BORTEZOMIB ACTAVIS 3,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bortezomib Actavis 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine bortezomib 3,5 mg (sub formă de ester manitol boronic).
După reconstituire, 1 ml soluţie pentru administrare subcutanată conţine bortezomib 2,5 mg.
După reconstituire, 1 ml soluţie pentru administrare intravenoasă conţine bortezomib 1 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă.
Pulbere sau aglomerat de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Bortezomib Actavis administrat în monoterapie sau în asociere cu doxorubicină lipozomală pegylată sau
dexametazonă este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu progresiv la care s-a
administrat anterior cel puţin un tratament şi la care s-a efectuat un transplant de celule stem
hematopoietice sau nu au indicaţie pentru un astfel de transplant.
Bortezomib Actavis în asociere cu melfalan şi prednison este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi
cu
mielom multiplu netrataţi anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu
transplant de celule stem hematopoietice.
Bortezomib Actavis în asociere cu dexametazonă sau cu dexametazonă şi talidomidă este indicat pentru
iniţierea tratamentului la pacienţii adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care sunt eligibili pentru
chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.
Bortezomib Actavis în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison este indicat în
tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom cu celule de mantă, netrataţi anterior şi care nu sunt eligibili
pentru transplant de celule stem hematopoietice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi administrat sub supravegherea unui medic specialist şi cu experienţă în
2
utilizarea medicamentelor chimioterapice. Bortezomib Actavis trebuie reconstituit de un profesionist în
domeniul sănătăţii.
Doze pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv (pacienţi trataţi cu cel puţin o terapie anterioară)
Monoterapie
Bortezomib Actavis3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă
sau subcutanată îndoza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de
douăsăptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această
perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă ca la pacienţi să se
administreze 2 cicluri terapeutice de Bortezomib Actavis după confirmarea unui răspuns complet. De
asemenea, se recomandă ca la pacienţii care răspund la tratament, dar la care nu se obţine o remisiune
completă, să se administreze un total de 8 cicluri terapeutice cu Bortezomib Actavis. Între administrarea
dozelor consecutive de Bortezomib Actavis trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru monoterapie
Tratamentul cu Bortezomib Actavis trebuie întrerupt la apariţia oricărui efect toxic non-hematologic de
Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia, după cum este prezentat mai jos (vezi şi pct.
4.4). Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu Bortezomib Actavis poate fi
reiniţiat cu o doză scăzută cu 25% (de la 1,3 mg/m
2, scăzută la 1,0 mg/m2; de la 1,0 mg/m2, scăzută la 0,7
mg/m2). Dacă efectele toxice nu se remit sau dacă reapar la cea mai mică doză, trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu Bortezomib Actavis, cu excepţia cazului în care beneficiul tratamentului
depăşeşte clar riscul.
Durerea neuropată şi/sau neuropatia periferică
rminată de administrarea de bortezomib
trebuie trataţi după cum este prezentat în Tabelul 1 (vezi pct 4.4). Pacienţii cu neuropatie severă
preexistentă pot fi trataţi cu Bortezomib Actavis numai după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu.
Tabelul 1: Modificări recomandate* ale dozei la pacienţii cu neuropatie determinată de bortezomib
Severitatea neuropatiei Modificări ale dozei
Grad 1 (asimptomatică; pierdere a reflexelor
tendionoase profunde sau parestezie), fără dureri
sau disfuncții Nu se aplică
Grad 1 sau Grad 2 (simptome moderate; limitare
a Activităților Cotidiene instrumentale (AC)) Reducere a dozei de Bortezomib Actavis până la
1 mg/m2
sau
Schimbarea ritmului de administrare a Bortezomib
Actavis la 1
,3 mg/m2o dată pe săptămână
Gradul 2 cu dureri sau gradul 3
(simptome severe; limitarea AC de
autoîngrijire***) Întreruperea tratamentului cu Bortezomib Actavis până
la remitereasimptomelor de toxicitate. Când efectele
toxice s-au remis, sereiniţiază tratamentul cu
Bortezomib Actavis, se scade doza la0,7 mg/m
2 o dată
pe săptămână
Gradul 4 (consecinţe cu risc letal; se
recomandă intervenţie imediată)şi/sau
neuropatie vegetativă severă Se întrerupe tratamentul cu Bortezomib Actavis
* Pe baza modificărilor dozelor în studiile de fază II şi III la pacienţi cu mielom multiplu şi a experienţei
după punerea pepiaţă. Clasificare pe baza Criteriilor Comune de Toxicitate ale NCI, CTCAE v 4.0.
3
** AC instrumentale: se referă la gătit, mersul la cumpărături după alimente sau haine, folosirea
telefonului, gestionareabanilor, etc;
*** AC de autoîngrijire: se referă la spălat, îmbrăcat şi dezbrăcat, hrănire, folosirea toaletei, administrarea
medicamentelor,fără a fi imobilizat la pat.
Asocierea terapeutică cu doxorubicina lipozomală pegylată
Bortezomib3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau
subcutanată îndoza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de
douăsăptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această
perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele
consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.
Doxorubicina lipozomală pegylată se administrează în doză de 30 mg/m
2 în ziua 4 a ciclului de
tratament cu bortezomib, prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, administrată după injectarea
bortezomibului.
Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atâta timp cât pacienţii nu au prezentat
bţinut un răspuns complet pot continua
tratamentul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspunsului complet, chiar dacă aceasta
înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pot continua atâta timp cât tratamentul
este tolerat şi continuă să răspundă la acesta, pacienţii a căror valori de paraproteină continuă să scadă
după 8 cicluri. Pentru informaţii suplimentare despre doxorubicina lipozomală pegylată, consultaţi
Rezumatulcaracteristicilor produsului pentru aceasta.
Asocierea terapeutică cu dexametazonă
Bortezomib 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau
subcutanată îndoza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de
douăsăptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această
perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele
consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.
Dexametazona se administrează oral în doză de 20 mg în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 şi 12 din ciclul de
tratament cu bortezomib.
La pacienţii care obţin un răspuns sau boala se stabilizează după 4 cicluri cu acest tratament asociat se
poate continua administrarea aceleiaşi asociere pentru maxim 4 cicluri suplimentare.
Pentru informaţii suplimentare despre dexametazonă, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
aceasta.
Ajustarea dozei în asocierea terapeutică la pacienţi cu mielom multiplu progresiv
Pentru ajustarea dozei de bortezomib în cazul utilizării asocierii terapeutice, urmaţi ghidurile de
modificare a dozei descrise mai sus în cazul monoterapiei.
Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule
stem hematopoietice
Asocierea terapeutică cu melfalan şi prednison
Bortezomib 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este administrat prin injecţie intravenoasă în
asociere cu melfalan şi prednison administrate pe cale orală, după cum este prezentat în Tabelul 2. O
perioadă de 6 săptămâni este considerată a fi un ciclu de tratament. În cadrul Ciclurilor 1-4,
bortezomib este administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 şi 32. În cadrul
Ciclurilor 5-9, bortezomibeste administrat o dată pe săptămână în zilele 1, 8, 22 şi 29. Intervalul de
timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.
Melfalan şi prednison trebuie administrate oral în zilele 1, 2, 3 şi 4 din prima săptămână a fiecărui
ciclu de tratament cu bortezomib. Se administrează nouă cicluri de tratament asociat.
4
Tabelul 2: Doze recomandate pentru bortezomib, când este utilizat în asociere cu melfalan şi
prednison
Bortezomib de două ori pe săptămână (ciclurile 1-4)
Săptă
mâna 1 2 3 4 5 6
Bz
(1.3
mg/m
2) Ziua
1 -- -- Ziua
4 Ziua
8 Ziua
11 Pauză
Ziua
22 Ziua
25 Ziua
29 Ziua
32 Pauză
M (9
mg/m2) Ziua
1 Ziua
2 Ziua
3 Ziua
4 -- -- Pauză -- -- -- -- Pauză
Bortezomib o dată pe săptămână(ciclurile 5-9)
Week 1 2 3 4 5 6
Bz
(1.3
mg/m
2) Ziua
1 -- -- -- Ziua 8 Pauză Ziua 22 Ziua 29 Pauză
M (9
mg/m2)
P (60
mg/m
2) Ziua
1 Ziua
2 Ziua
3 Ziua
4 -- Pauză -- Pauză
Bz= bortezomib, M= melfanal, P= prednison
Ajustările dozei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru terapia asociată cu
melfalan şi prednison
Înainte de începerea unui nou ciclu de tratament:
- Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 70 x 10
9/l şi numărul absolut de neutrofile trebuie să fie
≥1,0 x 109/l
- Efectele toxice altele decît cele hematologice trebuie să se remită până la Gradul 1 sau valoarea
iniţială
Tabelul 3: Modificări ale dozei în timpul ciclurilor ulterioare ale terapiei cu Bortezomib Actavis în
asociere cu melfalan şi prednison
Toxicitate Modificare sau amânarea tera
piei
Toxicitate hematologicăîn timpul unui ciclu
- Dacăîn ciclul anterior se observă
neutropenie sau trombocitopenie prelungită
de Grad 4 sau trombocitopenie cu
hemoragie
În următorul ciclu trebuie avutăîn vedere
scăderea dozei de melfalan cu 25%.
- Dacă numărul de trombocite ≤ 30 x109/l
sau NAN ≤ 0,75 x 109/l într-o zi în care se
administreazăbortezomib (alta decât
ziua 1) Terapia cu bortezomib trebuie întreruptă
- Dacă nu sunt administrate mai multe doze
de bortezomib dintr-un ciclu (≥ 3 doze în
timpul administrării de două ori pe
săptămână sau ≥ 2 doze în timpul
administrării o dată pe săptămână) Doza de bortezomib trebuie scăzută cu un nivel
(de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la
0,7 mg/m2)
5
Toxicitate Modificare sau amânarea tera
piei
Toxicitate de Gradul ≥ 3, alta decât cea
hematologică
Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt până
când simptomele toxicităţii s-au remis la
Gradul 1 sau valoarea iniţială. Apoi, bortezomib
p
(de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la
0,7 mg/m2). Pentru durere neuropaticăşi/sau
neuropatie periferică asociate cu bortezomib, se
menţine şi/sau se modificăbortezomib după cum
este prezentat în Tabelul 1.
Pentru informaţii suplimentare privind melfalan şi prednison, citiţi Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru aceste medicamente.
Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule
stem hematopoietice (terapie de inducţie)
Asocierea terapeutică cu dexametazonă
Bortezomib3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau
subcutanată îndoza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de
două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această
perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor consecutive
debortezomib trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.
Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale
ciclului de tratament cu bortezomib.
Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice.
Asocierea terapeutică cu dexametazonă şi talidomidă
Bortezomib 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau
subcutanată îndoza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de
două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 28 de zile.
Aceastăperioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor
consecutive de bortezomib trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.
Dexametazona se administrează pe cale oralăîn doza de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale
ciclului de tratament cu bortezomib.
Talidomida se administrează pe cale oralăîn doza de 50 mg zilnic în zilele 1-14 şi dacăeste tolerată
doza este crescută ulterior la 100 mg zilnic în zilele 15-28 şi apoi, poate fi crescută la 200 mg zilnic
începând cu ciclul 2 (a se vedea Tabelul 4).
Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice. Se recomandă administrarea a 2 cicluri
suplimentare la pacienţii care au cel puţin un răspuns parţial.
Tabelul 4: Doze pentru asocierea terapeutică cu bortezomib la pacienţii cu mielom multiplu
netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice
Bz+Dx Ciclurile 1 până la 4
Săptămâna 1 2 3
Bz (1.3 mg/m2)
Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Pauză
Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 -
Bz+Dx+T Ciclul 1
Săptămâna 1 2 3 4
Bz (1.3 mg/m2) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Rest Period Rest Period
T 50 mg Zilnic Zilnic - -
6
T 100 mga - - Zilnic Zilnic
Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11- -
Ciclurile 2 până la 4b
Bz (1.3 mg/m2) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Rest Period Rest Period
T 200 mga Zilnic Zilnic Zilnic Zilnic
Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11- -
Bz=bortezomib; Dx=dexametazonă; T=talidomidă aDoza de talidomidă este crescută la 100 mg începând cu săptămâna 3 a ciclului 1 doar dacă este tolerată
doza de 50 mg şi la 200 mg începând cu ciclul 2 în cazul în care doza de 100 mg este tolerată.
bPacienţilor care obţin cel puţin un răspuns parţial după 4 cicluri li se pot administra 6 cicluri
Ajustarea dozei la pacienţii care sunt eligibili pentru transplant
Pentru ajustările dozei de bortezomib, trebuie urmate recomandările din ghidurile privind modificarea
dozei în cazul monoterapiei.
În plus, când bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avută
în vedere reducerea corespunzătoare a dozelor acestora în cazul apariţiei toxicităţilor, în conformitate cu
recomandările din Rezumatul caracteristicilor produsului.
Doze la pacienţi cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrataţi anterior
Asocierea terapeutică cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicinăşi prednison (BzR-CAP)
Bortezomib 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injecţie intravenoasă sau
subcutanată la dozarecomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de
două săptămâni, înzilele 1, 4, 8, şi 11, urmată de o perioadă de pauză de 10 zile în zilele 12-21. Această
perioadă de 3săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă administrarea a şase cicluri
debortezomib, deşi în cazul pacienţilor care înregistrează răspuns pentru prima datăîn ciclul 6, se pot
administraîncă două cicluri suplimentare de bortezomib. Trebuie să treacă cel puţin 72 de ore între
dozele consecutive de bortezomib.
Următoarele medicamente se administrează în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib cu durata
de 3 săptămâni, prin perfuzie intravenoasă: rituximab la doza de 375 mg/m
2, ciclofosfamidă la doza de
750 mg/m2 şi doxorubicină la doza de 50 mg/m2.
Prednisonul se administrează oral la doza de 100 mg/m2 în zilele 1, 2, 3, 4 şi 5 a fiecărui ciclu de tratament
cu bortezomib.
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului administrat pacienţilor cu limfom cu celule de mantă netrataţi
anterior
Înainte de iniţierea unui nou ciclu de tratament:
• Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 100000 celule/μl, iar numărul absolut de neutrofile (NAN)
trebuie să fie ≥ 1500 celule/μL
• Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 75.000 celule/μl la pacienții cu infiltraţii la nivelul măduvei
osoase sau la cei cu sechestrare splenică
• Hemoglobina ≥ 8 g/dl
• Toxicităţile non-hematologice trebuie să se fi remis la Gradul 1 sau la nivelul iniţial.
Tratamentul cu Bortezomib Actavis trebuie întrerupt la apariţia oricăror toxicităţi non-hematologice ≥
grad 3 asociate tratamentului cu bortezomib (cu excepţia neuropatiei) sau a toxicităţilor hematologice
≥grad 3 (vezi şi pct. 4.4). Pentru ajustarea dozei vezi tabelul 5 de mai jos.
În cazul toxicităţilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite,
conform practicii standard locale.
Trebuie avutăîn vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a coloniilor de granulocite
în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament. Trebuie avutăîn vedere transfuzia
de trombocite pentru tratamentul trombocitopeniei în cazurile în care este clinic indicată.
7
Tabelul 5: Ajustări ale dozei în timpul tratamentului la pacienţi cu limfom cu celule de mantă
netratat anterior
Toxicitate Modificare sau amânare a dozelor
Toxicitate hematologică
- Neutropenie ≥ grad 3 însoţită de febră,
neutropenie de grad 4 ce durează peste 7 zile,
număr de trombocite < 10000 celule/μl Terapia cu bortezomib trebuie amânată timp de
până la 2 săptămâni până când pacientul are
NAN ≥ 750 celule/μlL şi un număr de trombocite
≥ 25000 celule
/μl.
- Dacă, după amânarea tratamentului cu
bortezomib toxicitatea nu se remite, aşa cum
este definit mai sus, atunci tratamentul cu
bortezomib trebuie întrerupt.
- Dacă toxicitatea se remite, adică pacientul
are NAN ≥ 750 celule/μl şi număr de
trombocite ≥ 25000 celule/μlL, administrarea de
bortezomib se
poate reiniţia la o doză scăzută cu o treaptă
(de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2 sau de la
1 mg/m2 la 0,7 mg/m2).
- Dacă numărul de trombocite
< 25000 celule/μl sau NAN < 750 celule/μl
în ziua de administrare a Bortezomib Actavis (în
afară de Ziua 1 a fiecărui ciclu) Terapia cu bortezomib trebuie amânată
Toxicităţi non-hematologice de grad ≥ 3
considerate ca fiind asociate cu bortezomib Terapia cu bortezomin trebuie amânată până la
remisiunea simptomelor de toxicitate la gradul 2
sau mai bine. Apoi, tratamentul cu bortezomib se
p
1,3 mg/m2 la1 mg/m2 sau de la 1 mg/m2 la 0,7
mg/m2). Încazul durerii neuropate şi/sau
neuropatieiperiferice asociate terapiei cu
bortezomib, aceasta trebuie amânatăşi/sau
modificată dupăcum este prezentat în Tabelul 1.
În plus, dacă bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie
avută în vedere scăderea corespunzătoare a dozei acestor medicamente în cazul apariţiei toxicităţilor,
conform recomandărilor din Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienți vârstnici
Nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu vârsta peste
65 de ani cu mielom multiplu sau limfom cu celule de mantă.
Nu există studii privind utilizarea bortezomibului la pacienții vârstnici cu mielom multiplu netrataţi
anterior care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem
hematopoietice. Prin urmare, la această categorie de pacienţi nu se pot face recomandări privind doza.
Într-un studiu, la pacienţii netratati anterior pentru limfom cu celule de mantă, 42,9% și 10,4% dintre
8
ULN Nu este cazul
> 1.0 x - 1.5 x LSVN Oricare Nu este cazul
Moderată > 1.5 x – 3 x LSVN Oricare Se reduce doza de bortezomib la 0,7
mg/m2în primul ciclu de tratament.
Seva lua în considerare creşterea
dozei la1,0 mg/m
2 sau scăderea
ulterioară adozei la 0,5 mg/m2în
următoarelecicluri terapeutice în
funcţie detolerabilitatea pacientului.
Severă > 3 x LSVN Oricare
Abrevieri: TGO = transaminaza glutamil oxalacetică serică;
AST = aspartat aminotransferaza; LSVN = limita superioară a valorilor normale
* Pe baza clasificării Grupului de Lucru privind Disfuncţia de Organ din cadrul NCI pentru încadrarea
tipului deinsuficienţă hepatică (uşoară, moderată, severă).
Insuficiență renală
La pacienţii cu disfuncţie renală uşoară până la moderată [clearance-ul creatininei [Cl Cr ]> 20ml/min
şi 1,73 m
2] farmacocinetica bortezomibului nu este influenţată; prin urmare, la aceşti pacienţi nu este
necesară modificarea dozei. Nu se cunoaşte dacă farmacocinetica bortezomibuluieste influenţată la
pacienţii cu insuficienţă renală severă care nu efectueazăşedinţe de dializă (ClCr<20ml/min şi
1,73 m²). Deoarece dializa poate scădea concentraţia plasmatică de bortezomib, Bortezomib Actavis
trebuie administrat după dializă (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării bortezomibului nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub
18 ani(vezi pct. 5.1 şi 5.2). Datele disponibile momentan sunt descrise la pct. 5.1, însă nu pot fi făcute
recomandări privind dozajul.
Mod de administrare
Bortezomib Actavis 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este destinat pentru administrare
intravenoasă sau subcutanată.
9
Nu trebuie folosite alte căi de administrare pentru Bortezomib Actavis. Administrarea intratecală a dus la
deces.
Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Administrare intravenoasă
Soluția reconstituită de Bortezomib Actavis 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează sub
formă de injecţie intravenoasăîn bolus, timpde 3-5 secunde, printr-un cateter intravenos plasat periferic
sau central, urmată de spălare cu soluţieinjectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Intervalul de timp
dintre dozele consecutive deBortezomib Actavis trebuie să fie de minim 72 de ore.
Administrare subcutanată
Soluția reconstituită de Bortezomib Actavis3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează sub
formă de injecţie subcutanată la nivelul coapsei (drepte sau stângi) sau la nivelul abdomenului (în partea
dreaptă sau stângă). Soluția trebuie injectată subcutant, sub un unghi de 45-90°. Locul de injectare trebuie
schimbat la administrări succesive.
Dacă după administrarea subcutanată a Bortezomib Actavis apar reacții adverse locale, poate fi
administrată o soluție cu concentrație mai mică (Bortezomib Actavis 3,5 mg poate fi reconstituit până la
concentrația de 1 mg/ml în loc de 2,5 mg/ml), sau se poate trece la administrarea prin injecție
intravenoasă.
Atunci când Bortezomib Actavis se administreazăîn asociere cu alte medicamente, se va lua în considerare
Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente pentru instrucţiuni de administrare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la bor sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Infiltrat pulmonar acut difuz şi pericardită.
Atunci când Bortezomib Actavis se administreazăîn asociere cu alt medicament, se va lua în
considerareRezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente pentru contraindicaţii
suplimentare.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când Bortezomib Actavis se administrează în asociere cu alte medicamente, trebuie luat în
considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente, înainte de iniţierea
tratamentului cu Bortezomib Actavis. Atunci când se utilizează talidomida, este necesară o atenţie
deosebităîn vederea depistării sarcinii şi a necesităţii prevenției acesteia (vezi pct. 4.6).
Administrare intratecală
Au existat cazuri de deces ca urmare a administrării intratecale inadecvate a bortezomibului. Bortezomib
1mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează numai pe cale intravenoasă, în timp ce
bortezomib 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează pe cale intravenoasă sau
subcutanată. Bortezomib Actavis nu trebuie administrat pe cale intratecală.
Toxicitate gastro-intestinală
Efectele toxice gastro-intestinale, incluzând greaţă, diaree, vărsături şi constipaţie sunt foarte frecvente
în timpul tratamentului cu Bortezomib Actavis. Mai puţin frecvent au fost raportate cazuri de ileus (vezi
pct. 4.8). De aceea pacienţii cu constipaţie trebuie atent monitorizaţi.
10
Toxicitate hematologică
Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu efecte toxice hematologice (trombocitopenie,
neutropenie şi anemie). În studiile desfăşurate la pacienţi cu mielom multiplu recidivant care au fost trataţi
cu bortezomibşi la pacienţii cu LCM netrataţi anterior cărora li s-a administratbortezomibîn asociere cu
rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicinăşi prednison (BzR-CAP), unul din cele mai frecvente efecte toxice
hematologice a fost trombocitopenia tranzitorie. Valoarea trombocitelor era cea mai scăzutăîn ziua 11 a
fiecărui ciclu de tratament cu bortezomibşi de obicei revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. Nu
s-a evidenţiat trombocitopenie cumulativă. Valoarea medie a numărului minim de trombocite determinat a
fost de aproximativ 40% din valoarea iniţialăîn studiile cu monoterapie în mielomul multiplu şi de 50% în
studiul pentru LCM. La pacienţii cu mielom în stadiu avansat severitatea trombocitopeniei s-a corelat cu
numărul de trombocite anterior tratamentului: la pacienţii cu număr iniţial de trombocite 75000/µl, numai 14% din 309
pacienţi au prezentat în timpul studiului un număr de trombocite ≤25000/µl.
La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), s-a observat o frecvenţă crescută (56,7% comparativ cu 5,8%)
de apariţie a trombocitopeniei de grad ≥ 3 la grupul de tratament cu bortezomib (BzR-CAP) comparativ cu
grupul de tratament fărăbortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristinăşi prednison [R-
CHOP]). Cele două grupuri de tratament au fost similare în ceea ce priveşte incidenţa globală a
evenimentelor hemoragice de toate gradele (6,3% în grupul de tratament BzR-CAP şi 5,0% în grupul R-
CHOP) precum şi a evenimentelor hemoragice de grad 3 şi superior (BzR-CAP: 4 pacienţi [1,7%]; R-
CHOP: 3 pacienţi [1,2%]). În grupul de tratament cu BzR-CAP, 22,5% dintre pacienţi au primit transfuzii
cu trombocite comparativ cu 2,9% din pacienţii din grupul de tratament cu R-CHOP.
Hemoragiile gastrointestinale şi intracerebrale au fost raportate în asociere cu terapia cu bortezomib. Prin
urmare, numărul de trombocite trebuie monitorizat înainte de administrarea fiecărei doze de bortezomib.
Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt în cazul în care numărul de trombocite este parativ cu riscurile, în specialîn cazul
trombocitopeniei moderate până la severăşi a factorilor de risc pentru hemoragie.
Hemoleucograma completă (HLG) inclusiv formula leucocitară şi numărătoarea trombocitelor trebuie
monitorizată frecvent în timpul tratamentului cu bortezomib. Transfuzia de trombocite trebuie avută în
vedere atunci când este clinic indicată (vezi pct. 4.2)
sibilăîntre ciclurile de tratament, fără
dovezi de neutropenie cumulativă. Valoarea neutrofilelor era cea mai scăzutăîn Ziua 11 a fiecărui ciclu de
tratament cu bortezomibşi de obicei revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. În studiul LYM-
3002, s-au administrat factori de stimulare a coloniilor la 78% dintre pacienţii din braţul de tratament cu
-CHOP. Deoarece pacienţii cu
neutropenie prezintă un risc crescut de infecţii, aceştia trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelorşi
simptomelor de infecţie şi trebuie trataţi cu promptitudine. În cazul toxicităţilor hematologice se pot
administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii locale standard . Trebuie
avutăîn vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a coloniilor de granulocite în cazul
întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament (
vezi pct.4.2).
Reactivarea virusului Herpes zoster
Profilaxia antiviralăeste recomandată la pacienţii trataţi cu Bortezomib Actavis. Într-un studiu clinic de
fază III efectuat la pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, incidenţa globală a reactivării virusului
Herpes zoster a fost mai frecventă la pacienţii trataţi cu bortezomib+melfalan+prednison comparativ cu
cei trataţi cu melfalan+prednison (14% comparativ cu 4%).
11
La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), incidenţa infecţiilor cu virusul Herpes zoster a fost de 6,7% în
braţul de tratament cu BzR-CAP şi de 1,2% în braţul de tratament cu R-CHOP (vezi pct. 4.8).
Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB)
În cazurile când rituximab este utilizat în asociere cu bortezomib, înainte de iniţierea tratamentului trebuie
să se efectueze întotdeauna screening-ul pentru VHB la pacienţii cu risc de infecţie cu VHB. Purtătorii de
hepatită B şi pacienţii cu antecedente de hepatită B trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia semnelor
după terapia de asociere cu rituximab şi
bortezomib. Trebuie avută în vedere profilaxia antivirală. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului
pentru informaţii suplimentare.
Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)
Au fost raportate la pacienţii în tratament cu bortezomib, cazuri foarte rare de cauză necunoscută de
infecţie cu virus John Cunningham (JC), determinând LMP şi deces. Pacienţilor diagnosticaţi cu LMP li s-
a administrat anterior sau concomitent tratament imunosupresor. Cele mai multe cazuri de LMP au fost
diagnosticate nu mai târziu de 12 luni de la administrarea primei doze de bortezomib. Pacienţii trebuie
monitorizaţi la intervale regulate de timp pentru orice simptome sau semne neurologice noi sau agravate
care ar putea sugera LMP ca parte a diagnosticului diferenţial al problemelor de la nivel SNC. Dacă se
suspecteazăun diagnostic de LMP, pacienţii trebuie să se adreseze unui specialist în LMP şi trebuie iniţiate
măsuri corespunzătoare de diagnostic pentru LMP. Se întrerupe tratamentul cuBortezomib Actavisîn cazul
în care LMP este diagnosticat.
Neuropatie periferică
Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu neuropatie periferică predominant senzorială. Cu
toate acestea, s-au raportat cazuri de neuropatie motorie severă cu sau fără neuropatie periferică
senzorială. Incidenţa neuropatiei periferice creşte la începutul tratamentului şi s-a observat că este
maximăîn timpul ciclului 5 de tratament.
Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor pentru simptome de neuropatie cum sunt senzaţie de
arsură, hiperestezie, hipoestezie, parestezie, disconfort, durere neuropatică sau senzaţie de slăbiciune. În
cadrul fazei III a unui studiu care a comparat bortezomibul administrat intravenos cu acela administrat
subcutanat, incidența evenimentelor de neuropatie periferică de grad ≥ 2 a fost de 24% în grupul cu
administrare subcutanată, respectiv 41% în grupul cu administrare intravenoasă (p = 0.0124). Neuropatia
periferică de grad ≥3 a apărut la 6% dintre pacienții din grupul de tratament subcutanat, comparativ cu
16% dintre pacienții din grupul de tratament intravenos (p = 0.0264). Incidența neuropatiei periferice de
toate gradele, asociată administrării intravenoase de bortezomib, a fost mai scăzută în studiile anterioare
cu bortezomib administrat intravenos decât în studiul MMY-3021.
Pacienţii la care apare sau se agravează neuropatia periferică, trebuie supuşi unei evaluări neurologice şi
pot necesita ajustarea dozei, sau a schemei terapeutice (vezi pct. 4.2). Neuropatia a fost tratată cu terapie
de susţinere şi alte terapii.
La pacienţii cărora li se administreazăBortezomib Actavisîn asociere cu medicamente cunoscute ca fiind
asociate cu neuropatia (de exemplu, talidomidă) trebuie avutăîn vedere monitorizarea precoce şi regulată a
simptomelor de neuropatie cauzată de tratament împreună cu o evaluare neurologicăşi trebuie luatăîn
considerare o reducere corespunzătoare a dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului.
În anumite cazuri existăşi o componentă de neuropatie vegetativă cu reacţii adverse cum sunt
hipotensiunea arterială ortostaticăşi constipaţia severă cu ileus, în plus faţă de neuropatia periferică.
Informaţiile despre neuropatia vegetativăşi rolul acesteia la aceste reacţii adverse sunt limitate.
Convulsii
La pacienţii fără antecedente de convulsii sau epilepsie s-au raportat mai puţin frecvent convulsiile.
12
Când se tratează pacienţi cu orice factori de risc pentru convulsii, sunt necesare precauţii speciale.
Hipotensiune arterială
Tratamentul cu bortezomib se asociază frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală.
Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare până la moderate şi apar în timpul tratamentului. La pacienţii
la care a apărut hipotensiune arterială ortostaticăîn timpul tratamentului cu bortezomib (injectare
intravenoasă) nu s-a evidenţiat existenţa hipotensiunii arteriale ortostatice anterior tratamentului cu
bortezomib. La majoritatea pacienţilor a fost necesar un tratament pentru hipotensiunea arterială
ortostatică. O mică parte dintre pacienţii cu hipotensiune arterială ortostatică au prezentat episoade de
sincopă. Hipotensiunea arterială ortostatică/posturală nu a avut o legătură strânsă cu administrarea în
bolus a bortezomibului. Nu se cunoaşte mecanismul acestui efect, deşi o componentăpoate fi datorată
neuropatiei vegetative. Neuropatia vegetativă poate avea legătură cu bortezomibul saubortezomibul poate
agrava o afecţiune preexistentă, cum este neuropatia diabetică sau amiloidă. Serecomandă prudenţă la
pacienţii cu antecedente de sincopăşi la care se administrează medicamentecunoscute ca fiind asociate cu
hipotensiunea arterială; sau la pacienţii deshidrataţi din cauza diareeisau a vărsăturilor recurente.
include ajustarea dozelor de
antihipertensive, rehidratarea sau administrarea de mineralocorticoizi şi/sau de simpatomimetice. Pacienţii
trebuie instruiţi să se adreseze medicului dacă apar simptome de ameţeală,confuzie sau leşin.
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)
Au fost raportate cazuri de SEPR la pacienţii cărora li s-a administrat bortezomib. SEPR este o boală
se manifestă prin crize convulsive,
hipertensiune arterială, cefalee, letargie, confuzie, cecitate şi alte tulburări neurologice şi oculare.
Imagistica cerebrală, de preferinţă imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM), este utilizată pentru a
confirma diagnosticul. La pacienţii care dezvoltă SEPR, tratamentul cu Bortezomib Actavis trebuie
întrerupt.
Insuficienţă cardiacă
În timpul tratamentului cu bortezomib s-au raportat dezvoltarea în mod acut sau agravarea
insuficienţei cardiace congestive şi/sau apariţia scăderii fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng.
Retenţia lichidiană poate fi un factor predispozant pentru semnele şi simptomele de insuficienţă
cardiacă. Pacienţii cu factori de risc pentru cardiopatie sau cardiopatie prezentă trebuie monitorizaţi
atent.
Electrocardiogramă
În studii clinice s-au observat cazuri izolate de prelungire a intervalului QT, fără a fi stabilită cauza.
Tulburări pulmonare
La pacienţii trataţi cu Bortezomib Actavis s-au raportat rar boli pulmonare infiltrative difuze acute de
etiologie necunoscută precum pneumonie, pneumonie interstiţială, infiltrat pulmonar şi sindrom de detresă
respiratorie acută (SDRA) (vezi pct. 4.8). Unele dintre aceste evenimente au fost letale. Se recomandă
mentului pentru a servi ca referinţă pentru
eventuale modificări pulmonare post tratament.
În eventualitatea unor simptome pulmonare noi sau agravate (de exemplu tuse, dispnee) trebuie
unzător. Înainte de a continua terapia cu
Bortezomib Actavis trebuie luat în considerare raportul risc/beneficiu.
Într-un studiu clinic, doi pacienţi (din doi) la care s-au administrat doze mari de citarabină (2 g/m
2 pe
zi) în perfuzie continuă timp de 24 ore, în asociere cu daunorubicinăşi bortezomib, pentru leucemie
mieloidă acută recidivată, au decedat prin SDRA la scurt timp de la debutul tratamentului şi studiul a
fostîncheiat. De aceea, acest regim specific cu administrare concomitentă de citarabinăîn doze mari
(2 g/m2 pe zi) prin perfuzie continuă pe durata a 24 de ore, nu este recomandat.
13
Insuficiență renală
Complicaţiile renale sunt frecvente la pacienţii cu mielom multiplu. Pacienţii cu disfuncţie renală
trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Insuficiență hepatică
Bortezomib este metabolizat de enzimele hepatice. Expunerea la bortezomib este crescută la pacienţii
cu disfuncţie hepatică moderată sau severă; aceşti pacienţi trebuie trataţi cu doze scăzute de
Bortezomib Actavisşi monitorizaţi atent pentru toxicitate (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Reacţii hepatice
S-au raportat cazuri rare de insuficienţă hepatică la pacienţii trataţi cu bortezomibşi cărora li s-au
administrat concomitent medicamente şi care aveau boli grave asociate. Alte reacţii hepatice raportate
includ creşteri ale valorilor enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie şi hepatită. Aceste modificări pot fi
reversibile dupăîntreruperea tratamentului cu bortezomib (vezi pct. 4.8).
Sindrom de liză tumorală
Deoarece bortezomib este o substanţă citotoxică, poate distruge rapid celulele maligne plasmatice şi
celulele LCM şi pot să apară complicaţiile sindromului de liză tumorală. Pacienţii cu impregnare
neoplazică mare, anterior tratamentului sunt expuşi riscului de sindrom de liză tumorală. Aceşti
pacienţi trebuie monitorizaţi atent şi trebuie luate precauţiile adecvate.
Administrarea concomitentă de medicamente
Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi atent când li se administrează bortezomib în asociere cu inhibitori
puternici ai CYP3A4. Se recomandă prudenţă când bortezomibul se administreazăîn asociere cu
substraturi ale enzimelor CYP3A4 sau CYP2C19 (vezi pct. 4.5).
La pacienţii la care se administrează oral medicamente hipoglicemiante este necesară confirmarea unei
funcţii hepatice normale şi trebuie manifestată prudenţă (vezi pct. 4.5).
Reacţii potenţial mediate prin complexe imune
S-au raportat, mai puţin frecvent, reacţii potenţial mediate prin complexe imune, cum ar fi reacţii de
tip boala serului, poliartrită cu erupţii cutanate tranzitorii şi glomerulonefrită proliferativă. Dacă apar
reacţii grave, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro demonstrează că bortezomib este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19,
2D6 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Având ca argument contribuţia limitată (7%) a CYP2D6 la
metabolizarea bortezomibului, nu se aşteaptă ca fenotipul metabolizatorului slab al CYP2D6 să
afecteze distribuţia generală a bortezomibului.
Un studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul ketoconazolului, un inhibitor potent al
CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o creştere medie a ASC
pentru bortezomib de 35% (IÎ90% [1,032 la 1,772], bazat pe datele de la 12 pacienţi. De aceea, pacienţii
trebuie să fie atent monitorizaţi atunci când li se administrează bortezomib concomitent cu inhibitori
potenţi ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, ritonavir).
Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul omeprazolului, un inhibitor potent al
CYP2C19 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidenţiat un efect
semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 17 pacienţi.
14
Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul rifampicinei, un inductor potent al
CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o scădere medie a ASC
pentru bortezomib de 45%, bazat pe datele obţinute de la 6 pacienţi. De aceea, nu se recomandă utilizarea
concomitentă a bortezomib cu inductori potenţi de CYP3A4 (de exemplu rifampicină, carbamazepină,
fenitoină, fenobarbital şi sunătoare), din moment ce eficacitatea poate fi scăzută.
În acelaşi studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului dexametazonei, un inductor
mai slab al CYP3A4, asupra farmacocineticii bortezomibului (administrat intravenos), nu s-a evidenţiat
niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 7
pacienţi.
Un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat pentru evaluarea efectului melfalan-prednison
asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos) a demonstrat o creştere a ASC medie a
bortezomib de 17%, pe baza datelor obţinute de la 21 pacienţi. Aceasta nu este considerată relevantă
din punct de vedere clinic.
În timpul studiilor clinice, la pacienţii diabetici trataţi cu medicamente antidiabetice orale s-au raportat
mai puţin frecvent şi frecvent hipoglicemie şi hiperglicemie. Pacienţii trataţi cu antidiabetice orale şi la
care se administreazăBortezomib Actavis pot necesita monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozei
de antidiabetice orale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Contracepţia la bărbaţi şi femei
În timpul tratamentului şi trei luni după tratament, pacienţii bărbaţi şi femei aflaţi la vârsta fertilă trebuie
să utilizeze măsuri contraceptive eficiente.
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la bortezomib în timpul sarcinii. Potenţialul teratogen
al bortezomibului nu a fost complet studiat.
În studiile preclinice, la cele mai mari doze tolerate de femelele gestante, bortezomibul nu a prezentat
efecte asupra dezvoltării embrionului /fetusului la şobolan şi iepure. Nu s-au efectuat studii la animale
pentru a determina efectele bortezomib asupra parturiţiei şi dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).
Bortezomib nu trebuie administrat în timpul sarcinii, decât dacă starea clinică a femeii necesită tratament
cu bortezomib. Dacă Bortezomib Actavis se utilizează în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă
în timpul tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informată despre riscurile potenţiale pentru
făt.
Talidomida este o substanţă activă cu efect teratogen cunoscut la om, care produce malformaţii
congenitale care pun în pericol viaţa. Talidomida este contraindicată în timpul sarcinii şi la femeile aflate
la vârsta fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite criteriile din programul de prevenire a
sarcinii. Pacienţii la care se administrează bortezomib în asociere cu talidomida trebuie să participe la
programul de prevenire a sarcinii în timpul utilizării talidomidei. Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm
să luaţi în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pentru talidomidă.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă bortezomib se eliminăîn laptele matern. Din cauza potenţialului
medicamentuluiBortezomib Actavis de a determina reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, alăptarea
trebuie întreruptă pe perioada tratamentului cu Bortezomib Actavis.
Fertilitatea
Nu a fost efectuate studii cu bortezomib privind fertilitatea (vezi pct. 5.3).
15
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Bortezomib Actavis poate avea o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Bortezomib poate fi asociat foarte frecvent cu oboseală, frecvent cu ameţeli, mai puţin frecvent
cu sincopăşi frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală sau cu vedere înceţoşată. În
ule sau folosesc utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse grave mai puţin frecvente raportate în timpul tratamentului cu bortezomib includ
insuficienţa cardiacă, sindromul de liză tumorală, hipertensiunea pulmonară, sindromul de
encefalopatie posterioară reversibilă, afecţiunile pulmonare infiltrative difuze acute şi, rar, neuropatia
vegetativă.Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu bortezomib sunt greaţa,
diareea, constipaţia, vărsăturile, fatigabilitatea, febra, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia
periferică (inclusiv senzorială), cefaleea, parestezia, scăderea apetitului alimentar, dispneea, erupţia
cutanată tranzitorie, herpesul zoster şi mialgia.
Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse
Mielom multiplu
Reacţiile adverse menţionate în Tabelul 7 au fost considerate de către investigatori a avea cel puţin o
relaţie cauzală, posibilă sau probabilă cu bortezomib. Aceste reacţii adverse au la bazăun set integrat
de date ce provin de la 5476 pacienţi dintre care 3996 pacienţi au fost trataţi cu Bortezomib Actavisîn
dozăde 1,3 mg/m2 şi au fost incluşi în Tabelul 7.La nivel global, bortezomib a fost administrat la 3974 de
pacienţi pentru tratamentul mielomuluimultiplu.
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos fiind clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de
frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin
frecvente (≥1/1 000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1 000); foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă
reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 7 a fost generat
utilizând versiunea 14.1 MedDRA.
Reacţiile adverse apărute ulterior punerii pe piaţăşi care nu au fostobservate în studiile clinice sunt, de
asemenea, incluse.
Tabelul 7: Reacţii adverse la pacienţi cu mielom multiplu trataţi cu bortezomib în monoterapie sau în
asociere
Aparate, sisteme
și organe Frecvenţă Reacție adversă
Infecţii şi
infestări Frecvente Herpes zoster (inclusiv difuz şi oftalmic), pneumonie*, Herpes
simplex*, infecţie fungică*
Mai puţin
frecvente Infecţie*, infecţii bacteriene*, infecţii virale*, sepsis (inclusiv
şocseptic)*, bronhopneumonie, infecţie cu virusul herpetic*,
meningoencefalită herpetică#, bacteremie (inclusiv
stafilococică), hordeolum, gripă, celulită, infecţii asociate
dispozitivului, infecţiicutanate*, infecţie auriculară*, infecţie
stafilococică*, infecţiedentară*
Rare Meningită (inclusiv bacteriană), infecţie cu virus Epstein-
Barr, herpes genital, amigdalită, mastoidită, sindrom de
oboseală postvirală
16
Aparate, sisteme
și organe Frecvenţă Reacție adversă
Tumori
benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând
chisturi şi
polipi) Rare Afecţiune neoplazică malignă, leucemie plasmocitară,
carcinom renocelular, formaţiune tumorală, micoză fungică,
tumori benigne*
Tulburări
hematologice şi
limfatice Foarte
frecvente Trombocitopenie*, neutropenie*, anemie*
Frecvente Leucopenie*, limfopenie*
Mai puţin
frecvente Pancitopenie*, neutropenie febrilă, coagulopatie*,
leucocitoză*, limfadenopatie, anemie hemolitică#
Rare Coagulare intravasculară diseminată, trombocitoză*, sindrom
de hipervâscozitate, tulburări trombocitare nespecificate,
purpură trombocitopenică*, tulburări hematologice
nespecificate, diateză hemoragică, infiltrat limfocitar
Tulburări ale
sistemului
imunitar Mai puţin
frecvente angioedem#, hipersensibilitate*
Rare Şoc anafilactic, amiloidoză, reacţii potenţial mediate prin
complexe imune de tip III
Tulburări
endocrine Mai puţin
frecvente Sindrom Cushing*, hipertiroidism*, secreţie inadecvată de
hormonantidiuretic
Rare Hipotiroidism
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Foarte
frecvente Scăderea apetitului alimentar
Frecvente Deshidratare, hipokaliemie*, hiponatremie*, glicemie
anormală*, hipocalcemie*, anomalii enzimatice*
Mai puţin
frecvente Sindrom de liză tumorală, dezvoltare insuficientă*,
hipomagnezemie*, hipofosfatemie*, hiperkaliemie*,
hipercalcemie*, hipernatremie*, anomalii ale acidului uric*,
diabet zaharat*, retenţie de lichide
Rare Hipermagnezemie*, acidoză, dezechilibru electrolitic*,
hipervolemie, hipocloremie*, hipovolemie, hipercloremie*,
hiperfosfatemie*, tulburări metabolice, deficit al complexului
de vitamine B, deficit de vitamină B 12, gută, creşterea
apetituluialimentar, intoleranţă la alcool etilic
Tulburări psihice Frecvente Modificări şi tulburări ale dispoziţiei*, tulburare de anxietate*,
tulburări de somn şi dereglări ale somnului*
Mai puţin
frecvente Tulburări mentale*, halucinaţii*, tulburare psihotică*,
confuzie*,nelinişte
Rare Ideaţie suicidară*, tulburare de adaptare, delir, scăderea
libidoului
Tulburări ale
sistemului
nervos Foarte
frecvente Neuropatii*, neuropatie senzorială periferică, disestezie*,
nevralgii*
Frecvente Neuropatie motorie*, pierderea conştienţei (inclusiv sincopă),
ameţeli*, disgeuzie*, letargie, cefalee*
Mai puţin
frecvente Tremor, neuropatie senzitvo-motorie periferică, diskinezie*,
tulburări de echilibru şi de coordonare cerebeloasă*, pierderea
memoriei (excepţie demenţa)*, encefalopatie*, sindrom de
encefalopatie posterioară reversibilă#, neurotoxicitate,
17
Aparate, sisteme
și organe Frecvenţă Reacție adversă
convulsii*, nevralgie post herpetică, tulburări de vorbire*,
sindromul picioarelor neliniştite, migrenă, lombosciatică,
tulburări de atenţie, anomalii ale reflexelor*, parosmie
Rare Hemoragie cerebrală*, hemoragie intracraniană (inclusive
subarahnoidiană)*, edem cerebral, accident vascular cerebral
ischemic tranzitoriu, comă, dezechilibru al sistemului nervos
vegetativ, neuropatie vegetativă, paralizie a nervilor cranieni*,
paralizie*, pareză*, presincopă, sindrom de trunchi cerebral,
tulburare cerebrovasculară, leziune a rădăcinii nervoase,
hiperactivitate psihomotorie, compresie medulară, tulburări
cognitive nespecificate, disfuncţii motorii, tulburări ale
sistemului nervos nespecificate, radiculită, salivare, hipotonie
Tulburări
oculare Frecvente Tumefacţii oculare*, tulburări de vedere*, conjunctivită*
Mai puţin
frecvente Hemoragii oculare*, infecţii palpebrale*, inflamaţii oculare*,
diplopie, xeroftalmie*, iritaţii oculare*, dureri oculare,
creşterea secreţiei lacrimale, secreţii oculare
Rare Leziuni ale corneei*, exoftalmie, retinită, scotom, tulburări
oculare (inclusiv palpebrale) nespecificate, dacrioadenită
dobândită, fotofobie, fotopsie, neuropatie optică, diferite grade
ale scăderii acuităţii vizuale (mergând până la cecitate)*
Tulburări
acustice şi
vestibulare Frecvente Vertij*
Mai puţin
frecvente Disacuzie (inclusiv tinitus)*, deficit de auz (până la şi inclusiv
surditate), disconfort la nivelul urechii*
Rare Hemoragii auriculare, neuronită vestibulară, tulburări acustice
nespecificate*
Tulburări
cardiace Mai puţin
frecvente Tamponadă cardiacă#, stop cardiopulmonar*, fibrilaţie
cardiacă (inclusiv atrială), insuficienţă cardiacă (inclusiv
insuficienţă cardiacă ventriculară stângă şi dreaptă)*, aritmii*,
tahicardie*, palpitaţii, angină pectorală, pericardită (inclusiv
efuzie pericardică)*, cardiomiopatie*, disfuncţii ventriculare*,
bradicardie
Rare Flutter atrial, infarct miocardic*, bloc atrioventricular*,
afecţiunicardiovasculare (inclusiv şoc cardiogen), torsada
vârfurilor, angină pectorală instabilă, boli valvulare cardiace*,
insuficienţă coronariană, stop sinusal
Tulburări
vasculare Frecvente Hipotensiune arterială*, hipotensiune arterială ortostatică,
hipertensiune arterială*
Mai puţin
frecvente Accident vascular cerebral#, tromboză venoasă profundă*,
hemoragii, tromboflebită (inclusiv superficială), colaps
circulator (inclusiv şoc hipovolemic), flebită, hiperemie
facială*, hematoame (inclusiv perirenale)*, insuficienţă
circulatorie periferică*, vasculită, hiperemie (inclusiv
oculară)*
Rare Embolie periferică, limfedem, paloare, eritromelalgie,
vasodilataţie, modificări de culoare la nivelul venelor,
insuficienţă venoasă
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Frecvente Dispnee*, epistaxis, infecţii ale căilor respiratorii
superioare/inferioare*, tuse*
Mai puţin
frecvente Embolie pulmonară, efuziuni pleurale, edem pulmonar
(inclusiv acut), hemoragie pulmonară alveolară#,
18
Aparate, sisteme
și organe Frecvenţă Reacție adversă
bronhospasm, boală pulmonară obstructivă cronică*,
hipoxemie*, congestie a căilor respiratorii*, hipoxie,
pleurezie*, sughiţ, rinoree, disfonie, wheezing
Rare Insuficienţă respiratorie, sindrom de detresă respiratorie acută,
apnee, pneumotorax, atelectazie, hipertensiune pulmonară,
hemoptizie, hiperventilaţie, ortopnee, pneumonită, alcaloză
respiratorie, tahipnee, fibroză pulmonară, afecţiuni bronşice*,
hipocapnie*, boală pulmonară interstiţială, infiltraţie
pulmonară, constricţie la nivelul gâtului, senzaţie de uscăciune
a gâtului, secreţii crescute ale căilor respiratorii superioare,
iritaţie a gâtului, sindromul tusigen al căilor respiratorii
superioare
Tulburări
gastrointestinale Foarte
frecvente Simptome cum sunt greaţă şi vărsături*, diaree*, constipaţie
Frecvente Hemoragii gastro-intestinale (inclusiv ale mucoaselor)*,
dispepsie, stomatită*, distensie abdominală, dureri
orofaringiene*, dureri abdominale (inclusiv dureri
gastrointestinale şi splenice)*,afecţiuni ale cavităţii bucale*,
flatulenţă
Mai puţin
frecvente Pancreatită (inclusiv cronică)*, hematemeză, inflamaţia
buzelor*, obstrucţie gastrointestinală (inclusiv obstrucție a
intestinului subțire, ileus)*, disconfort abdominal, ulceraţii
bucale*, enterită*, gastrită*, hemoragii gingivale, boală de
reflux gastro-esofagian*, colită (inclusiv colită cu Clostridium
difficile)*, colită ischemică#, inflamaţie gastro-intestinală*,
disfagii, sindrom de colon iritabil, tulburări gastro-intestinale
nespecificate, limbă încărcată, tulburări de motilitate
gastrointestinală*, tulburări ale glandelor salivare*
Rare Pancreatită acută, peritonită*, edem lingual*, ascită, esofagită,
m,
ulceraţie şi perforaţie gastrointestială*, hipertrofie gingivală,
megacolon, secreţii rectale, pustule orofaringiene*, dureri la
tranzitului intestinal, proctalgie, fecale anormale
Tulburări
hepatobiliare Frecvente Valori anormale ale enzimelor hepatice*
Mai puţin
frecvente Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice), hepatită*,
colestază
Rare Insuficienţă hepatică, hepatomegalie, sindrom Budd-Chiari,
hepatită cu Citomegalovirus, hemoragie hepatică, colelitiază
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie*, prurit*, eritem, xerodermie
Mai puţin
frecvente Eritem polimorf, urticarie, dermatoză acută neutrofilică
febrilă, erupţie cutanată toxică, necroliză epidermică toxică#,
sindrom Stevens-Johnson#, dermatită*, afecţiuni ale părului*,
peteşii, echimoze, leziuni cutanate, purpură, formaţiune
tumorală cutanată*, psoriazis, hiperhidroză, transpiraţii
nocturne, ulcer de decubit#, acnee*, pustule*, tulburări de
pigmentare*
Rare Reacţie cutanată, infiltraţie limfocitară Jessner, sindrom de
eritrodisestezie palmo-plantară, hemoragii subcutanate, livedo
19
Aparate, sisteme
și organe Frecvenţă Reacție adversă
fotosensibilizare, seboree, transpiraţii reci, afecţiuni cutanate
nespecificate, eritroză, ulcer cutanat, boli ale unghiilor
Musculoskeletal
and connective
tissue disorders Foarte
frecvente Dureri musculo-scheletice*
Frecvente Spasme musculare*, dureri la nivelul extremităţilor, slăbiciune
musculară
Mai puţin
frecvente Crampe musculare, tumefierea articulaţiilor, artrită*,
rigiditatea articulaţiilor, miopatie*, senzaţie de greutate
Rare Rabdomioliză, sindromul articulaţiei temporomandibulare,
fistule, efuziune articulară, dureri la nivelul maxilarului,
tulburări osoase, infecţii şi inflamaţii la nivelul ţesutului
musculoscheletic şi conjunctiv*, chist sinovial
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Frecvente Insuficiență renală*
Mai puţin
frecvente Insuficienţă renală acută, insuficienţă renală cronică*,
infecţii ale căilor urinare*, semne şi simptome ale căilor
urinare*, hematurie*, retenţie de urină, tulburări de micţiune*,
proteinurie, azotemie, oligurie*, polakiurie
Rare Iritaţia vezicii urinare
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Mai puţin
frecvente Hemoragii vaginale, dureri genitale*, disfuncţii erectile
Rare Afecţiuni testiculare*, prostatită, tulburări ale sânului la femei,
sensibilitate epididimală, epididimită, dureri pelvine, ulceraţii
vulvare
Afecţiuni
congenitale,
familiale şi
genetice Rare Aplazie, malformaţii gastrointestinale, ihtioză
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Foarte
frecvente Febră*, fatigabilitate, astenie
Frecvente Edeme (inclusiv periferice), frisoane, dureri*, stare generală
de rău*
Mai puţin
frecvente Deteriorare generală a sănătăţii fizice*, edem facial*, reacţie
la locul injectării*, afecţiuni ale mucoaselor*, dureri toracice,
tulburări de mers, sindrom pseudogripal, extravazare*,
complicaţii asociate cateterului*, modificări ale senzaţiei de
sete*, disconfort toracic, senzaţie de modificare a temperaturii
corporale, dureri la locul injectării*
Rare Deces (inclusiv subit), insuficienţă multiorgan, hemoragii la
locul injectării*, hernie (inclusiv hiatală)*, tulburări de
vindecare*, inflamaţie, flebită la locul administrării*,
decât
cele de origine cardiacă, dureri în zona cateterului, senzaţie de
corp străin
Investigaţii
diagnostice Frecvente Scădere ponderală
Mai puţin
frecvente Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale proteinelor
plasmatice*, creştere ponderală, rezultate anormale la
analizele de sânge*, proteina C reactivă crescută
Rare Valori anormale ale gazelor sanguine*, modificări pe
electrocardiogramă (inclusiv prelungire a intervalului QT)*,
20
Aparate, sisteme
și organe Frecvenţă Reacție adversă
valori anormale ale ratei normalizate internaţionale*, scădere
a pH-ului gastric, creştere a agregării plachetare, valori
crescute ale concentraţiei plasmatice a troponinei I, modificări
ale testelor de identificare virală şi serologice*, valori
anormale ale testelor de laborator ale urinei*
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii
legate de
procedurile
utilizate Mai puţin
frecvente Căderi, contuzii
Rare Reacţie la transfuzie, fracturi*, rigiditate*, leziuni faciale,
leziuni ale articulaţiilor*, arsuri, plăgi lacerate, dureri cauzate
de procedurile utilizate, leziuni cauzate de radiaţie*
Proceduri
medicale şi
chirurgicale Rare Activarea macrofagelor
* Indică termenii unde este inclus mai mult de un termen preferat MedRA
# reacţii adverse raportate ulterior punerii pe piaţă
Limfom cu celule de mantă (LCM)
Profilul de siguranţă al bortezomibului la 240 pacienţi cu LCM trataţi cu bortezomib la doza recomandată
de 1,3 mg/m2 în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BzR-CAP) comparativ
cu 242 pacienţi trataţi cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison [R-CHOP]
a fost relativ concordant cu cel observat la pacienţii cu mielom multiplu, diferenţele principale fiind
descrise mai jos. Reacţiile adverse la medicament identificate suplimentar în contextul utilizării
terapiei de asociere (BzR-CAP) au fost infecţia cu virusul hepatitic B (< 1%) şi ischemie miocardică
(1,3%). Incidenţele similare ale acestor evenimente în ambele braţe de tratament au indicat faptul că
aceste reacţii adverse la medicament nu se pot atribui doar tratamentului cu bortezomib. Diferenţele
importante între categoria de pacienţi cu LCM comparativ cu pacienţii din studiile cu mielom multiplu
au fost o incidenţă crescută cu ≥ 5% a reacţiilor adverse hematologice (neutropenie, trombocitopenie,
leucopenie, anemie, limfopenie), neuropatie senzorială periferică, hipertensiune arterială, pirexie,
pneumonie, stomatită, şi afecţiuni ale părului. În tabelul 8 de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse
identificate ca având o frecvenţă ≥ 1%, o frecvenţă similară sau mai mare în braţul de tratament cu
BzR-CAP şi ca având o relaţie de cauzalitate cel puţin posibilă sau probabilă cu componentele braţului
de tratament cu BzR-CAP. Sunt de asemenea incluse reacţiile adverse la medicament identificate în
braţul de tratament cu BzR-CAP care au fost considerate de către investigatori ca având cel puţin o
relaţie de cauzalitate posbilă sau probabilă cu bortezomib, pe baza datelor anterioare din studiile
pentru mielom multiplu.
Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10);
mai puţin frecvente (≥ 1/1,000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10,000 şi < 1/1,000); foarte rare (< 1/10,000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii. Tabelul 8 a fost
generat utilizând Versiunea 16 a MedDRA.
Tabelul 8: Reacţii adverse la pacienţi cu limfom cu celule de mantă trataţi cu BzR-CAP
Aparate,
sisteme,
organe
Frecvenţa Reacţie adversă
Infecţii şi
infestări
Foarte
frecvente
Pneumonie*
21
Frecvente Sepis (inclusiv șoc septic)*, herpes zoster (inclusiv diseminat &
oftalmic), infecție cu virusul herpes*, infecții bacteriene*, infecţii
ale căilor respiratorii superioare / inferioare*, infecție fungică*,
herpes simplex*
Mai puţin
frecvente
Infecţie cu virusul hepatitic B*, bronhopneumonie
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Foarte frecvente Trombocitopenie*, neutropenie febrilă, neutropenie*, leucopenie*,
anemie*, limfopenie*
Mai puţin
frecvente
Pancitopenie*
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Frecvente Hipersensibilitate*
Mai puţin
frecvente
Reacţie anafilactică
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Foarte frecvente Scăderea apetitului
Frecvente Hipopotasemie*, valori anormale ale glicemiei*, hiponatremie*,
diabet zaharat*, retenţie de lichide
Mai puţin
frecvente
Sindrom de liză tumorală
Tulburări
psihice
Frecvente Tulburări şi dereglări ale somnului*
Tulburări ale
sistemului
nervos
Foarte frecvente Neuropatie senzitivă periferică, disestezie*, nevralgii*
Frecvente Neuropatii*, neuropatie motorie *, pierderea conștienței (inclusiv
sincopă), encefalopatie*, neuropatie periferică senzitivo-motorie,
amețeli*, disgeuzie*, neuropatie vegetativă
Mai puţin
frecvente
Dezechilibru al sistemului nervos vegetativ
Tulburări
oculare
Frecvente Tulburări de vedere*
Tulburări Frecvente Dizacuzii(inclusiv tinitus)*
Mai puţin
frecvente
Vertij*, tulburări de auz (până la şi inclusiv surditate)
Tulburări
cardiace
Frecvente Fibrilaţie cardiacă (inclusiv atrială), aritmie*, insuficiență cardiacă
(inclusiv ventriculară stânga și dreapta)*, ischemie miocardică,
disfuncție ventriculară*
Mai puţin
frecvente
Tulburări
vasculare
Frecvente Hipertensiune arterială*, hipotensiune arterială*, hipotensiune
arterială ortostatică
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Frecvente Dispnee*, tuse*, sughiţ
Mai puţin
frecvente
Sindrom de detresă respiratorie acută, embolism pulmonar,
pneumonită, hipertensiune pulmonară, edem pulmonar (inclusiv
acut)
Tulburări
gastrointestinale
Foarte frecvente
Frecvente
Simptome de greață și vărsături*, diaree*, stomatită*, constipație
22
Frecvente Hemoragie gastro-intestinală (inclusiv la nivelul mucoaselor)*,
distensie abdominală, dispepsie, durere orofaringiană*, gastrită*,
ulcerații orale*, disconfort abdominal, disfagie, inflamație gastro-
nală și
splenică)*, afecţiuni ale cavităţii bucale*
Mai puţin
frecvente
Colită (inclusiv infecţie cu Clostridium difficile)*
Tulburări
hepatobiliare
Frecvente Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice)
Mai puţin
frecvente
Insuficienţă hepatică
Afecţiuni
cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Foarte frecvente Afecţiuni ale părului*
Frecvente Prurit*, dermatită*, erupţii cutanate tranzitorii*
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Frecvente Spasme musculare*, dureri musculoscheletice*, dureri la nivelul
extremităţilor
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Frecvente Infecţii ale tractului urinar*
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Foarte frecvente Febră*, fatigabilitate, astenie
Frecvente Edem (inclusiv periferic), frisoane, reacţie la locul de injectare*,
stare de rău*
Investigaţii
diagnostice
Frecvente Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale proteinelor plasmatice*,
scădere ponderală, creştere ponderală
* Grupează mai mult de un termen preferat MedDRA.
Descrierea anumitor reacţii adverse
Reactivarea virusului Herpes zoster
Mielom multiplu
Profilaxia antivirală a fost administrată la 26% din pacienţii grupului tratat cu Bz+M+P. Incidenţa
reactivării virusului herpes zoster la pacienţii din grupul tratat cu Bz+M+P a fost de 17% pentru
mparativ cu 3% pentru pacienţii cărora li sa
administrat profilaxie antivirală.
Limfom cu celule de mantă
Profilaxia antivirală a fost administrată la 137 pacienți din 240 (57%) din brațul de tratament cu BzR-
CAP.Incidența herpes zoster în rândul pacienţilor din braţul de tratament cu BzR-CAP a fost de
10,7% pentru pacienții cărora nu li s-a administrat profilaxia antivirală, comparativ cu 3,6% pentru
pacienții cărora li s-a administrat profilaxia antivirală (vezi pct. 4.4).
Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB)
Limfom cu celule de mantă
Infecţia cu VHB cu rezultate letale s-a produs la 0,8% (n=2) dintre pacienţii din grupul de tratament
fărăbortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, şi prednison; R-CHOP ) şi la
0,4% (n=1) dintre pacienţii care au fost trataţi cu bortezomib în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă,
doxorubicină, şi prednison (BzR-CAP). Incidenţa globală a infecţiilor cu hepatita B a fost similară la
23
pacienţii trataţi cu BzR-CAP sau cu R-CHOP (0,8% comparativ cu 1,2% respectiv).
Neuropatia periferică în cazul terapiilor asociate
Mielom multiplu
În studiile în care bortezomib s-a administrat ca tratament de inducţie în asociere cu dexametazonă
(studiul IFM-2005-01) şi cu dexametazonă- talidomidă (studiul MMY-3010), incidenţa neuropatiei
periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai jos:
Tabelul 9: Incidenţa neuropatiei periferice în timpul tratamentului de inducţie în funcţie de
toxicitate şi întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice
IFM-2005-01
MMY-3010
VDDx
(N=239) BzDx
(N=239) TDx
(N=126) BzTDx
(N=130)
Incidenţa NP (%)
NP de toate gradele
3
15
12
45
NP ≥ grad 2 1 10 2 31
NP ≥ grad 3 < 1 5 0 5
Întreruperi din cauza NP (%) < 1 2 1 5
VDDx=vincristină, doxorubicină, dexametazonă; BzDx=bortezomib, dexametazonă; TDx=talidomidă,
dexametazonă;
BzTDx= bortezomib, talidomidă, dexametazonă; NP=neuropatie periferică
Observaţie: Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică, neuropatie periferică
motorie, neuropatie periferică senzorială şi polineuropatiile.
Limfom cu celule de mantă
În studiul LYM-3002 în care bortezomib s-a administrat cu ciclofosfamidă, doxorubicinăşi prednison
(R-CAP) incidenţa neuropatiei periferice în cazul terapiilor asociate este prezentatăîn tabelul de mai
jos:
Tabelul 10: Incidenţa neuropatiei periferice în studiul LYM-3002 în funcţie de toxicitate şi
întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice
BzR-CAP
(N=240) R-CHOP
(N=242)
Incidenţa NP (%)
NP de toate gradele
30
29
NP ≥ grad 2
18 9
NP ≥ grad 3
8 4
Întreruperi din cauza NP (%) 2 < 1
BzR-CAP=Bortezomib, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicinăşi prednison; R-CHOP= rituximab, ciclofosfamidă,
doxorubicină, vincristinăşi prednison; NP= neuropatie periferică
Neuropatia perifericăa inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică senzorială, neuropatie periferică, neuropatie
periferică motorie şi neuropatie periferică senzitivo-motorie.
Pacienții vârstnici cu LCM
42,9% și 10,4% dintre pacienții din brațul BzR-CAP cu vârsta cuprinsăîntre 65 şi 74 ani și cu vârsta
≥ 75 de ani, respectiv. Deși la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, atât BzR-CAP cât și R-CHOP au fost mai
puțin tolerate, rata de apariţie a evenimentelor adverse grave în grupul BzR-CAP a fost de 68%,
comparativ cu 42% în grupul R-CHOP.
24
Diferenţe semnificative în ceea ce priveşte profilul de siguranţă al bortezomibului administrat subcutanat
comparativ cu bortezomib administrat intravenos în monoterapie
În studiul de fază III, pacienţii trataţi cu bortezomib administrat subcutanat în comparaţie cu cei care
au fost trataţi prin administrare intravenoasă, au avut incidenţa generală a reacţiilor adverse legate de
tratament cu toxicitate de grad 3 sau mai mare mai redusă cu 13%, şi o incidenţă cu 5% mai mică a
întreruperii tratamentului cu bortezomib. Incidenţa generală de apariţie a diareei, durerilor
gastrointestinaleşi abdominale, a afecţiunilor astenice, infecţiilor tractului respirator superior şi a
neuropatiilor periferice a fost mai redusă cu 12%-15% la grupul cu administrare subcutanată decât la
grupul cu administrare intravenoasă. În plus, incidenţa neuropatiilor periferice de grad 3 sau mai mare
a fost redusă cu 10 % şi rata întreruperii tratamentului din cauza neuropatiilor periferice a fost redusă
cu 8% la grupul cu administrare subcutanatăîn comparaţie cu grupul cu administrare intravenoasă.
Şase la sută dintre pacienţi au avut o reacţie adversă locală la administrarea subcutanată, de cele mai
multe ori eritem. Aceste cazuri s-au rezolvat într-o perioadă cu o mediană de 6 zile, la unii pacienţi
fiind necesară modificarea dozei. Doi (1%) dintre pacienţi au avut reacţii adverse severe: 1 caz de
pruritşi 1 caz de eritem.
Incidenţa decesului în timpul tratamentului a fost de 5% în grupul de tratament cu administraresubcutanată
şi de 7% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă. Incidenţa decesuluideterminat de “progresia
bolii” a fost de 18% în grupul de tratament cu administrare subcutanată şi de
9% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă.
Repetarea tratamentului la pacienţii cu mielom multiplu în faza de recădere
Într-un studiu efectuat la 130 pacienţi cu mielom multiplu în faza de recădere la care s-a repetat
tratamentul cu bortezomib, pacienţi care au avut anterior un răspuns parţial la schema terapeutică care
a conţinut bortezomib, cele mai frecvente reacţii adverse care au apărut la cel puţin 25% dintre
pacienţi au fost trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia de toate gradele (37%), diareea
(35%) şi constipaţia (28%). Au fost observate toate gradele de neuropatie periferică şi respectiv,
neuropatie periferică de grad ≥3 la 40% şi, respectiv 8,5% dintre pacienţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
La pacienţi, supradozajul cu doze mai mari de două ori decât dozele recomandate s-a asociat cu
instalarea acută a hipotensiunii arteriale simptomatice şi a trombocitopeniei cu evoluţie letală. Pentru
studiile farmacologice preclinice de siguranţă cardiovasculară vezi pct. 5.3.
Nu se cunoaşte un antidot specific pentru supradozajul cu bortezomib. În eventualitatea unui
supradozaj, funcţiile vitale ale pacientului trebuie monitorizate şi trebuie acordată asistenţă medicală
adecvată de susţinere a tensiunii arteriale (precum administrarea de lichide, substanţe presoare şi/sau
medicamente inotrope) şi a temperaturii corpului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
25
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, alte antineoplazice. Cod ATC: L01XX32.
Mecanismul de acţiune
Bortezomib este un inhibitor proteazomal. Este special conceput să inhibe activitatea asemănătoare
chemotripsinei a proteazomului 26S în celulele de mamifer. Proteazomul 26S este un complex proteic
mare care degradează proteinele de care se leagă ubicuitina. Calea metabolică ubicuitin-proteazomală
are un rol esenţial în reglarea turnover-ului proteinelor specifice, menţinând astfel homeostazia în
interiorul celulelor. Inhibarea proteazomului 26S împiedică această proteolizăţintităşi afectează
multiplele cascade de semnale din interiorul celulei, având ca rezultat final apoptoza celulei
neoplazice.
Bortezomib prezintă selectivitate mare pentru proteazom. La concentraţii de 10 µM, bortezomib nu
inhibă nici unul dintr-o mare varietate de receptori şi proteaze cercetate şi este de peste 1500 ori mai
selectiv faţă de proteazom decât faţă de următoarea enzimă pe care o preferă. Cinetica inhibării
proteazomale s-a evaluat in vitro şi s-a evidenţiat că bortezomibul disociază de pe proteazom cu un
timp de înjumătăţire plasmatică de 20 minute, prin aceasta demonstrând că inhibarea proteazomală
prin bortezomib este reversibilă.
Inhibarea proteazomală mediată prin bortezomib afectează celulele neoplazice în câteva moduri,
incluzând, dar fără a se limita la, alterarea proteinelor de reglare, care controlează progresia ciclului
celularşi activarea factorului nuclear kappa B (NF-kB). Inhibarea proteazomului are ca rezultat
oprirea ciclului celular şi apoptoza. NF-kB este un factor de transcripţie a cărui activare este necesară
pentru multe aspecte ale genezei tumorale, inclusiv creşterea şi supravieţuirea celulară,
angiogeneza,interacţiunile celulă-celulă şi metastazarea. În cadrul mielomului multiplu, bortezomibul
afectează
capacitarea celulelor mielomatoase de a interacţiona cu micromediul din măduva osoasă.
Cercetările experimentale au demonstrat că bortezomib este citotoxic pentru o varietate de tipuri de
celule neoplazice şi că celulele neoplazice sunt mult mai sensibile la efectele pro-apoptotice ale
inhibării proteazomale decât celulele normale. Bortezomib determină scăderea creşterii tumorale in
vivo la multe modele tumorale preclinice, inclusiv în mielomul multiplu.
Date rezultate din studii cu bortezomib efectuate in vitro, ex-vivo şi la modele animale sugerează că
acesta creşte diferenţierea şi activitatea osteoblastelor şi inhibă funcţia osteoclastelor. Aceste efecte au
fost observate la pacienţi cu mielom multiplu diagnosticaţi cu o boală osteolitică în stadiu avansat şi
care au fost trataţi cu bortezomib.
Eficacitatea clinică la pacienţii cu mielom multiplu netratat anterior
Un studiu (MMY-3002 VISTA) clinic prospectiv, de fază III, randomizat (1:1), internaţional, deschis,
care a inclus 682 pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, a fost efectuat pentru a determina dacă
bortezomib (1,3 mg/m2 administrat intravenos) în asociere cu melfalan (9 mg/m2) şi prednison
(60 mg/m2) a determinat o îmbunătăţire a timpului până la progresia bolii (TPP) comparativ cu
melfalan (9 mg/m2) şi prednison (60 mg/m2). Tratamentul a fost administrat maximum 9 cicluri
(aproximativ 54 săptămâni) şi a fost întrerupt precoce datorită progresiei bolii sau a toxicităţii majore.
Vârsta mediană a pacienţilor din studiu a fost de 71 de ani, 50% au fost de sex masculin, 88% au
aparţinut rasei albe, iar scorul median al statusului de performanţă Karnofsky al pacienţilor a fost de
80. În 63%/25%/8% din cazuri pacienţii erau diagnosticaţi cu mielom multiplu IgG/IgA/cu lanţ uşor,
mediana valorii hemoglobinei a fost de 105 g/l, iar numărul median de trombocite a fost de 221,5 x 109 /l.
Proporţii similare de pacienţi aveau clearance-ul creatininei ≤ 30 ml/min (3% în fiecare braţ).
În momentul analizei interimare programate, criteriul final principal, timpul până la progresia bolii a
26
fost îndeplinit şi pacienţilor din grupul M+P li s-a propus tratament Bz+M+P. Perioada de urmărire
mediană a fost de 16,3 luni. Actualizarea finală a ratei de supravieţuire a fost făcută cu o valoare
mediană a duratei de urmărire de 60,1 luni. S-a observat o îmbunătăţire statistic semnificativă a ratei
de supravieţuire în favoarea grupului tratat cu Bz+M+P (RR=0,695; p=0,00043), în pofida utilizării
ulterioare a tratamentelor care au inclus scheme de administrare pe bază de bortezomib. Valoarea
mediană a duratei de supravieţuire în grupul tratat cu Bz+M+P a fost de 56,4 luni, comparativ cu 43,1
luni în grupul tratat cu M+P. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 11:
Tabelul 11: Rezultatele eficacităţii după actualizarea finală a supravieţuirii în studiul VISTA
Criteriul final de eficacitate Bz+M+P
n=344
M+P
n=338
Timp până la progresia bolii –
Evenimente n (%)
101 (29)
152 (45)
Medianăa (IÎ 95%) 20.7 mo
(17.6, 24,7)
15.0 mo
(14.1, 17.9)
Rată de riscb
(IÎ 95%)
0.54
(0.42, 0.70)
Valoare pc 0.000002
Supravieţuire fără progresia bolii
Evenimente n (%)
135 (39)
190 (56)
Mediana (IÎ 95%) 18.3 mo
(16.6, 21.7)
14.0 mo
(11.1, 15.0)
Rată de riscb
(IÎ 95%)
0.61
(0.49, 0.76)
Valoare pc 0.00001
Supravieţuire fără progresia bolii
Evenimente n (%)
176 (51.2)
211 (62.4)
Medianăa (IÎ 95%) 56.4 mo
(52.8, 60.9)
43.1 mo
(35.3, 48.3)
Rată de riscb
(IÎ 95%)
0.695
(0.567, 0.852)
Valoare pc 0.00043
Rata de răspuns
populaţiee n=668
n=337 n=331
CRf n (%) 102 (30)12 (4)
PRf n (%) 136 (40)103 (31)
nCR n (%) 5 (1)0
CR+PRf n (%) 238 (71)115 (35)
Valoare pd < 10-10
Scăderea proteinei plasmatice M
populaţieg n=667
n=336 n=331
>=90% n (%) 151 (45)34 (10)
Timp până la primul răspuns în CR + PR
Mediană 1.4 mo4.2 mo
Durata medianăa a răspunsului
CRf 24.0 mo12.8 mo
CR+PRf 19.9 mo13.1 mo
27
Criteriul final de eficacitate Bz+M+P
n=344
M+P
n=338
Timpul până la următorul tratament
Evenimente n (%)
224 (65.1)
260 (76.9)
Medianăa (IÎ 95%) 27.0 mo
(24.7, 31.1)
19.2 mo
(17.0, 21.0)
Rată de riscb
(IÎ 95%)
0.557
(0.462, 0.671)
Valoare pc < 0.000001
a Estimare Kaplan-Meier.
b Estimarea ratei de risc se bazează pe modelul CoX de risc proporţional, adaptat pentru factorii de
stratificare: ß2-microglobulină, albumină şi regiune geografică. O rată de risc mai mică decât 1 indică un
avantaj pentru VMP
c Valoarea nominală a p calculată cu testul log-rank stratificat; adaptat pentru factorii de stratificare: β2-
microglobulină, albumină şi regiune geografică
d Valoarea p pentru Rata de Răspuns (RC + RP) din testul chi-pătrat Cochran-Mantel-Haenszel ajustat
pentru factori de stratificare
e Populaţia evaluabilă include pacienţii care au avut boală măsurabilă în momentul iniţial
f RC =Răspuns complet; RP=Răspuns parţial, Criteriu EBMT
g Toţi pacienţii randomizaţi cu mielom secretor
* Rata de supravieţuire actualizată pe baza unei valori mediane a duratei de urmărire de 60,1 luni
IÎ=Interval de încredere
Pacienţi eligibili pentru transplant de celule stem
Două studii randomizate, deschise, multicentrice, de fază III (IFM-2005-01, MMY-3010) s-au
desfăşurat pentru a demonstra siguranţa şi eficacitatea bortezomibîn asocieri duble şi triple cu alte
substanţe chimioterapice, ca terapie de inducţie înaintea transplantului de celule stem, la pacienţi cu
mielom multiplu, netrataţi anterior.
În studiul IFM-2005-01 tratamentul cu bortezomibîn asociere cu dexametazonă [BzDx, n=240] a fost
comparat cu tratamentul cu vincristină- doxorubicină-dexametazonă [VDDx, n=242]. La pacienţii din
grupul de tratament cu BzDx s-au administrat patru cicluri de 21 de zile, fiecare constând din
bortezomib (1,3 mg/m2 administrat intravenos de două ori pe săptămânăîn zilele 1, 4, 8, şi 11) şi
dexametazonă administrată pe cale orală (40 mg/zi în zilele 1 - 4 şi zilele 9 - 12, în Ciclurile 1 şi 2, şi
în zilele 1 - 4 în Ciclurile 3 şi 4).
Transplantul autolog de celule stem s-a efectuat la 198 (82%) pacienţi şi la 208 (87%) din pacienţii din
grupurile de tratament cu VDDx şi, respectiv BzDx; la majoritatea pacienţilor s-a efectuat o singură
procedură de transplant. Datele demografice ale pacienţilor şi caracteristicile bolii la momentul iniţial
au fost similare la cele două grupuri de tratament. Vârsta medie a pacienţilor din studiu a fost de 57 de
ani, 55% dintre pacienţi erau de sex masculin şi 48% dintre pacienţi au prezentat risc citogenetic mare.
Durata mediană a tratamentului a fost de 13 săptămâni pentru grupul VDDx şi de 11 săptămâni pentru
grupulBzDx. Numărul median de cicluri administrate ambelor grupuri a fost de 4 cicluri.Criteriul final
principal de eficacitate al studiului a fost rata de răspuns post-inducţie (RC+nRC). O diferenţă a ratei de
răspuns semnificativă statistic aRC+nRC s-a observat în favoarea grupului la care s-a administrat
bortezomib în asociere cu dexametazonă. Alte criterii secundare de evaluare a eficacităţii au inclus ratele
de răspuns post-transplant (RC+nRC, RC+nRC+RPFB+RP), supravieţuirea fără progresia bolii,
supravieţuire generală. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 12.
Tabelul 12: Rezultatele de eficacitate din studiul IFM-2005-01
Criteriul final principal BzDx VDDx RR; IÎ 95%; valoare pa
IFM-2005-01 N=240 (populaţie în N=242 (populaţie în
28
intenţe de tratament) intenţe de tratament)
RR (Post-inducţie)
*CR+nCR
CR+nCR+VGPR+PR
% (IÎ 95%)
14,6 (10,4, 19,7)
77,1 (71,2, 82,.2)
6,2 (3,5, 10,0)
60,7 (54,3, 66,9)
2,58 (1,37, 4,85); 0,003
2,18 (1,46, 3,24); < 0,001
RR (Post-transplant)b
CR+nCR
CR+nCR+VGPR+PR
% (IÎ 95%)
37,5 (31,4, 44,0)
79,.6 (73,9, 84,5)
23,1 (18,0, 29,0)
74,4 (68,4, 79,8)
1,98 (1,33, 2,95); 0,001
1,34 (0,87, 2,05); 0,179
IÎ= interval de încredere; RC=răspuns complet; nRC=răspuns apropiat de răspunsul complet; RR=rată de
răspuns;Bz=bortezomib; BzDx= bortezomib, dexametazonă; VDDx=vincristină, doxorubicină, dexametazonă;
RPFB=răspuns parţial foarte bun; RP=răspuns parţial, RR=risc relativ estimat;
* Criteriul final principal
a RR pentru ratele de răspuns pe baza estimărilor Mantel-Haenszel pentru riscul relativ estimat pentru
tabelestratificate; valorile p după testul Cochran Mantel-Haenszel.
b Se referă la rata răspunsului după al doilea transplant la pacienţii la care s-a efectuat al doilea transplant
(42/240[18% ] la pacienţii din grupul BzDx şi 52/242 [21%] la pacienţii din grupul VDDx).
Observaţie: o valoare a RR > 1 indicăun avantaj pentru terapia de inducţie ce conţine Bz.
În studiul MMY-3010 tratamentul de inducţie cu bortezomibîn asociere cu talidomidăşi
dexametazonă [BzTDx, n=130] a fost comparat cu tratamentul cu talidomidă - dexametazonă [TDx,
n=127]. La pacienţii din grupul de tratament cu BzTDx s-au administrat şase cicluri de 4 săptămâni,
fiecare constând din bortezomib (1,3 mg/m2 administrat de două ori pe săptămânăîn zilele 1, 4, 8, şi
11, urmat de o perioadă de pauză de 17 zile începând din ziua 12 şi pânăîn ziua 28), dexametazonă
(doză de 40 mg administrată pe cale oralăîn zilele 1 - 4 şi zilele 8 - 11) şi talidomidă (administrare pe
cale oralăîn doză de 50 mg zilnic în zilele 1-14, apoi doza este crescută la 100 mg în zilele 15-28 şi
ulterior la 200 mg zilnic).
Transplantul autolog de celule stem s-a efectuat la 105 (81%) pacienţi din grupul de tratament cu
BzTDx şi la 78 (61%) pacienţi din grupul de tratament cu TDx. Datele demografice ale pacienţilor şi
caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost similare la cele două grupuri de tratament. Vârsta
mediană a pacienţilor din grupurile BzTDx şi, respectiv TDx a fost de 57 de ani respectiv 56 de ani,
99% respectiv 98% dintre pacienţi au aparţinut rasei albe şi 58% respectiv 54% dintre pacienţi au fost
de sex masculin. În grupul de tratament BzTDx, 12% dintre pacienţi au fost clasificaţi ca având risc
mare citogenetic comparativ cu 16% dintre pacienţii din grupul de tratament TDx. Durata mediană a
tratamentului a fost de 24,0 săptămâni şi numărul de cicluri de tratament administrate a fost de 6,0,
tratamentul a fost uniform în grupurile de tratament.
Criteriul final principal de eficacitate al studiului au fost ratele de răspuns post-inducţie şi posttransplant
(RC+nRC). A fost observată o diferenţă semnificativă statistic a RC+nRCîn favoarea
grupului la care s-a administrat bortezomibîn asociere cu dexametazonăşi talidomidă. Alte criterii
secundare de evaluare a eficacităţii au inclus supravieţuirea fără progresia bolii şi supravieţuirea
generală. Rezultatele de eficacitate principale sunt prezentate în Tabelul 13.
Tabelul 13: Rezultatele de eficacitate din studiul MMY-3010
Criterii finale BzTDx TDx RR; IÎ 95%; Valoare
pa
MMY-3010 N=130 (populaţia în
intenţie de tratament)
N=127 (populaţia în
intenţie de tratament)
*RR (Post-inducţie)
RC+nRC
RC+nRC +RP % (IÎ 95%)
49,2 (40,4, 58,1)
84,6 (77,2, 90,3)
17,3 (11,2, 25,0)
61,4 (52,4, 69,9)
4,63 (2,61, 8,22); <
0,001a
3,46 (1,90, 6,27); <
29
*RR (Post-transplant)
RC+nRC
RC+nRC +RP % (IÎ 95%))
55.4 (46.4, 64.1)
77.7 (69.6, 84.5)
34.6 (26.4, 43.6)
56.7 (47.6, 65.5)
2.34 (1.42, 3.87); 0.001a
2.66 (1.55, 4.57); <
0.001a
IÎ=interval de încredere; RC=răspuns complet; nRC=răspuns apropiat de răspunsul complet; RR=rată de răspuns;
Bz=bortezomib; BzTDx= bortezomib, talidomidă, dexametazonă; TDx=talidomidă, dexametazonă; RP=răspuns
parţial, RR= risc relativ estimat;
* Criteriul final principal
a RR pentru ratele de răspuns pe baza estimărilor Mantel-Haenszel pentru riscul relativ estimat pentru tabele
stratificate; valorile p după testul Cochran Mantel-Haenszel.
Observaţie: o valoare a RR > 1 indicăun avantaj pentru terapia de inducţie ce conţine Vc.
Eficacitatea clinică în cazul mielomului multiplu refractar la tratament sau recidivant
Siguranţa şi eficacitatea bortezomibului (administrat intravenos) s-au evaluat în 2 studii clinice cu doza
recomandată de 1,3 mg/m2: un studiu de Fază III randomizat, studiu comparativ (APEX) cu
dexametazonă (Dex), la 669 pacienţi cu mielom multiplu refractar la tratament sau în faza de recădere,
la care s-au administrat anterior 1-3 linii de tratament şi un studiu de Fază II cu un singur braţ, la
202 pacienţi cu mielom multiplu refractar la tratament sau în faza de recădere, la care s-au administrat
anterior cel puţin 2 cicluri de tratament şi la care s-a observat progresia bolii în cursul tratamentului cel
mai recent.
În studiul clinic de Fază III, tratamentul cu bortezomib a condus la o creştere semnificativă a timpului
până la progresia bolii, o supravieţuire semnificativ crescutăşi o rată de răspuns semnificativ mai
mare, comparativ cu tratamentul cu dexametazonă (vezi Tabelul 14), la toţi pacienţii precum şi la
pacienţii la care s-a administrat anterior un ciclu de tratament. Ca rezultat al analizei interimare
programate, braţul de tratament cu dexametazonă a fost oprit la recomandarea comitetului de
monitorizare a datelor şi tuturor pacienţilor randomizaţi la tratament cu dexametazonă li s-a
administratbortezomib, indiferent de statutul bolii. Din cauza acestei administrări încrucişate precoce,
1 ciclu anterior de ≥ 2 cicluri
30
tratament tratament anterioare de
tratament
Evenimente în
funcţie de timp
Bz
n=333a
Dex
n=336a
Bz
n=132a
Dex
n=119a
Bz
n=200a
Dex
n=217a
Bz
n=202a
TTP, zile [IÎ
95%]
189b [148,
211]
106b [86,
128]
212d[188,
267]
169d[105,
191]
148b
[129,
192]
87b[84, 107] 210 [154, 281]
1 an de
supravieţuire,
% [IÎ 95%]
80d
[74,85]
66d
[59,72]
89d
[82,95]
72d
[62,83]
73
[64,82]
62 [53,71] 60
Cel mai bun
răspuns (%)
B
n=315c
Dex
n=312c
B
n=128
Dex
n=110
B
n=187
Dex
n=202
B
n=193
RC 20 (6)b 2 (< 1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)**
RC + nRC 41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)**
RC+ nRC + RP 121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d 29 (26)d 64 (34)b27 (13)b (27)**
RC +
nRC+RP+ RM
146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)**
Durata
mediană
Zile (luni)
242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238
(7,8)
126 (4,1) 385*
Timpul până
la răspuns
RC + RP (zile)
43 43 44 46 41 27 38*
a Populaţia cu intenţie de tratament (ITT) b Valoarea p din testul log-rank stratificat; analiza după liniile de tratament exclude stratificarea după istoricul
terapeutic; pRM (11%) sau RP (7%)] la tratamentul asociat.
Eficacitatea clinică a administrării subcutanate de bortezomib la pacienţi cu mielom multiplu
recidivant/refractar la tratament
Un studu deshis, randomizat, de fază III pentru demonstrarea non-inferiorităţii a comparat eficacitatea
şi siguranţa administrării subcutanate de bortezomib versus administrarea intravenoasă. Acest studiu a
inclus 222 de pacienţi cu mielom multiplu recidivant/refractar la tratament, care au fost randomizaţi în
raport de 2:1 să li se administreze 1,3 mg/m2 de bortezomib, fie pe cale subcutanată sau intravenoasă
pentru 8 cicluri. Pacienţilor care după 4 cicluri nu au obţinut un răspuns optim (mai puţin decât Răspuns
Complet [RC]) la terapia cu bortezomib administrat în monoterapie, li s-a permis să utilizeze
31
dexametazonă 20 mg zilnic în ziua de administrare şi după administrarea bortezomib. Au fost excluşi
pacienţii cu neuropatie periferică de grad ≥ 2 sau număr de trombocite <50000/μl.Un număr total de 218
pacienţi au fost evaluabili pentru răspuns.
Acest studiu a atins obiectivul principal de non-inferioritate a ratei de răspuns (RC+RP) după 4 cicluri
de tratament cu bortezomib în monoterapie, pentru ambele căi de administrare atât cea subcutanată cât
şi intravenoasă, 42% în ambele grupuri. În plus, obiectivul final secundar de eficacitate corelat cu
răspunsul şi durata de timp până la apariţia evenimentului a demonstrat rezultate concordante atât
pentru administrarea subcutanată cât şi pentru cea intravenoasă (Tabel 15).
Tabelul 15: Rezumatul analizelor de eficacitate ce compară administrarea subcutanată şi cea
intravenoasă a bortezomibului
Braţul de
administrare
intravenoasă a
bortezomibulu
i Braţul de
administrare
subcutanată a
bortezomibului
Populaţia evaluabilă din punct de
vedere al
răspunsului n=73 n=145
Rata Răspunsului după 4 cicluri n (%)
RR (CR+PR) 31 (42) 61 (42)
Valoarea p
a 0.00201
RC n (%) 6 (8) 9 (6)
RP n (%) 25 (34) 52 (36)
nRC n (%) 4 (5) 9 (6)
Rata Răspunsului după 8 cicluri n (%)
RRG (RC+RP)
38 (52) 76 (52)
Valoarea p
a
0.0001
RC n (%)
9 (12) 15 (10)
RP n (%)
29 (40) 61 (42)
nRC n (%)
7 (10) 14 (10)
Populaţia în intenţie de tratament
b n=74 n=148
TPP, luni 9.4 10.4
(IÎ95%) (7.6, 10.6) (8.5, 11.7)
Rata de risc (IÎ 95%)
c 0.839 (0.564, 1.249)
Valoarea p
d 0.38657
Supravieţuire în absenţa progresiei
bolii, luni 8.0 10.2
(IÎ 95%) (6.7, 9.8) (8.1, 10.8)
Rata de risc (IÎ 95%)
c 0.824 (0.574, 1.183)
Valoarea p
d 0.295
Supravieţuirea globală 1-an (%)
e 76.7 72.6
(IÎ95%) (64.1, 85.4) (63.1, 80.0)
32
a Valoarea p este pentru ipoteza de non-inferioritate, conform căreia braţul SC îşi păstrează cel puţin 60% din rata
răspunsului pentru braţul IV.
b au fost înrolaţi în studiu 222 de subiecţi; 221 de subiecţi au fost trataţi cu bortezomib c Estimarea ratei de risc se bazează pe un model Cox ajustat pentru factori de stratificare: stadializare ISS şi numărul
de linii terapeutice anterioare.
d Testul log rank ajustat pentru factori de stratificare: stadializare ISS şi numărul de linii terapeutice anterioare. e Durata mediană a urmăririi este de 11,8 luni
Asocierea terapeutică cu bortezomibşi doxorubicină lipozomală pegylată (studiul DOXIL-MMY-3001)
Un studiu multicentric, de fază III, randomizat, cu grupuri paralele, deschis, a fost efectuat la 646
pacienți pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea bortezomib plus doxorubicină lipozomală pegylată
comparativ cu monoterapia cu bortezomib la pacienți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat celpuțin
1 tratament anterior și care nu au înregistrat progresie a bolii în timpul terapiei cu antracicline.
Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost TTP, în timp ce obiectivele secundare de
eficacitate au fost SG și RRG (RC + RP), utilizând criteriile Grupului European pentru sânge şi
transplant de maduvă (EBMT).
O analiză intermediară definită în protocol (pe baza a 249 evenimente TTP) a condus la întreruperea
prematură a studiului din motive de eficacitate. Această analiză interimară a indicat o scădere a
riscului de TTP cu 45 % (IÎ 95 %, 29-57% , p < 0,0001) pentru pacienţii trataţi cu asocierea
terapeutică cu bortezomib și doxorubicină lipozomală pegylată. Mediana TPP a fost de 6,5 luni pentru
pacienţii trataţi cu bortezomibîn monoterapie, comparativ cu 9,3 luni pentru pacienţii cărora li s-a
administrat terapie de asociere cubortezomibplus doxorubicină lipozomală pegylată. Aceste rezultate,
deși nu foarte elaborate, au constituit analiza finală definită de protocol.
Analiza finală privind supraviețuirea globală, realizată după o perioadă medie de 8,6 ani, nu a indicat
diferențe semnificative privind supraviețuirea globală între cele două brațe de tratament. Supraviețuirea
globală medie a fost de 30,8 luni (IÎ 95% 25,2-36,5 luni) pentru pacienții tratați cu bortezomib în
monoterapie și 33,0 luni (IÎ 95% 28,9-37,1 luni) pentru pacienții tratați cu bortezomib plus doxorubicină
lipozomală pegylată.
Asocierea terapeutică bortezomib şi dexametazonă
În lipsa unei comparații directe între monoterapia cu bortezomib și asocierea terapeutică cu
bortezomib şi dexametazonă la pacienţi cu mielom multiplu progresiv, s-a efectuat o analiză statistică
pe perechi corespunzătoare pentru a compara rezultatele obţinute în brațul de tratament ne-randomizat
cubortezomib în asociere cu dexametazonă (studiu deschis, de fază II, MMY-2045), cu rezultatele
obținute în brațele de tratament cu bortezomib în monoterapie din diferite studii randomizate, de fază
III (M34101-039 [APEX ] și DOXIL MMY-3001) în aceeași indicație.
Analiza pe perechi corespunzătoare este o metodă statistică în care pacienţii din grupul de tratament
(de exemplu, bortezomib în asociere cu dexametazona) și pacienții din grupul de comparaţie (de
exemplu, bortezomib) sunt comparabili în ceea ce priveşte factorii de confuzie prin asocierea
individuală a subiecţilor din studiu. Aceasta minimalizează efectele factorilor de confuzie observaţi
atunci când se estimează efectele tratamentului, folosind date care nu sunt randomizate.
Au fost identificate o sută și douăzeci și șapte de perechi corespunzătoare pacienţilor. Analiza a
demonstrat îmbunătățirea RRG (RC + RP) (risc relativ 3,769, IÎ 95 % 2,045-6,947, p <0,001), PFS
(rata de risc 0,511; IÎ 95 % 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (rata de risc 0,385; IÎ 95% 0,212-0,698, p=
0,001) pentru bortezomib în asociere cu dexametazona comparativ cu monoterapia cu bortezomib.
Sunt disponibile informaţii limitate cu privire la repetarea tratamentului cu bortezomib la pacienţii cu
mielom multiplu recidivat.
Studiul MMY-2036 (RETRIEVE) de fază II, cu un singur braţ, deschis, a fost realizat în vederea
determinării eficacităţii şi siguranţei la repetarea tratamentu
lui cu bortezomib. O sută treizeci de
pacienţi (cu vârsta ≥ 18 ani) cu mielom multiplu care au avut anterior cel puţin un răspuns parţial la
scemele terapeutice care au conţinut şi bortezomib s-a repetat tratamentul din cauza progresiei bolii. A
33
fost început tratamentul cu bortezomib la cel puţin 6 luni după tratamentul anterior, cu ultima doză
tolerată de 1,3 mg/m2 (n=93) sau ≤ 1,0 mg/m2 (n=37) şi s-a administrat în zilele 1, 4, 8 şi 11 la interval
de 3 săptămâni, timp de maximum 8 cicluri de tratament, fie în monoterapie, fie în asociere cu
dexametazonă, în conformitate cu standardul de îngrijire. Dexametazona a fost administrată în
asociere cu bortezomib la 83 pacienţi în Ciclul 1, cu un număr suplimentar de 11 pacienţi cărora li s-a
administrat dexametazonă în timpul ciclurilor de repetare a tratamentului cu bortezomib.
Criteriul final principal a fost cel mai bun răspuns confirmat la repetarea tratamentului şi a fost evaluat
pe baza criteriilor EBMT. Rata de răspuns cea mai bună generală (RC + RP) la repetarea tratamentului
la 130 pacienţi a fost de 38,5% (95% IÎ: 30,1, 47,4).
Eficacitatea clinică la pacienţii cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrataţi anterior
Studiul LYM 3002 a fost un studiu de fază III, randomizat, deschis ce a evaluat eficacitatea și
siguranța terapiei de asociere cu bortezomib, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison
(BzR-CAP; n = 243), comparativ cu terapia cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și
prednison (R-CHOP; n = 244), la pacienți adulți cu LCM, netrataţi anterior (stadiul II, III sau IV).
omib (1,3 mg/m2; în zilele 1, 4, 8, 11, cu o
perioadă de pauză între zilele 12- 21), rituximab 375 mg/m2 IV în ziua 1; ciclofosfamidă 750
mg/m2 IV in ziua 1; doxorubicină 50 mg/m2 IV în ziua 1; și prednison 100 mg/m2 oral, în ziua 1 până
în ziua 5 a ciclului de tratament cu bortezomib cu durata de 21 zile. Pacienții care au avut un răspuns
documentat pentru prima dată în ciclul 6, au urmat două cicluri suplimentare de tratament.
Criteriul final principal de eficacitate a fost supraviețuirea fără progresia bolii, bazat pe evaluarea
Comitetului independent de evaluare (IRC). Criteriile de evaluare secundare au inclus durata de timp până
laprogresia bolii (TTP), durata de timp până la următorul tratament anti-limfom (TNT), durata intervalului
fără tratament (TFI), rata răspunsului global (RRG) și rata răspunsului complet (RC/
RCN), supraviețuirea globală (SG )și durata răspunsului.
Caracteristicile demografice și caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost în general bine
echilibrateîntre cele două brațe de tratament: vârsta medie a pacienţilor a fost 66 ani, 74% au fost de
sex masculin, 66% au fost caucazieni și 32% asiatici, 69% dintre pacienți au avut un aspirat medular
pozitivși /sau o biopsie de măduvă osoasă pozitivă pentru LCM, 54% dintre pacienți au avut un scor
de≥ 3 la Indicele Internaţional de Prognostic (IPI), iar 76% au avut boalăîn Stadiul IV. Durata
tratamentului (mediana = 17 săptămâni) și durata de urmărire (medie = 40 luni) au fost comparabile în
ambele brațe de tratament. Pacienții din ambele brațe de tratament au fost trataţi în medie cu 6 cicluri
de tratament iar 14% din subiecții din grupul BzR-CAP și 17% din pacienții din grupul R-CHOP au
urmat 2 cicluri suplimentare de tratament. Majoritatea pacienților din ambele grupuri au finalizat
tratamentul, 80% în grupul BzR-CAP și 82% în grupul R-CHOP. Rezultatele privind eficacitatea sunt
prezentateîn tabelul 16:
Tabelul 16: Rezultate privind eficacitatea din studiul LYM-3002
Criteriul final de eficacitate BzR-CAP R-CHOP
n: pacienţi ITT 243 244
Supravieţuire fără progresia bolii (IRC)a
Evenimente n (%) 133 (54.7%) 165 (67.6%) RRb (95% CI)=0.63 (0.50; 0.79)
Valoarea-pd< 0.001 Medianac(IÎ 95%) (luni) 24.7 (19.8; 31.8) 14.4 (12; 16.9)
Rata de răspuns
n: pacienţi cu răspuns evaluabil 229 228
Răspuns complet global
(RC+RCn)fn(%)
122 (53.3%) 95 (41.7%) ORe (95% CI)=1.688 (1.148;
2.481)
Valoarea-pg=0.007
34
Răspuns global ( RC+RCn
+RP)h n(%)
211 (92.1%) 204 (89.5%) ORe (95% CI)=1.428 (0.749;
2.722)
Valoarea-pg=0.275
a bazată pe evaluarea Comitetului independent de evaluare (IRC) (doar date radiografice). b estimarea ratei de risc se bazează pe un model Cox stratificat în funcţie de riscul IPI şi stadiul bolii. O rată de risc <
1 indică un avantaj în favoarea BzR-CAP.
c pe baza estimatorului de produs limită Kaplan-Meier. d pe baza testului Log rank stratificat în funcţie de riscul IPI şi stadiul bolii. e se utilizează estimarea Mantel-Haenszel privind riscul relativ estimat frecvent pentru tabelele de stratificare, în care
factori de
stratificare sunt riscul IPI şi stadiul bolii. Un risc relativ estimat (OR) > 1 indică un avantaj în favoarea BzR-CAP.
f Include toate CR+CRu, în funcţie de IRC, măduvă osoasă şi LDH. g Valoarea –p din testul chi-pătrat după Cochran Mantel-Haenszel, în care factori de stratificare sunt IPI şi stadiul
bolii .
h Include toate evaluările radiografice CR+CRu+PR efectuate de IRC indiferent de verificarea în funcţie de măduva
osoasă şi LDH.
RC= Răspuns complet; RCn= Răspuns complet neconfirmat; RP=răspuns parţial; IÎ= Interval de încredere, RR=risc
relativ; OR=risc relativ estimat; ITT=Intentia de tratament
Mediana SFP conform evaluării investigatorului a fost de 30,7 luni în grupul de tratament cu BzRCAP
și de 16,1 luni în grupul de tratament cu R-CHOP (risc relativ [RR] = 0,51; p <0,001). Un
beneficiu semnificativ statistic (p <0,001) în favoarea grupului de tratament cu BzR-CAP faţă de
grupul de tratament cu R-CHOP a fost observat pentru TTP (mediana 30,5 comparativ cu 16,1 luni),
TNT (mediana 44,5 comparativ cu 24,8 luni) și TFI (mediana 40,6 comparativ cu 20,5 luni ). Durata
medie a răspunsului complet a fost 42,1 luni în grupul de tratament cu BzR-CAP , comparativ 18 luni
în grupul de tratament cu R-CHOP. Durata răspunsului global a fost cu 21,4 luni mai mare în grupul
de tratament cu BzR-CAP (mediana 36,5 luni comparativ cu 15,1 luni în grupul de tratament cu RCHOP).
Cu o durată medie de urmărire de 40 luni, mediana SG (56,3 luni în grupul de tratament cu RCHOP
și neatinsăîn grupul de tratament cu BzR-CAP) a favorizat grupul BzR-CAP, (RR estimat =
0,80; p = 0,173). A existat o tendinţă de prelungire a supraviețuirii globale în favoarea grupului BzR-CAP;
rata estimată de supravieţuire pe 4 ani fiind de 53,9% în grupul R-CHOP și de 64,4% în grupul
BzR-CAP.
Pacienţi trataţi anterior pentru amiloidoza cu lanţuri uşoare (LA)
Un studiu de fază I/II deschis, nerandomizat, a fost efectuat pentru a determina siguranţa şi eficacitatea
bortezomibului la pacienţii trataţi anterior pentru amiloidoză cu lanţuri uşoare (LA). Pe parcursul
studiuluinu au fost observate noi motive de îngrijorare şi în mod particular bortezomib nu a produs o
agravarea afectării organelor ţintă (inimă, rinichi şi ficat). Într-o analiză experimentală a eficacităţii, la 49
depacienţi evaluaţi, trataţi cu doza maximă admisă de 1,6 mg/m2 pe săptămânăşi 1,3 mg/m2 de două ori
pe săptămână, a fost raportată o rată de răspuns de 67,3 % (incluzând o rată a RC de 28,6 %) măsurată
prin răspuns hematologic (proteina M). Pentru acest grup, rata de supravieţuire combinată la 1 an a
fost de 88,1 %.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu bortezomib la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu mielom multiplu
şi cu limfom cu celule de mantă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi
adolescenţi).
Un studiu de fază II, cu un singur braț, care a evaluat siguranța și farmacocinetica, coordonat de
Children’s Oncology Group, a evaluat activitatea bortezomibului ca tratament suplimentar la
polichimoterapia de re-inducție la copii și adolescenți și adulți tineri cu neoplasme limfatice (leucemie
limfoblastică acută cu precusori de celule B (LLA), LLA cu celule T și limfom limfoblastic cu celule T
(LL). A fost administrată polichimioterapie de reinducție, în 3 faze. Bortezomib a fost administrat numai
35
dicamentele administrate concomitent în faza
3.
Răspunsul complet (RC) a fost evaluat la sfarsitul fazei 1. La pacienții cu LLA-B care au avut recidivă în
decursul a 18 luni de la diagnosticare (n=27), rata RC a fost 67% (IÎ 95% 46,84); rata supraviețuirii fără
evenimente a fost 44% (95% CI: 26, 62). La pacienții cu LLA-B cu recidivă la 18-36 luni de la diagnostic
(n=33), rata RC a fost 79% (95% CI: 61,91) și rata de supraviețuire fără evenimente în decurs de 4 luni a
fost 73% (95% CI: 54, 85). Rata RC la pacienții cu LLA cu celule T la prima recidivă (n=22) a fost 68%
(95% IC: 45, 86) iar rata supraviețuirii fără evenimente a fost 67% (95% CI: 42, 83). Datele de eficacitate
raportate nu sunt considerate concludente (vezi pct. 4.2).
140 de pacienți cu LLA sau LL au fost înrolați în studiu și evaluați din punct de vedere al siguranței;
vârsta medie a fost 10 ani (interval 1-26). Nu au fost identificate probleme de siguranță atunci când
bortezomib a fost adăugat la chimioterapia standard a copiilor și adolescenților cu LLA cu precusori de
celule B. Următoarele reacții adverse (Grad ≥ 3) au fost observate cu o incidență mai mare la pacienții
tratați doar cu bortezomib, comparativ cu pacienții tratați doar cu o schemă terapeutică de bază: în faza 1,
neuropatie periferică senzorială (3% comparativ cu 0%), ileus (2,1% comparativ cu 0%), hipoxie (8%
comparativ cu 2%). Nu au fost disponibile informații cu privire la urmări posibile sau rate ale remisiei
neuropatiei senzoriale în acest studiu. De asemenea, au fost observate incidențe mai mari în cazul
infecțiilor asociate neutropeniei de grad ≥ 3 (24% comparativ cu 19% în faza 1 și 22% comparativ cu 11%
în faza 2), ALT crescut (17% comparativ cu 8% în faza 2), hipopotasemie (18% comparativ cu 6% în faza
1 și 21% comparativ cu 12% în faza 2) și hiponatremie (12% comparativ cu 5% în faza 1 și 4%
comparativ cu 0 în faza 2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea intravenoasăîn bolus a unei doze de 1,0 mg/m2şi 1,3 mg/m2 la 11 pacienţi cu
mielom multiplu şi valori ale clearance-ului creatininei mai mari de 50 ml/min, mediile concentraţiilor
plasmatice maxime de bortezomib după prima doză au fost, de 57 şi respectiv 112 ng/ml. La
următoarele administrări, mediile concentraţiilor plasmatice maxime observate au fost cuprinse între
67 până la 106 ng/mL pentru doza de 1,0 mg/m
2şi de la 89 la 120 ng/ml, pentru doza de 1,3 mg/m2.
În urma injectării intravenoase în bolus sau a injectării subcutanate a unei doze de 1,3 mg/m
2 la
pacienţi cu mielom multiplu (n = 14 în grupul cu administrare intravenoasă, n = 17 în grupul cu
administrare subcutanată), expunerea sistemică totală după administrarea dozelor repetate (ASC
last) a
fost echivalentă pentru administrările subcutanate şi intravenoase. C
max după administrare subcutanată
(20,4 ng/ml) a fost mai mică decât după administrare IV (223 ng/ml). Raportul mediei geometrice
ASClast a fost de 0,99 şi intervalele de încredere de 90% au fost 80,18% - 122,80%.
Distribuţie
Volumul mediu de distribuţie (Vd) al bortezomibului a variat între 1659 litri şi 3294 litri după
administrarea intravenoasăîn doză unică sau doze multiple de 1,0 mg/m2 sau de 1,3 mg/m2 la pacienţii
cu mielom multiplu. Aceasta sugerează că bortezomibul se distribuie într-o mare măsurăîn ţesuturile
a 0,01µg/ml până la 1,0 µg/ml, la om,
legarea de proteinele plasmatice in vitro a atins o medie de 82,9%. Fracţia de bortezomib legată de
proteinele plasmatice nu a fost dependentă de concentraţie.
Metabolizare
Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani şi izoenzime umane ale citocromului P450 expresie a ADNc
indică faptul că bortezomib este metabolizat oxidativ în principal prin intermediul enzimelor 3A4, 2C19 şi
1A2 ale citocromului P450. Calea metabolică principală este deborinarea pentru a forma doi metaboliţi
36
deboronaţi care sunt ulterior hidroxilaţi la diferiţi metaboliţi. Metaboliţii deborinaţi ai bortezomibului nu
prezintă activitate de inhibare a proteazomului 26S.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare (t½) al bortezomibului după doze multiple a variat între 40-
193 de ore. Bortezomib este eliminat mai rapid după prima doză în comparaţie cu dozele ulterioare.
Mediile clearance-ului corporal total a fost de 102 şi 112 l/oră după prima doză, pentru doze de 1,0 mg/m
2,
respectiv de 1,3 mg/m2 şi a variat de la 15 la 32 l/oră şi 18 la 32 l/oră după doze ulterioare, pentru doze de
1,0 mg/m2, respectiv de 1,3 mg/m2.
Grupe speciale de pacienţi
Disfuncţie hepatică
Efectul disfuncţiei hepatice asupra farmacocineticii bortezomib a fost evaluat într-un studiu de fază I
pe perioada primului ciclu terapeutic, la 61 de pacienţi care au în principal tumori solide şi grade
variate de disfuncţie hepatică cu doze variate de bortezomib de la 0,5 la 1,3 mg/m
2.
Comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală, disfuncţia hepatică uşoară nu a alterat ASC a
dozei normalizate de bortezomib. Cu toate acestea, valorile ASC medii ale dozei normalizate au
crescut cu aproximativ 60% la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă. O doză de iniţiere
mai scăzută este recomandată la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă, iar aceşti
pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2, tabelul 6).
Disfuncţie renală
A fost efectuat un studiu de farmacocinetică la pacienţi cu diverse grade de disfuncţie renală care au
fost clasificaţi în funcţie de valorile clearance-ului la creatinină (Cl Cr): funcţie renală normală (Cl
Cr>60ml/min şi 1,73m², n=12), disfuncţie renală uşoară (Cl Cr=40-59 ml/min şi 1,73m², n=10),
disfuncţie renală moderată (Cl Cr=20-39 ml/min şi 1,73m², n=9) şi disfuncţie renală severă (Cl
Cr<20 ml/min şi 1,73m², n=3). A fost inclus în studiu şi un grup de pacienţi care efectuau dializă
cărora li s-a administrat tratament după dializă (n=8). Pacienţilor li s-a administrat bortezomib
intravenos în doză de 0,7-1,3mg/m² de două ori pe săptămână. Expunerea la bortezomib (ASC şi C
max corectate în funcţie de doză) au fost comparabile pentru toate grupurile (vezi pct. 4.2).
Vârstă
Farmacocinetica bortezomibului a fost caracterizată după administrarea în bolus intravenos de două ori pe
săptămână a unor doze de 1,3 mg/m
2 la 104 pacienți copii și adolescenți (cu vârsta între 2 și 16 ani) cu
leucemie limfoblastică acută (LLA) sau leucemie mieloidă acută (LMA). Pe baza analizei farmacocinetice
populaționale, clearance-ul bortezoibului a crescut o dată cu suprafața corporală (BSA). Media geometrică
a clearance-ului (%CV) a fost 7,79 (25%) L/h/m
2, volumul de distribuție în fază staționară a fost 834
(39%) L/m2, iar timpul de înjumătățire prin eliminare a fost 100 (44%) de ore. După corecția efectului
BSA, alte variabile precum vârsta, greutatea corporală și sexul nu au avut efecte semnificative clinic
asupra clearance-ului bortezomibului. Clearance-ul normalizat cu BSA al bortezomibului la pacienții copii
și adolescenți a fost similar celui observat la adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La evaluarea in vitro a aberaţiilor cromozomiale, utilizând celule ovariene de hamster chinezesc
(CHO), la concentraţii mici de 3,125 µg/ml, care a fost concentraţia cea mai mică studiată,
bortezomibul a prezentat un rezultat pozitiv privind activitatea clastogenică (aberaţii cromozomiale
structurale). Bortezomibul nu a prezentat genotoxicitate când a fost testat prin evaluarea mutagenităţii
in vitro (testul Ames) şi in vivo prin testul micronucleilor la şoarece.
Studiile de toxicitate asupra dezvoltării la şobolan şi iepure au prezentat efecte letale embrio-fetale la
doze toxice pentru femelă, dar nu şi toxicitate directă embrio-fetală la doze mai mici decât dozele
37
toxice pentru femela gestantă. Nu s-au realizat studii de fertilitate, dar evaluarea ţesuturilor implicate
în funcţia reproductivă a fost efectuatăîn studiile de toxicitate generală. Într-un studiu cu durata de
6 luni la şobolan s-au observat efecte degenerative atât în testicule, cât şi în ovare. De aceea, este
probabil ca bortezomib să prezinte efect potenţial asupra fertilităţii masculine sau feminine. Nu s-au
realizat studii de dezvoltare peri- şi postnatală.
În studii multi-ciclu de toxicitate generală efectuate la şobolan şi maimuţă, principalele organe ţintă au
inclus tractul gastro-intestinal având ca rezultat vărsături şi/sau diaree; ţesuturile hematopoietic şi
limfatic rezultând citopenie în sângele periferic, atrofia ţesutului limfatic şi hipocelularitatea măduvei
osoase hematopoietice, neuropatie periferică (observată la maimuţă, şoarece şi câine) implicând axonii
nervilor senzitivi şi uşoare modificări la nivelul rinichiului. Dupăîntreruperea tratamentului, în toate
aceste organe ţintă s-a demonstrat o recuperare parţială până la totală.
Pe baza studiilor la animale, traversarea barierei hemato-encefalice de către bortezomib pare să fie
scăzută dacă aceasta existăşi relevanţa la om nu este cunoscută.
Studiile farmacologice de siguranţă cardiovasculară la maimuţăşi câine au evidenţiat cădoze
administrate intravenos de aproximativ două până la trei ori mai mari decât doza clinică recomandată
exprimată în mg/m
2 sunt asociate cu creşteri ale frecvenţei cardiace, scăderea contractilităţii, hipotensiune
arterialăşi letalitate. La câine, scăderea contractilităţii cardiace şi hipotensiunea arterială au prezentat
răspuns la intervenţia rapidă cu medicamente inotrop pozitive şi vasopresoare. Mai mult, în studiile
efectuate la câine s-a observat o creştere uşoară a intervalului QT corectat.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon închis
3 ani
Soluţia reconstituită
Stabilitatea chimică și fizică a soluției reconstituite a fost demonstrată timp de 8 ore la 25 °C, în flaconul
original și/sau în seringă.
Din punct de vedere microbiologic, soluția reconstituită trebuie utilizată imediat, cu excepția cazului în
care metoda de reconstituire exclude riscul de contaminare microbiană. Dacă nu este utilizată imediat,
timpul şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului..
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
Pentru condiţii de depozitare după reconstituirea soluţiei, vezi pct. 6.3.
38
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră de tip I cu capacitate de 10 ml, prevăzut cu dop din cauciuc bromobutilic şi o
capsădin aluminiu cu disc din polipropilenă, ce conţine bortezomib 3,5 mg.
Fiecare ambalaj conţine un flacon de unică folosinţă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Precauţii generale
Bortezomib Actavis este un medicament citotoxic. De aceea, Bortezomib Actavis trebuie manipulat şi
preparat cu prudenţă. Se recomandă utilizarea mănuşilor şi a altor piese de îmbrăcăminte cu rol protector
pentru a preveni contactul cu pielea.
Tehnica aseptică trebuie respectată strict în timpul manipulării Bortezomib Actavis deoareceacesta nu
conţine nici un conservant.
Au existat cazuri letale de administrare inadecvată a bortezomibului pe cale intratecală. Bortezomib 1 mg
pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează numai pe cale intravenoasă, în timp ce Bortezomib
Actavis 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează intravenos sau subcutanat. Bortezomib
Actavis nutrebuie administrat intratecal.
Instrucţiuni pentru reconstituire
Bortezomib trebuie reconstituit de un profesionist în domeniul sănătăţii.
Administrare intravenoasă
Fiecare flacon cu capacitatea de 10 ml de Bortezomib Actavis trebuie reconstituit cu 3,5 ml din soluţia
injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Dizolvarea pulberii liofilizate este completăîn mai puţin
de 2 minute. După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 1 mg de bortezomib. Soluţia
reconstituităeste limpedeşi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7.Soluţia reconstituită trebuie inspectată
vizual înainte de administrare, pentru a observa eventualeleparticule sau modificări de culoare. Dacăeste
observată orice modifcare de culoare sau particule însuspensie, soluţia reconstituită trebuie eliminată.
Administrare subcutanată
Fiecare flacon cu capacitatea de 10 ml de Bortezomib Actavis trebuie reconstituit cu 1,4 ml din soluţia
injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Dizolvarea pulberii liofilizate este completăîn mai puţin
de 2 minute. După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 2,5 mg de bortezomib. Soluţia
reconstituităeste limpedeşi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7. Soluţia reconstituită trebuie inspectată
vizual înainte de administrare, pentru a observa eventualele particule sau modificări de culoare. Dacăeste
observată orice modifcare de culoare sau particule în suspensie, soluţia reconstituită trebuie eliminată.
Eliminare
Bortezomib Actaviseste numai pentru folosinţă unică.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
39
Reykjavikurvegur 76-78
220 Hafnarfjördur
Islanda
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7959/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iulie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bortezomib Actavis 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine bortezomib 3,5 mg (sub formă de ester manitol boronic).
După reconstituire, 1 ml soluţie pentru administrare subcutanată conţine bortezomib 2,5 mg.
După reconstituire, 1 ml soluţie pentru administrare intravenoasă conţine bortezomib 1 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă.
Pulbere sau aglomerat de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Bortezomib Actavis administrat în monoterapie sau în asociere cu doxorubicină lipozomală pegylată sau
dexametazonă este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu progresiv la care s-a
administrat anterior cel puţin un tratament şi la care s-a efectuat un transplant de celule stem
hematopoietice sau nu au indicaţie pentru un astfel de transplant.
Bortezomib Actavis în asociere cu melfalan şi prednison este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi
cu
mielom multiplu netrataţi anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu
transplant de celule stem hematopoietice.
Bortezomib Actavis în asociere cu dexametazonă sau cu dexametazonă şi talidomidă este indicat pentru
iniţierea tratamentului la pacienţii adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care sunt eligibili pentru
chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.
Bortezomib Actavis în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison este indicat în
tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom cu celule de mantă, netrataţi anterior şi care nu sunt eligibili
pentru transplant de celule stem hematopoietice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi administrat sub supravegherea unui medic specialist şi cu experienţă în
2
utilizarea medicamentelor chimioterapice. Bortezomib Actavis trebuie reconstituit de un profesionist în
domeniul sănătăţii.
Doze pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv (pacienţi trataţi cu cel puţin o terapie anterioară)
Monoterapie
Bortezomib Actavis3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă
sau subcutanată îndoza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de
douăsăptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această
perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă ca la pacienţi să se
administreze 2 cicluri terapeutice de Bortezomib Actavis după confirmarea unui răspuns complet. De
asemenea, se recomandă ca la pacienţii care răspund la tratament, dar la care nu se obţine o remisiune
completă, să se administreze un total de 8 cicluri terapeutice cu Bortezomib Actavis. Între administrarea
dozelor consecutive de Bortezomib Actavis trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru monoterapie
Tratamentul cu Bortezomib Actavis trebuie întrerupt la apariţia oricărui efect toxic non-hematologic de
Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia, după cum este prezentat mai jos (vezi şi pct.
4.4). Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu Bortezomib Actavis poate fi
reiniţiat cu o doză scăzută cu 25% (de la 1,3 mg/m
2, scăzută la 1,0 mg/m2; de la 1,0 mg/m2, scăzută la 0,7
mg/m2). Dacă efectele toxice nu se remit sau dacă reapar la cea mai mică doză, trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu Bortezomib Actavis, cu excepţia cazului în care beneficiul tratamentului
depăşeşte clar riscul.
Durerea neuropată şi/sau neuropatia periferică
rminată de administrarea de bortezomib
trebuie trataţi după cum este prezentat în Tabelul 1 (vezi pct 4.4). Pacienţii cu neuropatie severă
preexistentă pot fi trataţi cu Bortezomib Actavis numai după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu.
Tabelul 1: Modificări recomandate* ale dozei la pacienţii cu neuropatie determinată de bortezomib
Severitatea neuropatiei Modificări ale dozei
Grad 1 (asimptomatică; pierdere a reflexelor
tendionoase profunde sau parestezie), fără dureri
sau disfuncții Nu se aplică
Grad 1 sau Grad 2 (simptome moderate; limitare
a Activităților Cotidiene instrumentale (AC)) Reducere a dozei de Bortezomib Actavis până la
1 mg/m2
sau
Schimbarea ritmului de administrare a Bortezomib
Actavis la 1
,3 mg/m2o dată pe săptămână
Gradul 2 cu dureri sau gradul 3
(simptome severe; limitarea AC de
autoîngrijire***) Întreruperea tratamentului cu Bortezomib Actavis până
la remitereasimptomelor de toxicitate. Când efectele
toxice s-au remis, sereiniţiază tratamentul cu
Bortezomib Actavis, se scade doza la0,7 mg/m
2 o dată
pe săptămână
Gradul 4 (consecinţe cu risc letal; se
recomandă intervenţie imediată)şi/sau
neuropatie vegetativă severă Se întrerupe tratamentul cu Bortezomib Actavis
* Pe baza modificărilor dozelor în studiile de fază II şi III la pacienţi cu mielom multiplu şi a experienţei
după punerea pepiaţă. Clasificare pe baza Criteriilor Comune de Toxicitate ale NCI, CTCAE v 4.0.
3
** AC instrumentale: se referă la gătit, mersul la cumpărături după alimente sau haine, folosirea
telefonului, gestionareabanilor, etc;
*** AC de autoîngrijire: se referă la spălat, îmbrăcat şi dezbrăcat, hrănire, folosirea toaletei, administrarea
medicamentelor,fără a fi imobilizat la pat.
Asocierea terapeutică cu doxorubicina lipozomală pegylată
Bortezomib3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau
subcutanată îndoza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de
douăsăptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această
perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele
consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.
Doxorubicina lipozomală pegylată se administrează în doză de 30 mg/m
2 în ziua 4 a ciclului de
tratament cu bortezomib, prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, administrată după injectarea
bortezomibului.
Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atâta timp cât pacienţii nu au prezentat
bţinut un răspuns complet pot continua
tratamentul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspunsului complet, chiar dacă aceasta
înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pot continua atâta timp cât tratamentul
este tolerat şi continuă să răspundă la acesta, pacienţii a căror valori de paraproteină continuă să scadă
după 8 cicluri. Pentru informaţii suplimentare despre doxorubicina lipozomală pegylată, consultaţi
Rezumatulcaracteristicilor produsului pentru aceasta.
Asocierea terapeutică cu dexametazonă
Bortezomib 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau
subcutanată îndoza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de
douăsăptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această
perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele
consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.
Dexametazona se administrează oral în doză de 20 mg în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 şi 12 din ciclul de
tratament cu bortezomib.
La pacienţii care obţin un răspuns sau boala se stabilizează după 4 cicluri cu acest tratament asociat se
poate continua administrarea aceleiaşi asociere pentru maxim 4 cicluri suplimentare.
Pentru informaţii suplimentare despre dexametazonă, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
aceasta.
Ajustarea dozei în asocierea terapeutică la pacienţi cu mielom multiplu progresiv
Pentru ajustarea dozei de bortezomib în cazul utilizării asocierii terapeutice, urmaţi ghidurile de
modificare a dozei descrise mai sus în cazul monoterapiei.
Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule
stem hematopoietice
Asocierea terapeutică cu melfalan şi prednison
Bortezomib 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este administrat prin injecţie intravenoasă în
asociere cu melfalan şi prednison administrate pe cale orală, după cum este prezentat în Tabelul 2. O
perioadă de 6 săptămâni este considerată a fi un ciclu de tratament. În cadrul Ciclurilor 1-4,
bortezomib este administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 şi 32. În cadrul
Ciclurilor 5-9, bortezomibeste administrat o dată pe săptămână în zilele 1, 8, 22 şi 29. Intervalul de
timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.
Melfalan şi prednison trebuie administrate oral în zilele 1, 2, 3 şi 4 din prima săptămână a fiecărui
ciclu de tratament cu bortezomib. Se administrează nouă cicluri de tratament asociat.
4
Tabelul 2: Doze recomandate pentru bortezomib, când este utilizat în asociere cu melfalan şi
prednison
Bortezomib de două ori pe săptămână (ciclurile 1-4)
Săptă
mâna 1 2 3 4 5 6
Bz
(1.3
mg/m
2) Ziua
1 -- -- Ziua
4 Ziua
8 Ziua
11 Pauză
Ziua
22 Ziua
25 Ziua
29 Ziua
32 Pauză
M (9
mg/m2) Ziua
1 Ziua
2 Ziua
3 Ziua
4 -- -- Pauză -- -- -- -- Pauză
Bortezomib o dată pe săptămână(ciclurile 5-9)
Week 1 2 3 4 5 6
Bz
(1.3
mg/m
2) Ziua
1 -- -- -- Ziua 8 Pauză Ziua 22 Ziua 29 Pauză
M (9
mg/m2)
P (60
mg/m
2) Ziua
1 Ziua
2 Ziua
3 Ziua
4 -- Pauză -- Pauză
Bz= bortezomib, M= melfanal, P= prednison
Ajustările dozei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru terapia asociată cu
melfalan şi prednison
Înainte de începerea unui nou ciclu de tratament:
- Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 70 x 10
9/l şi numărul absolut de neutrofile trebuie să fie
≥1,0 x 109/l
- Efectele toxice altele decît cele hematologice trebuie să se remită până la Gradul 1 sau valoarea
iniţială
Tabelul 3: Modificări ale dozei în timpul ciclurilor ulterioare ale terapiei cu Bortezomib Actavis în
asociere cu melfalan şi prednison
Toxicitate Modificare sau amânarea tera
piei
Toxicitate hematologicăîn timpul unui ciclu
- Dacăîn ciclul anterior se observă
neutropenie sau trombocitopenie prelungită
de Grad 4 sau trombocitopenie cu
hemoragie
În următorul ciclu trebuie avutăîn vedere
scăderea dozei de melfalan cu 25%.
- Dacă numărul de trombocite ≤ 30 x109/l
sau NAN ≤ 0,75 x 109/l într-o zi în care se
administreazăbortezomib (alta decât
ziua 1) Terapia cu bortezomib trebuie întreruptă
- Dacă nu sunt administrate mai multe doze
de bortezomib dintr-un ciclu (≥ 3 doze în
timpul administrării de două ori pe
săptămână sau ≥ 2 doze în timpul
administrării o dată pe săptămână) Doza de bortezomib trebuie scăzută cu un nivel
(de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la
0,7 mg/m2)
5
Toxicitate Modificare sau amânarea tera
piei
Toxicitate de Gradul ≥ 3, alta decât cea
hematologică
Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt până
când simptomele toxicităţii s-au remis la
Gradul 1 sau valoarea iniţială. Apoi, bortezomib
p
(de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la
0,7 mg/m2). Pentru durere neuropaticăşi/sau
neuropatie periferică asociate cu bortezomib, se
menţine şi/sau se modificăbortezomib după cum
este prezentat în Tabelul 1.
Pentru informaţii suplimentare privind melfalan şi prednison, citiţi Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru aceste medicamente.
Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule
stem hematopoietice (terapie de inducţie)
Asocierea terapeutică cu dexametazonă
Bortezomib3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau
subcutanată îndoza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de
două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această
perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor consecutive
debortezomib trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.
Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale
ciclului de tratament cu bortezomib.
Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice.
Asocierea terapeutică cu dexametazonă şi talidomidă
Bortezomib 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau
subcutanată îndoza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de
două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 28 de zile.
Aceastăperioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor
consecutive de bortezomib trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.
Dexametazona se administrează pe cale oralăîn doza de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale
ciclului de tratament cu bortezomib.
Talidomida se administrează pe cale oralăîn doza de 50 mg zilnic în zilele 1-14 şi dacăeste tolerată
doza este crescută ulterior la 100 mg zilnic în zilele 15-28 şi apoi, poate fi crescută la 200 mg zilnic
începând cu ciclul 2 (a se vedea Tabelul 4).
Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice. Se recomandă administrarea a 2 cicluri
suplimentare la pacienţii care au cel puţin un răspuns parţial.
Tabelul 4: Doze pentru asocierea terapeutică cu bortezomib la pacienţii cu mielom multiplu
netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice
Bz+Dx Ciclurile 1 până la 4
Săptămâna 1 2 3
Bz (1.3 mg/m2)
Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Pauză
Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 -
Bz+Dx+T Ciclul 1
Săptămâna 1 2 3 4
Bz (1.3 mg/m2) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Rest Period Rest Period
T 50 mg Zilnic Zilnic - -
6
T 100 mga - - Zilnic Zilnic
Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11- -
Ciclurile 2 până la 4b
Bz (1.3 mg/m2) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Rest Period Rest Period
T 200 mga Zilnic Zilnic Zilnic Zilnic
Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11- -
Bz=bortezomib; Dx=dexametazonă; T=talidomidă aDoza de talidomidă este crescută la 100 mg începând cu săptămâna 3 a ciclului 1 doar dacă este tolerată
doza de 50 mg şi la 200 mg începând cu ciclul 2 în cazul în care doza de 100 mg este tolerată.
bPacienţilor care obţin cel puţin un răspuns parţial după 4 cicluri li se pot administra 6 cicluri
Ajustarea dozei la pacienţii care sunt eligibili pentru transplant
Pentru ajustările dozei de bortezomib, trebuie urmate recomandările din ghidurile privind modificarea
dozei în cazul monoterapiei.
În plus, când bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avută
în vedere reducerea corespunzătoare a dozelor acestora în cazul apariţiei toxicităţilor, în conformitate cu
recomandările din Rezumatul caracteristicilor produsului.
Doze la pacienţi cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrataţi anterior
Asocierea terapeutică cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicinăşi prednison (BzR-CAP)
Bortezomib 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injecţie intravenoasă sau
subcutanată la dozarecomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de
două săptămâni, înzilele 1, 4, 8, şi 11, urmată de o perioadă de pauză de 10 zile în zilele 12-21. Această
perioadă de 3săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă administrarea a şase cicluri
debortezomib, deşi în cazul pacienţilor care înregistrează răspuns pentru prima datăîn ciclul 6, se pot
administraîncă două cicluri suplimentare de bortezomib. Trebuie să treacă cel puţin 72 de ore între
dozele consecutive de bortezomib.
Următoarele medicamente se administrează în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib cu durata
de 3 săptămâni, prin perfuzie intravenoasă: rituximab la doza de 375 mg/m
2, ciclofosfamidă la doza de
750 mg/m2 şi doxorubicină la doza de 50 mg/m2.
Prednisonul se administrează oral la doza de 100 mg/m2 în zilele 1, 2, 3, 4 şi 5 a fiecărui ciclu de tratament
cu bortezomib.
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului administrat pacienţilor cu limfom cu celule de mantă netrataţi
anterior
Înainte de iniţierea unui nou ciclu de tratament:
• Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 100000 celule/μl, iar numărul absolut de neutrofile (NAN)
trebuie să fie ≥ 1500 celule/μL
• Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 75.000 celule/μl la pacienții cu infiltraţii la nivelul măduvei
osoase sau la cei cu sechestrare splenică
• Hemoglobina ≥ 8 g/dl
• Toxicităţile non-hematologice trebuie să se fi remis la Gradul 1 sau la nivelul iniţial.
Tratamentul cu Bortezomib Actavis trebuie întrerupt la apariţia oricăror toxicităţi non-hematologice ≥
grad 3 asociate tratamentului cu bortezomib (cu excepţia neuropatiei) sau a toxicităţilor hematologice
≥grad 3 (vezi şi pct. 4.4). Pentru ajustarea dozei vezi tabelul 5 de mai jos.
În cazul toxicităţilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite,
conform practicii standard locale.
Trebuie avutăîn vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a coloniilor de granulocite
în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament. Trebuie avutăîn vedere transfuzia
de trombocite pentru tratamentul trombocitopeniei în cazurile în care este clinic indicată.
7
Tabelul 5: Ajustări ale dozei în timpul tratamentului la pacienţi cu limfom cu celule de mantă
netratat anterior
Toxicitate Modificare sau amânare a dozelor
Toxicitate hematologică
- Neutropenie ≥ grad 3 însoţită de febră,
neutropenie de grad 4 ce durează peste 7 zile,
număr de trombocite < 10000 celule/μl Terapia cu bortezomib trebuie amânată timp de
până la 2 săptămâni până când pacientul are
NAN ≥ 750 celule/μlL şi un număr de trombocite
≥ 25000 celule
/μl.
- Dacă, după amânarea tratamentului cu
bortezomib toxicitatea nu se remite, aşa cum
este definit mai sus, atunci tratamentul cu
bortezomib trebuie întrerupt.
- Dacă toxicitatea se remite, adică pacientul
are NAN ≥ 750 celule/μl şi număr de
trombocite ≥ 25000 celule/μlL, administrarea de
bortezomib se
poate reiniţia la o doză scăzută cu o treaptă
(de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2 sau de la
1 mg/m2 la 0,7 mg/m2).
- Dacă numărul de trombocite
< 25000 celule/μl sau NAN < 750 celule/μl
în ziua de administrare a Bortezomib Actavis (în
afară de Ziua 1 a fiecărui ciclu) Terapia cu bortezomib trebuie amânată
Toxicităţi non-hematologice de grad ≥ 3
considerate ca fiind asociate cu bortezomib Terapia cu bortezomin trebuie amânată până la
remisiunea simptomelor de toxicitate la gradul 2
sau mai bine. Apoi, tratamentul cu bortezomib se
p
1,3 mg/m2 la1 mg/m2 sau de la 1 mg/m2 la 0,7
mg/m2). Încazul durerii neuropate şi/sau
neuropatieiperiferice asociate terapiei cu
bortezomib, aceasta trebuie amânatăşi/sau
modificată dupăcum este prezentat în Tabelul 1.
În plus, dacă bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie
avută în vedere scăderea corespunzătoare a dozei acestor medicamente în cazul apariţiei toxicităţilor,
conform recomandărilor din Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienți vârstnici
Nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu vârsta peste
65 de ani cu mielom multiplu sau limfom cu celule de mantă.
Nu există studii privind utilizarea bortezomibului la pacienții vârstnici cu mielom multiplu netrataţi
anterior care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem
hematopoietice. Prin urmare, la această categorie de pacienţi nu se pot face recomandări privind doza.
Într-un studiu, la pacienţii netratati anterior pentru limfom cu celule de mantă, 42,9% și 10,4% dintre
8
ULN Nu este cazul
> 1.0 x - 1.5 x LSVN Oricare Nu este cazul
Moderată > 1.5 x – 3 x LSVN Oricare Se reduce doza de bortezomib la 0,7
mg/m2în primul ciclu de tratament.
Seva lua în considerare creşterea
dozei la1,0 mg/m
2 sau scăderea
ulterioară adozei la 0,5 mg/m2în
următoarelecicluri terapeutice în
funcţie detolerabilitatea pacientului.
Severă > 3 x LSVN Oricare
Abrevieri: TGO = transaminaza glutamil oxalacetică serică;
AST = aspartat aminotransferaza; LSVN = limita superioară a valorilor normale
* Pe baza clasificării Grupului de Lucru privind Disfuncţia de Organ din cadrul NCI pentru încadrarea
tipului deinsuficienţă hepatică (uşoară, moderată, severă).
Insuficiență renală
La pacienţii cu disfuncţie renală uşoară până la moderată [clearance-ul creatininei [Cl Cr ]> 20ml/min
şi 1,73 m
2] farmacocinetica bortezomibului nu este influenţată; prin urmare, la aceşti pacienţi nu este
necesară modificarea dozei. Nu se cunoaşte dacă farmacocinetica bortezomibuluieste influenţată la
pacienţii cu insuficienţă renală severă care nu efectueazăşedinţe de dializă (ClCr<20ml/min şi
1,73 m²). Deoarece dializa poate scădea concentraţia plasmatică de bortezomib, Bortezomib Actavis
trebuie administrat după dializă (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării bortezomibului nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub
18 ani(vezi pct. 5.1 şi 5.2). Datele disponibile momentan sunt descrise la pct. 5.1, însă nu pot fi făcute
recomandări privind dozajul.
Mod de administrare
Bortezomib Actavis 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este destinat pentru administrare
intravenoasă sau subcutanată.
9
Nu trebuie folosite alte căi de administrare pentru Bortezomib Actavis. Administrarea intratecală a dus la
deces.
Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Administrare intravenoasă
Soluția reconstituită de Bortezomib Actavis 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează sub
formă de injecţie intravenoasăîn bolus, timpde 3-5 secunde, printr-un cateter intravenos plasat periferic
sau central, urmată de spălare cu soluţieinjectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Intervalul de timp
dintre dozele consecutive deBortezomib Actavis trebuie să fie de minim 72 de ore.
Administrare subcutanată
Soluția reconstituită de Bortezomib Actavis3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează sub
formă de injecţie subcutanată la nivelul coapsei (drepte sau stângi) sau la nivelul abdomenului (în partea
dreaptă sau stângă). Soluția trebuie injectată subcutant, sub un unghi de 45-90°. Locul de injectare trebuie
schimbat la administrări succesive.
Dacă după administrarea subcutanată a Bortezomib Actavis apar reacții adverse locale, poate fi
administrată o soluție cu concentrație mai mică (Bortezomib Actavis 3,5 mg poate fi reconstituit până la
concentrația de 1 mg/ml în loc de 2,5 mg/ml), sau se poate trece la administrarea prin injecție
intravenoasă.
Atunci când Bortezomib Actavis se administreazăîn asociere cu alte medicamente, se va lua în considerare
Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente pentru instrucţiuni de administrare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la bor sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Infiltrat pulmonar acut difuz şi pericardită.
Atunci când Bortezomib Actavis se administreazăîn asociere cu alt medicament, se va lua în
considerareRezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente pentru contraindicaţii
suplimentare.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când Bortezomib Actavis se administrează în asociere cu alte medicamente, trebuie luat în
considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente, înainte de iniţierea
tratamentului cu Bortezomib Actavis. Atunci când se utilizează talidomida, este necesară o atenţie
deosebităîn vederea depistării sarcinii şi a necesităţii prevenției acesteia (vezi pct. 4.6).
Administrare intratecală
Au existat cazuri de deces ca urmare a administrării intratecale inadecvate a bortezomibului. Bortezomib
1mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează numai pe cale intravenoasă, în timp ce
bortezomib 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează pe cale intravenoasă sau
subcutanată. Bortezomib Actavis nu trebuie administrat pe cale intratecală.
Toxicitate gastro-intestinală
Efectele toxice gastro-intestinale, incluzând greaţă, diaree, vărsături şi constipaţie sunt foarte frecvente
în timpul tratamentului cu Bortezomib Actavis. Mai puţin frecvent au fost raportate cazuri de ileus (vezi
pct. 4.8). De aceea pacienţii cu constipaţie trebuie atent monitorizaţi.
10
Toxicitate hematologică
Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu efecte toxice hematologice (trombocitopenie,
neutropenie şi anemie). În studiile desfăşurate la pacienţi cu mielom multiplu recidivant care au fost trataţi
cu bortezomibşi la pacienţii cu LCM netrataţi anterior cărora li s-a administratbortezomibîn asociere cu
rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicinăşi prednison (BzR-CAP), unul din cele mai frecvente efecte toxice
hematologice a fost trombocitopenia tranzitorie. Valoarea trombocitelor era cea mai scăzutăîn ziua 11 a
fiecărui ciclu de tratament cu bortezomibşi de obicei revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. Nu
s-a evidenţiat trombocitopenie cumulativă. Valoarea medie a numărului minim de trombocite determinat a
fost de aproximativ 40% din valoarea iniţialăîn studiile cu monoterapie în mielomul multiplu şi de 50% în
studiul pentru LCM. La pacienţii cu mielom în stadiu avansat severitatea trombocitopeniei s-a corelat cu
numărul de trombocite anterior tratamentului: la pacienţii cu număr iniţial de trombocite 75000/µl, numai 14% din 309
pacienţi au prezentat în timpul studiului un număr de trombocite ≤25000/µl.
La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), s-a observat o frecvenţă crescută (56,7% comparativ cu 5,8%)
de apariţie a trombocitopeniei de grad ≥ 3 la grupul de tratament cu bortezomib (BzR-CAP) comparativ cu
grupul de tratament fărăbortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristinăşi prednison [R-
CHOP]). Cele două grupuri de tratament au fost similare în ceea ce priveşte incidenţa globală a
evenimentelor hemoragice de toate gradele (6,3% în grupul de tratament BzR-CAP şi 5,0% în grupul R-
CHOP) precum şi a evenimentelor hemoragice de grad 3 şi superior (BzR-CAP: 4 pacienţi [1,7%]; R-
CHOP: 3 pacienţi [1,2%]). În grupul de tratament cu BzR-CAP, 22,5% dintre pacienţi au primit transfuzii
cu trombocite comparativ cu 2,9% din pacienţii din grupul de tratament cu R-CHOP.
Hemoragiile gastrointestinale şi intracerebrale au fost raportate în asociere cu terapia cu bortezomib. Prin
urmare, numărul de trombocite trebuie monitorizat înainte de administrarea fiecărei doze de bortezomib.
Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt în cazul în care numărul de trombocite este parativ cu riscurile, în specialîn cazul
trombocitopeniei moderate până la severăşi a factorilor de risc pentru hemoragie.
Hemoleucograma completă (HLG) inclusiv formula leucocitară şi numărătoarea trombocitelor trebuie
monitorizată frecvent în timpul tratamentului cu bortezomib. Transfuzia de trombocite trebuie avută în
vedere atunci când este clinic indicată (vezi pct. 4.2)
sibilăîntre ciclurile de tratament, fără
dovezi de neutropenie cumulativă. Valoarea neutrofilelor era cea mai scăzutăîn Ziua 11 a fiecărui ciclu de
tratament cu bortezomibşi de obicei revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. În studiul LYM-
3002, s-au administrat factori de stimulare a coloniilor la 78% dintre pacienţii din braţul de tratament cu
-CHOP. Deoarece pacienţii cu
neutropenie prezintă un risc crescut de infecţii, aceştia trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelorşi
simptomelor de infecţie şi trebuie trataţi cu promptitudine. În cazul toxicităţilor hematologice se pot
administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii locale standard . Trebuie
avutăîn vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a coloniilor de granulocite în cazul
întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament (
vezi pct.4.2).
Reactivarea virusului Herpes zoster
Profilaxia antiviralăeste recomandată la pacienţii trataţi cu Bortezomib Actavis. Într-un studiu clinic de
fază III efectuat la pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, incidenţa globală a reactivării virusului
Herpes zoster a fost mai frecventă la pacienţii trataţi cu bortezomib+melfalan+prednison comparativ cu
cei trataţi cu melfalan+prednison (14% comparativ cu 4%).
11
La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), incidenţa infecţiilor cu virusul Herpes zoster a fost de 6,7% în
braţul de tratament cu BzR-CAP şi de 1,2% în braţul de tratament cu R-CHOP (vezi pct. 4.8).
Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB)
În cazurile când rituximab este utilizat în asociere cu bortezomib, înainte de iniţierea tratamentului trebuie
să se efectueze întotdeauna screening-ul pentru VHB la pacienţii cu risc de infecţie cu VHB. Purtătorii de
hepatită B şi pacienţii cu antecedente de hepatită B trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia semnelor
după terapia de asociere cu rituximab şi
bortezomib. Trebuie avută în vedere profilaxia antivirală. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului
pentru informaţii suplimentare.
Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)
Au fost raportate la pacienţii în tratament cu bortezomib, cazuri foarte rare de cauză necunoscută de
infecţie cu virus John Cunningham (JC), determinând LMP şi deces. Pacienţilor diagnosticaţi cu LMP li s-
a administrat anterior sau concomitent tratament imunosupresor. Cele mai multe cazuri de LMP au fost
diagnosticate nu mai târziu de 12 luni de la administrarea primei doze de bortezomib. Pacienţii trebuie
monitorizaţi la intervale regulate de timp pentru orice simptome sau semne neurologice noi sau agravate
care ar putea sugera LMP ca parte a diagnosticului diferenţial al problemelor de la nivel SNC. Dacă se
suspecteazăun diagnostic de LMP, pacienţii trebuie să se adreseze unui specialist în LMP şi trebuie iniţiate
măsuri corespunzătoare de diagnostic pentru LMP. Se întrerupe tratamentul cuBortezomib Actavisîn cazul
în care LMP este diagnosticat.
Neuropatie periferică
Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu neuropatie periferică predominant senzorială. Cu
toate acestea, s-au raportat cazuri de neuropatie motorie severă cu sau fără neuropatie periferică
senzorială. Incidenţa neuropatiei periferice creşte la începutul tratamentului şi s-a observat că este
maximăîn timpul ciclului 5 de tratament.
Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor pentru simptome de neuropatie cum sunt senzaţie de
arsură, hiperestezie, hipoestezie, parestezie, disconfort, durere neuropatică sau senzaţie de slăbiciune. În
cadrul fazei III a unui studiu care a comparat bortezomibul administrat intravenos cu acela administrat
subcutanat, incidența evenimentelor de neuropatie periferică de grad ≥ 2 a fost de 24% în grupul cu
administrare subcutanată, respectiv 41% în grupul cu administrare intravenoasă (p = 0.0124). Neuropatia
periferică de grad ≥3 a apărut la 6% dintre pacienții din grupul de tratament subcutanat, comparativ cu
16% dintre pacienții din grupul de tratament intravenos (p = 0.0264). Incidența neuropatiei periferice de
toate gradele, asociată administrării intravenoase de bortezomib, a fost mai scăzută în studiile anterioare
cu bortezomib administrat intravenos decât în studiul MMY-3021.
Pacienţii la care apare sau se agravează neuropatia periferică, trebuie supuşi unei evaluări neurologice şi
pot necesita ajustarea dozei, sau a schemei terapeutice (vezi pct. 4.2). Neuropatia a fost tratată cu terapie
de susţinere şi alte terapii.
La pacienţii cărora li se administreazăBortezomib Actavisîn asociere cu medicamente cunoscute ca fiind
asociate cu neuropatia (de exemplu, talidomidă) trebuie avutăîn vedere monitorizarea precoce şi regulată a
simptomelor de neuropatie cauzată de tratament împreună cu o evaluare neurologicăşi trebuie luatăîn
considerare o reducere corespunzătoare a dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului.
În anumite cazuri existăşi o componentă de neuropatie vegetativă cu reacţii adverse cum sunt
hipotensiunea arterială ortostaticăşi constipaţia severă cu ileus, în plus faţă de neuropatia periferică.
Informaţiile despre neuropatia vegetativăşi rolul acesteia la aceste reacţii adverse sunt limitate.
Convulsii
La pacienţii fără antecedente de convulsii sau epilepsie s-au raportat mai puţin frecvent convulsiile.
12
Când se tratează pacienţi cu orice factori de risc pentru convulsii, sunt necesare precauţii speciale.
Hipotensiune arterială
Tratamentul cu bortezomib se asociază frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală.
Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare până la moderate şi apar în timpul tratamentului. La pacienţii
la care a apărut hipotensiune arterială ortostaticăîn timpul tratamentului cu bortezomib (injectare
intravenoasă) nu s-a evidenţiat existenţa hipotensiunii arteriale ortostatice anterior tratamentului cu
bortezomib. La majoritatea pacienţilor a fost necesar un tratament pentru hipotensiunea arterială
ortostatică. O mică parte dintre pacienţii cu hipotensiune arterială ortostatică au prezentat episoade de
sincopă. Hipotensiunea arterială ortostatică/posturală nu a avut o legătură strânsă cu administrarea în
bolus a bortezomibului. Nu se cunoaşte mecanismul acestui efect, deşi o componentăpoate fi datorată
neuropatiei vegetative. Neuropatia vegetativă poate avea legătură cu bortezomibul saubortezomibul poate
agrava o afecţiune preexistentă, cum este neuropatia diabetică sau amiloidă. Serecomandă prudenţă la
pacienţii cu antecedente de sincopăşi la care se administrează medicamentecunoscute ca fiind asociate cu
hipotensiunea arterială; sau la pacienţii deshidrataţi din cauza diareeisau a vărsăturilor recurente.
include ajustarea dozelor de
antihipertensive, rehidratarea sau administrarea de mineralocorticoizi şi/sau de simpatomimetice. Pacienţii
trebuie instruiţi să se adreseze medicului dacă apar simptome de ameţeală,confuzie sau leşin.
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)
Au fost raportate cazuri de SEPR la pacienţii cărora li s-a administrat bortezomib. SEPR este o boală
se manifestă prin crize convulsive,
hipertensiune arterială, cefalee, letargie, confuzie, cecitate şi alte tulburări neurologice şi oculare.
Imagistica cerebrală, de preferinţă imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM), este utilizată pentru a
confirma diagnosticul. La pacienţii care dezvoltă SEPR, tratamentul cu Bortezomib Actavis trebuie
întrerupt.
Insuficienţă cardiacă
În timpul tratamentului cu bortezomib s-au raportat dezvoltarea în mod acut sau agravarea
insuficienţei cardiace congestive şi/sau apariţia scăderii fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng.
Retenţia lichidiană poate fi un factor predispozant pentru semnele şi simptomele de insuficienţă
cardiacă. Pacienţii cu factori de risc pentru cardiopatie sau cardiopatie prezentă trebuie monitorizaţi
atent.
Electrocardiogramă
În studii clinice s-au observat cazuri izolate de prelungire a intervalului QT, fără a fi stabilită cauza.
Tulburări pulmonare
La pacienţii trataţi cu Bortezomib Actavis s-au raportat rar boli pulmonare infiltrative difuze acute de
etiologie necunoscută precum pneumonie, pneumonie interstiţială, infiltrat pulmonar şi sindrom de detresă
respiratorie acută (SDRA) (vezi pct. 4.8). Unele dintre aceste evenimente au fost letale. Se recomandă
mentului pentru a servi ca referinţă pentru
eventuale modificări pulmonare post tratament.
În eventualitatea unor simptome pulmonare noi sau agravate (de exemplu tuse, dispnee) trebuie
unzător. Înainte de a continua terapia cu
Bortezomib Actavis trebuie luat în considerare raportul risc/beneficiu.
Într-un studiu clinic, doi pacienţi (din doi) la care s-au administrat doze mari de citarabină (2 g/m
2 pe
zi) în perfuzie continuă timp de 24 ore, în asociere cu daunorubicinăşi bortezomib, pentru leucemie
mieloidă acută recidivată, au decedat prin SDRA la scurt timp de la debutul tratamentului şi studiul a
fostîncheiat. De aceea, acest regim specific cu administrare concomitentă de citarabinăîn doze mari
(2 g/m2 pe zi) prin perfuzie continuă pe durata a 24 de ore, nu este recomandat.
13
Insuficiență renală
Complicaţiile renale sunt frecvente la pacienţii cu mielom multiplu. Pacienţii cu disfuncţie renală
trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Insuficiență hepatică
Bortezomib este metabolizat de enzimele hepatice. Expunerea la bortezomib este crescută la pacienţii
cu disfuncţie hepatică moderată sau severă; aceşti pacienţi trebuie trataţi cu doze scăzute de
Bortezomib Actavisşi monitorizaţi atent pentru toxicitate (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Reacţii hepatice
S-au raportat cazuri rare de insuficienţă hepatică la pacienţii trataţi cu bortezomibşi cărora li s-au
administrat concomitent medicamente şi care aveau boli grave asociate. Alte reacţii hepatice raportate
includ creşteri ale valorilor enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie şi hepatită. Aceste modificări pot fi
reversibile dupăîntreruperea tratamentului cu bortezomib (vezi pct. 4.8).
Sindrom de liză tumorală
Deoarece bortezomib este o substanţă citotoxică, poate distruge rapid celulele maligne plasmatice şi
celulele LCM şi pot să apară complicaţiile sindromului de liză tumorală. Pacienţii cu impregnare
neoplazică mare, anterior tratamentului sunt expuşi riscului de sindrom de liză tumorală. Aceşti
pacienţi trebuie monitorizaţi atent şi trebuie luate precauţiile adecvate.
Administrarea concomitentă de medicamente
Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi atent când li se administrează bortezomib în asociere cu inhibitori
puternici ai CYP3A4. Se recomandă prudenţă când bortezomibul se administreazăîn asociere cu
substraturi ale enzimelor CYP3A4 sau CYP2C19 (vezi pct. 4.5).
La pacienţii la care se administrează oral medicamente hipoglicemiante este necesară confirmarea unei
funcţii hepatice normale şi trebuie manifestată prudenţă (vezi pct. 4.5).
Reacţii potenţial mediate prin complexe imune
S-au raportat, mai puţin frecvent, reacţii potenţial mediate prin complexe imune, cum ar fi reacţii de
tip boala serului, poliartrită cu erupţii cutanate tranzitorii şi glomerulonefrită proliferativă. Dacă apar
reacţii grave, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro demonstrează că bortezomib este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19,
2D6 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Având ca argument contribuţia limitată (7%) a CYP2D6 la
metabolizarea bortezomibului, nu se aşteaptă ca fenotipul metabolizatorului slab al CYP2D6 să
afecteze distribuţia generală a bortezomibului.
Un studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul ketoconazolului, un inhibitor potent al
CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o creştere medie a ASC
pentru bortezomib de 35% (IÎ90% [1,032 la 1,772], bazat pe datele de la 12 pacienţi. De aceea, pacienţii
trebuie să fie atent monitorizaţi atunci când li se administrează bortezomib concomitent cu inhibitori
potenţi ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, ritonavir).
Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul omeprazolului, un inhibitor potent al
CYP2C19 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidenţiat un efect
semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 17 pacienţi.
14
Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul rifampicinei, un inductor potent al
CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o scădere medie a ASC
pentru bortezomib de 45%, bazat pe datele obţinute de la 6 pacienţi. De aceea, nu se recomandă utilizarea
concomitentă a bortezomib cu inductori potenţi de CYP3A4 (de exemplu rifampicină, carbamazepină,
fenitoină, fenobarbital şi sunătoare), din moment ce eficacitatea poate fi scăzută.
În acelaşi studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului dexametazonei, un inductor
mai slab al CYP3A4, asupra farmacocineticii bortezomibului (administrat intravenos), nu s-a evidenţiat
niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 7
pacienţi.
Un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat pentru evaluarea efectului melfalan-prednison
asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos) a demonstrat o creştere a ASC medie a
bortezomib de 17%, pe baza datelor obţinute de la 21 pacienţi. Aceasta nu este considerată relevantă
din punct de vedere clinic.
În timpul studiilor clinice, la pacienţii diabetici trataţi cu medicamente antidiabetice orale s-au raportat
mai puţin frecvent şi frecvent hipoglicemie şi hiperglicemie. Pacienţii trataţi cu antidiabetice orale şi la
care se administreazăBortezomib Actavis pot necesita monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozei
de antidiabetice orale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Contracepţia la bărbaţi şi femei
În timpul tratamentului şi trei luni după tratament, pacienţii bărbaţi şi femei aflaţi la vârsta fertilă trebuie
să utilizeze măsuri contraceptive eficiente.
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la bortezomib în timpul sarcinii. Potenţialul teratogen
al bortezomibului nu a fost complet studiat.
În studiile preclinice, la cele mai mari doze tolerate de femelele gestante, bortezomibul nu a prezentat
efecte asupra dezvoltării embrionului /fetusului la şobolan şi iepure. Nu s-au efectuat studii la animale
pentru a determina efectele bortezomib asupra parturiţiei şi dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).
Bortezomib nu trebuie administrat în timpul sarcinii, decât dacă starea clinică a femeii necesită tratament
cu bortezomib. Dacă Bortezomib Actavis se utilizează în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă
în timpul tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informată despre riscurile potenţiale pentru
făt.
Talidomida este o substanţă activă cu efect teratogen cunoscut la om, care produce malformaţii
congenitale care pun în pericol viaţa. Talidomida este contraindicată în timpul sarcinii şi la femeile aflate
la vârsta fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite criteriile din programul de prevenire a
sarcinii. Pacienţii la care se administrează bortezomib în asociere cu talidomida trebuie să participe la
programul de prevenire a sarcinii în timpul utilizării talidomidei. Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm
să luaţi în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pentru talidomidă.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă bortezomib se eliminăîn laptele matern. Din cauza potenţialului
medicamentuluiBortezomib Actavis de a determina reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, alăptarea
trebuie întreruptă pe perioada tratamentului cu Bortezomib Actavis.
Fertilitatea
Nu a fost efectuate studii cu bortezomib privind fertilitatea (vezi pct. 5.3).
15
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Bortezomib Actavis poate avea o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Bortezomib poate fi asociat foarte frecvent cu oboseală, frecvent cu ameţeli, mai puţin frecvent
cu sincopăşi frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală sau cu vedere înceţoşată. În
ule sau folosesc utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse grave mai puţin frecvente raportate în timpul tratamentului cu bortezomib includ
insuficienţa cardiacă, sindromul de liză tumorală, hipertensiunea pulmonară, sindromul de
encefalopatie posterioară reversibilă, afecţiunile pulmonare infiltrative difuze acute şi, rar, neuropatia
vegetativă.Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu bortezomib sunt greaţa,
diareea, constipaţia, vărsăturile, fatigabilitatea, febra, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia
periferică (inclusiv senzorială), cefaleea, parestezia, scăderea apetitului alimentar, dispneea, erupţia
cutanată tranzitorie, herpesul zoster şi mialgia.
Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse
Mielom multiplu
Reacţiile adverse menţionate în Tabelul 7 au fost considerate de către investigatori a avea cel puţin o
relaţie cauzală, posibilă sau probabilă cu bortezomib. Aceste reacţii adverse au la bazăun set integrat
de date ce provin de la 5476 pacienţi dintre care 3996 pacienţi au fost trataţi cu Bortezomib Actavisîn
dozăde 1,3 mg/m2 şi au fost incluşi în Tabelul 7.La nivel global, bortezomib a fost administrat la 3974 de
pacienţi pentru tratamentul mielomuluimultiplu.
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos fiind clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de
frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin
frecvente (≥1/1 000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1 000); foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă
reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 7 a fost generat
utilizând versiunea 14.1 MedDRA.
Reacţiile adverse apărute ulterior punerii pe piaţăşi care nu au fostobservate în studiile clinice sunt, de
asemenea, incluse.
Tabelul 7: Reacţii adverse la pacienţi cu mielom multiplu trataţi cu bortezomib în monoterapie sau în
asociere
Aparate, sisteme
și organe Frecvenţă Reacție adversă
Infecţii şi
infestări Frecvente Herpes zoster (inclusiv difuz şi oftalmic), pneumonie*, Herpes
simplex*, infecţie fungică*
Mai puţin
frecvente Infecţie*, infecţii bacteriene*, infecţii virale*, sepsis (inclusiv
şocseptic)*, bronhopneumonie, infecţie cu virusul herpetic*,
meningoencefalită herpetică#, bacteremie (inclusiv
stafilococică), hordeolum, gripă, celulită, infecţii asociate
dispozitivului, infecţiicutanate*, infecţie auriculară*, infecţie
stafilococică*, infecţiedentară*
Rare Meningită (inclusiv bacteriană), infecţie cu virus Epstein-
Barr, herpes genital, amigdalită, mastoidită, sindrom de
oboseală postvirală
16
Aparate, sisteme
și organe Frecvenţă Reacție adversă
Tumori
benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând
chisturi şi
polipi) Rare Afecţiune neoplazică malignă, leucemie plasmocitară,
carcinom renocelular, formaţiune tumorală, micoză fungică,
tumori benigne*
Tulburări
hematologice şi
limfatice Foarte
frecvente Trombocitopenie*, neutropenie*, anemie*
Frecvente Leucopenie*, limfopenie*
Mai puţin
frecvente Pancitopenie*, neutropenie febrilă, coagulopatie*,
leucocitoză*, limfadenopatie, anemie hemolitică#
Rare Coagulare intravasculară diseminată, trombocitoză*, sindrom
de hipervâscozitate, tulburări trombocitare nespecificate,
purpură trombocitopenică*, tulburări hematologice
nespecificate, diateză hemoragică, infiltrat limfocitar
Tulburări ale
sistemului
imunitar Mai puţin
frecvente angioedem#, hipersensibilitate*
Rare Şoc anafilactic, amiloidoză, reacţii potenţial mediate prin
complexe imune de tip III
Tulburări
endocrine Mai puţin
frecvente Sindrom Cushing*, hipertiroidism*, secreţie inadecvată de
hormonantidiuretic
Rare Hipotiroidism
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Foarte
frecvente Scăderea apetitului alimentar
Frecvente Deshidratare, hipokaliemie*, hiponatremie*, glicemie
anormală*, hipocalcemie*, anomalii enzimatice*
Mai puţin
frecvente Sindrom de liză tumorală, dezvoltare insuficientă*,
hipomagnezemie*, hipofosfatemie*, hiperkaliemie*,
hipercalcemie*, hipernatremie*, anomalii ale acidului uric*,
diabet zaharat*, retenţie de lichide
Rare Hipermagnezemie*, acidoză, dezechilibru electrolitic*,
hipervolemie, hipocloremie*, hipovolemie, hipercloremie*,
hiperfosfatemie*, tulburări metabolice, deficit al complexului
de vitamine B, deficit de vitamină B 12, gută, creşterea
apetituluialimentar, intoleranţă la alcool etilic
Tulburări psihice Frecvente Modificări şi tulburări ale dispoziţiei*, tulburare de anxietate*,
tulburări de somn şi dereglări ale somnului*
Mai puţin
frecvente Tulburări mentale*, halucinaţii*, tulburare psihotică*,
confuzie*,nelinişte
Rare Ideaţie suicidară*, tulburare de adaptare, delir, scăderea
libidoului
Tulburări ale
sistemului
nervos Foarte
frecvente Neuropatii*, neuropatie senzorială periferică, disestezie*,
nevralgii*
Frecvente Neuropatie motorie*, pierderea conştienţei (inclusiv sincopă),
ameţeli*, disgeuzie*, letargie, cefalee*
Mai puţin
frecvente Tremor, neuropatie senzitvo-motorie periferică, diskinezie*,
tulburări de echilibru şi de coordonare cerebeloasă*, pierderea
memoriei (excepţie demenţa)*, encefalopatie*, sindrom de
encefalopatie posterioară reversibilă#, neurotoxicitate,
17
Aparate, sisteme
și organe Frecvenţă Reacție adversă
convulsii*, nevralgie post herpetică, tulburări de vorbire*,
sindromul picioarelor neliniştite, migrenă, lombosciatică,
tulburări de atenţie, anomalii ale reflexelor*, parosmie
Rare Hemoragie cerebrală*, hemoragie intracraniană (inclusive
subarahnoidiană)*, edem cerebral, accident vascular cerebral
ischemic tranzitoriu, comă, dezechilibru al sistemului nervos
vegetativ, neuropatie vegetativă, paralizie a nervilor cranieni*,
paralizie*, pareză*, presincopă, sindrom de trunchi cerebral,
tulburare cerebrovasculară, leziune a rădăcinii nervoase,
hiperactivitate psihomotorie, compresie medulară, tulburări
cognitive nespecificate, disfuncţii motorii, tulburări ale
sistemului nervos nespecificate, radiculită, salivare, hipotonie
Tulburări
oculare Frecvente Tumefacţii oculare*, tulburări de vedere*, conjunctivită*
Mai puţin
frecvente Hemoragii oculare*, infecţii palpebrale*, inflamaţii oculare*,
diplopie, xeroftalmie*, iritaţii oculare*, dureri oculare,
creşterea secreţiei lacrimale, secreţii oculare
Rare Leziuni ale corneei*, exoftalmie, retinită, scotom, tulburări
oculare (inclusiv palpebrale) nespecificate, dacrioadenită
dobândită, fotofobie, fotopsie, neuropatie optică, diferite grade
ale scăderii acuităţii vizuale (mergând până la cecitate)*
Tulburări
acustice şi
vestibulare Frecvente Vertij*
Mai puţin
frecvente Disacuzie (inclusiv tinitus)*, deficit de auz (până la şi inclusiv
surditate), disconfort la nivelul urechii*
Rare Hemoragii auriculare, neuronită vestibulară, tulburări acustice
nespecificate*
Tulburări
cardiace Mai puţin
frecvente Tamponadă cardiacă#, stop cardiopulmonar*, fibrilaţie
cardiacă (inclusiv atrială), insuficienţă cardiacă (inclusiv
insuficienţă cardiacă ventriculară stângă şi dreaptă)*, aritmii*,
tahicardie*, palpitaţii, angină pectorală, pericardită (inclusiv
efuzie pericardică)*, cardiomiopatie*, disfuncţii ventriculare*,
bradicardie
Rare Flutter atrial, infarct miocardic*, bloc atrioventricular*,
afecţiunicardiovasculare (inclusiv şoc cardiogen), torsada
vârfurilor, angină pectorală instabilă, boli valvulare cardiace*,
insuficienţă coronariană, stop sinusal
Tulburări
vasculare Frecvente Hipotensiune arterială*, hipotensiune arterială ortostatică,
hipertensiune arterială*
Mai puţin
frecvente Accident vascular cerebral#, tromboză venoasă profundă*,
hemoragii, tromboflebită (inclusiv superficială), colaps
circulator (inclusiv şoc hipovolemic), flebită, hiperemie
facială*, hematoame (inclusiv perirenale)*, insuficienţă
circulatorie periferică*, vasculită, hiperemie (inclusiv
oculară)*
Rare Embolie periferică, limfedem, paloare, eritromelalgie,
vasodilataţie, modificări de culoare la nivelul venelor,
insuficienţă venoasă
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Frecvente Dispnee*, epistaxis, infecţii ale căilor respiratorii
superioare/inferioare*, tuse*
Mai puţin
frecvente Embolie pulmonară, efuziuni pleurale, edem pulmonar
(inclusiv acut), hemoragie pulmonară alveolară#,
18
Aparate, sisteme
și organe Frecvenţă Reacție adversă
bronhospasm, boală pulmonară obstructivă cronică*,
hipoxemie*, congestie a căilor respiratorii*, hipoxie,
pleurezie*, sughiţ, rinoree, disfonie, wheezing
Rare Insuficienţă respiratorie, sindrom de detresă respiratorie acută,
apnee, pneumotorax, atelectazie, hipertensiune pulmonară,
hemoptizie, hiperventilaţie, ortopnee, pneumonită, alcaloză
respiratorie, tahipnee, fibroză pulmonară, afecţiuni bronşice*,
hipocapnie*, boală pulmonară interstiţială, infiltraţie
pulmonară, constricţie la nivelul gâtului, senzaţie de uscăciune
a gâtului, secreţii crescute ale căilor respiratorii superioare,
iritaţie a gâtului, sindromul tusigen al căilor respiratorii
superioare
Tulburări
gastrointestinale Foarte
frecvente Simptome cum sunt greaţă şi vărsături*, diaree*, constipaţie
Frecvente Hemoragii gastro-intestinale (inclusiv ale mucoaselor)*,
dispepsie, stomatită*, distensie abdominală, dureri
orofaringiene*, dureri abdominale (inclusiv dureri
gastrointestinale şi splenice)*,afecţiuni ale cavităţii bucale*,
flatulenţă
Mai puţin
frecvente Pancreatită (inclusiv cronică)*, hematemeză, inflamaţia
buzelor*, obstrucţie gastrointestinală (inclusiv obstrucție a
intestinului subțire, ileus)*, disconfort abdominal, ulceraţii
bucale*, enterită*, gastrită*, hemoragii gingivale, boală de
reflux gastro-esofagian*, colită (inclusiv colită cu Clostridium
difficile)*, colită ischemică#, inflamaţie gastro-intestinală*,
disfagii, sindrom de colon iritabil, tulburări gastro-intestinale
nespecificate, limbă încărcată, tulburări de motilitate
gastrointestinală*, tulburări ale glandelor salivare*
Rare Pancreatită acută, peritonită*, edem lingual*, ascită, esofagită,
m,
ulceraţie şi perforaţie gastrointestială*, hipertrofie gingivală,
megacolon, secreţii rectale, pustule orofaringiene*, dureri la
tranzitului intestinal, proctalgie, fecale anormale
Tulburări
hepatobiliare Frecvente Valori anormale ale enzimelor hepatice*
Mai puţin
frecvente Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice), hepatită*,
colestază
Rare Insuficienţă hepatică, hepatomegalie, sindrom Budd-Chiari,
hepatită cu Citomegalovirus, hemoragie hepatică, colelitiază
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie*, prurit*, eritem, xerodermie
Mai puţin
frecvente Eritem polimorf, urticarie, dermatoză acută neutrofilică
febrilă, erupţie cutanată toxică, necroliză epidermică toxică#,
sindrom Stevens-Johnson#, dermatită*, afecţiuni ale părului*,
peteşii, echimoze, leziuni cutanate, purpură, formaţiune
tumorală cutanată*, psoriazis, hiperhidroză, transpiraţii
nocturne, ulcer de decubit#, acnee*, pustule*, tulburări de
pigmentare*
Rare Reacţie cutanată, infiltraţie limfocitară Jessner, sindrom de
eritrodisestezie palmo-plantară, hemoragii subcutanate, livedo
19
Aparate, sisteme
și organe Frecvenţă Reacție adversă
fotosensibilizare, seboree, transpiraţii reci, afecţiuni cutanate
nespecificate, eritroză, ulcer cutanat, boli ale unghiilor
Musculoskeletal
and connective
tissue disorders Foarte
frecvente Dureri musculo-scheletice*
Frecvente Spasme musculare*, dureri la nivelul extremităţilor, slăbiciune
musculară
Mai puţin
frecvente Crampe musculare, tumefierea articulaţiilor, artrită*,
rigiditatea articulaţiilor, miopatie*, senzaţie de greutate
Rare Rabdomioliză, sindromul articulaţiei temporomandibulare,
fistule, efuziune articulară, dureri la nivelul maxilarului,
tulburări osoase, infecţii şi inflamaţii la nivelul ţesutului
musculoscheletic şi conjunctiv*, chist sinovial
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Frecvente Insuficiență renală*
Mai puţin
frecvente Insuficienţă renală acută, insuficienţă renală cronică*,
infecţii ale căilor urinare*, semne şi simptome ale căilor
urinare*, hematurie*, retenţie de urină, tulburări de micţiune*,
proteinurie, azotemie, oligurie*, polakiurie
Rare Iritaţia vezicii urinare
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Mai puţin
frecvente Hemoragii vaginale, dureri genitale*, disfuncţii erectile
Rare Afecţiuni testiculare*, prostatită, tulburări ale sânului la femei,
sensibilitate epididimală, epididimită, dureri pelvine, ulceraţii
vulvare
Afecţiuni
congenitale,
familiale şi
genetice Rare Aplazie, malformaţii gastrointestinale, ihtioză
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Foarte
frecvente Febră*, fatigabilitate, astenie
Frecvente Edeme (inclusiv periferice), frisoane, dureri*, stare generală
de rău*
Mai puţin
frecvente Deteriorare generală a sănătăţii fizice*, edem facial*, reacţie
la locul injectării*, afecţiuni ale mucoaselor*, dureri toracice,
tulburări de mers, sindrom pseudogripal, extravazare*,
complicaţii asociate cateterului*, modificări ale senzaţiei de
sete*, disconfort toracic, senzaţie de modificare a temperaturii
corporale, dureri la locul injectării*
Rare Deces (inclusiv subit), insuficienţă multiorgan, hemoragii la
locul injectării*, hernie (inclusiv hiatală)*, tulburări de
vindecare*, inflamaţie, flebită la locul administrării*,
decât
cele de origine cardiacă, dureri în zona cateterului, senzaţie de
corp străin
Investigaţii
diagnostice Frecvente Scădere ponderală
Mai puţin
frecvente Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale proteinelor
plasmatice*, creştere ponderală, rezultate anormale la
analizele de sânge*, proteina C reactivă crescută
Rare Valori anormale ale gazelor sanguine*, modificări pe
electrocardiogramă (inclusiv prelungire a intervalului QT)*,
20
Aparate, sisteme
și organe Frecvenţă Reacție adversă
valori anormale ale ratei normalizate internaţionale*, scădere
a pH-ului gastric, creştere a agregării plachetare, valori
crescute ale concentraţiei plasmatice a troponinei I, modificări
ale testelor de identificare virală şi serologice*, valori
anormale ale testelor de laborator ale urinei*
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii
legate de
procedurile
utilizate Mai puţin
frecvente Căderi, contuzii
Rare Reacţie la transfuzie, fracturi*, rigiditate*, leziuni faciale,
leziuni ale articulaţiilor*, arsuri, plăgi lacerate, dureri cauzate
de procedurile utilizate, leziuni cauzate de radiaţie*
Proceduri
medicale şi
chirurgicale Rare Activarea macrofagelor
* Indică termenii unde este inclus mai mult de un termen preferat MedRA
# reacţii adverse raportate ulterior punerii pe piaţă
Limfom cu celule de mantă (LCM)
Profilul de siguranţă al bortezomibului la 240 pacienţi cu LCM trataţi cu bortezomib la doza recomandată
de 1,3 mg/m2 în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BzR-CAP) comparativ
cu 242 pacienţi trataţi cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison [R-CHOP]
a fost relativ concordant cu cel observat la pacienţii cu mielom multiplu, diferenţele principale fiind
descrise mai jos. Reacţiile adverse la medicament identificate suplimentar în contextul utilizării
terapiei de asociere (BzR-CAP) au fost infecţia cu virusul hepatitic B (< 1%) şi ischemie miocardică
(1,3%). Incidenţele similare ale acestor evenimente în ambele braţe de tratament au indicat faptul că
aceste reacţii adverse la medicament nu se pot atribui doar tratamentului cu bortezomib. Diferenţele
importante între categoria de pacienţi cu LCM comparativ cu pacienţii din studiile cu mielom multiplu
au fost o incidenţă crescută cu ≥ 5% a reacţiilor adverse hematologice (neutropenie, trombocitopenie,
leucopenie, anemie, limfopenie), neuropatie senzorială periferică, hipertensiune arterială, pirexie,
pneumonie, stomatită, şi afecţiuni ale părului. În tabelul 8 de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse
identificate ca având o frecvenţă ≥ 1%, o frecvenţă similară sau mai mare în braţul de tratament cu
BzR-CAP şi ca având o relaţie de cauzalitate cel puţin posibilă sau probabilă cu componentele braţului
de tratament cu BzR-CAP. Sunt de asemenea incluse reacţiile adverse la medicament identificate în
braţul de tratament cu BzR-CAP care au fost considerate de către investigatori ca având cel puţin o
relaţie de cauzalitate posbilă sau probabilă cu bortezomib, pe baza datelor anterioare din studiile
pentru mielom multiplu.
Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10);
mai puţin frecvente (≥ 1/1,000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10,000 şi < 1/1,000); foarte rare (< 1/10,000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii. Tabelul 8 a fost
generat utilizând Versiunea 16 a MedDRA.
Tabelul 8: Reacţii adverse la pacienţi cu limfom cu celule de mantă trataţi cu BzR-CAP
Aparate,
sisteme,
organe
Frecvenţa Reacţie adversă
Infecţii şi
infestări
Foarte
frecvente
Pneumonie*
21
Frecvente Sepis (inclusiv șoc septic)*, herpes zoster (inclusiv diseminat &
oftalmic), infecție cu virusul herpes*, infecții bacteriene*, infecţii
ale căilor respiratorii superioare / inferioare*, infecție fungică*,
herpes simplex*
Mai puţin
frecvente
Infecţie cu virusul hepatitic B*, bronhopneumonie
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Foarte frecvente Trombocitopenie*, neutropenie febrilă, neutropenie*, leucopenie*,
anemie*, limfopenie*
Mai puţin
frecvente
Pancitopenie*
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Frecvente Hipersensibilitate*
Mai puţin
frecvente
Reacţie anafilactică
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Foarte frecvente Scăderea apetitului
Frecvente Hipopotasemie*, valori anormale ale glicemiei*, hiponatremie*,
diabet zaharat*, retenţie de lichide
Mai puţin
frecvente
Sindrom de liză tumorală
Tulburări
psihice
Frecvente Tulburări şi dereglări ale somnului*
Tulburări ale
sistemului
nervos
Foarte frecvente Neuropatie senzitivă periferică, disestezie*, nevralgii*
Frecvente Neuropatii*, neuropatie motorie *, pierderea conștienței (inclusiv
sincopă), encefalopatie*, neuropatie periferică senzitivo-motorie,
amețeli*, disgeuzie*, neuropatie vegetativă
Mai puţin
frecvente
Dezechilibru al sistemului nervos vegetativ
Tulburări
oculare
Frecvente Tulburări de vedere*
Tulburări Frecvente Dizacuzii(inclusiv tinitus)*
Mai puţin
frecvente
Vertij*, tulburări de auz (până la şi inclusiv surditate)
Tulburări
cardiace
Frecvente Fibrilaţie cardiacă (inclusiv atrială), aritmie*, insuficiență cardiacă
(inclusiv ventriculară stânga și dreapta)*, ischemie miocardică,
disfuncție ventriculară*
Mai puţin
frecvente
Tulburări
vasculare
Frecvente Hipertensiune arterială*, hipotensiune arterială*, hipotensiune
arterială ortostatică
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Frecvente Dispnee*, tuse*, sughiţ
Mai puţin
frecvente
Sindrom de detresă respiratorie acută, embolism pulmonar,
pneumonită, hipertensiune pulmonară, edem pulmonar (inclusiv
acut)
Tulburări
gastrointestinale
Foarte frecvente
Frecvente
Simptome de greață și vărsături*, diaree*, stomatită*, constipație
22
Frecvente Hemoragie gastro-intestinală (inclusiv la nivelul mucoaselor)*,
distensie abdominală, dispepsie, durere orofaringiană*, gastrită*,
ulcerații orale*, disconfort abdominal, disfagie, inflamație gastro-
nală și
splenică)*, afecţiuni ale cavităţii bucale*
Mai puţin
frecvente
Colită (inclusiv infecţie cu Clostridium difficile)*
Tulburări
hepatobiliare
Frecvente Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice)
Mai puţin
frecvente
Insuficienţă hepatică
Afecţiuni
cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Foarte frecvente Afecţiuni ale părului*
Frecvente Prurit*, dermatită*, erupţii cutanate tranzitorii*
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Frecvente Spasme musculare*, dureri musculoscheletice*, dureri la nivelul
extremităţilor
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Frecvente Infecţii ale tractului urinar*
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Foarte frecvente Febră*, fatigabilitate, astenie
Frecvente Edem (inclusiv periferic), frisoane, reacţie la locul de injectare*,
stare de rău*
Investigaţii
diagnostice
Frecvente Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale proteinelor plasmatice*,
scădere ponderală, creştere ponderală
* Grupează mai mult de un termen preferat MedDRA.
Descrierea anumitor reacţii adverse
Reactivarea virusului Herpes zoster
Mielom multiplu
Profilaxia antivirală a fost administrată la 26% din pacienţii grupului tratat cu Bz+M+P. Incidenţa
reactivării virusului herpes zoster la pacienţii din grupul tratat cu Bz+M+P a fost de 17% pentru
mparativ cu 3% pentru pacienţii cărora li sa
administrat profilaxie antivirală.
Limfom cu celule de mantă
Profilaxia antivirală a fost administrată la 137 pacienți din 240 (57%) din brațul de tratament cu BzR-
CAP.Incidența herpes zoster în rândul pacienţilor din braţul de tratament cu BzR-CAP a fost de
10,7% pentru pacienții cărora nu li s-a administrat profilaxia antivirală, comparativ cu 3,6% pentru
pacienții cărora li s-a administrat profilaxia antivirală (vezi pct. 4.4).
Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB)
Limfom cu celule de mantă
Infecţia cu VHB cu rezultate letale s-a produs la 0,8% (n=2) dintre pacienţii din grupul de tratament
fărăbortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, şi prednison; R-CHOP ) şi la
0,4% (n=1) dintre pacienţii care au fost trataţi cu bortezomib în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă,
doxorubicină, şi prednison (BzR-CAP). Incidenţa globală a infecţiilor cu hepatita B a fost similară la
23
pacienţii trataţi cu BzR-CAP sau cu R-CHOP (0,8% comparativ cu 1,2% respectiv).
Neuropatia periferică în cazul terapiilor asociate
Mielom multiplu
În studiile în care bortezomib s-a administrat ca tratament de inducţie în asociere cu dexametazonă
(studiul IFM-2005-01) şi cu dexametazonă- talidomidă (studiul MMY-3010), incidenţa neuropatiei
periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai jos:
Tabelul 9: Incidenţa neuropatiei periferice în timpul tratamentului de inducţie în funcţie de
toxicitate şi întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice
IFM-2005-01
MMY-3010
VDDx
(N=239) BzDx
(N=239) TDx
(N=126) BzTDx
(N=130)
Incidenţa NP (%)
NP de toate gradele
3
15
12
45
NP ≥ grad 2 1 10 2 31
NP ≥ grad 3 < 1 5 0 5
Întreruperi din cauza NP (%) < 1 2 1 5
VDDx=vincristină, doxorubicină, dexametazonă; BzDx=bortezomib, dexametazonă; TDx=talidomidă,
dexametazonă;
BzTDx= bortezomib, talidomidă, dexametazonă; NP=neuropatie periferică
Observaţie: Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică, neuropatie periferică
motorie, neuropatie periferică senzorială şi polineuropatiile.
Limfom cu celule de mantă
În studiul LYM-3002 în care bortezomib s-a administrat cu ciclofosfamidă, doxorubicinăşi prednison
(R-CAP) incidenţa neuropatiei periferice în cazul terapiilor asociate este prezentatăîn tabelul de mai
jos:
Tabelul 10: Incidenţa neuropatiei periferice în studiul LYM-3002 în funcţie de toxicitate şi
întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice
BzR-CAP
(N=240) R-CHOP
(N=242)
Incidenţa NP (%)
NP de toate gradele
30
29
NP ≥ grad 2
18 9
NP ≥ grad 3
8 4
Întreruperi din cauza NP (%) 2 < 1
BzR-CAP=Bortezomib, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicinăşi prednison; R-CHOP= rituximab, ciclofosfamidă,
doxorubicină, vincristinăşi prednison; NP= neuropatie periferică
Neuropatia perifericăa inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică senzorială, neuropatie periferică, neuropatie
periferică motorie şi neuropatie periferică senzitivo-motorie.
Pacienții vârstnici cu LCM
42,9% și 10,4% dintre pacienții din brațul BzR-CAP cu vârsta cuprinsăîntre 65 şi 74 ani și cu vârsta
≥ 75 de ani, respectiv. Deși la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, atât BzR-CAP cât și R-CHOP au fost mai
puțin tolerate, rata de apariţie a evenimentelor adverse grave în grupul BzR-CAP a fost de 68%,
comparativ cu 42% în grupul R-CHOP.
24
Diferenţe semnificative în ceea ce priveşte profilul de siguranţă al bortezomibului administrat subcutanat
comparativ cu bortezomib administrat intravenos în monoterapie
În studiul de fază III, pacienţii trataţi cu bortezomib administrat subcutanat în comparaţie cu cei care
au fost trataţi prin administrare intravenoasă, au avut incidenţa generală a reacţiilor adverse legate de
tratament cu toxicitate de grad 3 sau mai mare mai redusă cu 13%, şi o incidenţă cu 5% mai mică a
întreruperii tratamentului cu bortezomib. Incidenţa generală de apariţie a diareei, durerilor
gastrointestinaleşi abdominale, a afecţiunilor astenice, infecţiilor tractului respirator superior şi a
neuropatiilor periferice a fost mai redusă cu 12%-15% la grupul cu administrare subcutanată decât la
grupul cu administrare intravenoasă. În plus, incidenţa neuropatiilor periferice de grad 3 sau mai mare
a fost redusă cu 10 % şi rata întreruperii tratamentului din cauza neuropatiilor periferice a fost redusă
cu 8% la grupul cu administrare subcutanatăîn comparaţie cu grupul cu administrare intravenoasă.
Şase la sută dintre pacienţi au avut o reacţie adversă locală la administrarea subcutanată, de cele mai
multe ori eritem. Aceste cazuri s-au rezolvat într-o perioadă cu o mediană de 6 zile, la unii pacienţi
fiind necesară modificarea dozei. Doi (1%) dintre pacienţi au avut reacţii adverse severe: 1 caz de
pruritşi 1 caz de eritem.
Incidenţa decesului în timpul tratamentului a fost de 5% în grupul de tratament cu administraresubcutanată
şi de 7% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă. Incidenţa decesuluideterminat de “progresia
bolii” a fost de 18% în grupul de tratament cu administrare subcutanată şi de
9% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă.
Repetarea tratamentului la pacienţii cu mielom multiplu în faza de recădere
Într-un studiu efectuat la 130 pacienţi cu mielom multiplu în faza de recădere la care s-a repetat
tratamentul cu bortezomib, pacienţi care au avut anterior un răspuns parţial la schema terapeutică care
a conţinut bortezomib, cele mai frecvente reacţii adverse care au apărut la cel puţin 25% dintre
pacienţi au fost trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia de toate gradele (37%), diareea
(35%) şi constipaţia (28%). Au fost observate toate gradele de neuropatie periferică şi respectiv,
neuropatie periferică de grad ≥3 la 40% şi, respectiv 8,5% dintre pacienţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
La pacienţi, supradozajul cu doze mai mari de două ori decât dozele recomandate s-a asociat cu
instalarea acută a hipotensiunii arteriale simptomatice şi a trombocitopeniei cu evoluţie letală. Pentru
studiile farmacologice preclinice de siguranţă cardiovasculară vezi pct. 5.3.
Nu se cunoaşte un antidot specific pentru supradozajul cu bortezomib. În eventualitatea unui
supradozaj, funcţiile vitale ale pacientului trebuie monitorizate şi trebuie acordată asistenţă medicală
adecvată de susţinere a tensiunii arteriale (precum administrarea de lichide, substanţe presoare şi/sau
medicamente inotrope) şi a temperaturii corpului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
25
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, alte antineoplazice. Cod ATC: L01XX32.
Mecanismul de acţiune
Bortezomib este un inhibitor proteazomal. Este special conceput să inhibe activitatea asemănătoare
chemotripsinei a proteazomului 26S în celulele de mamifer. Proteazomul 26S este un complex proteic
mare care degradează proteinele de care se leagă ubicuitina. Calea metabolică ubicuitin-proteazomală
are un rol esenţial în reglarea turnover-ului proteinelor specifice, menţinând astfel homeostazia în
interiorul celulelor. Inhibarea proteazomului 26S împiedică această proteolizăţintităşi afectează
multiplele cascade de semnale din interiorul celulei, având ca rezultat final apoptoza celulei
neoplazice.
Bortezomib prezintă selectivitate mare pentru proteazom. La concentraţii de 10 µM, bortezomib nu
inhibă nici unul dintr-o mare varietate de receptori şi proteaze cercetate şi este de peste 1500 ori mai
selectiv faţă de proteazom decât faţă de următoarea enzimă pe care o preferă. Cinetica inhibării
proteazomale s-a evaluat in vitro şi s-a evidenţiat că bortezomibul disociază de pe proteazom cu un
timp de înjumătăţire plasmatică de 20 minute, prin aceasta demonstrând că inhibarea proteazomală
prin bortezomib este reversibilă.
Inhibarea proteazomală mediată prin bortezomib afectează celulele neoplazice în câteva moduri,
incluzând, dar fără a se limita la, alterarea proteinelor de reglare, care controlează progresia ciclului
celularşi activarea factorului nuclear kappa B (NF-kB). Inhibarea proteazomului are ca rezultat
oprirea ciclului celular şi apoptoza. NF-kB este un factor de transcripţie a cărui activare este necesară
pentru multe aspecte ale genezei tumorale, inclusiv creşterea şi supravieţuirea celulară,
angiogeneza,interacţiunile celulă-celulă şi metastazarea. În cadrul mielomului multiplu, bortezomibul
afectează
capacitarea celulelor mielomatoase de a interacţiona cu micromediul din măduva osoasă.
Cercetările experimentale au demonstrat că bortezomib este citotoxic pentru o varietate de tipuri de
celule neoplazice şi că celulele neoplazice sunt mult mai sensibile la efectele pro-apoptotice ale
inhibării proteazomale decât celulele normale. Bortezomib determină scăderea creşterii tumorale in
vivo la multe modele tumorale preclinice, inclusiv în mielomul multiplu.
Date rezultate din studii cu bortezomib efectuate in vitro, ex-vivo şi la modele animale sugerează că
acesta creşte diferenţierea şi activitatea osteoblastelor şi inhibă funcţia osteoclastelor. Aceste efecte au
fost observate la pacienţi cu mielom multiplu diagnosticaţi cu o boală osteolitică în stadiu avansat şi
care au fost trataţi cu bortezomib.
Eficacitatea clinică la pacienţii cu mielom multiplu netratat anterior
Un studiu (MMY-3002 VISTA) clinic prospectiv, de fază III, randomizat (1:1), internaţional, deschis,
care a inclus 682 pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, a fost efectuat pentru a determina dacă
bortezomib (1,3 mg/m2 administrat intravenos) în asociere cu melfalan (9 mg/m2) şi prednison
(60 mg/m2) a determinat o îmbunătăţire a timpului până la progresia bolii (TPP) comparativ cu
melfalan (9 mg/m2) şi prednison (60 mg/m2). Tratamentul a fost administrat maximum 9 cicluri
(aproximativ 54 săptămâni) şi a fost întrerupt precoce datorită progresiei bolii sau a toxicităţii majore.
Vârsta mediană a pacienţilor din studiu a fost de 71 de ani, 50% au fost de sex masculin, 88% au
aparţinut rasei albe, iar scorul median al statusului de performanţă Karnofsky al pacienţilor a fost de
80. În 63%/25%/8% din cazuri pacienţii erau diagnosticaţi cu mielom multiplu IgG/IgA/cu lanţ uşor,
mediana valorii hemoglobinei a fost de 105 g/l, iar numărul median de trombocite a fost de 221,5 x 109 /l.
Proporţii similare de pacienţi aveau clearance-ul creatininei ≤ 30 ml/min (3% în fiecare braţ).
În momentul analizei interimare programate, criteriul final principal, timpul până la progresia bolii a
26
fost îndeplinit şi pacienţilor din grupul M+P li s-a propus tratament Bz+M+P. Perioada de urmărire
mediană a fost de 16,3 luni. Actualizarea finală a ratei de supravieţuire a fost făcută cu o valoare
mediană a duratei de urmărire de 60,1 luni. S-a observat o îmbunătăţire statistic semnificativă a ratei
de supravieţuire în favoarea grupului tratat cu Bz+M+P (RR=0,695; p=0,00043), în pofida utilizării
ulterioare a tratamentelor care au inclus scheme de administrare pe bază de bortezomib. Valoarea
mediană a duratei de supravieţuire în grupul tratat cu Bz+M+P a fost de 56,4 luni, comparativ cu 43,1
luni în grupul tratat cu M+P. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 11:
Tabelul 11: Rezultatele eficacităţii după actualizarea finală a supravieţuirii în studiul VISTA
Criteriul final de eficacitate Bz+M+P
n=344
M+P
n=338
Timp până la progresia bolii –
Evenimente n (%)
101 (29)
152 (45)
Medianăa (IÎ 95%) 20.7 mo
(17.6, 24,7)
15.0 mo
(14.1, 17.9)
Rată de riscb
(IÎ 95%)
0.54
(0.42, 0.70)
Valoare pc 0.000002
Supravieţuire fără progresia bolii
Evenimente n (%)
135 (39)
190 (56)
Mediana (IÎ 95%) 18.3 mo
(16.6, 21.7)
14.0 mo
(11.1, 15.0)
Rată de riscb
(IÎ 95%)
0.61
(0.49, 0.76)
Valoare pc 0.00001
Supravieţuire fără progresia bolii
Evenimente n (%)
176 (51.2)
211 (62.4)
Medianăa (IÎ 95%) 56.4 mo
(52.8, 60.9)
43.1 mo
(35.3, 48.3)
Rată de riscb
(IÎ 95%)
0.695
(0.567, 0.852)
Valoare pc 0.00043
Rata de răspuns
populaţiee n=668
n=337 n=331
CRf n (%) 102 (30)12 (4)
PRf n (%) 136 (40)103 (31)
nCR n (%) 5 (1)0
CR+PRf n (%) 238 (71)115 (35)
Valoare pd < 10-10
Scăderea proteinei plasmatice M
populaţieg n=667
n=336 n=331
>=90% n (%) 151 (45)34 (10)
Timp până la primul răspuns în CR + PR
Mediană 1.4 mo4.2 mo
Durata medianăa a răspunsului
CRf 24.0 mo12.8 mo
CR+PRf 19.9 mo13.1 mo
27
Criteriul final de eficacitate Bz+M+P
n=344
M+P
n=338
Timpul până la următorul tratament
Evenimente n (%)
224 (65.1)
260 (76.9)
Medianăa (IÎ 95%) 27.0 mo
(24.7, 31.1)
19.2 mo
(17.0, 21.0)
Rată de riscb
(IÎ 95%)
0.557
(0.462, 0.671)
Valoare pc < 0.000001
a Estimare Kaplan-Meier.
b Estimarea ratei de risc se bazează pe modelul CoX de risc proporţional, adaptat pentru factorii de
stratificare: ß2-microglobulină, albumină şi regiune geografică. O rată de risc mai mică decât 1 indică un
avantaj pentru VMP
c Valoarea nominală a p calculată cu testul log-rank stratificat; adaptat pentru factorii de stratificare: β2-
microglobulină, albumină şi regiune geografică
d Valoarea p pentru Rata de Răspuns (RC + RP) din testul chi-pătrat Cochran-Mantel-Haenszel ajustat
pentru factori de stratificare
e Populaţia evaluabilă include pacienţii care au avut boală măsurabilă în momentul iniţial
f RC =Răspuns complet; RP=Răspuns parţial, Criteriu EBMT
g Toţi pacienţii randomizaţi cu mielom secretor
* Rata de supravieţuire actualizată pe baza unei valori mediane a duratei de urmărire de 60,1 luni
IÎ=Interval de încredere
Pacienţi eligibili pentru transplant de celule stem
Două studii randomizate, deschise, multicentrice, de fază III (IFM-2005-01, MMY-3010) s-au
desfăşurat pentru a demonstra siguranţa şi eficacitatea bortezomibîn asocieri duble şi triple cu alte
substanţe chimioterapice, ca terapie de inducţie înaintea transplantului de celule stem, la pacienţi cu
mielom multiplu, netrataţi anterior.
În studiul IFM-2005-01 tratamentul cu bortezomibîn asociere cu dexametazonă [BzDx, n=240] a fost
comparat cu tratamentul cu vincristină- doxorubicină-dexametazonă [VDDx, n=242]. La pacienţii din
grupul de tratament cu BzDx s-au administrat patru cicluri de 21 de zile, fiecare constând din
bortezomib (1,3 mg/m2 administrat intravenos de două ori pe săptămânăîn zilele 1, 4, 8, şi 11) şi
dexametazonă administrată pe cale orală (40 mg/zi în zilele 1 - 4 şi zilele 9 - 12, în Ciclurile 1 şi 2, şi
în zilele 1 - 4 în Ciclurile 3 şi 4).
Transplantul autolog de celule stem s-a efectuat la 198 (82%) pacienţi şi la 208 (87%) din pacienţii din
grupurile de tratament cu VDDx şi, respectiv BzDx; la majoritatea pacienţilor s-a efectuat o singură
procedură de transplant. Datele demografice ale pacienţilor şi caracteristicile bolii la momentul iniţial
au fost similare la cele două grupuri de tratament. Vârsta medie a pacienţilor din studiu a fost de 57 de
ani, 55% dintre pacienţi erau de sex masculin şi 48% dintre pacienţi au prezentat risc citogenetic mare.
Durata mediană a tratamentului a fost de 13 săptămâni pentru grupul VDDx şi de 11 săptămâni pentru
grupulBzDx. Numărul median de cicluri administrate ambelor grupuri a fost de 4 cicluri.Criteriul final
principal de eficacitate al studiului a fost rata de răspuns post-inducţie (RC+nRC). O diferenţă a ratei de
răspuns semnificativă statistic aRC+nRC s-a observat în favoarea grupului la care s-a administrat
bortezomib în asociere cu dexametazonă. Alte criterii secundare de evaluare a eficacităţii au inclus ratele
de răspuns post-transplant (RC+nRC, RC+nRC+RPFB+RP), supravieţuirea fără progresia bolii,
supravieţuire generală. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 12.
Tabelul 12: Rezultatele de eficacitate din studiul IFM-2005-01
Criteriul final principal BzDx VDDx RR; IÎ 95%; valoare pa
IFM-2005-01 N=240 (populaţie în N=242 (populaţie în
28
intenţe de tratament) intenţe de tratament)
RR (Post-inducţie)
*CR+nCR
CR+nCR+VGPR+PR
% (IÎ 95%)
14,6 (10,4, 19,7)
77,1 (71,2, 82,.2)
6,2 (3,5, 10,0)
60,7 (54,3, 66,9)
2,58 (1,37, 4,85); 0,003
2,18 (1,46, 3,24); < 0,001
RR (Post-transplant)b
CR+nCR
CR+nCR+VGPR+PR
% (IÎ 95%)
37,5 (31,4, 44,0)
79,.6 (73,9, 84,5)
23,1 (18,0, 29,0)
74,4 (68,4, 79,8)
1,98 (1,33, 2,95); 0,001
1,34 (0,87, 2,05); 0,179
IÎ= interval de încredere; RC=răspuns complet; nRC=răspuns apropiat de răspunsul complet; RR=rată de
răspuns;Bz=bortezomib; BzDx= bortezomib, dexametazonă; VDDx=vincristină, doxorubicină, dexametazonă;
RPFB=răspuns parţial foarte bun; RP=răspuns parţial, RR=risc relativ estimat;
* Criteriul final principal
a RR pentru ratele de răspuns pe baza estimărilor Mantel-Haenszel pentru riscul relativ estimat pentru
tabelestratificate; valorile p după testul Cochran Mantel-Haenszel.
b Se referă la rata răspunsului după al doilea transplant la pacienţii la care s-a efectuat al doilea transplant
(42/240[18% ] la pacienţii din grupul BzDx şi 52/242 [21%] la pacienţii din grupul VDDx).
Observaţie: o valoare a RR > 1 indicăun avantaj pentru terapia de inducţie ce conţine Bz.
În studiul MMY-3010 tratamentul de inducţie cu bortezomibîn asociere cu talidomidăşi
dexametazonă [BzTDx, n=130] a fost comparat cu tratamentul cu talidomidă - dexametazonă [TDx,
n=127]. La pacienţii din grupul de tratament cu BzTDx s-au administrat şase cicluri de 4 săptămâni,
fiecare constând din bortezomib (1,3 mg/m2 administrat de două ori pe săptămânăîn zilele 1, 4, 8, şi
11, urmat de o perioadă de pauză de 17 zile începând din ziua 12 şi pânăîn ziua 28), dexametazonă
(doză de 40 mg administrată pe cale oralăîn zilele 1 - 4 şi zilele 8 - 11) şi talidomidă (administrare pe
cale oralăîn doză de 50 mg zilnic în zilele 1-14, apoi doza este crescută la 100 mg în zilele 15-28 şi
ulterior la 200 mg zilnic).
Transplantul autolog de celule stem s-a efectuat la 105 (81%) pacienţi din grupul de tratament cu
BzTDx şi la 78 (61%) pacienţi din grupul de tratament cu TDx. Datele demografice ale pacienţilor şi
caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost similare la cele două grupuri de tratament. Vârsta
mediană a pacienţilor din grupurile BzTDx şi, respectiv TDx a fost de 57 de ani respectiv 56 de ani,
99% respectiv 98% dintre pacienţi au aparţinut rasei albe şi 58% respectiv 54% dintre pacienţi au fost
de sex masculin. În grupul de tratament BzTDx, 12% dintre pacienţi au fost clasificaţi ca având risc
mare citogenetic comparativ cu 16% dintre pacienţii din grupul de tratament TDx. Durata mediană a
tratamentului a fost de 24,0 săptămâni şi numărul de cicluri de tratament administrate a fost de 6,0,
tratamentul a fost uniform în grupurile de tratament.
Criteriul final principal de eficacitate al studiului au fost ratele de răspuns post-inducţie şi posttransplant
(RC+nRC). A fost observată o diferenţă semnificativă statistic a RC+nRCîn favoarea
grupului la care s-a administrat bortezomibîn asociere cu dexametazonăşi talidomidă. Alte criterii
secundare de evaluare a eficacităţii au inclus supravieţuirea fără progresia bolii şi supravieţuirea
generală. Rezultatele de eficacitate principale sunt prezentate în Tabelul 13.
Tabelul 13: Rezultatele de eficacitate din studiul MMY-3010
Criterii finale BzTDx TDx RR; IÎ 95%; Valoare
pa
MMY-3010 N=130 (populaţia în
intenţie de tratament)
N=127 (populaţia în
intenţie de tratament)
*RR (Post-inducţie)
RC+nRC
RC+nRC +RP % (IÎ 95%)
49,2 (40,4, 58,1)
84,6 (77,2, 90,3)
17,3 (11,2, 25,0)
61,4 (52,4, 69,9)
4,63 (2,61, 8,22); <
0,001a
3,46 (1,90, 6,27); <
29
*RR (Post-transplant)
RC+nRC
RC+nRC +RP % (IÎ 95%))
55.4 (46.4, 64.1)
77.7 (69.6, 84.5)
34.6 (26.4, 43.6)
56.7 (47.6, 65.5)
2.34 (1.42, 3.87); 0.001a
2.66 (1.55, 4.57); <
0.001a
IÎ=interval de încredere; RC=răspuns complet; nRC=răspuns apropiat de răspunsul complet; RR=rată de răspuns;
Bz=bortezomib; BzTDx= bortezomib, talidomidă, dexametazonă; TDx=talidomidă, dexametazonă; RP=răspuns
parţial, RR= risc relativ estimat;
* Criteriul final principal
a RR pentru ratele de răspuns pe baza estimărilor Mantel-Haenszel pentru riscul relativ estimat pentru tabele
stratificate; valorile p după testul Cochran Mantel-Haenszel.
Observaţie: o valoare a RR > 1 indicăun avantaj pentru terapia de inducţie ce conţine Vc.
Eficacitatea clinică în cazul mielomului multiplu refractar la tratament sau recidivant
Siguranţa şi eficacitatea bortezomibului (administrat intravenos) s-au evaluat în 2 studii clinice cu doza
recomandată de 1,3 mg/m2: un studiu de Fază III randomizat, studiu comparativ (APEX) cu
dexametazonă (Dex), la 669 pacienţi cu mielom multiplu refractar la tratament sau în faza de recădere,
la care s-au administrat anterior 1-3 linii de tratament şi un studiu de Fază II cu un singur braţ, la
202 pacienţi cu mielom multiplu refractar la tratament sau în faza de recădere, la care s-au administrat
anterior cel puţin 2 cicluri de tratament şi la care s-a observat progresia bolii în cursul tratamentului cel
mai recent.
În studiul clinic de Fază III, tratamentul cu bortezomib a condus la o creştere semnificativă a timpului
până la progresia bolii, o supravieţuire semnificativ crescutăşi o rată de răspuns semnificativ mai
mare, comparativ cu tratamentul cu dexametazonă (vezi Tabelul 14), la toţi pacienţii precum şi la
pacienţii la care s-a administrat anterior un ciclu de tratament. Ca rezultat al analizei interimare
programate, braţul de tratament cu dexametazonă a fost oprit la recomandarea comitetului de
monitorizare a datelor şi tuturor pacienţilor randomizaţi la tratament cu dexametazonă li s-a
administratbortezomib, indiferent de statutul bolii. Din cauza acestei administrări încrucişate precoce,
1 ciclu anterior de ≥ 2 cicluri
30
tratament tratament anterioare de
tratament
Evenimente în
funcţie de timp
Bz
n=333a
Dex
n=336a
Bz
n=132a
Dex
n=119a
Bz
n=200a
Dex
n=217a
Bz
n=202a
TTP, zile [IÎ
95%]
189b [148,
211]
106b [86,
128]
212d[188,
267]
169d[105,
191]
148b
[129,
192]
87b[84, 107] 210 [154, 281]
1 an de
supravieţuire,
% [IÎ 95%]
80d
[74,85]
66d
[59,72]
89d
[82,95]
72d
[62,83]
73
[64,82]
62 [53,71] 60
Cel mai bun
răspuns (%)
B
n=315c
Dex
n=312c
B
n=128
Dex
n=110
B
n=187
Dex
n=202
B
n=193
RC 20 (6)b 2 (< 1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)**
RC + nRC 41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)**
RC+ nRC + RP 121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d 29 (26)d 64 (34)b27 (13)b (27)**
RC +
nRC+RP+ RM
146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)**
Durata
mediană
Zile (luni)
242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238
(7,8)
126 (4,1) 385*
Timpul până
la răspuns
RC + RP (zile)
43 43 44 46 41 27 38*
a Populaţia cu intenţie de tratament (ITT) b Valoarea p din testul log-rank stratificat; analiza după liniile de tratament exclude stratificarea după istoricul
terapeutic; pRM (11%) sau RP (7%)] la tratamentul asociat.
Eficacitatea clinică a administrării subcutanate de bortezomib la pacienţi cu mielom multiplu
recidivant/refractar la tratament
Un studu deshis, randomizat, de fază III pentru demonstrarea non-inferiorităţii a comparat eficacitatea
şi siguranţa administrării subcutanate de bortezomib versus administrarea intravenoasă. Acest studiu a
inclus 222 de pacienţi cu mielom multiplu recidivant/refractar la tratament, care au fost randomizaţi în
raport de 2:1 să li se administreze 1,3 mg/m2 de bortezomib, fie pe cale subcutanată sau intravenoasă
pentru 8 cicluri. Pacienţilor care după 4 cicluri nu au obţinut un răspuns optim (mai puţin decât Răspuns
Complet [RC]) la terapia cu bortezomib administrat în monoterapie, li s-a permis să utilizeze
31
dexametazonă 20 mg zilnic în ziua de administrare şi după administrarea bortezomib. Au fost excluşi
pacienţii cu neuropatie periferică de grad ≥ 2 sau număr de trombocite <50000/μl.Un număr total de 218
pacienţi au fost evaluabili pentru răspuns.
Acest studiu a atins obiectivul principal de non-inferioritate a ratei de răspuns (RC+RP) după 4 cicluri
de tratament cu bortezomib în monoterapie, pentru ambele căi de administrare atât cea subcutanată cât
şi intravenoasă, 42% în ambele grupuri. În plus, obiectivul final secundar de eficacitate corelat cu
răspunsul şi durata de timp până la apariţia evenimentului a demonstrat rezultate concordante atât
pentru administrarea subcutanată cât şi pentru cea intravenoasă (Tabel 15).
Tabelul 15: Rezumatul analizelor de eficacitate ce compară administrarea subcutanată şi cea
intravenoasă a bortezomibului
Braţul de
administrare
intravenoasă a
bortezomibulu
i Braţul de
administrare
subcutanată a
bortezomibului
Populaţia evaluabilă din punct de
vedere al
răspunsului n=73 n=145
Rata Răspunsului după 4 cicluri n (%)
RR (CR+PR) 31 (42) 61 (42)
Valoarea p
a 0.00201
RC n (%) 6 (8) 9 (6)
RP n (%) 25 (34) 52 (36)
nRC n (%) 4 (5) 9 (6)
Rata Răspunsului după 8 cicluri n (%)
RRG (RC+RP)
38 (52) 76 (52)
Valoarea p
a
0.0001
RC n (%)
9 (12) 15 (10)
RP n (%)
29 (40) 61 (42)
nRC n (%)
7 (10) 14 (10)
Populaţia în intenţie de tratament
b n=74 n=148
TPP, luni 9.4 10.4
(IÎ95%) (7.6, 10.6) (8.5, 11.7)
Rata de risc (IÎ 95%)
c 0.839 (0.564, 1.249)
Valoarea p
d 0.38657
Supravieţuire în absenţa progresiei
bolii, luni 8.0 10.2
(IÎ 95%) (6.7, 9.8) (8.1, 10.8)
Rata de risc (IÎ 95%)
c 0.824 (0.574, 1.183)
Valoarea p
d 0.295
Supravieţuirea globală 1-an (%)
e 76.7 72.6
(IÎ95%) (64.1, 85.4) (63.1, 80.0)
32
a Valoarea p este pentru ipoteza de non-inferioritate, conform căreia braţul SC îşi păstrează cel puţin 60% din rata
răspunsului pentru braţul IV.
b au fost înrolaţi în studiu 222 de subiecţi; 221 de subiecţi au fost trataţi cu bortezomib c Estimarea ratei de risc se bazează pe un model Cox ajustat pentru factori de stratificare: stadializare ISS şi numărul
de linii terapeutice anterioare.
d Testul log rank ajustat pentru factori de stratificare: stadializare ISS şi numărul de linii terapeutice anterioare. e Durata mediană a urmăririi este de 11,8 luni
Asocierea terapeutică cu bortezomibşi doxorubicină lipozomală pegylată (studiul DOXIL-MMY-3001)
Un studiu multicentric, de fază III, randomizat, cu grupuri paralele, deschis, a fost efectuat la 646
pacienți pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea bortezomib plus doxorubicină lipozomală pegylată
comparativ cu monoterapia cu bortezomib la pacienți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat celpuțin
1 tratament anterior și care nu au înregistrat progresie a bolii în timpul terapiei cu antracicline.
Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost TTP, în timp ce obiectivele secundare de
eficacitate au fost SG și RRG (RC + RP), utilizând criteriile Grupului European pentru sânge şi
transplant de maduvă (EBMT).
O analiză intermediară definită în protocol (pe baza a 249 evenimente TTP) a condus la întreruperea
prematură a studiului din motive de eficacitate. Această analiză interimară a indicat o scădere a
riscului de TTP cu 45 % (IÎ 95 %, 29-57% , p < 0,0001) pentru pacienţii trataţi cu asocierea
terapeutică cu bortezomib și doxorubicină lipozomală pegylată. Mediana TPP a fost de 6,5 luni pentru
pacienţii trataţi cu bortezomibîn monoterapie, comparativ cu 9,3 luni pentru pacienţii cărora li s-a
administrat terapie de asociere cubortezomibplus doxorubicină lipozomală pegylată. Aceste rezultate,
deși nu foarte elaborate, au constituit analiza finală definită de protocol.
Analiza finală privind supraviețuirea globală, realizată după o perioadă medie de 8,6 ani, nu a indicat
diferențe semnificative privind supraviețuirea globală între cele două brațe de tratament. Supraviețuirea
globală medie a fost de 30,8 luni (IÎ 95% 25,2-36,5 luni) pentru pacienții tratați cu bortezomib în
monoterapie și 33,0 luni (IÎ 95% 28,9-37,1 luni) pentru pacienții tratați cu bortezomib plus doxorubicină
lipozomală pegylată.
Asocierea terapeutică bortezomib şi dexametazonă
În lipsa unei comparații directe între monoterapia cu bortezomib și asocierea terapeutică cu
bortezomib şi dexametazonă la pacienţi cu mielom multiplu progresiv, s-a efectuat o analiză statistică
pe perechi corespunzătoare pentru a compara rezultatele obţinute în brațul de tratament ne-randomizat
cubortezomib în asociere cu dexametazonă (studiu deschis, de fază II, MMY-2045), cu rezultatele
obținute în brațele de tratament cu bortezomib în monoterapie din diferite studii randomizate, de fază
III (M34101-039 [APEX ] și DOXIL MMY-3001) în aceeași indicație.
Analiza pe perechi corespunzătoare este o metodă statistică în care pacienţii din grupul de tratament
(de exemplu, bortezomib în asociere cu dexametazona) și pacienții din grupul de comparaţie (de
exemplu, bortezomib) sunt comparabili în ceea ce priveşte factorii de confuzie prin asocierea
individuală a subiecţilor din studiu. Aceasta minimalizează efectele factorilor de confuzie observaţi
atunci când se estimează efectele tratamentului, folosind date care nu sunt randomizate.
Au fost identificate o sută și douăzeci și șapte de perechi corespunzătoare pacienţilor. Analiza a
demonstrat îmbunătățirea RRG (RC + RP) (risc relativ 3,769, IÎ 95 % 2,045-6,947, p <0,001), PFS
(rata de risc 0,511; IÎ 95 % 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (rata de risc 0,385; IÎ 95% 0,212-0,698, p=
0,001) pentru bortezomib în asociere cu dexametazona comparativ cu monoterapia cu bortezomib.
Sunt disponibile informaţii limitate cu privire la repetarea tratamentului cu bortezomib la pacienţii cu
mielom multiplu recidivat.
Studiul MMY-2036 (RETRIEVE) de fază II, cu un singur braţ, deschis, a fost realizat în vederea
determinării eficacităţii şi siguranţei la repetarea tratamentu
lui cu bortezomib. O sută treizeci de
pacienţi (cu vârsta ≥ 18 ani) cu mielom multiplu care au avut anterior cel puţin un răspuns parţial la
scemele terapeutice care au conţinut şi bortezomib s-a repetat tratamentul din cauza progresiei bolii. A
33
fost început tratamentul cu bortezomib la cel puţin 6 luni după tratamentul anterior, cu ultima doză
tolerată de 1,3 mg/m2 (n=93) sau ≤ 1,0 mg/m2 (n=37) şi s-a administrat în zilele 1, 4, 8 şi 11 la interval
de 3 săptămâni, timp de maximum 8 cicluri de tratament, fie în monoterapie, fie în asociere cu
dexametazonă, în conformitate cu standardul de îngrijire. Dexametazona a fost administrată în
asociere cu bortezomib la 83 pacienţi în Ciclul 1, cu un număr suplimentar de 11 pacienţi cărora li s-a
administrat dexametazonă în timpul ciclurilor de repetare a tratamentului cu bortezomib.
Criteriul final principal a fost cel mai bun răspuns confirmat la repetarea tratamentului şi a fost evaluat
pe baza criteriilor EBMT. Rata de răspuns cea mai bună generală (RC + RP) la repetarea tratamentului
la 130 pacienţi a fost de 38,5% (95% IÎ: 30,1, 47,4).
Eficacitatea clinică la pacienţii cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrataţi anterior
Studiul LYM 3002 a fost un studiu de fază III, randomizat, deschis ce a evaluat eficacitatea și
siguranța terapiei de asociere cu bortezomib, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison
(BzR-CAP; n = 243), comparativ cu terapia cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și
prednison (R-CHOP; n = 244), la pacienți adulți cu LCM, netrataţi anterior (stadiul II, III sau IV).
omib (1,3 mg/m2; în zilele 1, 4, 8, 11, cu o
perioadă de pauză între zilele 12- 21), rituximab 375 mg/m2 IV în ziua 1; ciclofosfamidă 750
mg/m2 IV in ziua 1; doxorubicină 50 mg/m2 IV în ziua 1; și prednison 100 mg/m2 oral, în ziua 1 până
în ziua 5 a ciclului de tratament cu bortezomib cu durata de 21 zile. Pacienții care au avut un răspuns
documentat pentru prima dată în ciclul 6, au urmat două cicluri suplimentare de tratament.
Criteriul final principal de eficacitate a fost supraviețuirea fără progresia bolii, bazat pe evaluarea
Comitetului independent de evaluare (IRC). Criteriile de evaluare secundare au inclus durata de timp până
laprogresia bolii (TTP), durata de timp până la următorul tratament anti-limfom (TNT), durata intervalului
fără tratament (TFI), rata răspunsului global (RRG) și rata răspunsului complet (RC/
RCN), supraviețuirea globală (SG )și durata răspunsului.
Caracteristicile demografice și caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost în general bine
echilibrateîntre cele două brațe de tratament: vârsta medie a pacienţilor a fost 66 ani, 74% au fost de
sex masculin, 66% au fost caucazieni și 32% asiatici, 69% dintre pacienți au avut un aspirat medular
pozitivși /sau o biopsie de măduvă osoasă pozitivă pentru LCM, 54% dintre pacienți au avut un scor
de≥ 3 la Indicele Internaţional de Prognostic (IPI), iar 76% au avut boalăîn Stadiul IV. Durata
tratamentului (mediana = 17 săptămâni) și durata de urmărire (medie = 40 luni) au fost comparabile în
ambele brațe de tratament. Pacienții din ambele brațe de tratament au fost trataţi în medie cu 6 cicluri
de tratament iar 14% din subiecții din grupul BzR-CAP și 17% din pacienții din grupul R-CHOP au
urmat 2 cicluri suplimentare de tratament. Majoritatea pacienților din ambele grupuri au finalizat
tratamentul, 80% în grupul BzR-CAP și 82% în grupul R-CHOP. Rezultatele privind eficacitatea sunt
prezentateîn tabelul 16:
Tabelul 16: Rezultate privind eficacitatea din studiul LYM-3002
Criteriul final de eficacitate BzR-CAP R-CHOP
n: pacienţi ITT 243 244
Supravieţuire fără progresia bolii (IRC)a
Evenimente n (%) 133 (54.7%) 165 (67.6%) RRb (95% CI)=0.63 (0.50; 0.79)
Valoarea-pd< 0.001 Medianac(IÎ 95%) (luni) 24.7 (19.8; 31.8) 14.4 (12; 16.9)
Rata de răspuns
n: pacienţi cu răspuns evaluabil 229 228
Răspuns complet global
(RC+RCn)fn(%)
122 (53.3%) 95 (41.7%) ORe (95% CI)=1.688 (1.148;
2.481)
Valoarea-pg=0.007
34
Răspuns global ( RC+RCn
+RP)h n(%)
211 (92.1%) 204 (89.5%) ORe (95% CI)=1.428 (0.749;
2.722)
Valoarea-pg=0.275
a bazată pe evaluarea Comitetului independent de evaluare (IRC) (doar date radiografice). b estimarea ratei de risc se bazează pe un model Cox stratificat în funcţie de riscul IPI şi stadiul bolii. O rată de risc <
1 indică un avantaj în favoarea BzR-CAP.
c pe baza estimatorului de produs limită Kaplan-Meier. d pe baza testului Log rank stratificat în funcţie de riscul IPI şi stadiul bolii. e se utilizează estimarea Mantel-Haenszel privind riscul relativ estimat frecvent pentru tabelele de stratificare, în care
factori de
stratificare sunt riscul IPI şi stadiul bolii. Un risc relativ estimat (OR) > 1 indică un avantaj în favoarea BzR-CAP.
f Include toate CR+CRu, în funcţie de IRC, măduvă osoasă şi LDH. g Valoarea –p din testul chi-pătrat după Cochran Mantel-Haenszel, în care factori de stratificare sunt IPI şi stadiul
bolii .
h Include toate evaluările radiografice CR+CRu+PR efectuate de IRC indiferent de verificarea în funcţie de măduva
osoasă şi LDH.
RC= Răspuns complet; RCn= Răspuns complet neconfirmat; RP=răspuns parţial; IÎ= Interval de încredere, RR=risc
relativ; OR=risc relativ estimat; ITT=Intentia de tratament
Mediana SFP conform evaluării investigatorului a fost de 30,7 luni în grupul de tratament cu BzRCAP
și de 16,1 luni în grupul de tratament cu R-CHOP (risc relativ [RR] = 0,51; p <0,001). Un
beneficiu semnificativ statistic (p <0,001) în favoarea grupului de tratament cu BzR-CAP faţă de
grupul de tratament cu R-CHOP a fost observat pentru TTP (mediana 30,5 comparativ cu 16,1 luni),
TNT (mediana 44,5 comparativ cu 24,8 luni) și TFI (mediana 40,6 comparativ cu 20,5 luni ). Durata
medie a răspunsului complet a fost 42,1 luni în grupul de tratament cu BzR-CAP , comparativ 18 luni
în grupul de tratament cu R-CHOP. Durata răspunsului global a fost cu 21,4 luni mai mare în grupul
de tratament cu BzR-CAP (mediana 36,5 luni comparativ cu 15,1 luni în grupul de tratament cu RCHOP).
Cu o durată medie de urmărire de 40 luni, mediana SG (56,3 luni în grupul de tratament cu RCHOP
și neatinsăîn grupul de tratament cu BzR-CAP) a favorizat grupul BzR-CAP, (RR estimat =
0,80; p = 0,173). A existat o tendinţă de prelungire a supraviețuirii globale în favoarea grupului BzR-CAP;
rata estimată de supravieţuire pe 4 ani fiind de 53,9% în grupul R-CHOP și de 64,4% în grupul
BzR-CAP.
Pacienţi trataţi anterior pentru amiloidoza cu lanţuri uşoare (LA)
Un studiu de fază I/II deschis, nerandomizat, a fost efectuat pentru a determina siguranţa şi eficacitatea
bortezomibului la pacienţii trataţi anterior pentru amiloidoză cu lanţuri uşoare (LA). Pe parcursul
studiuluinu au fost observate noi motive de îngrijorare şi în mod particular bortezomib nu a produs o
agravarea afectării organelor ţintă (inimă, rinichi şi ficat). Într-o analiză experimentală a eficacităţii, la 49
depacienţi evaluaţi, trataţi cu doza maximă admisă de 1,6 mg/m2 pe săptămânăşi 1,3 mg/m2 de două ori
pe săptămână, a fost raportată o rată de răspuns de 67,3 % (incluzând o rată a RC de 28,6 %) măsurată
prin răspuns hematologic (proteina M). Pentru acest grup, rata de supravieţuire combinată la 1 an a
fost de 88,1 %.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu bortezomib la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu mielom multiplu
şi cu limfom cu celule de mantă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi
adolescenţi).
Un studiu de fază II, cu un singur braț, care a evaluat siguranța și farmacocinetica, coordonat de
Children’s Oncology Group, a evaluat activitatea bortezomibului ca tratament suplimentar la
polichimoterapia de re-inducție la copii și adolescenți și adulți tineri cu neoplasme limfatice (leucemie
limfoblastică acută cu precusori de celule B (LLA), LLA cu celule T și limfom limfoblastic cu celule T
(LL). A fost administrată polichimioterapie de reinducție, în 3 faze. Bortezomib a fost administrat numai
35
dicamentele administrate concomitent în faza
3.
Răspunsul complet (RC) a fost evaluat la sfarsitul fazei 1. La pacienții cu LLA-B care au avut recidivă în
decursul a 18 luni de la diagnosticare (n=27), rata RC a fost 67% (IÎ 95% 46,84); rata supraviețuirii fără
evenimente a fost 44% (95% CI: 26, 62). La pacienții cu LLA-B cu recidivă la 18-36 luni de la diagnostic
(n=33), rata RC a fost 79% (95% CI: 61,91) și rata de supraviețuire fără evenimente în decurs de 4 luni a
fost 73% (95% CI: 54, 85). Rata RC la pacienții cu LLA cu celule T la prima recidivă (n=22) a fost 68%
(95% IC: 45, 86) iar rata supraviețuirii fără evenimente a fost 67% (95% CI: 42, 83). Datele de eficacitate
raportate nu sunt considerate concludente (vezi pct. 4.2).
140 de pacienți cu LLA sau LL au fost înrolați în studiu și evaluați din punct de vedere al siguranței;
vârsta medie a fost 10 ani (interval 1-26). Nu au fost identificate probleme de siguranță atunci când
bortezomib a fost adăugat la chimioterapia standard a copiilor și adolescenților cu LLA cu precusori de
celule B. Următoarele reacții adverse (Grad ≥ 3) au fost observate cu o incidență mai mare la pacienții
tratați doar cu bortezomib, comparativ cu pacienții tratați doar cu o schemă terapeutică de bază: în faza 1,
neuropatie periferică senzorială (3% comparativ cu 0%), ileus (2,1% comparativ cu 0%), hipoxie (8%
comparativ cu 2%). Nu au fost disponibile informații cu privire la urmări posibile sau rate ale remisiei
neuropatiei senzoriale în acest studiu. De asemenea, au fost observate incidențe mai mari în cazul
infecțiilor asociate neutropeniei de grad ≥ 3 (24% comparativ cu 19% în faza 1 și 22% comparativ cu 11%
în faza 2), ALT crescut (17% comparativ cu 8% în faza 2), hipopotasemie (18% comparativ cu 6% în faza
1 și 21% comparativ cu 12% în faza 2) și hiponatremie (12% comparativ cu 5% în faza 1 și 4%
comparativ cu 0 în faza 2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea intravenoasăîn bolus a unei doze de 1,0 mg/m2şi 1,3 mg/m2 la 11 pacienţi cu
mielom multiplu şi valori ale clearance-ului creatininei mai mari de 50 ml/min, mediile concentraţiilor
plasmatice maxime de bortezomib după prima doză au fost, de 57 şi respectiv 112 ng/ml. La
următoarele administrări, mediile concentraţiilor plasmatice maxime observate au fost cuprinse între
67 până la 106 ng/mL pentru doza de 1,0 mg/m
2şi de la 89 la 120 ng/ml, pentru doza de 1,3 mg/m2.
În urma injectării intravenoase în bolus sau a injectării subcutanate a unei doze de 1,3 mg/m
2 la
pacienţi cu mielom multiplu (n = 14 în grupul cu administrare intravenoasă, n = 17 în grupul cu
administrare subcutanată), expunerea sistemică totală după administrarea dozelor repetate (ASC
last) a
fost echivalentă pentru administrările subcutanate şi intravenoase. C
max după administrare subcutanată
(20,4 ng/ml) a fost mai mică decât după administrare IV (223 ng/ml). Raportul mediei geometrice
ASClast a fost de 0,99 şi intervalele de încredere de 90% au fost 80,18% - 122,80%.
Distribuţie
Volumul mediu de distribuţie (Vd) al bortezomibului a variat între 1659 litri şi 3294 litri după
administrarea intravenoasăîn doză unică sau doze multiple de 1,0 mg/m2 sau de 1,3 mg/m2 la pacienţii
cu mielom multiplu. Aceasta sugerează că bortezomibul se distribuie într-o mare măsurăîn ţesuturile
a 0,01µg/ml până la 1,0 µg/ml, la om,
legarea de proteinele plasmatice in vitro a atins o medie de 82,9%. Fracţia de bortezomib legată de
proteinele plasmatice nu a fost dependentă de concentraţie.
Metabolizare
Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani şi izoenzime umane ale citocromului P450 expresie a ADNc
indică faptul că bortezomib este metabolizat oxidativ în principal prin intermediul enzimelor 3A4, 2C19 şi
1A2 ale citocromului P450. Calea metabolică principală este deborinarea pentru a forma doi metaboliţi
36
deboronaţi care sunt ulterior hidroxilaţi la diferiţi metaboliţi. Metaboliţii deborinaţi ai bortezomibului nu
prezintă activitate de inhibare a proteazomului 26S.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare (t½) al bortezomibului după doze multiple a variat între 40-
193 de ore. Bortezomib este eliminat mai rapid după prima doză în comparaţie cu dozele ulterioare.
Mediile clearance-ului corporal total a fost de 102 şi 112 l/oră după prima doză, pentru doze de 1,0 mg/m
2,
respectiv de 1,3 mg/m2 şi a variat de la 15 la 32 l/oră şi 18 la 32 l/oră după doze ulterioare, pentru doze de
1,0 mg/m2, respectiv de 1,3 mg/m2.
Grupe speciale de pacienţi
Disfuncţie hepatică
Efectul disfuncţiei hepatice asupra farmacocineticii bortezomib a fost evaluat într-un studiu de fază I
pe perioada primului ciclu terapeutic, la 61 de pacienţi care au în principal tumori solide şi grade
variate de disfuncţie hepatică cu doze variate de bortezomib de la 0,5 la 1,3 mg/m
2.
Comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală, disfuncţia hepatică uşoară nu a alterat ASC a
dozei normalizate de bortezomib. Cu toate acestea, valorile ASC medii ale dozei normalizate au
crescut cu aproximativ 60% la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă. O doză de iniţiere
mai scăzută este recomandată la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă, iar aceşti
pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2, tabelul 6).
Disfuncţie renală
A fost efectuat un studiu de farmacocinetică la pacienţi cu diverse grade de disfuncţie renală care au
fost clasificaţi în funcţie de valorile clearance-ului la creatinină (Cl Cr): funcţie renală normală (Cl
Cr>60ml/min şi 1,73m², n=12), disfuncţie renală uşoară (Cl Cr=40-59 ml/min şi 1,73m², n=10),
disfuncţie renală moderată (Cl Cr=20-39 ml/min şi 1,73m², n=9) şi disfuncţie renală severă (Cl
Cr<20 ml/min şi 1,73m², n=3). A fost inclus în studiu şi un grup de pacienţi care efectuau dializă
cărora li s-a administrat tratament după dializă (n=8). Pacienţilor li s-a administrat bortezomib
intravenos în doză de 0,7-1,3mg/m² de două ori pe săptămână. Expunerea la bortezomib (ASC şi C
max corectate în funcţie de doză) au fost comparabile pentru toate grupurile (vezi pct. 4.2).
Vârstă
Farmacocinetica bortezomibului a fost caracterizată după administrarea în bolus intravenos de două ori pe
săptămână a unor doze de 1,3 mg/m
2 la 104 pacienți copii și adolescenți (cu vârsta între 2 și 16 ani) cu
leucemie limfoblastică acută (LLA) sau leucemie mieloidă acută (LMA). Pe baza analizei farmacocinetice
populaționale, clearance-ul bortezoibului a crescut o dată cu suprafața corporală (BSA). Media geometrică
a clearance-ului (%CV) a fost 7,79 (25%) L/h/m
2, volumul de distribuție în fază staționară a fost 834
(39%) L/m2, iar timpul de înjumătățire prin eliminare a fost 100 (44%) de ore. După corecția efectului
BSA, alte variabile precum vârsta, greutatea corporală și sexul nu au avut efecte semnificative clinic
asupra clearance-ului bortezomibului. Clearance-ul normalizat cu BSA al bortezomibului la pacienții copii
și adolescenți a fost similar celui observat la adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La evaluarea in vitro a aberaţiilor cromozomiale, utilizând celule ovariene de hamster chinezesc
(CHO), la concentraţii mici de 3,125 µg/ml, care a fost concentraţia cea mai mică studiată,
bortezomibul a prezentat un rezultat pozitiv privind activitatea clastogenică (aberaţii cromozomiale
structurale). Bortezomibul nu a prezentat genotoxicitate când a fost testat prin evaluarea mutagenităţii
in vitro (testul Ames) şi in vivo prin testul micronucleilor la şoarece.
Studiile de toxicitate asupra dezvoltării la şobolan şi iepure au prezentat efecte letale embrio-fetale la
doze toxice pentru femelă, dar nu şi toxicitate directă embrio-fetală la doze mai mici decât dozele
37
toxice pentru femela gestantă. Nu s-au realizat studii de fertilitate, dar evaluarea ţesuturilor implicate
în funcţia reproductivă a fost efectuatăîn studiile de toxicitate generală. Într-un studiu cu durata de
6 luni la şobolan s-au observat efecte degenerative atât în testicule, cât şi în ovare. De aceea, este
probabil ca bortezomib să prezinte efect potenţial asupra fertilităţii masculine sau feminine. Nu s-au
realizat studii de dezvoltare peri- şi postnatală.
În studii multi-ciclu de toxicitate generală efectuate la şobolan şi maimuţă, principalele organe ţintă au
inclus tractul gastro-intestinal având ca rezultat vărsături şi/sau diaree; ţesuturile hematopoietic şi
limfatic rezultând citopenie în sângele periferic, atrofia ţesutului limfatic şi hipocelularitatea măduvei
osoase hematopoietice, neuropatie periferică (observată la maimuţă, şoarece şi câine) implicând axonii
nervilor senzitivi şi uşoare modificări la nivelul rinichiului. Dupăîntreruperea tratamentului, în toate
aceste organe ţintă s-a demonstrat o recuperare parţială până la totală.
Pe baza studiilor la animale, traversarea barierei hemato-encefalice de către bortezomib pare să fie
scăzută dacă aceasta existăşi relevanţa la om nu este cunoscută.
Studiile farmacologice de siguranţă cardiovasculară la maimuţăşi câine au evidenţiat cădoze
administrate intravenos de aproximativ două până la trei ori mai mari decât doza clinică recomandată
exprimată în mg/m
2 sunt asociate cu creşteri ale frecvenţei cardiace, scăderea contractilităţii, hipotensiune
arterialăşi letalitate. La câine, scăderea contractilităţii cardiace şi hipotensiunea arterială au prezentat
răspuns la intervenţia rapidă cu medicamente inotrop pozitive şi vasopresoare. Mai mult, în studiile
efectuate la câine s-a observat o creştere uşoară a intervalului QT corectat.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon închis
3 ani
Soluţia reconstituită
Stabilitatea chimică și fizică a soluției reconstituite a fost demonstrată timp de 8 ore la 25 °C, în flaconul
original și/sau în seringă.
Din punct de vedere microbiologic, soluția reconstituită trebuie utilizată imediat, cu excepția cazului în
care metoda de reconstituire exclude riscul de contaminare microbiană. Dacă nu este utilizată imediat,
timpul şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului..
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
Pentru condiţii de depozitare după reconstituirea soluţiei, vezi pct. 6.3.
38
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră de tip I cu capacitate de 10 ml, prevăzut cu dop din cauciuc bromobutilic şi o
capsădin aluminiu cu disc din polipropilenă, ce conţine bortezomib 3,5 mg.
Fiecare ambalaj conţine un flacon de unică folosinţă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Precauţii generale
Bortezomib Actavis este un medicament citotoxic. De aceea, Bortezomib Actavis trebuie manipulat şi
preparat cu prudenţă. Se recomandă utilizarea mănuşilor şi a altor piese de îmbrăcăminte cu rol protector
pentru a preveni contactul cu pielea.
Tehnica aseptică trebuie respectată strict în timpul manipulării Bortezomib Actavis deoareceacesta nu
conţine nici un conservant.
Au existat cazuri letale de administrare inadecvată a bortezomibului pe cale intratecală. Bortezomib 1 mg
pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează numai pe cale intravenoasă, în timp ce Bortezomib
Actavis 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează intravenos sau subcutanat. Bortezomib
Actavis nutrebuie administrat intratecal.
Instrucţiuni pentru reconstituire
Bortezomib trebuie reconstituit de un profesionist în domeniul sănătăţii.
Administrare intravenoasă
Fiecare flacon cu capacitatea de 10 ml de Bortezomib Actavis trebuie reconstituit cu 3,5 ml din soluţia
injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Dizolvarea pulberii liofilizate este completăîn mai puţin
de 2 minute. După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 1 mg de bortezomib. Soluţia
reconstituităeste limpedeşi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7.Soluţia reconstituită trebuie inspectată
vizual înainte de administrare, pentru a observa eventualeleparticule sau modificări de culoare. Dacăeste
observată orice modifcare de culoare sau particule însuspensie, soluţia reconstituită trebuie eliminată.
Administrare subcutanată
Fiecare flacon cu capacitatea de 10 ml de Bortezomib Actavis trebuie reconstituit cu 1,4 ml din soluţia
injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Dizolvarea pulberii liofilizate este completăîn mai puţin
de 2 minute. După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 2,5 mg de bortezomib. Soluţia
reconstituităeste limpedeşi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7. Soluţia reconstituită trebuie inspectată
vizual înainte de administrare, pentru a observa eventualele particule sau modificări de culoare. Dacăeste
observată orice modifcare de culoare sau particule în suspensie, soluţia reconstituită trebuie eliminată.
Eliminare
Bortezomib Actaviseste numai pentru folosinţă unică.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
39
Reykjavikurvegur 76-78
220 Hafnarfjördur
Islanda
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7959/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iulie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2017
