MODERIBA 600 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Moderiba 200 mg comprimate filmate
Moderiba 400 mg comprimate filmate
Moderiba 600 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine ribavirină 200 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine ribavirină 400 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine ribavirină 600 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine 15 mg 30 mg 45 mg lactoză (sub formă
de monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
[200 mg:] Comprimat filmat, de culoare albastră, în formă de capsulă, fără linie mediană, cu
dimensiunile de 12,0 mm x 6,0 mm, inscripţionat pe una dintre feţe cu „3RP”şi pe cealaltă faţă cu
„200”.
[400 mg:] Comprimat filmat, de culoare albastră, în formă de capsulă, fără linie mediană, cu
dimensiunile de 17,5 mm x 7,0 mm, inscripţionat pe una dintre feţe cu „3RP”şi pe cealaltă faţă cu
„400”.
[600 mg:] Comprimat filmat, de culoare albastră, în formă de capsulă, fără linie mediană, cu
dimensiunile de 18,6 mm x 7,6 mm, inscripţionat pe una dintre feţe cu „3RP”şi pe cealaltă faţă cu
„600”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Moderiba este indicat pentru tratamentul hepatitei cronice de tip C (HCC) în asociere cu alte
medicamente.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul hepatitei
cronice de tip C.
Consultaţi de asemenea şi Rezumatul caracteristicilor produsului al medicamentului(elor) utilizat (e)
concomitent cu Moderiba pentru tratamentul hepatitei C.
2
Mod de administrare
Moderiba comprimate filmate se administrează oral, divizat în două prize (dimineaţa şi seara)
concomitent cu ingestia de alimente. Datorită potenţialului teratogen al ribavirinei, comprimatele
filmate nu trebuie sparte sau sfărâmate.
Doze
Dozele recomandate
Doza de Moderiba depinde de greutatea pacientului, genotipul viral şi de medicamentul care este
utilizat în asociere (vezi Tabelul 1). Moderiba comprimate se utilizează oral, zilnic, dizizat în două
prize (dimineaţa şi seara) concomitent cu ingestia de alimente.
Tabel 1: Doza recomandată de Moderiba în funcţie de medicamentul(ele) utilizat(e) în asociere
Medicamentul
utilizat în asociere Doza zilnică de Moderiba Număr de comprimate
200/400/600 mg
Antivirale cu acţiune
direct (AAD) < 75 kg = 1000 mg 5 x 200 mg
(2 dimineaţă, 3 seara)
sau
2 x 400 mg (1 dimineaţa, 1
seara) + 1 x 200 mg
(seara)
75 kg = 1200 mg 6 x 200 mg
(3 dimineaţa, 3 seara)
sau
2 x 600 mg
(1 dimineaţa, 1 seara)
PegIFN alfa-2a
cu AAD < 75 kg = 1000 mg 5 x 200 mg
(2 dimineaţa, 3 seara)
sau
2 x 400 mg (1 dimineaţa, 1
seara) + 1 x 200 mg
(seara)
75 kg = 1200 mg 6 x 200 mg
(3 dimineaţa, 3 seara)
sau
2 x 600 mg
(1 dimineaţa, 1 seara)
3
Medicamentul
utilizat în asociere Doza zilnică de Moderiba Număr de comprimate
200/400/600 mg
PegIFN alfa-2afără
AAD Genotip 2/3
tratament la pacienţi care
nu au mai fost trataţi
anterior
Genotip 2/3/4
cu infecţie concomitentă
HIV
800 mg 4 x 200 mg(2 dimineaţa, 2
seara)
sau
2 x 400 mg(1 dimineaţa, 1
seara)
Genotip 1/4
Genotp 2/3
tratament la pacienţi care
nu au mai fost trataţi
anterior
Genotip 1
cu infecţie concomitentă
HIV
< 75 kg = 1000 mg 5 x 200 mg
(2 dimineaţa, 3 seara)
sau
2 x 400 mg (1 dimineaţa, 1
seara) + 1 x 200 mg
(seara)
75 kg = 1200 mg 6 x 200 mg
(3 dimineaţa, 3 seara)
sau
2 x 600 mg
(1 dimineaţa, 1 seara)
IFN alfa-2a
fără AAD < 75 kg = 1000 mg 5 x 200 mg
(2 dimineaţa, 3 seara)
sau
2 x 400 mg (1 dimineaţa, 1
seara) + 1 x 200 mg
(seara)
75 kg = 1200 mg 6 x 200 mg
(3 dimineaţa, 3 seara)
sau
2 x 600 mg
(1 dimineaţa, 1 seara)
4
Medicamentul
utilizat în asociere Doza zilnică de Moderiba Număr de comprimate
200/400/600 mg
PegIFN alfa-2bcu sau
fără AAD < 65 kg = 800 mg
4 x 200 mg(2 dimineaţa, 2
seara)
sau
2 x 400 mg(1 dimineaţa, 1
seara)
65 – 80 kg = 1000 mg 5 x 200 mg
(2 dimineaţa, 3 seara)
sau
2 x 400 mg (1 dimineaţa, 1
seara) + 1 x 200 mg
(evening)
81 – 105 kg = 1200 mg 6 x 200 mg
(3 dimineaţa, 3 seara)
sau
2 x 600 mg
(1 dimineaţa, 1 seara)
> 105 kg = 1400 mg 7 x 200 mg
(3 dimineaţa, 4 seara)
sau
2 x 600 mg (1 dimineaţa, 1
seara) + 1 x 200 mg
(seara )
Durata tratamentului
Durata tratamentului depinde de medicamentul(ele) cu care Moderiba este asociat și poate fi
influențată de anumite caracteristici ale pacienților sau ale virusului, inclusiv genotipul, stadiul
infecțiilor concomitente, istoricul tratamentelor anterioare sau răspunsul la tratament.
Consultaţi şi Rezumatele Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru medicamentul (ele) care sunt
utilizate în asociere cu Moderiba.
Modificări ale dozelor ca urmare a reacţiilor adverse apărute
Modificarea dozei de Moderiba depinde de medicamentul (ele) cu care este asociat.
Dacă un pacient prezintă o reacţie adversă gravă, posibil asociată cu administrarea de ribavirină, doza
de ribavirină trebuie modificată sau administrarea trebuie întreruptă, în funcţie de necesitate, până ce
reacţia adversă se remite sau scade în severitate.
Tabelul 2 prezintă recomandări privind modificarea dozei şi întreruperea administrării, în funcţie de
concentraţia de hemoglobină şi de statusul cardiac al pacientului.
5
Tabelul 2: Recomandări de modificare a dozelor pentru tratamentul anemiei determinate de
terapie
Rezultate de laborator
pentru hemoglobină Reducerea
de Moderiba la [1]/[2] dacă: Întreruperea Moderiba
dacă:**
Pacienţii fără afecţiuni
cardiace 75 kg), doza
de Moderiba trebuie redusă la 600 mg/zi (administrată ca un comprimat de 200 mg dimineaţa şi două
comprimate de 200 mg sau un comprimat de 400 mg seara).
În cazul în care reacția anormală dispare, se poate reveni la doza zilnică de Moderiba de 600 mg şi
doza poate fi crescută ulterior la 800 mg zilnic în funcție de decizia medicului curant. Cu toate acestea,
nu este recomandată revenirea la doze mai ridicate.
[2] Pentru pacienții cărora li se administrează o doză de 800 mg (105 kg), prima reducere a dozei de Moderiba este cu 200 mg/zi
(exceptând pacienții care primesc 1400 mg, pentru care reducerea dozei trebuie să fie de 400 mg/zi).
Dacă este necesar, doza de Moderiba este redusă a doua oară cu încă 200 mg/zi. Pacienții a căror doză
de Moderiba este redusă la 600 mg pe zi primesc un comprimat de 200 mg dimineața și două
comprimate de 200 mg seara.
Consultaţi şi Rezumatele Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru peginterferon alfa sau interferon
alfa pentru informaţii privind modificarea dozei și/sau întrerupere în cazul apariției unor reacții
adverse grave care pot fi asociate cu aceste medicamente.
Grupe speciale de pacienţi
Utilizarea în insuficienţa renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, schemele terapeutice recomandate de ribavirină (ajustate în funcţie
de greutate până la 75 kg) au determinat o creştere substanţială a concentraţiilor plasmatice ale
ribavirinei. La pacienţii cu clearance-ul creatininei mai mic sau egal cu 50 ml/min se recomandă
reducerea dozei zilnice totale de Moderiba, aşa cum este prezentată în Tabelul 3. (vezi şi pct. 5.2).
Tabel 3: Modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală
Clearance-ul
creatininei Doza de ribavirină (zilnică)
30 - 50 ml/min Doze alternative de 200 mg şi 400 mg o dată la 2 zile
< 300 ml/min 200 mg zilnic
Pacienţi hemodializaţi 200 mg zilnic
Tratamentul trebuie început (sau continuat dacă insuficienţa renală a apărut în timpul terapiei) cu
prudenţă extremă şi este necesară monitorizarea atentă a hemoglobinemiei, precum şi măsuri corective
care trebuie implementate în cursul terapiei, dacă este necesar (vezi pct. 4.4).
Dacă apar reacţii adverse severe sau valori anormale ale rezultatelor testelor de laborator, tratamentul
cu Moderiba trebuie întrerupt, dacă este necesar, până la dispariţia sau atenuarea reacţiilor adverse.
Dacă intoleranţa persistă după reiniţierea tratamentului cu Moderiba, Moderiba trebuie întrerupt. Nu
există date clinice disponibile privind utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală.
Utilizarea în insuficienţa hepatică
Funcţia hepatică nu influenţează farmacocinetica ribavirinei (vezi pct 5.2). De aceea, la pacienţii cu
insuficienţă hepatică, nu este necesară nicio ajustare a dozelor de Moderiba.
6
Utilizarea la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani
La vârstnici, nu s-a dovedit existenţa nici unui efect semnificativ asupra farmacocineticii ribavirinei.
Cu toate acestea, ca şi la pacienţii tineri, funcţia renală trebuie evaluată înaintea administrării
Moderiba.
Utilizarea la pacienţii cu vârsta sub 18 ani
Tratamentul cu Moderiba nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi (<18 ani) datorită
insuficienţei datelor privind siguranţa şi eficacitatea în asociere cu alte medicamente utilizate pentru
tartamentul hepatitei C. La copii şi adolescenţi (6-18 ani) în asociere cu peginterferon alfa-2a, sunt
disponibile doar date limitate privind siguranţa şi eficacitatea.O evaluare a raportului beneficiu/risc
privind utilizarea Moderiba la copii trebuie efectuată pentru fiecare caz în parte (vezi pct. 4.4).
.
4.3 Contraindicaţii
Moderiba este contraindicat în următoarele cazuri:
- hipersensibilitate la ribavirină sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
- gravide (vezi pct 4.4). Tratamentul cu Moderiba nu trebuie început, până când nu se obţine un
test de sarcină negativ imediat înainte de iniţierea terapiei.
- femei care alăptează (vezi pct. 4.6).
- afecţiuni cardiace severe preexistente, inclusiv afecţiuni cardiace instabile sau necontrolate
terapeutic în ultimele 6 luni.
- insuficienţă hepatică severă sau ciroză hepatică decompensată.
- hemoglobinopatii (de exemplu talasemie, siclemie).
Consultaţi şi Rezumatele Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru medicamentul (ele) care este (sunt)
utilizat(e) în asociere cu Moderiba pentru informaţii privind contraindicaţiile asociate utilizării acestor
medicamente.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu este recomandată administrarea de Moderiba în monoterapie.
Terapia asociată de ribavirină și (peg)interferon alfa
Există mai multe reacții adverse severe legate de această terapie cu ribavirină în asociere cu
(peg)interferon alfa. Acestea includ:
- Efecte psihiatrice și la nivelul sistemului nervos central severe (precum depresie, idei suicidale,
tentativă de suicid și comportament agresiv, etc.)
- Tulburări de vedere severe
- Tulburări dentare şi periodontale
- Inhibare a creșterii la copii și adolescenți care poate fi ireversibilă la unii pacienți
Înainte de inițierea terapiei, vă rugăm să consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP)
pentru (peg)interferon alfa pentru informaţii suplimentare privind recomandările de urmărire și
management referitoare la aceste reacții adverse.
Teratogenitate ( vezi pct 4.6)
Înainte de începerea terapiei cu ribavirină, medicul trebuie să informeze în mod cuprinzător pacientul
privind riscul teratogen al ribavirinei, despre necesitatea contracepţiei eficace şi continue, posibilitatea
ca metodele de contracepţie să eşueze şi posibilele consecinţe ale apariţiei unei sarcini în timpul
terapiei cu ribavirină. Pentru monitorizarea de laborator a sarcinii vezi Teste de laborator.
Carcinogenitate:
În unele studii in vitro şi in vivo asupra genotoxicităţii, ribavirina s-a dovedit a fi mutagenă.
Nu poate
fi exclus un potenţial efect carcinogen al ribavirinei (vezi pct 5.3).
Hemoliza şi aparatul cardiovascular
La până la 15% dintre pacienţii trataţi cu ribavirină în doze de 1000/1200 mg ribavirină timp de 48 de
săptămâni în asociere cu peginterferon alfa-2a şi până la 19% dintre pacienţii trataţi cu interferon
7
alfa-2a s-a observat o scădere a valorii hemoglobinei la 10 g/dl. Atunci când ribavirina în doze de
800 mg ribavirină a fost administrată concomitent cu peginterferon alfa-2a timp de 24 de săptămâni,
3% dintre pacienţi au prezentat o scădere a valorii hemoglobinei la < 10 g/dl. Riscul dezvoltării
anemiei este mai mare la femei. Deşi ribavirina nu are efecte directe cardiovasculare, anemia asociată
administrării ribavirinei poate determina deteriorarea funcţiei cardiace sau exacerbarea simptomelor
afecţiunilor coronariene sau ambele. De aceea, la pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente,
Moderiba trebuie administrat cu prudenţă. Funcţia cardiacă trebuie evaluată înainte de începerea
tratamentului şi monitorizată clinic în timpul terapiei; dacă apar modificări, terapia trebuie întreruptă
(vezi pct. 4.2). Pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic şi/sau
afecţiuni cardiace anterioare sau curente trebuie monitorizaţi cu atenţie. Se recomandă ca la pacienţii
cu afecţiuni cardiace preexistente să se efectueze electrocardiograme înainte şi în timpul tratamentului.
Aritmiile cardiace (în special cele supraventriculare) răspund, de obicei, la tratamentul convenţional,
dar pot necesita întreruperea tratamentului.
În literatura de specialitate, a fost raportată apariţia pancitopeniei şi supresiei medulare în decurs de 3
până la 7 săptămâni după administrarea ribavirinei şi a peginterferonului concomitent cu azatioprină.
Această mielotoxicitate a fost reversibilă în decurs de 4 până la 6 săptămâni de la întreruperea
tratamentului antiviral al VHC şi tratamentului concomitent cu azatioprină şi nu a reapărut după
reintroducerea niciunuia dintre tratamente în monoterapie (vezi pct. 4.5).
Administrarea ribavirinei în asociere cu peginterferon alfa-2a pentru tratamentul pacienţilor cu
hepatită C cronică la care tratamentul iniţial a eşuat, nu a fost studiată adecvat la pacienţii la care s-a
întrerupt tratamentul anterior ca urmare a reacţiilor adverse hematologice. Medicii care iau în
considerare tratamentul la aceşti pacienţi trebuie să evalueze atent riscurile comparativ cu beneficiile
unui nou tratament.
Hipersensibilitate acută:
Dacă apare o reacţie de hipersensibilitate acută (de exemplu, urticarie, angioedem, bronhoconstricţie,
anafilaxie), tratamentul cu Moderiba trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiat tratament adecvat. Nu
este necesară întreruperea tratamentului dacă apare erupţie cutanată tranzitorie.
Funcţia hepatică:
La pacienţii la care apare decompensare hepatică în timpul tratamentului, administrarea Moderiba în
asociere cu alte medicamente trebuie întreruptă. Tratamentul trebuie întrerupt atunci când creşterea
valorilor ALT este progresivă şi semnificativă clinic, deşi dozele au fost reduse sau atunci când este
însoţită de creşterea bilirubinei directe.
Insuficienţă renală:
La pacienţii cu insuficienţă renală, farmacocinetica ribavirinei este modificată din cauza scăderii
clearance-ului aparent la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2). De a
ceea, se recomandă ca funcţia renală să fie
evaluată la toți pacienţii înainte de iniţierea terapiei cu Moderiba, de preferat prin măsurarea
clearance-ului plasmatic al creatininei la pacientul respectiv. La pacienţii cu creatininemia 2 mg/dl
sau cu clearance-ului plasmatic al creatininei 50 ml/minut, s-a observat o creştere semnificativă a
concentraţiilor plasmatice ale ribavirinei, de aceea la aceşti pacienţi sunt recomandate ajustări ale
dozelor de Moderiba (vezi pct. 4.2 şi 5.2). În timpul tratamentului, valoarea hemoglobinei trebuie
monitorizată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsuri corectoare (vezi pct. 4.2).
Transplant:
Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu peginterferon-alfa-2a şi ribavirină nu au fost stabilite la
pacienţii cu transplant hepatic şi alte tipuri de transplant. În cazul administrării peginterferon-alfa-2a în
monoterapie sau în asociere cu ribavirină a fost raportat rejetul de grefă în transplantul hepatic şi renal.
Infecţie concomitentă HIV/VHC
A se vedea Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru medicamentul(ele) antiretroviral(e) care
trebuie administrat(e) în acelaşi timp cu terapia pentru VHC, pentru atenţionări şi managementul
toxicităţii specifice fiecărui medicament şi pentru potenţialul de a se suprapune peste toxicitatea
ribavirinei şi a celorlalte medicamente. În studiul NR15961, la pacienţii trataţi concomitent cu
8
stavudină şi interferon, cu sau fără ribavirină, incidenţa pancreatitei şi/sau a acidozei lactice a fost de
3% (12/398).
Pacienţii cu hepatită cronica virală de tip C infectaţi concomitent cu HIV şi la care se administrează
Terapie anti-retrovirală cu activitate intensă (HAART) pot prezenta un risc crescut de apariţie a
reacţiilor adverse grave (de exemplu, acidoză lactică, neuropatie periferică, pancreatită).
Pacienţii cu infecţie concomitentă care au ciroză avansată şi urmează terapie HAART pot prezenta, de
asemenea, un risc crescut de decompensare hepatică şi posibil de deces dacă sunt trataţi cu ribavirină
în asociere cu interferoni. Variabilele iniţiale la pacienţii cirotici cu infecţie concomitentă care pot fi
asociate cu decompensare hepatică includ: bilirubină serică crescută, hemoglobină scăzută, fosfatază
alcalină crescută sau număr scăzut de plachete sanguine, precum şi tratament cu didanozină (ddI). Se
recomandă precauţie la asocierea peginterferon alfa-2a şi Moderiba la HAART (vezi pct. 4.5).
Nu se recomandă utilizarea concomitentă a Moderiba şi zidovudinei, datorită riscului crescut de
apariţie a anemiei (vezi pct. 4.5)
În timpul tratamentului, pacienţii cu infecţie concomitentă trebuie atent monitorizaţi, pentru decelarea
semnelor şi simptomelor de decompensare hepatică (incluzând ascită, encefalopatie, sângerare
variceală, afectarea funcţiei de sinteză hepatică; de exemplu, scor Child-Pugh mai mare sau egal cu 7).
Clasificarea Child-Pugh poate fi influenţată de factori legaţi de tratament (de exemplu
hiperbilirubinemia indirectă, scăderea albuminemiei) şi nu este neapărat determinată de
decompensarea hepatică. Tratamentul cu Moderiba în asociere cu alte medicamente trebuie întrerupt
imediat la pacienţii cu decompensare hepatică.
Administrarea asociată de Moderiba şi didanozină nu este recomandată din cauza riscului de toxicitate
mitocondrială (vezi pct. 4.5). Mai mult, administrarea asociată de Moderiba şi stavudină trebuie
evitată pentru a limita riscul suprapunerii toxicităţilor mitocondriale.
Teste de laborator
La toţi pacienţii trebuie să se efectueze înainte de iniţierea terapiei teste hematologice standard şi teste
biochimice (hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi diferenţial, numărul de trombocite,
electroliţi, glicemie, creatininemie, testele funcţionale hepatice, acid uric). Valorile iniţiale acceptabile
care pot fi considerate ca reper înainte de iniţierea terapiei cu Moderiba:
Hemoglobina : 12 g/dl (la femei);
13 g/dl (la bărbaţi)
La pacienţii infectaţi concomitent cu HIV-HVC, datele de eficacitate şi siguranţă sunt limitate (N=51)
pentru pacienţii cu un număr de celule CD
4 mai mic de 200 celule/μl. Este recomandată precauţie la
pacienţii cu număr scăzut de celule CD
4.
Evaluările de laborator trebuie efectuate în săptămânile 2 şi 4 de tratament şi apoi periodic, după cum
este adecvat clinic.
Pentru femeile de vârstă fertilă: Pacientele trebuie să efectueze lunar teste de sarcină de rutină în
timpul tratamentului şi timp de 4 luni după încheierea tratamentului. Partenerele pacienţilor de sex
masculin trebuie să efectueze lunar teste de sarcină de rutină în timpul tratamentului şi timp de 7 luni
după încheierea tratamentului.
Datorită hemolizei, acidul uric poate să crească în timpul tratamentului cu ribavirină, de aceea,
pacienţii predispuşi, trebuie atent monitorizaţi pentru apariţia gutei.
Tulburări dentare şi periodontale:
La pacienţii cărora li se administrează terapie asociată cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină, s-au
raportat tulburări dentare şi periodontale care pot duce la pierderea dinţilor. În plus, în timpul
tratamentului de lungă durată cu asocierea peginterferon alfa-2a şi ribavirină, uscăciunea gurii poate
avea un efect negativ asupra dinţilor şi asupra mucoaselor de la nivelul cavităţii bucale. Pacienţii
9
trebuie să se spele pe dinţi minuţios, de două ori pe zi, şi să facă examinări dentare regulate. În plus,
unii pacienţi pot prezenta vărsături. Dacă aceste reacţii apar, pacienţii trebuie sfătuiţi să-şi clătească
gura minuţios după.
Lactoză
Acest medicament conţine lactoză: pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţa la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii asupra interacţiunilor dintre ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a şi
interferon alfa-2b şi antiacide. Concentraţiile plasmatice ale ribavirinei sunt similare în cazul
administrării în monoterapie sau în asociere cu interferon alfa-2b sau peginterferon alfa-2a.
După întreruperea tratamentului cu ribavirină, datorită timpului lung de înjumătăţire plasmatică al
Moderiba, orice potenţial de interacţiune poate persista până la 2 luni (de 5 ori timpul de înjumătăţire
plasmatică al ribavirinei).
Rezultatele studiilor in vitro care au utilizat atât preparate microzomale hepatice, atât de la om cât şi
au şobolan, au indicat că ribavirina nu prezintă metabolizare mediată de enzimele citocromului P 450
pentru ribavirină. Ribavirina nu inhibă enzimele citocromului P 450. Studiile de toxicitate nu au
evidenţiat nicio dovadă că ribavirina induce enzimele hepatice. De aceea, există un potenţial minim de
interacţiuni la nivelul enzimelor citocromului P450.
Antiacide
După administrarea orală a 600 mg ribavirină, biodisponibilitatea a fost redusă de administrarea
concomitentă cu un antiacid conţinând magneziu, aluminiu şi meticonă; ASC
tf a scăzut cu 14%. În
acest studiu este posibil ca scăderea biodisponibilităţii să apară ca urmare a tranzitului întârziat al
ribavirinei sau modificării pH-ului. Această interacţiune nu este considerată semnificativă clinic.
Analogi nucleozidici
Studiile in vitro, au dovedit că ribavirina inhibă fosforilarea zidovudinei şi stavudinei. Nu se cunoaşte
semnificaţia clinică a acestei constatări. Cu toate acestea, aceste constatări in vitro indică posibilitatea
ca utilizarea concomitentă a ribavirinei și zidovudinei sau stavudinei să determine creşterea viremiei
HIV. De aceea, la pacienţii trataţi cu Moderiba concomitent cu oricare dintre cele două medicamente,
se recomandă ca valorile ARN HIV să fie monitorizate atent. Dacă valoarea ARN HIV creşte, trebuie
reconsiderată utilizarea ribavirinei concomitent cu inhibitori de revers-transcriptază.
Didanozină (ddI)
Administrarea asociată a ribavirinei şi didanozinei nu este recomandată. Expunerea la didanozină sau
metaboliţii săi activi (dideoxiadenozin 5’-trifosfat) creşte in vitro, când didanozina este administrată în
asociere cu ribavirină. În cazul asocierii cu ribavirină, au fost raportate insuficienţă hepatică letală,
precum şi neuropatie periferică, pancreatită şi hiperlactatemie/acidoză lactică simptomatică.
Azatioprină
Prin efectul său inhibitor asupra inozin-monofosfat dehidrogenazei, ribavirina poate interfera cu
metabolizarea azatioprinei putând determina acumularea 6-metiltioinozinei monofosfat (6-MTIMP),
care a fost asociată cu mielotoxicitate la pacienţii trataţi cu azatioprină. Trebuie evitată administrarea
de ribavirinei şi peginterferon alfa-2a concomitent cu azatioprină. În cazurile individuale în care
beneficiul administrării ribavirinei concomitent cu azatioprina depăşeşte riscul potenţial, se recomandă
monitorizarea hematologică atentă în timpul administrării concomitente de azatioprină pentru a
identifica semnele de mielotoxicitate, moment în care tratamentul cu aceste medicamente trebuie oprit
(vezi pct. 4.4).
10
Pacienţi cu infecţie concomitentă HIV-VHC
Nu s-au observat dovezi clare de interacţiuni medicamentoase la 47 de pacienţi cu infecţie
concomitentă HIV-VHC care au încheiat un substudiu farmacocinetic cu durata de 12 săptămâni,
pentru examinarea efectului ribavirinei asupra fosforilării intracelulare a câtorva inhibitori nucleozidici
de reverstranscriptază (lamivudină şi zidovudină sau stavudină). Totuşi, datorită variabilităţii foarte
mari, intervalul de încredere este relativ larg. Expunerea plasmatică la ribavirină nu pare afectată de
administrarea concomitentă de inhibitori nucleozidici de revers transcriptază (INRT).
Agravarea anemiei ca urmare administrării ribavirinei a fost raportată în cazul în care zidovudina a
fost administrată în cadrul schemei terapeutice utilizate pentru tratamentul HIV, deşi mecanismul
exact rămâne să fie elucidat. Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei şi zidovudinei, din
cauza riscului crescut de apariţie a anemie (vezi pct.4.4). Trebuie luată în considerare înlocuirea
zidovudinei în schema terapeutică combinată ART, dacă aceasta este deja stabilită. Acest aspect poate
fi important în mod special la pacienţii cu antecedente personale de anemie indusă de zidovudină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Date preclinice
Pentru ribavirină, a fost demonstrat un potenţial teratogen şi/sau embriocid semnificativ la toate
speciile de animale la care s-au efectuat studii adecvate, aceste efecte apărând la doze mult mai mici
decât cele recomandate la om. Au fost observate malformaţii ale craniului, bolţii palatine, ochilor,
maxilarelor, membrelor, scheletului şi tractului gastro-intestinal. Incidenţa şi gravitatea efectelor
teratogene au crescut cu creşterea dozei de ribavirină. Au fost reduse rata de supravieţuire a fătului şi a
nou-născutului.
Pacienţi de sex feminin
La gravide, administrarea Moderiba este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4). La pacienţii de sex
feminin sunt necesare precauţii speciale pentru a evita apariţia sarcinii. Tratamentul cu Moderiba nu
trebuie iniţiat până când nu se obţine un rezultat negativ la testul de sarcină, imediat înainte de
iniţierea terapiei. Orice metodă contraceptivă poate eşua. De aceea, este foarte important ca femeile de
vârstă fertilă şi partenerii lor să utilizeze o metodă de contracepţie eficace în timpul terapiei şi timp de
4 luni după încheierea tratamentului; în acest timp, trebuie efectuate lunar teste de sarcină, de rutină.
Dacă intervine o sarcină în timpul terapiei sau în perioada de 4 luni de la întreruperea terapiei, pacienta
trebuie informată asupra riscului teratogen semnificativ al ribavirinei asupra fătului.
Pacienţii de sex masculin şi partenerele lor
Trebuie acordată o deosebită atenţie evitării apariţiei unei sarcini la partenerele pacienţilor de sex
masculin care sunt trataţi cu Moderiba. Ribavirina se acumuleaz
ă la nivel intracelular şi se elimină
foarte lent din organism. În studiile efectuate la animale, ribavirina a determinat modificări ale spermei
la doze mai mici decât doza administrată la om. Nu se ştie dacă ribavirina conţinută în spermă exercită
un efect teratogen asupra fertilizării ovulului. De aceea, pacienţilor de sex masculin sau partenerelor
acestora de vârstă fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze o metodă de contracepţie eficace în
timpul tratamentului cu Moderiba şi încă o perioadă de 7 luni după încheierea terapiei. Femeile trebuie
să aibă test de sarcină negativ, înainte de începerea tratamentului. Pacienţii de sex masculin ale căror
partenere sunt gravide trebuie să fie instruiţi să utilizeze prezervativul pentru a reduce la minimum
transportul de ribavirină către parteneră.
Alăptarea
Nu se ştie dacă ribavirina se excretă în laptele matern uman. Datorită reacţiilor adverse potenţiale la
sugar, alăptarea trebuie întreruptă înainte de începerea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Moderiba nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, peginterferon alfa, interferon alfa,sau alte medicamente
utilizate în asociere cu Moderiba pot să aibă un efect. Pentru informaţii suplimentare a se vedea RCP
pentru medicamentul(ele) utilizat(e) în asociere cu Moderiba.
11
4.8 Reacţii adverse
Cea mai mare problemă de siguranță a ribavirinei este anemia hemolitică care apare în primele
săptămâni de tratament. Anemia hemolitică asociată terapiei cu ribavirină poate determina deteriorarea
funcției cardiace și/sau agravarea bolii cardiace preexistente. La unii pacienți s-a observat, de
asemenea, o creștere a valorilor acidului uric și bilirubinei indirecte asociată cu hemoliza (vezi mai jos
și pct. 4.4).
Evenimentele adverse enumerate în acest capitol au fost raportate iniţial în studii clinice şi/sau ca
reacţii adverse spontane la pacienţii atunci când ribavirina a fost utilizată în asociere cu interferon alfa-
2a sau peginterferon alfa-2a.
Evenimentele adverse la pacienţii cărora li se administrează ribavirină în asociere cu interferon alfa-2a
sunt esenţial aceleaşi cu cele raportate pentru ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a.
În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
A se vedea informaţiile din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru medicamentul(ele)
utilizat(e) în asociere cu Moderiba, referitor la informaţii suplimentare privind reacţiile adverse pentru
aceste medicamente.
Hepatita cronică C
Cel mai frecvent raportate evenimente adverse în cazul administrării ribavirinei în asociere cu
peginterferon alfa-2a 180 micrograme, au fost, în cea mai mare parte, uşoare până la moderate ca
severitate. Cele mai multe dintre ele au fost controlabile, fără a fi necesară întreruperea tratamentului.
Tratamentul hepatitei cronice C la pacienţii care nu au răspuns anterior la tratament
În general, profilul de siguranţă pentru ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a a fost similar la
pacienţii care nu au răspuns anterior la tratament şi la pacienţii care nu au fost trataţi anterior. În cadrul
unui studiu clinic efectuat la pacienţi care nu au răspuns anterior la tratamentul cu interferon alfa-2b
pegilat/ribavirină, expuşi la tratament pentru 48 sau 72 de săptămâni, frecvenţa retragerii din studiu ca
urmare a evenimentelor adverse sau a rezultatelor anormale ale testelor de laborator apărute în timpul
tratamentului cu ribavirină şi peginterferon alfa-2a a fost de 6%, respectiv 7% în braţele de tratament
cu durata de 48 de săptămâni şi de 12%, respectiv 13%, în braţele de tratament cu durata de 72 de
săptămâni. Similar, pentru pacienţii cu ciroză sau cu evoluţie clinică spre ciroză, frecvenţa retragerii
din studiu în cazul tratamentului cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină a fost mai mare în braţele de
tratament cu durata de 72 de săptămâni (13% şi 15%) comparativ cu braţele de tratament cu durata de
48 de săptămâni (6% şi 6%). Pacienţii care s-au retras din studiile anterioare efectuate cu interferon
alfa-2b pegilat/ribavirină ca urmare a efectelor toxice hematologice apărute nu au fost înrolaţi în acest
studiu clinic.
În cadrul unui alt studiu clinic, pacienţii cu fibroză avansată sau ciroză care nu au răspuns la tratament
(scorul Ishak cuprins între 3 şi 6) şi numărul iniţial al trombocitelor nu mai mic de 50000/mm3 au fost
trataţi timp de 48 de săptămâni. Rezultatele anormale hematologice ale testelor de laborator, observate
în cursul primelor 20 de săptămâni ale studiului clinic, au inclus anemie (26% dintre pacienţi au
prezentat hemoglobinemia <10 g/dl), neutropenie (30% din pacienţi au prezentat numărul absolut al
neutrofilelor (NAN) <750/mm3) şi trombocitopenie (13% din pacienţi au prezentat un număr de
trombocite <50000/ mm3) (vezi pct. 4.4).
Infecţia concomitentă cu virusul hepatitei cronice C şi virusul imunodeficienţei umane
La pacienţii infectaţi concomitent cu HIV-VHC, profilele evenimentelor adverse clinice raportate
pentru peginterferon alfa-2a ca monoterapie sau în asociere cu ribavirină au fost similare acelora
observate la pacienţii infectaţi numai cu VHC. La pacienţii infectaţi cu HIV-VHC, cărora li se
administrează terapie asociată cu ribavirină şi peginterferon alfa-2a, au fost raportate la ≥1% până la
≤2% dintre pacienţi alte reacţii adverse: hiperlactacidemie/acidoză lactică, gripă, pneumonie, labilitate
emoţională, apatie, tinitus, durere faringo-laringiană, cheilită, lipodistrofie dobândită şi cromaturie.
Tratamentul cu peginterferon alfa-2a a fost asociat cu scăderea numărului absolut de celule CD4+ în
12
cursul primelor 4 săptămâni, fără reducerea procentajului de celule CD4+. Scăderea numărului de
celule CD4+ a fost reversibilă după reducerea dozei sau întreruperea terapiei. Utilizarea peginterferon
alfa-2a nu a avut impact negativ observabil asupra controlului viremiei HIV în timpul terapiei sau
ulterior. La pacienţii cu infecţie concomitentă, cu număr de celule CD4+ < 200/µl sunt disponibile
date de siguranţă limitate (N=51) (vezi RCP peginterferon alfa-2a).
În tabelul 4 sunt prezentate reacţiile adverse raportate la pacienţii trataţi cu ribavirină initial în asociere
cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a.
Tabelul 4. Reacţii adverse raportate la pacienţii infectaţi cu VHC, trataţi cu ribavirină initial în
asociere cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a în funcţie de sisteme
Foarte
frecvente
(≥ 1/10)
Frecvente
(≥ 1/100 to
< 1/10) Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 to
< 1/100) Rare
(≥ 1/10,000
to
< 1/1000) Foarte rare
(< 1/10,000)
Frecvenţă
necunoscută
(Identificate
după punerea pe
piaţă)
Infecţii şi infestări
Infecţii ale
tractului
respirator
superior, bronşită,
candidoză orală,
herpes simplex Infecţii ale
tractului
respirator
inferior,
pneumonie,
infecţii ale
tractului
urinar,infecţii
cutanate Endocardită,
Otită externă
Tulburări hematologice şi limfatice
Anemie,
neutropenie Trombocitopenie,
limfadenopatie Pancitopenie Anemie
aplastică Aplazie
eritrocitară pură
Tulburări ale sistemului imunitar
Sarcoidoză,
tiroidită Anafilaxie,
lupus
eritematos
sistemic,
poliartrită
reumatoidă Purpură
trombocitopeni
că idiopatică
sau trombotică Rejet de grefă
hepatică şi
renală, boală
Vogt-Koyanagi-
Harada
Tulburări endocrine
Hipotiroidism,
hipertiroidism Diabet zaharat
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Anorexie Deshidratare
Tulburări psihice
Depresie,
insomnie Schimbări de
dispoziţie,
tulburări
emoţionale,
anxietate,
agresivitate,
nervozitate,
scăderea
libidoului Ideaţie
suicidară,
halucinaţii,
furie Suicid,
tulburări
psihotice Manie, tulburări
bipolare, ideaţie
de omucidere
13
Foarte
frecvente
(≥ 1/10)
Frecvente
(≥ 1/100 to
< 1/10) Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 to
< 1/100) Rare
(≥ 1/10,000
to
< 1/1000) Foarte rare
(< 1/10,000)
Frecvenţă
necunoscută
(Identificate
după punerea pe
piaţă)
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee,
ameţeli,
dificultăţi de
concentrare Tulburări de
memorie, sincopă,
slăbiciune,
migrenă,
hipoestezie,
hiperestezie,
parestezie,
tremor,
modificarea
gustului,
coşmaruri,
somnolenţă Neuropatie
periferică Comă,
convulsii,
paralizie
facială Ischemie
cerebrovascula
ră
Tulburări oculare
Vedere
înceţoşată, durere
oculară,
inflamaţie
oculară,
xeroftalmie Hemoragie
retiniană Neuropatie
optică, edem
papilar,
tulburări
vasculare
retiniene,
retinopatie,
ulcer cornean Pierderea
vederii Dezlipire
seroasă de retină
Tulburări acustice şi vestibulare
Vertij, otalgii,
tinitus Surditate
Tulburări cardiace
Tahicardie,
palpitaţii, edeme
periferice Infarct
miocardic,
insuficienţă
cardiacă
congestivă,
angină
pectorală,
tahiaritmie
supraventricu
lară, fibrilaţie
atrială,
pericardită
Tulburări vasculare
Hiperemie
facială,
hipotensiune
arterilală Hipertensiune
arterială Hemoragie
cerebrală,
vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
14
Foarte
frecvente
(≥ 1/10)
Frecvente
(≥ 1/100 to
< 1/10) Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 to
< 1/100) Rare
(≥ 1/10,000
to
< 1/1000) Foarte rare
(< 1/10,000)
Frecvenţă
necunoscută
(Identificate
după punerea pe
piaţă)
Dispnee, tuse Dispnee de efort,
epistaxis,
rinofaringită,
congestia
sinusurilor,
congestie nazală,
rinită, durere
faringiană Wheezing Pneumonită
interstiţială
cu evoluţie
letală,
embolism
pulmonar
Tulburări gastrointestinale
Diaree, greaţă,
durere
abdomina
lă Vărsături,
dispepsie,
disfagie, ulceraţii
orale, sângerări
gingivale, glosită,
stomatită,
flatulenţă,
constipaţie,
xerostomie Sângerări
gastrointestina
le, cheilită,
gingivită Ulcer peptic,
pancreatită Colită
ischemică, colită
ulcerativă,
pigmentarea
limbii
Tulburări hepatobiliare
Disfuncţie
hepatică Insuficienţă
hepatică,
colangită,
steatoză
hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Alopecie,
dermatită,
prurit,
xerodermie Erupţie cutanată
tranzitorie,
transpiraţie
abundentă,
psoriazis,
urticarie, eczeme,
manifestări
cutanate, reacţii
de
fotosensibilitate,
transpiraţii
nocturne Necroliză
epidermică
toxică,
sindrom
Stevens-
Johnson,
angioedem,
eritem
polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mialgie,
artralgie Dureri lombare,
artrită, slăbiciune
musculară, dureri
osoase, dureri
cervicale, dureri
musculoscheletice
, crampe
musculare Miozită Rabdomioliză
15
Foarte
frecvente
(≥ 1/10)
Frecvente
(≥ 1/100 to
< 1/10) Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 to
< 1/100) Rare
(≥ 1/10,000
to
< 1/1000) Foarte rare
(< 1/10,000)
Frecvenţă
necunoscută
(Identificate
după punerea pe
piaţă)
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Insuficienţă
renală, sindrom
nefrotic
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Impotenţă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Pirexie,
frisoane,
durere,
astenie,
fatigabilitate,
iritabilitate Dureri toracice,
sindrom pseudo-
gripal, stare
generală de rău,
letargie, bufeuri,
sete
Investigaţii
Scădere în
greutate
Leziuni, intoxicaţii
Supradozaj
Rezultatele analizelor de laborator
În studiile clinice care au evaluat administrarea ribavirinei în asociere cu peginterferon alfa-2a sau
interferon alfa-2a, majoritatea cazurilor de modificări ale rezultatelor analizelor de laborator au fost
tratate prin ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2). În cazul tratamentului asociat cu peginterferon alfa-2a şi
ribavirină, până la 2% dintre pacienţi au prezentat valori crescute ale ALT care au determinat
modificarea dozei sau întreruperea tratamentului.
Hemoliza este reacţia adversă toxică care limitează doza în cazul tratamentului cu ribavirină. Până la
15% dintre pacienţii trataţi cu ribavirină în doze de 1000/1200 mg ribavirină timp de 48 de săptămâni
în asociere cu peginterferon alfa-2a şi la până la 19% dintre pacienții trataţi în asociere cu interferon
alfa-2a au observat o scădere a hemoglobinemiei la valori 10 g/dl. Când ribavirina în doze de 800 mg
a fost administrată concomitent cu peginterferon alfa-2a timp de 24 de săptămâni, 3% dintre pacienţi
au prezentat o scădere a hemoglobinemiei la valori <10 g/dl. În majoritatea cazurilor scăderea
valorilor hemoglobinei a apărut în prima perioadă a tratamentului şi s-a stabilizat odată cu o creştere
compensatorie a reticulocitelor.
Majoritatea cazurilor de anemie, leucopenie şi trombocitopenie au fost uşoare (gradul 1 OMS).
Modificări ale rezultatelor testelor de laborator de gradul 2 OMS au fost raportate pentru hemoglobină
(4% dintre pacienţi), leucocite (24% dintre pacienţi) şi trombocite (2% dintre pacienţi). La 24%
(216/887) şi respectiv 5% (41/887) dintre pacienţii la care s-a administrat ribavirină în doze de
1000/1200 mg timp de 48 de săptămâni în asociere cu peginterferon alfa-2a au fost observate
neutropenie moderată (numărul absolut de neutrofile (NAN): 0,749-0,5 x 109/l) şi severă (NAN: 0,5
x 109 /l).
16
La unii pacienţi trataţi cu ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a s-a
observat o creştere a valorilor acidului uric şi a bilirubinemiei indirecte asociată cu hemoliză, iar
valorile au revenit la nivelul iniţial într-o perioadă de 4 săptămâni după încheierea tratamentului. În
cazuri rare (2/755), acestea au fost asociate cu manifestări clinice (episod acut de gută).
Rezultatele analizelor de laborator la pacienţi cu infecţie concomitentă HIV-VHC
Chiar dacă toxicitatea hematologică, reprezentată de neutropenie, trombocitopenie şi anemie, apare
mai frecvent la pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV-VHC, majoritatea pot fi controlate prin
modificarea dozei şi utilizarea factorilor de creştere sau, mai puţin frecvent, prin întreruperea
prematură a tratamentului. Scăderea numărului absolut al neutrofilelor sub 500 celule/mm
3 a fost
observată la 13% şi 11% dintre pacienţii trataţi cu peginterferon alfa-2a în monoterapie, respectiv în
terapie combinată. Scăderea numărului trombocitelor sub 50000/mm
3 a fost observată la 10% şi 8%
dintre pacienţii trataţi cu peginterferon alfa-2a în monoterapie, respectiv în terapie combinată. Anemia
(hemoglobina <10 g/dl) a fost raportată la 7% şi 14% dintre pacienţii trataţi cu peginterferon alfa-2a în
monoterapie, respectiv în terapie combinată.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În studiile clinice nu a fost raportat nici un caz de supradozaj cu Moderiba. Hipocalcemia şi
hipomagnezemia au fost observate la pacienţii cărora li s-a administrat o doză de patru ori mai mare
decât doza maximă recomandată. În cele mai multe dintre aceste cazuri ribavirina s-a administrat
intravenos. Datorită volumului mare de distribuţie, cantităţi semnificative de ribavirină nu sunt
eliminate eficient prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: nucleozide şi nucleotide (exclusiv inhibitori de reverstranscriptază), codul
ATC: J05AB04.
Mecanism de acţiune
Ribavirina este un analog nucleozidic de sinteză care are activitate in vitro împotriva unor virusuri
ARN şi ADN. Nu este cunoscut mecanismul prin care ribavirina este eficace împotriva VHC.
Nivelurile ARN-VHC scad bifazic la pacienţii cu hepatită de tip C care au răspuns la tratament şi
cărora li s-au administrat 180 micrograme peginterferon alfa-2a. Prima fază a scăderii apare la 24 până
la 36 de ore de la administrarea primei doze de peginterferon alfa-2a şi este urmată de a doua fază care
continuă în următoarele 4 până la 16 săptămâni la pacienţii cu răspuns susţinut. Ribavirina nu a avut
efecte semnificative asupra cineticii virale iniţiale în primele 4 - 6 săptămâni la pacienţii trataţi cu
ribavirină şi peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a.
În mai multe studii clinice a fost investigată administrarea orală a ribavirinei în monoterapie pentru
tratamentul hepatitei cronice de tip C. Rezultatele acestor studii au arătat că ribavirina administrată în
monoterapie nu are efect în eliminarea virusului hepatitic (ARN VHC) sau în ameliorarea histologiei
hepatice după 6 - 12 luni de tratament şi după 6 luni de monitorizare.
17
Eficacitate clinică şi siguranţă
Ribavirina în asociere cu AAD
Consultaţi şi Rezumatele Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru medicamentul(ele) antiviral(e) cu
acţiune directă, corespunzătoare, pentru o descriere completă a datelor clinice cu o astfel de asociere.
Acest RCP pentru Moderiba detaliază numai descrierea utilizării ribavirinei în asociere cu
(peg)interferon.
Moderiba în asociere cu peginterferon alfa-2a
Predictibilitatea răspunsului
Vezi RCP-ul produsului peginterferon alfa-2a
Rezultatele studiilor clinice în cazul pacienţilor care nu au fost trataţi anterior
Eficacitatea şi siguranţa tratamentului combinat ribavirină şi peginterferon alfa-2a a fost stabilită în
două studii pivot (NV 15801şi NV 15942), ce au inclus 2405 pacienţi. Pacienţii incluşi în studii nu au
urmat tratament anterior cu interferon, au HCC confirmată prin niveluri plasmatice detectabile de
ARN VHC, valori ridicate de ALT şi biopsie hepatică care confirmă hepatita cronică C. În studiul NR
15961 au fost incluşi numai pacienţi cu infecţie concomitentă HIV-VHC (vezi tabelul 13). Aceşti
pacienţi aveau boală HIV stabilă şi media numărului celulelor T CD4+ a fost de aproximativ 500
celule/l.
Studiul NV 15801(1121 pacienţi trataţi) a comparat eficacitatea tratamentului timp de 48 de săptămâni
cu peginterferon alfa-2a (180 mcg o dată pe săptămână) şi ribavirină (1000-1200 mg/zi) faţă de
peginterferon alfa-2a monoterapie sau terapie combinată, interferon alfa-2b şi ribavirină. Asocierea
peginterferon alfa-2a şi ribavirină a fost semnificativ mai eficientă decât asocierea interferon alfa-2b şi
ribavirină sau peginterferon alfa-2a monoterapie.
Studiul NV15942 (1284 pacienţi trataţi) a comparat eficacitatea în funcţie de durata tratamentului (24
de săptămâni sau 48 de săptămâni) pentru două tipuri de doze de ribavirină (800 mg şi 1000/1200 mg).
A se vedea tabelele 5,6, 7, respectiv tabelul 13, pentru pacienţii numai cu infecţie numai cu VHC, cu
infecţie concomitentă cu HIV-VHC, pentru schemele de tratament, durata tratamentului şi rezultatele
studiului. Răspunsul virologic a fost definit ca ARN VHC nedetectabil la testul VHC COBAS
AMPLICORTM versiunea 2.0 (limita de detectare 100 copii/ml echivalent cu 50 Unităţi
Internaţionale/ml) şi răspunsul susţinut reprezentat de un test negativ la aproximativ 6 luni după
întreruperea tratamentului.
Tabelul 5. Răspunsul virologic în populaţia generală (incluzând pacienţi cu sau fără
ciroză)
Studiul NV 15942 Studiul NV 15801
Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a
180 micrograme
(N=436)
48 de săptămâni Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-
2a
180 micrograme
(N=453)
48 de săptămâni Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Interferon alfa-2b
3 milioaneUI
(N=444)
48 de săptămâni
Răspunsul la
încheierea
tratamentului 68% 69% 52%
18
*IÎ 95% pentru diferenţă: 3% până la 16%; valoarea p (analiză stratificată Cochran-Mantel-Haenszel)
=0,003
Răspunsurile virologice la pacienţii cu infecţie VHC, trataţi cu ribavirină şi peginterferon alfa-2a, pe
baza genotipului şi a încărcăturii virale anterioare tratamentului şi pe baza genotipului, încărcăturii
virale anterioare tratamentului şi răspunsului virologic rapid în săptămâna 4, sunt prezentate în tabelul
6 şi respectiv tabelul 7. Rezultatele studiului NV 15942 furnizează argumentele pentru recomandările
de scheme terapeutice în funcţie de genotip, încărcătura virală iniţială şi răspunsul virologic în
săptămâna 4 (vezi tabelele 1, 6 şi 7).
Diferenţa dintre schemele de tratament nu a fost influenţată de prezenţa/absenţa cirozei; ca urmare,
recomandările de tratament pentru genotipul 1, 2 sau 3 sunt independente de aceste caracteristici
iniţiale.
Tabelul 6. Răspunsul virologic susţinut în funcție de genotip şi încărcătura virală anterioară
tratamentului după terapia combinată ribavirină cu peginterferon alfa-2a
Studiul NV15942 Studiul NV15801
Ribavirină
800 mg
şi
PEG-IFN
alfa-2a
180 mcg
24 de
săptămâni Ribavirină
1000/1200
mg
şi
PEG-IFN
alfa-2a
180 mcg
24 de
săptămâni Ribavirină
800 mg
şi
PEG-IFN
alfa-2a
180 mcg
48 de
săptămâni Ribavirină
1000/1200
mg
şi
PEG-IFN
alfa-2a
180 mcg
48 de
săptămâni Ribavirină
1000/1200
mg
şi
PEG-IFN
alfa-2a
180 mcg
48 de
săptămâni Ribavirină
1000/1200
mg
şi
Interferon
alfa-2b
3MUI
48 de
săptămâni
Genotip
1 29%
(29/101) 42%
(49/118)† 41%
(102/250)* 52%
(147/271)*
† 45%
(134/298) 36%
(103/285)
Încărcătu
ră virală
mică 41%
(21/51) 52%
(37/71) 55% (33/60) 65%(55/85) 53%
(61/115) 44%
(41/94)
Încărcătu
ră virală
mare 16% (8/50) 26%
(12/47) 36%
(69/190) 47%
(87/186) 40%
(73/182) 33%
(62/189)
Genotip
2/3 84%
(81/96) 81%
(117/144)79% (78/99) 80%
(123/153)71%
(100/140) 61%
(88/145)
Încărcătu
ră virală
mică 85%
(29/34) 83%
(39/47) 88% (29/33) 77% (37/48) 76%(28/37) 65%
(34/52)
Încărcătu
ră virală
mare 84%
(52/62) 80%
(78/97) 74% (49/66) 82%
(86/105) 70%
(72/103) 58%
(54/93)
Genotip
4 0% (0/5) 67% (8/12) 63% (5/8) 82% (9/11) 77%
(10/13) 45% (5/11)
Încărcătura virală mică= ≤ 800000 UI/ml; Încărcătura virală mare = > 800000 UI/ml
*Ribavirină 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mcg, 48 de săptămâni versus ribavirină 800 mg
+
peginterferon alfa-2a 180 mcg, 48 de săptămâni: Risc relativ (IÎ 95%)=1,52 (1,07 până la 2,17);
valoarea p (analiză stratificată Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,020
† Ribavirin ă 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mcg, 48 de săptămâni versus ribavirină
1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mcg, 24 de săptămâni : Risc relativ (IÎ 95%)=2,12 (1,30
până la 3,46); valoarea p (analiză stratificată Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,002 Răspunsul general
susţinut 63% 54%
*45%*
19
Posibilitatea scurtării duratei tratamentului la 24 de săptămâni la pacienţii cu genotipul 1 şi 4 a fost
examinată pe baza răspunsului virologic rapid susţinut observat la pacienţii cu
răspuns virologic rapid în săptămâna 4 a studiului NV15942 şi ML17131 (vezi Tabelul 7).
Tabelul 7. Răspuns virologic susţinut pe baza răspunsului virologic rapid în săptămâna 4 pentru
Genotipul 1 şi 4 după Terapia combinată ribavirină cu peginterferon alfa-2a la pacienţii
infectaţi cu VHC
Studiul NV15942 Studiul ML17131
Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a
180 mcg
24 de săptămâni Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a
180 mcg
48 de săptămâni Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a
180 mcg
24 de săptămâni
Genotip 1 RVR
Încărcătura virală mică
Încărcătura virală mare 90% (28/31)
93% (25/27)
75% (3/4) 92% (47/51)
96% (26/27)
88% (21/24)77% (59/77)
80% (52/65)
58% (7/12)
Genotip 1 non RVR
Încărcătura virală mică
Încărcătura virală mare 24% (21/87)
27% (12/44)
21% (9/43) 43% (95/220)
50% (31/62)
41% (64/158) -
-
-
Genotip 4 RVR (5/6)
(5/5)
92% (22/24)
Genotip 4 non RVR
(3/6)
(4/6)
-
Încărcătura virală mică= ≤ 800000 UI/ml; Încărcătura virală mare =>800000 UI/ml
*RVR= răspuns virologic rapid (ARN VHC nedetectabil) în săptămâna 4 şi ARN VHC nedetectabil în
săptămâna 24.
Datele disponibile, deşi limitate, au arătat că scurtarea duratei tratamentului la 24 de săptămâni poate
fi asociată cu un risc crescut de recădere (vezi Tabelul 8).
Tabelul 8: Cazuri de recădere a răspunsului virologic la sfârşitul tratamentului pentru populaţia
cu răspuns virologic rapid
Posibilitatea scurtării duratei tratamentului la 16 săptămâni la pacienţii cu genotip 2 sau 3 a fost
studiată pe baza răspunsului virologic rapid susţinut observat la pacienţii cu răspuns virologic rapid la
săptămâna 4 a studiului NV17317 (vezi Tabelul 9).
Studiul NV15942
Studiul NV15801
Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a
180 mcg
24 de săptămâni Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a
180 mcg
48 de săptămâni Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a
180 mcg
48 de săptămâni
Genotip 1 RVR
Încărcătură virală
mică
Încărcătură virală
mare 6,7% (2/30)
3,8% (1/26)
25% (1/4) 4,3% (2/47)
0% (0/25)
9,1% (2/22) 0% (0/24)
0% (0/17)
0% (0/7)
Genotip 4 RVR (0/5)
(0/5)
0% (0/4)
20
În cadrul studiului clinicV17317 efectuat la pacienţii infectaţi cu genotip viral 2 sau 3, toţi pacienţii au
fost trataţi cu peginterferon alfa-2a 180 micrograme s.c. săptămânal şi o doză de 800 mg ribavirină şi
au fost randomizaţi în grupuri de tratament cu durata de 16 sau 24 de săptămâni. În general,
tratamentul cu durata de 16 săptămâni a determinat un răspuns virologic susţinut mai mic (65%)
comparativ cu tratamentul cu durata de 24 de săptămâni (76%) (p 800000 UI/ml.
RVR = Răspuns viral rapid (ARN HCV negative) în săptămâna 4
În prezent nu se ştie sigur dacă o doză mai mare de ribavirină (de exemplu 1000/1200 mg/zi în funcţie
de greutatea corporală) are ca rezultat rate mai mari a RVS decât cele la doza de 800 mg/zi, atunci
când durata tratamentului este redusă la 16 săptămâni.
Datele indică faptul că scurtarea duratei tratamentului la 16 săptămâni este asociată cu un risc mai
mare de recădere (vezi Tabelul 10).
21
Tabelul 10: Cazuri de recădere a răspunsului virologic după terminarea tratamentului la
pacienţii cu Genotip 2 sau 3 cu răspuns virologic rapid
Studiul NV17317
Ribavirină 800
mg
şi
Peginterferon
alfa-2a 180 mcg
16 săptămâni Ribavirină800 mg
şi
Peginterferon
alfa-2a 180 mcg
24 de săptămâni Diferenţă de
tratament
IÎ 95% Valoarea p
Genotip 2 sau 3
RVR 15%
(67/439) 6%
(23/386) 9,3%
(5,2%; 13,6%) p<0,0001
Încărcătură virală
mică 6%
(10/155) 1%
(2/141) 5%
(0,6%; 10,3%) p=0,04
Încărcătură virală
mare 20%
(57/284) 9%
(21/245) 11.5%
(5,6%; 17,4%) p=0,0002
Tratamentul hepatitei cronice C la pacienţii care nu au răspuns anterior la tratament
În cadrul studiului MV17150, pacienţii care nu au răspuns anterior la tratamentul cu interferon alfa-2b
pegilat în asociere cu ribavirină, au fost randomizaţi în patru grupuri de tratament diferite:
peginterferon alfa-2a 360 mcg/săptămână, timp de 12 săptămâni, urmat de 180 mcg/săptămână
pentru următoarele 60 de săptămâni;
peginterferon alfa-2a 360 mcg/ săptămână timp de 12 săptămâni, urmat de 180 mcg/săptămână
pentru următoarele 36 de săptămâni;
peginterferon alfa-2a 180 mcg/săptămână timp de 72 de săptămâni;
peginterferon alfa-2a 180 mcg/săptămână timp de 48 de săptămâni.
Tuturor pacienţilor li s-a administrat ribavirină (1000 sau 1200 mg pe zi) în asociere cu peginterferon
alfa-2a. Toate braţele de tratament au avut o perioadă de monitorizare fără tratament de 24 de
săptămâni.
Regresia multiplă şi analiza eşantionului de grup au evaluat influenţa duratei tratamentului şi
administrarea dozei de inducţie identificând clar durata tratamentului de 72 de săptămâni, ca
responsabilă primar pentru obţinerea răspunsului virologic susţinut. Diferenţele în răspunsul virologic
susţinut (RVS), bazate pe durata tratamentului, factorii demografici şi cele mai bune răspunsuri la
tratamentele anterioare sunt prezentate în Tabelul 11.
Tabelul 11. Răspunsul virologic (RV) şi răspunsul virologic susţinut (RVS) la pacienţii cu
răspuns virologic la săptămâna 12 după tratamentul asociat cu ribavirină şi peginterferon alfa-
2a, la pacienţii care nu au răspuns la tratamentele anterioare cu peginterferon alfa-2b şi
ribavirină
Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-
2a 360/180 sau 180
mcg
72 sau 48 de
săptămâni (N = 942)
Pacienţi cu
RV la săptămâna
12
a (N = 876) Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-
2a 360/180 sau 180
mcg
72 de săptămâni (N =
473)
RVS la pacienţi cu
RV la săptămâna 12
b
(N = 100) Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-
2a 360/180 sau 180
mcg
48 de săptămâni
(N = 469)
RVS la pacienţi cu
RV la săptămâna 12b
(N = 57)
General
Încărcătură virală mică
Încărcătură virală mare 18% (157/876)
35% (56/159)
14% (97/686) 57% (57/100)
63% (22/35)
54% (34/63) 35% (20/57)
38% (8/21)
32% (11/34)
22
Genotip 1/4
Încărcătură virală mică
Încărcătură virală mare 17% (140/846)
35% (54/154)
13% (84/663) 55% (52/94)
63% (22/35)
52% (30/58) 35% (16/46)
37% (7/19)
35% (9/26)
Genotip 2/3
Încărcătură virală mică
Încărcătură virală mare 58% (15/26)
(2/5)
(11/19) (4/5)
—
(3/4) (3/10)
(1/2)
(1/7)
Prezenţa cirozei
Cu ciroză
Fără ciroză
8% (19/239)
22% (137/633)
(6/13)
59% (51/87)
(3/6)
34% (17/50)
Cele mai bune răspunsuri la
tratamentul anterior
≥2log
10 scădere în ARN
VHC
800000 UI/ml, Încărcătură virală mică:≤ 800000 UI/ml. aLa pacienţii la care s-a obţinut supresia virală (ARN VHC nedetectabil, <50 UI/ml) la săptămâna 12
s-a considerat că prezintă răspuns virologic la săptămâna 12. Au fost excluşi din analiză pacienţii la
care au lipsit rezultatele ARN VHC la săptămâna 12.
bLa pacienţii la care s-a obţinut supresia virală la săptămâna 12, dar la care au lipsit rezultatele ARN
VHC la finalul perioadei de monitorizare, s-a considerat că sunt pacienţi care nu au răspuns la
tratament.
În studiul HALT-C, pacienţii cu hepatită cronică C şi fibroză avansată sau ciroză, care nu au răspuns
la tratamentul anterior cu interferon alfa sau interferon alfa pegilat, în monoterapie sau în asociere cu
ribavirină, au fost trataţi cu peginterferon alfa-2a 180 mcg/săptămână şi ribavirină 1000/1200 mg
zilnic. Pacienţii care au atins nivele de ARN VHC nedetectabile, după 20 de săptămâni de tratament au
rămas pe tratamentul asociat cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină timp de 48 de săptămâni şi au fost
apoi monitorizaţi timp de 24 de săptămâni după încheierea tratamentului. Probabilitatea de apariţie a
răspunsului virologic susţinut a variat în funcţie de schema terapeutică anterioară (vezi Tabelul 12).
Tabelul 12. Răspunsul virologic susţinut în studiul HALT-C în funcţie de schema terapeutică
anterioară la pacienţii care nu au răspuns la tratamentul anterior
Tratamentul anterior Ribavirină 1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a 180 mcg
48 de săptămâni
Interferon
Interferon pegilat
Interferon plus ribavirină
Interferon pegilat plus ribavirină
27% (70/255)
34% (13/38)
13% (90/692)
11% (7/61)
Pacienţi cu infecţie VHC cu valori normale ale ALT
În studiul NR16071, pacienţii infectaţi cu VHC cu valori normale ale ALT au fost randomizaţi să li se
administreze peginterferon alfa-2a 180 micrograme pe săptămână şi ribavirină în doză de 800 mg pe zi
pentru 24 sau 48 de săptămâni, urmate de o perioadă de monitorizare fără tratament de 24 de
săptămâni sau într-un grup de control fără tratament timp de 72 de săptămâni. Răspunsurile virologice
susţinute (RVS) raportate pentru braţele de tratament ale studiului au fost similare cu cele ale braţelor
corespunzătoare de tratament din studiul NV15942.
Copii şi adolescenţi
În studiul CHIPS (Studiul Pediatric Internaţional privind Hepatita C cronică), sponsorizat de
investigator, 65 de copii şi adolescenţi (6-18 ani), cu infecţie cronică cu VHC au fost trataţi cu
23
peginterferon alfa-2a în doză de 100 mcg/m2 administrat subcutanat o dată pe săptămână şi ribavirină
15 mg/kg şi zi, timp de 24 de săptămâni (la pacienţii cu genotipuri 2 şi 3) sau timp de 48 de săptămâni
(la pacienţii cu toate celelalte tipuri de genotip). Datele de siguranţă preliminare şi limitate nu au
evidenţiat o deviere evidentă de la profilul de siguranţă cunoscut al asocierii la adulţii cu infecţie
cronică VHC, dar, important, nu a fost raportat impactul potenţial asupra creşterii. Rezultatele privind
eficacitatea au fost similare celor raportate la adulţi.
Pacienţi cu infecţie concomitentă cu HIV-VHC
Răspunsurile virologice în funcţie de genotip şi încărcătura virală anterioară tratamentului la pacienţii
cu infecţie concomitentă HIV-VHC care urmează terapie combinată ribavirină şi peginterferon alfa-2a
sunt prezentate în tabelul 13.
Tabelul 13. Răspunsul virologic susţinut în funcţie de genotip şi încărcătura virală
anterioară tratamentului după terapia combinată ribavirină cu Peginterferon alfa-2a
la pacienţii cu infecţie concomitentă HIV-VHC
Studiul NR15961
Interferon alfa-2a
3 MUI
şi
ribavirină 800 mg
48 de săptămâni Peginterferon
alfa-2a
180 mcg
şi
Placebo
48 de săptămâni Peginterferon
alfa-2a
180 mcg
şi
ribavirină 800 mg
48 de săptămâni
Toţi
pacienţii 12% (33/285)*
20% (58/286)*
40% (116/289)*
Genotip 1
Încărcătură virală
mică
Încărcătură virală
mare 7% (12/171)
19% (8/42)
3% (4/129) 14% (24/175)
38% (17/45)
5% (7/130)
29% (51/176)
61% (28/46)
18% (23/130)
Genotip 2-3
Încărcătură virală
mică
Încărcătură virală
mare 20% (18/89)
27% (8/30)
17% (10/59)
36% (32/90)
38% (9/24)
35% (23/66) 62% (59/95)
61% (17/28)
63% (42/67)
Încărcătură virală mică = ≤800000 UI/ml; Încărcătură virală mare =>800000 UI/ml
* Peginterferon alfa-2a 180 mcg ribavirină 800 mg versus interferon alfa-2a 3 milioane UI ribavirină
800 mg: Raportul cotelor (IÎ 95%) = 5,40 (3,42 - 8,54), valoarea p (analiză stratificată Cochran-
Mantel-Haenszel) = <0,0001
* Peginterferon alfa-2a 180 mcg ribavirină 800 mg versus peginterferon alfa-2a 180 μg: Raportul
cotelor (IÎ 95%) = 2,89 (1,93 – 4,32), valoarea p (analiză stratificată Cochran-Mantel-Haenszel) =
<0,0001
* Interferon alfa-2a 3 milioane UI ribavirină 800 mg versus peginterferon alfa-2a 180 mcg: Raportul
cotelor (IÎ 95%) = 0,53 (0,33 – 0,85), Valoarea p (analiză stratificată Cochran-Mantel-Haenszel)=
<0,0084.
Un studiu ulterior (NV18209) efectuat la pacienţi infectaţi concomitent cu VHC genotip 1 şi HIV a
comparat tratamentul cu peginterferon alfa-2a 180 mcg/săptămână cu ribavirină 800 mg sau 1000 mg
(la pacienţi cu greutatea <75 kg)/1200 mg (la pacienţi cu greutatea ≥75 kg) administrat zilnic timp de
48 de săptămâni. Studiul nu a fost conceput cu putere statistică referitor la eficacitate. Profilurile de
siguranţă în ambele grupuri tratate cu ribavirină au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă
cunoscut al tratamentului cu peginterferon alfa-2a în asociere cu ribavirină şi nu au indicat nicio
diferenţă relevantă, cu excepţia unei uşoare accentuări a anemiei în braţul de tratament cu ribavirină în
doză mai mare.
Ribavirină în asociere cu interferon alfa-2a
În studiile clinice la pacienţii netrataţi anterior şi la pacienţi cu recăderi care au avut hepatită cronică
de tip C documentată virologic, biochimic şi histologic, în studii clinice, a fost comparată eficacitatea
24
terapeutică a interferonului alfa-2a în monoterapie şi în asociere cu ribavirina administrată oral. La
şase luni de la sfârşitul tratamentului au fost evaluate răspunsurile susţinute biochimic şi virologic,
precum şi ameliorarea histologică.
La pacienţii cu recăderi a fost observată o creştere semnificativă statistic de 10 ori (de la 4% la 43%;
p<0,01) a răspunsului virologic susţinut şi a răspunsului biochimic susținut (M23136; N=99). De
asemenea, profilul favorabil al tratamentului combinat a fost reflectat în ratele de răspuns în funcție de
genotipul VHC sau faţă de încărcătura virală iniţială. În braţele cu terapie combinată şi, respectiv,
monoterapie cu interferon, ratele de răspuns susţinut la pacienţii cu VHC genotipul 1 au fost de 28%
faţă de 0% şi pentru genotipurile non-1 au fost de 58% faţă de 8%. În plus, ameliorarea histologică
favorizează tratamentul combinat. Într-un studiu restrâns, la pacienţii netrataţi anterior (N=40), în
cazul administrării concomitente de interferon alfa-2a (3 milioane UI de 3 ori pe săptămână) cu
ribavirină, au fost raportate rezultate favorabile (monoterapie faţă de tratament combinat; 6% faţă de
48%, p<0,04).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală a unei doze unice de ribavirină, aceasta este rapid absorbită (T
max median =
1-2 ore). După administrarea de doze unice de ribavirină, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare variază într-un interval cuprins între 140 şi 160 de ore. Datele din literatură cu privire la
ribavirină demonstrează că absorbţia se face în proporţie mare, până la 10% din doza marcată
radioactiv regăsindu-se în materiile fecale. Cu toate acestea, biodisponibilitatea absolută este de
aproximativ 45%-65%, ceea ce pare a se datora metabolizării la primul pasaj hepatic. După
administrarea dozelor unice de 200-1200 mg ribavirină există o relaţie aproximativ liniară între doză şi
ASC
tf. După administrarea ribavirinei în doze unice de 600 mg, clearance-ul plasmatic aparent mediu
al ribavirinei este cuprins în intervalul 22 - 29 litri/oră. După administrarea ribavirinei, volumul de
distribuţie este de aproximativ 4500 litri. Ribavirina nu se leagă de proteinele plasmatice.
S-a dovedit că după administrarea orală de doze unice de ribavirină, aceasta are o mare variabilitate
farmacocinetică inter- şi intra-subiecţi (variabilitate intra-subiecţi de 25% atât pentru ASC, precum şi
pentru C
max), ceea ce se poate datora metabolizării în proporţie mare la primul pasaj hepatic şi
distribuţiei în interiorul şi în afara compartimentului sanguin.
Transportul ribavirinei în compartimentele non-plasmatice a fost cel mai intens studiat în eritrocite şi
s-a identificat a se efectua, în primul rând, pe calea unui transportor nucleozidic echilibrant de tipul e
s.
Acest tip de transportor este practic prezent la nivelul tuturor tipurilor de celule şi poate fi responsabil
pentru volumul mare de distribuţie al ribavirinei. Raportul concentraţie sanguină: concentraţie
plasmatică a ribavirinei este de aproximativ 60:1; excesul de ribavirină în sânge se găseşte sub formă
de nucleotide de ribavirină sechestrate în eritrocite.
Ribavirina se metabolizează pe două căi: 1) o cale de fosforilare reversibilă, 2) o cale de degradare
care implică deribozilare şi hidroliză a amidelor care determină formarea unui metabolit triazol-
carboxiacid. Ribavirina, precum şi ambii săi metaboliţii triazol-carboxiamidă şi triazol-acid carboxilic
sunt excretaţi pe cale renală.
Conform datelor din literatură, după administrarea de mai multe doze, ribavirina se acumulează
extensiv în plasmă, ASC
12h fiind de şase ori mai mare decât cea de după administrarea de doze unice.
După administrarea orală de doze de 600 mg ribavirină de două ori pe zi, starea de echilibru a fost
atinsă după aproximativ 4 săptămâni, cu o valoare medie a concentraţiilor plasmatice în faza de platou
de aproximativ 2200 ng/ml. După întreruperea administrării, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost
de aproximativ 300 ore, ceea ce reflectă, probabil, eliminarea lentă din compartimentele
non-plasmatice.
Efectul alimentelor
După administrarea unei doze unice de ribavirină 600 mg concomitent cu ingestia unei mese cu
conţinut mare de lipide, biodisponibilitatea a fost crescută. În cazul în care ribavirina a fost
administrată concomitent cu un mic-dejun cu conţinut mare de lipide faţă de situaţia în care a fost
25
administrat à jeun, parametrii de expunere la ribavirină reprezentaţi de ASC(0-192 h) şi Cmax au crescut cu
42%, respectiv 66%. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor rezultate obţinute într-un studiu cu
doză unică. Expunerea la ribavirină după administrarea de doze multiple concomitent cu ingestia de
alimente, a fost comparabilă la pacienţii la care s-au administrat peginterferon alfa-2a şi ribavirină şi la
cei la care s-au administrat interferon alfa-2a şi ribavirină. Pentru obţinerea unor concentraţii
plasmatice optime ale ribavirinei, se recomandă ca ribavirina să fie administrată concomitent cu
ingestia de alimente.
Funcţia renală
Clearance-ul aparent al ribavirinei este redus la pacienţii cu clearance-ului creatininei ≤ 50 ml/minut,
inclusiv la pacienţii cu BRST, trataţi prin hemodializă cronică, prezentând aproximativ 30% din
valoarea constatată la pacienţii cu funcţia renală normală. Într-un studiu restrâns efectuat la pacienţii
cu insuficienţă renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei ≤ 50 ml/minut) care au primit doze
zilnice reduse de 600 mg şi, respectiv 400 mg ribavirină, s-a constatat că expunerea plasmatică la
ribavirină (ASC) este cu 20 până la 30% mai ridicată comparativ cu pacienţii cu funcţia renală
normală (clearance-ul creatininei > 80 ml/minut) care primesc doza standard de ribavirină. Pacienţii cu
BRST, trataţi prin hemodializă cronică şi cărora li s-au administrat doze zilnice de 200 mg ribavirină,
expunerea medie la ribavirină (ASC) a fost cu 20% mai mică comparativ cu pacienţii cu funcţie renală
normală, cărora li s-au administrat doze zilnice standard de ribavirină de 1000/1200 mg. Ribavirina
plasmatică este eliminată prin hemodializă, cu un raport de extracţie de aproximativ 50%; totuşi,
datorită volumului de distribuţie mare, prin hemodializă nu se elimină eficient cantităţi semnificative
de ribavirină. A fost observată o incidenţă crescută a reacţiilor adverse la pacienţii cu insuficienţă
renală moderată şi severă cărora li s-au administrat dozele stabilite în acest studiu.
Conform modelului şi simulării farmacocinetice, se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu
insuficienţă renală semnificativă (vezi pct. 4.2). Se estimează că aceste doze ajustate vor determina
niveluri de expunere plasmatică comparabile celor obţinute la pacienţii cu funcţie renală normală
trataţi cu doza standard de ribavirină. Majoritatea dozelor recomandate au fost derivate din modelări și
simulări farmacocinetice și nu au fost analizate în studii clinice.
Funcţia hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (clasificarea Child-Pugh A, B sau C),
după administrarea de prize unice, parametri farmacocinetici ai ribavirinei sunt similari cu cei la
subiecţii martor normali.
Utilizarea la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani
La vârstnici, nu s-au efectuat evaluări farmacocinetice specifice. Cu toate acestea, într-un studiu de
farmacocinetică publicat, vârsta nu a fost un factor cheie în cinetica ribavirinei; funcţia renală este
factorul determinant.
Pacienţii cu vârsta sub 18 ani
Consultaţi RCP-ul pentru medicamentul(ele) care este(sunt) indicat(e) să fie utilizate în asociere cu
Moderiba la aceast grup de pacienţi. La pacienţii cu vârsta sub 18 ani, analiza farmacocinetică a
ribavirinei nu a fost efectuată.
Farmacocinetica la diferite grupe populaţionale
A fost efectuată o analiză a farmacocineticii la diferite grupe populaţionale utilizând valori ale
concentraţiilor plasmatice ale ribavirinei din cinci studii clinice. În timp ce greutatea şi rasa au fost
covariabile semnificative statistic pentru modelul de clearance plasmatic al ribavirinei, numai efectul
greutăţii a fost semnificativ clinic. Clearance-ul plasmatic al ribavirinei a crescut în funcţie de greutate
şi a fost prezis a varia de la 17,7 la 24,8 l/oră, într-un interval de greutate de la 44 la 155 kg.
Clearance-ul creatininei (mai mare decat 34 ml/minut) nu a afectat clearance-ul plasmatic al
ribavirinei.
Transferul în lichidul seminal:
A fost studiat transferul seminal al ribavirinei. Concentraţiile ribavirinei în lichidul seminal sunt de
aproximativ de două ori mai mari comparativ cu cele din plasmă. Cu toate acestea, expunerea
sistemică la ribavirină în cazul unei partenere de sex feminin după un raport sexual cu un pacient tratat
26
a fost estimată şi a rămas extrem de limitată comparativ cu concentraţia plasmatică terapeutică ale
ribavirinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La toate speciile la care au fost efectuate studii adecvate cu doze mult mai mici decât doza
recomandată la om, ribavirina este embriotoxică şi/sau teratogenă. Au fost remarcate malformaţii ale
craniului, bolţii palatine, ochilor, obrajilor, feţei, scheletului şi tractului gastro-intestinal. Incidenţa şi
gravitatea efectelor teratogene cresc odată cu creşterea dozelor. Supravieţuirea fătului şi a
nou-născutului sunt reduse.
În studiile efectuate la animale, inclusiv la câine şi maimuţă, principala ţintă a toxicităţii ribavirinei au
fost eritrocitele. La scurt timp după iniţierea terapiei a apărut anemia, care este rapid reversibilă după
întreruperea tratamentului. Într-un studiu subcronic, la şobolan, după administrarea de doze mai mari
de 160 mg ribavirină/kg şi zi, a fost observată anemie hipoplastică.
În cadrul studiilor de toxicitate cu doze repetate efectuate la rozătoare şi câine s-au observat
leucopenie şi/sau limfopenie constantă după administrarea de ribavirină şi aceleaşi modificări, însă
tranzitorii, la maimuţă după administrarea de ribavirină în cadrul unui studiu subcronic. Studiile de
toxicitate cu doze repetate efectuate la şobolan au arătat depleţie limfo-timică şi/sau depleţia ariilor
timus-dependente ale splinei (tecile limfoide periarteriolare, pulpa albă) şi ale ganglionului limfatic
mezenteric. La câine, după administrarea de doze repetate de ribavirină, s-a constatat dilataţiei/necroză
extinsă a criptelor intestinale ale duodenului, precum şi inflamaţia cronică a intestinului subţire şi
eroziunea ileonului.
La şoarece, în studiile cu doze repetate pentru evaluarea efectelor induse de ribavirină asupra
testiculelor şi spermei, au apărut modificări ale spermei la doze mult mai mici decât cele terapeutice.
După întreruperea tratamentului, pe parcursul unuia sau a două cicluri spermatogene, a apărut
refacerea esenţială totală a toxicităţii testiculare induse de ribavirină.
Studiile de genotoxicitate au demonstrat că ribavirina exercită activitate genotoxică. Ribavirina a fost
activă într-un test de transformare in vitro. Activitatea genotoxică a fost observată in vivo prin analiza
micronucleilor la şoarece. La şobolan, evaluarea efectului letal a furnizat rezultate negative, indicând
faptul că, dacă au apărut mutaţii la şobolan, acestea nu au fost transmise prin gameţii masculini.
Ribavirina este un posibil carcinogen uman.
La maimuţă, administrarea de ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a nu determină nici un efect
toxic neprevăzut. Modificarea majoră datorată tratamentului a fost anemia reversibilă, uşoară până la
moderată, a cărei severitate a fost mai mare decât cea produsă de oricare dintre substanţele active
administrate în monoterapie.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Povidonă
Stearat de magneziu
Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
27
Macrogol 3350
Talc
Indigotină (E 132)
Ceara Carnauba
Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 3350
Talc
Albastru strălucitor (E 133)
Ceara Carnauba
Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
Albastru strălucitor (E 133)
Ceara Carnauba
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare.
Păstraţi flaconul cu capacul închis etanş pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Moderiba comprimate filmate este disponibil în flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu
un capac filetat din polipropilenă securizat pentru copii
Concentraţia de 200 mg este disponibilă în flacoane a câte 168 comprimate filmate.
Concentraţia de 400 mg este disponibilă în flacoane a câte 56 comprimate filmate.
Concentraţia de 600 mg este disponibilă în flacoane a câte 56 comprimate filmate.
Este posibil să nu fie comercializate toate dimensiunile de ambalaj.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instucţiuni de manipulare
Din cauza riscului teratogen al ribavirinei, comprimatele filmate nu trebuie sparte sau sfărâmate
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
28
Abbvie Limited
Abbott House,
Vanwall Business Park,
Vanwall Road, Maidenhead,
Berkshire, SL6 4XE
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8122/2015/01
8123/2015/01
8124/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Aprilie 2014
Data reînnoirii autorizaţiei: Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Moderiba 200 mg comprimate filmate
Moderiba 400 mg comprimate filmate
Moderiba 600 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine ribavirină 200 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine ribavirină 400 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine ribavirină 600 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine 15 mg 30 mg 45 mg lactoză (sub formă
de monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
[200 mg:] Comprimat filmat, de culoare albastră, în formă de capsulă, fără linie mediană, cu
dimensiunile de 12,0 mm x 6,0 mm, inscripţionat pe una dintre feţe cu „3RP”şi pe cealaltă faţă cu
„200”.
[400 mg:] Comprimat filmat, de culoare albastră, în formă de capsulă, fără linie mediană, cu
dimensiunile de 17,5 mm x 7,0 mm, inscripţionat pe una dintre feţe cu „3RP”şi pe cealaltă faţă cu
„400”.
[600 mg:] Comprimat filmat, de culoare albastră, în formă de capsulă, fără linie mediană, cu
dimensiunile de 18,6 mm x 7,6 mm, inscripţionat pe una dintre feţe cu „3RP”şi pe cealaltă faţă cu
„600”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Moderiba este indicat pentru tratamentul hepatitei cronice de tip C (HCC) în asociere cu alte
medicamente.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul hepatitei
cronice de tip C.
Consultaţi de asemenea şi Rezumatul caracteristicilor produsului al medicamentului(elor) utilizat (e)
concomitent cu Moderiba pentru tratamentul hepatitei C.
2
Mod de administrare
Moderiba comprimate filmate se administrează oral, divizat în două prize (dimineaţa şi seara)
concomitent cu ingestia de alimente. Datorită potenţialului teratogen al ribavirinei, comprimatele
filmate nu trebuie sparte sau sfărâmate.
Doze
Dozele recomandate
Doza de Moderiba depinde de greutatea pacientului, genotipul viral şi de medicamentul care este
utilizat în asociere (vezi Tabelul 1). Moderiba comprimate se utilizează oral, zilnic, dizizat în două
prize (dimineaţa şi seara) concomitent cu ingestia de alimente.
Tabel 1: Doza recomandată de Moderiba în funcţie de medicamentul(ele) utilizat(e) în asociere
Medicamentul
utilizat în asociere Doza zilnică de Moderiba Număr de comprimate
200/400/600 mg
Antivirale cu acţiune
direct (AAD) < 75 kg = 1000 mg 5 x 200 mg
(2 dimineaţă, 3 seara)
sau
2 x 400 mg (1 dimineaţa, 1
seara) + 1 x 200 mg
(seara)
75 kg = 1200 mg 6 x 200 mg
(3 dimineaţa, 3 seara)
sau
2 x 600 mg
(1 dimineaţa, 1 seara)
PegIFN alfa-2a
cu AAD < 75 kg = 1000 mg 5 x 200 mg
(2 dimineaţa, 3 seara)
sau
2 x 400 mg (1 dimineaţa, 1
seara) + 1 x 200 mg
(seara)
75 kg = 1200 mg 6 x 200 mg
(3 dimineaţa, 3 seara)
sau
2 x 600 mg
(1 dimineaţa, 1 seara)
3
Medicamentul
utilizat în asociere Doza zilnică de Moderiba Număr de comprimate
200/400/600 mg
PegIFN alfa-2afără
AAD Genotip 2/3
tratament la pacienţi care
nu au mai fost trataţi
anterior
Genotip 2/3/4
cu infecţie concomitentă
HIV
800 mg 4 x 200 mg(2 dimineaţa, 2
seara)
sau
2 x 400 mg(1 dimineaţa, 1
seara)
Genotip 1/4
Genotp 2/3
tratament la pacienţi care
nu au mai fost trataţi
anterior
Genotip 1
cu infecţie concomitentă
HIV
< 75 kg = 1000 mg 5 x 200 mg
(2 dimineaţa, 3 seara)
sau
2 x 400 mg (1 dimineaţa, 1
seara) + 1 x 200 mg
(seara)
75 kg = 1200 mg 6 x 200 mg
(3 dimineaţa, 3 seara)
sau
2 x 600 mg
(1 dimineaţa, 1 seara)
IFN alfa-2a
fără AAD < 75 kg = 1000 mg 5 x 200 mg
(2 dimineaţa, 3 seara)
sau
2 x 400 mg (1 dimineaţa, 1
seara) + 1 x 200 mg
(seara)
75 kg = 1200 mg 6 x 200 mg
(3 dimineaţa, 3 seara)
sau
2 x 600 mg
(1 dimineaţa, 1 seara)
4
Medicamentul
utilizat în asociere Doza zilnică de Moderiba Număr de comprimate
200/400/600 mg
PegIFN alfa-2bcu sau
fără AAD < 65 kg = 800 mg
4 x 200 mg(2 dimineaţa, 2
seara)
sau
2 x 400 mg(1 dimineaţa, 1
seara)
65 – 80 kg = 1000 mg 5 x 200 mg
(2 dimineaţa, 3 seara)
sau
2 x 400 mg (1 dimineaţa, 1
seara) + 1 x 200 mg
(evening)
81 – 105 kg = 1200 mg 6 x 200 mg
(3 dimineaţa, 3 seara)
sau
2 x 600 mg
(1 dimineaţa, 1 seara)
> 105 kg = 1400 mg 7 x 200 mg
(3 dimineaţa, 4 seara)
sau
2 x 600 mg (1 dimineaţa, 1
seara) + 1 x 200 mg
(seara )
Durata tratamentului
Durata tratamentului depinde de medicamentul(ele) cu care Moderiba este asociat și poate fi
influențată de anumite caracteristici ale pacienților sau ale virusului, inclusiv genotipul, stadiul
infecțiilor concomitente, istoricul tratamentelor anterioare sau răspunsul la tratament.
Consultaţi şi Rezumatele Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru medicamentul (ele) care sunt
utilizate în asociere cu Moderiba.
Modificări ale dozelor ca urmare a reacţiilor adverse apărute
Modificarea dozei de Moderiba depinde de medicamentul (ele) cu care este asociat.
Dacă un pacient prezintă o reacţie adversă gravă, posibil asociată cu administrarea de ribavirină, doza
de ribavirină trebuie modificată sau administrarea trebuie întreruptă, în funcţie de necesitate, până ce
reacţia adversă se remite sau scade în severitate.
Tabelul 2 prezintă recomandări privind modificarea dozei şi întreruperea administrării, în funcţie de
concentraţia de hemoglobină şi de statusul cardiac al pacientului.
5
Tabelul 2: Recomandări de modificare a dozelor pentru tratamentul anemiei determinate de
terapie
Rezultate de laborator
pentru hemoglobină Reducerea
de Moderiba la [1]/[2] dacă: Întreruperea Moderiba
dacă:**
Pacienţii fără afecţiuni
cardiace 75 kg), doza
de Moderiba trebuie redusă la 600 mg/zi (administrată ca un comprimat de 200 mg dimineaţa şi două
comprimate de 200 mg sau un comprimat de 400 mg seara).
În cazul în care reacția anormală dispare, se poate reveni la doza zilnică de Moderiba de 600 mg şi
doza poate fi crescută ulterior la 800 mg zilnic în funcție de decizia medicului curant. Cu toate acestea,
nu este recomandată revenirea la doze mai ridicate.
[2] Pentru pacienții cărora li se administrează o doză de 800 mg (105 kg), prima reducere a dozei de Moderiba este cu 200 mg/zi
(exceptând pacienții care primesc 1400 mg, pentru care reducerea dozei trebuie să fie de 400 mg/zi).
Dacă este necesar, doza de Moderiba este redusă a doua oară cu încă 200 mg/zi. Pacienții a căror doză
de Moderiba este redusă la 600 mg pe zi primesc un comprimat de 200 mg dimineața și două
comprimate de 200 mg seara.
Consultaţi şi Rezumatele Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru peginterferon alfa sau interferon
alfa pentru informaţii privind modificarea dozei și/sau întrerupere în cazul apariției unor reacții
adverse grave care pot fi asociate cu aceste medicamente.
Grupe speciale de pacienţi
Utilizarea în insuficienţa renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, schemele terapeutice recomandate de ribavirină (ajustate în funcţie
de greutate până la 75 kg) au determinat o creştere substanţială a concentraţiilor plasmatice ale
ribavirinei. La pacienţii cu clearance-ul creatininei mai mic sau egal cu 50 ml/min se recomandă
reducerea dozei zilnice totale de Moderiba, aşa cum este prezentată în Tabelul 3. (vezi şi pct. 5.2).
Tabel 3: Modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală
Clearance-ul
creatininei Doza de ribavirină (zilnică)
30 - 50 ml/min Doze alternative de 200 mg şi 400 mg o dată la 2 zile
< 300 ml/min 200 mg zilnic
Pacienţi hemodializaţi 200 mg zilnic
Tratamentul trebuie început (sau continuat dacă insuficienţa renală a apărut în timpul terapiei) cu
prudenţă extremă şi este necesară monitorizarea atentă a hemoglobinemiei, precum şi măsuri corective
care trebuie implementate în cursul terapiei, dacă este necesar (vezi pct. 4.4).
Dacă apar reacţii adverse severe sau valori anormale ale rezultatelor testelor de laborator, tratamentul
cu Moderiba trebuie întrerupt, dacă este necesar, până la dispariţia sau atenuarea reacţiilor adverse.
Dacă intoleranţa persistă după reiniţierea tratamentului cu Moderiba, Moderiba trebuie întrerupt. Nu
există date clinice disponibile privind utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală.
Utilizarea în insuficienţa hepatică
Funcţia hepatică nu influenţează farmacocinetica ribavirinei (vezi pct 5.2). De aceea, la pacienţii cu
insuficienţă hepatică, nu este necesară nicio ajustare a dozelor de Moderiba.
6
Utilizarea la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani
La vârstnici, nu s-a dovedit existenţa nici unui efect semnificativ asupra farmacocineticii ribavirinei.
Cu toate acestea, ca şi la pacienţii tineri, funcţia renală trebuie evaluată înaintea administrării
Moderiba.
Utilizarea la pacienţii cu vârsta sub 18 ani
Tratamentul cu Moderiba nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi (<18 ani) datorită
insuficienţei datelor privind siguranţa şi eficacitatea în asociere cu alte medicamente utilizate pentru
tartamentul hepatitei C. La copii şi adolescenţi (6-18 ani) în asociere cu peginterferon alfa-2a, sunt
disponibile doar date limitate privind siguranţa şi eficacitatea.O evaluare a raportului beneficiu/risc
privind utilizarea Moderiba la copii trebuie efectuată pentru fiecare caz în parte (vezi pct. 4.4).
.
4.3 Contraindicaţii
Moderiba este contraindicat în următoarele cazuri:
- hipersensibilitate la ribavirină sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
- gravide (vezi pct 4.4). Tratamentul cu Moderiba nu trebuie început, până când nu se obţine un
test de sarcină negativ imediat înainte de iniţierea terapiei.
- femei care alăptează (vezi pct. 4.6).
- afecţiuni cardiace severe preexistente, inclusiv afecţiuni cardiace instabile sau necontrolate
terapeutic în ultimele 6 luni.
- insuficienţă hepatică severă sau ciroză hepatică decompensată.
- hemoglobinopatii (de exemplu talasemie, siclemie).
Consultaţi şi Rezumatele Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru medicamentul (ele) care este (sunt)
utilizat(e) în asociere cu Moderiba pentru informaţii privind contraindicaţiile asociate utilizării acestor
medicamente.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu este recomandată administrarea de Moderiba în monoterapie.
Terapia asociată de ribavirină și (peg)interferon alfa
Există mai multe reacții adverse severe legate de această terapie cu ribavirină în asociere cu
(peg)interferon alfa. Acestea includ:
- Efecte psihiatrice și la nivelul sistemului nervos central severe (precum depresie, idei suicidale,
tentativă de suicid și comportament agresiv, etc.)
- Tulburări de vedere severe
- Tulburări dentare şi periodontale
- Inhibare a creșterii la copii și adolescenți care poate fi ireversibilă la unii pacienți
Înainte de inițierea terapiei, vă rugăm să consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP)
pentru (peg)interferon alfa pentru informaţii suplimentare privind recomandările de urmărire și
management referitoare la aceste reacții adverse.
Teratogenitate ( vezi pct 4.6)
Înainte de începerea terapiei cu ribavirină, medicul trebuie să informeze în mod cuprinzător pacientul
privind riscul teratogen al ribavirinei, despre necesitatea contracepţiei eficace şi continue, posibilitatea
ca metodele de contracepţie să eşueze şi posibilele consecinţe ale apariţiei unei sarcini în timpul
terapiei cu ribavirină. Pentru monitorizarea de laborator a sarcinii vezi Teste de laborator.
Carcinogenitate:
În unele studii in vitro şi in vivo asupra genotoxicităţii, ribavirina s-a dovedit a fi mutagenă.
Nu poate
fi exclus un potenţial efect carcinogen al ribavirinei (vezi pct 5.3).
Hemoliza şi aparatul cardiovascular
La până la 15% dintre pacienţii trataţi cu ribavirină în doze de 1000/1200 mg ribavirină timp de 48 de
săptămâni în asociere cu peginterferon alfa-2a şi până la 19% dintre pacienţii trataţi cu interferon
7
alfa-2a s-a observat o scădere a valorii hemoglobinei la 10 g/dl. Atunci când ribavirina în doze de
800 mg ribavirină a fost administrată concomitent cu peginterferon alfa-2a timp de 24 de săptămâni,
3% dintre pacienţi au prezentat o scădere a valorii hemoglobinei la < 10 g/dl. Riscul dezvoltării
anemiei este mai mare la femei. Deşi ribavirina nu are efecte directe cardiovasculare, anemia asociată
administrării ribavirinei poate determina deteriorarea funcţiei cardiace sau exacerbarea simptomelor
afecţiunilor coronariene sau ambele. De aceea, la pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente,
Moderiba trebuie administrat cu prudenţă. Funcţia cardiacă trebuie evaluată înainte de începerea
tratamentului şi monitorizată clinic în timpul terapiei; dacă apar modificări, terapia trebuie întreruptă
(vezi pct. 4.2). Pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic şi/sau
afecţiuni cardiace anterioare sau curente trebuie monitorizaţi cu atenţie. Se recomandă ca la pacienţii
cu afecţiuni cardiace preexistente să se efectueze electrocardiograme înainte şi în timpul tratamentului.
Aritmiile cardiace (în special cele supraventriculare) răspund, de obicei, la tratamentul convenţional,
dar pot necesita întreruperea tratamentului.
În literatura de specialitate, a fost raportată apariţia pancitopeniei şi supresiei medulare în decurs de 3
până la 7 săptămâni după administrarea ribavirinei şi a peginterferonului concomitent cu azatioprină.
Această mielotoxicitate a fost reversibilă în decurs de 4 până la 6 săptămâni de la întreruperea
tratamentului antiviral al VHC şi tratamentului concomitent cu azatioprină şi nu a reapărut după
reintroducerea niciunuia dintre tratamente în monoterapie (vezi pct. 4.5).
Administrarea ribavirinei în asociere cu peginterferon alfa-2a pentru tratamentul pacienţilor cu
hepatită C cronică la care tratamentul iniţial a eşuat, nu a fost studiată adecvat la pacienţii la care s-a
întrerupt tratamentul anterior ca urmare a reacţiilor adverse hematologice. Medicii care iau în
considerare tratamentul la aceşti pacienţi trebuie să evalueze atent riscurile comparativ cu beneficiile
unui nou tratament.
Hipersensibilitate acută:
Dacă apare o reacţie de hipersensibilitate acută (de exemplu, urticarie, angioedem, bronhoconstricţie,
anafilaxie), tratamentul cu Moderiba trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiat tratament adecvat. Nu
este necesară întreruperea tratamentului dacă apare erupţie cutanată tranzitorie.
Funcţia hepatică:
La pacienţii la care apare decompensare hepatică în timpul tratamentului, administrarea Moderiba în
asociere cu alte medicamente trebuie întreruptă. Tratamentul trebuie întrerupt atunci când creşterea
valorilor ALT este progresivă şi semnificativă clinic, deşi dozele au fost reduse sau atunci când este
însoţită de creşterea bilirubinei directe.
Insuficienţă renală:
La pacienţii cu insuficienţă renală, farmacocinetica ribavirinei este modificată din cauza scăderii
clearance-ului aparent la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2). De a
ceea, se recomandă ca funcţia renală să fie
evaluată la toți pacienţii înainte de iniţierea terapiei cu Moderiba, de preferat prin măsurarea
clearance-ului plasmatic al creatininei la pacientul respectiv. La pacienţii cu creatininemia 2 mg/dl
sau cu clearance-ului plasmatic al creatininei 50 ml/minut, s-a observat o creştere semnificativă a
concentraţiilor plasmatice ale ribavirinei, de aceea la aceşti pacienţi sunt recomandate ajustări ale
dozelor de Moderiba (vezi pct. 4.2 şi 5.2). În timpul tratamentului, valoarea hemoglobinei trebuie
monitorizată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsuri corectoare (vezi pct. 4.2).
Transplant:
Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu peginterferon-alfa-2a şi ribavirină nu au fost stabilite la
pacienţii cu transplant hepatic şi alte tipuri de transplant. În cazul administrării peginterferon-alfa-2a în
monoterapie sau în asociere cu ribavirină a fost raportat rejetul de grefă în transplantul hepatic şi renal.
Infecţie concomitentă HIV/VHC
A se vedea Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru medicamentul(ele) antiretroviral(e) care
trebuie administrat(e) în acelaşi timp cu terapia pentru VHC, pentru atenţionări şi managementul
toxicităţii specifice fiecărui medicament şi pentru potenţialul de a se suprapune peste toxicitatea
ribavirinei şi a celorlalte medicamente. În studiul NR15961, la pacienţii trataţi concomitent cu
8
stavudină şi interferon, cu sau fără ribavirină, incidenţa pancreatitei şi/sau a acidozei lactice a fost de
3% (12/398).
Pacienţii cu hepatită cronica virală de tip C infectaţi concomitent cu HIV şi la care se administrează
Terapie anti-retrovirală cu activitate intensă (HAART) pot prezenta un risc crescut de apariţie a
reacţiilor adverse grave (de exemplu, acidoză lactică, neuropatie periferică, pancreatită).
Pacienţii cu infecţie concomitentă care au ciroză avansată şi urmează terapie HAART pot prezenta, de
asemenea, un risc crescut de decompensare hepatică şi posibil de deces dacă sunt trataţi cu ribavirină
în asociere cu interferoni. Variabilele iniţiale la pacienţii cirotici cu infecţie concomitentă care pot fi
asociate cu decompensare hepatică includ: bilirubină serică crescută, hemoglobină scăzută, fosfatază
alcalină crescută sau număr scăzut de plachete sanguine, precum şi tratament cu didanozină (ddI). Se
recomandă precauţie la asocierea peginterferon alfa-2a şi Moderiba la HAART (vezi pct. 4.5).
Nu se recomandă utilizarea concomitentă a Moderiba şi zidovudinei, datorită riscului crescut de
apariţie a anemiei (vezi pct. 4.5)
În timpul tratamentului, pacienţii cu infecţie concomitentă trebuie atent monitorizaţi, pentru decelarea
semnelor şi simptomelor de decompensare hepatică (incluzând ascită, encefalopatie, sângerare
variceală, afectarea funcţiei de sinteză hepatică; de exemplu, scor Child-Pugh mai mare sau egal cu 7).
Clasificarea Child-Pugh poate fi influenţată de factori legaţi de tratament (de exemplu
hiperbilirubinemia indirectă, scăderea albuminemiei) şi nu este neapărat determinată de
decompensarea hepatică. Tratamentul cu Moderiba în asociere cu alte medicamente trebuie întrerupt
imediat la pacienţii cu decompensare hepatică.
Administrarea asociată de Moderiba şi didanozină nu este recomandată din cauza riscului de toxicitate
mitocondrială (vezi pct. 4.5). Mai mult, administrarea asociată de Moderiba şi stavudină trebuie
evitată pentru a limita riscul suprapunerii toxicităţilor mitocondriale.
Teste de laborator
La toţi pacienţii trebuie să se efectueze înainte de iniţierea terapiei teste hematologice standard şi teste
biochimice (hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi diferenţial, numărul de trombocite,
electroliţi, glicemie, creatininemie, testele funcţionale hepatice, acid uric). Valorile iniţiale acceptabile
care pot fi considerate ca reper înainte de iniţierea terapiei cu Moderiba:
Hemoglobina : 12 g/dl (la femei);
13 g/dl (la bărbaţi)
La pacienţii infectaţi concomitent cu HIV-HVC, datele de eficacitate şi siguranţă sunt limitate (N=51)
pentru pacienţii cu un număr de celule CD
4 mai mic de 200 celule/μl. Este recomandată precauţie la
pacienţii cu număr scăzut de celule CD
4.
Evaluările de laborator trebuie efectuate în săptămânile 2 şi 4 de tratament şi apoi periodic, după cum
este adecvat clinic.
Pentru femeile de vârstă fertilă: Pacientele trebuie să efectueze lunar teste de sarcină de rutină în
timpul tratamentului şi timp de 4 luni după încheierea tratamentului. Partenerele pacienţilor de sex
masculin trebuie să efectueze lunar teste de sarcină de rutină în timpul tratamentului şi timp de 7 luni
după încheierea tratamentului.
Datorită hemolizei, acidul uric poate să crească în timpul tratamentului cu ribavirină, de aceea,
pacienţii predispuşi, trebuie atent monitorizaţi pentru apariţia gutei.
Tulburări dentare şi periodontale:
La pacienţii cărora li se administrează terapie asociată cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină, s-au
raportat tulburări dentare şi periodontale care pot duce la pierderea dinţilor. În plus, în timpul
tratamentului de lungă durată cu asocierea peginterferon alfa-2a şi ribavirină, uscăciunea gurii poate
avea un efect negativ asupra dinţilor şi asupra mucoaselor de la nivelul cavităţii bucale. Pacienţii
9
trebuie să se spele pe dinţi minuţios, de două ori pe zi, şi să facă examinări dentare regulate. În plus,
unii pacienţi pot prezenta vărsături. Dacă aceste reacţii apar, pacienţii trebuie sfătuiţi să-şi clătească
gura minuţios după.
Lactoză
Acest medicament conţine lactoză: pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţa la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii asupra interacţiunilor dintre ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a şi
interferon alfa-2b şi antiacide. Concentraţiile plasmatice ale ribavirinei sunt similare în cazul
administrării în monoterapie sau în asociere cu interferon alfa-2b sau peginterferon alfa-2a.
După întreruperea tratamentului cu ribavirină, datorită timpului lung de înjumătăţire plasmatică al
Moderiba, orice potenţial de interacţiune poate persista până la 2 luni (de 5 ori timpul de înjumătăţire
plasmatică al ribavirinei).
Rezultatele studiilor in vitro care au utilizat atât preparate microzomale hepatice, atât de la om cât şi
au şobolan, au indicat că ribavirina nu prezintă metabolizare mediată de enzimele citocromului P 450
pentru ribavirină. Ribavirina nu inhibă enzimele citocromului P 450. Studiile de toxicitate nu au
evidenţiat nicio dovadă că ribavirina induce enzimele hepatice. De aceea, există un potenţial minim de
interacţiuni la nivelul enzimelor citocromului P450.
Antiacide
După administrarea orală a 600 mg ribavirină, biodisponibilitatea a fost redusă de administrarea
concomitentă cu un antiacid conţinând magneziu, aluminiu şi meticonă; ASC
tf a scăzut cu 14%. În
acest studiu este posibil ca scăderea biodisponibilităţii să apară ca urmare a tranzitului întârziat al
ribavirinei sau modificării pH-ului. Această interacţiune nu este considerată semnificativă clinic.
Analogi nucleozidici
Studiile in vitro, au dovedit că ribavirina inhibă fosforilarea zidovudinei şi stavudinei. Nu se cunoaşte
semnificaţia clinică a acestei constatări. Cu toate acestea, aceste constatări in vitro indică posibilitatea
ca utilizarea concomitentă a ribavirinei și zidovudinei sau stavudinei să determine creşterea viremiei
HIV. De aceea, la pacienţii trataţi cu Moderiba concomitent cu oricare dintre cele două medicamente,
se recomandă ca valorile ARN HIV să fie monitorizate atent. Dacă valoarea ARN HIV creşte, trebuie
reconsiderată utilizarea ribavirinei concomitent cu inhibitori de revers-transcriptază.
Didanozină (ddI)
Administrarea asociată a ribavirinei şi didanozinei nu este recomandată. Expunerea la didanozină sau
metaboliţii săi activi (dideoxiadenozin 5’-trifosfat) creşte in vitro, când didanozina este administrată în
asociere cu ribavirină. În cazul asocierii cu ribavirină, au fost raportate insuficienţă hepatică letală,
precum şi neuropatie periferică, pancreatită şi hiperlactatemie/acidoză lactică simptomatică.
Azatioprină
Prin efectul său inhibitor asupra inozin-monofosfat dehidrogenazei, ribavirina poate interfera cu
metabolizarea azatioprinei putând determina acumularea 6-metiltioinozinei monofosfat (6-MTIMP),
care a fost asociată cu mielotoxicitate la pacienţii trataţi cu azatioprină. Trebuie evitată administrarea
de ribavirinei şi peginterferon alfa-2a concomitent cu azatioprină. În cazurile individuale în care
beneficiul administrării ribavirinei concomitent cu azatioprina depăşeşte riscul potenţial, se recomandă
monitorizarea hematologică atentă în timpul administrării concomitente de azatioprină pentru a
identifica semnele de mielotoxicitate, moment în care tratamentul cu aceste medicamente trebuie oprit
(vezi pct. 4.4).
10
Pacienţi cu infecţie concomitentă HIV-VHC
Nu s-au observat dovezi clare de interacţiuni medicamentoase la 47 de pacienţi cu infecţie
concomitentă HIV-VHC care au încheiat un substudiu farmacocinetic cu durata de 12 săptămâni,
pentru examinarea efectului ribavirinei asupra fosforilării intracelulare a câtorva inhibitori nucleozidici
de reverstranscriptază (lamivudină şi zidovudină sau stavudină). Totuşi, datorită variabilităţii foarte
mari, intervalul de încredere este relativ larg. Expunerea plasmatică la ribavirină nu pare afectată de
administrarea concomitentă de inhibitori nucleozidici de revers transcriptază (INRT).
Agravarea anemiei ca urmare administrării ribavirinei a fost raportată în cazul în care zidovudina a
fost administrată în cadrul schemei terapeutice utilizate pentru tratamentul HIV, deşi mecanismul
exact rămâne să fie elucidat. Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei şi zidovudinei, din
cauza riscului crescut de apariţie a anemie (vezi pct.4.4). Trebuie luată în considerare înlocuirea
zidovudinei în schema terapeutică combinată ART, dacă aceasta este deja stabilită. Acest aspect poate
fi important în mod special la pacienţii cu antecedente personale de anemie indusă de zidovudină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Date preclinice
Pentru ribavirină, a fost demonstrat un potenţial teratogen şi/sau embriocid semnificativ la toate
speciile de animale la care s-au efectuat studii adecvate, aceste efecte apărând la doze mult mai mici
decât cele recomandate la om. Au fost observate malformaţii ale craniului, bolţii palatine, ochilor,
maxilarelor, membrelor, scheletului şi tractului gastro-intestinal. Incidenţa şi gravitatea efectelor
teratogene au crescut cu creşterea dozei de ribavirină. Au fost reduse rata de supravieţuire a fătului şi a
nou-născutului.
Pacienţi de sex feminin
La gravide, administrarea Moderiba este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4). La pacienţii de sex
feminin sunt necesare precauţii speciale pentru a evita apariţia sarcinii. Tratamentul cu Moderiba nu
trebuie iniţiat până când nu se obţine un rezultat negativ la testul de sarcină, imediat înainte de
iniţierea terapiei. Orice metodă contraceptivă poate eşua. De aceea, este foarte important ca femeile de
vârstă fertilă şi partenerii lor să utilizeze o metodă de contracepţie eficace în timpul terapiei şi timp de
4 luni după încheierea tratamentului; în acest timp, trebuie efectuate lunar teste de sarcină, de rutină.
Dacă intervine o sarcină în timpul terapiei sau în perioada de 4 luni de la întreruperea terapiei, pacienta
trebuie informată asupra riscului teratogen semnificativ al ribavirinei asupra fătului.
Pacienţii de sex masculin şi partenerele lor
Trebuie acordată o deosebită atenţie evitării apariţiei unei sarcini la partenerele pacienţilor de sex
masculin care sunt trataţi cu Moderiba. Ribavirina se acumuleaz
ă la nivel intracelular şi se elimină
foarte lent din organism. În studiile efectuate la animale, ribavirina a determinat modificări ale spermei
la doze mai mici decât doza administrată la om. Nu se ştie dacă ribavirina conţinută în spermă exercită
un efect teratogen asupra fertilizării ovulului. De aceea, pacienţilor de sex masculin sau partenerelor
acestora de vârstă fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze o metodă de contracepţie eficace în
timpul tratamentului cu Moderiba şi încă o perioadă de 7 luni după încheierea terapiei. Femeile trebuie
să aibă test de sarcină negativ, înainte de începerea tratamentului. Pacienţii de sex masculin ale căror
partenere sunt gravide trebuie să fie instruiţi să utilizeze prezervativul pentru a reduce la minimum
transportul de ribavirină către parteneră.
Alăptarea
Nu se ştie dacă ribavirina se excretă în laptele matern uman. Datorită reacţiilor adverse potenţiale la
sugar, alăptarea trebuie întreruptă înainte de începerea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Moderiba nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, peginterferon alfa, interferon alfa,sau alte medicamente
utilizate în asociere cu Moderiba pot să aibă un efect. Pentru informaţii suplimentare a se vedea RCP
pentru medicamentul(ele) utilizat(e) în asociere cu Moderiba.
11
4.8 Reacţii adverse
Cea mai mare problemă de siguranță a ribavirinei este anemia hemolitică care apare în primele
săptămâni de tratament. Anemia hemolitică asociată terapiei cu ribavirină poate determina deteriorarea
funcției cardiace și/sau agravarea bolii cardiace preexistente. La unii pacienți s-a observat, de
asemenea, o creștere a valorilor acidului uric și bilirubinei indirecte asociată cu hemoliza (vezi mai jos
și pct. 4.4).
Evenimentele adverse enumerate în acest capitol au fost raportate iniţial în studii clinice şi/sau ca
reacţii adverse spontane la pacienţii atunci când ribavirina a fost utilizată în asociere cu interferon alfa-
2a sau peginterferon alfa-2a.
Evenimentele adverse la pacienţii cărora li se administrează ribavirină în asociere cu interferon alfa-2a
sunt esenţial aceleaşi cu cele raportate pentru ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a.
În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
A se vedea informaţiile din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru medicamentul(ele)
utilizat(e) în asociere cu Moderiba, referitor la informaţii suplimentare privind reacţiile adverse pentru
aceste medicamente.
Hepatita cronică C
Cel mai frecvent raportate evenimente adverse în cazul administrării ribavirinei în asociere cu
peginterferon alfa-2a 180 micrograme, au fost, în cea mai mare parte, uşoare până la moderate ca
severitate. Cele mai multe dintre ele au fost controlabile, fără a fi necesară întreruperea tratamentului.
Tratamentul hepatitei cronice C la pacienţii care nu au răspuns anterior la tratament
În general, profilul de siguranţă pentru ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a a fost similar la
pacienţii care nu au răspuns anterior la tratament şi la pacienţii care nu au fost trataţi anterior. În cadrul
unui studiu clinic efectuat la pacienţi care nu au răspuns anterior la tratamentul cu interferon alfa-2b
pegilat/ribavirină, expuşi la tratament pentru 48 sau 72 de săptămâni, frecvenţa retragerii din studiu ca
urmare a evenimentelor adverse sau a rezultatelor anormale ale testelor de laborator apărute în timpul
tratamentului cu ribavirină şi peginterferon alfa-2a a fost de 6%, respectiv 7% în braţele de tratament
cu durata de 48 de săptămâni şi de 12%, respectiv 13%, în braţele de tratament cu durata de 72 de
săptămâni. Similar, pentru pacienţii cu ciroză sau cu evoluţie clinică spre ciroză, frecvenţa retragerii
din studiu în cazul tratamentului cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină a fost mai mare în braţele de
tratament cu durata de 72 de săptămâni (13% şi 15%) comparativ cu braţele de tratament cu durata de
48 de săptămâni (6% şi 6%). Pacienţii care s-au retras din studiile anterioare efectuate cu interferon
alfa-2b pegilat/ribavirină ca urmare a efectelor toxice hematologice apărute nu au fost înrolaţi în acest
studiu clinic.
În cadrul unui alt studiu clinic, pacienţii cu fibroză avansată sau ciroză care nu au răspuns la tratament
(scorul Ishak cuprins între 3 şi 6) şi numărul iniţial al trombocitelor nu mai mic de 50000/mm3 au fost
trataţi timp de 48 de săptămâni. Rezultatele anormale hematologice ale testelor de laborator, observate
în cursul primelor 20 de săptămâni ale studiului clinic, au inclus anemie (26% dintre pacienţi au
prezentat hemoglobinemia <10 g/dl), neutropenie (30% din pacienţi au prezentat numărul absolut al
neutrofilelor (NAN) <750/mm3) şi trombocitopenie (13% din pacienţi au prezentat un număr de
trombocite <50000/ mm3) (vezi pct. 4.4).
Infecţia concomitentă cu virusul hepatitei cronice C şi virusul imunodeficienţei umane
La pacienţii infectaţi concomitent cu HIV-VHC, profilele evenimentelor adverse clinice raportate
pentru peginterferon alfa-2a ca monoterapie sau în asociere cu ribavirină au fost similare acelora
observate la pacienţii infectaţi numai cu VHC. La pacienţii infectaţi cu HIV-VHC, cărora li se
administrează terapie asociată cu ribavirină şi peginterferon alfa-2a, au fost raportate la ≥1% până la
≤2% dintre pacienţi alte reacţii adverse: hiperlactacidemie/acidoză lactică, gripă, pneumonie, labilitate
emoţională, apatie, tinitus, durere faringo-laringiană, cheilită, lipodistrofie dobândită şi cromaturie.
Tratamentul cu peginterferon alfa-2a a fost asociat cu scăderea numărului absolut de celule CD4+ în
12
cursul primelor 4 săptămâni, fără reducerea procentajului de celule CD4+. Scăderea numărului de
celule CD4+ a fost reversibilă după reducerea dozei sau întreruperea terapiei. Utilizarea peginterferon
alfa-2a nu a avut impact negativ observabil asupra controlului viremiei HIV în timpul terapiei sau
ulterior. La pacienţii cu infecţie concomitentă, cu număr de celule CD4+ < 200/µl sunt disponibile
date de siguranţă limitate (N=51) (vezi RCP peginterferon alfa-2a).
În tabelul 4 sunt prezentate reacţiile adverse raportate la pacienţii trataţi cu ribavirină initial în asociere
cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a.
Tabelul 4. Reacţii adverse raportate la pacienţii infectaţi cu VHC, trataţi cu ribavirină initial în
asociere cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a în funcţie de sisteme
Foarte
frecvente
(≥ 1/10)
Frecvente
(≥ 1/100 to
< 1/10) Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 to
< 1/100) Rare
(≥ 1/10,000
to
< 1/1000) Foarte rare
(< 1/10,000)
Frecvenţă
necunoscută
(Identificate
după punerea pe
piaţă)
Infecţii şi infestări
Infecţii ale
tractului
respirator
superior, bronşită,
candidoză orală,
herpes simplex Infecţii ale
tractului
respirator
inferior,
pneumonie,
infecţii ale
tractului
urinar,infecţii
cutanate Endocardită,
Otită externă
Tulburări hematologice şi limfatice
Anemie,
neutropenie Trombocitopenie,
limfadenopatie Pancitopenie Anemie
aplastică Aplazie
eritrocitară pură
Tulburări ale sistemului imunitar
Sarcoidoză,
tiroidită Anafilaxie,
lupus
eritematos
sistemic,
poliartrită
reumatoidă Purpură
trombocitopeni
că idiopatică
sau trombotică Rejet de grefă
hepatică şi
renală, boală
Vogt-Koyanagi-
Harada
Tulburări endocrine
Hipotiroidism,
hipertiroidism Diabet zaharat
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Anorexie Deshidratare
Tulburări psihice
Depresie,
insomnie Schimbări de
dispoziţie,
tulburări
emoţionale,
anxietate,
agresivitate,
nervozitate,
scăderea
libidoului Ideaţie
suicidară,
halucinaţii,
furie Suicid,
tulburări
psihotice Manie, tulburări
bipolare, ideaţie
de omucidere
13
Foarte
frecvente
(≥ 1/10)
Frecvente
(≥ 1/100 to
< 1/10) Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 to
< 1/100) Rare
(≥ 1/10,000
to
< 1/1000) Foarte rare
(< 1/10,000)
Frecvenţă
necunoscută
(Identificate
după punerea pe
piaţă)
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee,
ameţeli,
dificultăţi de
concentrare Tulburări de
memorie, sincopă,
slăbiciune,
migrenă,
hipoestezie,
hiperestezie,
parestezie,
tremor,
modificarea
gustului,
coşmaruri,
somnolenţă Neuropatie
periferică Comă,
convulsii,
paralizie
facială Ischemie
cerebrovascula
ră
Tulburări oculare
Vedere
înceţoşată, durere
oculară,
inflamaţie
oculară,
xeroftalmie Hemoragie
retiniană Neuropatie
optică, edem
papilar,
tulburări
vasculare
retiniene,
retinopatie,
ulcer cornean Pierderea
vederii Dezlipire
seroasă de retină
Tulburări acustice şi vestibulare
Vertij, otalgii,
tinitus Surditate
Tulburări cardiace
Tahicardie,
palpitaţii, edeme
periferice Infarct
miocardic,
insuficienţă
cardiacă
congestivă,
angină
pectorală,
tahiaritmie
supraventricu
lară, fibrilaţie
atrială,
pericardită
Tulburări vasculare
Hiperemie
facială,
hipotensiune
arterilală Hipertensiune
arterială Hemoragie
cerebrală,
vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
14
Foarte
frecvente
(≥ 1/10)
Frecvente
(≥ 1/100 to
< 1/10) Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 to
< 1/100) Rare
(≥ 1/10,000
to
< 1/1000) Foarte rare
(< 1/10,000)
Frecvenţă
necunoscută
(Identificate
după punerea pe
piaţă)
Dispnee, tuse Dispnee de efort,
epistaxis,
rinofaringită,
congestia
sinusurilor,
congestie nazală,
rinită, durere
faringiană Wheezing Pneumonită
interstiţială
cu evoluţie
letală,
embolism
pulmonar
Tulburări gastrointestinale
Diaree, greaţă,
durere
abdomina
lă Vărsături,
dispepsie,
disfagie, ulceraţii
orale, sângerări
gingivale, glosită,
stomatită,
flatulenţă,
constipaţie,
xerostomie Sângerări
gastrointestina
le, cheilită,
gingivită Ulcer peptic,
pancreatită Colită
ischemică, colită
ulcerativă,
pigmentarea
limbii
Tulburări hepatobiliare
Disfuncţie
hepatică Insuficienţă
hepatică,
colangită,
steatoză
hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Alopecie,
dermatită,
prurit,
xerodermie Erupţie cutanată
tranzitorie,
transpiraţie
abundentă,
psoriazis,
urticarie, eczeme,
manifestări
cutanate, reacţii
de
fotosensibilitate,
transpiraţii
nocturne Necroliză
epidermică
toxică,
sindrom
Stevens-
Johnson,
angioedem,
eritem
polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mialgie,
artralgie Dureri lombare,
artrită, slăbiciune
musculară, dureri
osoase, dureri
cervicale, dureri
musculoscheletice
, crampe
musculare Miozită Rabdomioliză
15
Foarte
frecvente
(≥ 1/10)
Frecvente
(≥ 1/100 to
< 1/10) Mai puţin
frecvente
(≥ 1/1000 to
< 1/100) Rare
(≥ 1/10,000
to
< 1/1000) Foarte rare
(< 1/10,000)
Frecvenţă
necunoscută
(Identificate
după punerea pe
piaţă)
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Insuficienţă
renală, sindrom
nefrotic
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Impotenţă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Pirexie,
frisoane,
durere,
astenie,
fatigabilitate,
iritabilitate Dureri toracice,
sindrom pseudo-
gripal, stare
generală de rău,
letargie, bufeuri,
sete
Investigaţii
Scădere în
greutate
Leziuni, intoxicaţii
Supradozaj
Rezultatele analizelor de laborator
În studiile clinice care au evaluat administrarea ribavirinei în asociere cu peginterferon alfa-2a sau
interferon alfa-2a, majoritatea cazurilor de modificări ale rezultatelor analizelor de laborator au fost
tratate prin ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2). În cazul tratamentului asociat cu peginterferon alfa-2a şi
ribavirină, până la 2% dintre pacienţi au prezentat valori crescute ale ALT care au determinat
modificarea dozei sau întreruperea tratamentului.
Hemoliza este reacţia adversă toxică care limitează doza în cazul tratamentului cu ribavirină. Până la
15% dintre pacienţii trataţi cu ribavirină în doze de 1000/1200 mg ribavirină timp de 48 de săptămâni
în asociere cu peginterferon alfa-2a şi la până la 19% dintre pacienții trataţi în asociere cu interferon
alfa-2a au observat o scădere a hemoglobinemiei la valori 10 g/dl. Când ribavirina în doze de 800 mg
a fost administrată concomitent cu peginterferon alfa-2a timp de 24 de săptămâni, 3% dintre pacienţi
au prezentat o scădere a hemoglobinemiei la valori <10 g/dl. În majoritatea cazurilor scăderea
valorilor hemoglobinei a apărut în prima perioadă a tratamentului şi s-a stabilizat odată cu o creştere
compensatorie a reticulocitelor.
Majoritatea cazurilor de anemie, leucopenie şi trombocitopenie au fost uşoare (gradul 1 OMS).
Modificări ale rezultatelor testelor de laborator de gradul 2 OMS au fost raportate pentru hemoglobină
(4% dintre pacienţi), leucocite (24% dintre pacienţi) şi trombocite (2% dintre pacienţi). La 24%
(216/887) şi respectiv 5% (41/887) dintre pacienţii la care s-a administrat ribavirină în doze de
1000/1200 mg timp de 48 de săptămâni în asociere cu peginterferon alfa-2a au fost observate
neutropenie moderată (numărul absolut de neutrofile (NAN): 0,749-0,5 x 109/l) şi severă (NAN: 0,5
x 109 /l).
16
La unii pacienţi trataţi cu ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a s-a
observat o creştere a valorilor acidului uric şi a bilirubinemiei indirecte asociată cu hemoliză, iar
valorile au revenit la nivelul iniţial într-o perioadă de 4 săptămâni după încheierea tratamentului. În
cazuri rare (2/755), acestea au fost asociate cu manifestări clinice (episod acut de gută).
Rezultatele analizelor de laborator la pacienţi cu infecţie concomitentă HIV-VHC
Chiar dacă toxicitatea hematologică, reprezentată de neutropenie, trombocitopenie şi anemie, apare
mai frecvent la pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV-VHC, majoritatea pot fi controlate prin
modificarea dozei şi utilizarea factorilor de creştere sau, mai puţin frecvent, prin întreruperea
prematură a tratamentului. Scăderea numărului absolut al neutrofilelor sub 500 celule/mm
3 a fost
observată la 13% şi 11% dintre pacienţii trataţi cu peginterferon alfa-2a în monoterapie, respectiv în
terapie combinată. Scăderea numărului trombocitelor sub 50000/mm
3 a fost observată la 10% şi 8%
dintre pacienţii trataţi cu peginterferon alfa-2a în monoterapie, respectiv în terapie combinată. Anemia
(hemoglobina <10 g/dl) a fost raportată la 7% şi 14% dintre pacienţii trataţi cu peginterferon alfa-2a în
monoterapie, respectiv în terapie combinată.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În studiile clinice nu a fost raportat nici un caz de supradozaj cu Moderiba. Hipocalcemia şi
hipomagnezemia au fost observate la pacienţii cărora li s-a administrat o doză de patru ori mai mare
decât doza maximă recomandată. În cele mai multe dintre aceste cazuri ribavirina s-a administrat
intravenos. Datorită volumului mare de distribuţie, cantităţi semnificative de ribavirină nu sunt
eliminate eficient prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: nucleozide şi nucleotide (exclusiv inhibitori de reverstranscriptază), codul
ATC: J05AB04.
Mecanism de acţiune
Ribavirina este un analog nucleozidic de sinteză care are activitate in vitro împotriva unor virusuri
ARN şi ADN. Nu este cunoscut mecanismul prin care ribavirina este eficace împotriva VHC.
Nivelurile ARN-VHC scad bifazic la pacienţii cu hepatită de tip C care au răspuns la tratament şi
cărora li s-au administrat 180 micrograme peginterferon alfa-2a. Prima fază a scăderii apare la 24 până
la 36 de ore de la administrarea primei doze de peginterferon alfa-2a şi este urmată de a doua fază care
continuă în următoarele 4 până la 16 săptămâni la pacienţii cu răspuns susţinut. Ribavirina nu a avut
efecte semnificative asupra cineticii virale iniţiale în primele 4 - 6 săptămâni la pacienţii trataţi cu
ribavirină şi peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a.
În mai multe studii clinice a fost investigată administrarea orală a ribavirinei în monoterapie pentru
tratamentul hepatitei cronice de tip C. Rezultatele acestor studii au arătat că ribavirina administrată în
monoterapie nu are efect în eliminarea virusului hepatitic (ARN VHC) sau în ameliorarea histologiei
hepatice după 6 - 12 luni de tratament şi după 6 luni de monitorizare.
17
Eficacitate clinică şi siguranţă
Ribavirina în asociere cu AAD
Consultaţi şi Rezumatele Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru medicamentul(ele) antiviral(e) cu
acţiune directă, corespunzătoare, pentru o descriere completă a datelor clinice cu o astfel de asociere.
Acest RCP pentru Moderiba detaliază numai descrierea utilizării ribavirinei în asociere cu
(peg)interferon.
Moderiba în asociere cu peginterferon alfa-2a
Predictibilitatea răspunsului
Vezi RCP-ul produsului peginterferon alfa-2a
Rezultatele studiilor clinice în cazul pacienţilor care nu au fost trataţi anterior
Eficacitatea şi siguranţa tratamentului combinat ribavirină şi peginterferon alfa-2a a fost stabilită în
două studii pivot (NV 15801şi NV 15942), ce au inclus 2405 pacienţi. Pacienţii incluşi în studii nu au
urmat tratament anterior cu interferon, au HCC confirmată prin niveluri plasmatice detectabile de
ARN VHC, valori ridicate de ALT şi biopsie hepatică care confirmă hepatita cronică C. În studiul NR
15961 au fost incluşi numai pacienţi cu infecţie concomitentă HIV-VHC (vezi tabelul 13). Aceşti
pacienţi aveau boală HIV stabilă şi media numărului celulelor T CD4+ a fost de aproximativ 500
celule/l.
Studiul NV 15801(1121 pacienţi trataţi) a comparat eficacitatea tratamentului timp de 48 de săptămâni
cu peginterferon alfa-2a (180 mcg o dată pe săptămână) şi ribavirină (1000-1200 mg/zi) faţă de
peginterferon alfa-2a monoterapie sau terapie combinată, interferon alfa-2b şi ribavirină. Asocierea
peginterferon alfa-2a şi ribavirină a fost semnificativ mai eficientă decât asocierea interferon alfa-2b şi
ribavirină sau peginterferon alfa-2a monoterapie.
Studiul NV15942 (1284 pacienţi trataţi) a comparat eficacitatea în funcţie de durata tratamentului (24
de săptămâni sau 48 de săptămâni) pentru două tipuri de doze de ribavirină (800 mg şi 1000/1200 mg).
A se vedea tabelele 5,6, 7, respectiv tabelul 13, pentru pacienţii numai cu infecţie numai cu VHC, cu
infecţie concomitentă cu HIV-VHC, pentru schemele de tratament, durata tratamentului şi rezultatele
studiului. Răspunsul virologic a fost definit ca ARN VHC nedetectabil la testul VHC COBAS
AMPLICORTM versiunea 2.0 (limita de detectare 100 copii/ml echivalent cu 50 Unităţi
Internaţionale/ml) şi răspunsul susţinut reprezentat de un test negativ la aproximativ 6 luni după
întreruperea tratamentului.
Tabelul 5. Răspunsul virologic în populaţia generală (incluzând pacienţi cu sau fără
ciroză)
Studiul NV 15942 Studiul NV 15801
Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a
180 micrograme
(N=436)
48 de săptămâni Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-
2a
180 micrograme
(N=453)
48 de săptămâni Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Interferon alfa-2b
3 milioaneUI
(N=444)
48 de săptămâni
Răspunsul la
încheierea
tratamentului 68% 69% 52%
18
*IÎ 95% pentru diferenţă: 3% până la 16%; valoarea p (analiză stratificată Cochran-Mantel-Haenszel)
=0,003
Răspunsurile virologice la pacienţii cu infecţie VHC, trataţi cu ribavirină şi peginterferon alfa-2a, pe
baza genotipului şi a încărcăturii virale anterioare tratamentului şi pe baza genotipului, încărcăturii
virale anterioare tratamentului şi răspunsului virologic rapid în săptămâna 4, sunt prezentate în tabelul
6 şi respectiv tabelul 7. Rezultatele studiului NV 15942 furnizează argumentele pentru recomandările
de scheme terapeutice în funcţie de genotip, încărcătura virală iniţială şi răspunsul virologic în
săptămâna 4 (vezi tabelele 1, 6 şi 7).
Diferenţa dintre schemele de tratament nu a fost influenţată de prezenţa/absenţa cirozei; ca urmare,
recomandările de tratament pentru genotipul 1, 2 sau 3 sunt independente de aceste caracteristici
iniţiale.
Tabelul 6. Răspunsul virologic susţinut în funcție de genotip şi încărcătura virală anterioară
tratamentului după terapia combinată ribavirină cu peginterferon alfa-2a
Studiul NV15942 Studiul NV15801
Ribavirină
800 mg
şi
PEG-IFN
alfa-2a
180 mcg
24 de
săptămâni Ribavirină
1000/1200
mg
şi
PEG-IFN
alfa-2a
180 mcg
24 de
săptămâni Ribavirină
800 mg
şi
PEG-IFN
alfa-2a
180 mcg
48 de
săptămâni Ribavirină
1000/1200
mg
şi
PEG-IFN
alfa-2a
180 mcg
48 de
săptămâni Ribavirină
1000/1200
mg
şi
PEG-IFN
alfa-2a
180 mcg
48 de
săptămâni Ribavirină
1000/1200
mg
şi
Interferon
alfa-2b
3MUI
48 de
săptămâni
Genotip
1 29%
(29/101) 42%
(49/118)† 41%
(102/250)* 52%
(147/271)*
† 45%
(134/298) 36%
(103/285)
Încărcătu
ră virală
mică 41%
(21/51) 52%
(37/71) 55% (33/60) 65%(55/85) 53%
(61/115) 44%
(41/94)
Încărcătu
ră virală
mare 16% (8/50) 26%
(12/47) 36%
(69/190) 47%
(87/186) 40%
(73/182) 33%
(62/189)
Genotip
2/3 84%
(81/96) 81%
(117/144)79% (78/99) 80%
(123/153)71%
(100/140) 61%
(88/145)
Încărcătu
ră virală
mică 85%
(29/34) 83%
(39/47) 88% (29/33) 77% (37/48) 76%(28/37) 65%
(34/52)
Încărcătu
ră virală
mare 84%
(52/62) 80%
(78/97) 74% (49/66) 82%
(86/105) 70%
(72/103) 58%
(54/93)
Genotip
4 0% (0/5) 67% (8/12) 63% (5/8) 82% (9/11) 77%
(10/13) 45% (5/11)
Încărcătura virală mică= ≤ 800000 UI/ml; Încărcătura virală mare = > 800000 UI/ml
*Ribavirină 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mcg, 48 de săptămâni versus ribavirină 800 mg
+
peginterferon alfa-2a 180 mcg, 48 de săptămâni: Risc relativ (IÎ 95%)=1,52 (1,07 până la 2,17);
valoarea p (analiză stratificată Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,020
† Ribavirin ă 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mcg, 48 de săptămâni versus ribavirină
1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mcg, 24 de săptămâni : Risc relativ (IÎ 95%)=2,12 (1,30
până la 3,46); valoarea p (analiză stratificată Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,002 Răspunsul general
susţinut 63% 54%
*45%*
19
Posibilitatea scurtării duratei tratamentului la 24 de săptămâni la pacienţii cu genotipul 1 şi 4 a fost
examinată pe baza răspunsului virologic rapid susţinut observat la pacienţii cu
răspuns virologic rapid în săptămâna 4 a studiului NV15942 şi ML17131 (vezi Tabelul 7).
Tabelul 7. Răspuns virologic susţinut pe baza răspunsului virologic rapid în săptămâna 4 pentru
Genotipul 1 şi 4 după Terapia combinată ribavirină cu peginterferon alfa-2a la pacienţii
infectaţi cu VHC
Studiul NV15942 Studiul ML17131
Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a
180 mcg
24 de săptămâni Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a
180 mcg
48 de săptămâni Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a
180 mcg
24 de săptămâni
Genotip 1 RVR
Încărcătura virală mică
Încărcătura virală mare 90% (28/31)
93% (25/27)
75% (3/4) 92% (47/51)
96% (26/27)
88% (21/24)77% (59/77)
80% (52/65)
58% (7/12)
Genotip 1 non RVR
Încărcătura virală mică
Încărcătura virală mare 24% (21/87)
27% (12/44)
21% (9/43) 43% (95/220)
50% (31/62)
41% (64/158) -
-
-
Genotip 4 RVR (5/6)
(5/5)
92% (22/24)
Genotip 4 non RVR
(3/6)
(4/6)
-
Încărcătura virală mică= ≤ 800000 UI/ml; Încărcătura virală mare =>800000 UI/ml
*RVR= răspuns virologic rapid (ARN VHC nedetectabil) în săptămâna 4 şi ARN VHC nedetectabil în
săptămâna 24.
Datele disponibile, deşi limitate, au arătat că scurtarea duratei tratamentului la 24 de săptămâni poate
fi asociată cu un risc crescut de recădere (vezi Tabelul 8).
Tabelul 8: Cazuri de recădere a răspunsului virologic la sfârşitul tratamentului pentru populaţia
cu răspuns virologic rapid
Posibilitatea scurtării duratei tratamentului la 16 săptămâni la pacienţii cu genotip 2 sau 3 a fost
studiată pe baza răspunsului virologic rapid susţinut observat la pacienţii cu răspuns virologic rapid la
săptămâna 4 a studiului NV17317 (vezi Tabelul 9).
Studiul NV15942
Studiul NV15801
Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a
180 mcg
24 de săptămâni Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a
180 mcg
48 de săptămâni Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a
180 mcg
48 de săptămâni
Genotip 1 RVR
Încărcătură virală
mică
Încărcătură virală
mare 6,7% (2/30)
3,8% (1/26)
25% (1/4) 4,3% (2/47)
0% (0/25)
9,1% (2/22) 0% (0/24)
0% (0/17)
0% (0/7)
Genotip 4 RVR (0/5)
(0/5)
0% (0/4)
20
În cadrul studiului clinicV17317 efectuat la pacienţii infectaţi cu genotip viral 2 sau 3, toţi pacienţii au
fost trataţi cu peginterferon alfa-2a 180 micrograme s.c. săptămânal şi o doză de 800 mg ribavirină şi
au fost randomizaţi în grupuri de tratament cu durata de 16 sau 24 de săptămâni. În general,
tratamentul cu durata de 16 săptămâni a determinat un răspuns virologic susţinut mai mic (65%)
comparativ cu tratamentul cu durata de 24 de săptămâni (76%) (p 800000 UI/ml.
RVR = Răspuns viral rapid (ARN HCV negative) în săptămâna 4
În prezent nu se ştie sigur dacă o doză mai mare de ribavirină (de exemplu 1000/1200 mg/zi în funcţie
de greutatea corporală) are ca rezultat rate mai mari a RVS decât cele la doza de 800 mg/zi, atunci
când durata tratamentului este redusă la 16 săptămâni.
Datele indică faptul că scurtarea duratei tratamentului la 16 săptămâni este asociată cu un risc mai
mare de recădere (vezi Tabelul 10).
21
Tabelul 10: Cazuri de recădere a răspunsului virologic după terminarea tratamentului la
pacienţii cu Genotip 2 sau 3 cu răspuns virologic rapid
Studiul NV17317
Ribavirină 800
mg
şi
Peginterferon
alfa-2a 180 mcg
16 săptămâni Ribavirină800 mg
şi
Peginterferon
alfa-2a 180 mcg
24 de săptămâni Diferenţă de
tratament
IÎ 95% Valoarea p
Genotip 2 sau 3
RVR 15%
(67/439) 6%
(23/386) 9,3%
(5,2%; 13,6%) p<0,0001
Încărcătură virală
mică 6%
(10/155) 1%
(2/141) 5%
(0,6%; 10,3%) p=0,04
Încărcătură virală
mare 20%
(57/284) 9%
(21/245) 11.5%
(5,6%; 17,4%) p=0,0002
Tratamentul hepatitei cronice C la pacienţii care nu au răspuns anterior la tratament
În cadrul studiului MV17150, pacienţii care nu au răspuns anterior la tratamentul cu interferon alfa-2b
pegilat în asociere cu ribavirină, au fost randomizaţi în patru grupuri de tratament diferite:
peginterferon alfa-2a 360 mcg/săptămână, timp de 12 săptămâni, urmat de 180 mcg/săptămână
pentru următoarele 60 de săptămâni;
peginterferon alfa-2a 360 mcg/ săptămână timp de 12 săptămâni, urmat de 180 mcg/săptămână
pentru următoarele 36 de săptămâni;
peginterferon alfa-2a 180 mcg/săptămână timp de 72 de săptămâni;
peginterferon alfa-2a 180 mcg/săptămână timp de 48 de săptămâni.
Tuturor pacienţilor li s-a administrat ribavirină (1000 sau 1200 mg pe zi) în asociere cu peginterferon
alfa-2a. Toate braţele de tratament au avut o perioadă de monitorizare fără tratament de 24 de
săptămâni.
Regresia multiplă şi analiza eşantionului de grup au evaluat influenţa duratei tratamentului şi
administrarea dozei de inducţie identificând clar durata tratamentului de 72 de săptămâni, ca
responsabilă primar pentru obţinerea răspunsului virologic susţinut. Diferenţele în răspunsul virologic
susţinut (RVS), bazate pe durata tratamentului, factorii demografici şi cele mai bune răspunsuri la
tratamentele anterioare sunt prezentate în Tabelul 11.
Tabelul 11. Răspunsul virologic (RV) şi răspunsul virologic susţinut (RVS) la pacienţii cu
răspuns virologic la săptămâna 12 după tratamentul asociat cu ribavirină şi peginterferon alfa-
2a, la pacienţii care nu au răspuns la tratamentele anterioare cu peginterferon alfa-2b şi
ribavirină
Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-
2a 360/180 sau 180
mcg
72 sau 48 de
săptămâni (N = 942)
Pacienţi cu
RV la săptămâna
12
a (N = 876) Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-
2a 360/180 sau 180
mcg
72 de săptămâni (N =
473)
RVS la pacienţi cu
RV la săptămâna 12
b
(N = 100) Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-
2a 360/180 sau 180
mcg
48 de săptămâni
(N = 469)
RVS la pacienţi cu
RV la săptămâna 12b
(N = 57)
General
Încărcătură virală mică
Încărcătură virală mare 18% (157/876)
35% (56/159)
14% (97/686) 57% (57/100)
63% (22/35)
54% (34/63) 35% (20/57)
38% (8/21)
32% (11/34)
22
Genotip 1/4
Încărcătură virală mică
Încărcătură virală mare 17% (140/846)
35% (54/154)
13% (84/663) 55% (52/94)
63% (22/35)
52% (30/58) 35% (16/46)
37% (7/19)
35% (9/26)
Genotip 2/3
Încărcătură virală mică
Încărcătură virală mare 58% (15/26)
(2/5)
(11/19) (4/5)
—
(3/4) (3/10)
(1/2)
(1/7)
Prezenţa cirozei
Cu ciroză
Fără ciroză
8% (19/239)
22% (137/633)
(6/13)
59% (51/87)
(3/6)
34% (17/50)
Cele mai bune răspunsuri la
tratamentul anterior
≥2log
10 scădere în ARN
VHC
800000 UI/ml, Încărcătură virală mică:≤ 800000 UI/ml. aLa pacienţii la care s-a obţinut supresia virală (ARN VHC nedetectabil, <50 UI/ml) la săptămâna 12
s-a considerat că prezintă răspuns virologic la săptămâna 12. Au fost excluşi din analiză pacienţii la
care au lipsit rezultatele ARN VHC la săptămâna 12.
bLa pacienţii la care s-a obţinut supresia virală la săptămâna 12, dar la care au lipsit rezultatele ARN
VHC la finalul perioadei de monitorizare, s-a considerat că sunt pacienţi care nu au răspuns la
tratament.
În studiul HALT-C, pacienţii cu hepatită cronică C şi fibroză avansată sau ciroză, care nu au răspuns
la tratamentul anterior cu interferon alfa sau interferon alfa pegilat, în monoterapie sau în asociere cu
ribavirină, au fost trataţi cu peginterferon alfa-2a 180 mcg/săptămână şi ribavirină 1000/1200 mg
zilnic. Pacienţii care au atins nivele de ARN VHC nedetectabile, după 20 de săptămâni de tratament au
rămas pe tratamentul asociat cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină timp de 48 de săptămâni şi au fost
apoi monitorizaţi timp de 24 de săptămâni după încheierea tratamentului. Probabilitatea de apariţie a
răspunsului virologic susţinut a variat în funcţie de schema terapeutică anterioară (vezi Tabelul 12).
Tabelul 12. Răspunsul virologic susţinut în studiul HALT-C în funcţie de schema terapeutică
anterioară la pacienţii care nu au răspuns la tratamentul anterior
Tratamentul anterior Ribavirină 1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa-2a 180 mcg
48 de săptămâni
Interferon
Interferon pegilat
Interferon plus ribavirină
Interferon pegilat plus ribavirină
27% (70/255)
34% (13/38)
13% (90/692)
11% (7/61)
Pacienţi cu infecţie VHC cu valori normale ale ALT
În studiul NR16071, pacienţii infectaţi cu VHC cu valori normale ale ALT au fost randomizaţi să li se
administreze peginterferon alfa-2a 180 micrograme pe săptămână şi ribavirină în doză de 800 mg pe zi
pentru 24 sau 48 de săptămâni, urmate de o perioadă de monitorizare fără tratament de 24 de
săptămâni sau într-un grup de control fără tratament timp de 72 de săptămâni. Răspunsurile virologice
susţinute (RVS) raportate pentru braţele de tratament ale studiului au fost similare cu cele ale braţelor
corespunzătoare de tratament din studiul NV15942.
Copii şi adolescenţi
În studiul CHIPS (Studiul Pediatric Internaţional privind Hepatita C cronică), sponsorizat de
investigator, 65 de copii şi adolescenţi (6-18 ani), cu infecţie cronică cu VHC au fost trataţi cu
23
peginterferon alfa-2a în doză de 100 mcg/m2 administrat subcutanat o dată pe săptămână şi ribavirină
15 mg/kg şi zi, timp de 24 de săptămâni (la pacienţii cu genotipuri 2 şi 3) sau timp de 48 de săptămâni
(la pacienţii cu toate celelalte tipuri de genotip). Datele de siguranţă preliminare şi limitate nu au
evidenţiat o deviere evidentă de la profilul de siguranţă cunoscut al asocierii la adulţii cu infecţie
cronică VHC, dar, important, nu a fost raportat impactul potenţial asupra creşterii. Rezultatele privind
eficacitatea au fost similare celor raportate la adulţi.
Pacienţi cu infecţie concomitentă cu HIV-VHC
Răspunsurile virologice în funcţie de genotip şi încărcătura virală anterioară tratamentului la pacienţii
cu infecţie concomitentă HIV-VHC care urmează terapie combinată ribavirină şi peginterferon alfa-2a
sunt prezentate în tabelul 13.
Tabelul 13. Răspunsul virologic susţinut în funcţie de genotip şi încărcătura virală
anterioară tratamentului după terapia combinată ribavirină cu Peginterferon alfa-2a
la pacienţii cu infecţie concomitentă HIV-VHC
Studiul NR15961
Interferon alfa-2a
3 MUI
şi
ribavirină 800 mg
48 de săptămâni Peginterferon
alfa-2a
180 mcg
şi
Placebo
48 de săptămâni Peginterferon
alfa-2a
180 mcg
şi
ribavirină 800 mg
48 de săptămâni
Toţi
pacienţii 12% (33/285)*
20% (58/286)*
40% (116/289)*
Genotip 1
Încărcătură virală
mică
Încărcătură virală
mare 7% (12/171)
19% (8/42)
3% (4/129) 14% (24/175)
38% (17/45)
5% (7/130)
29% (51/176)
61% (28/46)
18% (23/130)
Genotip 2-3
Încărcătură virală
mică
Încărcătură virală
mare 20% (18/89)
27% (8/30)
17% (10/59)
36% (32/90)
38% (9/24)
35% (23/66) 62% (59/95)
61% (17/28)
63% (42/67)
Încărcătură virală mică = ≤800000 UI/ml; Încărcătură virală mare =>800000 UI/ml
* Peginterferon alfa-2a 180 mcg ribavirină 800 mg versus interferon alfa-2a 3 milioane UI ribavirină
800 mg: Raportul cotelor (IÎ 95%) = 5,40 (3,42 - 8,54), valoarea p (analiză stratificată Cochran-
Mantel-Haenszel) = <0,0001
* Peginterferon alfa-2a 180 mcg ribavirină 800 mg versus peginterferon alfa-2a 180 μg: Raportul
cotelor (IÎ 95%) = 2,89 (1,93 – 4,32), valoarea p (analiză stratificată Cochran-Mantel-Haenszel) =
<0,0001
* Interferon alfa-2a 3 milioane UI ribavirină 800 mg versus peginterferon alfa-2a 180 mcg: Raportul
cotelor (IÎ 95%) = 0,53 (0,33 – 0,85), Valoarea p (analiză stratificată Cochran-Mantel-Haenszel)=
<0,0084.
Un studiu ulterior (NV18209) efectuat la pacienţi infectaţi concomitent cu VHC genotip 1 şi HIV a
comparat tratamentul cu peginterferon alfa-2a 180 mcg/săptămână cu ribavirină 800 mg sau 1000 mg
(la pacienţi cu greutatea <75 kg)/1200 mg (la pacienţi cu greutatea ≥75 kg) administrat zilnic timp de
48 de săptămâni. Studiul nu a fost conceput cu putere statistică referitor la eficacitate. Profilurile de
siguranţă în ambele grupuri tratate cu ribavirină au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă
cunoscut al tratamentului cu peginterferon alfa-2a în asociere cu ribavirină şi nu au indicat nicio
diferenţă relevantă, cu excepţia unei uşoare accentuări a anemiei în braţul de tratament cu ribavirină în
doză mai mare.
Ribavirină în asociere cu interferon alfa-2a
În studiile clinice la pacienţii netrataţi anterior şi la pacienţi cu recăderi care au avut hepatită cronică
de tip C documentată virologic, biochimic şi histologic, în studii clinice, a fost comparată eficacitatea
24
terapeutică a interferonului alfa-2a în monoterapie şi în asociere cu ribavirina administrată oral. La
şase luni de la sfârşitul tratamentului au fost evaluate răspunsurile susţinute biochimic şi virologic,
precum şi ameliorarea histologică.
La pacienţii cu recăderi a fost observată o creştere semnificativă statistic de 10 ori (de la 4% la 43%;
p<0,01) a răspunsului virologic susţinut şi a răspunsului biochimic susținut (M23136; N=99). De
asemenea, profilul favorabil al tratamentului combinat a fost reflectat în ratele de răspuns în funcție de
genotipul VHC sau faţă de încărcătura virală iniţială. În braţele cu terapie combinată şi, respectiv,
monoterapie cu interferon, ratele de răspuns susţinut la pacienţii cu VHC genotipul 1 au fost de 28%
faţă de 0% şi pentru genotipurile non-1 au fost de 58% faţă de 8%. În plus, ameliorarea histologică
favorizează tratamentul combinat. Într-un studiu restrâns, la pacienţii netrataţi anterior (N=40), în
cazul administrării concomitente de interferon alfa-2a (3 milioane UI de 3 ori pe săptămână) cu
ribavirină, au fost raportate rezultate favorabile (monoterapie faţă de tratament combinat; 6% faţă de
48%, p<0,04).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală a unei doze unice de ribavirină, aceasta este rapid absorbită (T
max median =
1-2 ore). După administrarea de doze unice de ribavirină, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare variază într-un interval cuprins între 140 şi 160 de ore. Datele din literatură cu privire la
ribavirină demonstrează că absorbţia se face în proporţie mare, până la 10% din doza marcată
radioactiv regăsindu-se în materiile fecale. Cu toate acestea, biodisponibilitatea absolută este de
aproximativ 45%-65%, ceea ce pare a se datora metabolizării la primul pasaj hepatic. După
administrarea dozelor unice de 200-1200 mg ribavirină există o relaţie aproximativ liniară între doză şi
ASC
tf. După administrarea ribavirinei în doze unice de 600 mg, clearance-ul plasmatic aparent mediu
al ribavirinei este cuprins în intervalul 22 - 29 litri/oră. După administrarea ribavirinei, volumul de
distribuţie este de aproximativ 4500 litri. Ribavirina nu se leagă de proteinele plasmatice.
S-a dovedit că după administrarea orală de doze unice de ribavirină, aceasta are o mare variabilitate
farmacocinetică inter- şi intra-subiecţi (variabilitate intra-subiecţi de 25% atât pentru ASC, precum şi
pentru C
max), ceea ce se poate datora metabolizării în proporţie mare la primul pasaj hepatic şi
distribuţiei în interiorul şi în afara compartimentului sanguin.
Transportul ribavirinei în compartimentele non-plasmatice a fost cel mai intens studiat în eritrocite şi
s-a identificat a se efectua, în primul rând, pe calea unui transportor nucleozidic echilibrant de tipul e
s.
Acest tip de transportor este practic prezent la nivelul tuturor tipurilor de celule şi poate fi responsabil
pentru volumul mare de distribuţie al ribavirinei. Raportul concentraţie sanguină: concentraţie
plasmatică a ribavirinei este de aproximativ 60:1; excesul de ribavirină în sânge se găseşte sub formă
de nucleotide de ribavirină sechestrate în eritrocite.
Ribavirina se metabolizează pe două căi: 1) o cale de fosforilare reversibilă, 2) o cale de degradare
care implică deribozilare şi hidroliză a amidelor care determină formarea unui metabolit triazol-
carboxiacid. Ribavirina, precum şi ambii săi metaboliţii triazol-carboxiamidă şi triazol-acid carboxilic
sunt excretaţi pe cale renală.
Conform datelor din literatură, după administrarea de mai multe doze, ribavirina se acumulează
extensiv în plasmă, ASC
12h fiind de şase ori mai mare decât cea de după administrarea de doze unice.
După administrarea orală de doze de 600 mg ribavirină de două ori pe zi, starea de echilibru a fost
atinsă după aproximativ 4 săptămâni, cu o valoare medie a concentraţiilor plasmatice în faza de platou
de aproximativ 2200 ng/ml. După întreruperea administrării, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost
de aproximativ 300 ore, ceea ce reflectă, probabil, eliminarea lentă din compartimentele
non-plasmatice.
Efectul alimentelor
După administrarea unei doze unice de ribavirină 600 mg concomitent cu ingestia unei mese cu
conţinut mare de lipide, biodisponibilitatea a fost crescută. În cazul în care ribavirina a fost
administrată concomitent cu un mic-dejun cu conţinut mare de lipide faţă de situaţia în care a fost
25
administrat à jeun, parametrii de expunere la ribavirină reprezentaţi de ASC(0-192 h) şi Cmax au crescut cu
42%, respectiv 66%. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor rezultate obţinute într-un studiu cu
doză unică. Expunerea la ribavirină după administrarea de doze multiple concomitent cu ingestia de
alimente, a fost comparabilă la pacienţii la care s-au administrat peginterferon alfa-2a şi ribavirină şi la
cei la care s-au administrat interferon alfa-2a şi ribavirină. Pentru obţinerea unor concentraţii
plasmatice optime ale ribavirinei, se recomandă ca ribavirina să fie administrată concomitent cu
ingestia de alimente.
Funcţia renală
Clearance-ul aparent al ribavirinei este redus la pacienţii cu clearance-ului creatininei ≤ 50 ml/minut,
inclusiv la pacienţii cu BRST, trataţi prin hemodializă cronică, prezentând aproximativ 30% din
valoarea constatată la pacienţii cu funcţia renală normală. Într-un studiu restrâns efectuat la pacienţii
cu insuficienţă renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei ≤ 50 ml/minut) care au primit doze
zilnice reduse de 600 mg şi, respectiv 400 mg ribavirină, s-a constatat că expunerea plasmatică la
ribavirină (ASC) este cu 20 până la 30% mai ridicată comparativ cu pacienţii cu funcţia renală
normală (clearance-ul creatininei > 80 ml/minut) care primesc doza standard de ribavirină. Pacienţii cu
BRST, trataţi prin hemodializă cronică şi cărora li s-au administrat doze zilnice de 200 mg ribavirină,
expunerea medie la ribavirină (ASC) a fost cu 20% mai mică comparativ cu pacienţii cu funcţie renală
normală, cărora li s-au administrat doze zilnice standard de ribavirină de 1000/1200 mg. Ribavirina
plasmatică este eliminată prin hemodializă, cu un raport de extracţie de aproximativ 50%; totuşi,
datorită volumului de distribuţie mare, prin hemodializă nu se elimină eficient cantităţi semnificative
de ribavirină. A fost observată o incidenţă crescută a reacţiilor adverse la pacienţii cu insuficienţă
renală moderată şi severă cărora li s-au administrat dozele stabilite în acest studiu.
Conform modelului şi simulării farmacocinetice, se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu
insuficienţă renală semnificativă (vezi pct. 4.2). Se estimează că aceste doze ajustate vor determina
niveluri de expunere plasmatică comparabile celor obţinute la pacienţii cu funcţie renală normală
trataţi cu doza standard de ribavirină. Majoritatea dozelor recomandate au fost derivate din modelări și
simulări farmacocinetice și nu au fost analizate în studii clinice.
Funcţia hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (clasificarea Child-Pugh A, B sau C),
după administrarea de prize unice, parametri farmacocinetici ai ribavirinei sunt similari cu cei la
subiecţii martor normali.
Utilizarea la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani
La vârstnici, nu s-au efectuat evaluări farmacocinetice specifice. Cu toate acestea, într-un studiu de
farmacocinetică publicat, vârsta nu a fost un factor cheie în cinetica ribavirinei; funcţia renală este
factorul determinant.
Pacienţii cu vârsta sub 18 ani
Consultaţi RCP-ul pentru medicamentul(ele) care este(sunt) indicat(e) să fie utilizate în asociere cu
Moderiba la aceast grup de pacienţi. La pacienţii cu vârsta sub 18 ani, analiza farmacocinetică a
ribavirinei nu a fost efectuată.
Farmacocinetica la diferite grupe populaţionale
A fost efectuată o analiză a farmacocineticii la diferite grupe populaţionale utilizând valori ale
concentraţiilor plasmatice ale ribavirinei din cinci studii clinice. În timp ce greutatea şi rasa au fost
covariabile semnificative statistic pentru modelul de clearance plasmatic al ribavirinei, numai efectul
greutăţii a fost semnificativ clinic. Clearance-ul plasmatic al ribavirinei a crescut în funcţie de greutate
şi a fost prezis a varia de la 17,7 la 24,8 l/oră, într-un interval de greutate de la 44 la 155 kg.
Clearance-ul creatininei (mai mare decat 34 ml/minut) nu a afectat clearance-ul plasmatic al
ribavirinei.
Transferul în lichidul seminal:
A fost studiat transferul seminal al ribavirinei. Concentraţiile ribavirinei în lichidul seminal sunt de
aproximativ de două ori mai mari comparativ cu cele din plasmă. Cu toate acestea, expunerea
sistemică la ribavirină în cazul unei partenere de sex feminin după un raport sexual cu un pacient tratat
26
a fost estimată şi a rămas extrem de limitată comparativ cu concentraţia plasmatică terapeutică ale
ribavirinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La toate speciile la care au fost efectuate studii adecvate cu doze mult mai mici decât doza
recomandată la om, ribavirina este embriotoxică şi/sau teratogenă. Au fost remarcate malformaţii ale
craniului, bolţii palatine, ochilor, obrajilor, feţei, scheletului şi tractului gastro-intestinal. Incidenţa şi
gravitatea efectelor teratogene cresc odată cu creşterea dozelor. Supravieţuirea fătului şi a
nou-născutului sunt reduse.
În studiile efectuate la animale, inclusiv la câine şi maimuţă, principala ţintă a toxicităţii ribavirinei au
fost eritrocitele. La scurt timp după iniţierea terapiei a apărut anemia, care este rapid reversibilă după
întreruperea tratamentului. Într-un studiu subcronic, la şobolan, după administrarea de doze mai mari
de 160 mg ribavirină/kg şi zi, a fost observată anemie hipoplastică.
În cadrul studiilor de toxicitate cu doze repetate efectuate la rozătoare şi câine s-au observat
leucopenie şi/sau limfopenie constantă după administrarea de ribavirină şi aceleaşi modificări, însă
tranzitorii, la maimuţă după administrarea de ribavirină în cadrul unui studiu subcronic. Studiile de
toxicitate cu doze repetate efectuate la şobolan au arătat depleţie limfo-timică şi/sau depleţia ariilor
timus-dependente ale splinei (tecile limfoide periarteriolare, pulpa albă) şi ale ganglionului limfatic
mezenteric. La câine, după administrarea de doze repetate de ribavirină, s-a constatat dilataţiei/necroză
extinsă a criptelor intestinale ale duodenului, precum şi inflamaţia cronică a intestinului subţire şi
eroziunea ileonului.
La şoarece, în studiile cu doze repetate pentru evaluarea efectelor induse de ribavirină asupra
testiculelor şi spermei, au apărut modificări ale spermei la doze mult mai mici decât cele terapeutice.
După întreruperea tratamentului, pe parcursul unuia sau a două cicluri spermatogene, a apărut
refacerea esenţială totală a toxicităţii testiculare induse de ribavirină.
Studiile de genotoxicitate au demonstrat că ribavirina exercită activitate genotoxică. Ribavirina a fost
activă într-un test de transformare in vitro. Activitatea genotoxică a fost observată in vivo prin analiza
micronucleilor la şoarece. La şobolan, evaluarea efectului letal a furnizat rezultate negative, indicând
faptul că, dacă au apărut mutaţii la şobolan, acestea nu au fost transmise prin gameţii masculini.
Ribavirina este un posibil carcinogen uman.
La maimuţă, administrarea de ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a nu determină nici un efect
toxic neprevăzut. Modificarea majoră datorată tratamentului a fost anemia reversibilă, uşoară până la
moderată, a cărei severitate a fost mai mare decât cea produsă de oricare dintre substanţele active
administrate în monoterapie.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Povidonă
Stearat de magneziu
Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
27
Macrogol 3350
Talc
Indigotină (E 132)
Ceara Carnauba
Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 3350
Talc
Albastru strălucitor (E 133)
Ceara Carnauba
Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
Albastru strălucitor (E 133)
Ceara Carnauba
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare.
Păstraţi flaconul cu capacul închis etanş pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Moderiba comprimate filmate este disponibil în flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu
un capac filetat din polipropilenă securizat pentru copii
Concentraţia de 200 mg este disponibilă în flacoane a câte 168 comprimate filmate.
Concentraţia de 400 mg este disponibilă în flacoane a câte 56 comprimate filmate.
Concentraţia de 600 mg este disponibilă în flacoane a câte 56 comprimate filmate.
Este posibil să nu fie comercializate toate dimensiunile de ambalaj.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instucţiuni de manipulare
Din cauza riscului teratogen al ribavirinei, comprimatele filmate nu trebuie sparte sau sfărâmate
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
28
Abbvie Limited
Abbott House,
Vanwall Business Park,
Vanwall Road, Maidenhead,
Berkshire, SL6 4XE
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8122/2015/01
8123/2015/01
8124/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Aprilie 2014
Data reînnoirii autorizaţiei: Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
