VIACORAM 7 mg/5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Viacoram 3,5 mg/2,5 mg comprimate
[Viacoram 7 mg/5 mg comprimate]
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine perindopril 2,378 mg echivalent cu perindopril arginină 3,5 mg şi besilat de
amlodipină 3,4675 mg echivalent cu amlodipină 2,5 mg.
[Un comprimat conţine perindopril 4,756 mg echivalent cu perindopril arginină 7 mg şi besilat de
amlodipină 6,935 mg echivalent cu amlodipină 5 mg.]
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 31,62 mg.
[Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 63,23 mg.]
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate de culoare albă, rotunde, cu diametrul de 5 mm.
[Comprimate de culoare albă, rotunde, cu diametrul de 6 mm, gravate cu pe una dintre fețe.]
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Viacoram este indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulți.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Administrare orală.
Viacoram 3,5 mg/2,5 mg este indicat ca terapie de primă linie la pacienţi cu hipertensiune arterială.
Doza de inițiere recomandată pentru Viacoram este 3,5 mg/2,5 mg, administrată o dată pe zi.
După cel puțin patru săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 7 mg/5 mg o dată pe zi la
pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată corespunzător cu Viacoram 3,5 mg/2,5 mg.
2
Grupe speciale de pacienți
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2)
Viacoram este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub
30 ml/min) (vezi pct. 4.3).
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min), doza iniţială
recomandată pentru Viacoram este 3,5 mg/2,5 mg o dată la două zile. La pacienții a căror tensiune
arterială nu este controlată corespunzător, doza de Viacoram 3,5 mg/2,5 mg poate fi luată o dată pe zi.
Dacă este necesar, doza poate fi crescută la pacienții insuficient controlați. Supravegherea medicală de
rutină include monitorizarea creatininei și a potasiului (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2)
Viacoram trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficiență hepatică severă.
Vârstnici (vezi pct. 4.4 și 5.2)
Eficacitatea şi siguranţa Viacoram au fost stabilite la pacienţii vârstnici. Se recomandă precauţie la
inițierea tratamentului cu Viacoram, în funcţie de gradul de afectare renală.
După inițierea tratamentului trebuie monitorizată funcția renală înainte de creșterea dozei, în special la
pacienții cu vârsta de 75 ani sau mai mare. Supravegherea medicală de rutină include monitorizarea
creatininei și a potasiului.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Viacoram la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu
sunt disponibile date.
Mod de administrare
Comprimatul de Viacoram trebuie luat ca doză unică, de preferat dimineața, înainte de masă.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active, la inhibitori ai ECA, la derivați dihidropiridinici sau la
oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1,
- Insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2 și 4.4),
- Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitori ai ECA,
- Angioedem ereditar sau idiopatic,
- Trimestrele doi şi trei de sarcină (vezi pct 4.4 şi pct. 4.6),
- Hipotensiune arterială severă,
- Şoc, inclusiv şoc cardiogen,
- Obstrucţia tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare),
- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut,
- Asociere cu aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat sau cu insuficienţă renală (RFG <
60 ml/min/1,73 m
2 (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
- Tratamente extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi
pct. 4.5),
- Stenoză bilaterală semnificativă de artere renale sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic
funcțional (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenționări speciale
Hipersensibilitate/Angioedem
Angioedemul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat
rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acesta poate să apară în
orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu Viacoram trebuie întrerupt
3
imediat, iar monitorizarea corespunzătoare trebuie iniţiată şi continuată până la remiterea completă a
simptomelor.
În cazurile în care edemul a fost limitat la faţă şi buze, afecţiunea a fost rezolvată în general fără
tratament, deşi antihistaminicele au fost utile în ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când există o implicare a limbii, glotei sau
laringelui, care poate determina obstrucţia căilor aeriene, trebuie administrată imediat terapia de
urgenţă. Aceasta poate include administrarea de adrenalină şi/sau măsuri care să asigure
permeabilitatea căilor respiratorii. Pacientul trebuie să rămână sub supraveghere medicală atentă, până
la apariţia remisiunii complete şi susţinute a simptomelor.
Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu terapia cu inhibitor al ECA, pot avea un risc
crescut de apariţie a angioedemului în timpul administrării Viacoram (vezi pct. 4.3).
Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au
prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat anterior
angioedem facial, iar concentrațiile plasmatice ale esterazei C-1 erau în limita valorilor normale.
Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus tomografie computerizată abdominală,
ecografie sau intervenție chirurgicală, iar simptomele au dispărut după întreruperea inhibitorului ECA.
Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai
ECA, care prezintă dureri abdominale (vezi pct. 4.8).
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării:
Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de
exemplu, venin de himenopteră) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceeaşi pacienţi, aceste reacţii au
fost evitate când tratamentul cu inhibitori ai ECA a fost întrerupt temporar, dar au reapărut după
realuarea inadecvată a administrării.
Neutropenie/Agranulocitoză/Trombocitopenie/Anemie
Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţi aflaţi sub
tratament cu inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc,
neutropenia apare rar. Viacoram trebuie utilizat cu mare atenţie la pacienţii cu boală vasculară de
colagen, sub tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la care există
oasociere a acestor factori de risc, în special dacă există în prealabil o afectare a funcţiei renale . Unii
dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care în câteva cazuri nu au răspuns la tratamentul
antibiotic intensiv. Dacă Viacoram este utilizat la aceşti pacienţi, este recomandată monitorizarea
periodică a numărului de leucocite şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (cum
ar fi dureri în gât, febră).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că asocierea unui inhibitor al enzimei de convers
ie a angiotensinei (IECA) cu un blocant
al receptorilor de angiotesină II (BRA) sau cu aliskiren crește riscul de hipotensiune arterială,
hiperkaliemie şi modificări ale funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare,
blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron prin asocierea unui inhibitor al enzimei de
conversie a angiotensinei (IECA) cu un blocant al receptorilor de angiotesină II (BRA) sau cu aliskiren
nu este recomandată (vezi pct. 4.5 și 5.1).
Dacă blocarea dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie realizată numai sub
supravegherea specialistului și trebuie supravegheate frecvent funcția renală, electroliții și tensiunea
arterială.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) și blocanții receptorilor de angiotesină II
(BRA) nu trebuie asociați la pacienții cu nefropatie diabetică.
Aldosteronism primar
4
Pacienții cu hiperaldosteronism primar nu vor răspunde în general la tratamente antihipertensive care
acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament
nu este recomandată.
Sarcina
Tratamentul cu Viacoram nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea
tratamentului cu Viacoram nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie
transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în
timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu Viacoram trebuie oprit imediat
şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Insuficienţă renală
Viacoram este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub
30 ml/min) (vezi pct. 4.3).
La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min), doza de inițiere
recomandată pentru Viacoram este 3,5 mg/2,5 mg o dată la două zile (vezi pct. 4.2). Supravegherea
medicală de rutină la acești pacienți include monitorizarea creatininei și a potasiului (vezi pct. 4.2 și
5.2).
La unii pacienţi cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care
au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a observat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei
reversibilă după întreruperea tratamentului. Aceasta este, în special, probabilă la pacienţi cu
insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un risc
crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. Unii pacienţi hipertensivi fără boală
renovasculară preexistentă aparentă au dezvoltat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei
minoră şi tranzitorie, în special când perindopril a fost administrat concomitent cu un diuretic. Această
situaţie este mai posibil să apară la pacienţi cu insuficienţă renală preexistentă.
Amlodipina poate fi utilizată la pacienții cu insuficiență renală în doze normale. Schimbările
concentrației plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul de afectare renală. Amlodipina nu
este dializabilă.
Transplant renal
Deoarece nu există experiență privind administrarea Viacoram la pacienții cu transplant renal recent,
tratamentul cu Viacoram nu este recomandat.
Hipertensiune renovasculară
Există risc crescut de hipotensiune arterială și insuficiență renală la pacienţii cu stenoză de arteră
renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional trataţi cu inhibitori ai ECA (vezi
pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate fi un factor contributor. Pierderea funcției renale este posibil
să apară doar cu modificări minime ale creatininei serice chiar la unii pacienţi cu stenoză de arteră
renală unilaterală.
Insuficienţă hepatică
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu
este cunoscut. Pacienţii care urmează tratament cu Viacoram şi
care dezvoltă icter sau creşteri marcate
ale valorilor enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă Viacoram şi să fie supuşi unei monitorizări
corespunzătoare (vezi pct. 4.8).
Timpul de înjumătățire al amlodipinei este prelungit și valorile ASC sunt mai mari la pacienții cu
funcție renală afectată.
Vârstnici:
Inițierea și creșterea dozei la vârstnici trebuie să se facă cu precauție, în funcţie de gradul de afectare
renală.
Înainte de creșterea dozelor, trebuie monitorizată funcția renală. Astfel, supravegherea medicală de
rutină include monitorizarea potasiului și a creatininei (vezi pct. 4.2 și 5.2).
5
Precauții pentru utilizare
Criza hipertensivă
Siguranța și eficacitatea amlodipinei în criza hipertensivă nu au fost stabilite.
Pacienți cu insuficiență cardiacă
Pacienții cu insuficiență cardiacă trebuie tratați cu atenție.
Viacoram trebuie utilizat cu atenție la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă, deoarece
amlodipina poate crește riscul evenimentelor cardiovasculare ulterioare și mortalitatea.
Hipotensiune arterială
Inhibitorii ECA pot determina o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică este
rară la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi apare mai ales la pacienţii cu depleţie
volemică, de exemplu, în urma tratamentului diuretic, dietei hiposodate, dializei, diareei sau
vărsăturilor sau la pacienţii cu hipertensiune arterială severă renin-dependentă (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La
pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, tensiunea arterială, funcţia renală şi
kaliemia trebuie atent monitorizate în timpul tratamentului cu Viacoram.
Aceleaşi consideraţii sunt valabile la pacienţii cu ischemie coronariană sau boală cerebrovasculară, la
care scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate produce infarct miocardic sau accident
cerebrovascular.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, trebuie
să i se administreze perfuzie intravenoasă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns
hipotensiv tranzitor nu reprezintă o contraindicaţie pentru dozele următoare, care pot fi administrate de
obicei fără dificultate de îndată ce valorile tensionale au crescut după expansiunea volemică.
Stenoză aortică şi mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Inhibitorii ECA trebuie administrați cu precauţie la pacienţii cu stenoză de valvă mitrală şi obstrucţie
la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică sau cardiomiopatia
hipertrofică.
Rasa
Inhibitorii ECA determină cu o frecvenţă mai mare edem angioneurotic la pacienţii din rasa neagră
decât la cei din celelalte rase.
Inhibitorii ECA pot fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la populaţia din rasa neagră
decât la cei din celelalte rase, posibil datorită unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia
hipertensivă de rasă neagră.
Tusea
Tusea a fost raportată la utilizarea Viacoram. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi
dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ai ECA poate fi considerată
ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei.
Chirurgie/Anestezie
La pacienţii care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale importante sau în timpul anesteziei
cu medicamente care pot produce hipotensiune arterială, perindopril poate bloca formarea
angiotensinei II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul cu Viacoram trebuie
întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale. Dacă apar
e hipotensiunea arterială şi se consideră că
se datorează acestui mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperkaliemie
Creşteri ale kaliemiei au fost observate la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv
perindopril. Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei sunt insuficienţa renală, degradarea
funcţiei renale, vârsta (> 70 ani), diabetul zaharat, evenimentele intercurente, în special deshidratarea,
6
decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă de diuretice care
economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), de suplimente
de potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu; sau utilizarea altor medicamente asociate cu
creşteri ale potasiului seric (de exemplu, heparină, alți inhibitori ECA, antagoniști de angiotensină II,
acid acetilsalicilic 3 g/zi, inhibitori COX-2 și antiinflamatoare nesteroidiene neselective,
medicamente imunosupresoare precum ciclosporină sau tacrolimus, trimetoprim). Utilizarea
suplimentelor de potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau substituenţilor de sare cu conţinut
de potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a
potasiului seric. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea
concomitentă a Viacoram şi a medicamentelor mai sus menţionate este considerată adecvată,
administrarea trebuie făcută cu precauţie şi kaliemia monitorizată frecvent (vezi pct. 4.5).
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, controlul glicemic trebuie
monitorizat cu atenţie în cursul primei luni de tratament cu Viacoram (vezi pct. 4.5).
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu
Nu este recomandată utilizarea concomitentă de Viacoram cu diuretice care economisesc potasiu,
suplimente de potasiu, sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu (vezi pct. 4.5).
Excipienţi
Acest medicament conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament..
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele din studiile clinice au demonstrat că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
prin asocierea unui inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) cu un blocant al
receptorilor de angiotesină II (BRA) sau cu aliskiren se asociază cu o frecvență mai mare a reacțiilor
adverse cum sunt hipertensiunea arterială, hiperkaliemia și reducerea funcției renale (inclusiv
insuficiența renală acută) comparativ cu utilizarea unui singur medicament care acționează la nivelul
sistemulului renină-angiotensină-aldosteron (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.1).
Medicamente care produc hiperkaliemie:
Anumite medicamente sau clase terapeutice pot crește incidența hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de
potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină
II, antiinflamatoare nesteroidiene neselective, heparină, medicamente imunosupresoare precum
ciclosporină sau tacrolimus, trimetoprim. Utilizarea concomitentă a Viacoram şi a acestor
medicamente crește riscul de apariție a hiperkaliemiei.
Administrare concomitentă contraindicată (vezi pct. 4.3):
Aliskiren
La pacienţii cu diabet zaharat sau cu afectarea funcției renale, crește riscul de hiperkaliemie, de
agravare a funcţiei renale şi de creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
Tratamente extracorporeale
Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, precum
dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux mare (de exemplu, membrane poliacrilonitril),
și afereza cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mică (LDL), din cauza riscului crescut de
reacții anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Dacă un asemenea tratament este necesar, trebuie luată în
considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau altei clase de medicamente
antihipertensive.
Administrare concomitentă nerecomandată (vezi pct. 4.4):
7
Estramustină:
Risc de creştere a reacţiilor adverse, cum este edemul angioneurotic (angioedemul).
Medicamente care econonomisesc potasiu (cum sunt triamteren, amilorid), săruri de potasiu:
Hiperkaliemie (cu potenţial letal), în special corelată cu insuficienţa renală (efect aditiv de creştere a
kaliemiei). IECA nu trebuie utilizați concomitent cu substanțe care cresc kaliemia, decât în
hipokaliemie.
Administrarea concomitentă a Viacoram cu medicamentele mai sus menţionate nu este recomandată
(vezi pct 4.4). Dacă, totuși, administrarea concomitentă este recomandată, aceste medicamente trebuie
utilizate cu prudenţă şi cu monitorizarea kaliemiei. A se vedea mai jos informaţiile privind utilizarea
spironolactonei în insuficienţa cardiacă.
Litiu
Creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicitate au fost observate în timpul
administrarii concomitente de litiu şi IECA. Administrarea concomitentă a Viacoram şi litiu nu este
recomandată, dar dacă acest lucru se dovedeşte a fi necesar, trebuie efectuată monitorizarea atentă a
concentraţiilor plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4).
Dantrolen (perfuzie)
La animale, s-au observat fibrilaţie ventriculară letală și colaps cardiovascular asociate cu
hiperkalemie, după administrarea de verapamil şi dantrolen i.v. Din cauza discului de hiperkalemie,
este recomandat ca administrarea concomitentă a Viacoram, care conține amlodipină, un blocant al
canalelor de calciu, să fie evitată la pacienții susceptibili de hipertermie malignă și în tratamentul
hipertermiei maligne.
Administrare concomitentă care necesită prudenţă deosebită:
Medicamente antidiabetice (insulină, antidiabetice orale)
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate să determine un efect mai puternic
de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele
săptămâni de tratament concomitent şi în special la pacienţi cu insuficienţă renală.
Baclofen
Efect antihipertensiv crescut. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi ajustarea dozei de
antihipertensiv, dacă este necesar.
Diuretice care nu economisesc potasiu
Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, în special cei cu depleţie de volum şi/sau sare, pot
prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA.
Posibilitatea de apariţie a efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, prin
creşterea volemiei sau aportului de sare anterior începerii tratamentului cu Viacoram.
În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu un diuretic a produs depleţie de
volum/sare, diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu Viacoram, iar tratamentul
cu un diuretic ce nu economiseşte potasiu poate fi reluat ulterior.
Funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de tratament cu
Viacoram.
Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă)
Eplerenonă sau spironolactonă în doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe zi, în asociere cu doze mici
de inhibitor al ECA:
În tratamentul insuficienţei cardiace clasa II-IV NYHA, cu fracţie de ejecţie < 40%, tratată anterior cu
inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz de
nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei asocieri.
8
Înaintea începerii tratamentului asociat, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale.
Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de
tratament, şi apoi, lunar.
Antiinflamatoare nesteroidiene (A.I.N.S.), inclusiv acid acetilsalicilic
3 g/zi
Când IECA se administrează concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu
acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 şi AINS neselective), poate să apară o
scădere a efectului antihipertensiv. Utilizarea simultană a Viacoram şi AINS poate duce la creşterea
riscului de agravare a funcţiei renale, inclusiv de insuficienţă renală acută şi creştere a potasemiei, mai
ales la pacienţii cu afectare renală pre-existentă. Asocierea trebuie administrată cu prudenţă, în special
la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie avută în vedere monitorizarea funcţiei
renale după iniţierea terapiei asociate şi periodic după aceea.
Inductorii CYP3A4
Nu există date disponibile privind efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei. Utilizarea
concomitentă a inductorilor CYP3A4 (rifampicină, Hypericum perforatum - sunătoare) poate duce la
scăderea concentraţiei plasmatice a amlodipinei. Viacoram trebuie utilizat cu prudență împreună cu
inductorii CYP3A4.
Inhibitorii CYP3A4
Utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A4 (inhibitori de
protează, antifungice azolice, macrolide cum sunt eritromicină sau claritromicină, verapamil sau
diltiazem) poate determina creșteri semnificative ale expunerii la amlodipină. Manifestările clinice ale
acestor variații farmacocinetice pot fi mai pronunțate la vârstnici. Pot fi necesare monitorizarea clinică
și ajustarea dozelor de Viacoram.
Administrare concomitentă care necesită oarecare prudenţă:
Medicamente antihipertensive şi vasodilatatoare
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensoare ale Viacoram.
Utilizarea concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate reduce şi mai mult
valorile tensionale și prin urmare trebuie recomandată cu prudență.
Gliptine (linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină)
Risc crescut de angioedem, din cauza scăderii activităţii dipeptidil-peptidazei IV (DPP-IV) de către
gliptine, la pacienţii trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA.
Antidepresive triciclice/Antipsihotice/Anestezice
Utilizarea concomitentă a unor anumite anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu
Viacoram poate determina o scădere mai accentuată a valorilor tensionale (vezi pct 4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al Viacoram.
Corticosteroizi, tetracosactidă
Scăderea efectului antihipertensiv (retenţie de sare şi apă datorită corticosteroizilor).
Alfa-blocante (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin)
Creşterea efectului antihipertensiv şi risc crescut de hipotesiune arterială ortostatică.
Amifostină
Poate crește efectul antihipertensiv al amlodipinei.
Aur
9
Reacţii nitritoide (simptomele includ hiperemie facială, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au
fost raportate, rar, la pacienţii în tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) tratați concomitent
cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.
Grepfrut
Administrarea concomitentă de Viacoram împreună cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este
recomandată deoarece, la anumiți pacienți, poate fi crescută biodisponibilitatea amlodipinei, rezultând
o creștere a efectelor de reducere a tensiunii arteriale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Datorită efectelor componentelor individuale ale acestei asocieri medicamentoase asupra sarcinii şi
alăptării:
Viacoram nu este recomandat în primul trimestru de sarcină. Viacoram este contraindicat în trimestrul
al doilea şi al treilea de sarcină.
Viacoram nu este recomandat pe perioada alăptării. În consecinţă, trebuie luată decizia întreruperii
alăptării sau a întreruperii tratamentului cu Viacoram, luându-se în considerare cât de importantă este
această terapie pentru mamă.
Sarcina:
Determinate de perindopril:
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct.
4.3 şi 4.4).
Deși dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei
de conversie a angiotensinei (ECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară
creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA
nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament
antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul
diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că tratamentul cu inhibitor al ECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină
are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului)
şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct.
5.3).
Dacă expunerea la inhibitor al ECA a avut loc începând cu al doilea trimestru de sarcină, se
recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ai căror
mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii
arteriale (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4).
Determinate de amlodipină:
Nu a fost stabilită siguranța utilizării amlodipinei în timpul sarcinii umane.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, la doze mari (vezi pct.
5.3). Utilizarea în timpul sarcinii este recomandată doar atunci când nu există o alternativă mai sigură
și hipertensiunea arterială însăși reprezintă un risc crescut atât pentru mamă, cât și pentru făt.
Alăptarea:
Determinate de perindopril:
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se
recomandă perindoprilul şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative
cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.
10
Determinate de amlodipină:
Nu este cunoscut dacă amlodipina este excretată în laptele matern. Trebuie luată decizia întreruperii
alăptării sau a întreruperii tratamentului cu amlodipină luându-se în considerare beneficiile alăptării
pentru copil și beneficiul tratamentului cu amlodipină pentru mamă.
Fertilitate:
Determinate de perindopril:
Nu a existat efect asupra performanțelor reproductive sau fertilității.
Determinate de amlodipină:
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice privind efectul potențial al amlodipinei
asupra fertilității sunt insuficiente. Într-un studiu la șobolani au fost descoperite reacții adverse asupra
fertilității masculilor (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele Viacoram asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
Perindoprilul și amlodipina pot avea influență minoră sau moderată asupra capacității de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă pacienții suferă de amețeli, cefalee, fatigabilitate, epuizare sau
greață, poate fi afectată capacitatea de reacție.
Se recomandă precauție în special la începutul tratamentului cu Viacoram.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă:
Profilul de siguranţă al Viacoram a fost evaluat într-un studiu controlat, cu durata de 6 luni, la 1.771
pacienți, dintre care 887 au primit Viacoram, un studiu controlat, cu durata de 6 săptămâni, la 837
pacienți, dintre care 279 au primit Viacoram, și un studiu controlat placebo, cu durata de 8 săptămâni,
la 1.581 pacienți, dintre care 249 au primit Viacoram.
În aceste studii clinice nu au fost observate reacții adverse semnificative la administrarea combinației
în comparație cu efectele cunoscute ale componentelor administrate separat.
Următoarele reacţii adverse au fost cel mai frecvent raportate în timpul studiilor clinice: amețeală, tuse
și edem.
Reacțiile adverse raportate anterior în timpul studiilor clinice și/sau în timpul utilizării după punerea
pe piață pentru fiecare dintre componentele individuale ale Viacoram (perindopril și amlodipină) sunt
enumerate în tabelul de mai jos deoarece pot apărea la utilizarea combinației în doză-fixă.
Lista tabelară a reacțiilor adverse:
Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul utilizării Viacoram, perindopril sau amlodipină
administrate separat şi clasificate după clasificarea MedDRA și după frecvenţă astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare
(≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Clasificarea Reacţii adverse
Frecvenţă
11
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe
Viacoram
(Perindopril/
Amlodipină) Amlodipină Perindopril
Infecții și
inflamații Rinită - Mai puţin
frecvente Foarte rare
Tulburări
hematologice
şi limfatice Eozinofilie - - Mai puțin
frecvente*
Leucopenie/neutropenie (vezi pct. 4.4) - Foarte rare Foarte rare
Agranulocitoză sau pancitopenie (vezi pct. 4.4) - - Foarte rare
Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) - Foarte rare Foarte rare
Anemie hemolitică la pacienţi cu deficit
congenital de G-6-PDH (vezi pct. 4.4) - - Foarte rare
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibilitate - Foarte rare Mai puțin
Frecvente
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Hiperkalemie (vezi pct. 4.4) Mai puțin
frecvente - Mai puțin
frecvente*
Hiperglicemie Mai puțin
frecvente Foarte rare -
Hiponatremie - - Mai puțin
frecvente*
Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.5) - - Mai puțin
frecvente*
Tulburări
psihice Tulburări de dispoziţie (inclusiv anxietate) - Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente
Insomnie - Mai puțin
frecvente -
Depresie - Mai puțin
frecvente -
Tulburări de somn - - Mai puțin
frecvente
Confuzie Rare Foarte rare
Tulburări ale
sistemului
nervos Ameţeli (în special la începutul tratamentului) Frecvente Frecvente Frecvente
Cefalee (în special la începutul tratamentului) - Frecvente Frecvente
Somnolenţă (în special la începutul
tratamentului) - Frecvente Mai puțin
frecvente*
Disgeuzie - Mai puțin
frecvente Frecvente
Parestezie Mai puțin
frecvente Frecvente
Sincope - Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente*
12
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Viacoram
(Perindopril/
Amlodipină) Amlodipină Perindopril
Hipoestezie - Mai puțin
frecvente -
Tremor - Mai puțin
frecvente -
Hipertonie - Foarte rare -
Neuropatie periferică - Foarte rare -
Accident vascular cerebral posibil secundar
hipotensiunii arteriale excesive la pacienții cu
risc crescut (vezi pct. 4.4) - - Foarte rare
Tulburare extrapiramidală (sindrom
extrapiramidal) - Cu frecvenţă
necunoscută -
Tulburări
oculare Tulburări de vedere (inclusiv diplopie) - Mai puțin
frecvente Frecvente
Tulburări
acustice şi
vestibulare Tinitus - Mai puțin
frecvente Frecvente
Vertij - - Frecvente
Tulburări
cardiace Palpitaţii - Frecvente Mai puțin
frecvente*
Tahicardie - - Mai puțin
frecvente*
Angină pectorală - - Foarte rare
Infarct miocardic, posibil secundar
hipotensiunii arteriale excesive la pacienţii cu
risc crescut (vezi pct. 4.4) - Foarte rare Foarte rare
Aritmii (inclusiv bradicardie, tahicardie
ventriculară şi fibrilaţie atrială) - Foarte rare Foarte rare
Tulburări
vasculare Hiperemie tranzitorie a feţei și gâtului - Frecvente -
Hipotensiune arterială (şi efecte aflate în raport
cu hipotensiunea arterială) - Mai puțin
frecvente Frecvente
Vasculită - Foarte rare Mai puțin
frecvente*
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse Frecvente Foarte rare Frecvente
Dispnee - Mai puțin
frecvente Frecvente
Bronhospasm - - Mai puțin
frecvente
Pneumonie eozinofilică - - Foarte rare
Tulburări Dureri abdominale - Frecvente Frecvente
13
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Viacoram
(Perindopril/
Amlodipină) Amlodipină Perindopril
gastro-
intestinale Greaţă - Frecvente Frecvente
Vărsături - Mai puțin
frecvente Frecvente
Dispepsie - Mai puțin
frecvente Frecvente
Diaree - Mai puțin
frecvente Frecvente
Constipaţie - Mai puțin
frecvente Frecvente
Tulburări de tranzit intestinal - Mai puțin
frecvente -
Xerostomie - Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente
Hiperplazie gingivală - Foarte rare -
Pancreatită - Foarte rare Foarte rare
Gastrită - Foarte rare -
Tulburări
hepatobiliare Hepatită, icter colestatic
- Foarte rare -
Hepatită citolitică sau colestatică (vezi pct. 4.4) - - Foarte rare
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie, exantem - Mai puțin
frecvente Frecvente
Prurit - Mai puțin
frecvente Frecvente
Hiperhidroză - Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente
Alopecie - Mai puțin
frecvente -
Purpură - Mai puțin
frecvente -
Decolorare cutanată - Mai puțin
frecvente -
Pemfigoid - - Mai puțin
frecvente*
Edem angioneurotic al feţei, extremităţilor,
buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau
laringelui (vezi pct. 4.4) - Foarte rare Mai puțin
frecvente
Urticarie - Foarte rare Mai puțin
frecvente
Reacții de fotosensibilitate - Foarte rare Mai puțin
frecvente*
14
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Viacoram
(Perindopril/
Amlodipină) Amlodipină Perindopril
Eritem polimorf Mai puțin
frecvente Foarte rare Foarte rare
Edem Quincke
- Foarte rare -
Sindromul Stevens-Johnson - Foarte rare -
Dermatită exfoliativă - Foarte rare -
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Dorsalgii - Mai puțin
frecvente -
Umflarea articulațiilor (umflarea gleznelor) Frecvente -
Crampe musculare - Mai puțin
frecvente Frecvente
Artralgie, mialgie - Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente*
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Tulburări de micţiune, nicturie, polachiurie - Mai puțin
frecvente -
Insuficienţă renală - - Mai puțin
frecvente
Insuficienţă renală acută - - Very rare
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Disfuncție erectilă - Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente
Ginecomastie - Mai puțin
frecvente -
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Edem Frecvente Frecvente Mai puțin
frecvente*
Fatigabilitate Mai puțin
frecvente Frecvente -
Astenie - Mai puțin
frecvente Frecvente
Dureri toracice - Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente*
Stare generală de rău - Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente*
Durere - Mai puțin
frecvente -
Investigaţii
diagnostice Creștere în greutate, scădere în greutate - Mai puțin
frecvente -
Creşterea uremiei - - Mai puțin
frecvente*
15
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Viacoram
(Perindopril/
Amlodipină) Amlodipină Perindopril
Creşterea creatininemiei - - Mai puțin
frecvente*
Creşterea valorilor serice ale bilirubinei - - Rare
Creşterea valorilor serice ale enzimelor
hepatice - Foarte rare Rare
Scăderea hemoglobinei și a hematocritului - - Foarte rare
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii
legate de
procedurile
utilizate Căderi - - Mai puțin
frecvente*
* Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane
Informaţii suplimentare despre asocierea perindopril și amlodipină:
Un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo cu durata de peste 8 săptămâni a demonstrat că
edemul periferic, o reacție adversă recunoscută a amlodipinei, a fost observat cu o incidență mai
scăzută la pacienții care au primit asocierea perindopril 3,5 mg/amlodipină 2,5 mg decât la acei
pacienți care au primit doar amlodipină 5 mg (1,6% și respectiv 4,9%).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate:
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu Viacoram.
În cazul amlodipinei, experienţa privind supradozajul intenţional la om este limitată.
Simptome: datele disponibile sugerează că supradozajul sever poate determina vasodilataţie periferică
excesivă și posibil tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată până la
șoc cu rezultat fatal.
Tratament: hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului cu amlodipină
necesită monitorizarea cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcției cardiace și
respiratorii, ridicarea membrelor inferioare ale pacientului și supravegherea volumului circulant și a
excreției urinare.
Dacă nu există contraindicaţii, un vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular şi a
tensiunii arteriale. Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării
canalelor de calciu.
În unele cazuri, lavajul gastric poate fi util. La voluntarii sănătoşi s-a demonstrat că utilizarea
cărbunelui medicinal la cel mult 2 ore după administrarea a 10 mg amlodipină reduce rata de absorbţie
a amlodipinei.
16
Deoarece amlodipina se leagă puternic de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie
utilă.
Pentru perindopril sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate cu
supradozajul IECA pot fi hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă
renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeală, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea perfuzabilă intravenoasă de ser
fiziologic. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc. Dacă este
disponibil, poate fi luat în considerare tratamentul cu angiotensină II în perfuzie şi/sau administrare
intravenoasă de catecolamine. Perindoprilul poate fi îndepărtat din circulaţia sistemică prin
hemodializă (vezi pct. 4.4). Utilizarea unui stimulator cardiac extern este indicată pentru bradicardia
rezistentă la tratament. Semnele vitale, nivelul electroliţilor plasmatici şi concentraţia de creatinină
trebuie monitorizate continuu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente active pe sistemul renină angiotensină, inhibitori ai ECA şi
blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09BB04.
Mecanism de acţiune:
Viacoram reprezintă asocierea a două componente antihipertensive cu mecanism complementar pentru
controlul tensiunii arteriale la pacienții cu hipertensiune arterială esențială: amlodipina aparține clasei
antagoniștilor canalelor de calciu și perindopril aparține clasei de medicamente inhibitori al enzimei de
conversie a angiotensinei.
Asocierea acestor substanțe are un efect antihipertensiv aditiv.
Efecte farmacodinamice:
Perindopril:
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei care transformă angiotensina I în angiotensină II (Enzima de
Conversie a Angiotensinei). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care permite
conversia angiotensinei I în angiotensina II cu efecte vasoconstrictoare, determinând şi degradarea
bradikininei, o substanţă vasodilatatoare, într-o heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA determină o
reducere a cantităţii de angiotensină II din plasmă, care conduce la creşterea activităţii reninei
plasmatice (prin inhibarea feed-back-ului negativ al eliberării de renină) şi scade secreţia de
aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină, de asemenea, creşterea
activităţii sistemului kalicreină-kinină circulant şi local (şi astfel activarea sistemului
prostaglandinelor). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la acţiunea inhibitorilor ECA de
scădere a tensiunii arteriale şi să fie responsabil parţial pentru anumite reacţii adverse ale acestora (de
exemplu, tuse).
Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu
prezintă inhibarea activităţii ECA.
Amlodipină:
Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupa dihidropiridinelor (blocant al
canalelor lente sau antagonist al ionului de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de
calciu la nivelul mușchiului neted cardiac şi vascular.
Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare directă asupra
mușchiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost
complet determinat, dar amlodipina reduce sarcina ischemică totală prin următoarele două acţiuni:
17
- Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină) a
activităţii cardiace. Deoarece frecvenţa cardiacă rămâne stabilă, această reducere a postsarcinii scade
consumul energetic al miocardului şi necesităţile de oxigen.
- Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a
arteriolelor coronare atât în zonele normale, cât şi în cele ischemice. Această dilatare creşte cantitatea
de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacienţii cu spasm coronarian (angină Prinzmetal sau angină
vasospastică).
Siguranță și eficacitate clinică:
Perindopril/Amlodipină:
Într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8 săptămâni,
grup paralel factorial, realizat la 1.581 pacienți cu hipertensiune arterială ușoară până la moderată,
asocierea perindopril 3,5 mg/amlodipină 2,5 mg a redus semnificativ clinic și statistic tensiunea
arterială sistolică si diastolică medie (TAS/TAD) cu 22,0/13,6 mmHg comparativ cu placebo (14,2/9,3
mmHg), perindopril 3,5 mg (16,3/9,7 mmHg) și amlodipină 2,5 mg (16,0/10,3 mmHg) (p<0,001
pentru toate comparațiile).
Într-un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, controlat activ, cu durata de 6 luni, 1.774 pacienți
cu hipertensiune arterială ușoară până la moderată au primit fie perindopril 3,5 mg și amlodipină 2,5
mg, cu creșterea dozelor la 7 mg și 5 mg, 14 mg și 10 mg, apoi la 14 mg și 10 mg în asociere cu
indapamidă 1,5 mg, fie o asociere valsartan-amlodipină (valsartan 80 mg cu creșterea dozei la 160 mg,
apoi valsartan/amlodipină 160 mg/5 mg și valsartan/amlodipină160 mg/10 mg).
După trei luni, strategia cu Viacoram a demonstrat o reducere medie semnificativă clinic și statistic a
TAS/TAD (25,9/16,9 mmHg) comparativ cu strategia valsartan-amlodipină (23,6/15,5 mmHg)
(p<0,001 pentru toate comparațiile).
Tensiunea arterială a fost controlată la 56,4% dintre pacienții tratați cu strategia Viacoram versus
49,0% cu strategia valsartan-amlodipină (p=0.002), și rata de răspuns a fost 87,4% versus 81,6%
(p<0.001).
Superioritatea strategiei cu Viacoram față de strategia cu valsartan-amlodipină în ceea ce privește
scăderea tensiunii arteriale și ratele de răspuns a fost observată din prima lună și menținută la fiecare
vizită, timp de 6 luni.
Aceste rezultate au fost confirmate printr-o monitorizare automată timp de 24 de ore a tensiunii
arteriale (ABPM) realizată la un subgrup de 1029 pacienți. La 3 luni și la 6 luni, reducerea valorilor
medii ale TAS și TAD timp de 24 de ore a fost mai pronunțată cu Viacoram (15,5/9,4 mmHg și,
respectiv, 17/10,4 mmHg) comparativ cu strategia valsartan-amlodipină (12,7/8,0 mmHg și, respectiv,
14,7/9,2 mmHg) (p≤0,001).
În studiul de evaluare, deschis, cu durata de 8 luni, realizat la 1.554 pacienți, profilul de siguranță al
Viacoram a fost similar cu profilurile de siguranță ale perindoprilului și amlodipinei, luate separat.
Într-un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, controlat activ, 3.270 pacienți cu hipertensiune
ușoară până la severă au primit fie perindopril /amlodipină 3,5 mg/2,5 mg, cu creșterea dozei până la 7
mg/5 mg, 14 mg/5 mg și 14 mg/10 mg, fie o asociere irbesartan-hidroclorotiazidă (irbesartan 150 mg,
apoi irbesartan/hidrochlorotiazidă 150 mg/12,5 mg, 300 mg/12,5 mg și 300 mg/25 mg). Proporția
pacienților cu tensiunea arterială controlată a înregistrat o creștere semnificativă statistic pentru fiecare
dintre dozele de perindopril/amlodipină de-a lungul fiecărei perioade de evaluare (p<0,001 pentru 3
luni, și p≤0,003 pentru 6 luni).
După 6 luni de tratament, reducerea medie a valorilor tensiunii arteriale a fost similară pentru grupul
care a primit perindopril/amlodipină (22,0/10,1 mmHg) și pentru grupul care a primit irbesartan-
hidroclorotiazidă (22,5/9,6 mmHg), atât pentru TAS (p=0,116), cât și pentru TAD (p=0,050).
Cele mai frecvente reacții adverse în studiile clinice au fost amețeală, tuse și edeme (vezi pct. 4.8).
Reacțiile adverse raportate în studiile clinice au fost în acord cu cele anticipate din profilurile de
siguranță ale componentelor perindopril și amlodipină, luate separat.
18
Date provenite din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
(SRAA):
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în ascociere cu ramipril) și VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA și a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectual al pacienții cu antecedente de afecțiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoțite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidențiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale și/sau
cardiovasculare sau asupra mortalității, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkalemie,
afectare renală acută și/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietățile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, și pentru alți inhibitori ai
ECA și blocanți ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrați
concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și afecțiune renală cronică, afecțiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariție a
evenimentelor adverse. Decesul și accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliksiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse și evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială și afectarea funcției renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proporţia şi durata absorbţiei perindoprilului şi amlodipinei din Viacoram nu sunt semnificativ diferite
de proporţia şi durata absorbţiei perindoprilului, respectiv, amlodipinei din comprimatele cu formulare
individuală.
Perindopril:
Absorbție:
După administrare orală, absorbţia perindoprilul este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este
atinsă într-o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru perindopril este egal cu 1 oră.
Perindoprilul este un promedicament. 27% din doza de perindopril administrată ajunge în curentul
sanguin ca metabolit activ, perindoprilat. Suplimentar, pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul are
alţi 5 metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă în decurs de
3 până la 4 ore.
Ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat, prin urmare biodisponibilitatea, de aceea,
perindoprilul arginină trebuie administrat pe cale orală, în priză unică, dimineaţa, înainte de masă.
S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi concentraţia sa plasmatică.
Distribuție:
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea
perindoprilatului de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a
angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.
19
Eliminare:
Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică al fracţiunii nelegate este
de aproximativ 17 ore, rezultând starea de echilibru după 4 zile.
Amlodipină:
Absorbție, distribuție, legarea de proteinele plasmatice:
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită cu concentraţii
plasmatice maxime între 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost
estimată între 64 şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au
indicat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.
Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de ingestia de alimente.
Biotransformare, eliminare:
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore şi corespunde unei
doze zilnice unice. Amlodipina este metabolizată extensiv de către ficat în metaboliţi inactivi.
Aproximativ 60% din doza administrată este excretată în urină şi 10% ca amlodipină nemodificată.
Grupe speciale de pacienți:
Copii și adolescenți (cu vârsta sub 18 ani):
Nu există date farmacocinetice disponibile pentru copii și adolescenți.
Vârstnici:
Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este similar la vârstnici şi
la tineri. La pacienții vârstnici, clearance-ul de amlodipină tinde să fie scăzut având ca rezultat creşteri
ale ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici.
Inițierea și mărirea dozelor trebuie să se realizeze cu precauție la pacienții vârstnici, în funcţie de
gradul de afectare renală.
Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici. Funcția renală trebuie monitorizată înainte de a
crește doza. De aceea, urmărirea medicală obişnuită va include monitorizarea frecventă a creatininei şi
potasiului (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Insuficiență renală
La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearence-ul creatininei între 30 ml/min și 60 ml/min),
doza inițială recomandată de Viacoram este 3,5 mg/2,5 mg o dată la două zile (vezi pct. 4.2).
Farmacocinetica amlodipinei nu este influențată semnificativ de insuficiența renală. Amlodipina nu
este dializabilă.
Eliminarea perindoprilatului este redusă la pacienții cu insuficiență cardiacă sau renală.
De aceea, urmărirea medicală obişnuită va include monitorizarea creatininei şi potasiului (vezi pct.
4.2 și 4.4).
Insuficiență hepatică
Se recomandă precauție la pacienții cu afectare hepatică (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Sunt disponibile date clinice limitate privind administrarea amlodipinei la pacienții cu insuficiență
hepatică. Clearance-ul de amlodipină este scăzut la pacienții cu insuficiență hepatică, având ca rezultat
creşteri ale timpului de înjumătăţire plasmatică și creşteri ale ASC de aproximativ 40-60%.
Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min. Farmacocinetica perindoprilului este
modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al moleculei parentale este redus la jumătate.
Totuşi, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, de aceea, nu este necesară ajustarea dozei
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Perindopril/Amlodipină:
20
Un studiu non-clinic de siguranță a demonstrat că utilizarea asocierii perindopril și amlodipină a fost
bine tolerată la șobolani. Rezultatele provenind dintr-un studiu de toxicitate orală cu durata de 13
săptămâni, la șobolani, au fost similare cu acelea provenind din studii cu perindopril și amlodipină
administrate separat. Nu au existat semne noi de toxicitate sau creșterea severității semnelor de
toxicitate care să fie asociate cu fiecare component separat.
Perindopril:
În studiile de toxicitate orală cronică (şobolani şi maimuţe), organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare
reversibilă.
În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au arătat
semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Totuşi, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei,
ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale tardive,
determinând moarte fetală şi afecţiuni congenitale la rozătoare şi iepure: au fost observate leziuni
renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale.
Nu s-au observat efecte carcinogene în studiile pe termen lung la şobolani şi şoareci. Fertilitatea nu a
fost afectată la şobolanii de ambele sexe.
Amlodipină:
Toxicitate privind funcția de reproducere:
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate la șobolani și șoareci au arătat
întârzierea momentului naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a
puilor în cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă
recomandată la om, exprimată în mg/kg.
Influență asupra fertilității:
La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înainte de împerechere) în doze de până la 10 mg/kg/zi (de 8 ori* doza maximă de 10
mg/m
2 recomandată la om,) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la
şobolani, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile,
la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii
plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale
concentrației spermei şi ale numărului de spermatozoizi maturi şi celule Sertoli.
Carcinogenitate, mutagenitate:
La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze
zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză
administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la
şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m
2) a fost apropiată de doza maximă tolerată
la şoareci, dar nu şi cu doza maximă tolerată la şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
* Raportat la pacienți cu greutate de 50 kg
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină (E 460)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551)
Stearat de magneziu (E 470B).
21
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
Flacon cu 30 comprimate: Viacoram trebuie utilizat în termen de 30 de zile de la prima deschidere a
flaconului.
Flacon cu 100 comprimate: Viacoram trebuie utilizat în termen de 90 de zile de la prima deschidere a
flaconului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
30 sau 100 comprimate ambalate în flacon de polipropilenă prevăzut cu reductor de flux din
polietilenă de joasă densitate şi capac din polietilenă de joasă densitate ce conține desicant.
Cutie cu 1 flacon a 30 comprimate.
Cutie cu 2 flacoane a câte 30 comprimate.
Cutie cu 3 flacoane a câte 30 comprimate.
Cutie cu 1 flacon a 100 comprimate.
Cutie cu 5 flacoane a câte 100 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes Cedex
Franța
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7997/2015/01-05
7998/2015/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - August 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Viacoram 3,5 mg/2,5 mg comprimate
[Viacoram 7 mg/5 mg comprimate]
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine perindopril 2,378 mg echivalent cu perindopril arginină 3,5 mg şi besilat de
amlodipină 3,4675 mg echivalent cu amlodipină 2,5 mg.
[Un comprimat conţine perindopril 4,756 mg echivalent cu perindopril arginină 7 mg şi besilat de
amlodipină 6,935 mg echivalent cu amlodipină 5 mg.]
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 31,62 mg.
[Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 63,23 mg.]
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate de culoare albă, rotunde, cu diametrul de 5 mm.
[Comprimate de culoare albă, rotunde, cu diametrul de 6 mm, gravate cu pe una dintre fețe.]
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Viacoram este indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulți.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Administrare orală.
Viacoram 3,5 mg/2,5 mg este indicat ca terapie de primă linie la pacienţi cu hipertensiune arterială.
Doza de inițiere recomandată pentru Viacoram este 3,5 mg/2,5 mg, administrată o dată pe zi.
După cel puțin patru săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 7 mg/5 mg o dată pe zi la
pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată corespunzător cu Viacoram 3,5 mg/2,5 mg.
2
Grupe speciale de pacienți
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2)
Viacoram este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub
30 ml/min) (vezi pct. 4.3).
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min), doza iniţială
recomandată pentru Viacoram este 3,5 mg/2,5 mg o dată la două zile. La pacienții a căror tensiune
arterială nu este controlată corespunzător, doza de Viacoram 3,5 mg/2,5 mg poate fi luată o dată pe zi.
Dacă este necesar, doza poate fi crescută la pacienții insuficient controlați. Supravegherea medicală de
rutină include monitorizarea creatininei și a potasiului (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2)
Viacoram trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficiență hepatică severă.
Vârstnici (vezi pct. 4.4 și 5.2)
Eficacitatea şi siguranţa Viacoram au fost stabilite la pacienţii vârstnici. Se recomandă precauţie la
inițierea tratamentului cu Viacoram, în funcţie de gradul de afectare renală.
După inițierea tratamentului trebuie monitorizată funcția renală înainte de creșterea dozei, în special la
pacienții cu vârsta de 75 ani sau mai mare. Supravegherea medicală de rutină include monitorizarea
creatininei și a potasiului.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Viacoram la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu
sunt disponibile date.
Mod de administrare
Comprimatul de Viacoram trebuie luat ca doză unică, de preferat dimineața, înainte de masă.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active, la inhibitori ai ECA, la derivați dihidropiridinici sau la
oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1,
- Insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2 și 4.4),
- Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitori ai ECA,
- Angioedem ereditar sau idiopatic,
- Trimestrele doi şi trei de sarcină (vezi pct 4.4 şi pct. 4.6),
- Hipotensiune arterială severă,
- Şoc, inclusiv şoc cardiogen,
- Obstrucţia tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare),
- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut,
- Asociere cu aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat sau cu insuficienţă renală (RFG <
60 ml/min/1,73 m
2 (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
- Tratamente extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi
pct. 4.5),
- Stenoză bilaterală semnificativă de artere renale sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic
funcțional (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenționări speciale
Hipersensibilitate/Angioedem
Angioedemul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat
rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acesta poate să apară în
orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu Viacoram trebuie întrerupt
3
imediat, iar monitorizarea corespunzătoare trebuie iniţiată şi continuată până la remiterea completă a
simptomelor.
În cazurile în care edemul a fost limitat la faţă şi buze, afecţiunea a fost rezolvată în general fără
tratament, deşi antihistaminicele au fost utile în ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când există o implicare a limbii, glotei sau
laringelui, care poate determina obstrucţia căilor aeriene, trebuie administrată imediat terapia de
urgenţă. Aceasta poate include administrarea de adrenalină şi/sau măsuri care să asigure
permeabilitatea căilor respiratorii. Pacientul trebuie să rămână sub supraveghere medicală atentă, până
la apariţia remisiunii complete şi susţinute a simptomelor.
Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu terapia cu inhibitor al ECA, pot avea un risc
crescut de apariţie a angioedemului în timpul administrării Viacoram (vezi pct. 4.3).
Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au
prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat anterior
angioedem facial, iar concentrațiile plasmatice ale esterazei C-1 erau în limita valorilor normale.
Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus tomografie computerizată abdominală,
ecografie sau intervenție chirurgicală, iar simptomele au dispărut după întreruperea inhibitorului ECA.
Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai
ECA, care prezintă dureri abdominale (vezi pct. 4.8).
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării:
Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de
exemplu, venin de himenopteră) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceeaşi pacienţi, aceste reacţii au
fost evitate când tratamentul cu inhibitori ai ECA a fost întrerupt temporar, dar au reapărut după
realuarea inadecvată a administrării.
Neutropenie/Agranulocitoză/Trombocitopenie/Anemie
Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţi aflaţi sub
tratament cu inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc,
neutropenia apare rar. Viacoram trebuie utilizat cu mare atenţie la pacienţii cu boală vasculară de
colagen, sub tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la care există
oasociere a acestor factori de risc, în special dacă există în prealabil o afectare a funcţiei renale . Unii
dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care în câteva cazuri nu au răspuns la tratamentul
antibiotic intensiv. Dacă Viacoram este utilizat la aceşti pacienţi, este recomandată monitorizarea
periodică a numărului de leucocite şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (cum
ar fi dureri în gât, febră).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că asocierea unui inhibitor al enzimei de convers
ie a angiotensinei (IECA) cu un blocant
al receptorilor de angiotesină II (BRA) sau cu aliskiren crește riscul de hipotensiune arterială,
hiperkaliemie şi modificări ale funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare,
blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron prin asocierea unui inhibitor al enzimei de
conversie a angiotensinei (IECA) cu un blocant al receptorilor de angiotesină II (BRA) sau cu aliskiren
nu este recomandată (vezi pct. 4.5 și 5.1).
Dacă blocarea dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie realizată numai sub
supravegherea specialistului și trebuie supravegheate frecvent funcția renală, electroliții și tensiunea
arterială.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) și blocanții receptorilor de angiotesină II
(BRA) nu trebuie asociați la pacienții cu nefropatie diabetică.
Aldosteronism primar
4
Pacienții cu hiperaldosteronism primar nu vor răspunde în general la tratamente antihipertensive care
acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament
nu este recomandată.
Sarcina
Tratamentul cu Viacoram nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea
tratamentului cu Viacoram nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie
transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în
timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu Viacoram trebuie oprit imediat
şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Insuficienţă renală
Viacoram este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub
30 ml/min) (vezi pct. 4.3).
La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min), doza de inițiere
recomandată pentru Viacoram este 3,5 mg/2,5 mg o dată la două zile (vezi pct. 4.2). Supravegherea
medicală de rutină la acești pacienți include monitorizarea creatininei și a potasiului (vezi pct. 4.2 și
5.2).
La unii pacienţi cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care
au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a observat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei
reversibilă după întreruperea tratamentului. Aceasta este, în special, probabilă la pacienţi cu
insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un risc
crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. Unii pacienţi hipertensivi fără boală
renovasculară preexistentă aparentă au dezvoltat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei
minoră şi tranzitorie, în special când perindopril a fost administrat concomitent cu un diuretic. Această
situaţie este mai posibil să apară la pacienţi cu insuficienţă renală preexistentă.
Amlodipina poate fi utilizată la pacienții cu insuficiență renală în doze normale. Schimbările
concentrației plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul de afectare renală. Amlodipina nu
este dializabilă.
Transplant renal
Deoarece nu există experiență privind administrarea Viacoram la pacienții cu transplant renal recent,
tratamentul cu Viacoram nu este recomandat.
Hipertensiune renovasculară
Există risc crescut de hipotensiune arterială și insuficiență renală la pacienţii cu stenoză de arteră
renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional trataţi cu inhibitori ai ECA (vezi
pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate fi un factor contributor. Pierderea funcției renale este posibil
să apară doar cu modificări minime ale creatininei serice chiar la unii pacienţi cu stenoză de arteră
renală unilaterală.
Insuficienţă hepatică
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu
este cunoscut. Pacienţii care urmează tratament cu Viacoram şi
care dezvoltă icter sau creşteri marcate
ale valorilor enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă Viacoram şi să fie supuşi unei monitorizări
corespunzătoare (vezi pct. 4.8).
Timpul de înjumătățire al amlodipinei este prelungit și valorile ASC sunt mai mari la pacienții cu
funcție renală afectată.
Vârstnici:
Inițierea și creșterea dozei la vârstnici trebuie să se facă cu precauție, în funcţie de gradul de afectare
renală.
Înainte de creșterea dozelor, trebuie monitorizată funcția renală. Astfel, supravegherea medicală de
rutină include monitorizarea potasiului și a creatininei (vezi pct. 4.2 și 5.2).
5
Precauții pentru utilizare
Criza hipertensivă
Siguranța și eficacitatea amlodipinei în criza hipertensivă nu au fost stabilite.
Pacienți cu insuficiență cardiacă
Pacienții cu insuficiență cardiacă trebuie tratați cu atenție.
Viacoram trebuie utilizat cu atenție la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă, deoarece
amlodipina poate crește riscul evenimentelor cardiovasculare ulterioare și mortalitatea.
Hipotensiune arterială
Inhibitorii ECA pot determina o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică este
rară la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi apare mai ales la pacienţii cu depleţie
volemică, de exemplu, în urma tratamentului diuretic, dietei hiposodate, dializei, diareei sau
vărsăturilor sau la pacienţii cu hipertensiune arterială severă renin-dependentă (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La
pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, tensiunea arterială, funcţia renală şi
kaliemia trebuie atent monitorizate în timpul tratamentului cu Viacoram.
Aceleaşi consideraţii sunt valabile la pacienţii cu ischemie coronariană sau boală cerebrovasculară, la
care scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate produce infarct miocardic sau accident
cerebrovascular.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, trebuie
să i se administreze perfuzie intravenoasă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns
hipotensiv tranzitor nu reprezintă o contraindicaţie pentru dozele următoare, care pot fi administrate de
obicei fără dificultate de îndată ce valorile tensionale au crescut după expansiunea volemică.
Stenoză aortică şi mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Inhibitorii ECA trebuie administrați cu precauţie la pacienţii cu stenoză de valvă mitrală şi obstrucţie
la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică sau cardiomiopatia
hipertrofică.
Rasa
Inhibitorii ECA determină cu o frecvenţă mai mare edem angioneurotic la pacienţii din rasa neagră
decât la cei din celelalte rase.
Inhibitorii ECA pot fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la populaţia din rasa neagră
decât la cei din celelalte rase, posibil datorită unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia
hipertensivă de rasă neagră.
Tusea
Tusea a fost raportată la utilizarea Viacoram. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi
dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ai ECA poate fi considerată
ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei.
Chirurgie/Anestezie
La pacienţii care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale importante sau în timpul anesteziei
cu medicamente care pot produce hipotensiune arterială, perindopril poate bloca formarea
angiotensinei II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul cu Viacoram trebuie
întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale. Dacă apar
e hipotensiunea arterială şi se consideră că
se datorează acestui mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperkaliemie
Creşteri ale kaliemiei au fost observate la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv
perindopril. Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei sunt insuficienţa renală, degradarea
funcţiei renale, vârsta (> 70 ani), diabetul zaharat, evenimentele intercurente, în special deshidratarea,
6
decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă de diuretice care
economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), de suplimente
de potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu; sau utilizarea altor medicamente asociate cu
creşteri ale potasiului seric (de exemplu, heparină, alți inhibitori ECA, antagoniști de angiotensină II,
acid acetilsalicilic 3 g/zi, inhibitori COX-2 și antiinflamatoare nesteroidiene neselective,
medicamente imunosupresoare precum ciclosporină sau tacrolimus, trimetoprim). Utilizarea
suplimentelor de potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau substituenţilor de sare cu conţinut
de potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a
potasiului seric. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea
concomitentă a Viacoram şi a medicamentelor mai sus menţionate este considerată adecvată,
administrarea trebuie făcută cu precauţie şi kaliemia monitorizată frecvent (vezi pct. 4.5).
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, controlul glicemic trebuie
monitorizat cu atenţie în cursul primei luni de tratament cu Viacoram (vezi pct. 4.5).
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu
Nu este recomandată utilizarea concomitentă de Viacoram cu diuretice care economisesc potasiu,
suplimente de potasiu, sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu (vezi pct. 4.5).
Excipienţi
Acest medicament conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament..
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele din studiile clinice au demonstrat că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
prin asocierea unui inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) cu un blocant al
receptorilor de angiotesină II (BRA) sau cu aliskiren se asociază cu o frecvență mai mare a reacțiilor
adverse cum sunt hipertensiunea arterială, hiperkaliemia și reducerea funcției renale (inclusiv
insuficiența renală acută) comparativ cu utilizarea unui singur medicament care acționează la nivelul
sistemulului renină-angiotensină-aldosteron (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.1).
Medicamente care produc hiperkaliemie:
Anumite medicamente sau clase terapeutice pot crește incidența hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de
potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină
II, antiinflamatoare nesteroidiene neselective, heparină, medicamente imunosupresoare precum
ciclosporină sau tacrolimus, trimetoprim. Utilizarea concomitentă a Viacoram şi a acestor
medicamente crește riscul de apariție a hiperkaliemiei.
Administrare concomitentă contraindicată (vezi pct. 4.3):
Aliskiren
La pacienţii cu diabet zaharat sau cu afectarea funcției renale, crește riscul de hiperkaliemie, de
agravare a funcţiei renale şi de creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
Tratamente extracorporeale
Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, precum
dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux mare (de exemplu, membrane poliacrilonitril),
și afereza cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mică (LDL), din cauza riscului crescut de
reacții anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Dacă un asemenea tratament este necesar, trebuie luată în
considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau altei clase de medicamente
antihipertensive.
Administrare concomitentă nerecomandată (vezi pct. 4.4):
7
Estramustină:
Risc de creştere a reacţiilor adverse, cum este edemul angioneurotic (angioedemul).
Medicamente care econonomisesc potasiu (cum sunt triamteren, amilorid), săruri de potasiu:
Hiperkaliemie (cu potenţial letal), în special corelată cu insuficienţa renală (efect aditiv de creştere a
kaliemiei). IECA nu trebuie utilizați concomitent cu substanțe care cresc kaliemia, decât în
hipokaliemie.
Administrarea concomitentă a Viacoram cu medicamentele mai sus menţionate nu este recomandată
(vezi pct 4.4). Dacă, totuși, administrarea concomitentă este recomandată, aceste medicamente trebuie
utilizate cu prudenţă şi cu monitorizarea kaliemiei. A se vedea mai jos informaţiile privind utilizarea
spironolactonei în insuficienţa cardiacă.
Litiu
Creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicitate au fost observate în timpul
administrarii concomitente de litiu şi IECA. Administrarea concomitentă a Viacoram şi litiu nu este
recomandată, dar dacă acest lucru se dovedeşte a fi necesar, trebuie efectuată monitorizarea atentă a
concentraţiilor plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4).
Dantrolen (perfuzie)
La animale, s-au observat fibrilaţie ventriculară letală și colaps cardiovascular asociate cu
hiperkalemie, după administrarea de verapamil şi dantrolen i.v. Din cauza discului de hiperkalemie,
este recomandat ca administrarea concomitentă a Viacoram, care conține amlodipină, un blocant al
canalelor de calciu, să fie evitată la pacienții susceptibili de hipertermie malignă și în tratamentul
hipertermiei maligne.
Administrare concomitentă care necesită prudenţă deosebită:
Medicamente antidiabetice (insulină, antidiabetice orale)
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate să determine un efect mai puternic
de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele
săptămâni de tratament concomitent şi în special la pacienţi cu insuficienţă renală.
Baclofen
Efect antihipertensiv crescut. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi ajustarea dozei de
antihipertensiv, dacă este necesar.
Diuretice care nu economisesc potasiu
Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, în special cei cu depleţie de volum şi/sau sare, pot
prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA.
Posibilitatea de apariţie a efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, prin
creşterea volemiei sau aportului de sare anterior începerii tratamentului cu Viacoram.
În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu un diuretic a produs depleţie de
volum/sare, diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu Viacoram, iar tratamentul
cu un diuretic ce nu economiseşte potasiu poate fi reluat ulterior.
Funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de tratament cu
Viacoram.
Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă)
Eplerenonă sau spironolactonă în doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe zi, în asociere cu doze mici
de inhibitor al ECA:
În tratamentul insuficienţei cardiace clasa II-IV NYHA, cu fracţie de ejecţie < 40%, tratată anterior cu
inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz de
nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei asocieri.
8
Înaintea începerii tratamentului asociat, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale.
Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de
tratament, şi apoi, lunar.
Antiinflamatoare nesteroidiene (A.I.N.S.), inclusiv acid acetilsalicilic
3 g/zi
Când IECA se administrează concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu
acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 şi AINS neselective), poate să apară o
scădere a efectului antihipertensiv. Utilizarea simultană a Viacoram şi AINS poate duce la creşterea
riscului de agravare a funcţiei renale, inclusiv de insuficienţă renală acută şi creştere a potasemiei, mai
ales la pacienţii cu afectare renală pre-existentă. Asocierea trebuie administrată cu prudenţă, în special
la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie avută în vedere monitorizarea funcţiei
renale după iniţierea terapiei asociate şi periodic după aceea.
Inductorii CYP3A4
Nu există date disponibile privind efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei. Utilizarea
concomitentă a inductorilor CYP3A4 (rifampicină, Hypericum perforatum - sunătoare) poate duce la
scăderea concentraţiei plasmatice a amlodipinei. Viacoram trebuie utilizat cu prudență împreună cu
inductorii CYP3A4.
Inhibitorii CYP3A4
Utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A4 (inhibitori de
protează, antifungice azolice, macrolide cum sunt eritromicină sau claritromicină, verapamil sau
diltiazem) poate determina creșteri semnificative ale expunerii la amlodipină. Manifestările clinice ale
acestor variații farmacocinetice pot fi mai pronunțate la vârstnici. Pot fi necesare monitorizarea clinică
și ajustarea dozelor de Viacoram.
Administrare concomitentă care necesită oarecare prudenţă:
Medicamente antihipertensive şi vasodilatatoare
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensoare ale Viacoram.
Utilizarea concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate reduce şi mai mult
valorile tensionale și prin urmare trebuie recomandată cu prudență.
Gliptine (linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină)
Risc crescut de angioedem, din cauza scăderii activităţii dipeptidil-peptidazei IV (DPP-IV) de către
gliptine, la pacienţii trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA.
Antidepresive triciclice/Antipsihotice/Anestezice
Utilizarea concomitentă a unor anumite anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu
Viacoram poate determina o scădere mai accentuată a valorilor tensionale (vezi pct 4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al Viacoram.
Corticosteroizi, tetracosactidă
Scăderea efectului antihipertensiv (retenţie de sare şi apă datorită corticosteroizilor).
Alfa-blocante (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin)
Creşterea efectului antihipertensiv şi risc crescut de hipotesiune arterială ortostatică.
Amifostină
Poate crește efectul antihipertensiv al amlodipinei.
Aur
9
Reacţii nitritoide (simptomele includ hiperemie facială, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au
fost raportate, rar, la pacienţii în tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) tratați concomitent
cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.
Grepfrut
Administrarea concomitentă de Viacoram împreună cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este
recomandată deoarece, la anumiți pacienți, poate fi crescută biodisponibilitatea amlodipinei, rezultând
o creștere a efectelor de reducere a tensiunii arteriale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Datorită efectelor componentelor individuale ale acestei asocieri medicamentoase asupra sarcinii şi
alăptării:
Viacoram nu este recomandat în primul trimestru de sarcină. Viacoram este contraindicat în trimestrul
al doilea şi al treilea de sarcină.
Viacoram nu este recomandat pe perioada alăptării. În consecinţă, trebuie luată decizia întreruperii
alăptării sau a întreruperii tratamentului cu Viacoram, luându-se în considerare cât de importantă este
această terapie pentru mamă.
Sarcina:
Determinate de perindopril:
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct.
4.3 şi 4.4).
Deși dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei
de conversie a angiotensinei (ECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară
creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA
nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament
antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul
diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că tratamentul cu inhibitor al ECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină
are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului)
şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct.
5.3).
Dacă expunerea la inhibitor al ECA a avut loc începând cu al doilea trimestru de sarcină, se
recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ai căror
mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii
arteriale (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4).
Determinate de amlodipină:
Nu a fost stabilită siguranța utilizării amlodipinei în timpul sarcinii umane.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, la doze mari (vezi pct.
5.3). Utilizarea în timpul sarcinii este recomandată doar atunci când nu există o alternativă mai sigură
și hipertensiunea arterială însăși reprezintă un risc crescut atât pentru mamă, cât și pentru făt.
Alăptarea:
Determinate de perindopril:
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se
recomandă perindoprilul şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative
cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.
10
Determinate de amlodipină:
Nu este cunoscut dacă amlodipina este excretată în laptele matern. Trebuie luată decizia întreruperii
alăptării sau a întreruperii tratamentului cu amlodipină luându-se în considerare beneficiile alăptării
pentru copil și beneficiul tratamentului cu amlodipină pentru mamă.
Fertilitate:
Determinate de perindopril:
Nu a existat efect asupra performanțelor reproductive sau fertilității.
Determinate de amlodipină:
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice privind efectul potențial al amlodipinei
asupra fertilității sunt insuficiente. Într-un studiu la șobolani au fost descoperite reacții adverse asupra
fertilității masculilor (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele Viacoram asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
Perindoprilul și amlodipina pot avea influență minoră sau moderată asupra capacității de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă pacienții suferă de amețeli, cefalee, fatigabilitate, epuizare sau
greață, poate fi afectată capacitatea de reacție.
Se recomandă precauție în special la începutul tratamentului cu Viacoram.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă:
Profilul de siguranţă al Viacoram a fost evaluat într-un studiu controlat, cu durata de 6 luni, la 1.771
pacienți, dintre care 887 au primit Viacoram, un studiu controlat, cu durata de 6 săptămâni, la 837
pacienți, dintre care 279 au primit Viacoram, și un studiu controlat placebo, cu durata de 8 săptămâni,
la 1.581 pacienți, dintre care 249 au primit Viacoram.
În aceste studii clinice nu au fost observate reacții adverse semnificative la administrarea combinației
în comparație cu efectele cunoscute ale componentelor administrate separat.
Următoarele reacţii adverse au fost cel mai frecvent raportate în timpul studiilor clinice: amețeală, tuse
și edem.
Reacțiile adverse raportate anterior în timpul studiilor clinice și/sau în timpul utilizării după punerea
pe piață pentru fiecare dintre componentele individuale ale Viacoram (perindopril și amlodipină) sunt
enumerate în tabelul de mai jos deoarece pot apărea la utilizarea combinației în doză-fixă.
Lista tabelară a reacțiilor adverse:
Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul utilizării Viacoram, perindopril sau amlodipină
administrate separat şi clasificate după clasificarea MedDRA și după frecvenţă astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare
(≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Clasificarea Reacţii adverse
Frecvenţă
11
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe
Viacoram
(Perindopril/
Amlodipină) Amlodipină Perindopril
Infecții și
inflamații Rinită - Mai puţin
frecvente Foarte rare
Tulburări
hematologice
şi limfatice Eozinofilie - - Mai puțin
frecvente*
Leucopenie/neutropenie (vezi pct. 4.4) - Foarte rare Foarte rare
Agranulocitoză sau pancitopenie (vezi pct. 4.4) - - Foarte rare
Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) - Foarte rare Foarte rare
Anemie hemolitică la pacienţi cu deficit
congenital de G-6-PDH (vezi pct. 4.4) - - Foarte rare
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibilitate - Foarte rare Mai puțin
Frecvente
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Hiperkalemie (vezi pct. 4.4) Mai puțin
frecvente - Mai puțin
frecvente*
Hiperglicemie Mai puțin
frecvente Foarte rare -
Hiponatremie - - Mai puțin
frecvente*
Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.5) - - Mai puțin
frecvente*
Tulburări
psihice Tulburări de dispoziţie (inclusiv anxietate) - Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente
Insomnie - Mai puțin
frecvente -
Depresie - Mai puțin
frecvente -
Tulburări de somn - - Mai puțin
frecvente
Confuzie Rare Foarte rare
Tulburări ale
sistemului
nervos Ameţeli (în special la începutul tratamentului) Frecvente Frecvente Frecvente
Cefalee (în special la începutul tratamentului) - Frecvente Frecvente
Somnolenţă (în special la începutul
tratamentului) - Frecvente Mai puțin
frecvente*
Disgeuzie - Mai puțin
frecvente Frecvente
Parestezie Mai puțin
frecvente Frecvente
Sincope - Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente*
12
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Viacoram
(Perindopril/
Amlodipină) Amlodipină Perindopril
Hipoestezie - Mai puțin
frecvente -
Tremor - Mai puțin
frecvente -
Hipertonie - Foarte rare -
Neuropatie periferică - Foarte rare -
Accident vascular cerebral posibil secundar
hipotensiunii arteriale excesive la pacienții cu
risc crescut (vezi pct. 4.4) - - Foarte rare
Tulburare extrapiramidală (sindrom
extrapiramidal) - Cu frecvenţă
necunoscută -
Tulburări
oculare Tulburări de vedere (inclusiv diplopie) - Mai puțin
frecvente Frecvente
Tulburări
acustice şi
vestibulare Tinitus - Mai puțin
frecvente Frecvente
Vertij - - Frecvente
Tulburări
cardiace Palpitaţii - Frecvente Mai puțin
frecvente*
Tahicardie - - Mai puțin
frecvente*
Angină pectorală - - Foarte rare
Infarct miocardic, posibil secundar
hipotensiunii arteriale excesive la pacienţii cu
risc crescut (vezi pct. 4.4) - Foarte rare Foarte rare
Aritmii (inclusiv bradicardie, tahicardie
ventriculară şi fibrilaţie atrială) - Foarte rare Foarte rare
Tulburări
vasculare Hiperemie tranzitorie a feţei și gâtului - Frecvente -
Hipotensiune arterială (şi efecte aflate în raport
cu hipotensiunea arterială) - Mai puțin
frecvente Frecvente
Vasculită - Foarte rare Mai puțin
frecvente*
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse Frecvente Foarte rare Frecvente
Dispnee - Mai puțin
frecvente Frecvente
Bronhospasm - - Mai puțin
frecvente
Pneumonie eozinofilică - - Foarte rare
Tulburări Dureri abdominale - Frecvente Frecvente
13
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Viacoram
(Perindopril/
Amlodipină) Amlodipină Perindopril
gastro-
intestinale Greaţă - Frecvente Frecvente
Vărsături - Mai puțin
frecvente Frecvente
Dispepsie - Mai puțin
frecvente Frecvente
Diaree - Mai puțin
frecvente Frecvente
Constipaţie - Mai puțin
frecvente Frecvente
Tulburări de tranzit intestinal - Mai puțin
frecvente -
Xerostomie - Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente
Hiperplazie gingivală - Foarte rare -
Pancreatită - Foarte rare Foarte rare
Gastrită - Foarte rare -
Tulburări
hepatobiliare Hepatită, icter colestatic
- Foarte rare -
Hepatită citolitică sau colestatică (vezi pct. 4.4) - - Foarte rare
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie, exantem - Mai puțin
frecvente Frecvente
Prurit - Mai puțin
frecvente Frecvente
Hiperhidroză - Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente
Alopecie - Mai puțin
frecvente -
Purpură - Mai puțin
frecvente -
Decolorare cutanată - Mai puțin
frecvente -
Pemfigoid - - Mai puțin
frecvente*
Edem angioneurotic al feţei, extremităţilor,
buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau
laringelui (vezi pct. 4.4) - Foarte rare Mai puțin
frecvente
Urticarie - Foarte rare Mai puțin
frecvente
Reacții de fotosensibilitate - Foarte rare Mai puțin
frecvente*
14
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Viacoram
(Perindopril/
Amlodipină) Amlodipină Perindopril
Eritem polimorf Mai puțin
frecvente Foarte rare Foarte rare
Edem Quincke
- Foarte rare -
Sindromul Stevens-Johnson - Foarte rare -
Dermatită exfoliativă - Foarte rare -
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Dorsalgii - Mai puțin
frecvente -
Umflarea articulațiilor (umflarea gleznelor) Frecvente -
Crampe musculare - Mai puțin
frecvente Frecvente
Artralgie, mialgie - Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente*
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Tulburări de micţiune, nicturie, polachiurie - Mai puțin
frecvente -
Insuficienţă renală - - Mai puțin
frecvente
Insuficienţă renală acută - - Very rare
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Disfuncție erectilă - Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente
Ginecomastie - Mai puțin
frecvente -
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Edem Frecvente Frecvente Mai puțin
frecvente*
Fatigabilitate Mai puțin
frecvente Frecvente -
Astenie - Mai puțin
frecvente Frecvente
Dureri toracice - Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente*
Stare generală de rău - Mai puțin
frecvente Mai puțin
frecvente*
Durere - Mai puțin
frecvente -
Investigaţii
diagnostice Creștere în greutate, scădere în greutate - Mai puțin
frecvente -
Creşterea uremiei - - Mai puțin
frecvente*
15
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Viacoram
(Perindopril/
Amlodipină) Amlodipină Perindopril
Creşterea creatininemiei - - Mai puțin
frecvente*
Creşterea valorilor serice ale bilirubinei - - Rare
Creşterea valorilor serice ale enzimelor
hepatice - Foarte rare Rare
Scăderea hemoglobinei și a hematocritului - - Foarte rare
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii
legate de
procedurile
utilizate Căderi - - Mai puțin
frecvente*
* Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane
Informaţii suplimentare despre asocierea perindopril și amlodipină:
Un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo cu durata de peste 8 săptămâni a demonstrat că
edemul periferic, o reacție adversă recunoscută a amlodipinei, a fost observat cu o incidență mai
scăzută la pacienții care au primit asocierea perindopril 3,5 mg/amlodipină 2,5 mg decât la acei
pacienți care au primit doar amlodipină 5 mg (1,6% și respectiv 4,9%).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate:
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu Viacoram.
În cazul amlodipinei, experienţa privind supradozajul intenţional la om este limitată.
Simptome: datele disponibile sugerează că supradozajul sever poate determina vasodilataţie periferică
excesivă și posibil tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată până la
șoc cu rezultat fatal.
Tratament: hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului cu amlodipină
necesită monitorizarea cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcției cardiace și
respiratorii, ridicarea membrelor inferioare ale pacientului și supravegherea volumului circulant și a
excreției urinare.
Dacă nu există contraindicaţii, un vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular şi a
tensiunii arteriale. Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării
canalelor de calciu.
În unele cazuri, lavajul gastric poate fi util. La voluntarii sănătoşi s-a demonstrat că utilizarea
cărbunelui medicinal la cel mult 2 ore după administrarea a 10 mg amlodipină reduce rata de absorbţie
a amlodipinei.
16
Deoarece amlodipina se leagă puternic de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie
utilă.
Pentru perindopril sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate cu
supradozajul IECA pot fi hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă
renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeală, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea perfuzabilă intravenoasă de ser
fiziologic. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc. Dacă este
disponibil, poate fi luat în considerare tratamentul cu angiotensină II în perfuzie şi/sau administrare
intravenoasă de catecolamine. Perindoprilul poate fi îndepărtat din circulaţia sistemică prin
hemodializă (vezi pct. 4.4). Utilizarea unui stimulator cardiac extern este indicată pentru bradicardia
rezistentă la tratament. Semnele vitale, nivelul electroliţilor plasmatici şi concentraţia de creatinină
trebuie monitorizate continuu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente active pe sistemul renină angiotensină, inhibitori ai ECA şi
blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09BB04.
Mecanism de acţiune:
Viacoram reprezintă asocierea a două componente antihipertensive cu mecanism complementar pentru
controlul tensiunii arteriale la pacienții cu hipertensiune arterială esențială: amlodipina aparține clasei
antagoniștilor canalelor de calciu și perindopril aparține clasei de medicamente inhibitori al enzimei de
conversie a angiotensinei.
Asocierea acestor substanțe are un efect antihipertensiv aditiv.
Efecte farmacodinamice:
Perindopril:
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei care transformă angiotensina I în angiotensină II (Enzima de
Conversie a Angiotensinei). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care permite
conversia angiotensinei I în angiotensina II cu efecte vasoconstrictoare, determinând şi degradarea
bradikininei, o substanţă vasodilatatoare, într-o heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA determină o
reducere a cantităţii de angiotensină II din plasmă, care conduce la creşterea activităţii reninei
plasmatice (prin inhibarea feed-back-ului negativ al eliberării de renină) şi scade secreţia de
aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină, de asemenea, creşterea
activităţii sistemului kalicreină-kinină circulant şi local (şi astfel activarea sistemului
prostaglandinelor). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la acţiunea inhibitorilor ECA de
scădere a tensiunii arteriale şi să fie responsabil parţial pentru anumite reacţii adverse ale acestora (de
exemplu, tuse).
Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu
prezintă inhibarea activităţii ECA.
Amlodipină:
Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupa dihidropiridinelor (blocant al
canalelor lente sau antagonist al ionului de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de
calciu la nivelul mușchiului neted cardiac şi vascular.
Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare directă asupra
mușchiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost
complet determinat, dar amlodipina reduce sarcina ischemică totală prin următoarele două acţiuni:
17
- Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină) a
activităţii cardiace. Deoarece frecvenţa cardiacă rămâne stabilă, această reducere a postsarcinii scade
consumul energetic al miocardului şi necesităţile de oxigen.
- Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a
arteriolelor coronare atât în zonele normale, cât şi în cele ischemice. Această dilatare creşte cantitatea
de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacienţii cu spasm coronarian (angină Prinzmetal sau angină
vasospastică).
Siguranță și eficacitate clinică:
Perindopril/Amlodipină:
Într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8 săptămâni,
grup paralel factorial, realizat la 1.581 pacienți cu hipertensiune arterială ușoară până la moderată,
asocierea perindopril 3,5 mg/amlodipină 2,5 mg a redus semnificativ clinic și statistic tensiunea
arterială sistolică si diastolică medie (TAS/TAD) cu 22,0/13,6 mmHg comparativ cu placebo (14,2/9,3
mmHg), perindopril 3,5 mg (16,3/9,7 mmHg) și amlodipină 2,5 mg (16,0/10,3 mmHg) (p<0,001
pentru toate comparațiile).
Într-un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, controlat activ, cu durata de 6 luni, 1.774 pacienți
cu hipertensiune arterială ușoară până la moderată au primit fie perindopril 3,5 mg și amlodipină 2,5
mg, cu creșterea dozelor la 7 mg și 5 mg, 14 mg și 10 mg, apoi la 14 mg și 10 mg în asociere cu
indapamidă 1,5 mg, fie o asociere valsartan-amlodipină (valsartan 80 mg cu creșterea dozei la 160 mg,
apoi valsartan/amlodipină 160 mg/5 mg și valsartan/amlodipină160 mg/10 mg).
După trei luni, strategia cu Viacoram a demonstrat o reducere medie semnificativă clinic și statistic a
TAS/TAD (25,9/16,9 mmHg) comparativ cu strategia valsartan-amlodipină (23,6/15,5 mmHg)
(p<0,001 pentru toate comparațiile).
Tensiunea arterială a fost controlată la 56,4% dintre pacienții tratați cu strategia Viacoram versus
49,0% cu strategia valsartan-amlodipină (p=0.002), și rata de răspuns a fost 87,4% versus 81,6%
(p<0.001).
Superioritatea strategiei cu Viacoram față de strategia cu valsartan-amlodipină în ceea ce privește
scăderea tensiunii arteriale și ratele de răspuns a fost observată din prima lună și menținută la fiecare
vizită, timp de 6 luni.
Aceste rezultate au fost confirmate printr-o monitorizare automată timp de 24 de ore a tensiunii
arteriale (ABPM) realizată la un subgrup de 1029 pacienți. La 3 luni și la 6 luni, reducerea valorilor
medii ale TAS și TAD timp de 24 de ore a fost mai pronunțată cu Viacoram (15,5/9,4 mmHg și,
respectiv, 17/10,4 mmHg) comparativ cu strategia valsartan-amlodipină (12,7/8,0 mmHg și, respectiv,
14,7/9,2 mmHg) (p≤0,001).
În studiul de evaluare, deschis, cu durata de 8 luni, realizat la 1.554 pacienți, profilul de siguranță al
Viacoram a fost similar cu profilurile de siguranță ale perindoprilului și amlodipinei, luate separat.
Într-un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, controlat activ, 3.270 pacienți cu hipertensiune
ușoară până la severă au primit fie perindopril /amlodipină 3,5 mg/2,5 mg, cu creșterea dozei până la 7
mg/5 mg, 14 mg/5 mg și 14 mg/10 mg, fie o asociere irbesartan-hidroclorotiazidă (irbesartan 150 mg,
apoi irbesartan/hidrochlorotiazidă 150 mg/12,5 mg, 300 mg/12,5 mg și 300 mg/25 mg). Proporția
pacienților cu tensiunea arterială controlată a înregistrat o creștere semnificativă statistic pentru fiecare
dintre dozele de perindopril/amlodipină de-a lungul fiecărei perioade de evaluare (p<0,001 pentru 3
luni, și p≤0,003 pentru 6 luni).
După 6 luni de tratament, reducerea medie a valorilor tensiunii arteriale a fost similară pentru grupul
care a primit perindopril/amlodipină (22,0/10,1 mmHg) și pentru grupul care a primit irbesartan-
hidroclorotiazidă (22,5/9,6 mmHg), atât pentru TAS (p=0,116), cât și pentru TAD (p=0,050).
Cele mai frecvente reacții adverse în studiile clinice au fost amețeală, tuse și edeme (vezi pct. 4.8).
Reacțiile adverse raportate în studiile clinice au fost în acord cu cele anticipate din profilurile de
siguranță ale componentelor perindopril și amlodipină, luate separat.
18
Date provenite din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
(SRAA):
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în ascociere cu ramipril) și VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA și a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectual al pacienții cu antecedente de afecțiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoțite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidențiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale și/sau
cardiovasculare sau asupra mortalității, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkalemie,
afectare renală acută și/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietățile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, și pentru alți inhibitori ai
ECA și blocanți ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrați
concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și afecțiune renală cronică, afecțiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariție a
evenimentelor adverse. Decesul și accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliksiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse și evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială și afectarea funcției renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proporţia şi durata absorbţiei perindoprilului şi amlodipinei din Viacoram nu sunt semnificativ diferite
de proporţia şi durata absorbţiei perindoprilului, respectiv, amlodipinei din comprimatele cu formulare
individuală.
Perindopril:
Absorbție:
După administrare orală, absorbţia perindoprilul este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este
atinsă într-o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru perindopril este egal cu 1 oră.
Perindoprilul este un promedicament. 27% din doza de perindopril administrată ajunge în curentul
sanguin ca metabolit activ, perindoprilat. Suplimentar, pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul are
alţi 5 metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă în decurs de
3 până la 4 ore.
Ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat, prin urmare biodisponibilitatea, de aceea,
perindoprilul arginină trebuie administrat pe cale orală, în priză unică, dimineaţa, înainte de masă.
S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi concentraţia sa plasmatică.
Distribuție:
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea
perindoprilatului de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a
angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.
19
Eliminare:
Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică al fracţiunii nelegate este
de aproximativ 17 ore, rezultând starea de echilibru după 4 zile.
Amlodipină:
Absorbție, distribuție, legarea de proteinele plasmatice:
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită cu concentraţii
plasmatice maxime între 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost
estimată între 64 şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au
indicat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.
Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de ingestia de alimente.
Biotransformare, eliminare:
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore şi corespunde unei
doze zilnice unice. Amlodipina este metabolizată extensiv de către ficat în metaboliţi inactivi.
Aproximativ 60% din doza administrată este excretată în urină şi 10% ca amlodipină nemodificată.
Grupe speciale de pacienți:
Copii și adolescenți (cu vârsta sub 18 ani):
Nu există date farmacocinetice disponibile pentru copii și adolescenți.
Vârstnici:
Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este similar la vârstnici şi
la tineri. La pacienții vârstnici, clearance-ul de amlodipină tinde să fie scăzut având ca rezultat creşteri
ale ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici.
Inițierea și mărirea dozelor trebuie să se realizeze cu precauție la pacienții vârstnici, în funcţie de
gradul de afectare renală.
Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici. Funcția renală trebuie monitorizată înainte de a
crește doza. De aceea, urmărirea medicală obişnuită va include monitorizarea frecventă a creatininei şi
potasiului (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Insuficiență renală
La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearence-ul creatininei între 30 ml/min și 60 ml/min),
doza inițială recomandată de Viacoram este 3,5 mg/2,5 mg o dată la două zile (vezi pct. 4.2).
Farmacocinetica amlodipinei nu este influențată semnificativ de insuficiența renală. Amlodipina nu
este dializabilă.
Eliminarea perindoprilatului este redusă la pacienții cu insuficiență cardiacă sau renală.
De aceea, urmărirea medicală obişnuită va include monitorizarea creatininei şi potasiului (vezi pct.
4.2 și 4.4).
Insuficiență hepatică
Se recomandă precauție la pacienții cu afectare hepatică (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Sunt disponibile date clinice limitate privind administrarea amlodipinei la pacienții cu insuficiență
hepatică. Clearance-ul de amlodipină este scăzut la pacienții cu insuficiență hepatică, având ca rezultat
creşteri ale timpului de înjumătăţire plasmatică și creşteri ale ASC de aproximativ 40-60%.
Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min. Farmacocinetica perindoprilului este
modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al moleculei parentale este redus la jumătate.
Totuşi, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, de aceea, nu este necesară ajustarea dozei
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Perindopril/Amlodipină:
20
Un studiu non-clinic de siguranță a demonstrat că utilizarea asocierii perindopril și amlodipină a fost
bine tolerată la șobolani. Rezultatele provenind dintr-un studiu de toxicitate orală cu durata de 13
săptămâni, la șobolani, au fost similare cu acelea provenind din studii cu perindopril și amlodipină
administrate separat. Nu au existat semne noi de toxicitate sau creșterea severității semnelor de
toxicitate care să fie asociate cu fiecare component separat.
Perindopril:
În studiile de toxicitate orală cronică (şobolani şi maimuţe), organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare
reversibilă.
În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au arătat
semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Totuşi, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei,
ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale tardive,
determinând moarte fetală şi afecţiuni congenitale la rozătoare şi iepure: au fost observate leziuni
renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale.
Nu s-au observat efecte carcinogene în studiile pe termen lung la şobolani şi şoareci. Fertilitatea nu a
fost afectată la şobolanii de ambele sexe.
Amlodipină:
Toxicitate privind funcția de reproducere:
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate la șobolani și șoareci au arătat
întârzierea momentului naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a
puilor în cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă
recomandată la om, exprimată în mg/kg.
Influență asupra fertilității:
La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înainte de împerechere) în doze de până la 10 mg/kg/zi (de 8 ori* doza maximă de 10
mg/m
2 recomandată la om,) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la
şobolani, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile,
la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii
plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale
concentrației spermei şi ale numărului de spermatozoizi maturi şi celule Sertoli.
Carcinogenitate, mutagenitate:
La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze
zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză
administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la
şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m
2) a fost apropiată de doza maximă tolerată
la şoareci, dar nu şi cu doza maximă tolerată la şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
* Raportat la pacienți cu greutate de 50 kg
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină (E 460)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551)
Stearat de magneziu (E 470B).
21
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
Flacon cu 30 comprimate: Viacoram trebuie utilizat în termen de 30 de zile de la prima deschidere a
flaconului.
Flacon cu 100 comprimate: Viacoram trebuie utilizat în termen de 90 de zile de la prima deschidere a
flaconului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
30 sau 100 comprimate ambalate în flacon de polipropilenă prevăzut cu reductor de flux din
polietilenă de joasă densitate şi capac din polietilenă de joasă densitate ce conține desicant.
Cutie cu 1 flacon a 30 comprimate.
Cutie cu 2 flacoane a câte 30 comprimate.
Cutie cu 3 flacoane a câte 30 comprimate.
Cutie cu 1 flacon a 100 comprimate.
Cutie cu 5 flacoane a câte 100 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes Cedex
Franța
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7997/2015/01-05
7998/2015/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - August 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
