmacocinetic la 40 de copii băieţi şi fete , cu vârsta cuprinsă între 2 luni şi
16 ani , cu hipertensiune arterială, cărora li s -a administrat pe cale orală o doză zilnică de 0,07 până la
0,14 mg/kg ma leat de enalapril. Nu au existat diferenţe majore în tre profilul farmacocinetic al
enalaprilatului la copii şi adolescenţi, comparativ cu datele obţinute la adulţi. Datele indică o creştere a
ASC ( raportată la doză şi greutate) proporţională cu vârsta. Totuşi, nu s-a observ at creşterea ASC
atunci când aceasta a fost raportată la suprafaţa corporală. La starea de echilibru , timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică prin acumulare a enalaprilatului a fost de 14 ore.
Alăptarea
14
După administrarea unei doze orale unice de 20 mg la 5 femei aflate în perioada post -partum, valoarea
medie a concentraţiei maxime de enalapril în lapte a fost de 1,7 micrograme/l (interval 0,54 până la 5,9
micrograme/L) la 4 -6 ore după administrare. Valoarea medie a concentraţiei maxime de enalaprilat a
fost 1,7 micrograme/l (interval 1,2 până la 2,3 micrograme/l); concentraţiile maxime s -au înregistrat la
momente diferite de timp, pe o perioadă de 24 ore. Utilizând datele despre concentraţia maximă în
lapte, se estimează că, pentru un sugar alimentat exclusiv cu lapte uman, cantitatea maximă ingerată ar
putea fi de aproximativ 0,16 % din doza ajustată în funcţie de greutate, care a fost administrată mamei.
La o femeie căreia i s- a administrat o doză orală zilnică de 10 mg enalapril timp de 11 luni s-a
determinat în lapte o concentraţie maximă de enalapril de 2 micrograme/l după 4 ore de la
administrare şi o concentraţie maximă de enalaprilat de 0,75 micrograme/l la aproximativ 9 ore de la
administrare. Concentraţiile totale de enalapril şi enalaprilat măsurate în lapte pe o perioadă de 24 de
ore a fost de 1,44 micrograme/l şi, respective, 0,63 micrograme/l.
Concentraţiile de enalaprilat din laptele uman au fost nedetectabile (<0,2 micrograme/l) la 4 ore după
administrarea unei doze unice de 5 mg enalapril la o mamă şi a unei doze unice de 10 mg la două
mame. Concentraţiile de enalapril nu au fost determinate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice referitoare la evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
potenţialul carcinogen.
Studiile referitoare la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au arătat că enalaprilul nu are niciun
efect asupra potenţialului fertil şi ratei de reproducere la şobolan şi nu are efecte teratogen e. Într-un
studiu în care s-a administra t enalapril la femelele de şobolan înainte de împerechere şi pe perioada
gestaţiei, a crescut rata mortalităţii puilor în timpul alăptării. S -a demonstrat că medicamentul
traversează bariera feto -placentară şi se excretă în lapte. Atunci când au fost administra ţi în al doilea
sau al treilea trimestru de sarcină, s-a demonstrat că inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei
induc fetotoxicitate (dete rminând afectarea şi/sau moartea fetuşilor).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Povidonă K 30
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Enalapril Terapia 5 mg și 20 mg comprimate – 2 ani
Enalapril Terapia 10 mg comprimate - 3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din Al/PVC a câte 10 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
15
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
TERAPIA S.A.
Str. Fabricii nr.124, Cluj Napoca, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6337/2014/01
6338/2014/01
6339/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Aprilie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2015
