DULOXETINA DR. REDDY'S 60 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Duloxetină Dr. Reddy’s 30 mg capsule gastrorezistente
Duloxetină Dr. Reddy’s 60 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine duloxetină 30 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare capsulă gastrorezistentă conţine sucroză 46,23 mg.
Fiecare capsulă conţine duloxetină 60 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare capsulă gastrorezistentă conţine sucroză 92,46 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă gastrorezistentă.
30 mg: pelete sferice de culoare albă până la aproape albă umplute în capsule gelatinoase de mărime ‘3’,
cu capul de culoare albastru opac și corpul de culoare alb opac, inscripționate cu ‘RDY609’ pe cap și cu
’30 mg’ pe corp cu cerneală galbenă aurie.
60 mg: pelete sferice de culoare albă până la aproape albă umplute în capsule gelatinoase de mărime ‘1’,
cu capul de culoare albastru opac și corpul de culoare verde opac, inscripționate cu ‘RDY610’ pe cap și
cu ’60 mg’ pe corp cu cerneală albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul tulburării depresive majore.
Tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică.
Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.
Duloxetină Dr. Reddy’s este indicat la adulţi.
Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
2 Tulburarea depresivă majoră
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În studiile
clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe zi, până la
doza maximă de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să sugereze că pacienţii care
nu răspund la doza iniţială recomandată
pot beneficia de creşteri ale dozei.
Răspunsul terapeutic se constată de obicei după 2-4 săptămâni de tratament.
După consolidarea răspunsului antidepresiv, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni,
pentru a se evita recăderile. La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu duloxetină şi care au un istoric
de episoade depresive majore repetate, poate fi luat în considerare un tratament de lungă durată cu doze
de 60 până la 120 mg pe zi.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza de iniţiere recomandată la majoritatea pacienţilor cu tulburare de anxietate generalizată este de 30
mg administrată o dată pe zi cu sau fără alimente. La pacienţii cu un răspuns insuficient doza trebuie
crescută la 60 mg, aceasta fiind doza uzuală de menţinere la majoritatea pacienţilor.
La pacienţii la care tulburarea de anxietate coexistă cu o tulburare depresivă majoră trebuie utilizată o
doză iniţială de 60 mg o dată pe zi (a se vedea de asemenea recomandările de dozare de mai sus).
În studii clinice, doze de până la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate şi au fost evaluate din punct de
vedere al siguranţei. În cazul pacienţilor cu răspuns insuficient la 60 mg, poate fi luată în considerare o
creştere a dozei până la 90 mg sau 120 mg. Creşterea dozei trebuie făcută în funcţie de răspunsul clinic şi
tolerabilitate.
După consolidarea răspunsului, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni pentru a se
evita recăderile.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În studiile
clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe zi, până la
doza maximă de 120 mg pe zi, administrată în prize divizate egale. Concentraţia plasmatică a duloxetinei
manifestă variabilitate inter-individuală mare (vezi pct. 5.2). În consecinţă, unii pacienţi care răspund
insuficient la 60 mg pot să beneficieze de o doză mai mare.
cienţilor cu un răspuns la tratament iniţial
inadecvat, răspunsul suplimentar după acest interval de timp este puţin probabil.
Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel puţin la fiecare trei luni) (vezi pct. 5.1).
Întreruperea tratamentului
Trebuie evitată întreruperea bruscă. La întreruperea definitivă a tratamentului cu Duloxetină Dr. Reddy’s,
doza trebuie scăzută treptat într-o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a reduce riscul
apariţiei reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă după o scădere a dozei sau la întreruperea
definitivă a tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua în considerare reinstituirea dozei
prescrise anterior. Ulterior, medicul poate continua să descrească doza, dar într-un ritm mai lent.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu se recomandă nicio ajustare a dozajului la pacienţii vârstnici numai pe baza vârstei. Totuşi, ca în cazul
oricărui medicament, este necesară prudenţă atunci când se tratează vârstnici, în special în cazul dozei de
120 mg pe zi Duloxetină Dr. Reddy’s pentru tulburarea depresivă majoră sau tulburare de anxietate
generalizată , pentru care datele sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
3 Insuficienţă hepatică
Duloxetină Dr. Reddy’s nu trebuie utilizat la pacienţii cu boli hepatice care determină insuficienţă
hepatică (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al
creatininei 30 până la 80 ml/min). Duloxetină Dr. Reddy’s nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă
renală severă (clearance al creatininei t disponibile date.
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Este contraindicată utilizarea concomitentă a duloxetinei cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai
monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5).
Boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Duloxetina nu trebuie utilizată în asociere cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina (inhibitori
potenţi ai
izoenzimei CYP1A2), dat fiind că această asociere duce la concentraţii plasmatice ridicate ale
duloxetinei (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei cienţii cu hipertensiune arterială necontrolată
deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare
Manie şi crize comiţiale
Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de manie sau diagnostic de tulburare
bipolară, şi/sau crize comiţiale.
Midriaza
În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la prescrierea
duloxetinei la pacienţii cu tensiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom acut cu unghi
închis.
4
Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă
La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială
semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectului noradrenergic ale duloxetinei. Au fost
raportate cazuri de criză hipertensivă la duloxetină, în special la pacienţii cu hipertensiune arterială pre-
existentă. Ca urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială şi/sau alte boli cardiace cunoscute, se
recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament. Duloxetina trebuie
utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror afecţiuni pot fi agravate de creşterea frecvenţei cardiace sau de
creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesară prudenţă atunci când duloxetina este utilizată
împreună cu medicamente ce îi pot afecta metabolismul (vezi pct. 4.5). În cazul pacienţilor ce prezintă o
creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu duloxetină trebuie avută în vedere fie o
scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi pct. 4.8).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă supuşi hemodializei (clearance al creatininei <30 ml/min) apar
concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, vezi pct.
4.3. Pentru informaţii în legătură cu pacienţii cu disfuncţie renală uşoară sau moderată, vezi pct. 4.2.
Sindrom serotoninergic
Ca în cazul altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afecţiune care pune viaţa în
pericol, poate apărea în cursul tratamentului cu duloxetină, în special în cazul utilizării concomitente a
altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS, INRS antidepresive triciclice sau triptani), cu
medicamente care afectează metabolizarea serotoninei, cum sunt IMAO, sau cu antipsihotice sau alţi
antagonişti ai dopaminei, care pot afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergică (vezi pct. 4.3 şi
4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale (de exemplu, agitaţie,
halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu, tahicardie, tensiune arterială oscilantă,
hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) şi / sau simptome
gastro-intestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree).
Dacă tratamentul concomitent cu duloxetina şi alte medicamente serotoninergice care pot afecta sistemele
de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergic este justificat punct de vedere clinic, se
recomandă urmărirea atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi creşterii dozei.
Sunătoarea
În cursul utilizării concomitente a duloxetinei cu preparate vegetale care conţin sunătoare (Hypericum
perforatum), reacţiile adverse pot fi mai frecvente.
Suicid
Tulburarea depresivă
majoră şi tulburarea de anxietate generalizată
Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune şi suicid (evenimente asociate
suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind că ameliorarea poate
să nu aibă loc în primele săptămâni sau mai mult de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape
până la apariţia acestei ameliorări. Experienţa clinică generală arată că riscul de suicid poate să crească în
stadiile iniţiale ale recuperării.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie duloxetină pot fi de asemenea asociate cu un risc crescut al
evenimentelor asociate suicidului. Suplimentar, aceste afecţiuni pot coexista cu tulburarea depresivă
majoră. Atunci când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice trebuie avute în vedere aceleaşi precauţii
ca în cazul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
5 Se ştie că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai mare de ideaţie
sau comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul tratamentului. O
metaanaliză a datelor din studii clinice controlate placebo cu medicamente antidepresive utilizate în
afecţiuni psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul pacienţilor sub 25 ani trataţi cu
antidepresive faţă de placebo.
În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au raportat cazuri de
ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct.4.8).
Tratamentul medicamentos trebuie însoţit de supravegherea îndeaproape a pacienţilor, mai ales a celor cu
risc ridicat, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi
persoanele care îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice alterare a stării
clinice, ideaţia/comportamentul suicidar şi orice modificări neobişnuite ale comportamentului şi să
solicite imediat ajutor medical dacă sunt prezente astfel de simptome.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Similar altor medicamente cu acţiune farmacologică similară (antidepresive), în cursul tratamentului cu
duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au semnalat cazuri izolate de ideaţie şi
comportament suicidar. Cu privire la factorii de risc suicidar in depresie, vezi mai sus. Medicii trebuie să
încurajeze pacienţii să raporteze în orice moment orice gânduri sau sentimente supărătoare.
Hemoragii
S-au raportat tulburări hemoragice, cum sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastro-intestinală în timpul
tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai recaptării
serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Se recomandă prudenţă la pacienţii care utilizează
anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia tromobocitelor (de
exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) şi la pacienţii cu tendinţe hemoragipare cunoscute.
Hiponatremia
La administrarea duloxetinei a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care concentraţia de sodiu
plasmatic a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia este cauzată de sindromul de secreţie inadecvată a
hormonului antidiuretic (SIHAD). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la vârstnici, în
special când au fost asociate antecedente recente sau afecţiuni care au predispus la dezechilibru volemic.
Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc crescut de hiponatremie, cum sunt pacienţii vârstnici, cirotici
sau deshidrataţi sau la pacienţii trataţi cu diuretice.
Întreruperea tratamentului
Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de întrerupere sunt frecvente, în special dacă
întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse constatate la întreruperea
bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 45% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină şi 23% dintre cei
trataţi cu placebo.
Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere constatat cu ISRS şi IRSN depinde de câţiva factori, incluzând
durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a dozei. Reacţiile cel mai frecvent raportate
sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome sunt uşoare până la moderate; totuşi, la unii
pacienţi acestea pot fi de intensitate severă. Simptomele apar de obicei în primele câteva zile de la
întreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome şi la pacienţi care au omis
accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitate şi se remit de obicei în curs de 2
săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). În consecinţă, se
recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat în cazul întreruperii definitive a tratamentului, într-
o perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în conformitate cu necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
6
Vârstnici
Datele asupra utilizării Duloxetină Dr. Reddy’s 120 mg la pacienţii vârstnici cu tulburări depresive
majore sau tulburare de anxietate generalizată sunt limitate. În consecinţă, este necesară prudenţă atunci
când se tratează pacienţi vârstnici cu dozajul maxim (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Acatizia/neliniştea psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizate printr-o stare de nelinişte percepută
subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de
incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele câteva
săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate dăuna.
Medicamente care conţin duloxetină
Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul durerii din
neuropatia diabetică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată şi incontinenţa
urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de medicamente trebuie evitată.
Hepatită/creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice
În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creşterea severă
a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a normalului), hepatită şi icter
(vezi pct. 4.8). Cele mai multe cazuri au apărut în primele luni de tratament. Leziunile hepatice au fost
predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu alte
medicamente care determină afectare hepatică.
Sucroză
Capsulele gastrorezistente Duloxetină Dr. Reddy’s conţin sucroză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de
intoleranţă la fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă de zaharază-izomaltază nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Duloxetina nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. La copiii şi
adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi cu placebo, în studiile clinice, s-au
observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi gânduri suicidare) şi ostilitate
(predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă, pe baza necesităţii clinice, se ia
totuşi decizia de a iniţia tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru a se observa apariţia
simptomelor suicidare (vezi pct. 5.1). Adiţional, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi
adolescenţi cu privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO): Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu
trebuie utilizată în asociere cu inhibitorii neselectivi ireversibili ai monoaminooxidazei (IMAO) sau timp
de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de înjumătăţire
plasmatică al duloxetinei, înainte de a începe tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă cel puţin 5 zile de
la întreruperea duloxetinei (vezi pct. 4.3).
Utilizarea duloxetinei concomitent cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este recomandată
(vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil şi nu trebuie administrat la
pacienţii trataţi cu duloxetină (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai izoenzimei CYP1A2
7 Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 poate avea ca
rezultat concentraţii crescute de duloxetină deoarece izoenzima CYP1A2 este implicată în metabolismul
duloxetinei. Fluvoxamina (100mg o dată/zi), un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2, a scăzut
clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% şi a crescut ASC
o-t de 6 ori. De aceea
duloxetina nu ar trebui administrată în asociere cu un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 ca
fluvoxamina (vezi pct. 4.3).
Medicaţia SNC
Riscul utilizării duloxetinei în asociere cu alte medicamente active asupra SNC nu a fost evaluat
sistematic, cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă, se recomandă prudenţă atunci când
Duloxetină Dr. Reddy’s se administrează în asociere cu alte medicamente sau substanţe cu acţiune
centrală, incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine,
morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).
Medicamente serotoninergice
În cazuri rare, la pacienţii care au utilizat ISRS/IRSN concomitent cu medicamente serotoninergici, s-a
raportat sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă duloxetina se utilizează concomitent cu
medicamente serotoninergice cum sunt ISRS/IRSN, antidepresive triciclice cum sunt clomipramina sau
amitriptilina, IMAO cum sunt moclobemida sau linezolid, sunătoarea (Hypericum perforatum), triptani,
tramadolul, petidina şi triptofanul (vezi pct. 4.4).
Efectul duloxetinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate de
izoenzima CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat al izoenzimei
CYP1A2, nu a fost afectată semnificativ de asocierea cu duloxetină (60 mg de două ori pe zi).
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al izoenzimei
CYP2D6. Atunci când duloxetina a fost administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi împreună cu o
doză unică de desipramină, un substrat al izoenzimei CYP2D6, ASC pentru desipramină a crescut de 3
ori. Asocierea duloxetinei (40 mg de două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la starea de echilibru a
tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu afectează farmacocinetica metabolitului activ 5-hidroxil şi nu
se recomandă ajustarea dozei. Se recomandă prudenţă la administrarea Duloxetină Dr. Reddy’s în
asociere cu medicamente metabolizate predominant de
izoenzima CYP2D6 (risperidonă, antidepresive
triciclice [ATC] ca de exemplu nortriptilină, amitriptilină şi imipramină) în special dacă acestea au index
terapeutic mic (cum sunt flecainida, propafenona şi metoprololul).
Anticoncepţionalele orale şi alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro demonstrează că
duloxetina nu induce activitatea catalitică a izoenzimei CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in vivo
ale interacţiunilor medicamentoase.
Anticoagulantele şi antiagregante plachetare: Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este asociată
cu anticoagulante orale sau antiagregante plachetare din cauza unui risc potenţial crescut de sângerare. S-
au raportat creşteri ale valorilor INR atunci când duloxetina a fost administrată concomitent cu warfarină.
Totuşi, în cadrul unui studiu de farmacologie clinică, administrarea duloxetinei concomitent cu warfarina
în condiţiile atingerii stării de echilibru, la voluntari sănătoşi, nu a determinat modificări semnificative ale
valorilor INR faţă de valorile iniţiale sau modificări ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei.
Efectele altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacide şi antagonişti H2: Asocierea duloxetinei cu antiacide care conţin aluminiu şi magneziu sau a
duloxetinei cu famotidină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau extinderii absorbţiei duloxetinei
după administrarea unei doze orale de 40 mg.
8 Inductorii izoenzimei CYP1A2: Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au
concentraţii plasmatice cu aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Duloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii masculine, şi efectele la femei au fost evidente numai la doze
care au provocat toxicitate maternă.
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la duloxetină
mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3).
Riscul potenţial la om este necunoscut. Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul
sarcinii, în special în ultima parte a acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale
pulmonare persistente la nou născut (HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea
dintre HAPPN şi tratamentul cu IRNS, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei având în
vedere mecanismul de acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).
Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot apare simptome de întrerupere după
utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere observate la
duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare, detresă respiratorie şi
convulsii. În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la naştere fie în primele zile după naştere.
Duloxetină Dr. Reddy’s trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul
potenţial pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă
intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului.
Alăptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii, duloxetina se
elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la sugar,este aproximativ 0,14% din
doza maternă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută, utilizarea
Duloxetină Dr. Reddy’s în cursul alăptării nu este recomandată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Utilizarea duloxetinei se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie instruiţi ca în
cazul în care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase ca de exemplu conducerea
vehiculelor folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
a. Sumarul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu duloxetină au fost greaţă, cefalee,
xerostomie, somnolenţă şi ameţeli. Totuşi, majoritatea reacţiilor adverse frecvente au fost uşoare până la
moderate, au apărut de obicei precoce în cursul tratamentului şi cele mai multe au tins să se remită chiar
dacă tratamentul a continuat.
9 b. Tabel cu sumarul reacţiilor adverse
Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate atât provenite din rapoarte spontane, cât şi cele
din cursul studiilor clinice placebo-controlate (însumând 9454 pacienţi în total dintre care 5703 trataţi cu
duloxetină şi 3751 cu placebo) efectuate în depresie, tulburarea de anxietate generalizată şi neuropatia
diabetică periferică algică.
Tabelul 1: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000
şi <1/100), rare (≥1/10000 şi 1/1000), foarte rare (<1/10000).
Foarte frecvente FrecventeMai puțin frecventeRare Foarte rare
Infecții și infestări
Laringită
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie anafilactică
Tulburare de hiper-
sensibilitate
Tuburări endocrine
Hipotiroidism
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Scădere a
apetitului
alimentar Hiperglicemie
(raportată în special
la pacienţii diabetici) Deshidratare
Hiponatremie
SIHAD
6
Tulburări psihice
Insomnie
Agitaţie
Scădere a
libidoului
Anxietate
Tulburări ale
orgasmului
Vise neobişnuite Ideaţie suicidară5,7
Tulburare a somnului
Bruxism
Dezorientare
Apatie Comportament
suicidar5,7
Manie
Halucinaţii
Agresivitate şi furie
4
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee
Somnolenţă
Ameţeli
Letargie
Tremor
Parestezii Acatizie7
Nervozitate
Tulburări ale atenţiei
Disgeuzie
Diskinezie
Sindromul
picioarelor neliniștite
Somn neodihnitor Sindrom serotonin-
ergic6
Convulsii1
Nelinişte
psihomotorie
6
Simptome
extrapiramidale
6
Tulburări oculare
Vedere neclară
Midriază
Afectare a vederii Glaucom
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus1 Vertij
10Otalgie
Tulburări cardiace
Palpitaţii
Tahicardie
Aritmie
supraventriculară, în
special fibrilaţie
atrială
Tulburări vasculare
Creştere a
tensiunii arteriale3
Congestie facială Sincopă
2
Hipertensiune
arterială3,7
Hipotensiune
arterială ortostatică
2
Răcire a
extremităţilor Criză hipertensivă
3,6
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Căscat
Constricţie faringiană
Epistaxis
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă
Xerostomie
Constipaţie
Diaree
Durere
abdominală
Vărsături
Dispepsie
Flatulenţă Hemoragie gastro-
intestinală7
Gastroenterită
Eructaţii
Gastrită
Disfagie Stomatită
Hematochezie
Halitoză
Tulburări hepatobiliare
Hepatită3
Creştere a
concentraţiei
plasmatice a
enzimelor hepatice
(ALAT, ASAT,
fosfataza alcalină)
Leziuni hepatice
acute Insuficienţă hepatică6
Icter6
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hipersudoraţie
Erupţii cutanate
tranzitorii Transpiraţii nocturne
Urticarie
Dermatită de contact
Transpiraţii reci
Reacţii de
fotosensibilitate
Tendinţă crescută la
echimoze Sindrom Stevens-
Johnson6
Angioedem6
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
11 Dureri musculo-
scheletice
Spasme
musculare Tensiune musculară
Fasciculaţii
musculare
Trismus
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Disurie
Polakiurie Retenţie urinară
Dificultate la urinare
Nicturie
Poliurie
Reducere a fluxului
urinar Miros anormal al
urinii
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncţie erectilă
Tulburare de
ejaculare
Ejaculare
întârziată Hemoragii în sfera
ginecologică
Tulburări menstruale
Disfuncţie sexuală
Durere a testiculelor Simptome specifice
menopauzei
Galactoree
Hiperprolactinemie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Căderi8
Fatigabilitate Durere toracică7
Indispoziţie
Senzaţie de rece
Sete
Frison
Stare generală de rău
Senzaţie de cald
Tulburări de mers
Investigaţii diagnostice
Scădere în
greutate
Creştere în greutate
Creştere a
concentraţiei
plasmatice a creatinin
fosfokinazei Creştere
a concentraţiei
plasmatice a
potasiului Creştere a
colesterolemiei
1Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea tratamentului. 2Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi sincopă au fost raportate în special la iniţierea
tratamentului.
3Vezi pct. 4.4. 4Cazurile de agresivitate şi furie au fost raportate în special la începutul tratamentului sau după
întreruperea sa.
5Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu
duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
6Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost observate
în studiile clinice placebo controlate.
7Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo. 8Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥65 de ani).
12
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de
întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii sau
senzaţii asemănătoare şocurile electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale somnului (inclusiv
insomnie şi vise intense), oboseală, somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor,
cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij.
În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste reacţii adverse sunt uşoare până la moderate şi auto-limitate, dar
la unii pacienţii pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca, atunci când tratamentul cu
duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin descreşterea graduală a dozelor
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină la pacienţi cu neuropatie diabetică
dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale
glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu duloxetină cât şi
la cei trataţi cu placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat până la 52 săptămâni, a existat
o creştere a HbA1c atât în grupul cu duloxetină cât şi în cel cu asistenţă de rutină, dar creşterea medie a
fost cu 0,3% mai mare în grupul tratat cu duloxetină. A existat, de asemenea, o mică creştere a glicemiei
în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în timp ce la
grupul cu asistenţă de rutină analizele de laborator respective au evidenţiat o uşoară reducere a valorilor.
Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel
constatat la pacienţii trataţi cu placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale măsurătorilor
QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei cu placebo.
d. Copii și adolescenți
Un total de 509 pacienți copii cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresivă majoră și 241 copii
și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani cu tulburare anxioasă generalizată au fost tratati cu
duloxetina în cadrul studiilor clinice. În general, profilul reacțiilor adverse a duloxetinei la copii şi
adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi.
Un total de 467 copii si adolescenti iniţial randomizaţi la duloxetină în studiile clinice, a cunoscut o
scădere medie în greutate de 0,1 kg în 10 săptămâni comparativ cu o scădere în greutate de 0,9 kg la 353
pacienți tratați cu placebo. Ulterior, pe o perioadă de prelungire de patru până la șase luni, aceşti pacienţi
în medie au tins spre recuperare la percentila de greutatea iniţială pe baza datelor referitoare la populaţia
de vârstă şi de sex potrivite.
În studiile de până la 9 luni, cu administrare de duloxetină la copii și adolescenți, a fost observată o
scădere globală medie de 1%, în percentila înălțimii (scădere de 2% la copii (7-11 ani) și creșterea de
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.
4.9 Supradozaj
13 S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, singură sau în asociere cu alte medicamente, în doze de
5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în supradozajul cu asocieri
medicamentoase, dar şi cu duloxetină singură, în doză de aproximativ 1000 mg. Semnele şi simptomele
supradozajului (duloxetină singură sau asociată cu alte medicamente) au inclus somnolenţă, comă,
sindrom serotoninergic, crize comiţiale, vărsături şi tahicardie.
Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua în
considerare tratament specific (cum este tratamentul cu ciproheptadină şi/sau control al temperaturii).
Trebuie asigurată cale respiratorie liberă. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale,
împreună cu măsuri simptomatice şi suportive corespunzătoare. Spălătura gastrică poate fi indicată dacă
se practică la puţin timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici. Cărbunele activat poate fi util pentru
a limita absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare, fiind puţin probabil ca diureza forţată,
hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Psihoanaleptice; Alte antidepresive, cod ATC: N06AX21.
Mecanism de acţiune
Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă slab
recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici, dopaminergici,
colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte, în funcţie de doză, valorile concentraţiei
extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite arii cerebrale.
Efecte farmacodinamice
În câteva modele preclinice ale durerii neuropate şi inflamatorii, duloxetina normalizează pragurile algice
şi atenuează comportamentul algic într-un model experimental de durere persistentă. Se consideră că
acţiunea de inhibare a durerii a duloxetinei este rezultatul potenţării căilor descendente de inhibare a
durerii din sistemul nervos central.
Eficacitate clinică şi date de siguranţă
Tulburarea depresivă majoră
Duloxetina a fost studiată într-un program clinic care a implicat 3158 pacienţi (1285 pacienţi-ani de
expunere), care au îndeplinit criteriile DSM-IV de depresie majoră. Eficacitatea duloxetinei în doza
recomandată de 60 mg o dată pe zi a fost demonstrată în trei din trei studii pe termen scurt, randomizate,
dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă la pacienţi adulţi trataţi în ambulator cu tulburare depresivă
majoră. Global, eficacitatea duloxetinei a fost demonstrată la doze zilnice între 60 şi 120 mg într-un total
de cinci din şapte studii pe termen scurt, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la
adulţii trataţi în ambulator, cu tulburare depresivă majoră.
Duloxetina a demonstrat superioritate statistică faţă de placebo măsurată prin ameliorarea scorului total
(incluzând atât simptomele emoţionale cât şi somatice ale depresiei) la Scala Hamilton pentru depresie în
17 puncte (HAM-D). Ratele de răspuns şi de remisiune au fost şi ele semnificativ statistic mai mari cu
duloxetină în comparaţie cu placebo. Numai o mică proporţie a pacienţilor incluşi în studiile clinice pivot
au avut depresie severă (scor iniţial HAM-D>25).
Într-un studiu pentru prevenirea recăderilor, pacienţii care au răspuns la tratamentul pe termen scurt,
deschis, de 12 săptămâni cu duloxetină 60 mg o dată pe zi au fost randomizaţi către duloxetină 60 mg o
14 dată pe zi sau către placebo pentru încă 6 luni. Duloxetina 60 mg o dată pe zi a manifestat superioritate
semnificativă statistic în comparaţie cu placebo (p=0,004) în ceea ce priveşte obiectivul primar,
prevenirea recăderii depresive, evaluat prin timpul până la recădere. Incidenţa recăderilor în cursul
perioadei de 6 luni de urmărire dublu-orb a fost de 17% şi 29% pentru duloxetină şi, respectiv, placebo.
De-a lungul perioadei de tratament dublu orb, controlat placebo, de 52 de săptămâni, pacienţii cu
tulburare depresivă majoră (TDM) recurentă care au fost trataţi cu duloxetină au înregistrat un timp
semnificativ mai lung (p 65 ani) cu
tulburare de anxietate generalizată a fost evaluată într-un studiu care a demonstrat o îmbunătățire
semnificativă statistic în HAM - un scor total de pacienți tratați cu duloxetină în comparație cu pacienții
tratați cu placebo. Eficacitatea și siguranța duloxetinei 30-120 mg o dată pe zi la pacienții vârstnici cu
tulburare de anxietate generalizată au fost similare cu cele observate în studiile cu pacienți adulți mai
tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienții vârstnici expuși la doza maximă (120 mg pe zi) sunt
limitate și, prin urmare, se recomandă prudență atunci când se utilizează această doză la vârstnici.
Durerea din neuropatia diabetică
periferică:
Eficacitatea duloxetinei în tratamentul durerii din neuropatia diabetică a fost stabilită în două studii
radomizate, cu durata de 12 săptămâni, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţi (22-88 ani)
ce prezentau durere neuropată diabetică de cel puţin 6 luni. Pacienţii care îndeplineau criteriile de
diagnostic de tulburare depresivă majoră au fost excluşi din aceste studii. Obiectivul primar a fost media
săptămânală a durerii medii pe 24 ore, înregistrată de către pacienţi în jurnal zilnic, pe o scală Likert de 11
puncte.
15 În ambele studii, duloxetina 60 mg o dată pe zi şi 60 mg de două ori pe zi a redus semnificativ durerea în
comparaţie cu placebo. La unii pacienţi, efectul a devenit vizibil în prima săptămână de tratament.
Diferenţa ameliorării medii dintre cele două braţe terapeutice active nu a fost semnificativă. La
aproximativ 65% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină versus 40% dintre cei trataţi cu placebo, s-a
consemnat reducerea cu cel puţin 30% a raportărilor referitoare la durere. Cifrele corespunzătoare pentru
reducerea cu cel puţin 50% a durerii au fost 50% şi, respectiv, 26%. Ratele răspunsului clinic
(ameliorarea durerii cu 50% sau mai mult) au fost analizate în funcţie de apariţia somnolenţei în cursul
tratamentului. La pacienţii care nu au prezentat somnolenţă, răspunsul clinic s-a manifestat la 47% dintre
cei care au primit duloxetină şi la 27% dintre cei trataţi cu placebo. La pacienţii care au prezentat
somnolenţă, ratele răspunsului clinic au fost 60% cu duloxetină şi 30% cu placebo. Este puţin probabil ca
pacienţii care nu au manifestat reducerea cu 30% a durerii în decurs de 60 zile de tratament să atingă
această valoare prin tratament mai îndelungat.
Într-un studiu deschis, de lungă durată, necontrolat, reducerea durerii la pacienţii care au răspuns la
tratamentul acut de 8 săptămâni cu duloxetină 60 mg o dată pe zi a fost menţinută pentru o perioadă de
timp suplimentară de 6 luni, conform măsurătorii parametrului durere medie pe 24 ore pe scala Brief Pain
Inventory (BPI).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta sub 7 ani.
Două studii clinice randomizate, dublu-orb, paralele, au fost efectuate la 800 de pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresiva majora (vezi pct. 4.2). Aceste două
studii au inclus o fază acută, controlată, de 10 săptămâni, cu administrare de placebo şi subtanţă activă
(fluoxetină), urmată de o perioadă de extensie de şase luni cu administrare controlată de tratament activ.
Nici duloxetina (30-120 mg), nici braţul activ de control (20-40 mg fluoxetina), nu s-au separat statistic
de placebo, la trecerea de la valoarea iniţială la obiectivul final pe baza scorului total conform Children´s
ntului din cauza evenimentelor adverse
a fost mai mare la pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu cei tratati cu fluoxetină, în principal din
cauza senzaţiilor de greaţă. În timpul perioadei de 10 săptămâni de tratament acut, au fost raportate
comportament suicidar (duloxetină 0/333 [0%], fluoxetină 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). De-a
lungul perioadei de 36 de săptămâni de desfăşurare a studiului, 6 din 333 de pacienţi iniţial randomizaţi la
duloxetină şi 3 din 225 de pacienţi iniţial randomizaţi la fluoxetină au experimentat comportament
suicidar (incidenţă ajustată în funcţie de expunere de 0,039 de evenimente pe an pe pacient pentru
duloxetină şi 0,026 pentru fluoxetină). În plus, un pacient care a trecut de la placebo la duloxetină a avut
un comportament suicidar în timpul administrării duloxetinei.
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat la 272 de pacienți cu vârsta cuprinsă
între 7-17 ani cu tulburare de anxietate generalizata. Studiul a inclus 10 saptamani de fază acută
controlată cu placebo, urmată de o perioadă de extensie de 18 săptămâni. În acest studiu a fost utilizat o
schemă de tratament flexibilă, pentru a permite o creștere lentă a dozei de la 30 mg o dată pe zi la doze
mai mari (maxim 120 mg o dată pe zi). Tratamentul cu duloxetină a arătat o mai mare ameliorare,
semnificativă statistic, a simptomelor GAD, masurată prin scor de severitate PARS pentru GAD
(diferența medie între duloxetină și placebo de 2,7 puncte [IÎ 95% 1.3 - 4.0]), după 10 săptămâni de
tratament. Menținerea efectului nu a fost evaluată. În timpul f
azei acute de 10 săptămâni de tratament nu a
fost nicio diferenţă, semnificativă statistic, între grupul cu administrare de duloxetină și grupul placebo cu
privire la rata de întrerupere a tratamentului din cauza recţiilor adverse. Doi pacienți care au trecut de la
placebo la administrare de duloxetina după faza acută au prezentat comportament suicidar în timp ce luau
duloxetină în timpul fazei de extensie. Nu a fost stabilită o concluzie asupra raportului beneficiu / risc
global în această grupă de vârstă (vezi de asemenea pct. 4.2 și 4.8).
gativităţii de a submite rezultatele
studiilor cu Duloxetină Dr. Reddy’s la toate subseturile populaţiei de copii şi adolescenţi în tratamentul
16 episodului depresiv major, durerea neuropată diabetică şi tulburarea de anxietate generalizată. Vezi pct.
4.2 pentru informaţii despre utilizarea duloxetinei la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de enzimele
oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei manifestă
variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în parte de sex, vârstă, fumat şi
statusului de metabolizator al izoenzimei CYP2D6.
Absorbţie: Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu C
max care apare la 6 ore după
administrare. Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la 80% (medie
de 50%). Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea concentraţiei maxime şi
secundar reduc valoarea absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste modificări nu au nici o semnificaţie
clinică.
Distribuţie: Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%.
Duloxetina se leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este
afectată de insuficienţa renală sau hepatică.
Metabolizare: Duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină.
Formarea celor doi metaboliţi principali,glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei şi conjugatul sulfat al
5-hidroxi 6-metoxi-duloxetinei, este catalizată de izoenzimele citocromului P450-2D6 şi 1A2. Pe baza
studiilor in vitrovi farmacologic.
Farmacocinetica duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori deficitari prin izoenzima CYP2D6 nu a
fost investigată specific. Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei plasmatice ale
duloxetinei sunt mai mari.
Eliminare: Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 până la 17
ore (în medie 12 ore). După o administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al duloxetinei este
cuprins între 22 l/oră până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După o administrare orală, clearance-ul
plasmatic aparent al duloxetinei este cuprins între 33 până la 261 l/oră (în medie 101 l/oră).
Grupe speciale de pacienţi
Sex: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu
aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferenţele
farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de sex
feminin.
Vârstă: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice (≥65
ani) (ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire este cu aproximativ 25% mai lung la
vârstnice), dar magnitudinea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica modificări ale dozei.
Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţa renală: Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF), dializaţi, au valori ale C
max şi ASC ale
duloxetinei de 2 ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de farmacocinetică ale
duloxetinei se limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Insuficienţa hepatică: Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica
duloxetinei. În comparaţie cu subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu
79% mai mic, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 ori mai mare iar ASC
a fost de 3,7 ori mai mare la pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a
metaboliţilor ei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.
17
Femei care alăptează: distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin 12
săptămâni postpartum. Duloxetina se elimină în laptele matern iar concentraţia la starea de echilibru în
laptele matern este în jur de o pătrime din cea plasmatică. La administrarea a 40 mg de două ori pe zi,
cantitatea de duloxetină în laptele matern este de aproximativ 7 μg/zi. Lactaţia nu a influenţat
farmacocinetica duloxetinei.
Copii şi adolescenţi: Farmacocinetica duloxetinei la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani,
cu tulburare depresiva majoră în urma administrării orale de 20 până la 120 mg o dată pe zi, a fost
caracterizată prin analiza modelului populaţional pe baza datelor din 3 studii. Modelul-concentrațiilor
plasmatice previzibile ale duloxetinei la starea de echilibru la pacienţii copii și adolescenţi au fost în mare
parte în domeniul de concentrații observate la pacienții adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolani.
În studiul de carcinogenitate la şobolan s-au constatat celule multinucleate în ficat, în absenţa altor
modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică sunt necunoscute. Femelele de
şoarece cărora li s-a admisitrat duloxetină timp de 2 ani au avut incidenţă crescută a adenoamelor şi
carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare (144 mg/kg şi zi), dar s-a considerat că acestea sunt
secundare inducţiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date de la şoareci este
necunoscută. Femelele de şobolan cărora li s-a administrat duloxetină (45 mg/kg şi zi) înaintea şi în cursul
împerecherii şi a perioadei iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de alimente şi greutăţii
materne, tulburări ale ciclului menstrual, indici reduşi ai naşterilor de pui vii şi ai supravieţuirii urmaşilor
şi întârzierea creşterii urmaşilor, la valori de expunere sistemică estimate a fi cel mult expunerea clinică
maximă (ASC). Într-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a observat o incidenţă mai mare a
malformaţiilor cardiovasculare şi ale scheletului la valori de expunere sistemică sub expunerea clinică
maximă (ASC). Nu s-au observat malformaţii într-un alt studiu, care a testat o doză mai mare a unei sări
diferite a duloxetinei. În studiile toxicităţii prenatale/postnatale la şobolan, duloxetina a indus efecte
adverse comportamentale la urmaşi la expuneri sub expunerea clinică maximă (ASC).
Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum şi a
scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare; inducerea enzimelor
hepatice, și vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg / kg / zi. Profilul de toxicitate generală al duloxetinei la
şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Concentraţia fără efecte adverse a fost
determinat a fi de 20 mg / kg / zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Hipromeloză
Acetat succinat de hipromeloză
Sucroză
Sfere de zahăr (conțin: sucroză, amidon din porumb)
Talc
Dioxid de titan (E171)
Trietil citrat
Glicină
18 Capsula:
Gelatină
Lauril sulfat de sodiu
Dioxid de titan (E171)
Indigo carmin (E132)
Oxid galben de fer (E172) (doar pentru capsulele de 60 mg)
Cerneală pentru inscripționare
Shellac
Propilenglicol
Oxid galben de fer (E172) (doar pentru capsulele de 30 mg)
Dioxid de titan (E171) (doar pentru capsulele de 60 mg)
Hidroxid de potasiu (doar pentru capsulele de 60 mg)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister PVC-PE-Aclar/Al.
Blister OPA/Al/PVC/Al.
Duloxetină Dr. Reddy’s 30 mg/ 60 mg capsule gastrorezistente este disponibil în ambalaje a 28 şi 98
capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dr. Reddy’s Laboratories România SRL
Str. Nicolae Caramfil nr. 71-73, etaj 5, spațiul 10, sector 1, Bucureşti, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7970/2015/01-02-03-04
7971/2015/01-02-03-04
19
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Iulie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Duloxetină Dr. Reddy’s 30 mg capsule gastrorezistente
Duloxetină Dr. Reddy’s 60 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine duloxetină 30 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare capsulă gastrorezistentă conţine sucroză 46,23 mg.
Fiecare capsulă conţine duloxetină 60 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare capsulă gastrorezistentă conţine sucroză 92,46 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă gastrorezistentă.
30 mg: pelete sferice de culoare albă până la aproape albă umplute în capsule gelatinoase de mărime ‘3’,
cu capul de culoare albastru opac și corpul de culoare alb opac, inscripționate cu ‘RDY609’ pe cap și cu
’30 mg’ pe corp cu cerneală galbenă aurie.
60 mg: pelete sferice de culoare albă până la aproape albă umplute în capsule gelatinoase de mărime ‘1’,
cu capul de culoare albastru opac și corpul de culoare verde opac, inscripționate cu ‘RDY610’ pe cap și
cu ’60 mg’ pe corp cu cerneală albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul tulburării depresive majore.
Tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică.
Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.
Duloxetină Dr. Reddy’s este indicat la adulţi.
Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
2 Tulburarea depresivă majoră
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În studiile
clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe zi, până la
doza maximă de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să sugereze că pacienţii care
nu răspund la doza iniţială recomandată
pot beneficia de creşteri ale dozei.
Răspunsul terapeutic se constată de obicei după 2-4 săptămâni de tratament.
După consolidarea răspunsului antidepresiv, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni,
pentru a se evita recăderile. La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu duloxetină şi care au un istoric
de episoade depresive majore repetate, poate fi luat în considerare un tratament de lungă durată cu doze
de 60 până la 120 mg pe zi.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza de iniţiere recomandată la majoritatea pacienţilor cu tulburare de anxietate generalizată este de 30
mg administrată o dată pe zi cu sau fără alimente. La pacienţii cu un răspuns insuficient doza trebuie
crescută la 60 mg, aceasta fiind doza uzuală de menţinere la majoritatea pacienţilor.
La pacienţii la care tulburarea de anxietate coexistă cu o tulburare depresivă majoră trebuie utilizată o
doză iniţială de 60 mg o dată pe zi (a se vedea de asemenea recomandările de dozare de mai sus).
În studii clinice, doze de până la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate şi au fost evaluate din punct de
vedere al siguranţei. În cazul pacienţilor cu răspuns insuficient la 60 mg, poate fi luată în considerare o
creştere a dozei până la 90 mg sau 120 mg. Creşterea dozei trebuie făcută în funcţie de răspunsul clinic şi
tolerabilitate.
După consolidarea răspunsului, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni pentru a se
evita recăderile.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În studiile
clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe zi, până la
doza maximă de 120 mg pe zi, administrată în prize divizate egale. Concentraţia plasmatică a duloxetinei
manifestă variabilitate inter-individuală mare (vezi pct. 5.2). În consecinţă, unii pacienţi care răspund
insuficient la 60 mg pot să beneficieze de o doză mai mare.
cienţilor cu un răspuns la tratament iniţial
inadecvat, răspunsul suplimentar după acest interval de timp este puţin probabil.
Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel puţin la fiecare trei luni) (vezi pct. 5.1).
Întreruperea tratamentului
Trebuie evitată întreruperea bruscă. La întreruperea definitivă a tratamentului cu Duloxetină Dr. Reddy’s,
doza trebuie scăzută treptat într-o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a reduce riscul
apariţiei reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă după o scădere a dozei sau la întreruperea
definitivă a tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua în considerare reinstituirea dozei
prescrise anterior. Ulterior, medicul poate continua să descrească doza, dar într-un ritm mai lent.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu se recomandă nicio ajustare a dozajului la pacienţii vârstnici numai pe baza vârstei. Totuşi, ca în cazul
oricărui medicament, este necesară prudenţă atunci când se tratează vârstnici, în special în cazul dozei de
120 mg pe zi Duloxetină Dr. Reddy’s pentru tulburarea depresivă majoră sau tulburare de anxietate
generalizată , pentru care datele sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
3 Insuficienţă hepatică
Duloxetină Dr. Reddy’s nu trebuie utilizat la pacienţii cu boli hepatice care determină insuficienţă
hepatică (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al
creatininei 30 până la 80 ml/min). Duloxetină Dr. Reddy’s nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă
renală severă (clearance al creatininei t disponibile date.
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Este contraindicată utilizarea concomitentă a duloxetinei cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai
monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5).
Boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Duloxetina nu trebuie utilizată în asociere cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina (inhibitori
potenţi ai
izoenzimei CYP1A2), dat fiind că această asociere duce la concentraţii plasmatice ridicate ale
duloxetinei (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei cienţii cu hipertensiune arterială necontrolată
deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare
Manie şi crize comiţiale
Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de manie sau diagnostic de tulburare
bipolară, şi/sau crize comiţiale.
Midriaza
În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la prescrierea
duloxetinei la pacienţii cu tensiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom acut cu unghi
închis.
4
Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă
La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială
semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectului noradrenergic ale duloxetinei. Au fost
raportate cazuri de criză hipertensivă la duloxetină, în special la pacienţii cu hipertensiune arterială pre-
existentă. Ca urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială şi/sau alte boli cardiace cunoscute, se
recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament. Duloxetina trebuie
utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror afecţiuni pot fi agravate de creşterea frecvenţei cardiace sau de
creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesară prudenţă atunci când duloxetina este utilizată
împreună cu medicamente ce îi pot afecta metabolismul (vezi pct. 4.5). În cazul pacienţilor ce prezintă o
creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu duloxetină trebuie avută în vedere fie o
scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi pct. 4.8).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă supuşi hemodializei (clearance al creatininei <30 ml/min) apar
concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, vezi pct.
4.3. Pentru informaţii în legătură cu pacienţii cu disfuncţie renală uşoară sau moderată, vezi pct. 4.2.
Sindrom serotoninergic
Ca în cazul altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afecţiune care pune viaţa în
pericol, poate apărea în cursul tratamentului cu duloxetină, în special în cazul utilizării concomitente a
altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS, INRS antidepresive triciclice sau triptani), cu
medicamente care afectează metabolizarea serotoninei, cum sunt IMAO, sau cu antipsihotice sau alţi
antagonişti ai dopaminei, care pot afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergică (vezi pct. 4.3 şi
4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale (de exemplu, agitaţie,
halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu, tahicardie, tensiune arterială oscilantă,
hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) şi / sau simptome
gastro-intestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree).
Dacă tratamentul concomitent cu duloxetina şi alte medicamente serotoninergice care pot afecta sistemele
de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergic este justificat punct de vedere clinic, se
recomandă urmărirea atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi creşterii dozei.
Sunătoarea
În cursul utilizării concomitente a duloxetinei cu preparate vegetale care conţin sunătoare (Hypericum
perforatum), reacţiile adverse pot fi mai frecvente.
Suicid
Tulburarea depresivă
majoră şi tulburarea de anxietate generalizată
Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune şi suicid (evenimente asociate
suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind că ameliorarea poate
să nu aibă loc în primele săptămâni sau mai mult de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape
până la apariţia acestei ameliorări. Experienţa clinică generală arată că riscul de suicid poate să crească în
stadiile iniţiale ale recuperării.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie duloxetină pot fi de asemenea asociate cu un risc crescut al
evenimentelor asociate suicidului. Suplimentar, aceste afecţiuni pot coexista cu tulburarea depresivă
majoră. Atunci când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice trebuie avute în vedere aceleaşi precauţii
ca în cazul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
5 Se ştie că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai mare de ideaţie
sau comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul tratamentului. O
metaanaliză a datelor din studii clinice controlate placebo cu medicamente antidepresive utilizate în
afecţiuni psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul pacienţilor sub 25 ani trataţi cu
antidepresive faţă de placebo.
În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au raportat cazuri de
ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct.4.8).
Tratamentul medicamentos trebuie însoţit de supravegherea îndeaproape a pacienţilor, mai ales a celor cu
risc ridicat, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi
persoanele care îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice alterare a stării
clinice, ideaţia/comportamentul suicidar şi orice modificări neobişnuite ale comportamentului şi să
solicite imediat ajutor medical dacă sunt prezente astfel de simptome.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Similar altor medicamente cu acţiune farmacologică similară (antidepresive), în cursul tratamentului cu
duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au semnalat cazuri izolate de ideaţie şi
comportament suicidar. Cu privire la factorii de risc suicidar in depresie, vezi mai sus. Medicii trebuie să
încurajeze pacienţii să raporteze în orice moment orice gânduri sau sentimente supărătoare.
Hemoragii
S-au raportat tulburări hemoragice, cum sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastro-intestinală în timpul
tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai recaptării
serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Se recomandă prudenţă la pacienţii care utilizează
anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia tromobocitelor (de
exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) şi la pacienţii cu tendinţe hemoragipare cunoscute.
Hiponatremia
La administrarea duloxetinei a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care concentraţia de sodiu
plasmatic a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia este cauzată de sindromul de secreţie inadecvată a
hormonului antidiuretic (SIHAD). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la vârstnici, în
special când au fost asociate antecedente recente sau afecţiuni care au predispus la dezechilibru volemic.
Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc crescut de hiponatremie, cum sunt pacienţii vârstnici, cirotici
sau deshidrataţi sau la pacienţii trataţi cu diuretice.
Întreruperea tratamentului
Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de întrerupere sunt frecvente, în special dacă
întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse constatate la întreruperea
bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 45% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină şi 23% dintre cei
trataţi cu placebo.
Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere constatat cu ISRS şi IRSN depinde de câţiva factori, incluzând
durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a dozei. Reacţiile cel mai frecvent raportate
sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome sunt uşoare până la moderate; totuşi, la unii
pacienţi acestea pot fi de intensitate severă. Simptomele apar de obicei în primele câteva zile de la
întreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome şi la pacienţi care au omis
accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitate şi se remit de obicei în curs de 2
săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). În consecinţă, se
recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat în cazul întreruperii definitive a tratamentului, într-
o perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în conformitate cu necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
6
Vârstnici
Datele asupra utilizării Duloxetină Dr. Reddy’s 120 mg la pacienţii vârstnici cu tulburări depresive
majore sau tulburare de anxietate generalizată sunt limitate. În consecinţă, este necesară prudenţă atunci
când se tratează pacienţi vârstnici cu dozajul maxim (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Acatizia/neliniştea psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizate printr-o stare de nelinişte percepută
subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de
incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele câteva
săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate dăuna.
Medicamente care conţin duloxetină
Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul durerii din
neuropatia diabetică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată şi incontinenţa
urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de medicamente trebuie evitată.
Hepatită/creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice
În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creşterea severă
a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a normalului), hepatită şi icter
(vezi pct. 4.8). Cele mai multe cazuri au apărut în primele luni de tratament. Leziunile hepatice au fost
predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu alte
medicamente care determină afectare hepatică.
Sucroză
Capsulele gastrorezistente Duloxetină Dr. Reddy’s conţin sucroză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de
intoleranţă la fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă de zaharază-izomaltază nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Duloxetina nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. La copiii şi
adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi cu placebo, în studiile clinice, s-au
observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi gânduri suicidare) şi ostilitate
(predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă, pe baza necesităţii clinice, se ia
totuşi decizia de a iniţia tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru a se observa apariţia
simptomelor suicidare (vezi pct. 5.1). Adiţional, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi
adolescenţi cu privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO): Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu
trebuie utilizată în asociere cu inhibitorii neselectivi ireversibili ai monoaminooxidazei (IMAO) sau timp
de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de înjumătăţire
plasmatică al duloxetinei, înainte de a începe tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă cel puţin 5 zile de
la întreruperea duloxetinei (vezi pct. 4.3).
Utilizarea duloxetinei concomitent cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este recomandată
(vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil şi nu trebuie administrat la
pacienţii trataţi cu duloxetină (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai izoenzimei CYP1A2
7 Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 poate avea ca
rezultat concentraţii crescute de duloxetină deoarece izoenzima CYP1A2 este implicată în metabolismul
duloxetinei. Fluvoxamina (100mg o dată/zi), un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2, a scăzut
clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% şi a crescut ASC
o-t de 6 ori. De aceea
duloxetina nu ar trebui administrată în asociere cu un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 ca
fluvoxamina (vezi pct. 4.3).
Medicaţia SNC
Riscul utilizării duloxetinei în asociere cu alte medicamente active asupra SNC nu a fost evaluat
sistematic, cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă, se recomandă prudenţă atunci când
Duloxetină Dr. Reddy’s se administrează în asociere cu alte medicamente sau substanţe cu acţiune
centrală, incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine,
morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).
Medicamente serotoninergice
În cazuri rare, la pacienţii care au utilizat ISRS/IRSN concomitent cu medicamente serotoninergici, s-a
raportat sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă duloxetina se utilizează concomitent cu
medicamente serotoninergice cum sunt ISRS/IRSN, antidepresive triciclice cum sunt clomipramina sau
amitriptilina, IMAO cum sunt moclobemida sau linezolid, sunătoarea (Hypericum perforatum), triptani,
tramadolul, petidina şi triptofanul (vezi pct. 4.4).
Efectul duloxetinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate de
izoenzima CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat al izoenzimei
CYP1A2, nu a fost afectată semnificativ de asocierea cu duloxetină (60 mg de două ori pe zi).
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al izoenzimei
CYP2D6. Atunci când duloxetina a fost administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi împreună cu o
doză unică de desipramină, un substrat al izoenzimei CYP2D6, ASC pentru desipramină a crescut de 3
ori. Asocierea duloxetinei (40 mg de două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la starea de echilibru a
tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu afectează farmacocinetica metabolitului activ 5-hidroxil şi nu
se recomandă ajustarea dozei. Se recomandă prudenţă la administrarea Duloxetină Dr. Reddy’s în
asociere cu medicamente metabolizate predominant de
izoenzima CYP2D6 (risperidonă, antidepresive
triciclice [ATC] ca de exemplu nortriptilină, amitriptilină şi imipramină) în special dacă acestea au index
terapeutic mic (cum sunt flecainida, propafenona şi metoprololul).
Anticoncepţionalele orale şi alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro demonstrează că
duloxetina nu induce activitatea catalitică a izoenzimei CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in vivo
ale interacţiunilor medicamentoase.
Anticoagulantele şi antiagregante plachetare: Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este asociată
cu anticoagulante orale sau antiagregante plachetare din cauza unui risc potenţial crescut de sângerare. S-
au raportat creşteri ale valorilor INR atunci când duloxetina a fost administrată concomitent cu warfarină.
Totuşi, în cadrul unui studiu de farmacologie clinică, administrarea duloxetinei concomitent cu warfarina
în condiţiile atingerii stării de echilibru, la voluntari sănătoşi, nu a determinat modificări semnificative ale
valorilor INR faţă de valorile iniţiale sau modificări ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei.
Efectele altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacide şi antagonişti H2: Asocierea duloxetinei cu antiacide care conţin aluminiu şi magneziu sau a
duloxetinei cu famotidină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau extinderii absorbţiei duloxetinei
după administrarea unei doze orale de 40 mg.
8 Inductorii izoenzimei CYP1A2: Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au
concentraţii plasmatice cu aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Duloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii masculine, şi efectele la femei au fost evidente numai la doze
care au provocat toxicitate maternă.
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la duloxetină
mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3).
Riscul potenţial la om este necunoscut. Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul
sarcinii, în special în ultima parte a acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale
pulmonare persistente la nou născut (HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea
dintre HAPPN şi tratamentul cu IRNS, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei având în
vedere mecanismul de acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).
Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot apare simptome de întrerupere după
utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere observate la
duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare, detresă respiratorie şi
convulsii. În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la naştere fie în primele zile după naştere.
Duloxetină Dr. Reddy’s trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul
potenţial pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă
intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului.
Alăptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii, duloxetina se
elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la sugar,este aproximativ 0,14% din
doza maternă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută, utilizarea
Duloxetină Dr. Reddy’s în cursul alăptării nu este recomandată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Utilizarea duloxetinei se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie instruiţi ca în
cazul în care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase ca de exemplu conducerea
vehiculelor folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
a. Sumarul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu duloxetină au fost greaţă, cefalee,
xerostomie, somnolenţă şi ameţeli. Totuşi, majoritatea reacţiilor adverse frecvente au fost uşoare până la
moderate, au apărut de obicei precoce în cursul tratamentului şi cele mai multe au tins să se remită chiar
dacă tratamentul a continuat.
9 b. Tabel cu sumarul reacţiilor adverse
Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate atât provenite din rapoarte spontane, cât şi cele
din cursul studiilor clinice placebo-controlate (însumând 9454 pacienţi în total dintre care 5703 trataţi cu
duloxetină şi 3751 cu placebo) efectuate în depresie, tulburarea de anxietate generalizată şi neuropatia
diabetică periferică algică.
Tabelul 1: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000
şi <1/100), rare (≥1/10000 şi 1/1000), foarte rare (<1/10000).
Foarte frecvente FrecventeMai puțin frecventeRare Foarte rare
Infecții și infestări
Laringită
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie anafilactică
Tulburare de hiper-
sensibilitate
Tuburări endocrine
Hipotiroidism
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Scădere a
apetitului
alimentar Hiperglicemie
(raportată în special
la pacienţii diabetici) Deshidratare
Hiponatremie
SIHAD
6
Tulburări psihice
Insomnie
Agitaţie
Scădere a
libidoului
Anxietate
Tulburări ale
orgasmului
Vise neobişnuite Ideaţie suicidară5,7
Tulburare a somnului
Bruxism
Dezorientare
Apatie Comportament
suicidar5,7
Manie
Halucinaţii
Agresivitate şi furie
4
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee
Somnolenţă
Ameţeli
Letargie
Tremor
Parestezii Acatizie7
Nervozitate
Tulburări ale atenţiei
Disgeuzie
Diskinezie
Sindromul
picioarelor neliniștite
Somn neodihnitor Sindrom serotonin-
ergic6
Convulsii1
Nelinişte
psihomotorie
6
Simptome
extrapiramidale
6
Tulburări oculare
Vedere neclară
Midriază
Afectare a vederii Glaucom
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus1 Vertij
10Otalgie
Tulburări cardiace
Palpitaţii
Tahicardie
Aritmie
supraventriculară, în
special fibrilaţie
atrială
Tulburări vasculare
Creştere a
tensiunii arteriale3
Congestie facială Sincopă
2
Hipertensiune
arterială3,7
Hipotensiune
arterială ortostatică
2
Răcire a
extremităţilor Criză hipertensivă
3,6
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Căscat
Constricţie faringiană
Epistaxis
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă
Xerostomie
Constipaţie
Diaree
Durere
abdominală
Vărsături
Dispepsie
Flatulenţă Hemoragie gastro-
intestinală7
Gastroenterită
Eructaţii
Gastrită
Disfagie Stomatită
Hematochezie
Halitoză
Tulburări hepatobiliare
Hepatită3
Creştere a
concentraţiei
plasmatice a
enzimelor hepatice
(ALAT, ASAT,
fosfataza alcalină)
Leziuni hepatice
acute Insuficienţă hepatică6
Icter6
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hipersudoraţie
Erupţii cutanate
tranzitorii Transpiraţii nocturne
Urticarie
Dermatită de contact
Transpiraţii reci
Reacţii de
fotosensibilitate
Tendinţă crescută la
echimoze Sindrom Stevens-
Johnson6
Angioedem6
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
11 Dureri musculo-
scheletice
Spasme
musculare Tensiune musculară
Fasciculaţii
musculare
Trismus
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Disurie
Polakiurie Retenţie urinară
Dificultate la urinare
Nicturie
Poliurie
Reducere a fluxului
urinar Miros anormal al
urinii
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncţie erectilă
Tulburare de
ejaculare
Ejaculare
întârziată Hemoragii în sfera
ginecologică
Tulburări menstruale
Disfuncţie sexuală
Durere a testiculelor Simptome specifice
menopauzei
Galactoree
Hiperprolactinemie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Căderi8
Fatigabilitate Durere toracică7
Indispoziţie
Senzaţie de rece
Sete
Frison
Stare generală de rău
Senzaţie de cald
Tulburări de mers
Investigaţii diagnostice
Scădere în
greutate
Creştere în greutate
Creştere a
concentraţiei
plasmatice a creatinin
fosfokinazei Creştere
a concentraţiei
plasmatice a
potasiului Creştere a
colesterolemiei
1Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea tratamentului. 2Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi sincopă au fost raportate în special la iniţierea
tratamentului.
3Vezi pct. 4.4. 4Cazurile de agresivitate şi furie au fost raportate în special la începutul tratamentului sau după
întreruperea sa.
5Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu
duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
6Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost observate
în studiile clinice placebo controlate.
7Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo. 8Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥65 de ani).
12
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de
întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii sau
senzaţii asemănătoare şocurile electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale somnului (inclusiv
insomnie şi vise intense), oboseală, somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor,
cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij.
În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste reacţii adverse sunt uşoare până la moderate şi auto-limitate, dar
la unii pacienţii pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca, atunci când tratamentul cu
duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin descreşterea graduală a dozelor
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină la pacienţi cu neuropatie diabetică
dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale
glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu duloxetină cât şi
la cei trataţi cu placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat până la 52 săptămâni, a existat
o creştere a HbA1c atât în grupul cu duloxetină cât şi în cel cu asistenţă de rutină, dar creşterea medie a
fost cu 0,3% mai mare în grupul tratat cu duloxetină. A existat, de asemenea, o mică creştere a glicemiei
în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în timp ce la
grupul cu asistenţă de rutină analizele de laborator respective au evidenţiat o uşoară reducere a valorilor.
Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel
constatat la pacienţii trataţi cu placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale măsurătorilor
QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei cu placebo.
d. Copii și adolescenți
Un total de 509 pacienți copii cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresivă majoră și 241 copii
și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani cu tulburare anxioasă generalizată au fost tratati cu
duloxetina în cadrul studiilor clinice. În general, profilul reacțiilor adverse a duloxetinei la copii şi
adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi.
Un total de 467 copii si adolescenti iniţial randomizaţi la duloxetină în studiile clinice, a cunoscut o
scădere medie în greutate de 0,1 kg în 10 săptămâni comparativ cu o scădere în greutate de 0,9 kg la 353
pacienți tratați cu placebo. Ulterior, pe o perioadă de prelungire de patru până la șase luni, aceşti pacienţi
în medie au tins spre recuperare la percentila de greutatea iniţială pe baza datelor referitoare la populaţia
de vârstă şi de sex potrivite.
În studiile de până la 9 luni, cu administrare de duloxetină la copii și adolescenți, a fost observată o
scădere globală medie de 1%, în percentila înălțimii (scădere de 2% la copii (7-11 ani) și creșterea de
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.
4.9 Supradozaj
13 S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, singură sau în asociere cu alte medicamente, în doze de
5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în supradozajul cu asocieri
medicamentoase, dar şi cu duloxetină singură, în doză de aproximativ 1000 mg. Semnele şi simptomele
supradozajului (duloxetină singură sau asociată cu alte medicamente) au inclus somnolenţă, comă,
sindrom serotoninergic, crize comiţiale, vărsături şi tahicardie.
Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua în
considerare tratament specific (cum este tratamentul cu ciproheptadină şi/sau control al temperaturii).
Trebuie asigurată cale respiratorie liberă. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale,
împreună cu măsuri simptomatice şi suportive corespunzătoare. Spălătura gastrică poate fi indicată dacă
se practică la puţin timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici. Cărbunele activat poate fi util pentru
a limita absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare, fiind puţin probabil ca diureza forţată,
hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Psihoanaleptice; Alte antidepresive, cod ATC: N06AX21.
Mecanism de acţiune
Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă slab
recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici, dopaminergici,
colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte, în funcţie de doză, valorile concentraţiei
extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite arii cerebrale.
Efecte farmacodinamice
În câteva modele preclinice ale durerii neuropate şi inflamatorii, duloxetina normalizează pragurile algice
şi atenuează comportamentul algic într-un model experimental de durere persistentă. Se consideră că
acţiunea de inhibare a durerii a duloxetinei este rezultatul potenţării căilor descendente de inhibare a
durerii din sistemul nervos central.
Eficacitate clinică şi date de siguranţă
Tulburarea depresivă majoră
Duloxetina a fost studiată într-un program clinic care a implicat 3158 pacienţi (1285 pacienţi-ani de
expunere), care au îndeplinit criteriile DSM-IV de depresie majoră. Eficacitatea duloxetinei în doza
recomandată de 60 mg o dată pe zi a fost demonstrată în trei din trei studii pe termen scurt, randomizate,
dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă la pacienţi adulţi trataţi în ambulator cu tulburare depresivă
majoră. Global, eficacitatea duloxetinei a fost demonstrată la doze zilnice între 60 şi 120 mg într-un total
de cinci din şapte studii pe termen scurt, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la
adulţii trataţi în ambulator, cu tulburare depresivă majoră.
Duloxetina a demonstrat superioritate statistică faţă de placebo măsurată prin ameliorarea scorului total
(incluzând atât simptomele emoţionale cât şi somatice ale depresiei) la Scala Hamilton pentru depresie în
17 puncte (HAM-D). Ratele de răspuns şi de remisiune au fost şi ele semnificativ statistic mai mari cu
duloxetină în comparaţie cu placebo. Numai o mică proporţie a pacienţilor incluşi în studiile clinice pivot
au avut depresie severă (scor iniţial HAM-D>25).
Într-un studiu pentru prevenirea recăderilor, pacienţii care au răspuns la tratamentul pe termen scurt,
deschis, de 12 săptămâni cu duloxetină 60 mg o dată pe zi au fost randomizaţi către duloxetină 60 mg o
14 dată pe zi sau către placebo pentru încă 6 luni. Duloxetina 60 mg o dată pe zi a manifestat superioritate
semnificativă statistic în comparaţie cu placebo (p=0,004) în ceea ce priveşte obiectivul primar,
prevenirea recăderii depresive, evaluat prin timpul până la recădere. Incidenţa recăderilor în cursul
perioadei de 6 luni de urmărire dublu-orb a fost de 17% şi 29% pentru duloxetină şi, respectiv, placebo.
De-a lungul perioadei de tratament dublu orb, controlat placebo, de 52 de săptămâni, pacienţii cu
tulburare depresivă majoră (TDM) recurentă care au fost trataţi cu duloxetină au înregistrat un timp
semnificativ mai lung (p 65 ani) cu
tulburare de anxietate generalizată a fost evaluată într-un studiu care a demonstrat o îmbunătățire
semnificativă statistic în HAM - un scor total de pacienți tratați cu duloxetină în comparație cu pacienții
tratați cu placebo. Eficacitatea și siguranța duloxetinei 30-120 mg o dată pe zi la pacienții vârstnici cu
tulburare de anxietate generalizată au fost similare cu cele observate în studiile cu pacienți adulți mai
tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienții vârstnici expuși la doza maximă (120 mg pe zi) sunt
limitate și, prin urmare, se recomandă prudență atunci când se utilizează această doză la vârstnici.
Durerea din neuropatia diabetică
periferică:
Eficacitatea duloxetinei în tratamentul durerii din neuropatia diabetică a fost stabilită în două studii
radomizate, cu durata de 12 săptămâni, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţi (22-88 ani)
ce prezentau durere neuropată diabetică de cel puţin 6 luni. Pacienţii care îndeplineau criteriile de
diagnostic de tulburare depresivă majoră au fost excluşi din aceste studii. Obiectivul primar a fost media
săptămânală a durerii medii pe 24 ore, înregistrată de către pacienţi în jurnal zilnic, pe o scală Likert de 11
puncte.
15 În ambele studii, duloxetina 60 mg o dată pe zi şi 60 mg de două ori pe zi a redus semnificativ durerea în
comparaţie cu placebo. La unii pacienţi, efectul a devenit vizibil în prima săptămână de tratament.
Diferenţa ameliorării medii dintre cele două braţe terapeutice active nu a fost semnificativă. La
aproximativ 65% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină versus 40% dintre cei trataţi cu placebo, s-a
consemnat reducerea cu cel puţin 30% a raportărilor referitoare la durere. Cifrele corespunzătoare pentru
reducerea cu cel puţin 50% a durerii au fost 50% şi, respectiv, 26%. Ratele răspunsului clinic
(ameliorarea durerii cu 50% sau mai mult) au fost analizate în funcţie de apariţia somnolenţei în cursul
tratamentului. La pacienţii care nu au prezentat somnolenţă, răspunsul clinic s-a manifestat la 47% dintre
cei care au primit duloxetină şi la 27% dintre cei trataţi cu placebo. La pacienţii care au prezentat
somnolenţă, ratele răspunsului clinic au fost 60% cu duloxetină şi 30% cu placebo. Este puţin probabil ca
pacienţii care nu au manifestat reducerea cu 30% a durerii în decurs de 60 zile de tratament să atingă
această valoare prin tratament mai îndelungat.
Într-un studiu deschis, de lungă durată, necontrolat, reducerea durerii la pacienţii care au răspuns la
tratamentul acut de 8 săptămâni cu duloxetină 60 mg o dată pe zi a fost menţinută pentru o perioadă de
timp suplimentară de 6 luni, conform măsurătorii parametrului durere medie pe 24 ore pe scala Brief Pain
Inventory (BPI).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta sub 7 ani.
Două studii clinice randomizate, dublu-orb, paralele, au fost efectuate la 800 de pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresiva majora (vezi pct. 4.2). Aceste două
studii au inclus o fază acută, controlată, de 10 săptămâni, cu administrare de placebo şi subtanţă activă
(fluoxetină), urmată de o perioadă de extensie de şase luni cu administrare controlată de tratament activ.
Nici duloxetina (30-120 mg), nici braţul activ de control (20-40 mg fluoxetina), nu s-au separat statistic
de placebo, la trecerea de la valoarea iniţială la obiectivul final pe baza scorului total conform Children´s
ntului din cauza evenimentelor adverse
a fost mai mare la pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu cei tratati cu fluoxetină, în principal din
cauza senzaţiilor de greaţă. În timpul perioadei de 10 săptămâni de tratament acut, au fost raportate
comportament suicidar (duloxetină 0/333 [0%], fluoxetină 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). De-a
lungul perioadei de 36 de săptămâni de desfăşurare a studiului, 6 din 333 de pacienţi iniţial randomizaţi la
duloxetină şi 3 din 225 de pacienţi iniţial randomizaţi la fluoxetină au experimentat comportament
suicidar (incidenţă ajustată în funcţie de expunere de 0,039 de evenimente pe an pe pacient pentru
duloxetină şi 0,026 pentru fluoxetină). În plus, un pacient care a trecut de la placebo la duloxetină a avut
un comportament suicidar în timpul administrării duloxetinei.
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat la 272 de pacienți cu vârsta cuprinsă
între 7-17 ani cu tulburare de anxietate generalizata. Studiul a inclus 10 saptamani de fază acută
controlată cu placebo, urmată de o perioadă de extensie de 18 săptămâni. În acest studiu a fost utilizat o
schemă de tratament flexibilă, pentru a permite o creștere lentă a dozei de la 30 mg o dată pe zi la doze
mai mari (maxim 120 mg o dată pe zi). Tratamentul cu duloxetină a arătat o mai mare ameliorare,
semnificativă statistic, a simptomelor GAD, masurată prin scor de severitate PARS pentru GAD
(diferența medie între duloxetină și placebo de 2,7 puncte [IÎ 95% 1.3 - 4.0]), după 10 săptămâni de
tratament. Menținerea efectului nu a fost evaluată. În timpul f
azei acute de 10 săptămâni de tratament nu a
fost nicio diferenţă, semnificativă statistic, între grupul cu administrare de duloxetină și grupul placebo cu
privire la rata de întrerupere a tratamentului din cauza recţiilor adverse. Doi pacienți care au trecut de la
placebo la administrare de duloxetina după faza acută au prezentat comportament suicidar în timp ce luau
duloxetină în timpul fazei de extensie. Nu a fost stabilită o concluzie asupra raportului beneficiu / risc
global în această grupă de vârstă (vezi de asemenea pct. 4.2 și 4.8).
gativităţii de a submite rezultatele
studiilor cu Duloxetină Dr. Reddy’s la toate subseturile populaţiei de copii şi adolescenţi în tratamentul
16 episodului depresiv major, durerea neuropată diabetică şi tulburarea de anxietate generalizată. Vezi pct.
4.2 pentru informaţii despre utilizarea duloxetinei la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de enzimele
oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei manifestă
variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în parte de sex, vârstă, fumat şi
statusului de metabolizator al izoenzimei CYP2D6.
Absorbţie: Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu C
max care apare la 6 ore după
administrare. Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la 80% (medie
de 50%). Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea concentraţiei maxime şi
secundar reduc valoarea absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste modificări nu au nici o semnificaţie
clinică.
Distribuţie: Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%.
Duloxetina se leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este
afectată de insuficienţa renală sau hepatică.
Metabolizare: Duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină.
Formarea celor doi metaboliţi principali,glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei şi conjugatul sulfat al
5-hidroxi 6-metoxi-duloxetinei, este catalizată de izoenzimele citocromului P450-2D6 şi 1A2. Pe baza
studiilor in vitrovi farmacologic.
Farmacocinetica duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori deficitari prin izoenzima CYP2D6 nu a
fost investigată specific. Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei plasmatice ale
duloxetinei sunt mai mari.
Eliminare: Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 până la 17
ore (în medie 12 ore). După o administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al duloxetinei este
cuprins între 22 l/oră până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După o administrare orală, clearance-ul
plasmatic aparent al duloxetinei este cuprins între 33 până la 261 l/oră (în medie 101 l/oră).
Grupe speciale de pacienţi
Sex: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu
aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferenţele
farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de sex
feminin.
Vârstă: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice (≥65
ani) (ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire este cu aproximativ 25% mai lung la
vârstnice), dar magnitudinea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica modificări ale dozei.
Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţa renală: Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF), dializaţi, au valori ale C
max şi ASC ale
duloxetinei de 2 ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de farmacocinetică ale
duloxetinei se limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Insuficienţa hepatică: Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica
duloxetinei. În comparaţie cu subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu
79% mai mic, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 ori mai mare iar ASC
a fost de 3,7 ori mai mare la pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a
metaboliţilor ei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.
17
Femei care alăptează: distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin 12
săptămâni postpartum. Duloxetina se elimină în laptele matern iar concentraţia la starea de echilibru în
laptele matern este în jur de o pătrime din cea plasmatică. La administrarea a 40 mg de două ori pe zi,
cantitatea de duloxetină în laptele matern este de aproximativ 7 μg/zi. Lactaţia nu a influenţat
farmacocinetica duloxetinei.
Copii şi adolescenţi: Farmacocinetica duloxetinei la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani,
cu tulburare depresiva majoră în urma administrării orale de 20 până la 120 mg o dată pe zi, a fost
caracterizată prin analiza modelului populaţional pe baza datelor din 3 studii. Modelul-concentrațiilor
plasmatice previzibile ale duloxetinei la starea de echilibru la pacienţii copii și adolescenţi au fost în mare
parte în domeniul de concentrații observate la pacienții adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolani.
În studiul de carcinogenitate la şobolan s-au constatat celule multinucleate în ficat, în absenţa altor
modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică sunt necunoscute. Femelele de
şoarece cărora li s-a admisitrat duloxetină timp de 2 ani au avut incidenţă crescută a adenoamelor şi
carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare (144 mg/kg şi zi), dar s-a considerat că acestea sunt
secundare inducţiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date de la şoareci este
necunoscută. Femelele de şobolan cărora li s-a administrat duloxetină (45 mg/kg şi zi) înaintea şi în cursul
împerecherii şi a perioadei iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de alimente şi greutăţii
materne, tulburări ale ciclului menstrual, indici reduşi ai naşterilor de pui vii şi ai supravieţuirii urmaşilor
şi întârzierea creşterii urmaşilor, la valori de expunere sistemică estimate a fi cel mult expunerea clinică
maximă (ASC). Într-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a observat o incidenţă mai mare a
malformaţiilor cardiovasculare şi ale scheletului la valori de expunere sistemică sub expunerea clinică
maximă (ASC). Nu s-au observat malformaţii într-un alt studiu, care a testat o doză mai mare a unei sări
diferite a duloxetinei. În studiile toxicităţii prenatale/postnatale la şobolan, duloxetina a indus efecte
adverse comportamentale la urmaşi la expuneri sub expunerea clinică maximă (ASC).
Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum şi a
scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare; inducerea enzimelor
hepatice, și vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg / kg / zi. Profilul de toxicitate generală al duloxetinei la
şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Concentraţia fără efecte adverse a fost
determinat a fi de 20 mg / kg / zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Hipromeloză
Acetat succinat de hipromeloză
Sucroză
Sfere de zahăr (conțin: sucroză, amidon din porumb)
Talc
Dioxid de titan (E171)
Trietil citrat
Glicină
18 Capsula:
Gelatină
Lauril sulfat de sodiu
Dioxid de titan (E171)
Indigo carmin (E132)
Oxid galben de fer (E172) (doar pentru capsulele de 60 mg)
Cerneală pentru inscripționare
Shellac
Propilenglicol
Oxid galben de fer (E172) (doar pentru capsulele de 30 mg)
Dioxid de titan (E171) (doar pentru capsulele de 60 mg)
Hidroxid de potasiu (doar pentru capsulele de 60 mg)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister PVC-PE-Aclar/Al.
Blister OPA/Al/PVC/Al.
Duloxetină Dr. Reddy’s 30 mg/ 60 mg capsule gastrorezistente este disponibil în ambalaje a 28 şi 98
capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dr. Reddy’s Laboratories România SRL
Str. Nicolae Caramfil nr. 71-73, etaj 5, spațiul 10, sector 1, Bucureşti, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7970/2015/01-02-03-04
7971/2015/01-02-03-04
19
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Iulie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2015
