ARPARIAL 50 mg/5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Arparial 25 mg/5 mg comprimate filmate
[Arparial 50 mg/5 mg comprimate filmate]
[Arparial 25 mg/7,5 mg comprimate filmate]
[Arparial 50 mg/7,5 mg comprimate filmate]
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține tartrat de metoprolol 25 mg și ivabradină 5 mg (echivalent cu
clorhidrat de ivabradină 5,390 mg).
[Fiecare comprimat filmat conține tartrat de metoprolol 50 mg și ivabradină 5 mg (echivalent cu
clorhidrat de ivabradină 5,390 mg).]
[Fiecare comprimat filmat conține tartrat de metoprolol 25 mg și ivabradină 7,5 mg (echivalent cu
clorhidrat de ivabradină 8,085 mg).]
[Fiecare comprimat filmat conține tartrat de metoprolol 50 mg și ivabradină 7,5 mg (echivalent cu
clorhidrat de ivabradină 8,085 mg).]
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate de culoare albă, rotunde (25/5 mg), cu diametru de 7,3 mm, marcate cu „1” pe o
față și cu
pe cealaltă față.
[Comprimate filmate de culoare albă, rotunde (50/5 mg), cu diametru de 8,5 mm, marcate cu „2” pe o
față și cu pe cealaltă față.]
[Comprimate filmate de culoare albă, ovale (25/7,5 mg), cu lungime de 9,3 mm și lățime de 5,8 mm,
marcate cu „3” pe o față și cu pe cealaltă față.]
[Comprimate filmate de culoare albă, ovale, (50/7,5 mg), cu lungime de 10,8 mm și lățime de 6,7 mm,
marcate cu „4” pe o față și cu pe cealaltă față.]
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
2
Arparial este indicat ca terapie de substituție pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale
cronice stabile la pacienți adulţi cu ritm sinusal normal, a căror afecţiune este deja controlată cu
metoprolol și ivabradină administrate separat, în doze similare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Arparial este un comprimat de două ori pe zi, o dată dimineaţa și o dată seara.
Arparial trebuie utilizat doar la pacienţii a căror afecțiune este controlată cu doze stabile ale
componentelor administrate concomitent, cu metoprolol administrat în doză optimă.
Se recomandă ca decizia de a modifica tratamentul să se bazeze pe datele disponibile provenind din
măsurători în serie ale frecvenței cardiace, ECG și monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore, iar
modificarea să se realizeze utilizând componentele metoprolol și ivabradină administrate separat,
asigurând pacientulului o doză optimă de metoprolol și ivabradină. Dacă, în timpul tratamentului,
frecvenţa cardiacă scade sub 50 bătăi/minut (bpm) în repaus sau pacientul prezintă simptome asociate
bradicardiei, cum sunt: ameţeli, fatigabilitate sau hipotensiune arterială, scăderea dozei trebuie
realizată cu componentele metoprolol și ivabradină administrate separat, asigurând pacientulului o
doză optimă de metoprolol. După reducerea dozei, trebuie monitorizată frecvența cardiacă (vezi pct.
4.4).
Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care persistă scăderea frecvenţei cardiace sub 50 bpm sau
simptomele de bradicardie, cu toate că doza a fost redusă.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală şi clearance-ul creatininei mai mare de 15 ml/min nu este necesară
ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Arparial trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/min.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Arparial poate fi administrat la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară.
Se recomandă precauţie atunci când se administrează la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată.
Arparial este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Vârstnici
Arparial poate fi administrat cu precauție la pacienții vârstnici (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Arparial la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Arparial trebuie administrat oral, de două ori pe zi, în timpul meselor. Expunerea la metoprolol este
crescută atunci când este administrat concomitent cu alimente (vezi pct. 5.2). Acest lucru trebuie avut
în vedere la pacienții care în prezent utilizează metoprolol înainte de masă și sunt trecuți la tratamentul
cu Arparial.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanțele active sau la alte beta-blocante (poate apărea sensibilitate
încrucișată între beta-blocante) sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1
- Bradicardie simptomatică
- Șoc cardiogen
- Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bloc sino-atrial)
- Bloc AV de gradul 2 şi 3
3
- Infarct miocardic acut sau pacienți cu suspiciune de infarct miocardic acut complicat cu bradicardie
semnificativă, bloc cardiac de gradul 1, hipotensiune arterială sistolică (mai mică de 100 mmHg)
și/sau insuficienţă cardiacă severă
- Hipotensiune arterială severă (< 90/50 mmHg) sau simptomatică
- Insuficiență cardiacă instabilă sau acută
- Pacienţi care urmează tratament inotrop intermitent cu agoniști de receptori beta
- Pacienți dependenți de pacemaker (frecvența cardiacă impusă exclusiv de pacemaker)
- Angină pectorală instabilă
- Boală vasculară periferică severă
- Feocromocitrom netratat
- Insuficiență hepatică severă
- Acidoză metabolică
- Asociere cu inhibitorii puternici ai citocromului P4503A4, cum sunt: antifungice de tip azolic
(ketoconazol, itraconazol), antibiotice macrolide (claritromicină, eritromicină per os, josamicină,
telitromicină), inhibitori de protează HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodonă (vezi pct. 4.5 şi 5.2)
- Asociere cu verapamil sau diltiazem, care sunt inhibitori moderați de CYP3A4 cu proprietăți de
reducere a frecvenței cardiace (vezi pct. 4.5)
- Sarcină, alăptare și femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate
(vezi pct. 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Absența beneficiului în ceea ce privește rezultatele clinice la pacienții cu angină pectorală cronică
stabilă
Arparial este indicat numai pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile
deoarece ivabradina nu are beneficii în ceea ce privește evenimentele cardiovasculare (de exemplu,
infarct miocardic sau deces de cauză cardiovasculară) (vezi pct. 5.1).
Măsurarea frecvenței cardiace
Dat fiind faptul că frecvența cardiacă poate fluctua considerabil în timp, atunci când se determină
frecvența cardiacă în repaus, înaintea inițierii tratamentului cu ivabradină și pentru pacienții tratați cu
ivabradină la care este necesară modificarea dozei, trebuie luate în considerare măsurarea în serie a
frecvenței cardiace, ECG sau monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore. Aceasta se aplică și
pacienților cu frecvență cardiacă mică, în special atunci când frecvența cardiacă scade sub 50 bpm, sau
după reducerea dozei (vezi pct. 4.2).
Aritmii cardiace
Ivabradina nu este eficace în tratamentul sau prevenţia aritmiilor cardiace şi, foarte probabil, îşi pierde
eficacitatea atunci când se produce un episod de tahiaritmie (de exemplu: tahicardie ventriculară sau
supraventriculară). Prin urmare, ivabradina nu se recomandă la pacienţii cu fibrilaţie atrială sau alte
aritmii cardiace care interferă cu funcţia nodului sinusal.
La pacienții tratați cu ivabradină, riscul de apariţie a fibrilaţiei atriale este crescut (vezi pct. 4.8).
Fibrilația atrială a fost mai frecventă la pacienții care utilizează concomitent amiodaronă sau
antiaritmice potente de clasa I. Se recomandă monitorizarea clinică regulată a pacienţilor trataţi cu
ivabradină, pentru apariţia fibrilaţiei atriale (susţinută sau paroxistică), inclusiv monitorizarea ECG,
dacă este indicată clinic (de exemplu: în cazul agravării anginei pectorale, palpitaţiilor, pulsului
neregulat). Pacienții trebuie informați asupra semnelor și simptomelor de fibrilație atrială și trebuie
sfătuiți să se adreseze medicului dacă acestea apar. Dacă fibrilația atrială apare în timpul tratamentului,
raportul dintre beneficiile și riscurile continuării tratamentului cu ivabradină trebuie atent reevaluat.
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă cu defecte de conducere intraventriculară (bloc de ramură stângă,
bloc de ramură dreaptă) şi desincronizare ventriculară trebuie atent monitorizaţi.
Pacienţi cu frecvenţă cardiacă mică
4
Tratamentul cu ivabradină nu trebuie iniţiat la pacienţii cu o frecvenţă cardiacă de repaus mai mică de
70 bpm.
Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă de repaus scade şi se menţine la valori sub 50 bpm
sau dacă pacientul prezintă simptome de bradicardie, cum sunt: ameţeli, fatigabilitate sau hipotensiune
arterială, doza trebuie redusă treptat sau, în cazul în care scăderea frecvenţei cardiace sub 50 bpm sau
simptomele de bradicardie persistă, tratamentul trebuie oprit (vezi pct. 4.2).
Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu
Asocierea Arparial cu blocante ale canalelor de calciu care reduc frecvenţa cardiacă, de exemplu:
verapamil sau diltiazem, este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.5). Nu există date de siguranţă privind
asocierea ivabradinei cu nitraţi şi blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice, cum este
amlodipina. Eficacitatea suplimentară a ivabradinei în asociere cu blocante ale canalelor de calciu
dihidropiridinice nu a fost încă stabilită (vezi pct. 5.1).
Insuficienţă cardiacă cronică
Insuficienţa cardiacă trebuie să fie stabilă înainte de a lua în considerare tratamentul cu ivabradină.
Arparial trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa IV NYHA, din cauza
datelor limitate pentru această grupă de pacienţi.
Accident vascular cerebral
Nu este recomandată administrarea Arparial imediat după un accident vascular cerebral, deoarece nu
există date disponibile pentru astfel de situaţii.
Funcţia vizuală
Ivabradina influenţează funcţia retiniană (vezi pct. 5.1). Până în prezent, nu există dovezi ale unui
efect toxic al ivabradinei asupra retinei, dar efectele pe termen lung ale unui tratament de peste un an
cu ivabradină asupra funcţiei retiniene nu sunt cunoscute încă. Tratamentul cu Arparial trebuie oprit
dacă apare o deteriorare bruscă a funcţiei vizuale. Precauţii speciale trebuie luate în cazul pacienţilor
cu retinită pigmentară.
Precauţii
Întreruperea tratamentului
Trebuie evitată întreruperea bruscă a administrării beta-blocantelor, mai ales la pacienţii cu boală
cardiacă ischemică. Întreruperea tratamentului trebuie urmată imediat de administrarea metoprololului
în monoterapie, asigurând pacientului doza optimă de metoprolol. Dacă este necesar, administrarea
ivabradinei poate fi întreruptă. Dozele de metoprolol administrate separat trebuie reduse treptat; în
mod ideal, se recomandă o perioadă de cel puțin două săptămâni, concomitent cu inițierea
tratamentulului de substituție, dacă este necesar. Dacă pacientul manifestă orice simptome, dozele
trebuie scăzute mai lent.
Pacienţi cu hipotensiune arterială
Datele referitoare la pacienţii cu hipotensiune arterială uşoară până la moderată tratați cu ivabradină
sunt limitate, prin urmare Arparial trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Arparial este
contraindicat la pacienţii cu hipotensiune arterială severă (tensiunea arterială < 90/50 mmHg) (vezi
pct. 4.3).
Fibrilaţie atrială – Aritmii cardiace
Nu există dovezi de risc de bradicardie (excesivă) la revenirea la ritmul sinusal în momentul în care se
iniţiază cardioversia farmacologică la pacienţii trataţi cu ivabradină. Cu toate acestea, în absenţa unor
date mai ample, ar trebui avută în vedere cardioversia electrică non-urgentă la 24 de ore după ultima
doză de ivabradină.
Pacienţi cu sindrom QT prelungit congenital sau trataţi cu medicamente care prelungesc intervalul
QT
Utilizarea Arparial la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital sau la cei trataţi cu medicamente
5
care prelungesc intervalul QT trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă asocierea se dovedeşte necesară,
trebuie efectuată o monitorizare cardiacă atentă.
Reducerea frecvenţei cardiace produsă de ivabradină poate exacerba prelungirea intervalului QT, ceea
ce poate conduce la aritmii severe, în special torsada vârfurilor.
Pacienţi cu hipertensiune arterială care necesită modificări ale tratamentului tensiunii arteriale
În studiul SHIFT, mai mulţi pacienţi trataţi cu ivabradină au avut episoade de creştere a tensiunii
arteriale (7,1%) comparativ cu pacienţii care au primit placebo (6,1%). Aceste episoade au apărut mai
frecvent la scurt timp după modificarea tratamentului pentru tensiune arterială, au fost tranzitorii şi nu
au afectat efectul tratamentului cu ivabradină. Când se fac modificări ale tratamentului la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă cronică trataţi cu ivabradină, tensiunea arterială trebuie monitorizată la un
interval adecvat.
Astm bronșic și afecțiuni pulmonare obstructive cronice
Cu toate că metoprololul este un beta-blocant cardioselectiv, se recomandă precauție la pacienții cu
astm bronșic și afecțiuni pulmonare obstructive cronice.
Dacă este necesar, se prescriu concomitent medicamente bronhodilatatoare, care stimulează selectiv
receptorii β
2, de exemplu, terbutalina. Dacă pacientul este deja tratat cu un medicament care
stimulează receptorii β
2, ajustarea dozei poate fi uneori necesară.
Boală arterială periferică severă
La pacienții cu tulburări arteriale periferice (boală sau sindrom Raynaud, arterită sau boală arterială
ocluzivă cronică a membrelor inferioare), beta-blocantele pot agrava aceste afecțiuni. În aceste cazuri,
întrerupeți tratamentul cu Arparial și ajustați dozele componentelor administrate separat. Este
preferabil un beta-blocant cardioselectiv cu activitate parțial agonistă, care trebuie administrat cu
precauție.
Feocromocitom
La pacienții cu feocromocitom cunoscut sau suspectat, beta-blocantele trebuie administrate
întotdeauna în asociere cu un alfa-blocant.
Pacienți cu diabet zaharat
Se recomandă precauție la utilizarea Arparial la pacienții cu diabet zaharat, în mod special la cei care
utilizează insulină sau medicamente antidiabetice orale. Se recomandă informarea pacienților cu diabet
zaharat despre faptul că beta-blocantele pot masca tahicardia hipoglicemică; cu toate acestea, alte
semne ale hipoglicemiei cum sunt somnolența și transpirațiile nu sunt neapărat inhibate, și pot apărea
transpirații abundente.
Angină Prinzmetal
Beta-blocantele pot crește frecvența și durata crizelor la pacienții cu angină Prinzmetal. Utilizarea unui
blocant β
1 cardioselectiv este posibilă în doze mici și în asociere, dacă este administrat concomitent cu
un medicament vasodilatator.
Psoriasis
Au fost raportate cazuri de exacerbare a psoriazisului în timpul tratamentului cu beta-blocante. Beta-
blocantele trebuie administrate pacienților cu psoriazis sau cu antecedente de psoriazis numai după o
evaluare atentă a raportului beneficiu/risc.
Tireotoxicoză
Beta-blocantele pot masca simptomele tireotoxicozei.
Anestezie generală
De obicei, nu se recomandă întreruperea tratamentului pe termen lung cu beta-blocante înaintea unei
intervenţii chirurgicale majore. Capacitatea scăzută a inimii de a răspunde la stimularea adrenergică
poate crește riscurile anesteziei generale și ale procedurilor chirurgicale. Înaintea unei intervenţii
chirurgicale care necesită anestezie generală, anestezistul trebuie informat cu privire la faptul că
6
pacientul este tratat cu beta-blocante. Dacă întreruperea tratamentului cu beta-blocante înaintea
intervenției chirurgicale este considerată necesară, aceasta trebuie realizată treptat și încheiată cu
aproximativ 48 de ore înainte de anestezia generală.
Vârstnici
Pacienții vârstnici trebuie supravegheați atent deoarece o scădere excesivă a tensiunii arteriale sau a
frecvenței cardiace de către beta-blocante poate determina un aport insuficient de sânge la nivelul
organelor vitale.
Reacții alergice
Se recomandă precauție la pacienții cu antecedente de reacții severe de hipersensibilitate și la pacienții
care urmează un tratament de desensibilizare deoarece există riscul apariției unor reacții anafilactice
severe.
Metoprolol poate crește sensibilitatea la alergeni și severitatea reacțiilor anafilactice. Terapia cu
adrenalină nu are întotdeauna efectul scontat la pacienții tratați individual cu blocante ale receptorilor
beta (vezi și pct. 4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost observate interacțiuni între metoprolol și ivabradină într-un studiu privind interacțiunile
realizat la voluntari sănătoși. Mai jos sunt prezentate informații privind interacțiunile cu alte
medicamente, ale substanțelor active luate separat.
Asocieri contraindicate
Determinate de ivabradină
Este contraindicată asocierea ivabradinei cu inhibitorii puternici ai CYP3A4, cum sunt antifungicele
de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibioticele macrolide (claritromicina, eritromicina per os,
josamicina, telitromicina), inhibitorii de protează HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodona (vezi pct.
4.3). Inhibitorii puternici ai CYP3A4, ketoconazolul (200 mg o dată pe zi) şi josamicina (1 g de două
ori pe zi), au mărit expunerea plasmatică medie la ivabradină de 7 până la 8 ori.
Determinate de ivabradină și metoprolol
‐ Inhibitori moderaţi ai CYP3A4: studii despre interacţiuni specifice la voluntari sănătoşi şi la
pacienţi au demonstrat că asocierea ivabradinei cu medicamente care reduc frecvenţa cardiacă, cum
este diltiazem sau verapamil, a determinat o creştere a expunerii la ivabradină (o creştere de 2-3 ori
a ASC) şi la o reducere suplimentară a frecvenţei cardiace cu 5 bpm. Asocierea ivabradinei cu
aceste medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3).
‐
Blocantele canalelor de calciu cum este verapamil sau diltiazem administrate intravenos pot crește
efectul beta-blocantelor de scădere a tensiunii arteriale, frecvenței cardiace, contractilității
miocardice și conducerii atrio-ventriculare. Poate apărea o creștere a efectelor inotrop și cronotrop
negative; prin urmare, aceste medicamente nu trebuie administrate intravenos la pacienții tratați cu
beta-blocante (vezi pct. 4.3).
Asocieri nerecomandate
Determinate de ivabradină
‐ Medicamente care prelungesc intervalul QT
‐ medicamente utilizate în tratamentul unor afecțiuni cardiovasculare și care prelungesc intervalul
QT (de exemplu, chinidină, disopiramidă, bepridil, sotalol, ibutilidă, amiodaronă).
‐ medicamente utilizate în tratamentul altor afecțiuni decât cele cardiovasculare și care prelungesc
intervalul QT (de exemplu, pimozidă, ziprasidonă, sertindol, meflochină, halofantrină,
pentamidină, cisapridă, eritromicină administrată intravenos).
7
Asocierea ivabradinei cu medicamentele mai sus menţionate, care prelungesc intervalul QT, trebuie
evitată, deoarece prelungirea intervalulului QT poate fi exacerbată prin reducerea frecvenţei cardiace.
Dacă asocierea se dovedeşte necesară, trebuie efectuată o monitorizare cardiacă atentă (vezi pct. 4.4).
- Suc de grepfrut: expunerea la ivabradină a fost de 2 ori mai mare în urma asocierii cu suc de grepfrut.
Prin urmare, consumul de suc de grepfrut trebuie evitat.
Determinate de metoprolol
Următoarele asocieri cu metoprolol trebuie evitate:
‐ Derivații acidului barbituric: Barbituricele (date obținute pentru pentobarbital) induc metabolizarea
metoprololului prin inducţie enzimatică. La administrarea fenobarbitalului s-a observat scăderea
concentrațiilor plasmatice ale metoprololului, cu scăderea efectelor clinice (metabolizare hepatică
accentuată).
‐ Medicamente antihipertensive cu acțiune centrală (de exemplu, clonidină)
‐ Dacă tratamentul cu medicamente antihipertensive cu acțiune centrală este întrerupt brusc, poate
apărea o creștere semnificativă a tensiunii arteriale. A se evita întreruperea bruscă a tratamentului
cu medicamente cu acțiune centrală. Întreruperea bruscă a tratamentului, în special înaintea
întreruperii tratamentului cu beta-blocante, poate crește riscul de “hipertensiune de rebound”.
‐
Utilizarea concomitentă a clonidinei cu un beta-blocant non-selectiv, și posibil chiar cu un beta-
blocant selectiv, crește riscul de apariție a hipertensiunii de rebound. Dacă se administrează
concomitent clonidină, administrarea clonidinei trebuie continuată o perioadă de timp după
întreruperea tratamentul cu beta-blocante.
‐ Medicamente antiaritmice de clasa I (de exemplu, chinidină, tocainidă, procainamidă, ajmalină,
amiodaronă, flecainidă și disopiramidă).
Beta-blocantele pot potența efectul inotrop negativ al medicamentelor antiaritmice și efectul lor
asupra timpului de conducere atrială. În mod particular, la pacienții cu disfuncție de nod sinusal
pre-existentă, administrarea concomitentă a amiodaronei poate produce efecte electrofiziologice
suplimentare cum sunt bradicardie, pauză sinusală și bloc atrio-ventricular. Amiodarona are un
timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare extrem de lung (aproximativ 50 zile), ceea ce
înseamnă că interacţiunile se pot produce mult timp după întreruperea administrării
medicamentului. Antiaritmicele cum sunt chinidina, tocainida, procainamida, ajmalina,
amiodarona, flecainida și disopiramida pot potența efectul metoprololului asupra frecvenței
cardiace și conducerii atrio-ventriculare.
Asocieri care necesită precauție
Determinate de ivabradină
- Diuretice care elimină potasiul (diuretice tiazide şi diuretice de ansă): hipokaliemia poate creşte
riscul de aritmii. Deoarece ivabradina poate produce bradicardie, combinaţia rezultată de
hipokaliemie cu bradicardie este un factor predispozant pentru apariţia aritmiilor severe, în special
la pacienţii cu sindrom QT prelungit, fie congenital sau indus de substanţă.
- Inhibitori CYP3A4 moderaţi: asocierea ivabradinei cu alţi inhibitori CYP3A4 moderaţi (de exemplu,
fluconazol) se poate avea în vedere la o doză de iniţiere de 2,5 mg de două ori pe zi şi dacă
frecvenţa cardiacă de repaus este de peste 70 bpm, cu monitorizarea frecvenţei cardiace.
- Inductori CYP3A4: inductorii CYP3A4 (de exemplu: rifampicină, barbiturice, fenitoină, Hypericum
perforatum (sunătoare)) pot scădea expunerea la ivabradină și activitatea sa. Asocierea cu
medicamentele care induc CYP3A4 poate necesita o ajustare a dozei de ivabradină. Asocierea a
10 mg ivabradină de două ori pe zi cu sunătoare a demonstrat reducerea ASC a ivabradinei la
jumătate. Administrarea de sunătoare trebuie restricţionată în timpul tratamentului cu ivabradină.
Determinate de metoprolol
Metoprololul este un substrat pentru CYP2D6, care este o izoenzimă a citocromului P 450.
8
Substanțele care potențează sau care inhibă enzimele pot influența concentrația plasmatică a
metoprololului.
- Rifampicina reduce concentrațiile plasmatice ale metoprololului.
- Cimetidina, alcoolul etilic și hidralazina pot crește concentrația plasmatică a metoprololului.
Metoprololul este metabolizat în principal, dar nu în mod exclusiv, prin intermediul izoenzimei
CYP2D6 (vezi și pct. 5.2).
- Substanțele care au efect inhibitor asupra CYP2D6, cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării
serotoninei, de exemplu paroxetina, fluoxetina și sertralina, precum și difenhidramina,
hidroxiclorochina, celecoxibul, terbinafina, neurolepticele (de exemplu, clorpromazina,
triflupromazina, clorprotixena) și posibil propafenona, pot crește concentrația plasmatică a
metoprololului.
Un efect inhibitor asupra CYP2D6 a fost, de asemenea, raportat pentru amiodaronă și chinidină
(medicamente antiaritmice).
Metoprololul poate reduce eliminarea altor medicamente (de exemplu lidocaina).
La pacienții care utilizează blocante ale receptorilor beta, efectul de apariție a bradicardiei este
potențat de anestezicele inhalatorii.
Atunci când se inițiază tratament cu următoarele medicamente la pacienții tratați cu metoprolol, poate
fi necesară scăderea dozei de metoprolol:
‐ Nitrații pot crește efectul hipotensiv al metoprololului
‐ Glicozide cardiace (digoxină): Glicozidele cardiace, în asociere cu blocantele receptorilor beta, pot
crește timpul de conducere atrioventriculară și pot induce bradicardie.
‐ Blocantele receptorilor beta (de exemplu, soluții oftalmice) sau inhibitori de monoaminooxidază
(MAO): Pacienții tratați concomitent cu metoprolol și cu alte blocante ale receptorilor beta (de
exemplu, soluții oftalmice) sau cu inhibitori MAO trebuie monitorizați atent. Administrarea
concomitentă cu blocantele receptorilor beta poate avea ca rezultat apariția bradicardiei și un efect
hipotensiv crescut.
- Adrenalina: dacă, în anumite circumstanțe, adrenalina este administrată pacienților care utilizează
blocante ale receptorilor beta, beta-blocantele cardioselective au un impact mult mai scăzut asupra
controlului tensiunii arteriale decât beta-blocantele non-selective (vezi și pct. 4.4).
‐ Medicamentele parasimpatomimetice: Utilizarea concomitentă a medicamentelor
parasimpatomimetice poate produce bradicardie pe termen lung.
‐ Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene/antireumatice (AINS): Utilizarea concomitentă a
medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene cum este indometacina poate reduce efectul
antihipertensiv al metoprololului.
‐ Insulina și medicamente antidiabetice orale: Metoprololul poate crește efectul hipoglicemic al
acestora, iar simptomele de hipoglicemie pot fi mascate. În acest caz, doza de medicamente
antidiabetice orale trebuie modificată.
Asocieri care trebuie luate în considerare
Determinate de ivabradină
Studiile asupra interacţiunilor specifice medicament-medicament nu au demonstrat efecte
semnificative clinic asupra farmacocineticii şi farmacodinamiei ivabradinei în cazul asocierii
următoarelor medicamente: inhibitori de pompă de protoni (omeprazol, lansoprazol), sildenafil,
inhibitori de HMG CoA reductază (simvastatină), blocante ale canalelor de calciu de tip
dihidropiridinic (amlodipină, lacidipină), digoxină şi warfarină. În plus ivabradina nu a avut efecte
semnificative clinic asupra farmacocineticii simvastatinei, amlodipinei, lacidipinei, asupra
farmacocineticii şi farmacodinamiei digoxinei, warfarinei şi asupra farmacodinamiei acidului
acetilsalicilic.
În studiile clinice pivot de fază III, o serie de medicamente au fost asociate în mod curent cu
ivabradina, fără dovezi ale afectării siguranţei administrării: inhibitori ai enzimei de conversie a
9
angiotensinei, antagonişti ai angiotensinei II, beta-blocante, diuretice, medicamente antialdosteronice,
nitraţi cu durată de acţiune scurtă şi lungă, inhibitori de HMG CoA reductază, fibraţi, inhibitori de
pompă de protoni, antidiabetice orale, acid acetilsalicilic şi alte medicamente antitrombotice.
Citocromul P450 3A4 (CYP3A4)
Ivabradina este metabolizată doar de către CYP3A4 şi este un inhibitor foarte slab al acestui citocrom.
S-a demonstrat că ivabradina nu influenţează metabolismul şi concentraţiile plasmatice ale altor
substraturi de CYP3A4 (inhibitori slabi, moderaţi şi potenți). Inhibitorii şi inductorii CYP3A4 pot
interacţiona cu ivabradina şi, din punct de vedere clinic, îi pot influenţa semnificativ metabolizarea şi
farmacocinetica.
Studiile despre interacţiunile medicament-medicament au stabilit că inhibitorii CYP3A4 măresc
concentraţiile plasmatice ale ivabradinei, în timp ce inductorii le scad. Concentraţiile plasmatice mari
de ivabradină se pot asocia cu risc de bradicardie excesivă (vezi pct. 4.4).
Determinate de metoprolol
Antidepresive triciclice și neuroleptice: efect antihipertensiv crescut și risc de hipotensiune arterială
ortostatică (efect aditiv).
Meflochină: risc de bradicardie excesivă (efecte bradicardice aditive).
Dipiridamol (i.v.): efect antihipertensiv crescut.
Alfa-blocante utilizate în urologie (alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): efect
hipotensiv crescut. Risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică.
Ergotamină: creștere a efectului vasoconstrictor.
Miorelaxante: miorelaxante de tip curara (creștere a blocării neuromusculare).
Floctafenină : Beta-blocantele pot împiedica reacțiile cardiovasculare de compensare asociate cu
hipotensiunea arterială sau șocul care pot fi provocate de floctafenină.
Antiacide: A fost observată creșterea concentrației plasmatice a metoprololului atunci când a fost
administrat concomitent cu un antiacid.
Copii și adolescenți
Determinate de ivabradină
Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul
tratamentului (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Pe baza datelor existente pentru componentele administrate separat, utilizarea Arparial este
contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Datele provenite din utilizarea ivabradinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.
Studiile cu ivabradină efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere.
Aceste studii au evidenţiat efecte embriotoxice şi teratogene (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om
este necunoscut. Prin urmare, ivabradina este contraindicată în timpul sarcinii.
10
Datele provenite din utilizarea metoprololului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai
puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Studiile cu metopolol efectuate la animale nu au
evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce privește toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3). Metoprololul nu trebuie administrat în timpul sarcinii decât dacă este
absolut necesar. Beta-blocantele reduc perfuzia placentară, ceea ce poate conduce la deces fetal
intrauterin, avort sau naștere prematură. În plus, fetușii și nou-născuții pot avea reacții adverse cum
sunt hipoglicemie, bradicardie, hipotensiune arterială și dificultăți la respirație. Riscul complicațiilor
cardiace și pulmonare este mai mare în timpul perioadei post-natale. În cazul tratamentului în timpul
sarcinii, trebuie efectuată monitorizarea atentă a fătului și continuată câteva zile după naștere.
Alăptarea
Arparial este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Studiile la animale au demonstrat că ivabradina este excretată în lapte. Femeile care necesită tratament
cu ivabradină trebuie să întrerupă alăptarea și să opteze pentru altă cale de alimentare a copilului.
Metoprololul este concentrat în laptele matern într-o cantitate ce corespunde la aproximativ de trei ori
cantitatea din plasma mamei.
Fertilitatea
Nu există date disponibile privind fertilitatea în cazul utilizării Arparial.
Studiile la şobolani cu ivabradină și metoprolol nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii la ambele
sexe (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pe baza datelor existente pentru componentele administrate separat, Arparial poate afecta capacitatea
de a conduce vehicule sau de a folosi utilzaje.
Ivabradina poate influența capacitatea pacienților de a conduce vehicule. Pacienții trebuie avertizați că
ivabradina poate produce fenomene luminoase tranzitorii (constând în special în fosfene). Fenomenele
luminoase se pot produce în situaţii în care pot apărea variaţii bruşte ale intensităţii luminii, în special
în cazul conducerii vehiculelor pe timp de noapte. Ivabradina nu are nicio influenţă asupra capacităţii
de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în urma experienţei de după punerea pe piaţă, au fost raportate
cazuri de afectare a capacităţii de a conduce vehicule din cauza simptomelor vizuale.
Metoprololul poate influența capacitatea pacienților de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
Pacienţii trebuie avertizați în legătură cu posibilitatea apariţiei cefaleei, ameţelilor sau fatigabilităţii.
Aceste efecte pot fi crescute în cazul ingestiei concomitente de alcool etilic sau după schimbarea
tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Profilul de siguranţă al Arparial, prezentat în continuare, este bazat pe profilul de siguranță cunoscut al
componentelor administrate separat.
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cele mai frecvente raportate pentru ivabradină, fenomenele luminoase (fosfene) şi
bradicardia, sunt dependente de doză şi în legătură cu efectul farmacologic al medicamentului.
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent pentru metoprolol sunt bradicardia, coșmarurile, cefaleea,
somnolența, insomnia, amețeala, palpitațiile, hipotensiunea arterială ortostatică, senzația de rece în
extremități, maladia Raynaud, dispneea de efort, greața, constipația, diareea, durerile abdominale,
vărsăturile, fatigabilitatea și tulburările de libido.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse au fost observate în cursul tratamentului cu ivabradină și metoprolol
administrate separat, şi clasificate după frecvență conform convenţiei MedDRA pe aparate, sisteme şi
organe:
11
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
MedDRA
Aparate, sisteme
şi organe Reacţii adverse Frecvenţă
Ivabradină Metoprolol
Tulburări
hematologice şi
limfatice Eozinofilie Mai puţin
frecvente -
Trombocitopenie - Rare
Leucopenie - Foarte rare
Tulburări ale
sistemului
imunitar Exacerbarea psoriazisului - Mai puţin
frecvente
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Hiperuricemie Mai puţin
frecvente -
Hipoglicemie Mai puţin
frecvente
Tulburări psihice Depresie
- Mai puţin
frecvente
Coşmaruri, vise neobișnuite - Frecvente
Nervozitate - Rare
Anxietate - Rare
Confuzie - Mai puţin
frecvente
Halucinații - Mai puţin
frecvente
Tulburări de personalitate - Foarte rare
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Frecvente Frecvente
Amnezie - Foarte rare
Reducerea vigilenței și a stării de
conștiență - Mai puţin
frecvente
Somnolenţă - Frecvente
Insomnie - Frecvente
Amețeli Frecvente Frecvente
Sincopă Mai puţin
frecvente* Rare
Parestezii - Mai puţin
frecvente
Stupoare - Mai puţin
frecvente
Tulburări oculare Fenomene luminoase (fosfene) Foarte frecvente -
Vedere înceţoşată Frecvente -
Afectare a vederii Mai puţin
frecvente* Rare
Xeroftalmie - Foarte rare
Uscăciune oculară
- Mai puţin
frecvente
Iritaţii oculare
- Mai puţin
frecvente
Reducerea secreției lacrimare - Rare
Diplopie Mai puţin
frecvente* -
Conjunctivită - Rare
Tulburări acustice
şi vestibulare Vertij Mai puţin
frecvente -
12
Tinitus - Rare
Tulburări de auz, hipoacuzie - Foarte rare
Surditate - Foarte rare
Tulburări
cardiace Bradicardie Frecvente Frecvente
Bloc AV de gradul 1 (prelungirea
intervalului PQ pe ECG) Frecvente -
Bloc AV de gradul 1 - Mai puţin
frecvente
Extrasistole ventriculare Frecvente -
Palpitaţii Mai puţin
frecvente Frecvente
Extrasistole supraventriculare Mai puţin
frecvente -
Fibrilaţie atrială Frecvente -
Bloc AV de gradul 2 Foarte rare -
Bloc AV de gradul 3 Foarte rare -
Sindromul sinusului bolnav Foarte rare -
Insuficiență cardiacă - Mai puţin
frecvente
Șoc cardiogen - Mai puţin
frecvente
Agravare a crizelor la pacienții cu
angină pectorală - Foarte rare
Aritmii - Rare
Tulburări de conducere cardiacă - Rare
Dureri precordiale - Mai puţin
frecvente
Tulburări
vasculare Tensiune arterială necontrolată Frecvente -
Hipotensiune arterială (posibil legată de
bradicardie) Mai puţin
frecvente* -
Hipotensiune arterială ortostatică (cu
sincopă) - Frecvente
Senzație de rece în extremități - Frecvente
Maladia Raynaud - Frecvente
Gangrenă uscată (la pacienţi cu tulburări
severe ale circulaţiei periferice) - Foarte rare
Claudicaţie intermitentă - Mai puţin
frecvente
Hipotensiune arterială - Mai puţin
frecvente
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee Mai puţin
frecvente -
Bronhospasm (chiar în absenţa unor boli
pulmonare obstructive) - Mai puţin
frecvente
Rinite - Rare
Dispnee de efort -
Frecvente
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă Mai puţin
frecvente Frecvente
Constipaţie Mai puţin
frecvente Frecvente
Diaree Mai puţin
frecvente Frecvente
Dureri abdominale Mai puţin
frecvente Frecvente
Vărsături - Frecvente
Xerostomie - Rare
13
Disgeuzie - Rare
Fibroză retroperitoneală - Foarte rare
Afecțiuni
hepatobiliare Hepatită - Foarte rare
Rezultate anormale ale testelor hepatice - Rare
Disfuncție hepatică - Rare
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Angioedem Mai puţin
frecvente* -
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin
frecvente* Mai puţin
frecvente
Tegumente distrofice - Mai puţin
frecvente
Eritem Rare* -
Prurit Rare* -
Urticarie Rare* Mai puţin
frecvente
Hiperhidroză - Mai puţin
frecvente
Alopecie - Rare
Reacție de fotosensibilitate - Foarte rare
Psoriazis, erupție cutanată tranzitorie de
tip psoriazis - Mai puţin
frecvente
Tulburări
musculo-scheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv Spasme musculare Mai puţin
frecvente Rare
Artralgii - Foarte rare
Slăbiciune musculară - Rare
Crampe musculare - Mai puţin
frecvente
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie (posibil legată de bradicardie) Mai puţin
frecvente* -
Fatigabilitate Mai puţin
frecvente* Foarte frecvente
Stare generală de rău (posibil legată de
bradicardie) Rare* -
Edem - Mai puţin
frecvente
Creşteri ale greutății corporale - Mai puţin
frecvente
Investigaţii
diagnostice Creştere a creatininemiei Mai puţin
frecvente -
Prelungire a intervalului QT pe ECG Mai puţin
frecvente -
Creștere a transaminazelor - Rare
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului Tulburări sexuale/Impotență Rare
Tulburări de libido - Frecvente
Maladia Peyronie - Foarte rare
* Frecvenţa calculată din studii clinice pentru evenimentele adverse semnalate în urma raportării
spontane
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Fenomenele luminoase (fosfene) au fost raportate de către 14,5% dintre pacienţi şi descrise ca o
strălucire intensă tranzitorie percepută într-o zonă limitată a câmpului vizual. Acestea sunt declanşate,
de regulă, de variaţii bruşte ale intensităţii luminii. Fosfenele pot fi descrise, de asemenea, ca o aură, o
descompunere a imaginii (efecte stroboscopice sau caleidoscopice), lumini strălucitoare colorate sau
imagine multiplă (persistență la nivelul retinei). Apariţia fosfenelor are loc, în general, în primele două
luni de tratament, după care acestea se pot produce în mod repetat. Fosfenele au fost, în general, de
intensitate uşoară până la moderată. Aceste fenomene s-au rezolvat în timpul tratamentului sau după
14
tratament, cele mai multe dintre ele (77,5%) rezolvându-se în timpul tratamentului. Mai puţin de 1%
dintre pacienţi şi-au schimbat obiceiurile zilnice sau şi-au întrerupt tratamentul datorită fosfenelor.
Bradicardia a fost raportată de către 3,3% dintre pacienţi, în special în primele 2-3 luni de la iniţierea
tratamentului. 0,5% dintre pacienţi au avut un episod sever de bradicardie, sub sau egal cu 40 bpm.
În studiul SIGNIFY, fibrilația atrială a fost observată la 5,3% dintre pacienții care au primit
ivabradină, comparativ cu 3,8% dintre cei care au primit placebo. Într-o analiză combinată a tuturor
studiilor clinice de fază II/III, dublu orb , controlate cu placebo, cu o durată de cel puțin 3 luni, care au
inclus mai mult de 40000 pacienți, incidența apariției fibrilației atriale a fost de 4,86% la pacienții
tratați cu ivabradină comparativ cu 4,08% în grupurile de control, ceea ce corespunde unei rate a
riscului de 1,26, 95% IÎ [1,15-1,39].
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu Arparial la om.
Simptome
Determinate de ivabradină
Supradozajul poate determina bradicardie severă și prelungită.
Determinate de metoprolol
Starea de intoxicație cauzată de supradozajul cu metoprolol poate determina hipotensiune arterială
severă, bradicardie sinusală, bloc atrio-ventricular, insuficiență cardiacă, șoc cardiogen, stop cardiac,
bronhospasm, afectare a stării de conştienţă, comă, greaţă, vărsături şi cianoză.
Simptomele se pot exacerba dacă se utilizează concomitent alcool etilic, medicamente
antihipertensive, chinidină sau barbiturice.
Primele semne de supradozaj apar într-un interval de 20 minute până la 2 ore de la administrarea
medicamentului.
Tratament
În plus față de măsurile cu caracter general (de exemplu, lavajul gastric poate fi luat în considerare în
primele 4 ore după ingestie, iar în cazul unei intoxicații grave, cărbunele activat), pacienții trebuie
transferați în cadrul unei unități specializate de primiri urgențe, unde parametrii vitali pot fi
monitorizați și corectați, dacă este necesar.
Bradicardia severă trebuie tratată simptomatic. În cazul unui episod de bradicardie cu toleranţă
hemodinamică redusă, se poate recurge la un tratament simptomatic care să includă medicamente beta-
adrenergice administrate intravenos, de exemplu, izoprenalină. Dacă este necesar, se poate institui
electrostimularea cardiacă temporară. Substanțele antidot potențiale pentru metoprolol includ
orciprenalină (0,5 – 1 mg) administrată intravenos, atropină 0,5 – 2 mg administrată intravenos și
glucagon în doză inițială de 1 - 5 mg (maximum 10 mg) administrat intravenos. În plus, pot fi
administrate medicamente beta-simpatomimetice, în doze stabilite în funcție de greutatea corporală și
de efect (de exemplu, dobutamină, isoprenalină, orciprenalină și adrenalină). Este posibil ca
dozele necesare să depășească dozele terapeutice recomandate.
În caz de convulsii, se recomandă administrarea intravenoasă lentă de diazepam.
15
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Cod ATC: încă nealocat.
Ivabradină
Mecanism de acţiune
Ivabradina este o substanță care scade exclusiv frecvenţa cardiacă şi care acţionează prin inhibarea
selectivă şi specifică a curentului I
f de pacemaker cardiac ce controlează depolarizarea diastolică
spontană în nodul sinusal şi reglează frecvenţa cardiacă. Efectele cardiace sunt specifice nodului
sinusal, fără efecte asupra timpului de conducere intra-atrială, atrio-ventriculară sau intraventriculară
sau asupra contractilităţii miocardice sau a repolarizării ventriculare.
Ivabradina poate interacţiona, de asemenea, cu curentul I
h de la nivelul retinei, care este foarte
asemănător curentului I
f cardiac. Participă la rezoluţia temporală a sistemului vizual prin diminuarea
răspunsului retinei la stimuli luminoşi puternici. În condiţii declanşatoare (de exemplu, schimbarea
rapidă a luminozităţii), inhibarea parţială a I
h de către ivabradină produce fenomenele luminoase care
pot fi ocazional percepute de pacient. Fenomenele luminoase (fosfene) sunt descrise ca o strălucire
intensă tranzitorie într-o zonă limitată a câmpului vizual (vezi pct. 4.8).
Efecte farmacodinamice
Principala proprietate farmacodinamică a ivabradinei la om este scăderea specifică dependentă de doză
a frecvenţei cardiace. Analiza scăderii frecvenţei cardiace cu doze de până la 20 mg de două ori pe zi
indică o tendinţă de platou a efectului, care corespunde unui risc redus de bradicardie severă, sub
40 bpm (vezi pct. 4.8).
La dozele recomandate în mod uzual, reducerea frecvenţei cardiace este de aproximativ 10 bpm în
repaus şi în timpul efortului. Aceasta conduce la o reducere a efortului cardiac şi a consumului de
oxigen miocardic. Ivabradina nu influenţează conducerea intracardiacă, contractilitatea (nu are efect
inotrop negativ) sau repolarizarea ventriculară:
‐ în studiile clinice de electrofiziologie, nu s-au evidenţiat efecte ale ivabradinei asupra timpilor de
conducere atrio-ventriculară sau intraventriculară sau asupra intervalelor QT corectate;
‐ la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă (fracţie de ejecţie ventriculară stângă (FEVS) între 30
şi 45%), ivabradina nu a prezentat nicio influenţă nocivă asupra FEVS.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Eficacitatea antianginoasă şi antiischemică a ivabradinei a fost studiată în cinci studii randomizate,
dublu orb (trei comparativ cu placebo şi câte unul comparativ cu atenolol, respectiv cu amlodipină).
Aceste studii au inclus un total de 4111 pacienţi cu angină pectorală cronică stabilă, dintre care 2617
au primit tratament cu ivabradină.
Ivabradina 5 mg de două ori pe zi şi-a demonstrat eficacitatea asupra parametrilor probei de efort în
3-4 săptămâni de tratament. Eficacitatea a fost confirmată pentru 7,5 mg de două ori pe zi. În
particular, beneficiul suplimentar la doze mai mari de 5 mg de două ori pe zi a fost stabilit într-un
studiu controlat cu un medicament de referinţă, comparativ cu atenolol: durata totală a efortului la
sfârşitul intervalului de administrare a crescut cu aproximativ 1 minut după o lună de tratament cu
5 mg de două ori pe zi şi s-a mărit în continuare cu aproape 25 de secunde după o perioadă
suplimentară de 3 luni cu o creştere forţată a dozei la 7,5 mg de două ori pe zi. În acest studiu,
beneficiile antianginoase şi antiischemice ale ivabradinei au fost confirmate la pacienţi cu vârsta de 65
de ani și peste. Eficacitatea tratamentului cu 5 mg şi 7,5 mg de două ori pe zi a fost constantă pe
parcursul studiului pentru parametrii probei de efort (durata totală a efortului, timpul până la angina
16
limitantă, timpul până la instalarea anginei şi timpul până la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului
ST) şi a fost însoţită de o scădere de aproximativ 70% a frecvenţei crizelor anginoase. Administrarea
unei doze de ivabradină de două ori pe zi a oferit o eficacitate uniformă pe durata a 24 de ore.
Într-un studiu randomizat controlat cu placebo la 889 pacienţi, ivabradina, adăugată terapiei cu
atenolol 50 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentară asupra tuturor parametrilor probei
de efort înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală).
Într-un studiu randomizat controlat cu placebo la 725 de pacienţi, ivabradina nu a demonstrat un efect
suplimentar faţă de amlodipină 10 mg o dată pe zi înainte de administrarea dozei următoare (după 12
ore de la administrarea orală), în timp ce la concentraţia maximă (după 3-4 ore de la administrarea
orală) s-a manifestat un efect suplimentar.
Într-un studiu randomizat controlat cu placebo la 1277 de pacienți, ivabradina, adăugată amlodipinei
5 mg o dată pe zi sau nifedipinei GITS 30 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentară,
semnificativă statistic, în ceea ce privește răspunsul la tratament (definit ca scăderea cu cel puțin 3
crize anginoase pe săptămână și/sau creșterea timpului până la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului
ST cu cel puțin 60 de secunde în timpul testului de efort pe banda de alergare), înainte de
administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală a ivabradinei) pe parcursul a 6
săptămâni de tratament (OR = 1,3, IÎ 95% [1,0-1,7]; p=0,012). Ivabradina nu a demonstrat eficacitate
suplimentară în ceea ce privește rezultatele secundare ale parametrilor testului de efort înainte de
administrarea dozei următoare, în timp ce la concentraţia maximă (după 3-4 ore de la administrarea
orală) s-a manifestat eficacitate suplimentară.
Eficacitatea ivabradinei s-a menţinut în totalitate pe durata perioadelor de tratament de 3 sau 4 luni în
studiile de evaluare a eficacităţii. Nu au existat semne de toleranţă farmacologică (pierderea
eficacităţii) în timpul tratamentului sau de fenomene de rebound după întreruperea bruscă a
tratamentului. Efectele antianginoase şi antiischemice ale ivabradinei au fost însoţite de scăderea
dependentă de doză a frecvenţei cardiace şi de scăderea semnificativă a produsului: frecvenţa cardiacă
x tensiunea arterială sistolică, în repaus şi în timpul efortului. Efectele asupra tensiunii arteriale şi a
rezistenţei vasculare periferice au fost minore şi nesemnificative clinic.
Scăderea de durată a frecvenţei cardiace a fost demonstrată la pacienţi trataţi cu ivabradină timp de cel
puţin un an (n = 713). Nu s-au observat influenţe asupra metabolismului lipidic sau glucidic.
Eficacitatea antianginoasă şi antiischemică a ivabradinei s-a păstrat la pacienţii diabetici (n = 457), cu
un profil de siguranţă similar faţă de restul populaţiei generale.
Un studiu cu rezultat complex, BEAUTIFUL, a fost efectuat la 10917 pacienţi cu boală coronariană şi
disfuncţie ventriculară stângă (FEVS < 40%) peste terapia de bază optimă cu 86,9% dintre pacienţi
primind beta-blocante. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din deces
cardiovascular, spitalizare pentru IM acut sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă nou-apărută sau
agravată. Studiul nu a arătat nicio diferenţă în ceea ce priveşte rata rezultatului compus primar în
grupul cu ivabradină, comparativ cu grupul placebo (riscul relativ ivabradină:placebo 1,00, p=0,945).
Într-un subgrup post-hoc de pacienţi cu angină simptomatică la randomizare (n=1507), nu a fost
identificat niciun semnal de siguranţă în ceea ce priveşte decesul cardiovascular, spitalizarea pentru
IM acut sau insuficienţă cardiacă (12,0% pentru ivabradină comparativ cu 15,5% pentru placebo,
p=0,05).
Un studiu cu rezultat complex, SIGNIFY, a fost efectuat la 19102 pacienţi cu boală coronariană şi fără
insuficiență cardiacă manifestă clinic (FEVS > 40%) peste terapia de bază optimă. A fost utilizată o
schemă terapeutică cu doze mai mari decât cele aprobate (doza de inițiere 7,5 mg de două ori pe zi
(5 mg de două ori pe zi, dacă vârsta ≥ 75 ani) și crescute până la 10 mg de două ori pe zi). Criteriul
principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din deces de cauză cardiovasculară și infarct
miocardic non-letal. Studiul nu a evidențiat nicio diferenţă în ceea ce priveşte rata rezultatului compus
primar (RCP) în grupul cu ivabradină, comparativ cu grupul placebo (riscul relativ ivabradină/placebo
17
1,08, p=0,197). Bradicardia a fost raportată de 17,9% dintre pacienții din grupul tratat cu ivabradină
(2,1% la pacienții din grupul placebo). 7,1% dintre pacienți au primit verapamil, diltiazem și inhibitori
puternici de CYP 3A4 pe perioada studiului.
O creștere ușoară semnificativă statistic a RCP a fost observată într-un subgrup prestabilit de pacienți
cu angină pectorală clasa CCS II sau mai mare la includere (n=12.049) (ratele anuale de 3,4%
comparativ cu 2,0%, riscul relativ ivabradină/placebo 1,18, p=0,018), dar nu și în subgrupul populației
generale cu angină pectorală clasa CCS ≥ I (n=14.286) (riscul relativ ivabradină/placebo 1,11,
p=0,110).
Doza utilizată în studiu, mai mare decât cea aprobată, nu a explicat pe deplin aceste rezultate.
Metoprolol
Mecanism de acţiune
Metoprololul este un beta-blocant cardioselectiv; blochează receptorii beta-1 adrenergici (localizați în
principal la nivelul cordului) la doze inferioare celor necesare pentru a bloca receptorii beta-2
(localizați în principal la nivelul bronhiilor şi în vasele periferice). Metoprololul nu are efect de
stabilizare membranară și nici activitate simpatomimetică proprie.
Efecte farmacodinamice
Metoprololul reduce sau inhibă efectul catecolaminelor asupra cordului, ceea ce determină scăderea
ritmului, contractilității și debitului cardiac. Metoprololul are efect antihipertensiv, atât în ortostatism
cât și în clinostatism. De asemenea, reduce creșterea tensiunii arteriale în timpul efortului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
La pacienții cu angină pectorală, metoprololul reduce frecvența și severitatea episoadelor ischemice și
îmbunătățește toleranța la efort. Aceste efecte pozitive se pot datora necesarului scăzut de oxigen al
miocardului, ca rezultat al reducerii frecvenței cardiace și contractilității miocardice.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Arparial la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul bolii
coronariene ischemice (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Rata și gradul absorbției ivabradinei și metoprololului din Arparial nu sunt diferite semnificativ de rata
și gradul absorbției ivabradinei și metoprololului administrate separat în monoterapie.
Ivabradină
În condiţii fiziologice, ivabradina este elibereată rapid din comprimate şi are o hidrosolubilitate foarte
mare (>10 mg/ml). Ivabradina este enantiomerul S fără bioconversie demonstrată in vivo. Derivatul N-
demetilat al ivabradinei a fost identificat ca fiind principalul metabolit activ la om.
Absorbţie şi biodisponibilitate
Ivabradina se absoarbe rapid şi aproape complet după administrare orală, cu o concentraţie plasmatică
maximă atinsă în aproximativ 1 oră, în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea absolută a
comprimatelor filmate este de aproximativ 40%, datorită efectului de prim pasaj intestinal şi hepatic.
Consumul de alimente a întârziat absorbţia cu aproximativ o oră şi a mărit expunerea plasmatică cu 20
până la 30%. Se recomandă administrarea comprimatului în timpul mesei pentru a scădea
variabilitatea intraindividuală a expunerii (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
Ivabradina este legată în proporţie de 70% de proteinele plasmatice iar volumul de distribuţie la starea
de echilibru este de aproape 100 l la pacienţi. Concentraţia plasmatică maximă după administrarea
repetată a dozei recomandate de 5 mg de două ori pe zi este 22 ng/ml (VC=29%). Concentraţia
plasmatică medie este de 10 ng/ml (VC=38%) la starea de echilibru.
18
Metabolizare
Ivabradina este metabolizată în proporţie mare de către ficat şi intestin prin oxidare numai prin
intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4). Metabolitul activ principal este derivatul N-demetilat
(S 18982), cu expunere de 40% din cea a compusului de origine. Metabolizarea acestui metabolit activ
implică, de asemenea, CYP3A4. Deoarece ivabradina are o afinitate mică pentru CYP3A4, nu are
activitate inductoare sau inhibitoare relevantă clinic asupra CYP3A4 şi este puţin probabil să modifice
metabolizarea substratului CYP3A4 sau concentraţiile plasmatice. Invers, inhibitorii şi inductorii
potenţi ai CYP3A4 pot afecta substanţial concentraţiile plasmatice ale ivabradinei (vezi pct. 4.5).
Eliminare
Ivabradina este eliminată cu un timp de înjumătăţire plasmatică principal de 2 ore (70-75% din ASC)
şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică efectiv de 11 ore. Clearance-ul total este de aproximativ
400 ml/min şi clearance-ul renal este de aproximativ 70 ml/min. Excreţia metaboliţilor se realizează
într-o măsură similară prin fecale şi urină. Aproximativ 4% dintr-o doză orală este excretată
nemodificată în urină.
Linearitate/Non-linearitate
Cinetica ivabradinei este liniară în intervalul dozei orale de 0,5 – 24 mg.
Grupe speciale de pacienți
- Vârstnici: nu au fost observate diferenţe farmacocinetice (ASC şi Cmax) între pacienţii vârstnici
(≥ 65 ani) sau foarte vârstnici (≥ 75 ani) şi populaţia generală (vezi pct. 4.2).
- Insuficienţă renală: impactul insuficienţei renale (clearance-ul creatininei între 15 şi 60 ml/min)
asupra farmacocineticii ivabradinei este minim, în relaţie cu contribuţia mică a clearance-ului
renal (aproximativ 20 %) la eliminarea totală, atât în cazul ivabradinei, cât şi al principalului său
metabolit S 18982 (vezi pct. 4.2).
- Insuficienţă hepatică: la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child Pugh de maxim 7)
ASC a ivabradinei nelegată de proteine şi a principalului metabolit activ au fost cu aproximativ
20% mai mari decât la subiecţii cu funcţie hepatică normală. Datele sunt insuficiente pentru a
trage concluzii în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată. În cazul pacienţilor cu
insuficienţă hepatică severă nu există date disponibile (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)
Analiza relaţiei FC/FD a indicat faptul că frecvenţa cardiacă scade aproape liniar cu creşterea
concentraţiilor plasmatice ale ivabradinei şi ale S 18982, pentru doze de până la 15-20 mg de două ori
pe zi. În cazul unor doze mai mari, scăderea frecvenţei cardiace nu mai este proporţională cu
concentraţiile plasmatice ale ivabradinei şi tinde să atingă un platou. Expuneri mari la ivabradină, care
pot apărea când ivabradina se administrează în asociere cu inhibitori puternici de CYP3A4, pot duce la
scăderea excesivă a frecvenţei cardiace, deşi acest risc este mai mic cu inhibitori moderaţi de CYP3A4
(vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5).
Metoprolol
Absorbție și distribuție
Metoprololul este complet absorbit după o doză administrată oral, concentrația plasmatică maximă
fiind atinsă după 1,5 – 2 de la administrarea orală. Din cauza metabolizării extensive a metoprololului
la primul pasaj hepatic, biodisponibilitatea unei doze unice orale este de aproximativ 50%. Ingestia
concomitentă de alimente determină o creștere a biodisponibilității cu aproximativ 30-40%. Doar un
mic procent de metoprolol (aproximativ 5-10%) se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Metoprololul este metabolizat pe calea oxidării hepatice. Cei trei principali metaboliți identificați nu
au demonstrat un efect semnificativ clinic de blocare al receptorilor.
Metoprololul este metabolizat în principal, dar nu exclusiv, de citocromul CYP2D6. Datorită
polimorfismului genei CYP 2D6, rata de metabolizare prezintă variații individuale. Persoanele cu
19
capacitate metabolică redusă (aproximativ 7-8%) exprimă concentrații plasmatice mai mari și
eliminare mai lentă decât persoanele cu capacitate metabolică normală.
Eliminare
Concentrațiile plasmatice sunt stabile și similare la nivel individual, cu toate că 95% din doza orală
este eliminată prin urină. Aproximativ 5% din doză este eliminată sub formă nemetabolizată, iar în
cazuri rare, până la 30%. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al metoprololului este în
medie de 3,5 ore (între 1-9 ore). Clearance-ul total este aproximativ 1 l/min.
Grupe speciale de pacienți
‐ Vârstnici: Nu există diferențe semnificative între farmacocinetica metoprololului la vârstnici
comparativ cu persoanele tinere.
‐ Insuficiență hepatică: Biodisponibilitate crescută și clearence total mai scăzut.
‐ Sarcină: Metoprololul traversează bariera placentară. Raportul mediu între concentrația de
metoprolol din sângele cardiac și sângele matern este 1.
‐ Alăptare: Metoprololul este excretat în laptele matern; raportul mediu între concentrația de
metoprolol din laptele matern și sângele matern este de 3,7.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Ivabradină
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au indicat efecte ale
ivabradinei asupra fertilităţii la şobolanii de ambele sexe. La administrarea dozelor apropiate de cele
terapeutice la animale gestante în perioada de organogeneză, s-a observat o incidenţă mai mare a
defectelor cardiace la fetuşii de şobolan şi un număr mic de fetuşi de iepure cu ectrodactilie.
La administrarea de ivabradină (în doză de 2, 7 sau 24 mg/kg şi zi) timp de un an la câine, s-au
observat modificări reversibile ale funcţiei retiniene, care însă nu s-au asociat cu afectarea structurilor
oculare. Aceste date sunt în concordanţă cu efectul farmacologic al ivabradinei legat de interacţiunea
acesteia cu I
h, curentul activat de hiperpolarizarea în retină, foarte asemănător curentului If de
pacemaker cardiac.
Alte studii de toxicitate după administrarea de doze repetate şi de carcinogenitate nu au indicat
modificări relevante clinic.
Metoprolol
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
privind siguranţa farmacologică, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, potențialul carcinogen
și toxicitatea asupra funcției de reproducere și a dezvoltării. Într-un studiu cu durata de 3 luni efectuat
la câine s-a observat prelungirea intervalului QT.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Amidon de porumb pregelatinizat
Celuloză microcristalină
Maltodextrină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Glicerină
20
Hipromeloză 6 mPa s
Macrogol 6000
Stearat de magneziu
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PVDC/Al ambalate în cutii de carton:
Cutii cu blistere tip calendar conţinând 14, 28, 56, 98 sau 112 comprimate filmate
Flacon din polietilenă de înaltă densitate prevăzut cu capac din polipropilenă ce conține desicant:
Flacon cu 100 de comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC
1106 Budapesta
Keresztúri út 30-38
Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7953/2015/01-06
7954/2015/01-06
7955/2015/01-06
7956/2015/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iulie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2015.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Arparial 25 mg/5 mg comprimate filmate
[Arparial 50 mg/5 mg comprimate filmate]
[Arparial 25 mg/7,5 mg comprimate filmate]
[Arparial 50 mg/7,5 mg comprimate filmate]
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține tartrat de metoprolol 25 mg și ivabradină 5 mg (echivalent cu
clorhidrat de ivabradină 5,390 mg).
[Fiecare comprimat filmat conține tartrat de metoprolol 50 mg și ivabradină 5 mg (echivalent cu
clorhidrat de ivabradină 5,390 mg).]
[Fiecare comprimat filmat conține tartrat de metoprolol 25 mg și ivabradină 7,5 mg (echivalent cu
clorhidrat de ivabradină 8,085 mg).]
[Fiecare comprimat filmat conține tartrat de metoprolol 50 mg și ivabradină 7,5 mg (echivalent cu
clorhidrat de ivabradină 8,085 mg).]
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate de culoare albă, rotunde (25/5 mg), cu diametru de 7,3 mm, marcate cu „1” pe o
față și cu
pe cealaltă față.
[Comprimate filmate de culoare albă, rotunde (50/5 mg), cu diametru de 8,5 mm, marcate cu „2” pe o
față și cu pe cealaltă față.]
[Comprimate filmate de culoare albă, ovale (25/7,5 mg), cu lungime de 9,3 mm și lățime de 5,8 mm,
marcate cu „3” pe o față și cu pe cealaltă față.]
[Comprimate filmate de culoare albă, ovale, (50/7,5 mg), cu lungime de 10,8 mm și lățime de 6,7 mm,
marcate cu „4” pe o față și cu pe cealaltă față.]
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
2
Arparial este indicat ca terapie de substituție pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale
cronice stabile la pacienți adulţi cu ritm sinusal normal, a căror afecţiune este deja controlată cu
metoprolol și ivabradină administrate separat, în doze similare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Arparial este un comprimat de două ori pe zi, o dată dimineaţa și o dată seara.
Arparial trebuie utilizat doar la pacienţii a căror afecțiune este controlată cu doze stabile ale
componentelor administrate concomitent, cu metoprolol administrat în doză optimă.
Se recomandă ca decizia de a modifica tratamentul să se bazeze pe datele disponibile provenind din
măsurători în serie ale frecvenței cardiace, ECG și monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore, iar
modificarea să se realizeze utilizând componentele metoprolol și ivabradină administrate separat,
asigurând pacientulului o doză optimă de metoprolol și ivabradină. Dacă, în timpul tratamentului,
frecvenţa cardiacă scade sub 50 bătăi/minut (bpm) în repaus sau pacientul prezintă simptome asociate
bradicardiei, cum sunt: ameţeli, fatigabilitate sau hipotensiune arterială, scăderea dozei trebuie
realizată cu componentele metoprolol și ivabradină administrate separat, asigurând pacientulului o
doză optimă de metoprolol. După reducerea dozei, trebuie monitorizată frecvența cardiacă (vezi pct.
4.4).
Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care persistă scăderea frecvenţei cardiace sub 50 bpm sau
simptomele de bradicardie, cu toate că doza a fost redusă.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală şi clearance-ul creatininei mai mare de 15 ml/min nu este necesară
ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Arparial trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/min.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Arparial poate fi administrat la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară.
Se recomandă precauţie atunci când se administrează la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată.
Arparial este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Vârstnici
Arparial poate fi administrat cu precauție la pacienții vârstnici (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Arparial la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Arparial trebuie administrat oral, de două ori pe zi, în timpul meselor. Expunerea la metoprolol este
crescută atunci când este administrat concomitent cu alimente (vezi pct. 5.2). Acest lucru trebuie avut
în vedere la pacienții care în prezent utilizează metoprolol înainte de masă și sunt trecuți la tratamentul
cu Arparial.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanțele active sau la alte beta-blocante (poate apărea sensibilitate
încrucișată între beta-blocante) sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1
- Bradicardie simptomatică
- Șoc cardiogen
- Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bloc sino-atrial)
- Bloc AV de gradul 2 şi 3
3
- Infarct miocardic acut sau pacienți cu suspiciune de infarct miocardic acut complicat cu bradicardie
semnificativă, bloc cardiac de gradul 1, hipotensiune arterială sistolică (mai mică de 100 mmHg)
și/sau insuficienţă cardiacă severă
- Hipotensiune arterială severă (< 90/50 mmHg) sau simptomatică
- Insuficiență cardiacă instabilă sau acută
- Pacienţi care urmează tratament inotrop intermitent cu agoniști de receptori beta
- Pacienți dependenți de pacemaker (frecvența cardiacă impusă exclusiv de pacemaker)
- Angină pectorală instabilă
- Boală vasculară periferică severă
- Feocromocitrom netratat
- Insuficiență hepatică severă
- Acidoză metabolică
- Asociere cu inhibitorii puternici ai citocromului P4503A4, cum sunt: antifungice de tip azolic
(ketoconazol, itraconazol), antibiotice macrolide (claritromicină, eritromicină per os, josamicină,
telitromicină), inhibitori de protează HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodonă (vezi pct. 4.5 şi 5.2)
- Asociere cu verapamil sau diltiazem, care sunt inhibitori moderați de CYP3A4 cu proprietăți de
reducere a frecvenței cardiace (vezi pct. 4.5)
- Sarcină, alăptare și femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate
(vezi pct. 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Absența beneficiului în ceea ce privește rezultatele clinice la pacienții cu angină pectorală cronică
stabilă
Arparial este indicat numai pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile
deoarece ivabradina nu are beneficii în ceea ce privește evenimentele cardiovasculare (de exemplu,
infarct miocardic sau deces de cauză cardiovasculară) (vezi pct. 5.1).
Măsurarea frecvenței cardiace
Dat fiind faptul că frecvența cardiacă poate fluctua considerabil în timp, atunci când se determină
frecvența cardiacă în repaus, înaintea inițierii tratamentului cu ivabradină și pentru pacienții tratați cu
ivabradină la care este necesară modificarea dozei, trebuie luate în considerare măsurarea în serie a
frecvenței cardiace, ECG sau monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore. Aceasta se aplică și
pacienților cu frecvență cardiacă mică, în special atunci când frecvența cardiacă scade sub 50 bpm, sau
după reducerea dozei (vezi pct. 4.2).
Aritmii cardiace
Ivabradina nu este eficace în tratamentul sau prevenţia aritmiilor cardiace şi, foarte probabil, îşi pierde
eficacitatea atunci când se produce un episod de tahiaritmie (de exemplu: tahicardie ventriculară sau
supraventriculară). Prin urmare, ivabradina nu se recomandă la pacienţii cu fibrilaţie atrială sau alte
aritmii cardiace care interferă cu funcţia nodului sinusal.
La pacienții tratați cu ivabradină, riscul de apariţie a fibrilaţiei atriale este crescut (vezi pct. 4.8).
Fibrilația atrială a fost mai frecventă la pacienții care utilizează concomitent amiodaronă sau
antiaritmice potente de clasa I. Se recomandă monitorizarea clinică regulată a pacienţilor trataţi cu
ivabradină, pentru apariţia fibrilaţiei atriale (susţinută sau paroxistică), inclusiv monitorizarea ECG,
dacă este indicată clinic (de exemplu: în cazul agravării anginei pectorale, palpitaţiilor, pulsului
neregulat). Pacienții trebuie informați asupra semnelor și simptomelor de fibrilație atrială și trebuie
sfătuiți să se adreseze medicului dacă acestea apar. Dacă fibrilația atrială apare în timpul tratamentului,
raportul dintre beneficiile și riscurile continuării tratamentului cu ivabradină trebuie atent reevaluat.
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă cu defecte de conducere intraventriculară (bloc de ramură stângă,
bloc de ramură dreaptă) şi desincronizare ventriculară trebuie atent monitorizaţi.
Pacienţi cu frecvenţă cardiacă mică
4
Tratamentul cu ivabradină nu trebuie iniţiat la pacienţii cu o frecvenţă cardiacă de repaus mai mică de
70 bpm.
Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă de repaus scade şi se menţine la valori sub 50 bpm
sau dacă pacientul prezintă simptome de bradicardie, cum sunt: ameţeli, fatigabilitate sau hipotensiune
arterială, doza trebuie redusă treptat sau, în cazul în care scăderea frecvenţei cardiace sub 50 bpm sau
simptomele de bradicardie persistă, tratamentul trebuie oprit (vezi pct. 4.2).
Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu
Asocierea Arparial cu blocante ale canalelor de calciu care reduc frecvenţa cardiacă, de exemplu:
verapamil sau diltiazem, este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.5). Nu există date de siguranţă privind
asocierea ivabradinei cu nitraţi şi blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice, cum este
amlodipina. Eficacitatea suplimentară a ivabradinei în asociere cu blocante ale canalelor de calciu
dihidropiridinice nu a fost încă stabilită (vezi pct. 5.1).
Insuficienţă cardiacă cronică
Insuficienţa cardiacă trebuie să fie stabilă înainte de a lua în considerare tratamentul cu ivabradină.
Arparial trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa IV NYHA, din cauza
datelor limitate pentru această grupă de pacienţi.
Accident vascular cerebral
Nu este recomandată administrarea Arparial imediat după un accident vascular cerebral, deoarece nu
există date disponibile pentru astfel de situaţii.
Funcţia vizuală
Ivabradina influenţează funcţia retiniană (vezi pct. 5.1). Până în prezent, nu există dovezi ale unui
efect toxic al ivabradinei asupra retinei, dar efectele pe termen lung ale unui tratament de peste un an
cu ivabradină asupra funcţiei retiniene nu sunt cunoscute încă. Tratamentul cu Arparial trebuie oprit
dacă apare o deteriorare bruscă a funcţiei vizuale. Precauţii speciale trebuie luate în cazul pacienţilor
cu retinită pigmentară.
Precauţii
Întreruperea tratamentului
Trebuie evitată întreruperea bruscă a administrării beta-blocantelor, mai ales la pacienţii cu boală
cardiacă ischemică. Întreruperea tratamentului trebuie urmată imediat de administrarea metoprololului
în monoterapie, asigurând pacientului doza optimă de metoprolol. Dacă este necesar, administrarea
ivabradinei poate fi întreruptă. Dozele de metoprolol administrate separat trebuie reduse treptat; în
mod ideal, se recomandă o perioadă de cel puțin două săptămâni, concomitent cu inițierea
tratamentulului de substituție, dacă este necesar. Dacă pacientul manifestă orice simptome, dozele
trebuie scăzute mai lent.
Pacienţi cu hipotensiune arterială
Datele referitoare la pacienţii cu hipotensiune arterială uşoară până la moderată tratați cu ivabradină
sunt limitate, prin urmare Arparial trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Arparial este
contraindicat la pacienţii cu hipotensiune arterială severă (tensiunea arterială < 90/50 mmHg) (vezi
pct. 4.3).
Fibrilaţie atrială – Aritmii cardiace
Nu există dovezi de risc de bradicardie (excesivă) la revenirea la ritmul sinusal în momentul în care se
iniţiază cardioversia farmacologică la pacienţii trataţi cu ivabradină. Cu toate acestea, în absenţa unor
date mai ample, ar trebui avută în vedere cardioversia electrică non-urgentă la 24 de ore după ultima
doză de ivabradină.
Pacienţi cu sindrom QT prelungit congenital sau trataţi cu medicamente care prelungesc intervalul
QT
Utilizarea Arparial la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital sau la cei trataţi cu medicamente
5
care prelungesc intervalul QT trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă asocierea se dovedeşte necesară,
trebuie efectuată o monitorizare cardiacă atentă.
Reducerea frecvenţei cardiace produsă de ivabradină poate exacerba prelungirea intervalului QT, ceea
ce poate conduce la aritmii severe, în special torsada vârfurilor.
Pacienţi cu hipertensiune arterială care necesită modificări ale tratamentului tensiunii arteriale
În studiul SHIFT, mai mulţi pacienţi trataţi cu ivabradină au avut episoade de creştere a tensiunii
arteriale (7,1%) comparativ cu pacienţii care au primit placebo (6,1%). Aceste episoade au apărut mai
frecvent la scurt timp după modificarea tratamentului pentru tensiune arterială, au fost tranzitorii şi nu
au afectat efectul tratamentului cu ivabradină. Când se fac modificări ale tratamentului la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă cronică trataţi cu ivabradină, tensiunea arterială trebuie monitorizată la un
interval adecvat.
Astm bronșic și afecțiuni pulmonare obstructive cronice
Cu toate că metoprololul este un beta-blocant cardioselectiv, se recomandă precauție la pacienții cu
astm bronșic și afecțiuni pulmonare obstructive cronice.
Dacă este necesar, se prescriu concomitent medicamente bronhodilatatoare, care stimulează selectiv
receptorii β
2, de exemplu, terbutalina. Dacă pacientul este deja tratat cu un medicament care
stimulează receptorii β
2, ajustarea dozei poate fi uneori necesară.
Boală arterială periferică severă
La pacienții cu tulburări arteriale periferice (boală sau sindrom Raynaud, arterită sau boală arterială
ocluzivă cronică a membrelor inferioare), beta-blocantele pot agrava aceste afecțiuni. În aceste cazuri,
întrerupeți tratamentul cu Arparial și ajustați dozele componentelor administrate separat. Este
preferabil un beta-blocant cardioselectiv cu activitate parțial agonistă, care trebuie administrat cu
precauție.
Feocromocitom
La pacienții cu feocromocitom cunoscut sau suspectat, beta-blocantele trebuie administrate
întotdeauna în asociere cu un alfa-blocant.
Pacienți cu diabet zaharat
Se recomandă precauție la utilizarea Arparial la pacienții cu diabet zaharat, în mod special la cei care
utilizează insulină sau medicamente antidiabetice orale. Se recomandă informarea pacienților cu diabet
zaharat despre faptul că beta-blocantele pot masca tahicardia hipoglicemică; cu toate acestea, alte
semne ale hipoglicemiei cum sunt somnolența și transpirațiile nu sunt neapărat inhibate, și pot apărea
transpirații abundente.
Angină Prinzmetal
Beta-blocantele pot crește frecvența și durata crizelor la pacienții cu angină Prinzmetal. Utilizarea unui
blocant β
1 cardioselectiv este posibilă în doze mici și în asociere, dacă este administrat concomitent cu
un medicament vasodilatator.
Psoriasis
Au fost raportate cazuri de exacerbare a psoriazisului în timpul tratamentului cu beta-blocante. Beta-
blocantele trebuie administrate pacienților cu psoriazis sau cu antecedente de psoriazis numai după o
evaluare atentă a raportului beneficiu/risc.
Tireotoxicoză
Beta-blocantele pot masca simptomele tireotoxicozei.
Anestezie generală
De obicei, nu se recomandă întreruperea tratamentului pe termen lung cu beta-blocante înaintea unei
intervenţii chirurgicale majore. Capacitatea scăzută a inimii de a răspunde la stimularea adrenergică
poate crește riscurile anesteziei generale și ale procedurilor chirurgicale. Înaintea unei intervenţii
chirurgicale care necesită anestezie generală, anestezistul trebuie informat cu privire la faptul că
6
pacientul este tratat cu beta-blocante. Dacă întreruperea tratamentului cu beta-blocante înaintea
intervenției chirurgicale este considerată necesară, aceasta trebuie realizată treptat și încheiată cu
aproximativ 48 de ore înainte de anestezia generală.
Vârstnici
Pacienții vârstnici trebuie supravegheați atent deoarece o scădere excesivă a tensiunii arteriale sau a
frecvenței cardiace de către beta-blocante poate determina un aport insuficient de sânge la nivelul
organelor vitale.
Reacții alergice
Se recomandă precauție la pacienții cu antecedente de reacții severe de hipersensibilitate și la pacienții
care urmează un tratament de desensibilizare deoarece există riscul apariției unor reacții anafilactice
severe.
Metoprolol poate crește sensibilitatea la alergeni și severitatea reacțiilor anafilactice. Terapia cu
adrenalină nu are întotdeauna efectul scontat la pacienții tratați individual cu blocante ale receptorilor
beta (vezi și pct. 4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost observate interacțiuni între metoprolol și ivabradină într-un studiu privind interacțiunile
realizat la voluntari sănătoși. Mai jos sunt prezentate informații privind interacțiunile cu alte
medicamente, ale substanțelor active luate separat.
Asocieri contraindicate
Determinate de ivabradină
Este contraindicată asocierea ivabradinei cu inhibitorii puternici ai CYP3A4, cum sunt antifungicele
de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibioticele macrolide (claritromicina, eritromicina per os,
josamicina, telitromicina), inhibitorii de protează HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodona (vezi pct.
4.3). Inhibitorii puternici ai CYP3A4, ketoconazolul (200 mg o dată pe zi) şi josamicina (1 g de două
ori pe zi), au mărit expunerea plasmatică medie la ivabradină de 7 până la 8 ori.
Determinate de ivabradină și metoprolol
‐ Inhibitori moderaţi ai CYP3A4: studii despre interacţiuni specifice la voluntari sănătoşi şi la
pacienţi au demonstrat că asocierea ivabradinei cu medicamente care reduc frecvenţa cardiacă, cum
este diltiazem sau verapamil, a determinat o creştere a expunerii la ivabradină (o creştere de 2-3 ori
a ASC) şi la o reducere suplimentară a frecvenţei cardiace cu 5 bpm. Asocierea ivabradinei cu
aceste medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3).
‐
Blocantele canalelor de calciu cum este verapamil sau diltiazem administrate intravenos pot crește
efectul beta-blocantelor de scădere a tensiunii arteriale, frecvenței cardiace, contractilității
miocardice și conducerii atrio-ventriculare. Poate apărea o creștere a efectelor inotrop și cronotrop
negative; prin urmare, aceste medicamente nu trebuie administrate intravenos la pacienții tratați cu
beta-blocante (vezi pct. 4.3).
Asocieri nerecomandate
Determinate de ivabradină
‐ Medicamente care prelungesc intervalul QT
‐ medicamente utilizate în tratamentul unor afecțiuni cardiovasculare și care prelungesc intervalul
QT (de exemplu, chinidină, disopiramidă, bepridil, sotalol, ibutilidă, amiodaronă).
‐ medicamente utilizate în tratamentul altor afecțiuni decât cele cardiovasculare și care prelungesc
intervalul QT (de exemplu, pimozidă, ziprasidonă, sertindol, meflochină, halofantrină,
pentamidină, cisapridă, eritromicină administrată intravenos).
7
Asocierea ivabradinei cu medicamentele mai sus menţionate, care prelungesc intervalul QT, trebuie
evitată, deoarece prelungirea intervalulului QT poate fi exacerbată prin reducerea frecvenţei cardiace.
Dacă asocierea se dovedeşte necesară, trebuie efectuată o monitorizare cardiacă atentă (vezi pct. 4.4).
- Suc de grepfrut: expunerea la ivabradină a fost de 2 ori mai mare în urma asocierii cu suc de grepfrut.
Prin urmare, consumul de suc de grepfrut trebuie evitat.
Determinate de metoprolol
Următoarele asocieri cu metoprolol trebuie evitate:
‐ Derivații acidului barbituric: Barbituricele (date obținute pentru pentobarbital) induc metabolizarea
metoprololului prin inducţie enzimatică. La administrarea fenobarbitalului s-a observat scăderea
concentrațiilor plasmatice ale metoprololului, cu scăderea efectelor clinice (metabolizare hepatică
accentuată).
‐ Medicamente antihipertensive cu acțiune centrală (de exemplu, clonidină)
‐ Dacă tratamentul cu medicamente antihipertensive cu acțiune centrală este întrerupt brusc, poate
apărea o creștere semnificativă a tensiunii arteriale. A se evita întreruperea bruscă a tratamentului
cu medicamente cu acțiune centrală. Întreruperea bruscă a tratamentului, în special înaintea
întreruperii tratamentului cu beta-blocante, poate crește riscul de “hipertensiune de rebound”.
‐
Utilizarea concomitentă a clonidinei cu un beta-blocant non-selectiv, și posibil chiar cu un beta-
blocant selectiv, crește riscul de apariție a hipertensiunii de rebound. Dacă se administrează
concomitent clonidină, administrarea clonidinei trebuie continuată o perioadă de timp după
întreruperea tratamentul cu beta-blocante.
‐ Medicamente antiaritmice de clasa I (de exemplu, chinidină, tocainidă, procainamidă, ajmalină,
amiodaronă, flecainidă și disopiramidă).
Beta-blocantele pot potența efectul inotrop negativ al medicamentelor antiaritmice și efectul lor
asupra timpului de conducere atrială. În mod particular, la pacienții cu disfuncție de nod sinusal
pre-existentă, administrarea concomitentă a amiodaronei poate produce efecte electrofiziologice
suplimentare cum sunt bradicardie, pauză sinusală și bloc atrio-ventricular. Amiodarona are un
timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare extrem de lung (aproximativ 50 zile), ceea ce
înseamnă că interacţiunile se pot produce mult timp după întreruperea administrării
medicamentului. Antiaritmicele cum sunt chinidina, tocainida, procainamida, ajmalina,
amiodarona, flecainida și disopiramida pot potența efectul metoprololului asupra frecvenței
cardiace și conducerii atrio-ventriculare.
Asocieri care necesită precauție
Determinate de ivabradină
- Diuretice care elimină potasiul (diuretice tiazide şi diuretice de ansă): hipokaliemia poate creşte
riscul de aritmii. Deoarece ivabradina poate produce bradicardie, combinaţia rezultată de
hipokaliemie cu bradicardie este un factor predispozant pentru apariţia aritmiilor severe, în special
la pacienţii cu sindrom QT prelungit, fie congenital sau indus de substanţă.
- Inhibitori CYP3A4 moderaţi: asocierea ivabradinei cu alţi inhibitori CYP3A4 moderaţi (de exemplu,
fluconazol) se poate avea în vedere la o doză de iniţiere de 2,5 mg de două ori pe zi şi dacă
frecvenţa cardiacă de repaus este de peste 70 bpm, cu monitorizarea frecvenţei cardiace.
- Inductori CYP3A4: inductorii CYP3A4 (de exemplu: rifampicină, barbiturice, fenitoină, Hypericum
perforatum (sunătoare)) pot scădea expunerea la ivabradină și activitatea sa. Asocierea cu
medicamentele care induc CYP3A4 poate necesita o ajustare a dozei de ivabradină. Asocierea a
10 mg ivabradină de două ori pe zi cu sunătoare a demonstrat reducerea ASC a ivabradinei la
jumătate. Administrarea de sunătoare trebuie restricţionată în timpul tratamentului cu ivabradină.
Determinate de metoprolol
Metoprololul este un substrat pentru CYP2D6, care este o izoenzimă a citocromului P 450.
8
Substanțele care potențează sau care inhibă enzimele pot influența concentrația plasmatică a
metoprololului.
- Rifampicina reduce concentrațiile plasmatice ale metoprololului.
- Cimetidina, alcoolul etilic și hidralazina pot crește concentrația plasmatică a metoprololului.
Metoprololul este metabolizat în principal, dar nu în mod exclusiv, prin intermediul izoenzimei
CYP2D6 (vezi și pct. 5.2).
- Substanțele care au efect inhibitor asupra CYP2D6, cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării
serotoninei, de exemplu paroxetina, fluoxetina și sertralina, precum și difenhidramina,
hidroxiclorochina, celecoxibul, terbinafina, neurolepticele (de exemplu, clorpromazina,
triflupromazina, clorprotixena) și posibil propafenona, pot crește concentrația plasmatică a
metoprololului.
Un efect inhibitor asupra CYP2D6 a fost, de asemenea, raportat pentru amiodaronă și chinidină
(medicamente antiaritmice).
Metoprololul poate reduce eliminarea altor medicamente (de exemplu lidocaina).
La pacienții care utilizează blocante ale receptorilor beta, efectul de apariție a bradicardiei este
potențat de anestezicele inhalatorii.
Atunci când se inițiază tratament cu următoarele medicamente la pacienții tratați cu metoprolol, poate
fi necesară scăderea dozei de metoprolol:
‐ Nitrații pot crește efectul hipotensiv al metoprololului
‐ Glicozide cardiace (digoxină): Glicozidele cardiace, în asociere cu blocantele receptorilor beta, pot
crește timpul de conducere atrioventriculară și pot induce bradicardie.
‐ Blocantele receptorilor beta (de exemplu, soluții oftalmice) sau inhibitori de monoaminooxidază
(MAO): Pacienții tratați concomitent cu metoprolol și cu alte blocante ale receptorilor beta (de
exemplu, soluții oftalmice) sau cu inhibitori MAO trebuie monitorizați atent. Administrarea
concomitentă cu blocantele receptorilor beta poate avea ca rezultat apariția bradicardiei și un efect
hipotensiv crescut.
- Adrenalina: dacă, în anumite circumstanțe, adrenalina este administrată pacienților care utilizează
blocante ale receptorilor beta, beta-blocantele cardioselective au un impact mult mai scăzut asupra
controlului tensiunii arteriale decât beta-blocantele non-selective (vezi și pct. 4.4).
‐ Medicamentele parasimpatomimetice: Utilizarea concomitentă a medicamentelor
parasimpatomimetice poate produce bradicardie pe termen lung.
‐ Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene/antireumatice (AINS): Utilizarea concomitentă a
medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene cum este indometacina poate reduce efectul
antihipertensiv al metoprololului.
‐ Insulina și medicamente antidiabetice orale: Metoprololul poate crește efectul hipoglicemic al
acestora, iar simptomele de hipoglicemie pot fi mascate. În acest caz, doza de medicamente
antidiabetice orale trebuie modificată.
Asocieri care trebuie luate în considerare
Determinate de ivabradină
Studiile asupra interacţiunilor specifice medicament-medicament nu au demonstrat efecte
semnificative clinic asupra farmacocineticii şi farmacodinamiei ivabradinei în cazul asocierii
următoarelor medicamente: inhibitori de pompă de protoni (omeprazol, lansoprazol), sildenafil,
inhibitori de HMG CoA reductază (simvastatină), blocante ale canalelor de calciu de tip
dihidropiridinic (amlodipină, lacidipină), digoxină şi warfarină. În plus ivabradina nu a avut efecte
semnificative clinic asupra farmacocineticii simvastatinei, amlodipinei, lacidipinei, asupra
farmacocineticii şi farmacodinamiei digoxinei, warfarinei şi asupra farmacodinamiei acidului
acetilsalicilic.
În studiile clinice pivot de fază III, o serie de medicamente au fost asociate în mod curent cu
ivabradina, fără dovezi ale afectării siguranţei administrării: inhibitori ai enzimei de conversie a
9
angiotensinei, antagonişti ai angiotensinei II, beta-blocante, diuretice, medicamente antialdosteronice,
nitraţi cu durată de acţiune scurtă şi lungă, inhibitori de HMG CoA reductază, fibraţi, inhibitori de
pompă de protoni, antidiabetice orale, acid acetilsalicilic şi alte medicamente antitrombotice.
Citocromul P450 3A4 (CYP3A4)
Ivabradina este metabolizată doar de către CYP3A4 şi este un inhibitor foarte slab al acestui citocrom.
S-a demonstrat că ivabradina nu influenţează metabolismul şi concentraţiile plasmatice ale altor
substraturi de CYP3A4 (inhibitori slabi, moderaţi şi potenți). Inhibitorii şi inductorii CYP3A4 pot
interacţiona cu ivabradina şi, din punct de vedere clinic, îi pot influenţa semnificativ metabolizarea şi
farmacocinetica.
Studiile despre interacţiunile medicament-medicament au stabilit că inhibitorii CYP3A4 măresc
concentraţiile plasmatice ale ivabradinei, în timp ce inductorii le scad. Concentraţiile plasmatice mari
de ivabradină se pot asocia cu risc de bradicardie excesivă (vezi pct. 4.4).
Determinate de metoprolol
Antidepresive triciclice și neuroleptice: efect antihipertensiv crescut și risc de hipotensiune arterială
ortostatică (efect aditiv).
Meflochină: risc de bradicardie excesivă (efecte bradicardice aditive).
Dipiridamol (i.v.): efect antihipertensiv crescut.
Alfa-blocante utilizate în urologie (alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): efect
hipotensiv crescut. Risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică.
Ergotamină: creștere a efectului vasoconstrictor.
Miorelaxante: miorelaxante de tip curara (creștere a blocării neuromusculare).
Floctafenină : Beta-blocantele pot împiedica reacțiile cardiovasculare de compensare asociate cu
hipotensiunea arterială sau șocul care pot fi provocate de floctafenină.
Antiacide: A fost observată creșterea concentrației plasmatice a metoprololului atunci când a fost
administrat concomitent cu un antiacid.
Copii și adolescenți
Determinate de ivabradină
Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul
tratamentului (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Pe baza datelor existente pentru componentele administrate separat, utilizarea Arparial este
contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Datele provenite din utilizarea ivabradinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.
Studiile cu ivabradină efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere.
Aceste studii au evidenţiat efecte embriotoxice şi teratogene (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om
este necunoscut. Prin urmare, ivabradina este contraindicată în timpul sarcinii.
10
Datele provenite din utilizarea metoprololului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai
puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Studiile cu metopolol efectuate la animale nu au
evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce privește toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3). Metoprololul nu trebuie administrat în timpul sarcinii decât dacă este
absolut necesar. Beta-blocantele reduc perfuzia placentară, ceea ce poate conduce la deces fetal
intrauterin, avort sau naștere prematură. În plus, fetușii și nou-născuții pot avea reacții adverse cum
sunt hipoglicemie, bradicardie, hipotensiune arterială și dificultăți la respirație. Riscul complicațiilor
cardiace și pulmonare este mai mare în timpul perioadei post-natale. În cazul tratamentului în timpul
sarcinii, trebuie efectuată monitorizarea atentă a fătului și continuată câteva zile după naștere.
Alăptarea
Arparial este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Studiile la animale au demonstrat că ivabradina este excretată în lapte. Femeile care necesită tratament
cu ivabradină trebuie să întrerupă alăptarea și să opteze pentru altă cale de alimentare a copilului.
Metoprololul este concentrat în laptele matern într-o cantitate ce corespunde la aproximativ de trei ori
cantitatea din plasma mamei.
Fertilitatea
Nu există date disponibile privind fertilitatea în cazul utilizării Arparial.
Studiile la şobolani cu ivabradină și metoprolol nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii la ambele
sexe (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pe baza datelor existente pentru componentele administrate separat, Arparial poate afecta capacitatea
de a conduce vehicule sau de a folosi utilzaje.
Ivabradina poate influența capacitatea pacienților de a conduce vehicule. Pacienții trebuie avertizați că
ivabradina poate produce fenomene luminoase tranzitorii (constând în special în fosfene). Fenomenele
luminoase se pot produce în situaţii în care pot apărea variaţii bruşte ale intensităţii luminii, în special
în cazul conducerii vehiculelor pe timp de noapte. Ivabradina nu are nicio influenţă asupra capacităţii
de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în urma experienţei de după punerea pe piaţă, au fost raportate
cazuri de afectare a capacităţii de a conduce vehicule din cauza simptomelor vizuale.
Metoprololul poate influența capacitatea pacienților de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
Pacienţii trebuie avertizați în legătură cu posibilitatea apariţiei cefaleei, ameţelilor sau fatigabilităţii.
Aceste efecte pot fi crescute în cazul ingestiei concomitente de alcool etilic sau după schimbarea
tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Profilul de siguranţă al Arparial, prezentat în continuare, este bazat pe profilul de siguranță cunoscut al
componentelor administrate separat.
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cele mai frecvente raportate pentru ivabradină, fenomenele luminoase (fosfene) şi
bradicardia, sunt dependente de doză şi în legătură cu efectul farmacologic al medicamentului.
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent pentru metoprolol sunt bradicardia, coșmarurile, cefaleea,
somnolența, insomnia, amețeala, palpitațiile, hipotensiunea arterială ortostatică, senzația de rece în
extremități, maladia Raynaud, dispneea de efort, greața, constipația, diareea, durerile abdominale,
vărsăturile, fatigabilitatea și tulburările de libido.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse au fost observate în cursul tratamentului cu ivabradină și metoprolol
administrate separat, şi clasificate după frecvență conform convenţiei MedDRA pe aparate, sisteme şi
organe:
11
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
MedDRA
Aparate, sisteme
şi organe Reacţii adverse Frecvenţă
Ivabradină Metoprolol
Tulburări
hematologice şi
limfatice Eozinofilie Mai puţin
frecvente -
Trombocitopenie - Rare
Leucopenie - Foarte rare
Tulburări ale
sistemului
imunitar Exacerbarea psoriazisului - Mai puţin
frecvente
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Hiperuricemie Mai puţin
frecvente -
Hipoglicemie Mai puţin
frecvente
Tulburări psihice Depresie
- Mai puţin
frecvente
Coşmaruri, vise neobișnuite - Frecvente
Nervozitate - Rare
Anxietate - Rare
Confuzie - Mai puţin
frecvente
Halucinații - Mai puţin
frecvente
Tulburări de personalitate - Foarte rare
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Frecvente Frecvente
Amnezie - Foarte rare
Reducerea vigilenței și a stării de
conștiență - Mai puţin
frecvente
Somnolenţă - Frecvente
Insomnie - Frecvente
Amețeli Frecvente Frecvente
Sincopă Mai puţin
frecvente* Rare
Parestezii - Mai puţin
frecvente
Stupoare - Mai puţin
frecvente
Tulburări oculare Fenomene luminoase (fosfene) Foarte frecvente -
Vedere înceţoşată Frecvente -
Afectare a vederii Mai puţin
frecvente* Rare
Xeroftalmie - Foarte rare
Uscăciune oculară
- Mai puţin
frecvente
Iritaţii oculare
- Mai puţin
frecvente
Reducerea secreției lacrimare - Rare
Diplopie Mai puţin
frecvente* -
Conjunctivită - Rare
Tulburări acustice
şi vestibulare Vertij Mai puţin
frecvente -
12
Tinitus - Rare
Tulburări de auz, hipoacuzie - Foarte rare
Surditate - Foarte rare
Tulburări
cardiace Bradicardie Frecvente Frecvente
Bloc AV de gradul 1 (prelungirea
intervalului PQ pe ECG) Frecvente -
Bloc AV de gradul 1 - Mai puţin
frecvente
Extrasistole ventriculare Frecvente -
Palpitaţii Mai puţin
frecvente Frecvente
Extrasistole supraventriculare Mai puţin
frecvente -
Fibrilaţie atrială Frecvente -
Bloc AV de gradul 2 Foarte rare -
Bloc AV de gradul 3 Foarte rare -
Sindromul sinusului bolnav Foarte rare -
Insuficiență cardiacă - Mai puţin
frecvente
Șoc cardiogen - Mai puţin
frecvente
Agravare a crizelor la pacienții cu
angină pectorală - Foarte rare
Aritmii - Rare
Tulburări de conducere cardiacă - Rare
Dureri precordiale - Mai puţin
frecvente
Tulburări
vasculare Tensiune arterială necontrolată Frecvente -
Hipotensiune arterială (posibil legată de
bradicardie) Mai puţin
frecvente* -
Hipotensiune arterială ortostatică (cu
sincopă) - Frecvente
Senzație de rece în extremități - Frecvente
Maladia Raynaud - Frecvente
Gangrenă uscată (la pacienţi cu tulburări
severe ale circulaţiei periferice) - Foarte rare
Claudicaţie intermitentă - Mai puţin
frecvente
Hipotensiune arterială - Mai puţin
frecvente
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee Mai puţin
frecvente -
Bronhospasm (chiar în absenţa unor boli
pulmonare obstructive) - Mai puţin
frecvente
Rinite - Rare
Dispnee de efort -
Frecvente
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă Mai puţin
frecvente Frecvente
Constipaţie Mai puţin
frecvente Frecvente
Diaree Mai puţin
frecvente Frecvente
Dureri abdominale Mai puţin
frecvente Frecvente
Vărsături - Frecvente
Xerostomie - Rare
13
Disgeuzie - Rare
Fibroză retroperitoneală - Foarte rare
Afecțiuni
hepatobiliare Hepatită - Foarte rare
Rezultate anormale ale testelor hepatice - Rare
Disfuncție hepatică - Rare
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Angioedem Mai puţin
frecvente* -
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin
frecvente* Mai puţin
frecvente
Tegumente distrofice - Mai puţin
frecvente
Eritem Rare* -
Prurit Rare* -
Urticarie Rare* Mai puţin
frecvente
Hiperhidroză - Mai puţin
frecvente
Alopecie - Rare
Reacție de fotosensibilitate - Foarte rare
Psoriazis, erupție cutanată tranzitorie de
tip psoriazis - Mai puţin
frecvente
Tulburări
musculo-scheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv Spasme musculare Mai puţin
frecvente Rare
Artralgii - Foarte rare
Slăbiciune musculară - Rare
Crampe musculare - Mai puţin
frecvente
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie (posibil legată de bradicardie) Mai puţin
frecvente* -
Fatigabilitate Mai puţin
frecvente* Foarte frecvente
Stare generală de rău (posibil legată de
bradicardie) Rare* -
Edem - Mai puţin
frecvente
Creşteri ale greutății corporale - Mai puţin
frecvente
Investigaţii
diagnostice Creştere a creatininemiei Mai puţin
frecvente -
Prelungire a intervalului QT pe ECG Mai puţin
frecvente -
Creștere a transaminazelor - Rare
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului Tulburări sexuale/Impotență Rare
Tulburări de libido - Frecvente
Maladia Peyronie - Foarte rare
* Frecvenţa calculată din studii clinice pentru evenimentele adverse semnalate în urma raportării
spontane
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Fenomenele luminoase (fosfene) au fost raportate de către 14,5% dintre pacienţi şi descrise ca o
strălucire intensă tranzitorie percepută într-o zonă limitată a câmpului vizual. Acestea sunt declanşate,
de regulă, de variaţii bruşte ale intensităţii luminii. Fosfenele pot fi descrise, de asemenea, ca o aură, o
descompunere a imaginii (efecte stroboscopice sau caleidoscopice), lumini strălucitoare colorate sau
imagine multiplă (persistență la nivelul retinei). Apariţia fosfenelor are loc, în general, în primele două
luni de tratament, după care acestea se pot produce în mod repetat. Fosfenele au fost, în general, de
intensitate uşoară până la moderată. Aceste fenomene s-au rezolvat în timpul tratamentului sau după
14
tratament, cele mai multe dintre ele (77,5%) rezolvându-se în timpul tratamentului. Mai puţin de 1%
dintre pacienţi şi-au schimbat obiceiurile zilnice sau şi-au întrerupt tratamentul datorită fosfenelor.
Bradicardia a fost raportată de către 3,3% dintre pacienţi, în special în primele 2-3 luni de la iniţierea
tratamentului. 0,5% dintre pacienţi au avut un episod sever de bradicardie, sub sau egal cu 40 bpm.
În studiul SIGNIFY, fibrilația atrială a fost observată la 5,3% dintre pacienții care au primit
ivabradină, comparativ cu 3,8% dintre cei care au primit placebo. Într-o analiză combinată a tuturor
studiilor clinice de fază II/III, dublu orb , controlate cu placebo, cu o durată de cel puțin 3 luni, care au
inclus mai mult de 40000 pacienți, incidența apariției fibrilației atriale a fost de 4,86% la pacienții
tratați cu ivabradină comparativ cu 4,08% în grupurile de control, ceea ce corespunde unei rate a
riscului de 1,26, 95% IÎ [1,15-1,39].
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu Arparial la om.
Simptome
Determinate de ivabradină
Supradozajul poate determina bradicardie severă și prelungită.
Determinate de metoprolol
Starea de intoxicație cauzată de supradozajul cu metoprolol poate determina hipotensiune arterială
severă, bradicardie sinusală, bloc atrio-ventricular, insuficiență cardiacă, șoc cardiogen, stop cardiac,
bronhospasm, afectare a stării de conştienţă, comă, greaţă, vărsături şi cianoză.
Simptomele se pot exacerba dacă se utilizează concomitent alcool etilic, medicamente
antihipertensive, chinidină sau barbiturice.
Primele semne de supradozaj apar într-un interval de 20 minute până la 2 ore de la administrarea
medicamentului.
Tratament
În plus față de măsurile cu caracter general (de exemplu, lavajul gastric poate fi luat în considerare în
primele 4 ore după ingestie, iar în cazul unei intoxicații grave, cărbunele activat), pacienții trebuie
transferați în cadrul unei unități specializate de primiri urgențe, unde parametrii vitali pot fi
monitorizați și corectați, dacă este necesar.
Bradicardia severă trebuie tratată simptomatic. În cazul unui episod de bradicardie cu toleranţă
hemodinamică redusă, se poate recurge la un tratament simptomatic care să includă medicamente beta-
adrenergice administrate intravenos, de exemplu, izoprenalină. Dacă este necesar, se poate institui
electrostimularea cardiacă temporară. Substanțele antidot potențiale pentru metoprolol includ
orciprenalină (0,5 – 1 mg) administrată intravenos, atropină 0,5 – 2 mg administrată intravenos și
glucagon în doză inițială de 1 - 5 mg (maximum 10 mg) administrat intravenos. În plus, pot fi
administrate medicamente beta-simpatomimetice, în doze stabilite în funcție de greutatea corporală și
de efect (de exemplu, dobutamină, isoprenalină, orciprenalină și adrenalină). Este posibil ca
dozele necesare să depășească dozele terapeutice recomandate.
În caz de convulsii, se recomandă administrarea intravenoasă lentă de diazepam.
15
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Cod ATC: încă nealocat.
Ivabradină
Mecanism de acţiune
Ivabradina este o substanță care scade exclusiv frecvenţa cardiacă şi care acţionează prin inhibarea
selectivă şi specifică a curentului I
f de pacemaker cardiac ce controlează depolarizarea diastolică
spontană în nodul sinusal şi reglează frecvenţa cardiacă. Efectele cardiace sunt specifice nodului
sinusal, fără efecte asupra timpului de conducere intra-atrială, atrio-ventriculară sau intraventriculară
sau asupra contractilităţii miocardice sau a repolarizării ventriculare.
Ivabradina poate interacţiona, de asemenea, cu curentul I
h de la nivelul retinei, care este foarte
asemănător curentului I
f cardiac. Participă la rezoluţia temporală a sistemului vizual prin diminuarea
răspunsului retinei la stimuli luminoşi puternici. În condiţii declanşatoare (de exemplu, schimbarea
rapidă a luminozităţii), inhibarea parţială a I
h de către ivabradină produce fenomenele luminoase care
pot fi ocazional percepute de pacient. Fenomenele luminoase (fosfene) sunt descrise ca o strălucire
intensă tranzitorie într-o zonă limitată a câmpului vizual (vezi pct. 4.8).
Efecte farmacodinamice
Principala proprietate farmacodinamică a ivabradinei la om este scăderea specifică dependentă de doză
a frecvenţei cardiace. Analiza scăderii frecvenţei cardiace cu doze de până la 20 mg de două ori pe zi
indică o tendinţă de platou a efectului, care corespunde unui risc redus de bradicardie severă, sub
40 bpm (vezi pct. 4.8).
La dozele recomandate în mod uzual, reducerea frecvenţei cardiace este de aproximativ 10 bpm în
repaus şi în timpul efortului. Aceasta conduce la o reducere a efortului cardiac şi a consumului de
oxigen miocardic. Ivabradina nu influenţează conducerea intracardiacă, contractilitatea (nu are efect
inotrop negativ) sau repolarizarea ventriculară:
‐ în studiile clinice de electrofiziologie, nu s-au evidenţiat efecte ale ivabradinei asupra timpilor de
conducere atrio-ventriculară sau intraventriculară sau asupra intervalelor QT corectate;
‐ la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă (fracţie de ejecţie ventriculară stângă (FEVS) între 30
şi 45%), ivabradina nu a prezentat nicio influenţă nocivă asupra FEVS.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Eficacitatea antianginoasă şi antiischemică a ivabradinei a fost studiată în cinci studii randomizate,
dublu orb (trei comparativ cu placebo şi câte unul comparativ cu atenolol, respectiv cu amlodipină).
Aceste studii au inclus un total de 4111 pacienţi cu angină pectorală cronică stabilă, dintre care 2617
au primit tratament cu ivabradină.
Ivabradina 5 mg de două ori pe zi şi-a demonstrat eficacitatea asupra parametrilor probei de efort în
3-4 săptămâni de tratament. Eficacitatea a fost confirmată pentru 7,5 mg de două ori pe zi. În
particular, beneficiul suplimentar la doze mai mari de 5 mg de două ori pe zi a fost stabilit într-un
studiu controlat cu un medicament de referinţă, comparativ cu atenolol: durata totală a efortului la
sfârşitul intervalului de administrare a crescut cu aproximativ 1 minut după o lună de tratament cu
5 mg de două ori pe zi şi s-a mărit în continuare cu aproape 25 de secunde după o perioadă
suplimentară de 3 luni cu o creştere forţată a dozei la 7,5 mg de două ori pe zi. În acest studiu,
beneficiile antianginoase şi antiischemice ale ivabradinei au fost confirmate la pacienţi cu vârsta de 65
de ani și peste. Eficacitatea tratamentului cu 5 mg şi 7,5 mg de două ori pe zi a fost constantă pe
parcursul studiului pentru parametrii probei de efort (durata totală a efortului, timpul până la angina
16
limitantă, timpul până la instalarea anginei şi timpul până la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului
ST) şi a fost însoţită de o scădere de aproximativ 70% a frecvenţei crizelor anginoase. Administrarea
unei doze de ivabradină de două ori pe zi a oferit o eficacitate uniformă pe durata a 24 de ore.
Într-un studiu randomizat controlat cu placebo la 889 pacienţi, ivabradina, adăugată terapiei cu
atenolol 50 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentară asupra tuturor parametrilor probei
de efort înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală).
Într-un studiu randomizat controlat cu placebo la 725 de pacienţi, ivabradina nu a demonstrat un efect
suplimentar faţă de amlodipină 10 mg o dată pe zi înainte de administrarea dozei următoare (după 12
ore de la administrarea orală), în timp ce la concentraţia maximă (după 3-4 ore de la administrarea
orală) s-a manifestat un efect suplimentar.
Într-un studiu randomizat controlat cu placebo la 1277 de pacienți, ivabradina, adăugată amlodipinei
5 mg o dată pe zi sau nifedipinei GITS 30 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentară,
semnificativă statistic, în ceea ce privește răspunsul la tratament (definit ca scăderea cu cel puțin 3
crize anginoase pe săptămână și/sau creșterea timpului până la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului
ST cu cel puțin 60 de secunde în timpul testului de efort pe banda de alergare), înainte de
administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală a ivabradinei) pe parcursul a 6
săptămâni de tratament (OR = 1,3, IÎ 95% [1,0-1,7]; p=0,012). Ivabradina nu a demonstrat eficacitate
suplimentară în ceea ce privește rezultatele secundare ale parametrilor testului de efort înainte de
administrarea dozei următoare, în timp ce la concentraţia maximă (după 3-4 ore de la administrarea
orală) s-a manifestat eficacitate suplimentară.
Eficacitatea ivabradinei s-a menţinut în totalitate pe durata perioadelor de tratament de 3 sau 4 luni în
studiile de evaluare a eficacităţii. Nu au existat semne de toleranţă farmacologică (pierderea
eficacităţii) în timpul tratamentului sau de fenomene de rebound după întreruperea bruscă a
tratamentului. Efectele antianginoase şi antiischemice ale ivabradinei au fost însoţite de scăderea
dependentă de doză a frecvenţei cardiace şi de scăderea semnificativă a produsului: frecvenţa cardiacă
x tensiunea arterială sistolică, în repaus şi în timpul efortului. Efectele asupra tensiunii arteriale şi a
rezistenţei vasculare periferice au fost minore şi nesemnificative clinic.
Scăderea de durată a frecvenţei cardiace a fost demonstrată la pacienţi trataţi cu ivabradină timp de cel
puţin un an (n = 713). Nu s-au observat influenţe asupra metabolismului lipidic sau glucidic.
Eficacitatea antianginoasă şi antiischemică a ivabradinei s-a păstrat la pacienţii diabetici (n = 457), cu
un profil de siguranţă similar faţă de restul populaţiei generale.
Un studiu cu rezultat complex, BEAUTIFUL, a fost efectuat la 10917 pacienţi cu boală coronariană şi
disfuncţie ventriculară stângă (FEVS < 40%) peste terapia de bază optimă cu 86,9% dintre pacienţi
primind beta-blocante. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din deces
cardiovascular, spitalizare pentru IM acut sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă nou-apărută sau
agravată. Studiul nu a arătat nicio diferenţă în ceea ce priveşte rata rezultatului compus primar în
grupul cu ivabradină, comparativ cu grupul placebo (riscul relativ ivabradină:placebo 1,00, p=0,945).
Într-un subgrup post-hoc de pacienţi cu angină simptomatică la randomizare (n=1507), nu a fost
identificat niciun semnal de siguranţă în ceea ce priveşte decesul cardiovascular, spitalizarea pentru
IM acut sau insuficienţă cardiacă (12,0% pentru ivabradină comparativ cu 15,5% pentru placebo,
p=0,05).
Un studiu cu rezultat complex, SIGNIFY, a fost efectuat la 19102 pacienţi cu boală coronariană şi fără
insuficiență cardiacă manifestă clinic (FEVS > 40%) peste terapia de bază optimă. A fost utilizată o
schemă terapeutică cu doze mai mari decât cele aprobate (doza de inițiere 7,5 mg de două ori pe zi
(5 mg de două ori pe zi, dacă vârsta ≥ 75 ani) și crescute până la 10 mg de două ori pe zi). Criteriul
principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din deces de cauză cardiovasculară și infarct
miocardic non-letal. Studiul nu a evidențiat nicio diferenţă în ceea ce priveşte rata rezultatului compus
primar (RCP) în grupul cu ivabradină, comparativ cu grupul placebo (riscul relativ ivabradină/placebo
17
1,08, p=0,197). Bradicardia a fost raportată de 17,9% dintre pacienții din grupul tratat cu ivabradină
(2,1% la pacienții din grupul placebo). 7,1% dintre pacienți au primit verapamil, diltiazem și inhibitori
puternici de CYP 3A4 pe perioada studiului.
O creștere ușoară semnificativă statistic a RCP a fost observată într-un subgrup prestabilit de pacienți
cu angină pectorală clasa CCS II sau mai mare la includere (n=12.049) (ratele anuale de 3,4%
comparativ cu 2,0%, riscul relativ ivabradină/placebo 1,18, p=0,018), dar nu și în subgrupul populației
generale cu angină pectorală clasa CCS ≥ I (n=14.286) (riscul relativ ivabradină/placebo 1,11,
p=0,110).
Doza utilizată în studiu, mai mare decât cea aprobată, nu a explicat pe deplin aceste rezultate.
Metoprolol
Mecanism de acţiune
Metoprololul este un beta-blocant cardioselectiv; blochează receptorii beta-1 adrenergici (localizați în
principal la nivelul cordului) la doze inferioare celor necesare pentru a bloca receptorii beta-2
(localizați în principal la nivelul bronhiilor şi în vasele periferice). Metoprololul nu are efect de
stabilizare membranară și nici activitate simpatomimetică proprie.
Efecte farmacodinamice
Metoprololul reduce sau inhibă efectul catecolaminelor asupra cordului, ceea ce determină scăderea
ritmului, contractilității și debitului cardiac. Metoprololul are efect antihipertensiv, atât în ortostatism
cât și în clinostatism. De asemenea, reduce creșterea tensiunii arteriale în timpul efortului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
La pacienții cu angină pectorală, metoprololul reduce frecvența și severitatea episoadelor ischemice și
îmbunătățește toleranța la efort. Aceste efecte pozitive se pot datora necesarului scăzut de oxigen al
miocardului, ca rezultat al reducerii frecvenței cardiace și contractilității miocardice.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Arparial la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul bolii
coronariene ischemice (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Rata și gradul absorbției ivabradinei și metoprololului din Arparial nu sunt diferite semnificativ de rata
și gradul absorbției ivabradinei și metoprololului administrate separat în monoterapie.
Ivabradină
În condiţii fiziologice, ivabradina este elibereată rapid din comprimate şi are o hidrosolubilitate foarte
mare (>10 mg/ml). Ivabradina este enantiomerul S fără bioconversie demonstrată in vivo. Derivatul N-
demetilat al ivabradinei a fost identificat ca fiind principalul metabolit activ la om.
Absorbţie şi biodisponibilitate
Ivabradina se absoarbe rapid şi aproape complet după administrare orală, cu o concentraţie plasmatică
maximă atinsă în aproximativ 1 oră, în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea absolută a
comprimatelor filmate este de aproximativ 40%, datorită efectului de prim pasaj intestinal şi hepatic.
Consumul de alimente a întârziat absorbţia cu aproximativ o oră şi a mărit expunerea plasmatică cu 20
până la 30%. Se recomandă administrarea comprimatului în timpul mesei pentru a scădea
variabilitatea intraindividuală a expunerii (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
Ivabradina este legată în proporţie de 70% de proteinele plasmatice iar volumul de distribuţie la starea
de echilibru este de aproape 100 l la pacienţi. Concentraţia plasmatică maximă după administrarea
repetată a dozei recomandate de 5 mg de două ori pe zi este 22 ng/ml (VC=29%). Concentraţia
plasmatică medie este de 10 ng/ml (VC=38%) la starea de echilibru.
18
Metabolizare
Ivabradina este metabolizată în proporţie mare de către ficat şi intestin prin oxidare numai prin
intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4). Metabolitul activ principal este derivatul N-demetilat
(S 18982), cu expunere de 40% din cea a compusului de origine. Metabolizarea acestui metabolit activ
implică, de asemenea, CYP3A4. Deoarece ivabradina are o afinitate mică pentru CYP3A4, nu are
activitate inductoare sau inhibitoare relevantă clinic asupra CYP3A4 şi este puţin probabil să modifice
metabolizarea substratului CYP3A4 sau concentraţiile plasmatice. Invers, inhibitorii şi inductorii
potenţi ai CYP3A4 pot afecta substanţial concentraţiile plasmatice ale ivabradinei (vezi pct. 4.5).
Eliminare
Ivabradina este eliminată cu un timp de înjumătăţire plasmatică principal de 2 ore (70-75% din ASC)
şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică efectiv de 11 ore. Clearance-ul total este de aproximativ
400 ml/min şi clearance-ul renal este de aproximativ 70 ml/min. Excreţia metaboliţilor se realizează
într-o măsură similară prin fecale şi urină. Aproximativ 4% dintr-o doză orală este excretată
nemodificată în urină.
Linearitate/Non-linearitate
Cinetica ivabradinei este liniară în intervalul dozei orale de 0,5 – 24 mg.
Grupe speciale de pacienți
- Vârstnici: nu au fost observate diferenţe farmacocinetice (ASC şi Cmax) între pacienţii vârstnici
(≥ 65 ani) sau foarte vârstnici (≥ 75 ani) şi populaţia generală (vezi pct. 4.2).
- Insuficienţă renală: impactul insuficienţei renale (clearance-ul creatininei între 15 şi 60 ml/min)
asupra farmacocineticii ivabradinei este minim, în relaţie cu contribuţia mică a clearance-ului
renal (aproximativ 20 %) la eliminarea totală, atât în cazul ivabradinei, cât şi al principalului său
metabolit S 18982 (vezi pct. 4.2).
- Insuficienţă hepatică: la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child Pugh de maxim 7)
ASC a ivabradinei nelegată de proteine şi a principalului metabolit activ au fost cu aproximativ
20% mai mari decât la subiecţii cu funcţie hepatică normală. Datele sunt insuficiente pentru a
trage concluzii în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată. În cazul pacienţilor cu
insuficienţă hepatică severă nu există date disponibile (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)
Analiza relaţiei FC/FD a indicat faptul că frecvenţa cardiacă scade aproape liniar cu creşterea
concentraţiilor plasmatice ale ivabradinei şi ale S 18982, pentru doze de până la 15-20 mg de două ori
pe zi. În cazul unor doze mai mari, scăderea frecvenţei cardiace nu mai este proporţională cu
concentraţiile plasmatice ale ivabradinei şi tinde să atingă un platou. Expuneri mari la ivabradină, care
pot apărea când ivabradina se administrează în asociere cu inhibitori puternici de CYP3A4, pot duce la
scăderea excesivă a frecvenţei cardiace, deşi acest risc este mai mic cu inhibitori moderaţi de CYP3A4
(vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5).
Metoprolol
Absorbție și distribuție
Metoprololul este complet absorbit după o doză administrată oral, concentrația plasmatică maximă
fiind atinsă după 1,5 – 2 de la administrarea orală. Din cauza metabolizării extensive a metoprololului
la primul pasaj hepatic, biodisponibilitatea unei doze unice orale este de aproximativ 50%. Ingestia
concomitentă de alimente determină o creștere a biodisponibilității cu aproximativ 30-40%. Doar un
mic procent de metoprolol (aproximativ 5-10%) se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Metoprololul este metabolizat pe calea oxidării hepatice. Cei trei principali metaboliți identificați nu
au demonstrat un efect semnificativ clinic de blocare al receptorilor.
Metoprololul este metabolizat în principal, dar nu exclusiv, de citocromul CYP2D6. Datorită
polimorfismului genei CYP 2D6, rata de metabolizare prezintă variații individuale. Persoanele cu
19
capacitate metabolică redusă (aproximativ 7-8%) exprimă concentrații plasmatice mai mari și
eliminare mai lentă decât persoanele cu capacitate metabolică normală.
Eliminare
Concentrațiile plasmatice sunt stabile și similare la nivel individual, cu toate că 95% din doza orală
este eliminată prin urină. Aproximativ 5% din doză este eliminată sub formă nemetabolizată, iar în
cazuri rare, până la 30%. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al metoprololului este în
medie de 3,5 ore (între 1-9 ore). Clearance-ul total este aproximativ 1 l/min.
Grupe speciale de pacienți
‐ Vârstnici: Nu există diferențe semnificative între farmacocinetica metoprololului la vârstnici
comparativ cu persoanele tinere.
‐ Insuficiență hepatică: Biodisponibilitate crescută și clearence total mai scăzut.
‐ Sarcină: Metoprololul traversează bariera placentară. Raportul mediu între concentrația de
metoprolol din sângele cardiac și sângele matern este 1.
‐ Alăptare: Metoprololul este excretat în laptele matern; raportul mediu între concentrația de
metoprolol din laptele matern și sângele matern este de 3,7.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Ivabradină
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au indicat efecte ale
ivabradinei asupra fertilităţii la şobolanii de ambele sexe. La administrarea dozelor apropiate de cele
terapeutice la animale gestante în perioada de organogeneză, s-a observat o incidenţă mai mare a
defectelor cardiace la fetuşii de şobolan şi un număr mic de fetuşi de iepure cu ectrodactilie.
La administrarea de ivabradină (în doză de 2, 7 sau 24 mg/kg şi zi) timp de un an la câine, s-au
observat modificări reversibile ale funcţiei retiniene, care însă nu s-au asociat cu afectarea structurilor
oculare. Aceste date sunt în concordanţă cu efectul farmacologic al ivabradinei legat de interacţiunea
acesteia cu I
h, curentul activat de hiperpolarizarea în retină, foarte asemănător curentului If de
pacemaker cardiac.
Alte studii de toxicitate după administrarea de doze repetate şi de carcinogenitate nu au indicat
modificări relevante clinic.
Metoprolol
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
privind siguranţa farmacologică, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, potențialul carcinogen
și toxicitatea asupra funcției de reproducere și a dezvoltării. Într-un studiu cu durata de 3 luni efectuat
la câine s-a observat prelungirea intervalului QT.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Amidon de porumb pregelatinizat
Celuloză microcristalină
Maltodextrină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Glicerină
20
Hipromeloză 6 mPa s
Macrogol 6000
Stearat de magneziu
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PVDC/Al ambalate în cutii de carton:
Cutii cu blistere tip calendar conţinând 14, 28, 56, 98 sau 112 comprimate filmate
Flacon din polietilenă de înaltă densitate prevăzut cu capac din polipropilenă ce conține desicant:
Flacon cu 100 de comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC
1106 Budapesta
Keresztúri út 30-38
Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7953/2015/01-06
7954/2015/01-06
7955/2015/01-06
7956/2015/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iulie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2015.
