PREGLENIX 150 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Preglenix 75 mg capsule
Preglenix 150 mg capsule
Preglenix 300 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine pregabalină 75 mg.
Fiecare capsulă conţine pregabalină 150 mg.
Fiecare capsulă conţine pregabalină 300 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
75 mg: Capsule cu capac de culoare roşu, opac şi corp de culoare alb, opac, de mărimea 4,
inscripţionate cu cerneală neagră cu „PG” pe capac şi cu „75” pe corp.
150 mg: Capsule cu capac de culoare alb, opac şi corp de culoare alb, opac, de mărimea 2,
inscripţionate cu cerneală neagră cu „PG” pe capac şi cu „150” pe corp.
300 mg: Capsule cu capac de culoare roşu, opac şi corp de culoare alb, opac, de mărimea 0,
inscripţionate cu cerneală neagră cu „PG” pe capac şi cu „300” pe corp.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Durere neuropată
Preglenix este indicată pentru tratamentul durerii neuropate periferice şi centrale la adulţi.
Epilepsie
Preglenix este indicată ca tratament adjuvant, la adulţii cu convulsii parţiale, cu sau fără
generalizare secundară.
Tulburare anxioasă generalizată
Preglenix este indicată pentru tratamentul tulburării anxioase generalizate (TAG) la adulţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
2
Doza variază între 150 şi 600 mg pe zi administrată în 2 sau 3 prize.
Durere neuropată
Tratamentul cu pregabalină poate fi iniţiat cu o doză de 150 mg pe zi administrată fracţionat în două
sau trei prize. În funcţie de răspunsul individual şi de tolerabilitatea pacientului, doza poate fi
crescută la300 mg pe zi după un interval de 3 până la 7 zile şi, dacă este necesar, până la doza
maximă de 600 mgpe zi, după încă un interval de 7 zile.
Epilepsie
Tratamentul cu pregabalină poate fi iniţiat cu o doză de 150 mg pe zi administrată fracţionat în două
sau trei prize. Pe baza răspunsului individual şi pe tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută
la 300 mg pe zi după o săptămână. Doza maximă de 600 mg pe zi poate fi atinsă după încă o
săptămână.
Tulburare anxioasă generalizată
Doza variază între 150 şi 600 mg pe zi, administrată în 2 sau 3 prize. Necesitatea tratamentului
trebuie reevaluată regulat. Tratamentul cu pregabalină trebuie iniţiat cu 150 mg pe zi. În funcţie de
răspunsul şi tolerabilitatea individuale, doza poate fi crescută la 300 mg pe zi după un interval de 1
săptămână. După încă 1 săptămână, doza poate fi crescută la 450 mg pe zi. După încă o săptămână
se poate ajunge la doza maximă de 600 mg pe zi.
Întreruperea tratamentului cu pregabalină
În conformitate cu practica clinică actuală, dacă tratamentul cu pregabalină trebuie întrerupt, se
recomandă ca acest lucru să fie făcut treptat, timp de minim o săptămână, indiferent de indicaţie
(vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Pregabalina se elimină din circulaţia sistemică în primul rând prin excreţie renală, sub formă de
medicament netransformat. Deoarece clearance-ul pregabalinei este direct proporţional cu
clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2), reducerea dozei la pacienţii cu afectarea funcţiei renale
trebuie individualizată în concordanţă cu clearance-ul creatininei (CLcr), după cum se prezintă în
Tabelul 1 şi determinat conform următoarei formule:
CL
cr (ml/min) = [ 1,23 x [140 – vârstă (ani)] x greutate (kg)
] (x 0,85 pentru femei)
creatinină serică (µmol/l)
Pregabalina se elimină în mod eficace din plasmă prin hemodializă (50% din medicament în 4 ore).
Pentru pacienţii hemodializaţi, doza zilnică de pregabalină trebuie ajustată pe baza funcţiei renale.
În completarea dozei zilnice, trebuie administrată o doză suplimentară imediat după fiecare 4 ore de
şedinţă de hemodializă (vezi Tabelul 1).
Tabelul 1. Ajustarea dozării pregabalinei pe baza funcţiei renale
TID = divizată în trei prize
BID = divizată în două prize
* Doza totală de pregabalină (mg/zi) trebuie divizată în funcţie de regimul de administrare,
exprimat în mg/doză
+ Doza suplimentară este unică
Clearance-ul creatininei
(CL
cr)
(ml/min) Doza totală de pregabalină* Regimul de dozare
Doza de iniţiere
(mg/zi) Doza maximă
(mg/zi)
≥ 60 150 600 BID sau TID
3
≥ 30 to < 60 75 300 BID sau TID
≥ 15 to < 30 25 până la 50 150 O dată pe zi sau BID
< 15 25 75 O dată pe zi
Suplimentarea dozei după hemodializă (mg)
25 100 Doza unică+
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării Preglenix la copii cu vârsta sub 12 ani şi adolescenţi (între 12
şi 17 ani) nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2, dar
nu se poate emite nicio recomandare cu privire la doze.
Pacienţi vârstnici (cu vârsta peste 65 ani)
La pacienţii vârstnici este necesară reducerea dozei de pragabalin din cauza scăderii funcţiei renale
(vezi pacienţi cu insuficienţă renală).
Mod de administrare
Preglenix poate fi administrată cu sau fără alimente.
Preglenix este numai pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi cu diabet zaharat
În conformitate cu practica clinică actuală, unii pacienţi diabetici care au câştigat în greutate în
timpul tratamentului cu pregabalină pot necesita ajustarea medicamentelor hipoglicemiante.
Reacţii de hipersensibilitate
În cadrul experienţiei după punerea pe piaţă au fost raportate reacţii de hipersensibilitate, inclusive
cazuri de angioedem. Dacă apar simptome de angioedem de exemplu edem facial, perioral sau al
căilor aeriene superioare, tratamentul cu pregabalină trebuie întrerupt imediat.
Ameţeală, somnolenţă, pierdere a conştienţei, confuzie şi afectare mentală
Tratamentul cu pregabalină s-a asociat cu ameţeală şi somnolenţă, care pot creşte incidenţa
leziunilor accidentale (căderi) la populaţia vârstnică. În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă,
au existat, de asemenea, raportări de pierdere a conştienţei, confuzie şi afectare mentală. De aceea,
pacienţii trebuie avertizaţi să fie prudenţi până când se obişnuiesc cu posibilele reacţii adverse ale
medicamentului.
Efecte asupra vederii
În cadrul studiilor clinice controlate, la o proporţie mai mare de pacienţi care au primit pregabalină
decât la pacienţii care au primit placebo a fost raportată vedere înceţoşată care a dispărut în
majoritatea cazurilor odată cu continuarea tratamentului. În cadrul studiilor clinice care au inclus
teste oftalmologice, incidenţa reducerii acuităţii vizuale şi a modificărilor de câmp vizual a fost mai
mare la pacienţii trataţi cu pregabalină decât la pacienţii trataţi cu placebo; incidenţa modificărilor
examenului fundului de ochi a fost mai mare la pacienţii care au primit placebo (vezi pct. 5.1).
În cadrul experienţei de după punerea pe piață, au fost de asemenea raportate reacţii adverse
vizuale, inclusiv pierderea vederii, înceţoşarea vederii sau alte modificări ale acuităţii vizuale,
dintre care multe au fost tranzitorii. Întreruperea tratamentului cu pregabalină poate duce la
dispariţia sau reducerea acestor simptome vizuale.
4
Insuficienţă renală
Au fost raportate cazuri de insuficienţă renală, iar întreruperea tratamentului cu pregabalină, în
câteva cazuri, a demonstrat reversibilitatea acestei reacţii adverse.
Întreruperea tratamentului concomitent cu medicamente antiepileptice
Nu sunt disponibile date suficiente privind întreruperea tratamentului cu medicamente antiepileptice
administrate concomitent atunci când s-a realizat controlul convulsiilor cu pregabalină care să
susţină monoterapia cu pregabalină.
Simptome de întrerupere
După întreruperea tratamentului de lungă sau scurtă durată cu pregabalină, la unii pacienţi s-au
observat simptome de întrerupere. S-au menţionat următoarele evenimente: insomnie, cefalee,
greaţă, anxietate, diaree, sindrom gripal, nervozitate, depresie, durere, convulsii, hiperhidroză şi
ameţeli, sugerând dependenţă fizică. La începutul tratamentului, pacientul trebuie avertizat despre
aceastea.
În timpul administrării pregabalină sau la scurt timp după întreruperea administrării pregabalină,
pot apărea convulsii, incluzând status epilepticus şi convulsii de tip grand mal.
În ceea ce priveşte întreruperea tratamentului de lungă durată cu pregabalină, datele sugerează că
incidenţa şi severitatea simptomelor de întrerupere sunt dependente de doză.
Insuficienţǎ cardiacǎ congestivǎ
După punerea pe piaţă, au existat raportǎri de insuficienţǎ cardiacǎ congestivǎ la anumiţi pacienţi
cărora li s-a administrat pregabalină. Aceste reacţii au fost de cele mai multe ori raportate la
pacienţi în vârstă cu funcţie cardiovasculară compromisă şi cărora li s-a administrat pregabalină.
Pregabalin trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Reacţia adversă poate să dispară la
întreruperea tratamentului cu pregabalină.
Tratamentul durerii neuropate centrale apărute din cauza traumatismului măduvei spinării
În tratamentul durerii neuropate centrale apărute din cauza măduvei spinării, incidenţa reacţiilor
adverse în general, a reacţiilor adverse la nivelul sistemului nervos central şi în special a
somnolenţei a fost crescută. Aceasta poate fi atribuită unui efect aditiv apărut din cauza
medicamentelor concomitente (de exemplu antispastice) necesare în tratamentul acestei patologii.
Acest fapt trebuie luat în considerare atunci când se prescrie pregabalină pentru tratamentul acestei
patologii.
Ideaţie suicidară şi comportament suicidar
Ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate la pacienţii trataţi cu medicamente
antiepileptice în câteva indicaţii. O meta-analiză a studiilor clinice randomizate controlate cu
placebo efectuate cu medicamente antiepileptice a arătat, de asemenea, un risc uşor crescut de
ideaţie suicidară şi comportament suicidar. Mecanismul acestui risc nu este cunoscut şi din datele
disponibile nu se exclude posibilitatea unui risc crescut pentru pregabalină.
Prin urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne ale ideaţiei suicidare şi ale
comportamentelui suicidar şi trebuie să fie luat în considerare un tratament adecvat. Pacienţii (şi
persoanele care îngrijesc pacienţii) trebuie să fie îndrumaţi să ceară sfatul medicului pentru
identificarea primelor semne ale apariţiei ideaţiei suicidare sau comportamentului suicidar.
Scăderea funcţiei tractului gastro-intestinal inferior
După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente legate de scăderea funcţiei tractului gastro-
intestinal inferior (de exemplu, obstrucţia intestinală, ileus paralitic, constipaţie) atunci când
pregabalină a fost administrat concomitent cu medicamente care pot induce constipaţia, cum sunt
analgezicele opioide. Pot fi luate în considerare măsuri de prevenire a constipaţiei (în mod special la
femei şi pacienţi vârstnici), atunci când pregabalină şi opioidele sunt folosite în combinaţie.
Administrare incorectă, potenţial de abuz sau dependenţă
5
Au fost raportate cazuri de administrare incorectă, abuz şi dependenţă. Se recomandă prudenţă în
cazul pacienţilor cu antecedente de abuz de substanţe, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pentru
simptome de administrare incorectă, abuz sau dependenţă de pregabalină (au fost raportate: apariţia
toleranţei, creşterea dozelor, comportament de căutare de droguri).
Encefalopatie
Au fost raportate cazuri de encefalopatie, cele mai multe fiind la pacienţi cu afecţiuni subiacente
care pot determina apariţia encefalopatiei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece pregabalina se excretă în urină predominant ca medicament netransformat, suferă o
metabolizare neglijabilă la om (<2% din doza regăsită în urină sub formă de metaboliţi), in vitro nu
este inhibată metabolizareal medicamentului, precum şi din cauza faptului că nu se leagă de
proteinele plasmatice, interacţiunile farmacocinetice sunt improbabile.
Studii in vivo şi studii farmacocinetice populaţionale
În acest sens, în studiile in vivo nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice relevante clinic
între pregabalină şi fenitoină, carbamazepină, acid valproic, lamotrigină, gabapentină, lorazepam,
oxicodonă sau etanol. În studiile farmacocinetice populaţionale s-a demonstrat că antidiabeticele
orale, diureticele, insulina, fenobarbitalul, tiagabina şi topiramatul nu influenţează clinic
semnificativ clearance-ului pregabalinei.
Contraceptive orale noretisteronă şi/sau etinilestradiol
Administrarea concomitentă a pregabalinei cu contraceptivele orale noretisteronă şi/sau
etinilestradiol nu influenţează farmacocinetica la starea de echilibru a niciuneia dintre substanţe.
Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central
Pregabalina poate amplifica efectele etanolului şi lorazepamului. În studii clinice controlate, dozele
orale multiple de pregabalină administrate concomitent cu oxicodonă, lorazepam, sau alcool etilic
nu au determinat efecte importante clinic asupra respiraţiei. În cadrul supravegherii după punerea pe
piaţă, există raportări de insuficienţă respiratorie şi comă la pacienţii trataţi cu pregabalină şi cu alte
medicamente deprimante ale sistemului nervos central. Pregabalina pare să aibă efect aditiv în
tulburările funcţiei cognitive şi a funcţiei motorii grosiere determinate de către oxicodonă.
Interacţiuni la pacienţi vârstnici
La voluntarii vârstnici nu s-au efectuat studii privind interacţiunile farmacodinamice specifice.
Studii de interacţiune s-au realizat numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei
Deoarece riscul potenţial la om nu este cunoscut, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze
metode contraceptive eficace.
Sarcina
Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea pregabalinei de către femeile gravide. Studiile
la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la
om nu este cunoscut.
Preglenix nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar (beneficiul terapeutic
matern depăşeşte net riscul potenţial pentru făt).
Alăptarea
Pregabalina se excretă în laptele uman (vezi pct. 5.2). Efectul pregabalinei asupra nou-născuţilor/
sugarilor nu este cunoscut. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe
tratamentul cu pregabalină luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul
tratamentului pentru femeie.
6
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date clinice privind efectele pregabalinei asupra fertilităţii la femeii.
Într-un studiu clinic de evaluare a efectului pregabalinei asupra motilitaţii spermatozoizilor, subiecţi
sănătoşi de sex masculin au fost expuşi la pregabalină în doză de 600 mg/zi. După 3 luni de
tratament, nu au existat efecte asupra motilităţii spermatozoizilor.
Un studiu de fertilitate la femelele de şobolan a evidenţiat efecte adverse asupra reproducerii.
Studiile de fertilitate la şobolani masculi au evidenţiat efecte adverse asupra reproducerii şi
dezvoltării. Relevanţa clinică a acestor observaţii este necunoscută (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Preglenix poate avea o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje. Preglenix poate determina ameţeli şi somnolenţă şi, de aceea, poate influenţa
capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă
vehicule, să nu folosească utilaje complexe sau să nu se implice în alte activităţi potenţial
periculoase, decât dacă se cunoaşte în ce mod medicamentul afectează aceste activităţi.
4.8 Reacţii adverse
Într-un program clinic în care au fost incluşi peste 8900 pacienţi cu expunere la pregabalină, dintre
care peste 5600 au fost implicaţi în studii dublu-orb placebo controlate, cele mai frecvente reacţii
adverse raportate au fost ameţeală şi somnolenţă. Reacţiile adverse au fost, de obicei, de intensitate
uşoară până la moderată. În toate studiile controlate, frecvenţa întreruperii administrării din cauza
reacţiilor adverse a fost de 12% pentru pacienţii cărora li s-a administrat pregabalină şi de 5%
pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Cele mai frecvente reacţii adverse care au
determinat întreruperea tratamentului cu pregabalină au fost ameţeala şi somnolenţa.
În tabelul de mai jos, toate reacţiile adverse care apar cu o incidenţă mai mare decât cu placebo şi la
mai mult de un pacient sunt prezentate pe clase şi frecvenţă [foarte frecvente (> 1/10), frecvente (>
1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (>1/1000 şi 1/10000 şi <1/1000), foarte rare
(<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)]. În cadrul
aceleiaşi categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţiile adverse prezentate pot fi asociate şi cu bolile preexistente şi/sau cu medicamentele
administrate concomitent.
În tratamentul durerii neuropate centrale apărute din cauza traumatismului măduvei spinării,
incidenţa reacţiilor adverse în general, a reacţiilor adverse la nivelul SNC şi în special a
somnolenţei a fost crescută (vezi pct. 4.4).
În lista de mai jos, cu caractere italice, sunt incluse reacţii adverse adiţionale raportate după punerea
pe piaţă.
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Frecvente Rinofaringită
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente Neutropenie
Tulburări ale sistemului imunitar
7
Mai puţin frecvente Hipersensibilitate
Rare Angioedem, reacţii alergice
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Apetit crescut
Mai puţin frecvente Anorexie, hipoglicemie
Tulburări psihice
Frecvente Stare de euforie, confuzie, iritabilitate, dezorientare, insomnie, libido scăzut
Mai puţin frecvente Halucinaţii, atac de panică, nelinişte, agitaţie, depresie, comportament depresiv,
stare de exaltare, agresivitate, labilitate emoţională, depersonalizare, găsirea cu
dificultate a cuvintelor, vise anormale, libido crescut, anorgasmie, apatie
Rare Dezinhibiţie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Ameţeală, somnolenţă, cefalee
Frecvente Ataxie, tulburări de coordonare, tremor, dizartrie, amnezie, afectare a memoriei,
tulburări de atenţie, parestezii, hipoestezii, sedare, tulburări de echilibru,
letargie
Mai puţin frecvente Sincopă, stupor, mioclonii, pierdere a conştienţei, hiperactivitate psihomotorie,
dischinezie, ameţeală ortostatică (posturală), tremor intenţional, nistagmus,
tulburări cognitive, afectare mentală, tulburări de vorbire, hiporeflexie,
hiperestezie, senzaţie de arsură, ageuzie, stare generală de rău
Rare Convulsii, parosmie, hipochinezie, disgrafie
Tulburări oculare
Frecvente Vedere înceţoşată, diplopie
Mai puţin frecvente Pierderea vederii periferice, tulburări vizuale, tumefiere oculară,
afectarea câmpului visual, reducerea acuităţii vizuale, dureri oculare, astenopie,
fotopsie, xeroftalmie, hiperlacrimaţie, iritare oculară
Rare Pierderea vederii, keratită, oscilopsie, alterarea profundă a percepţiei vizuale,
midriază, strabism, percepţie vizuală strălucitoare
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente Vertij
Mai puţin frecvente Hiperacuzie
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Tahicardie, bloc atrioventricular de gradul I, bradicardie sinusală,
insuficienţǎ cardiacǎ congestivǎ
Rare Prelungirea intervalului QT , tahicardie sinusală, aritmie sinusală
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, bufeuri, congestie
facială, extremităţi reci
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Dispnee, epistaxis, tuse, congestie nazală, rinită, sforăit, uscăciune
8
nazală
Rare Edem pulmonar, încordare la nivelul gâtului
Tulburări gastrointestinale
Frecvente Vărsături, greaţǎ, constipaţie, diaree, flatulenţă, distensie abdominală,
xerostomie
Mai puţin frecvente Reflux gastro-esofagian, hipersecreţie salivară, hipoestezie orală
Rare Ascită, pancreatită, umflarea limbii, disfagie
Afectiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Erupţii cutanate papulare, urticarie, hiperhidroză, prurit
Rare Sindrom Stevens Johnson, transpiraţii reci
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Crampe musculare, artralgii, dureri lombare, dureri la nivelul membrelor,
spasm cervical
Mai puţin frecvente Tumefieri articulare, mialgii, spasme musculare, durere cervicală, rigiditate
musculară
Rare Rabdomioliză
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Incontinenţă urinară, disurie
Rare Insuficienţă renală, oligurie, retenţie urinară
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente Disfuncţie erectilă
Mai puţin frecvente Disfuncţie sexuală, ejaculare întarziată, dismenoree, dureri la
nivelul sânului
Rare Amenoree, scurgeri mamelonare, mărirea de volum a sânilor,
ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Edeme periferice, edeme, mers anormal, căzături, senzaţie de ebrietate, stare de
rău, fatigabilitate
Mai puţin frecvente Edem generalizat, edem facial, senzaţie de apăsare în piept, durere,
pirexie, sete, frisoane, astenie
Investigaţii diagnostice
Frecvente Creşterea greutăţii corporale
Mai puţin frecvente Creşterea creatinfosfokinazei, creşterea alaninaminotransferazei,
creşterea aspartataminotransferazei, creşterea valorilor glicemiei, scăderea
numărului de trombocite, creşterea creatininemiei, scăderea kaliemiei, scăderea
greutăţii corporale
Rare Scăderea numărului de leucocite
La unii pacienţi, după întreruperea tratamentului de lungă sau scurtă durată cu pregabalină, s-au
observat simptome de întrerupere. S-au menţionat următoarele reacţii: insomnie, cefalee, greaţă,
9
anxietate, diaree, sindrom gripal, convulsii, nervozitate, depresie, dureri, hiperhidroză şi ameţeli,
sugerând dependenţă fizică. La începutul tratamentului, pacientul trebuie informat despre acestea.
În ceea ce priveşte întreruperea tratamentului de lungă durată cu pregabalină, datele sugerează că
incidenţa şi severitatea simptomelor de întrerupere sunt dependente de doză.
Copii şi adolescenţi
Profilul de siguranţă al pregabalinei observat în două studii la copii şi adolescenţi (un studiu privind
farmacocinetica şi tolerabilitatea, n=65; un studiu de continuare cu privire la siguranţă, în regim
deschis, cu durata de 1 an, n=54) a fost similar cu cel observat în studiile la adulţi (vezi pct. 4.2, 5.1
şi 5.2).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, cel mai frecvent raportate reacţii adverse observate
în cazul supradozajului cu pregabalină au inclus somnolenţă, stare confuzională, agitaţie şi stare de
nelinişte.
Au fost raportate cazuri rare de comă.
Tratamentul supradozajului cu pregabalină trebuie să includă măsuri generale de susţinere şi, dacă
este necesar, poate include hemodializă (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX16
Substanţa activă, pregabalina, este un analog al acidului gama-aminobutiric (acidul (S)-3-
(aminometil)-5-metilhexanoic).
Mecanism de acţiune
Pregabalina se leagă de o subunitate auxiliară (α2- δ proteina) a canalelor de calciu voltaj-
dependente din sistemul nervos central.
Eficacitatea şi siguranţa clinică
Durerea neuropată
În studii, eficacitatea pregabalinei s-a demonstrat asupra neuropatiei diabetice, nevralgiei
postherpetice şi leziunilor măduvei spinării. Nu s-a studiat eficacitatea pe alte modele de durere
neuropată.
S-au efectuat 10 studii clinice controlate pe o perioadă mai mare de 13 săptămâni cu un regim de
administrare de două ori pe zi (BID) şi pe o perioadă de până la 8 săptămâni cu un regim de
administrare de trei ori pe zi (TID). În general, profilurile de siguranţă şi eficacitate pentru
regimurile de administrare BID şi TID au fost similare.
În studiile clinice desfăşurate pe o perioadă de până la 12 săptămâni pentru durerea neuropată
10
periferică şi cea centrală s-a observat o reducere a durerii încă din prima săptămână, care s-a
menţinut pe toată durata tratamentului.
În studiile clinice controlate privind durerea neuropată periferică, la 35% dintre pacienţii trataţi cu
pregabalină şi 18% dintre pacienţii trataţi cu placebo s-a înregistrat îmbunătăţirea cu 50% a scorului
durerii. Pentru pacienţii care nu au dezvoltat somnolenţă, o asemenea îmbunătăţire s-a observat la
33% dintre pacienţii trataţi cu pregabalină şi la 18% dintre pacienţii trataţi cu placebo. Pentru
pacienţii care au dezvoltat somnolenţă frecvenţa răspunsului a fost de 48% pentru pregabalină şi de
16% pentru placebo.
În studiul clinic controlat privind durerea neuropată centrală, la 22% dintre pacienţii trataţi cu
pregabalină şi 7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat îmbunătăţirea cu
50% a scorului durerii.
Epilepsie
Tratament adjuvant
S-au efectuat 3 studii clinice controlate, desfăşurate pe o durată de 12 săptămâni, fie cu două doze
pe zi (BID) fie cu trei doze pe zi (TID). În general, profilurile de siguranţă şi eficacitate pentru
regimurile de administrare BID şi TID au fost similare.
Reducerea frecvenţei convulsiilor s-a observat încă din prima săptămână de tratament.
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea şi siguranţa pregabalinei ca tratament adjuvant pentru epilepsie la pacienţii copii cu
vârsta mai mică de 12 ani şi adolescenţi nu au fost stabilite. Evenimentele adverse observate în
cadrul unui studiu privind farmacocinetica şi tolerabilitatea, care a înrolat pacienţi cu vârste între 3
luni şi 16 ani (n=65), au fost similare cu cele observate la adulţi. Rezultatele unui studiu cu privire la
siguranţă, în regim deschis, cu durata de 1 an, la 54 pacienţi copii şi adolescenţi cu epilepsie, cu
vârste între 3 luni şi 16 ani, indică faptul că evenimentele adverse reprezentate de pirexie şi infecţii
ale căilor respiratorii superioare au fost observate cu frecvenţă mai mare decât în studiile la adulţi
(vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2).
Monoterapie (pacienţi recent diagnosticaţi)
Pregabalina a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic controlat cu durată de 56 de săptămâni cu un
regim de administrare BID. Pregabalina nu a demonstrat non-inferioritate comparativ cu lamotrigina
din punct de vedere al criteriului final de evaluare, constând în 6 luni lipsite de convulsii.
Pregabalina şi lamotrigina au fost similare din punct de vedere al siguranţei şi au fost la fel de bine
tolerate.
Tulburare anxioasă generalizată
Pregabalina s-a investigat în 6 studii clinice controlate cu durata de 4-6 săptămâni, un studiu la
vârstnici cu durata de 8 săptămâni şi un studiu pentru prevenirea recăderii pe termen lung, cu o fază
dublu-orb cu durata de 6 luni de prevenire a recăderii.
Ameliorarea simptomelor din TAG, aşa cum este reflectată de scala Hamilton de evaluare a
anxietăţii (HAM-A), s-a observat din prima săptămână.
În studiile clinice controlate (cu durata de 4-8 săptămâni) la 52% dintre pacienţii trataţi cu
pregabalină şi 38% dintre pacienţii cărora li s-a administrat cu placebo s-a înregistrat o ameliorare
cu cel puţin 50% a scorului HAM-A total între stadiul iniţial şi cel final al studiului.
În cadrul studiilor clinice controlate, la o proporţie mai mare de pacienţi care au utilizat pregabalină
decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo a fost raportată vedere înceţoşată care a dispărut
în majoritatea cazurilor odată cu continuarea tratamentului. În cadrul studiilor clinice controlate
testarea oftalmologică (incluzând testarea acuităţii vizuale, testarea formală a câmpului vizual şi
examinarea fundoscopică prin dilatarea pupilei) a fost realizată la peste 3600 pacienţi. La aceşti
pacienţi, acuitatea vizuală a fost redusă la 6,5% din pacienţii care au utilizat pregabalină şi 4,8% din
11
pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Modificările de câmp vizual au fost detectate la 12,4%
din pacienţii trataţi cu pregabalină şi 11,7% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Modificările fundoscopice au fost observate la 1,7% dintre pacienţii care au utilizat pregabalină şi
2,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Starea de echilibru farmacocinetic pentru pregabalină este similară la voluntarii sănătoşi și pacienţii
cu epilepsie care utilizează medicaţie antiepileptică.
Absorbţie
Pregabalina se absoarbe rapid atunci când se administrează pe nemâncate, cu atingerea
concentraţiei plasmatice maxime într-o oră după administrarea atât a unei doze unice, cât şi a
dozelor multiple. Biodisponibilitatea orală a pregabalinei este estimată la ≥90% şi este
independentă de doză. După administrări repetate, starea de echilibru este atinsă în 24 până la 48
ore. Viteza de absorbţie a pregabalina este scăzută atunci când se administrează concomitent cu
alimentele, rezultând scăderea C
max cu aproximativ 25-30% şi întârzierea tmax cu aproximativ 2,5
ore. Totuşi, administrarea pregabalinei odată cu alimentele nu a prezentat efecte semnificative clinic
asupra gradului de absorbţie al pregabalinei.
Distribuţie
În studiile preclinice, s-a demonstrat că pregabalina traversează bariera hematoencefalică la
şoarece, şobolan şi maimuţă. S-a demonstrat că pregabalina traversează placenta la şoarece şi este
prezent în laptele femelelor de şobolan. La om, volumul aparent de distribuţie al pregabalinei după
administrarea orală este de aproximativ 0,56 l/kg. Pregabalina nu se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
La om, pregabalina suferă o metabolizare neglijabilă. După o doză de pregabalină marcată
radioactiv, aproximativ 98% din radioactivitatea regasită în urină a fost sub formă de pregabalină
netransformat. Derivatul N-metilat al pregabalinei, principalul metabolit al pregabalinei descoperit
în urină, reprezintă 0,9% din doză. Studiile preclinice nu au relevat niciun indiciu al racemizării
enantiomerului S al pregabalinei la enantiomer R.
Eliminare
Pregabalina se elimină din circulaţia sistemică în principal prin excreţie renală, sub formă de
medicament netransformat. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al pregabalinei
este de 6,3 ore. Clearance-ul plasmatic al pregabalinei şi clearance-ul renal sunt direct proporţionale
cu clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2 Insuficienţă renală).
La pacienţii cu afectarea funcţiei renale sau hemodializaţi este necesară ajustarea dozelor (vezi pct.
4.2 Tabelul 1).
Linearitate/non-linearitate
Farmacocinetica pregabalinei este lineară la doze mai mari decât doza zilnică recomandată.
Variabilitatea farmacocinetică interindividuală pentru pregabalină este mică (<20%).
Farmacocinetica dozelor multiple este predictibilă din datele pentru doza unică. Totuşi, în practică,
nu este necesară monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice de pregabalină.
Sex
Studiile clinice evidenţiază că sexul nu influenţează clinic semnificativ concentraţiile plasmatice ale
pregabalinei.
Insuficienţă renală
Clearance-ul pregabalinei este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. În plus, pregabalina
se elimină eficace din plasmă prin hemodializă (după 4 ore de hemodializă concentraţiile
plasmatice ale pregabalinei sunt reduse cu aproximativ 50%). Deoarece eliminarea renală este calea
majoră de eliminare, la pacienţii cu insuficienţă renală este necesară reducerea dozelor, iar după
12
efectuarea şedinţelor de hemodializă sunt necesare doze suplimentare (vezi pct. 4.2 Tabel 1).
Insuficienţă hepatică
Nu s-au efectuat studii farmacocinetice specifice la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece
pregabalina nu suferă o metabolizare semnificativă la om şi se excretă în urină predominant sub
formă de medicament netransformat, se poate afirma că insuficienţa hepatică nu afectează
semnificativ concentraţiile plasmatice ale pregabalinei.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica pregabalinei a fost evaluată la pacienţii copii şi adolescenţi cu epilepsie (grupe de
vârstă: 1-23 luni, 2-6 ani, 7-11 ani şi 12-16 ani), la valori ale dozajului de 2,5, 5, 10, şi 15 mg/kg
și zi,
într-un studiu privind farmacocinetica şi tolerabilitatea.
După administrarea orală, à jeun, a pregabalinei la pacienţii copii şi adolescenţi, în general, timpul
până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a fost similar la toate grupele de vârstă şi a fost de
0,5 până la 2 ore după administrarea dozei.
Parametrii C
max şi ASC ai pregabalinei au crescut liniar cu creşterea dozei în cadrul fiecărei grupe de
vârstă. ASC a fost mai mică cu 30% la pacienţii copii cu o greutate mai mică de 30 kg, datorită unui
clearance ajustat cu greutatea corporală crescut, de 43%, la aceşti pacienţi în comparaţie cu pacienţii
cu o greutate ≥30 kg.
Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost, în medie, de 3-4 ore la pacienţii copii cu
vârsta de până la 6 ani şi de 4-6 ore la cei cu vârsta de 7 ani şi mai mare.
Analiza farmacocinetică populaţională a arătat faptul că clearance-ul creatininei constituie o
covariabilă semnificativă a clearance-ului oral al pregabalinei, greutatea corporală este o covariabilă
semnificativă a volumului aparent de distribuiţie după administrarea orală, iar aceste relaţii sunt
similare la pacienţii copii şi adolescenţi şi cei adulţi.
Farmacocinetica pregabalinei la pacienţii cu vârsta mai mică de 3 luni nu a fost studiată (vezi pct.
4.2, 4.8 şi 5.1).
Persoane vârstnice (cu vârsta peste 65 ani)
Clearance-ul pregabalinei tinde să scadă odată cu înaintarea în vârstă. Această scădere a clearance-
ului oral al pregabalinei este paralel cu scăderea clearance-ul creatininei asociat cu înaintarea în
vârstă. Reducerea dozelor de pregabalină poate fi necesară la pacienţi cu funcţie renală compromisă
din cauza vârstei (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).
Alăptarea
Farmacocinetica pregabalinei 150 mg administrat la interval de 12 ore (doză zilnică de 300 mg) a
fost evaluată la un număr de 10 femei care alăptau, la interval de cel puțin 12 săptămâni
postpartum. Alăptarea a avut puțină sau nicio influență asupra farmacocineticii pregabalinei.
Pregabalina a fost eliminat în laptele matern la concentrații medii la starea de echilibru de
aproximativ 76% din cele din plasma maternă. Doza estimată primită de sugari din lapte
(presupunând un consum mediu de lapte matern de 150 ml/kg greutate corporală pe zi) de la mame
care au utilizat pregabalină în doză de 300 mg /zi sau doza maximă de 600 mg / zi, ar fi de 0,31,
respectiv 0,62 mg/kg greutate corporală pe zi. Aceste doze estimate reprezintă aproximativ 7% din
doza maternă zilnică totală calculată în mg/kg greutate corporală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile convenţionale privind siguranţa farmacologică la animale, pregabalina a fost bine tolerat
la doze relevante clinic. În studii privind toxicitatea după doze repetate la şobolan şi maimuţă s-au
observat efecte asupra SNC incluzând hipoactivitate, hiperactivitate şi ataxie. Creşterea incidenţei
atrofiei retiniene observate frecvent la şobolanul vârstnic albinos s-a observat după expunerea
îndelungată la pregabalină, de ≥ 5 ori mai mare decât expunerea medie la om, la doza maximă
13
recomandată clinic.
S-a demonstrat că pregabalina nu este teratogen la şoarece, şobolan sau iepure. Toxicitatea fetală la
şobolan şi iepure a apărut doar la expuneri cu mult peste expunerea la om. În studii privind
toxicitatea prenatală/postnatală, pregabalina induce toxicitate asupra dezvoltării embrionilor de
şobolan la expuneri > 2 ori faţă de expunerea maximă recomandată la om.
Reacţiile adverse asupra fertilităţii la şobolani masculi şi femele au fost observate numai la expuneri
suficient mai mari faţă de expunerile terapeutice. Reacţiile adverse asupra organelor de reproducere
masculine şi parametrilor spermei au fost reversibile şi au apărut numai la expuneri suficient mai
mari faţă de expunerile terapeutice sau au fost asociate cu procese degenerative spontane la nivelul
organelor reproducătoare masculine la şobolan. Prin urmare aceste efecte au fost considerate cu
relevanţă clinică scăzută sau lipsite de relevanţă clinică.
Bateriile de teste in vitro şi in vivo au arătat că pregabalina nu este genotoxic.
La şobolan şi la şoarece s-au efectuat studii de carcinogenitate cu pregabalină, cu durata de 2 ani.
La şobolan, nu s -a observat apariţia de tumori, la expuneri mai mari de 24 ori faţă de expunerea
medie umană la doza clinică maximă recomandată, de 600 mg/zi. La şoarece, nu s-a observat
creşterea incidenţei tumorale la expuneri similare cu expunerea medie la om, dar s-a observat o
creştere a incidenţei hemangiosarcomului la expuneri mai mari. Mecanismul non-genotoxic al
formaţiunilor tumorale induse de pregabalină la şoarece implică modificări trombocitare şi
proliferare celulară endotelială asociată. Aceste modificări trombocitare nu au fost prezente la
şobolan sau la om, fapt bazat pe datele clinice pe termen scurt şi pe termen lung limitat. Nu există
dovezi care să sugereze un risc asociat la om.
La puii de şobolan, tipurile de toxicitate nu diferă calitativ de cele observate la şobolanii adulţi.
Totuşi, puii de şobolan sunt mult mai sensibili. La expuneri terapeutice, au existat dovezi privind
semnele clinice din partea SNC de hiperactivitate şi bruxism şi câteva modificări ale procesului de
creştere (întreruperea tranzitorie a creşterii în greutate). Efecte asupra ciclului de împerechere s-au
observat la expuneri de 5 ori expunerea terapeutică la om.
La puii de şobolan s-a observat reducerea răspunsului acustic neaşteptat, la 1-2 săptămâni după
expunerea > de 2 ori expunerea terapeutică la om. La nouă săptămâni după expunere, acest efect nu
s- a mai observat.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Amidon pregelatinizat
Talc
Învelişul capsulei:
Gelatină
Dioxid de titan
Oxid roşu de fer (E172) (pentru 75 mg şi 300 mg)
Laurilsulfat de sodiu
Cerneala de inscripţionare:
Shellac
Oxid negru de fer (E172)
Propilenglicol
Hidroxid de potasiu
14
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC/Al, conținând 14, 21, 56, 60 sau 84 capsule.
Flacon din PEÎD de culoare alb, opac, cu capac prevăzut cu sistem de închidere din polipropilenă
securizat pentru copii, de culoare alb, opac, conținând 30, 200 sau 500 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi alte instrucţiuni de manipulare>
Fără cerinţe speciale la eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvĕzdova 1716/2b,
140 78 Praga 4,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7994/2015/01-08
7995/2015/01-08
7996/2015/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – August 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Preglenix 75 mg capsule
Preglenix 150 mg capsule
Preglenix 300 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine pregabalină 75 mg.
Fiecare capsulă conţine pregabalină 150 mg.
Fiecare capsulă conţine pregabalină 300 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
75 mg: Capsule cu capac de culoare roşu, opac şi corp de culoare alb, opac, de mărimea 4,
inscripţionate cu cerneală neagră cu „PG” pe capac şi cu „75” pe corp.
150 mg: Capsule cu capac de culoare alb, opac şi corp de culoare alb, opac, de mărimea 2,
inscripţionate cu cerneală neagră cu „PG” pe capac şi cu „150” pe corp.
300 mg: Capsule cu capac de culoare roşu, opac şi corp de culoare alb, opac, de mărimea 0,
inscripţionate cu cerneală neagră cu „PG” pe capac şi cu „300” pe corp.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Durere neuropată
Preglenix este indicată pentru tratamentul durerii neuropate periferice şi centrale la adulţi.
Epilepsie
Preglenix este indicată ca tratament adjuvant, la adulţii cu convulsii parţiale, cu sau fără
generalizare secundară.
Tulburare anxioasă generalizată
Preglenix este indicată pentru tratamentul tulburării anxioase generalizate (TAG) la adulţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
2
Doza variază între 150 şi 600 mg pe zi administrată în 2 sau 3 prize.
Durere neuropată
Tratamentul cu pregabalină poate fi iniţiat cu o doză de 150 mg pe zi administrată fracţionat în două
sau trei prize. În funcţie de răspunsul individual şi de tolerabilitatea pacientului, doza poate fi
crescută la300 mg pe zi după un interval de 3 până la 7 zile şi, dacă este necesar, până la doza
maximă de 600 mgpe zi, după încă un interval de 7 zile.
Epilepsie
Tratamentul cu pregabalină poate fi iniţiat cu o doză de 150 mg pe zi administrată fracţionat în două
sau trei prize. Pe baza răspunsului individual şi pe tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută
la 300 mg pe zi după o săptămână. Doza maximă de 600 mg pe zi poate fi atinsă după încă o
săptămână.
Tulburare anxioasă generalizată
Doza variază între 150 şi 600 mg pe zi, administrată în 2 sau 3 prize. Necesitatea tratamentului
trebuie reevaluată regulat. Tratamentul cu pregabalină trebuie iniţiat cu 150 mg pe zi. În funcţie de
răspunsul şi tolerabilitatea individuale, doza poate fi crescută la 300 mg pe zi după un interval de 1
săptămână. După încă 1 săptămână, doza poate fi crescută la 450 mg pe zi. După încă o săptămână
se poate ajunge la doza maximă de 600 mg pe zi.
Întreruperea tratamentului cu pregabalină
În conformitate cu practica clinică actuală, dacă tratamentul cu pregabalină trebuie întrerupt, se
recomandă ca acest lucru să fie făcut treptat, timp de minim o săptămână, indiferent de indicaţie
(vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Pregabalina se elimină din circulaţia sistemică în primul rând prin excreţie renală, sub formă de
medicament netransformat. Deoarece clearance-ul pregabalinei este direct proporţional cu
clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2), reducerea dozei la pacienţii cu afectarea funcţiei renale
trebuie individualizată în concordanţă cu clearance-ul creatininei (CLcr), după cum se prezintă în
Tabelul 1 şi determinat conform următoarei formule:
CL
cr (ml/min) = [ 1,23 x [140 – vârstă (ani)] x greutate (kg)
] (x 0,85 pentru femei)
creatinină serică (µmol/l)
Pregabalina se elimină în mod eficace din plasmă prin hemodializă (50% din medicament în 4 ore).
Pentru pacienţii hemodializaţi, doza zilnică de pregabalină trebuie ajustată pe baza funcţiei renale.
În completarea dozei zilnice, trebuie administrată o doză suplimentară imediat după fiecare 4 ore de
şedinţă de hemodializă (vezi Tabelul 1).
Tabelul 1. Ajustarea dozării pregabalinei pe baza funcţiei renale
TID = divizată în trei prize
BID = divizată în două prize
* Doza totală de pregabalină (mg/zi) trebuie divizată în funcţie de regimul de administrare,
exprimat în mg/doză
+ Doza suplimentară este unică
Clearance-ul creatininei
(CL
cr)
(ml/min) Doza totală de pregabalină* Regimul de dozare
Doza de iniţiere
(mg/zi) Doza maximă
(mg/zi)
≥ 60 150 600 BID sau TID
3
≥ 30 to < 60 75 300 BID sau TID
≥ 15 to < 30 25 până la 50 150 O dată pe zi sau BID
< 15 25 75 O dată pe zi
Suplimentarea dozei după hemodializă (mg)
25 100 Doza unică+
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării Preglenix la copii cu vârsta sub 12 ani şi adolescenţi (între 12
şi 17 ani) nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2, dar
nu se poate emite nicio recomandare cu privire la doze.
Pacienţi vârstnici (cu vârsta peste 65 ani)
La pacienţii vârstnici este necesară reducerea dozei de pragabalin din cauza scăderii funcţiei renale
(vezi pacienţi cu insuficienţă renală).
Mod de administrare
Preglenix poate fi administrată cu sau fără alimente.
Preglenix este numai pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi cu diabet zaharat
În conformitate cu practica clinică actuală, unii pacienţi diabetici care au câştigat în greutate în
timpul tratamentului cu pregabalină pot necesita ajustarea medicamentelor hipoglicemiante.
Reacţii de hipersensibilitate
În cadrul experienţiei după punerea pe piaţă au fost raportate reacţii de hipersensibilitate, inclusive
cazuri de angioedem. Dacă apar simptome de angioedem de exemplu edem facial, perioral sau al
căilor aeriene superioare, tratamentul cu pregabalină trebuie întrerupt imediat.
Ameţeală, somnolenţă, pierdere a conştienţei, confuzie şi afectare mentală
Tratamentul cu pregabalină s-a asociat cu ameţeală şi somnolenţă, care pot creşte incidenţa
leziunilor accidentale (căderi) la populaţia vârstnică. În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă,
au existat, de asemenea, raportări de pierdere a conştienţei, confuzie şi afectare mentală. De aceea,
pacienţii trebuie avertizaţi să fie prudenţi până când se obişnuiesc cu posibilele reacţii adverse ale
medicamentului.
Efecte asupra vederii
În cadrul studiilor clinice controlate, la o proporţie mai mare de pacienţi care au primit pregabalină
decât la pacienţii care au primit placebo a fost raportată vedere înceţoşată care a dispărut în
majoritatea cazurilor odată cu continuarea tratamentului. În cadrul studiilor clinice care au inclus
teste oftalmologice, incidenţa reducerii acuităţii vizuale şi a modificărilor de câmp vizual a fost mai
mare la pacienţii trataţi cu pregabalină decât la pacienţii trataţi cu placebo; incidenţa modificărilor
examenului fundului de ochi a fost mai mare la pacienţii care au primit placebo (vezi pct. 5.1).
În cadrul experienţei de după punerea pe piață, au fost de asemenea raportate reacţii adverse
vizuale, inclusiv pierderea vederii, înceţoşarea vederii sau alte modificări ale acuităţii vizuale,
dintre care multe au fost tranzitorii. Întreruperea tratamentului cu pregabalină poate duce la
dispariţia sau reducerea acestor simptome vizuale.
4
Insuficienţă renală
Au fost raportate cazuri de insuficienţă renală, iar întreruperea tratamentului cu pregabalină, în
câteva cazuri, a demonstrat reversibilitatea acestei reacţii adverse.
Întreruperea tratamentului concomitent cu medicamente antiepileptice
Nu sunt disponibile date suficiente privind întreruperea tratamentului cu medicamente antiepileptice
administrate concomitent atunci când s-a realizat controlul convulsiilor cu pregabalină care să
susţină monoterapia cu pregabalină.
Simptome de întrerupere
După întreruperea tratamentului de lungă sau scurtă durată cu pregabalină, la unii pacienţi s-au
observat simptome de întrerupere. S-au menţionat următoarele evenimente: insomnie, cefalee,
greaţă, anxietate, diaree, sindrom gripal, nervozitate, depresie, durere, convulsii, hiperhidroză şi
ameţeli, sugerând dependenţă fizică. La începutul tratamentului, pacientul trebuie avertizat despre
aceastea.
În timpul administrării pregabalină sau la scurt timp după întreruperea administrării pregabalină,
pot apărea convulsii, incluzând status epilepticus şi convulsii de tip grand mal.
În ceea ce priveşte întreruperea tratamentului de lungă durată cu pregabalină, datele sugerează că
incidenţa şi severitatea simptomelor de întrerupere sunt dependente de doză.
Insuficienţǎ cardiacǎ congestivǎ
După punerea pe piaţă, au existat raportǎri de insuficienţǎ cardiacǎ congestivǎ la anumiţi pacienţi
cărora li s-a administrat pregabalină. Aceste reacţii au fost de cele mai multe ori raportate la
pacienţi în vârstă cu funcţie cardiovasculară compromisă şi cărora li s-a administrat pregabalină.
Pregabalin trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Reacţia adversă poate să dispară la
întreruperea tratamentului cu pregabalină.
Tratamentul durerii neuropate centrale apărute din cauza traumatismului măduvei spinării
În tratamentul durerii neuropate centrale apărute din cauza măduvei spinării, incidenţa reacţiilor
adverse în general, a reacţiilor adverse la nivelul sistemului nervos central şi în special a
somnolenţei a fost crescută. Aceasta poate fi atribuită unui efect aditiv apărut din cauza
medicamentelor concomitente (de exemplu antispastice) necesare în tratamentul acestei patologii.
Acest fapt trebuie luat în considerare atunci când se prescrie pregabalină pentru tratamentul acestei
patologii.
Ideaţie suicidară şi comportament suicidar
Ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate la pacienţii trataţi cu medicamente
antiepileptice în câteva indicaţii. O meta-analiză a studiilor clinice randomizate controlate cu
placebo efectuate cu medicamente antiepileptice a arătat, de asemenea, un risc uşor crescut de
ideaţie suicidară şi comportament suicidar. Mecanismul acestui risc nu este cunoscut şi din datele
disponibile nu se exclude posibilitatea unui risc crescut pentru pregabalină.
Prin urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne ale ideaţiei suicidare şi ale
comportamentelui suicidar şi trebuie să fie luat în considerare un tratament adecvat. Pacienţii (şi
persoanele care îngrijesc pacienţii) trebuie să fie îndrumaţi să ceară sfatul medicului pentru
identificarea primelor semne ale apariţiei ideaţiei suicidare sau comportamentului suicidar.
Scăderea funcţiei tractului gastro-intestinal inferior
După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente legate de scăderea funcţiei tractului gastro-
intestinal inferior (de exemplu, obstrucţia intestinală, ileus paralitic, constipaţie) atunci când
pregabalină a fost administrat concomitent cu medicamente care pot induce constipaţia, cum sunt
analgezicele opioide. Pot fi luate în considerare măsuri de prevenire a constipaţiei (în mod special la
femei şi pacienţi vârstnici), atunci când pregabalină şi opioidele sunt folosite în combinaţie.
Administrare incorectă, potenţial de abuz sau dependenţă
5
Au fost raportate cazuri de administrare incorectă, abuz şi dependenţă. Se recomandă prudenţă în
cazul pacienţilor cu antecedente de abuz de substanţe, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pentru
simptome de administrare incorectă, abuz sau dependenţă de pregabalină (au fost raportate: apariţia
toleranţei, creşterea dozelor, comportament de căutare de droguri).
Encefalopatie
Au fost raportate cazuri de encefalopatie, cele mai multe fiind la pacienţi cu afecţiuni subiacente
care pot determina apariţia encefalopatiei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece pregabalina se excretă în urină predominant ca medicament netransformat, suferă o
metabolizare neglijabilă la om (<2% din doza regăsită în urină sub formă de metaboliţi), in vitro nu
este inhibată metabolizareal medicamentului, precum şi din cauza faptului că nu se leagă de
proteinele plasmatice, interacţiunile farmacocinetice sunt improbabile.
Studii in vivo şi studii farmacocinetice populaţionale
În acest sens, în studiile in vivo nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice relevante clinic
între pregabalină şi fenitoină, carbamazepină, acid valproic, lamotrigină, gabapentină, lorazepam,
oxicodonă sau etanol. În studiile farmacocinetice populaţionale s-a demonstrat că antidiabeticele
orale, diureticele, insulina, fenobarbitalul, tiagabina şi topiramatul nu influenţează clinic
semnificativ clearance-ului pregabalinei.
Contraceptive orale noretisteronă şi/sau etinilestradiol
Administrarea concomitentă a pregabalinei cu contraceptivele orale noretisteronă şi/sau
etinilestradiol nu influenţează farmacocinetica la starea de echilibru a niciuneia dintre substanţe.
Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central
Pregabalina poate amplifica efectele etanolului şi lorazepamului. În studii clinice controlate, dozele
orale multiple de pregabalină administrate concomitent cu oxicodonă, lorazepam, sau alcool etilic
nu au determinat efecte importante clinic asupra respiraţiei. În cadrul supravegherii după punerea pe
piaţă, există raportări de insuficienţă respiratorie şi comă la pacienţii trataţi cu pregabalină şi cu alte
medicamente deprimante ale sistemului nervos central. Pregabalina pare să aibă efect aditiv în
tulburările funcţiei cognitive şi a funcţiei motorii grosiere determinate de către oxicodonă.
Interacţiuni la pacienţi vârstnici
La voluntarii vârstnici nu s-au efectuat studii privind interacţiunile farmacodinamice specifice.
Studii de interacţiune s-au realizat numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei
Deoarece riscul potenţial la om nu este cunoscut, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze
metode contraceptive eficace.
Sarcina
Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea pregabalinei de către femeile gravide. Studiile
la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la
om nu este cunoscut.
Preglenix nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar (beneficiul terapeutic
matern depăşeşte net riscul potenţial pentru făt).
Alăptarea
Pregabalina se excretă în laptele uman (vezi pct. 5.2). Efectul pregabalinei asupra nou-născuţilor/
sugarilor nu este cunoscut. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe
tratamentul cu pregabalină luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul
tratamentului pentru femeie.
6
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date clinice privind efectele pregabalinei asupra fertilităţii la femeii.
Într-un studiu clinic de evaluare a efectului pregabalinei asupra motilitaţii spermatozoizilor, subiecţi
sănătoşi de sex masculin au fost expuşi la pregabalină în doză de 600 mg/zi. După 3 luni de
tratament, nu au existat efecte asupra motilităţii spermatozoizilor.
Un studiu de fertilitate la femelele de şobolan a evidenţiat efecte adverse asupra reproducerii.
Studiile de fertilitate la şobolani masculi au evidenţiat efecte adverse asupra reproducerii şi
dezvoltării. Relevanţa clinică a acestor observaţii este necunoscută (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Preglenix poate avea o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje. Preglenix poate determina ameţeli şi somnolenţă şi, de aceea, poate influenţa
capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă
vehicule, să nu folosească utilaje complexe sau să nu se implice în alte activităţi potenţial
periculoase, decât dacă se cunoaşte în ce mod medicamentul afectează aceste activităţi.
4.8 Reacţii adverse
Într-un program clinic în care au fost incluşi peste 8900 pacienţi cu expunere la pregabalină, dintre
care peste 5600 au fost implicaţi în studii dublu-orb placebo controlate, cele mai frecvente reacţii
adverse raportate au fost ameţeală şi somnolenţă. Reacţiile adverse au fost, de obicei, de intensitate
uşoară până la moderată. În toate studiile controlate, frecvenţa întreruperii administrării din cauza
reacţiilor adverse a fost de 12% pentru pacienţii cărora li s-a administrat pregabalină şi de 5%
pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Cele mai frecvente reacţii adverse care au
determinat întreruperea tratamentului cu pregabalină au fost ameţeala şi somnolenţa.
În tabelul de mai jos, toate reacţiile adverse care apar cu o incidenţă mai mare decât cu placebo şi la
mai mult de un pacient sunt prezentate pe clase şi frecvenţă [foarte frecvente (> 1/10), frecvente (>
1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (>1/1000 şi 1/10000 şi <1/1000), foarte rare
(<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)]. În cadrul
aceleiaşi categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţiile adverse prezentate pot fi asociate şi cu bolile preexistente şi/sau cu medicamentele
administrate concomitent.
În tratamentul durerii neuropate centrale apărute din cauza traumatismului măduvei spinării,
incidenţa reacţiilor adverse în general, a reacţiilor adverse la nivelul SNC şi în special a
somnolenţei a fost crescută (vezi pct. 4.4).
În lista de mai jos, cu caractere italice, sunt incluse reacţii adverse adiţionale raportate după punerea
pe piaţă.
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Frecvente Rinofaringită
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente Neutropenie
Tulburări ale sistemului imunitar
7
Mai puţin frecvente Hipersensibilitate
Rare Angioedem, reacţii alergice
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Apetit crescut
Mai puţin frecvente Anorexie, hipoglicemie
Tulburări psihice
Frecvente Stare de euforie, confuzie, iritabilitate, dezorientare, insomnie, libido scăzut
Mai puţin frecvente Halucinaţii, atac de panică, nelinişte, agitaţie, depresie, comportament depresiv,
stare de exaltare, agresivitate, labilitate emoţională, depersonalizare, găsirea cu
dificultate a cuvintelor, vise anormale, libido crescut, anorgasmie, apatie
Rare Dezinhibiţie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Ameţeală, somnolenţă, cefalee
Frecvente Ataxie, tulburări de coordonare, tremor, dizartrie, amnezie, afectare a memoriei,
tulburări de atenţie, parestezii, hipoestezii, sedare, tulburări de echilibru,
letargie
Mai puţin frecvente Sincopă, stupor, mioclonii, pierdere a conştienţei, hiperactivitate psihomotorie,
dischinezie, ameţeală ortostatică (posturală), tremor intenţional, nistagmus,
tulburări cognitive, afectare mentală, tulburări de vorbire, hiporeflexie,
hiperestezie, senzaţie de arsură, ageuzie, stare generală de rău
Rare Convulsii, parosmie, hipochinezie, disgrafie
Tulburări oculare
Frecvente Vedere înceţoşată, diplopie
Mai puţin frecvente Pierderea vederii periferice, tulburări vizuale, tumefiere oculară,
afectarea câmpului visual, reducerea acuităţii vizuale, dureri oculare, astenopie,
fotopsie, xeroftalmie, hiperlacrimaţie, iritare oculară
Rare Pierderea vederii, keratită, oscilopsie, alterarea profundă a percepţiei vizuale,
midriază, strabism, percepţie vizuală strălucitoare
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente Vertij
Mai puţin frecvente Hiperacuzie
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Tahicardie, bloc atrioventricular de gradul I, bradicardie sinusală,
insuficienţǎ cardiacǎ congestivǎ
Rare Prelungirea intervalului QT , tahicardie sinusală, aritmie sinusală
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, bufeuri, congestie
facială, extremităţi reci
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Dispnee, epistaxis, tuse, congestie nazală, rinită, sforăit, uscăciune
8
nazală
Rare Edem pulmonar, încordare la nivelul gâtului
Tulburări gastrointestinale
Frecvente Vărsături, greaţǎ, constipaţie, diaree, flatulenţă, distensie abdominală,
xerostomie
Mai puţin frecvente Reflux gastro-esofagian, hipersecreţie salivară, hipoestezie orală
Rare Ascită, pancreatită, umflarea limbii, disfagie
Afectiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Erupţii cutanate papulare, urticarie, hiperhidroză, prurit
Rare Sindrom Stevens Johnson, transpiraţii reci
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Crampe musculare, artralgii, dureri lombare, dureri la nivelul membrelor,
spasm cervical
Mai puţin frecvente Tumefieri articulare, mialgii, spasme musculare, durere cervicală, rigiditate
musculară
Rare Rabdomioliză
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Incontinenţă urinară, disurie
Rare Insuficienţă renală, oligurie, retenţie urinară
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente Disfuncţie erectilă
Mai puţin frecvente Disfuncţie sexuală, ejaculare întarziată, dismenoree, dureri la
nivelul sânului
Rare Amenoree, scurgeri mamelonare, mărirea de volum a sânilor,
ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Edeme periferice, edeme, mers anormal, căzături, senzaţie de ebrietate, stare de
rău, fatigabilitate
Mai puţin frecvente Edem generalizat, edem facial, senzaţie de apăsare în piept, durere,
pirexie, sete, frisoane, astenie
Investigaţii diagnostice
Frecvente Creşterea greutăţii corporale
Mai puţin frecvente Creşterea creatinfosfokinazei, creşterea alaninaminotransferazei,
creşterea aspartataminotransferazei, creşterea valorilor glicemiei, scăderea
numărului de trombocite, creşterea creatininemiei, scăderea kaliemiei, scăderea
greutăţii corporale
Rare Scăderea numărului de leucocite
La unii pacienţi, după întreruperea tratamentului de lungă sau scurtă durată cu pregabalină, s-au
observat simptome de întrerupere. S-au menţionat următoarele reacţii: insomnie, cefalee, greaţă,
9
anxietate, diaree, sindrom gripal, convulsii, nervozitate, depresie, dureri, hiperhidroză şi ameţeli,
sugerând dependenţă fizică. La începutul tratamentului, pacientul trebuie informat despre acestea.
În ceea ce priveşte întreruperea tratamentului de lungă durată cu pregabalină, datele sugerează că
incidenţa şi severitatea simptomelor de întrerupere sunt dependente de doză.
Copii şi adolescenţi
Profilul de siguranţă al pregabalinei observat în două studii la copii şi adolescenţi (un studiu privind
farmacocinetica şi tolerabilitatea, n=65; un studiu de continuare cu privire la siguranţă, în regim
deschis, cu durata de 1 an, n=54) a fost similar cu cel observat în studiile la adulţi (vezi pct. 4.2, 5.1
şi 5.2).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, cel mai frecvent raportate reacţii adverse observate
în cazul supradozajului cu pregabalină au inclus somnolenţă, stare confuzională, agitaţie şi stare de
nelinişte.
Au fost raportate cazuri rare de comă.
Tratamentul supradozajului cu pregabalină trebuie să includă măsuri generale de susţinere şi, dacă
este necesar, poate include hemodializă (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX16
Substanţa activă, pregabalina, este un analog al acidului gama-aminobutiric (acidul (S)-3-
(aminometil)-5-metilhexanoic).
Mecanism de acţiune
Pregabalina se leagă de o subunitate auxiliară (α2- δ proteina) a canalelor de calciu voltaj-
dependente din sistemul nervos central.
Eficacitatea şi siguranţa clinică
Durerea neuropată
În studii, eficacitatea pregabalinei s-a demonstrat asupra neuropatiei diabetice, nevralgiei
postherpetice şi leziunilor măduvei spinării. Nu s-a studiat eficacitatea pe alte modele de durere
neuropată.
S-au efectuat 10 studii clinice controlate pe o perioadă mai mare de 13 săptămâni cu un regim de
administrare de două ori pe zi (BID) şi pe o perioadă de până la 8 săptămâni cu un regim de
administrare de trei ori pe zi (TID). În general, profilurile de siguranţă şi eficacitate pentru
regimurile de administrare BID şi TID au fost similare.
În studiile clinice desfăşurate pe o perioadă de până la 12 săptămâni pentru durerea neuropată
10
periferică şi cea centrală s-a observat o reducere a durerii încă din prima săptămână, care s-a
menţinut pe toată durata tratamentului.
În studiile clinice controlate privind durerea neuropată periferică, la 35% dintre pacienţii trataţi cu
pregabalină şi 18% dintre pacienţii trataţi cu placebo s-a înregistrat îmbunătăţirea cu 50% a scorului
durerii. Pentru pacienţii care nu au dezvoltat somnolenţă, o asemenea îmbunătăţire s-a observat la
33% dintre pacienţii trataţi cu pregabalină şi la 18% dintre pacienţii trataţi cu placebo. Pentru
pacienţii care au dezvoltat somnolenţă frecvenţa răspunsului a fost de 48% pentru pregabalină şi de
16% pentru placebo.
În studiul clinic controlat privind durerea neuropată centrală, la 22% dintre pacienţii trataţi cu
pregabalină şi 7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat îmbunătăţirea cu
50% a scorului durerii.
Epilepsie
Tratament adjuvant
S-au efectuat 3 studii clinice controlate, desfăşurate pe o durată de 12 săptămâni, fie cu două doze
pe zi (BID) fie cu trei doze pe zi (TID). În general, profilurile de siguranţă şi eficacitate pentru
regimurile de administrare BID şi TID au fost similare.
Reducerea frecvenţei convulsiilor s-a observat încă din prima săptămână de tratament.
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea şi siguranţa pregabalinei ca tratament adjuvant pentru epilepsie la pacienţii copii cu
vârsta mai mică de 12 ani şi adolescenţi nu au fost stabilite. Evenimentele adverse observate în
cadrul unui studiu privind farmacocinetica şi tolerabilitatea, care a înrolat pacienţi cu vârste între 3
luni şi 16 ani (n=65), au fost similare cu cele observate la adulţi. Rezultatele unui studiu cu privire la
siguranţă, în regim deschis, cu durata de 1 an, la 54 pacienţi copii şi adolescenţi cu epilepsie, cu
vârste între 3 luni şi 16 ani, indică faptul că evenimentele adverse reprezentate de pirexie şi infecţii
ale căilor respiratorii superioare au fost observate cu frecvenţă mai mare decât în studiile la adulţi
(vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2).
Monoterapie (pacienţi recent diagnosticaţi)
Pregabalina a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic controlat cu durată de 56 de săptămâni cu un
regim de administrare BID. Pregabalina nu a demonstrat non-inferioritate comparativ cu lamotrigina
din punct de vedere al criteriului final de evaluare, constând în 6 luni lipsite de convulsii.
Pregabalina şi lamotrigina au fost similare din punct de vedere al siguranţei şi au fost la fel de bine
tolerate.
Tulburare anxioasă generalizată
Pregabalina s-a investigat în 6 studii clinice controlate cu durata de 4-6 săptămâni, un studiu la
vârstnici cu durata de 8 săptămâni şi un studiu pentru prevenirea recăderii pe termen lung, cu o fază
dublu-orb cu durata de 6 luni de prevenire a recăderii.
Ameliorarea simptomelor din TAG, aşa cum este reflectată de scala Hamilton de evaluare a
anxietăţii (HAM-A), s-a observat din prima săptămână.
În studiile clinice controlate (cu durata de 4-8 săptămâni) la 52% dintre pacienţii trataţi cu
pregabalină şi 38% dintre pacienţii cărora li s-a administrat cu placebo s-a înregistrat o ameliorare
cu cel puţin 50% a scorului HAM-A total între stadiul iniţial şi cel final al studiului.
În cadrul studiilor clinice controlate, la o proporţie mai mare de pacienţi care au utilizat pregabalină
decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo a fost raportată vedere înceţoşată care a dispărut
în majoritatea cazurilor odată cu continuarea tratamentului. În cadrul studiilor clinice controlate
testarea oftalmologică (incluzând testarea acuităţii vizuale, testarea formală a câmpului vizual şi
examinarea fundoscopică prin dilatarea pupilei) a fost realizată la peste 3600 pacienţi. La aceşti
pacienţi, acuitatea vizuală a fost redusă la 6,5% din pacienţii care au utilizat pregabalină şi 4,8% din
11
pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Modificările de câmp vizual au fost detectate la 12,4%
din pacienţii trataţi cu pregabalină şi 11,7% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Modificările fundoscopice au fost observate la 1,7% dintre pacienţii care au utilizat pregabalină şi
2,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Starea de echilibru farmacocinetic pentru pregabalină este similară la voluntarii sănătoşi și pacienţii
cu epilepsie care utilizează medicaţie antiepileptică.
Absorbţie
Pregabalina se absoarbe rapid atunci când se administrează pe nemâncate, cu atingerea
concentraţiei plasmatice maxime într-o oră după administrarea atât a unei doze unice, cât şi a
dozelor multiple. Biodisponibilitatea orală a pregabalinei este estimată la ≥90% şi este
independentă de doză. După administrări repetate, starea de echilibru este atinsă în 24 până la 48
ore. Viteza de absorbţie a pregabalina este scăzută atunci când se administrează concomitent cu
alimentele, rezultând scăderea C
max cu aproximativ 25-30% şi întârzierea tmax cu aproximativ 2,5
ore. Totuşi, administrarea pregabalinei odată cu alimentele nu a prezentat efecte semnificative clinic
asupra gradului de absorbţie al pregabalinei.
Distribuţie
În studiile preclinice, s-a demonstrat că pregabalina traversează bariera hematoencefalică la
şoarece, şobolan şi maimuţă. S-a demonstrat că pregabalina traversează placenta la şoarece şi este
prezent în laptele femelelor de şobolan. La om, volumul aparent de distribuţie al pregabalinei după
administrarea orală este de aproximativ 0,56 l/kg. Pregabalina nu se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
La om, pregabalina suferă o metabolizare neglijabilă. După o doză de pregabalină marcată
radioactiv, aproximativ 98% din radioactivitatea regasită în urină a fost sub formă de pregabalină
netransformat. Derivatul N-metilat al pregabalinei, principalul metabolit al pregabalinei descoperit
în urină, reprezintă 0,9% din doză. Studiile preclinice nu au relevat niciun indiciu al racemizării
enantiomerului S al pregabalinei la enantiomer R.
Eliminare
Pregabalina se elimină din circulaţia sistemică în principal prin excreţie renală, sub formă de
medicament netransformat. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al pregabalinei
este de 6,3 ore. Clearance-ul plasmatic al pregabalinei şi clearance-ul renal sunt direct proporţionale
cu clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2 Insuficienţă renală).
La pacienţii cu afectarea funcţiei renale sau hemodializaţi este necesară ajustarea dozelor (vezi pct.
4.2 Tabelul 1).
Linearitate/non-linearitate
Farmacocinetica pregabalinei este lineară la doze mai mari decât doza zilnică recomandată.
Variabilitatea farmacocinetică interindividuală pentru pregabalină este mică (<20%).
Farmacocinetica dozelor multiple este predictibilă din datele pentru doza unică. Totuşi, în practică,
nu este necesară monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice de pregabalină.
Sex
Studiile clinice evidenţiază că sexul nu influenţează clinic semnificativ concentraţiile plasmatice ale
pregabalinei.
Insuficienţă renală
Clearance-ul pregabalinei este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. În plus, pregabalina
se elimină eficace din plasmă prin hemodializă (după 4 ore de hemodializă concentraţiile
plasmatice ale pregabalinei sunt reduse cu aproximativ 50%). Deoarece eliminarea renală este calea
majoră de eliminare, la pacienţii cu insuficienţă renală este necesară reducerea dozelor, iar după
12
efectuarea şedinţelor de hemodializă sunt necesare doze suplimentare (vezi pct. 4.2 Tabel 1).
Insuficienţă hepatică
Nu s-au efectuat studii farmacocinetice specifice la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece
pregabalina nu suferă o metabolizare semnificativă la om şi se excretă în urină predominant sub
formă de medicament netransformat, se poate afirma că insuficienţa hepatică nu afectează
semnificativ concentraţiile plasmatice ale pregabalinei.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica pregabalinei a fost evaluată la pacienţii copii şi adolescenţi cu epilepsie (grupe de
vârstă: 1-23 luni, 2-6 ani, 7-11 ani şi 12-16 ani), la valori ale dozajului de 2,5, 5, 10, şi 15 mg/kg
și zi,
într-un studiu privind farmacocinetica şi tolerabilitatea.
După administrarea orală, à jeun, a pregabalinei la pacienţii copii şi adolescenţi, în general, timpul
până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a fost similar la toate grupele de vârstă şi a fost de
0,5 până la 2 ore după administrarea dozei.
Parametrii C
max şi ASC ai pregabalinei au crescut liniar cu creşterea dozei în cadrul fiecărei grupe de
vârstă. ASC a fost mai mică cu 30% la pacienţii copii cu o greutate mai mică de 30 kg, datorită unui
clearance ajustat cu greutatea corporală crescut, de 43%, la aceşti pacienţi în comparaţie cu pacienţii
cu o greutate ≥30 kg.
Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost, în medie, de 3-4 ore la pacienţii copii cu
vârsta de până la 6 ani şi de 4-6 ore la cei cu vârsta de 7 ani şi mai mare.
Analiza farmacocinetică populaţională a arătat faptul că clearance-ul creatininei constituie o
covariabilă semnificativă a clearance-ului oral al pregabalinei, greutatea corporală este o covariabilă
semnificativă a volumului aparent de distribuiţie după administrarea orală, iar aceste relaţii sunt
similare la pacienţii copii şi adolescenţi şi cei adulţi.
Farmacocinetica pregabalinei la pacienţii cu vârsta mai mică de 3 luni nu a fost studiată (vezi pct.
4.2, 4.8 şi 5.1).
Persoane vârstnice (cu vârsta peste 65 ani)
Clearance-ul pregabalinei tinde să scadă odată cu înaintarea în vârstă. Această scădere a clearance-
ului oral al pregabalinei este paralel cu scăderea clearance-ul creatininei asociat cu înaintarea în
vârstă. Reducerea dozelor de pregabalină poate fi necesară la pacienţi cu funcţie renală compromisă
din cauza vârstei (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).
Alăptarea
Farmacocinetica pregabalinei 150 mg administrat la interval de 12 ore (doză zilnică de 300 mg) a
fost evaluată la un număr de 10 femei care alăptau, la interval de cel puțin 12 săptămâni
postpartum. Alăptarea a avut puțină sau nicio influență asupra farmacocineticii pregabalinei.
Pregabalina a fost eliminat în laptele matern la concentrații medii la starea de echilibru de
aproximativ 76% din cele din plasma maternă. Doza estimată primită de sugari din lapte
(presupunând un consum mediu de lapte matern de 150 ml/kg greutate corporală pe zi) de la mame
care au utilizat pregabalină în doză de 300 mg /zi sau doza maximă de 600 mg / zi, ar fi de 0,31,
respectiv 0,62 mg/kg greutate corporală pe zi. Aceste doze estimate reprezintă aproximativ 7% din
doza maternă zilnică totală calculată în mg/kg greutate corporală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile convenţionale privind siguranţa farmacologică la animale, pregabalina a fost bine tolerat
la doze relevante clinic. În studii privind toxicitatea după doze repetate la şobolan şi maimuţă s-au
observat efecte asupra SNC incluzând hipoactivitate, hiperactivitate şi ataxie. Creşterea incidenţei
atrofiei retiniene observate frecvent la şobolanul vârstnic albinos s-a observat după expunerea
îndelungată la pregabalină, de ≥ 5 ori mai mare decât expunerea medie la om, la doza maximă
13
recomandată clinic.
S-a demonstrat că pregabalina nu este teratogen la şoarece, şobolan sau iepure. Toxicitatea fetală la
şobolan şi iepure a apărut doar la expuneri cu mult peste expunerea la om. În studii privind
toxicitatea prenatală/postnatală, pregabalina induce toxicitate asupra dezvoltării embrionilor de
şobolan la expuneri > 2 ori faţă de expunerea maximă recomandată la om.
Reacţiile adverse asupra fertilităţii la şobolani masculi şi femele au fost observate numai la expuneri
suficient mai mari faţă de expunerile terapeutice. Reacţiile adverse asupra organelor de reproducere
masculine şi parametrilor spermei au fost reversibile şi au apărut numai la expuneri suficient mai
mari faţă de expunerile terapeutice sau au fost asociate cu procese degenerative spontane la nivelul
organelor reproducătoare masculine la şobolan. Prin urmare aceste efecte au fost considerate cu
relevanţă clinică scăzută sau lipsite de relevanţă clinică.
Bateriile de teste in vitro şi in vivo au arătat că pregabalina nu este genotoxic.
La şobolan şi la şoarece s-au efectuat studii de carcinogenitate cu pregabalină, cu durata de 2 ani.
La şobolan, nu s -a observat apariţia de tumori, la expuneri mai mari de 24 ori faţă de expunerea
medie umană la doza clinică maximă recomandată, de 600 mg/zi. La şoarece, nu s-a observat
creşterea incidenţei tumorale la expuneri similare cu expunerea medie la om, dar s-a observat o
creştere a incidenţei hemangiosarcomului la expuneri mai mari. Mecanismul non-genotoxic al
formaţiunilor tumorale induse de pregabalină la şoarece implică modificări trombocitare şi
proliferare celulară endotelială asociată. Aceste modificări trombocitare nu au fost prezente la
şobolan sau la om, fapt bazat pe datele clinice pe termen scurt şi pe termen lung limitat. Nu există
dovezi care să sugereze un risc asociat la om.
La puii de şobolan, tipurile de toxicitate nu diferă calitativ de cele observate la şobolanii adulţi.
Totuşi, puii de şobolan sunt mult mai sensibili. La expuneri terapeutice, au existat dovezi privind
semnele clinice din partea SNC de hiperactivitate şi bruxism şi câteva modificări ale procesului de
creştere (întreruperea tranzitorie a creşterii în greutate). Efecte asupra ciclului de împerechere s-au
observat la expuneri de 5 ori expunerea terapeutică la om.
La puii de şobolan s-a observat reducerea răspunsului acustic neaşteptat, la 1-2 săptămâni după
expunerea > de 2 ori expunerea terapeutică la om. La nouă săptămâni după expunere, acest efect nu
s- a mai observat.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Amidon pregelatinizat
Talc
Învelişul capsulei:
Gelatină
Dioxid de titan
Oxid roşu de fer (E172) (pentru 75 mg şi 300 mg)
Laurilsulfat de sodiu
Cerneala de inscripţionare:
Shellac
Oxid negru de fer (E172)
Propilenglicol
Hidroxid de potasiu
14
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC/Al, conținând 14, 21, 56, 60 sau 84 capsule.
Flacon din PEÎD de culoare alb, opac, cu capac prevăzut cu sistem de închidere din polipropilenă
securizat pentru copii, de culoare alb, opac, conținând 30, 200 sau 500 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi alte instrucţiuni de manipulare>
Fără cerinţe speciale la eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvĕzdova 1716/2b,
140 78 Praga 4,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7994/2015/01-08
7995/2015/01-08
7996/2015/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – August 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro
