ZATINEX 60 mg
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7934/2015/01-02 Anexa 2
7935/2015/01-02
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALA A MEDICAMENTULUI
Zatinex 30 mg capsule gastrorezistente
Zatinex 60 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă gastrorezistentă conţine duloxetină 30 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare capsulă gastrorezistentă conţine duloxetină 60 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă gastrorezistentă conţine zahăr aproximativ 59,6 – 67,8 mg.
Fiecare capsulă gastrorezistentă conţine zahăr aproximativ 119,2 – 135,6 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă gastrorezistentă
Capsule cu cap albastru opac şi corp alb opac de aproximativ 15 mm, care conțin pelete sferice de
culoare aproape albă până la bej/somon.
Capsule cu cap albastru opac şi corp verde opac de aproximativ 19 mm, care conțin pelete sferice de
culoare aproape albă până la bej/somon.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Tratamentul tulburării depresive majore
Tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică
Tratamentul tulburării de anxietate generalizată
Zatinex este indicat la adulţi.
Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze
Tulburarea depresivă majoră
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei, doze mai mari de 60 mg o dată pe
zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să sugereze că
pacienţii care nu răspund la doza iniţială recomandată ar putea să beneficieze de creşteri ale dozei.
2
Răspunsul terapeutic se constată de obicei după 2-4 săptămâni de tratament.
După consolidarea răspunsului antidepresiv, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva
luni, pentru a se evita recăderile. La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu duloxetină şi care au un
istoric de episoade depresive majore repetate, poate fi luat în considerare un tratament de lungă durată
cu doze de 60 până la 120 mg pe zi.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza de iniţiere recomandată la majoritatea pacienţilor cu tulburare de anxietate generalizată este de
30 mg administrată o dată pe zi cu sau fără alimente. La pacienţii cu un răspuns insuficient doza
trebuie crescută la 60 mg, aceasta fiind doza uzuală de menţinere la majoritatea pacienţilor.
La pacienţii la care tulburarea de anxietate coexistă cu o tulburare depresivă majoră doza iniţială şi de
întreţinere este de 60 mg o dată pe zi (vezi de asemenea recomandările de administrare a dozelor de
mai sus).
În studii clinice, doze de până la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate şi au fost evaluate din punct de
vedere al siguranţei. În cazul pacienţilor cu răspuns insuficient la 60 mg, poate fi luată în considerare o
creştere a dozei până la 90 mg sau 120 mg. Creşterea dozei trebuie făcută în funcţie de răspunsul clinic
şi tolerabilitate.
După consolidarea răspunsului, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni pentru a se
evita recăderile.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe
zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi, administrată în prize divizate egale. Concentraţia plasmatică
a duloxetinei manifestă variabilitate inter-individuală mare (vezi pct. 5.2). În consecinţă, unii pacienţi
care răspund insuficient la 60 mg pot să beneficieze de o doză mai mare.
Răspunsul la tratament trebuie evaluat după 2 luni. În cazul pacienţilor cu un răspuns la tratamentul
iniţial inadecvat, este puţin probabil să apară un răspuns suplimentar după acest interval de timp.
Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel puţin la fiecare trei luni) (vezi pct. 5.1).
Întreruperea tratamentului
Se va evita întreruperea bruscă a tratamentului. La întreruperea tratamentului cu Zatinex doza trebuie
redusă treptat pe o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei
reacţiilor de întrerupere (vezi pct 4.4. şi 4.8). Dacă apar simptome intolerabile ca urmare a scăderii
dozei sau după întreruperea tratamentului, se va lua în considerare revenirea la doza prescrisă anterior.
Ulterior, medicul poate continua să descrească doza, dar într-un ritm gradat .
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu se recomandă nicio ajustare a schemei de tratament la pacienţii vârstnici numai pe baza criteriului
de vârstă. Totuşi, este necesară prudenţă atunci când se tratează vârstnici, în special în cazul dozei de
120 mg duloxetină pe zi administrată pentru tulburarea depresivă majoră sau pentru tulburarea de
anxietate generalizată, pentru care datele sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Zatinex nu trebuie utilizat la pacienţii cu afecţiuni hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi
pct. 4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
3
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al
creatininei 30 până la 80 ml/min). Zatinex nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală severă
(clearance al creatininei < 30 ml/min; vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu trebuie utilizată pentru tratamentul depresiei majore la copii şi adolescenţi cu vârsta sub
18 ani din cauza problemelor de siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1).
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul de tulburare de anxietate
generalizată la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani. Datele disponibile sunt descrise la
pct. 4.8, 5.1 şi 5.2.
Siguranţa şi eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică nu au
fost studiate. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
4.3. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Este contraindicată utilizarea concomitentă a Zatinex cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai
monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5).
Afecţiuni hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Zatinex nu trebuie utilizat în asociere cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina (inhibitori potenţi
ai CYP1A2), dat fiind că această asociere duce la concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei (vezi
pct. 4.5).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatinineiv < 30 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Iniţierea tratamentului cu Zatinex este contraindicată la pacienţii cu hipertensiune arterială
necontrolată deoarece există un risc potenţial de puseu hipertensiv (vezi pct. 4.8).
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Manie şi crize convulsive
Zatinex trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de manie sau diagnostic de tulburare
bipolară, şi/sau crize convulsive.
Midriaza
În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la prescrierea
Zatinex la pacienţii cu tensiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom acut cu unghi
închis.
Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă
La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială
semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectul noradrenergic al duloxetinei. Au fost
raportate cazuri de puseu hipertensiv la duloxetină, în special la pacienţii cu hipertensiune arterială
pre-existentă. Ca urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială şi/sau alte afecţiuni cardiace cunoscute,
se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament. Duloxetina
trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror afecţiuni pot fi agravate de creşterea frecvenţei
cardiace sau de creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesară prudenţă atunci când
duloxetina este utilizată împreună cu medicamente ce îi pot influenţa metabolismul (vezi pct. 4.5). În
cazul pacienţilor ce prezintă o creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu
4
duloxetină trebuie avută în vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi
pct. 4.8).
Insuficienţa renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă ce efectuează hemodializă (clearance al creatininei < 30
ml/min) apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală
severă, vezi pct. 4.3. Pentru informaţii în legătură cu pacienţii cu disfuncţie renală uşoară sau
moderată, vezi pct. 4.2.
Sindrom serotoninergic
Similar altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afecţiune care poate pune viaţa
în pericol, poate apărea în cursul tratamentului cu duloxetină, în special în cazul utilizării concomitente
a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS, INRS antidepresive triciclice sau triptani), cu
medicamente care afectează metabolizarea serotoninei, cum sunt IMAO, sau cu antipsihotice sau alţi
antagonişti ai dopaminei, care pot influenţa sistemele de neurotransmisie serotoninergică (vezi pct. 4.3
şi 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale (de exemplu, agitaţie,
halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu, tahicardie, tensiune arterială oscilantă,
hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) şi/sau simptome
gastro-intestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree).
Dacă tratamentul concomitent cu duloxetină şi alte medicamente serotoninergice care pot afecta
sistemele de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergică este justificat din punct de vedere
clinic, se recomandă urmărirea atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi
creşterii dozei.
Sunătoarea
În cursul utilizării concomitente a Zatinex cu preparate vegetale care conţin sunătoare (Hypericum
perforatum), reacţiile adverse pot fi mai frecvente.
Suicid
Tulburarea depresivă majoră şi tulburarea de anxietate generalizată
Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune şi suicid (evenimente
asociate suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind că
ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni sau mai mult de tratament, pacienţii trebuie
monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări. Experienţa clinică generală arată că riscul
de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale recuperării.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie Zatinex pot fi de asemenea asociate cu un risc crescut al
evenimentelor asociate suicidului. Suplimentar, aceste afecţiuni pot coexista cu tulburarea depresivă
majoră. Atunci când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice trebuie avute în vedere aceleaşi
precauţii ca în cazul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Se ştie că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai mare de ideaţie
sau comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul tratamentului.
O meta-analiză a datelor din studii clinice controlate placebo cu medicamente antidepresive utilizate în
afecţiuni psihice a arătat un risc crescut de comportament suic
idar în cazul pacienţilor sub 25 ani trataţi
cu antidepresive faţă de placebo.
În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au raportat cazuri
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct. 4.8).
Tratamentul medicamentos trebuie însoţit de supravegherea îndeaproape a pacienţilor, mai ales a celor
cu risc ridicat, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi
persoanele care îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice modificare a
5
stării clinice, ideaţia/comportamentul suicidar şi orice modificări neobişnuite ale comportamentului şi
să solicite imediat ajutor medical dacă sunt prezente astfel de simptome.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au semnalat cazuri
izolate de ideaţie şi comportament suicidar. Cu privire la factorii de risc suicidar în depresie, vezi mai
sus. Medicii trebuie să încurajeze pacienţii să raporteze în orice moment orice gânduri sau sentimente
supărătoare.
Hemoragii
S-au raportat tulburări hemoragice, cum sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastro-intestinală în
timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai recaptării
serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Se recomandă prudenţă la pacienţii care iau
anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia trombocitelor (de
exemplu AINS sau acid acetilsalicilic (AAS)) şi la pacienţii cu tendinţe hemoragipare cunoscute.
Hiponatremia
La administrarea de duloxetina, a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care concentraţia de
sodiu seric a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia se poate datora sindromului de secreţie inadecvată
a hormonului antidiuretic (SIHAD). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la
vârstnici, în special când au fost asociate antecedente recente sau afecţiuni care au predispus la
dezechilibru volemic. Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc crescut de hiponatremie, cum sunt
pacienţii vârstnici, cirotici sau deshidrataţi sau la pacienţii trataţi cu diuretice.
Întreruperea tratamentului
Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de întrerupere sunt frecvente, în special dacă
întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse constatate la
întreruperea bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 45% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină
şi la 23% dintre cei care au luat placebo. Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere constatat cu ISRS
şi IRSN depinde de câţiva factori, incluzând durata tratamentului, doza administrată şi viteza de
reducere a dozei. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste
simptome sunt uşoare până la moderate; totuşi, la unii pacienţi acestea pot fi de intensitate severă.
Simptomele apar de obicei în primele câteva zile de la întreruperea tratamentului, dar s-au raportat
foarte rar astfel de simptome şi la pacienţi care au omis accidental o doză. În general, aceste simptome
sunt auto-limitate şi se remit de obicei în curs de 2 săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi
prelungite (2-3 luni sau mai mult). În consecinţă, se recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă
treptat în cazul întreruperii definitive a tratamentului, într-o perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în
conformitate cu necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
Vârstnici
Datele asupra utilizării a 120 mg duloxetină la pacienţii vârstnici cu tulburări depresive majore sau
tulburare de anxietate generalizată sunt limitate. În consecinţă, este necesară prudenţă atunci când se
tratează pacienţi vârstnici cu doze maxime (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Acatizia/neliniştea psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de nelinişte percepută
subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de
incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Această manifestare este cel mai probabil să apară
în primele câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei
poate dăuna.
Medicamente care conţin duloxetină
Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul durerii
din neuropatia diabetică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată şi
incontinenţa urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de medicamente trebuie
evitată.
6
Hepatită/creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice
În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creşterea
severă a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (> 10 ori limita superioară a normalului),
hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe cazuri au apărut în primele luni de tratament. Leziunile
hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii trataţi
cu alte medicamente care determină afectare hepatică.
Zahăr
Capsulele gastrorezistente Zatinex conţin zahăr. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la
fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă de zaharază-izomaltază nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Copii şi adolescenţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Zatinex nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. La copiii şi
adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi cu placebo, în studiile clinice, s-au
observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi gânduri suicidare) şi ostilitate
(predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă, pe baza necesităţii clinice, se ia
totuşi decizia de a iniţia tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru a se observa apariţia
simptomelor suicidare (vezi pct. 5.1). Adiţional, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi
adolescenţi cu privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală (vezi pct.
4.8).
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO):
Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu trebuie utilizată în asociere cu inhibitorii
neselectivi ireversibili ai monoaminooxidazei (IMAO) sau timp de cel puţin 14 zile după întreruperea
tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică al duloxetinei, înainte de a
începe tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă cel puţin 5 zile de la întreruperea Zatinex (vezi pct.
4.3).
Utilizarea Zatinex concomitent cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este recomandată
(vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil şi nu trebuie administrat la
pacienţii trataţi cu Zatinex (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai CYP1A2:
Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 poate avea
ca rezultat concentraţii crescute de duloxetină deoarece izoenzima CYP1A2 este implicată în
metabolismul duloxetinei. Fluvoxamina (100 mg o dată/zi), un inhibitor puternic al CYP1A2, a scăzut
clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% şi a crescut ASCo-t de 6 ori. De
aceea Zatinex nu trebuie administrat în asociere cu un inhibitor puternic al CYP1A2 ca fluvoxamina
(vezi pct. 4.3).
Medicaţia SNC:
Riscul utilizării duloxetinei în asociere cu alte medicamente active asupra SNC nu a fost evaluat
sistematic, cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă, se recomandă prudenţă atunci
când Zatinex se administrează în asociere cu alte medicamente sau substanţe cu acţiune centrală,
incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine, morfinomimetice,
antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).
Medicamente serotoninergice:
În cazuri rare, la pacienţii care au luat ISRS/IRSN concomitent cu medicamente serotoninergice, s-a
raportat sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă Zatinex se utilizează concomitent cu
medicamente serotoninergice cum sunt ISRS/IRSN, antidepresive triciclice cum este clomipramina sau
amitriptilina, IMAO precum moclobemida sau linezolid, sunătoarea (Hypericum perforatum), triptani,
tramadolul, petidina şi triptofanul (vezi pct. 4.4).
7
Efectul duloxetinei asupra altor medicamente:
Medicamente metabolizate de CYP1A2:
Farmacocinetica teofilinei, un substrat al CYP1A2, nu a fost influențată semnificativ de asocierea cu
duloxetină (60 mg de două ori pe zi).
Medicamente metabolizate de CYP2D6:
Duloxetina este un inhibitor moderat al CYP2D6. Când duloxetina a fost administrată în doză de 60
mg de două ori pe zi împreună cu o doză unică de desipramină, un substrat CYP2D6, ASC pentru
desipramină a crescut de 3 ori. Asocierea duloxetinei (40 mg de două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la
starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu afectează farmacocinetica
metabolitului activ 5-hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei. Se recomandă prudenţă la
administrarea Zatinex în asociere cu medicamente metabolizate predominant de CYP2D6 (risperidonă,
antidepresive triciclice [ATC] ca de exemplu nortriptilină, amitriptilină şi imipramină) în special dacă
acestea au index terapeutic mic (cum sunt flecainida, propafenona şi metoprololul).
Anticoncepţionalele orale şi alte medicamente steroidiene:
Rezultatele studiilor in vitro demonstrează că duloxetina nu induce activitatea catalitică a CYP3A. Nu
s-au efectuat studii specifice in vivo ale interacţiunilor medicamentoase.
Anticoagulantele şi antiagregante plachetare:
Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este asociată cu anticoagulante orale sau antiagregante
plachetare datorită unui risc potenţial crescut de sângerare atribuit interacţiunilor farmacodinamice. S-
au raportat creşteri ale valorilor INR atunci când duloxetina a fost administrată concomitent cu
warfarină. Totuşi, în cadrul unui studiu de farmacologie clinică, administrarea duloxetinei concomitent
cu warfarina în condiţiile atingerii stării de echilibru, la voluntari sănătoşi, nu a determinat modificări
semnificative ale valorilor INR faţă de valorile iniţiale sau modificări ale farmacocineticii R- sau S-
warfarinei.
Efectele altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacide şi antagonişti H2: Asocierea duloxetinei cu antiacide care conţin aluminiu şi magneziu sau a
duloxetinei cu famotidină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau extinderii absorbţiei duloxetinei
după administrarea unei doze orale de 40 mg.
Inductorii CYP1A2:
Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au concentraţii plasmatice cu aproape
50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Duloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii masculine, şi efectele la femei au fost evidente numai la
doze care au provocat toxicitate maternă.
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la
duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3).
Riscul potenţial la om este necunoscut.
Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a
acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou născut
(HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul cu
IRNS, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei având în vedere mecanismul de
acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).
8
Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot apare simptome de întrerupere după
utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere observate la
duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare, detresă respiratorie şi
convulsii. În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la naştere fie în primele zile după naştere.
Zatinex trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial
pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă
intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului.
Alăptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii, duloxetina
se elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la sugar, este aproximativ
0,14% din doza maternă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută,
utilizarea de Zatinex în cursul alăptării nu este recomandată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Utilizarea de Zatinex se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie instruiţi ca în
cazul în care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase ca de exemplu
conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
a. Sumarul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu duloxetină au fost greaţă, cefalee,
xerostomie, somnolenţă şi ameţeală. Totuşi, majoritatea reacţiilor adverse frecvente au fost uşoare
până la moderate, au apărut de obicei precoce în cursul tratamentului şi cele mai multe au tins să se
remită chiar dacă tratamentul a continuat.
b. Tabel cu sumarul reacţiilor adverse
Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate atât provenite din rapoarte spontane, cât şi cele din cursul
studiilor clinice placebo-controlate (însumând 9454 pacienţi în total dintre care 5703 trataţi cu
duloxetină şi 3751 cu placebo) efectuate în depresie, tulburarea de anxietate generalizată şi neuropatia
diabetică periferică algică.
Tabelul 1: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi<1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare
Infecţii şi infestări
Laringită
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie
anafilactică
Tulburare de
hipersensibilitate
Tuburări endocrine
Hipotiroidie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
9
Scăderea
apetitului
alimentar Hiperglicemie
(raportată în
special la
pacienţii
diabetici) Deshidratare
Hiponatremie
SIADH
6
Tulburări psihice
Insomnie
Agitaţie
Scăderea
libidoului
Anxietate
Tulburări ale
orgasmului
Vise neobişnuite Ideaţie
suicidară5,7
Tulburare a
somnului
Bruxism
Dezorientare
Apatie Comportament
suicidar
5,7
Manie
Halucinaţii
Agresivitate şi
furie
4
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee
Somnolenţă Ameţeli
Letargie
Tremor
Parestezii Mioclonii
Acatizie7
Nervozitate
Tulburări ale
atenţiei
Disgeuzie
Diskinezie
Sindromul
picioarelor
neliniştite
Somn
neodihnitor Sindrom
serotoninergic
6
Convulsii1
Nelinişte
psihomotorie
6
Simptome
extrapiramidale
6
Tulburări oculare
Vedere neclară Midriază
Afectarea vederii Glaucom
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus1 Vertij
Otalgie
Tulburări cardiace
Palpitaţii Tahicardie
Aritmie
supraventriculară
,în special
fibrilaţie atrială
Tulburări vasculare
Creşterea
tensiunii
arteriale
3
Congestie facială Sincopă
2
Hipertensiune
arterială
3,7
Hipotensiune
arterială
ortostatică
2
Extremităţi reci Puseu
hipertensiv
3,6
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Căscat Constricţie
faringiană
Epistaxis
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă
Xerostomie Constipaţie
Diaree
Durere
abdominală Hemoragie
gastrointestinală7
Gastroenterită
Eructaţii Stomatită
Hematochezie
Halenă
10
Vărsături
Dispepsie
Flatulenţă Gastrită
Disfagie
Tulburări hepatobiliare
Hepatită3
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
enzimelor
hepatice (ALAT,
ASAT, fosfataza
alcalină)
Leziuni hepatice
acute Insuficienţă
hepatică6
Icter6
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hipersudoraţie
Erupţii cutanate
tranzitorii Transpiraţii
nocturne
Urticarie
Dermatită de
contact
Transpiraţii reci
Reacţii de
fotosensibilitate
Tendinţă
crescută la
echimoze Sindrom Stevens
Johnson6
Angioedem6
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Dureri musculo-
scheletice
Spasme
musculare Tensiune
musculară
Fasciculaţii
musculare Trismus
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Disurie
Polakiurie Retenţie urinară
Dificultate la
urinare
Nicturie
Poliurie
Reducerea
fluxului urinar Miros anormal al
urinii
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncţie
erectilă
Tulburare de
ejaculare
Ejaculare
întârziată Hemoragii în
sfera
ginecologică
Tulburări
menstruale
Disfuncţie
sexuală
Durere a
testiculelor Simptome
specifice
menopauzei
Galactoree
Hiperprolactine
mie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Căderi8
Fatigabilitate Durere toracică7
Indispoziţie
Senzaţie de rece
Sete
Frison
Stare generală de
11
rău
Senzaţie de cald
Tulburări de
mers
Investigaţii diagnostice
Scădere în
greutate Creştere în
greutate
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
creatinin-
fosfokinazei
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
potasiului Creşterea
colesterolemie
1Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea
tratamentului.
2 Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi sincopă au fost raportate în special la iniţierea
tratamentului.
3 Vezi pct. 4.4. 4Cazurile de agresivitate şi furie au fost raportate în special la începutul tratamentului sau după
întreruperea sa.
5 Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu
duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
6 Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost
observate în studiile clinice placebo controlate.
7 Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo. 8 Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥ 65 de ani)
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de
întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii
sau senzaţii asemănătoare şocurilor electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale somnului
(inclusiv insomnie şi vise intense), oboseală, somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături,
tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij.
În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste evenimente sunt uşoare până la moderate şi auto-limitate, dar
la unii pacienţii pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca, atunci când tratamentul
cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin descreşterea graduală a
dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină la pacienţi cu neuropatie diabetică
dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale
glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu duloxetină cât
şi la cei trataţi cu placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat până la 52 săptămâni, a
existat o creştere a HbA1c atât în grupul cu duloxetină cât şi în cel cu asistenţă de rutină, dar creşterea
medie a fost cu 0,3% mai mare în grupul tratat cu duloxetină. A existat, de asemenea, o mică creştere a
glicemiei în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în
timp ce la grupul cu asistenţă de rutină analizele de laborator respective au evidenţiat o uşoară
reducere a valorilor.
12
Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel
constatat la pacienţii trataţi cu placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale
măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei cu placebo.
d. Copii şi adolescenţi
Un total de 509 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresivă majoră şi 241
copii cu vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani cu tulburare anxioasă generalizată au fost trataţi cu duloxetină
în cadrul studiilor clinice. În general, profilul reacţiilor adverse al duloxetinei la copii şi adolescenţi a
fost similar cu cel observat la adulţi.
Un total de 467 copii şi adolescenţi iniţial randomizaţi la duloxetină în studiile clinice, a cunoscut o
scădere medie în greutate de 0,1 kg în 10 săptămâni comparativ cu o scădere în greutate de 0,9 kg la
353 pacienţi trataţi cu placebo. Ulterior, pe o perioadă de prelungire de patru până la şase luni, aceşti
pacienţi în medie au tins spre recuperare la percentila de greutatea iniţială pe baza datelor referitoare la
populaţia de vârstă şi de sex potrivite.
În studiile de până la 9 luni, cu administrare de duloxetină la copii şi adolescenţi, a fost observată o
scădere globală medie de 1%, în percentila înălţimii (scădere de 2% la copii (7-11 ani) şi creşterea de
0,3% la adolescenţi (12-17 ani)), (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente,
în doze de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în supradozajul cu asocieri
medicamentoase, dar şi cu duloxetină în monoterapie, în doză de aproximativ 1000 mg. Semnele şi
simptomele supradozajului (duloxetină în monoterapie sau asociată cu alte medicamente) au inclus
somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize convulsive, vărsături şi tahicardie.
Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua
în considerare tratamentul specific (cum este cu ciproheptadină şi/sau control al temperaturii). Trebuie
asigurată cale respiratorie liberă. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale, împreună
cu măsuri simptomatice şi suportive corespunzătoare. Lavajul gastric poate fi indicat dacă se practică
la puţin timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici. Cărbunele activat poate fi util pentru a limita
absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare, fiind puţin probabil ca diureza forţată,
hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, alte antidepresive. Cod ATC: N06AX21.
Mecanism de acţiune
Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă slab
recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici, dopaminergici,
colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte, în funcţie de doză, valorile concentraţiei
extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite arii cerebrale.
Efecte farmacodinamice
13
În câteva modele preclinice ale durerii neuropate şi inflamatorii, duloxetina normalizează pragurile
algice şi atenuează comportamentul algic într-un model experimental de durere persistentă. Se
consideră că acţiunea de inhibare a durerii a duloxetinei este rezultatul potenţării căilor descendente de
inhibare a durerii din sistemul nervos central.
Eficacitate clinică şi date de siguranţă
Tulburarea depresivă majoră:
Duloxetina a fost studiată într-un program clinic care a implicat 3158 pacienţi (1285 pacienţi-ani de
expunere), care au îndeplinit criteriile DSM-IV de depresie majoră. Eficacitatea duloxetinei în doza
recomandată de 60 mg o dată pe zi a fost demonstrată în trei din trei studii pe termen scurt,
randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă la pacienţi adulţi trataţi în ambulator cu
tulburare depresivă majoră. Global, eficacitatea duloxetinei a fost demonstrată la doze zilnice între 60
şi 120 mg într-un total de cinci din şapte studii pe termen scurt, randomizate, dublu-orb, controlate
placebo, cu doză fixă, la adulţii trataţi în ambulator, cu tulburare depresivă majoră.
Duloxetina a demonstrat superioritate statistică faţă de placebo măsurată prin ameliorarea scorului
total (incluzând atât simptomele emoţionale cât şi somatice ale depresiei) la Scala Hamilton pentru
depresie în 17 puncte (HAM-D). Ratele de răspuns şi de remisiune au fost şi ele semnificativ statistic
mai mari cu duloxetină în comparaţie cu placebo. Numai o mică proporţie a pacienţilor incluşi în
studiile clinice pivot au avut depresie severă (scor iniţial HAM-D>25).
Într-un studiu pentru prevenirea recăderilor, pacienţii care au răspuns la tratamentul pe termen scurt,
deschis, de 12 săptămâni cu duloxetină 60 mg o dată pe zi au fost randomizaţi cu duloxetină 60 mg o
dată pe zi sau cu placebo pentru încă 6 luni. Duloxetina 60 mg o dată pe zi a manifestat superioritate
semnificativă statistic în comparaţie cu placebo (p=0,004) în ceea ce priveşte obiectivul primar,
prevenirea recăderii depresive, evaluat prin timpul până la recădere. Incidenţa recăderilor în cursul
perioadei de 6 luni de urmărire dublu-orb a fost de 17% şi 29% pentru duloxetină şi, respectiv,
placebo.
De-a lungul perioadei de tratament dublu orb, controlat placebo, de 52 de săptămâni, pacienţii cu
tulburare depresivă majoră (TDM) recurentă care au fost trataţi cu duloxetină au înregistrat un timp
semnificativ mai lung (p<0,001) până la apariţia unui nou episod depresiv faţă de pacienţii randomizaţi
cu placebo. Toţi pacienţii au răspuns anterior la duloxetină în decursul fazei deschise (28 până la 34 de
săptămâni) de tratament cu duloxetină în doze de 60 mg până la 120 mg pe zi. De-a lungul celor 52 de
săptămâni de tratament dublu orb, controlat placebo, 14,4% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină şi
33,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au înregistrat reapariţia simptomelor depresive
(p<0,001).
Efectul duloxetinei 60 mg o dată pe zi la pacienţii depresivi vârstnici (≥65 ani) a fost examinat specific
într-un studiu care a constatat o diferenţă semnificativă statistic a reducerii scorului la HAMD17 la
pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu placebo. Tolerabilitatea duloxetinei 60 mg o dată pe zi
la pacienţii vârstnici a fost comparabilă cu cea constatată la adulţii mai tineri. Cu toate acestea, datele
cu privire la pacienţii vârstnici expuşi la doza maximă (120 mg pe zi) sunt limitate şi, în consecinţă, se
recomandă prudenţă în tratamentul acestei grupe de pacienţi.
Tulburarea de anxietate generalizată:
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo în cinci din cinci studii
clinice, incluzând patru studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate placebo de evaluare în faza
acută şi un studiu de prevenire a recăderilor la pacienţi adulţi cu tulburare de anxietate generalizată.
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo aşa cum s-a măsurat prin
ameliorarea scorului total pe scala de anxietate Hamilton (HAM-A) precum şi pe scala de dizabilitate
Sheehan (SDS) de evaluare a scorului global al afectării. Răspunsul şi ratele de remisiune au fost de
asemenea mai mari cu duloxetină faţă de placebo. Din punctul de vedere al ameliorărilor scorului total
pe scala HAM-A, duloxetina a demonstrat rate de eficacitate comparabile cu venlafaxina.
Într-un studiu de prevenire a recăderilor, pacienţii în faza acută care au răspuns la tratamentul deschis,
de 6 luni cu duloxetină, au fost randomizaţi pentru încă 6 luni fie pe tratament cu duloxetină fie cu
14
placebo. Duloxetina 60 mg până la 120 mg o dată pe zi a demonstrat superioritate semnificativă
statistic faţă de placebo (p 65 ani)
cu tulburare de anxietate generalizată a fost evaluată într-un studiu care a demonstrat o îmbunătăţire
semnificativă statistic în HAM - un scor total de pacienţi trataţi cu duloxetină în comparație cu
pacienţii trataţi cu placebo. Eficacitatea şi siguranţa duloxetinei 30-120 mg o dată pe zi la pacienţii
vârstnici cu tulburare de anxietate generalizată au fost similare cu cele observate în studiile cu pacienţi
adulţi mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienţii vârstnici expuşi la doza maximă (120
mg pe zi) sunt limitate şi, prin urmare, se recomandă prudenţă atunci când se utilizează această doză la
vârstnici.
Durerea din neuropatia diabetică periferică:
Eficacitatea duloxetinei în tratamentul durerii din neuropatia diabetică a fost stabilită în două studii
radomizate, cu durata de 12 săptămâni, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţi (22-88
ani) ce prezentau durere neuropată diabetică de cel puţin 6 luni. Pacienţii care îndeplineau criteriile de
diagnostic de tulburare depresivă majoră au fost excluşi din aceste studii. Obiectivul primar a fost
media săptămânală a durerii medii pe 24 ore, înregistrată de către pacienţi în jurnal zilnic, pe o scală
Likert de 11 puncte.
În ambele studii, duloxetina 60 mg o dată pe zi şi 60 mg de două ori pe zi a redus semnificativ durerea
în comparaţie cu placebo. La unii pacienţi, efectul a devenit vizibil în prima săptămână de tratament.
Diferenţa ameliorării medii dintre cele două braţe terapeutice active nu a fost semnificativă. La
aproximativ 65% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină versus 40% dintre cei trataţi cu placebo, s-a
consemnat reducerea cu cel puţin 30% a raportărilor referitoare la durere. Cifrele corespunzătoare
pentru reducerea cu cel puţin 50% a durerii au fost 50% şi, respectiv, 26%. Ratele răspunsului clinic
(ameliorarea durerii cu 50% sau mai mult) au fost analizate în funcţie de apariţia somnolenţei în cursul
tratamentului. La pacienţii care nu au prezentat somnolenţă, răspunsul clinic s-a manifestat la 47%
dintre cei care au utilizat duloxetină şi la 27% dintre cei trataţi cu placebo. La pacienţii care au
prezentat somnolenţă, ratele răspunsului clinic au fost 60% cu duloxetină şi 30% cu placebo. Este
puţin probabil ca pacienţii care nu au manifestat reducerea cu 30% a durerii în decurs de 60 zile de
tratament să atingă acest nivel prin tratament mai îndelungat.
Într-un studiu deschis, de lungă durată, necontrolat, reducerea durerii la pacienţii care au răspuns la
tratamentul acut de 8 săptămâni cu duloxetină 60 mg o dată pe zi a fost menţinută pentru o perioadă de
timp suplimentară de 6 luni, conform măsurătorii parametrului durere medie pe 24 ore pe scala Brief
Pain Inventory (BPI).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta sub 7 ani. Două studii clinice randomizate, dublu-
orb, paralele, au fost efectuate la 800 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani,
cu tulburare depresivă majoră (vezi pct. 4.2). Aceste două studii au inclus o fază acută, controlată, de
10 săptămâni, cu administrare de placebo şi substanţă activă (fluoxetină), urmată de o perioadă de
extensie de şase luni cu administrare controlată de tratament activ. Nici duloxetina (30-120 mg), nici
braţul activ de control (20-40 mg fluoxetina), nu s-au separat statistic de placebo, la trecerea de la
valoarea iniţială la obiectivul final pe baza scorului total conform Children´s Depression Rating Scale-
revizuita (CDR-R). Întreruperea tratamentului din cauza evenime
ntelor adverse a fost mai mare la
pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu cei trataţi cu fluoxetină, în principal din cauza
senzaţiilor de greaţă. În timpul perioadei de 10 săptămâni de tratament acut, au fost raportate
comportament suicidar (duloxetină 0/333 [0%], fluoxetină 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). De-a
lungul perioadei de 36 de săptămâni de desfăşurare a studiului, 6 din 333 de pacienţi iniţial
randomizaţi la duloxetină şi 3 din 225 de pacienţi iniţial randomizaţi la fluoxetină au experimentat
comportament suicidar (incidenţă ajustată în funcţie de expunere de 0,039 de evenimente pe an pe
pacient pentru duloxetină şi 0,026 pentru fluoxetină). În plus, un pacient care a trecut de la placebo la
duloxetină a avut un comportament suicidar în timpul administrării duloxetinei.
15
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat la 272 de pacienţi cu vârsta
cuprinsă între 7-17 ani cu tulburare de anxietate generalizată. Studiul a inclus 10 săptămâni de fază
acută controlată cu placebo, urmată de o perioadă de extensie de 18 săptămâni. În acest studiu a fost
utilizată o schemă de tratament flexibilă, pentru a permite o creştere lentă a dozei de la 30 mg o dată pe
zi la doze mai mari (maxim 120 mg o dată pe zi). Tratamentul cu duloxetină a arătat o mai mare
ameliorare, semnificativă statistic, a simptomelor GAD, masurată prin scor de severitate PARS pentru
GAD (diferenţa medie între duloxetină şi placebo de 2,7 puncte [IÎ 95% 1.3 - 4.0]), după 10 săptămâni
de tratament. Menţinerea efectului nu a fost evaluată. În timpul fazei acute de 10 săptămâni de
tratament nu a fost nicio diferenţă, semnificativă statistic, între grupul cu administrare de duloxetină şi
grupul placebo cu privire la rata de întrerupere a tratamentului din cauza recţiilor adverse. Doi pacienţi
care au trecut de la placebo la administrare de duloxetină după faza acută au prezentat comportament
suicidar în timp ce luau duloxetină în timpul fazei de extensie. Nu a fost stabilită o concluzie asupra
raportului beneficiu / risc global în această grupă de vârstă (vezi de asemenea pct. 4.2 şi 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la impunerea obligativităţii de a transmite rezultatele
studiilor cu duloxetină la toate subseturile populaţiei de copii şi adolescenţi în tratamentul episodului
depresiv major, durerea neuropată diabetică şi tulburarea de anxietate generalizată. Vezi pct. 4.2 pentru
informaţii despre utilizarea duloxetinei la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de enzimele
oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei
manifestă variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în parte de sex, vârstă,
fumat şi statusul de metabolizator CYP2D6.
Absorbţie:
Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu Cmax care apare la 6 ore după administrare.
Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la 80% (medie de 50%).
Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea concentraţiei maxime şi
secundar reduc nivelul absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste modificări nu au nici o semnificaţie
clinică.
Distribuţie:
Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%. Duloxetina se
leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este afectată de
insuficienţa renală sau hepatică.
Metabolizare:
Duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină. Formarea celor
doi metaboliţi principali, glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei şi conjugatul sulfat al 5-hidroxi 6-
metoxi-duloxetinei, este catalizată de izoenzimele citocromului P450-2D6 şi 1A2. Pe baza studiilor in
vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi farmacologic. Farmacocinetica
duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori deficitari prin CYP2D6 nu a fost investigată specific.
Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei plasmatice ale duloxetinei sunt mai
mari.
Eliminare:
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 până la 17 ore (în
medie 12 ore). După o administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al duloxetinei este cuprins
între 22 l/oră până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După o administrare orală, clearance-ul plasmatic
aparent al duloxetinei este cuprins între 33 până la 261 l/oră (în medie 101 l/oră).
Grupe speciale de pacienţi
Sex: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu
aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferenţele
farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de sex
feminin.
16
Vârstă: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice
(≥65 ani) (ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire plasmatică este cu aproximativ
25% mai lung la vârstnice), dar magnitudinea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica
modificări ale dozei. Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor (vezi
pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţa renală: Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF), dializaţi, au valori ale Cmax şi ASC
ale duloxetinei de 2 ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de farmacocinetică ale
duloxetinei se limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Insuficienţa hepatică: Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au influenţat farmacocinetica
duloxetinei. În comparaţie cu subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu
79% mai mic, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 ori mai mare iar
ASC a fost de 3,7 ori mai mare la pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a
metaboliţilor ei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.
Femei care alăptează: Distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin 12
săptămâni postpartum. Duloxetina se elimină în laptele matern iar concentraţia la starea de echilibru în
laptele matern este în jur de o pătrime din cea plasmatică. La administrarea a 40 mg de două ori pe zi,
cantitatea de duloxetină în laptele matern este de aproximativ 7 µg/zi. Lactaţia nu a influenţat
farmacocinetica duloxetinei.
Copii şi adolescenţi: Farmacocinetica duloxetinei la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17
ani, cu tulburare depresivă majoră în urma administrării orale de 20 până la 120 mg o dată pe zi, a fost
caracterizată prin analiza modelului populaţional pe baza datelor din 3 studii. Modelul-concentraţiilor
plasmatice previzibile ale duloxetinei la starea de echilibru la pacienţii copii şi adolescenţi au fost în
mare parte în domeniul de concentraţii observate la pacienţii adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolani.
În studiul de carcinogenitate la şobolan s-au constatat celule multinucleate în ficat, în absenţa altor
modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică sunt necunoscute. Femelele de
şoarece care au primit duloxetină timp de 2 ani au avut incidenţă crescută a adenoamelor şi
carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare (144 mg/kg şi zi), dar s-a considerat că acestea sunt
secundare inducţiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date de la şoareci este
necunoscută. Femelele de şobolan cărora li s-a administrat duloxetină (45 mg/kg şi zi) înaintea şi în
cursul împerecherii şi a perioadei iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de alimente şi
greutăţii materne, tulburări ale ciclului menstrual, indici reduşi ai naşterilor de pui vii şi ai
supravieţuirii urmaşilor şi întârzierea creşterii urmaşilor, la niveluri de expunere sistemică estimate a fi
cel mult expunerea clinică maximă (ASC). Într-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a observat o
incidenţă mai mare a malformaţiilor cardiovasculare şi ale scheletului la niveluri de expunere sistemică
sub expunerea clinică maximă (ASC). Nu s-au observat malformaţii într-un alt studiu, care a testat o
doză mai mare a unei sări diferite a duloxetinei. În studiile toxicităţii prenatale/postnatale la şobolan,
duloxetina a indus efecte adverse comportamentale la urmaşi la expuneri sub expunerea clinică
maximă (ASC).
Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum şi a
scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare; inducerea
enzimelor hepatice, şi vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg / kg / zi. Profilul de toxicitate generală al
duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Valorile fără efecte adverse au
fost determinate a fi de 20 mg / kg / zi.
17
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conținutul capsulei
Hipromeloză
Talc
Dioxid de titan ( E171)
Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil 1:1, dispersie 30%
Trietil citrat
Sfere de zahăr
Zahăr
Capsula
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
Indigotină (E 132)
Oxid galben de fier (E 172) (numai pentru concentratia de 60 mg).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
30 mg:
Blister OPA-Al-PVC/Al:
Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate.
Blister PVC-PVDC/Al:
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate.
60 mg:
Blister OPA-Al-PVC/Al:
Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
Blister PVC-PVDC/Al:
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Zatinex este disponibil în cutii cu 28 capsule gastrorezistente.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerințe speciale.
18
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice SA
Str. Valea Lupului nr. 1, 707410 Iași, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
30 mg: 7934/2015/01-02
60 mg: 7935/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizație - Iulie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2015.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7934/2015/01-02 Anexa 2
7935/2015/01-02
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALA A MEDICAMENTULUI
Zatinex 30 mg capsule gastrorezistente
Zatinex 60 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă gastrorezistentă conţine duloxetină 30 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare capsulă gastrorezistentă conţine duloxetină 60 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă gastrorezistentă conţine zahăr aproximativ 59,6 – 67,8 mg.
Fiecare capsulă gastrorezistentă conţine zahăr aproximativ 119,2 – 135,6 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă gastrorezistentă
Capsule cu cap albastru opac şi corp alb opac de aproximativ 15 mm, care conțin pelete sferice de
culoare aproape albă până la bej/somon.
Capsule cu cap albastru opac şi corp verde opac de aproximativ 19 mm, care conțin pelete sferice de
culoare aproape albă până la bej/somon.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Tratamentul tulburării depresive majore
Tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică
Tratamentul tulburării de anxietate generalizată
Zatinex este indicat la adulţi.
Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze
Tulburarea depresivă majoră
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei, doze mai mari de 60 mg o dată pe
zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să sugereze că
pacienţii care nu răspund la doza iniţială recomandată ar putea să beneficieze de creşteri ale dozei.
2
Răspunsul terapeutic se constată de obicei după 2-4 săptămâni de tratament.
După consolidarea răspunsului antidepresiv, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva
luni, pentru a se evita recăderile. La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu duloxetină şi care au un
istoric de episoade depresive majore repetate, poate fi luat în considerare un tratament de lungă durată
cu doze de 60 până la 120 mg pe zi.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza de iniţiere recomandată la majoritatea pacienţilor cu tulburare de anxietate generalizată este de
30 mg administrată o dată pe zi cu sau fără alimente. La pacienţii cu un răspuns insuficient doza
trebuie crescută la 60 mg, aceasta fiind doza uzuală de menţinere la majoritatea pacienţilor.
La pacienţii la care tulburarea de anxietate coexistă cu o tulburare depresivă majoră doza iniţială şi de
întreţinere este de 60 mg o dată pe zi (vezi de asemenea recomandările de administrare a dozelor de
mai sus).
În studii clinice, doze de până la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate şi au fost evaluate din punct de
vedere al siguranţei. În cazul pacienţilor cu răspuns insuficient la 60 mg, poate fi luată în considerare o
creştere a dozei până la 90 mg sau 120 mg. Creşterea dozei trebuie făcută în funcţie de răspunsul clinic
şi tolerabilitate.
După consolidarea răspunsului, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni pentru a se
evita recăderile.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe
zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi, administrată în prize divizate egale. Concentraţia plasmatică
a duloxetinei manifestă variabilitate inter-individuală mare (vezi pct. 5.2). În consecinţă, unii pacienţi
care răspund insuficient la 60 mg pot să beneficieze de o doză mai mare.
Răspunsul la tratament trebuie evaluat după 2 luni. În cazul pacienţilor cu un răspuns la tratamentul
iniţial inadecvat, este puţin probabil să apară un răspuns suplimentar după acest interval de timp.
Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel puţin la fiecare trei luni) (vezi pct. 5.1).
Întreruperea tratamentului
Se va evita întreruperea bruscă a tratamentului. La întreruperea tratamentului cu Zatinex doza trebuie
redusă treptat pe o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei
reacţiilor de întrerupere (vezi pct 4.4. şi 4.8). Dacă apar simptome intolerabile ca urmare a scăderii
dozei sau după întreruperea tratamentului, se va lua în considerare revenirea la doza prescrisă anterior.
Ulterior, medicul poate continua să descrească doza, dar într-un ritm gradat .
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu se recomandă nicio ajustare a schemei de tratament la pacienţii vârstnici numai pe baza criteriului
de vârstă. Totuşi, este necesară prudenţă atunci când se tratează vârstnici, în special în cazul dozei de
120 mg duloxetină pe zi administrată pentru tulburarea depresivă majoră sau pentru tulburarea de
anxietate generalizată, pentru care datele sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Zatinex nu trebuie utilizat la pacienţii cu afecţiuni hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi
pct. 4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
3
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al
creatininei 30 până la 80 ml/min). Zatinex nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală severă
(clearance al creatininei < 30 ml/min; vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu trebuie utilizată pentru tratamentul depresiei majore la copii şi adolescenţi cu vârsta sub
18 ani din cauza problemelor de siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1).
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul de tulburare de anxietate
generalizată la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani. Datele disponibile sunt descrise la
pct. 4.8, 5.1 şi 5.2.
Siguranţa şi eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică nu au
fost studiate. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
4.3. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Este contraindicată utilizarea concomitentă a Zatinex cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai
monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5).
Afecţiuni hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Zatinex nu trebuie utilizat în asociere cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina (inhibitori potenţi
ai CYP1A2), dat fiind că această asociere duce la concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei (vezi
pct. 4.5).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatinineiv < 30 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Iniţierea tratamentului cu Zatinex este contraindicată la pacienţii cu hipertensiune arterială
necontrolată deoarece există un risc potenţial de puseu hipertensiv (vezi pct. 4.8).
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Manie şi crize convulsive
Zatinex trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de manie sau diagnostic de tulburare
bipolară, şi/sau crize convulsive.
Midriaza
În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la prescrierea
Zatinex la pacienţii cu tensiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom acut cu unghi
închis.
Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă
La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială
semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectul noradrenergic al duloxetinei. Au fost
raportate cazuri de puseu hipertensiv la duloxetină, în special la pacienţii cu hipertensiune arterială
pre-existentă. Ca urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială şi/sau alte afecţiuni cardiace cunoscute,
se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament. Duloxetina
trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror afecţiuni pot fi agravate de creşterea frecvenţei
cardiace sau de creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesară prudenţă atunci când
duloxetina este utilizată împreună cu medicamente ce îi pot influenţa metabolismul (vezi pct. 4.5). În
cazul pacienţilor ce prezintă o creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu
4
duloxetină trebuie avută în vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi
pct. 4.8).
Insuficienţa renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă ce efectuează hemodializă (clearance al creatininei < 30
ml/min) apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală
severă, vezi pct. 4.3. Pentru informaţii în legătură cu pacienţii cu disfuncţie renală uşoară sau
moderată, vezi pct. 4.2.
Sindrom serotoninergic
Similar altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afecţiune care poate pune viaţa
în pericol, poate apărea în cursul tratamentului cu duloxetină, în special în cazul utilizării concomitente
a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS, INRS antidepresive triciclice sau triptani), cu
medicamente care afectează metabolizarea serotoninei, cum sunt IMAO, sau cu antipsihotice sau alţi
antagonişti ai dopaminei, care pot influenţa sistemele de neurotransmisie serotoninergică (vezi pct. 4.3
şi 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale (de exemplu, agitaţie,
halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu, tahicardie, tensiune arterială oscilantă,
hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) şi/sau simptome
gastro-intestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree).
Dacă tratamentul concomitent cu duloxetină şi alte medicamente serotoninergice care pot afecta
sistemele de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergică este justificat din punct de vedere
clinic, se recomandă urmărirea atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi
creşterii dozei.
Sunătoarea
În cursul utilizării concomitente a Zatinex cu preparate vegetale care conţin sunătoare (Hypericum
perforatum), reacţiile adverse pot fi mai frecvente.
Suicid
Tulburarea depresivă majoră şi tulburarea de anxietate generalizată
Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune şi suicid (evenimente
asociate suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind că
ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni sau mai mult de tratament, pacienţii trebuie
monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări. Experienţa clinică generală arată că riscul
de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale recuperării.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie Zatinex pot fi de asemenea asociate cu un risc crescut al
evenimentelor asociate suicidului. Suplimentar, aceste afecţiuni pot coexista cu tulburarea depresivă
majoră. Atunci când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice trebuie avute în vedere aceleaşi
precauţii ca în cazul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Se ştie că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai mare de ideaţie
sau comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul tratamentului.
O meta-analiză a datelor din studii clinice controlate placebo cu medicamente antidepresive utilizate în
afecţiuni psihice a arătat un risc crescut de comportament suic
idar în cazul pacienţilor sub 25 ani trataţi
cu antidepresive faţă de placebo.
În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au raportat cazuri
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct. 4.8).
Tratamentul medicamentos trebuie însoţit de supravegherea îndeaproape a pacienţilor, mai ales a celor
cu risc ridicat, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi
persoanele care îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice modificare a
5
stării clinice, ideaţia/comportamentul suicidar şi orice modificări neobişnuite ale comportamentului şi
să solicite imediat ajutor medical dacă sunt prezente astfel de simptome.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au semnalat cazuri
izolate de ideaţie şi comportament suicidar. Cu privire la factorii de risc suicidar în depresie, vezi mai
sus. Medicii trebuie să încurajeze pacienţii să raporteze în orice moment orice gânduri sau sentimente
supărătoare.
Hemoragii
S-au raportat tulburări hemoragice, cum sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastro-intestinală în
timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai recaptării
serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Se recomandă prudenţă la pacienţii care iau
anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia trombocitelor (de
exemplu AINS sau acid acetilsalicilic (AAS)) şi la pacienţii cu tendinţe hemoragipare cunoscute.
Hiponatremia
La administrarea de duloxetina, a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care concentraţia de
sodiu seric a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia se poate datora sindromului de secreţie inadecvată
a hormonului antidiuretic (SIHAD). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la
vârstnici, în special când au fost asociate antecedente recente sau afecţiuni care au predispus la
dezechilibru volemic. Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc crescut de hiponatremie, cum sunt
pacienţii vârstnici, cirotici sau deshidrataţi sau la pacienţii trataţi cu diuretice.
Întreruperea tratamentului
Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de întrerupere sunt frecvente, în special dacă
întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse constatate la
întreruperea bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 45% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină
şi la 23% dintre cei care au luat placebo. Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere constatat cu ISRS
şi IRSN depinde de câţiva factori, incluzând durata tratamentului, doza administrată şi viteza de
reducere a dozei. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste
simptome sunt uşoare până la moderate; totuşi, la unii pacienţi acestea pot fi de intensitate severă.
Simptomele apar de obicei în primele câteva zile de la întreruperea tratamentului, dar s-au raportat
foarte rar astfel de simptome şi la pacienţi care au omis accidental o doză. În general, aceste simptome
sunt auto-limitate şi se remit de obicei în curs de 2 săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi
prelungite (2-3 luni sau mai mult). În consecinţă, se recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă
treptat în cazul întreruperii definitive a tratamentului, într-o perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în
conformitate cu necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
Vârstnici
Datele asupra utilizării a 120 mg duloxetină la pacienţii vârstnici cu tulburări depresive majore sau
tulburare de anxietate generalizată sunt limitate. În consecinţă, este necesară prudenţă atunci când se
tratează pacienţi vârstnici cu doze maxime (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Acatizia/neliniştea psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de nelinişte percepută
subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de
incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Această manifestare este cel mai probabil să apară
în primele câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei
poate dăuna.
Medicamente care conţin duloxetină
Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul durerii
din neuropatia diabetică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată şi
incontinenţa urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de medicamente trebuie
evitată.
6
Hepatită/creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice
În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creşterea
severă a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (> 10 ori limita superioară a normalului),
hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe cazuri au apărut în primele luni de tratament. Leziunile
hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii trataţi
cu alte medicamente care determină afectare hepatică.
Zahăr
Capsulele gastrorezistente Zatinex conţin zahăr. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la
fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă de zaharază-izomaltază nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Copii şi adolescenţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Zatinex nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. La copiii şi
adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi cu placebo, în studiile clinice, s-au
observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi gânduri suicidare) şi ostilitate
(predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă, pe baza necesităţii clinice, se ia
totuşi decizia de a iniţia tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru a se observa apariţia
simptomelor suicidare (vezi pct. 5.1). Adiţional, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi
adolescenţi cu privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală (vezi pct.
4.8).
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO):
Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu trebuie utilizată în asociere cu inhibitorii
neselectivi ireversibili ai monoaminooxidazei (IMAO) sau timp de cel puţin 14 zile după întreruperea
tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică al duloxetinei, înainte de a
începe tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă cel puţin 5 zile de la întreruperea Zatinex (vezi pct.
4.3).
Utilizarea Zatinex concomitent cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este recomandată
(vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil şi nu trebuie administrat la
pacienţii trataţi cu Zatinex (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai CYP1A2:
Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 poate avea
ca rezultat concentraţii crescute de duloxetină deoarece izoenzima CYP1A2 este implicată în
metabolismul duloxetinei. Fluvoxamina (100 mg o dată/zi), un inhibitor puternic al CYP1A2, a scăzut
clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% şi a crescut ASCo-t de 6 ori. De
aceea Zatinex nu trebuie administrat în asociere cu un inhibitor puternic al CYP1A2 ca fluvoxamina
(vezi pct. 4.3).
Medicaţia SNC:
Riscul utilizării duloxetinei în asociere cu alte medicamente active asupra SNC nu a fost evaluat
sistematic, cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă, se recomandă prudenţă atunci
când Zatinex se administrează în asociere cu alte medicamente sau substanţe cu acţiune centrală,
incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine, morfinomimetice,
antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).
Medicamente serotoninergice:
În cazuri rare, la pacienţii care au luat ISRS/IRSN concomitent cu medicamente serotoninergice, s-a
raportat sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă Zatinex se utilizează concomitent cu
medicamente serotoninergice cum sunt ISRS/IRSN, antidepresive triciclice cum este clomipramina sau
amitriptilina, IMAO precum moclobemida sau linezolid, sunătoarea (Hypericum perforatum), triptani,
tramadolul, petidina şi triptofanul (vezi pct. 4.4).
7
Efectul duloxetinei asupra altor medicamente:
Medicamente metabolizate de CYP1A2:
Farmacocinetica teofilinei, un substrat al CYP1A2, nu a fost influențată semnificativ de asocierea cu
duloxetină (60 mg de două ori pe zi).
Medicamente metabolizate de CYP2D6:
Duloxetina este un inhibitor moderat al CYP2D6. Când duloxetina a fost administrată în doză de 60
mg de două ori pe zi împreună cu o doză unică de desipramină, un substrat CYP2D6, ASC pentru
desipramină a crescut de 3 ori. Asocierea duloxetinei (40 mg de două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la
starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu afectează farmacocinetica
metabolitului activ 5-hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei. Se recomandă prudenţă la
administrarea Zatinex în asociere cu medicamente metabolizate predominant de CYP2D6 (risperidonă,
antidepresive triciclice [ATC] ca de exemplu nortriptilină, amitriptilină şi imipramină) în special dacă
acestea au index terapeutic mic (cum sunt flecainida, propafenona şi metoprololul).
Anticoncepţionalele orale şi alte medicamente steroidiene:
Rezultatele studiilor in vitro demonstrează că duloxetina nu induce activitatea catalitică a CYP3A. Nu
s-au efectuat studii specifice in vivo ale interacţiunilor medicamentoase.
Anticoagulantele şi antiagregante plachetare:
Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este asociată cu anticoagulante orale sau antiagregante
plachetare datorită unui risc potenţial crescut de sângerare atribuit interacţiunilor farmacodinamice. S-
au raportat creşteri ale valorilor INR atunci când duloxetina a fost administrată concomitent cu
warfarină. Totuşi, în cadrul unui studiu de farmacologie clinică, administrarea duloxetinei concomitent
cu warfarina în condiţiile atingerii stării de echilibru, la voluntari sănătoşi, nu a determinat modificări
semnificative ale valorilor INR faţă de valorile iniţiale sau modificări ale farmacocineticii R- sau S-
warfarinei.
Efectele altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacide şi antagonişti H2: Asocierea duloxetinei cu antiacide care conţin aluminiu şi magneziu sau a
duloxetinei cu famotidină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau extinderii absorbţiei duloxetinei
după administrarea unei doze orale de 40 mg.
Inductorii CYP1A2:
Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au concentraţii plasmatice cu aproape
50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Duloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii masculine, şi efectele la femei au fost evidente numai la
doze care au provocat toxicitate maternă.
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la
duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3).
Riscul potenţial la om este necunoscut.
Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a
acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou născut
(HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul cu
IRNS, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei având în vedere mecanismul de
acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).
8
Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot apare simptome de întrerupere după
utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere observate la
duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare, detresă respiratorie şi
convulsii. În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la naştere fie în primele zile după naştere.
Zatinex trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial
pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă
intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului.
Alăptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii, duloxetina
se elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la sugar, este aproximativ
0,14% din doza maternă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută,
utilizarea de Zatinex în cursul alăptării nu este recomandată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Utilizarea de Zatinex se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie instruiţi ca în
cazul în care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase ca de exemplu
conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
a. Sumarul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu duloxetină au fost greaţă, cefalee,
xerostomie, somnolenţă şi ameţeală. Totuşi, majoritatea reacţiilor adverse frecvente au fost uşoare
până la moderate, au apărut de obicei precoce în cursul tratamentului şi cele mai multe au tins să se
remită chiar dacă tratamentul a continuat.
b. Tabel cu sumarul reacţiilor adverse
Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate atât provenite din rapoarte spontane, cât şi cele din cursul
studiilor clinice placebo-controlate (însumând 9454 pacienţi în total dintre care 5703 trataţi cu
duloxetină şi 3751 cu placebo) efectuate în depresie, tulburarea de anxietate generalizată şi neuropatia
diabetică periferică algică.
Tabelul 1: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi<1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare
Infecţii şi infestări
Laringită
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie
anafilactică
Tulburare de
hipersensibilitate
Tuburări endocrine
Hipotiroidie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
9
Scăderea
apetitului
alimentar Hiperglicemie
(raportată în
special la
pacienţii
diabetici) Deshidratare
Hiponatremie
SIADH
6
Tulburări psihice
Insomnie
Agitaţie
Scăderea
libidoului
Anxietate
Tulburări ale
orgasmului
Vise neobişnuite Ideaţie
suicidară5,7
Tulburare a
somnului
Bruxism
Dezorientare
Apatie Comportament
suicidar
5,7
Manie
Halucinaţii
Agresivitate şi
furie
4
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee
Somnolenţă Ameţeli
Letargie
Tremor
Parestezii Mioclonii
Acatizie7
Nervozitate
Tulburări ale
atenţiei
Disgeuzie
Diskinezie
Sindromul
picioarelor
neliniştite
Somn
neodihnitor Sindrom
serotoninergic
6
Convulsii1
Nelinişte
psihomotorie
6
Simptome
extrapiramidale
6
Tulburări oculare
Vedere neclară Midriază
Afectarea vederii Glaucom
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus1 Vertij
Otalgie
Tulburări cardiace
Palpitaţii Tahicardie
Aritmie
supraventriculară
,în special
fibrilaţie atrială
Tulburări vasculare
Creşterea
tensiunii
arteriale
3
Congestie facială Sincopă
2
Hipertensiune
arterială
3,7
Hipotensiune
arterială
ortostatică
2
Extremităţi reci Puseu
hipertensiv
3,6
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Căscat Constricţie
faringiană
Epistaxis
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă
Xerostomie Constipaţie
Diaree
Durere
abdominală Hemoragie
gastrointestinală7
Gastroenterită
Eructaţii Stomatită
Hematochezie
Halenă
10
Vărsături
Dispepsie
Flatulenţă Gastrită
Disfagie
Tulburări hepatobiliare
Hepatită3
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
enzimelor
hepatice (ALAT,
ASAT, fosfataza
alcalină)
Leziuni hepatice
acute Insuficienţă
hepatică6
Icter6
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hipersudoraţie
Erupţii cutanate
tranzitorii Transpiraţii
nocturne
Urticarie
Dermatită de
contact
Transpiraţii reci
Reacţii de
fotosensibilitate
Tendinţă
crescută la
echimoze Sindrom Stevens
Johnson6
Angioedem6
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Dureri musculo-
scheletice
Spasme
musculare Tensiune
musculară
Fasciculaţii
musculare Trismus
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Disurie
Polakiurie Retenţie urinară
Dificultate la
urinare
Nicturie
Poliurie
Reducerea
fluxului urinar Miros anormal al
urinii
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncţie
erectilă
Tulburare de
ejaculare
Ejaculare
întârziată Hemoragii în
sfera
ginecologică
Tulburări
menstruale
Disfuncţie
sexuală
Durere a
testiculelor Simptome
specifice
menopauzei
Galactoree
Hiperprolactine
mie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Căderi8
Fatigabilitate Durere toracică7
Indispoziţie
Senzaţie de rece
Sete
Frison
Stare generală de
11
rău
Senzaţie de cald
Tulburări de
mers
Investigaţii diagnostice
Scădere în
greutate Creştere în
greutate
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
creatinin-
fosfokinazei
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
potasiului Creşterea
colesterolemie
1Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea
tratamentului.
2 Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi sincopă au fost raportate în special la iniţierea
tratamentului.
3 Vezi pct. 4.4. 4Cazurile de agresivitate şi furie au fost raportate în special la începutul tratamentului sau după
întreruperea sa.
5 Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu
duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
6 Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost
observate în studiile clinice placebo controlate.
7 Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo. 8 Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥ 65 de ani)
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de
întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii
sau senzaţii asemănătoare şocurilor electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale somnului
(inclusiv insomnie şi vise intense), oboseală, somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături,
tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij.
În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste evenimente sunt uşoare până la moderate şi auto-limitate, dar
la unii pacienţii pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca, atunci când tratamentul
cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin descreşterea graduală a
dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină la pacienţi cu neuropatie diabetică
dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale
glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu duloxetină cât
şi la cei trataţi cu placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat până la 52 săptămâni, a
existat o creştere a HbA1c atât în grupul cu duloxetină cât şi în cel cu asistenţă de rutină, dar creşterea
medie a fost cu 0,3% mai mare în grupul tratat cu duloxetină. A existat, de asemenea, o mică creştere a
glicemiei în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în
timp ce la grupul cu asistenţă de rutină analizele de laborator respective au evidenţiat o uşoară
reducere a valorilor.
12
Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel
constatat la pacienţii trataţi cu placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale
măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei cu placebo.
d. Copii şi adolescenţi
Un total de 509 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresivă majoră şi 241
copii cu vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani cu tulburare anxioasă generalizată au fost trataţi cu duloxetină
în cadrul studiilor clinice. În general, profilul reacţiilor adverse al duloxetinei la copii şi adolescenţi a
fost similar cu cel observat la adulţi.
Un total de 467 copii şi adolescenţi iniţial randomizaţi la duloxetină în studiile clinice, a cunoscut o
scădere medie în greutate de 0,1 kg în 10 săptămâni comparativ cu o scădere în greutate de 0,9 kg la
353 pacienţi trataţi cu placebo. Ulterior, pe o perioadă de prelungire de patru până la şase luni, aceşti
pacienţi în medie au tins spre recuperare la percentila de greutatea iniţială pe baza datelor referitoare la
populaţia de vârstă şi de sex potrivite.
În studiile de până la 9 luni, cu administrare de duloxetină la copii şi adolescenţi, a fost observată o
scădere globală medie de 1%, în percentila înălţimii (scădere de 2% la copii (7-11 ani) şi creşterea de
0,3% la adolescenţi (12-17 ani)), (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente,
în doze de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în supradozajul cu asocieri
medicamentoase, dar şi cu duloxetină în monoterapie, în doză de aproximativ 1000 mg. Semnele şi
simptomele supradozajului (duloxetină în monoterapie sau asociată cu alte medicamente) au inclus
somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize convulsive, vărsături şi tahicardie.
Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua
în considerare tratamentul specific (cum este cu ciproheptadină şi/sau control al temperaturii). Trebuie
asigurată cale respiratorie liberă. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale, împreună
cu măsuri simptomatice şi suportive corespunzătoare. Lavajul gastric poate fi indicat dacă se practică
la puţin timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici. Cărbunele activat poate fi util pentru a limita
absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare, fiind puţin probabil ca diureza forţată,
hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, alte antidepresive. Cod ATC: N06AX21.
Mecanism de acţiune
Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă slab
recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici, dopaminergici,
colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte, în funcţie de doză, valorile concentraţiei
extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite arii cerebrale.
Efecte farmacodinamice
13
În câteva modele preclinice ale durerii neuropate şi inflamatorii, duloxetina normalizează pragurile
algice şi atenuează comportamentul algic într-un model experimental de durere persistentă. Se
consideră că acţiunea de inhibare a durerii a duloxetinei este rezultatul potenţării căilor descendente de
inhibare a durerii din sistemul nervos central.
Eficacitate clinică şi date de siguranţă
Tulburarea depresivă majoră:
Duloxetina a fost studiată într-un program clinic care a implicat 3158 pacienţi (1285 pacienţi-ani de
expunere), care au îndeplinit criteriile DSM-IV de depresie majoră. Eficacitatea duloxetinei în doza
recomandată de 60 mg o dată pe zi a fost demonstrată în trei din trei studii pe termen scurt,
randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă la pacienţi adulţi trataţi în ambulator cu
tulburare depresivă majoră. Global, eficacitatea duloxetinei a fost demonstrată la doze zilnice între 60
şi 120 mg într-un total de cinci din şapte studii pe termen scurt, randomizate, dublu-orb, controlate
placebo, cu doză fixă, la adulţii trataţi în ambulator, cu tulburare depresivă majoră.
Duloxetina a demonstrat superioritate statistică faţă de placebo măsurată prin ameliorarea scorului
total (incluzând atât simptomele emoţionale cât şi somatice ale depresiei) la Scala Hamilton pentru
depresie în 17 puncte (HAM-D). Ratele de răspuns şi de remisiune au fost şi ele semnificativ statistic
mai mari cu duloxetină în comparaţie cu placebo. Numai o mică proporţie a pacienţilor incluşi în
studiile clinice pivot au avut depresie severă (scor iniţial HAM-D>25).
Într-un studiu pentru prevenirea recăderilor, pacienţii care au răspuns la tratamentul pe termen scurt,
deschis, de 12 săptămâni cu duloxetină 60 mg o dată pe zi au fost randomizaţi cu duloxetină 60 mg o
dată pe zi sau cu placebo pentru încă 6 luni. Duloxetina 60 mg o dată pe zi a manifestat superioritate
semnificativă statistic în comparaţie cu placebo (p=0,004) în ceea ce priveşte obiectivul primar,
prevenirea recăderii depresive, evaluat prin timpul până la recădere. Incidenţa recăderilor în cursul
perioadei de 6 luni de urmărire dublu-orb a fost de 17% şi 29% pentru duloxetină şi, respectiv,
placebo.
De-a lungul perioadei de tratament dublu orb, controlat placebo, de 52 de săptămâni, pacienţii cu
tulburare depresivă majoră (TDM) recurentă care au fost trataţi cu duloxetină au înregistrat un timp
semnificativ mai lung (p<0,001) până la apariţia unui nou episod depresiv faţă de pacienţii randomizaţi
cu placebo. Toţi pacienţii au răspuns anterior la duloxetină în decursul fazei deschise (28 până la 34 de
săptămâni) de tratament cu duloxetină în doze de 60 mg până la 120 mg pe zi. De-a lungul celor 52 de
săptămâni de tratament dublu orb, controlat placebo, 14,4% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină şi
33,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au înregistrat reapariţia simptomelor depresive
(p<0,001).
Efectul duloxetinei 60 mg o dată pe zi la pacienţii depresivi vârstnici (≥65 ani) a fost examinat specific
într-un studiu care a constatat o diferenţă semnificativă statistic a reducerii scorului la HAMD17 la
pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu placebo. Tolerabilitatea duloxetinei 60 mg o dată pe zi
la pacienţii vârstnici a fost comparabilă cu cea constatată la adulţii mai tineri. Cu toate acestea, datele
cu privire la pacienţii vârstnici expuşi la doza maximă (120 mg pe zi) sunt limitate şi, în consecinţă, se
recomandă prudenţă în tratamentul acestei grupe de pacienţi.
Tulburarea de anxietate generalizată:
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo în cinci din cinci studii
clinice, incluzând patru studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate placebo de evaluare în faza
acută şi un studiu de prevenire a recăderilor la pacienţi adulţi cu tulburare de anxietate generalizată.
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo aşa cum s-a măsurat prin
ameliorarea scorului total pe scala de anxietate Hamilton (HAM-A) precum şi pe scala de dizabilitate
Sheehan (SDS) de evaluare a scorului global al afectării. Răspunsul şi ratele de remisiune au fost de
asemenea mai mari cu duloxetină faţă de placebo. Din punctul de vedere al ameliorărilor scorului total
pe scala HAM-A, duloxetina a demonstrat rate de eficacitate comparabile cu venlafaxina.
Într-un studiu de prevenire a recăderilor, pacienţii în faza acută care au răspuns la tratamentul deschis,
de 6 luni cu duloxetină, au fost randomizaţi pentru încă 6 luni fie pe tratament cu duloxetină fie cu
14
placebo. Duloxetina 60 mg până la 120 mg o dată pe zi a demonstrat superioritate semnificativă
statistic faţă de placebo (p 65 ani)
cu tulburare de anxietate generalizată a fost evaluată într-un studiu care a demonstrat o îmbunătăţire
semnificativă statistic în HAM - un scor total de pacienţi trataţi cu duloxetină în comparație cu
pacienţii trataţi cu placebo. Eficacitatea şi siguranţa duloxetinei 30-120 mg o dată pe zi la pacienţii
vârstnici cu tulburare de anxietate generalizată au fost similare cu cele observate în studiile cu pacienţi
adulţi mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienţii vârstnici expuşi la doza maximă (120
mg pe zi) sunt limitate şi, prin urmare, se recomandă prudenţă atunci când se utilizează această doză la
vârstnici.
Durerea din neuropatia diabetică periferică:
Eficacitatea duloxetinei în tratamentul durerii din neuropatia diabetică a fost stabilită în două studii
radomizate, cu durata de 12 săptămâni, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţi (22-88
ani) ce prezentau durere neuropată diabetică de cel puţin 6 luni. Pacienţii care îndeplineau criteriile de
diagnostic de tulburare depresivă majoră au fost excluşi din aceste studii. Obiectivul primar a fost
media săptămânală a durerii medii pe 24 ore, înregistrată de către pacienţi în jurnal zilnic, pe o scală
Likert de 11 puncte.
În ambele studii, duloxetina 60 mg o dată pe zi şi 60 mg de două ori pe zi a redus semnificativ durerea
în comparaţie cu placebo. La unii pacienţi, efectul a devenit vizibil în prima săptămână de tratament.
Diferenţa ameliorării medii dintre cele două braţe terapeutice active nu a fost semnificativă. La
aproximativ 65% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină versus 40% dintre cei trataţi cu placebo, s-a
consemnat reducerea cu cel puţin 30% a raportărilor referitoare la durere. Cifrele corespunzătoare
pentru reducerea cu cel puţin 50% a durerii au fost 50% şi, respectiv, 26%. Ratele răspunsului clinic
(ameliorarea durerii cu 50% sau mai mult) au fost analizate în funcţie de apariţia somnolenţei în cursul
tratamentului. La pacienţii care nu au prezentat somnolenţă, răspunsul clinic s-a manifestat la 47%
dintre cei care au utilizat duloxetină şi la 27% dintre cei trataţi cu placebo. La pacienţii care au
prezentat somnolenţă, ratele răspunsului clinic au fost 60% cu duloxetină şi 30% cu placebo. Este
puţin probabil ca pacienţii care nu au manifestat reducerea cu 30% a durerii în decurs de 60 zile de
tratament să atingă acest nivel prin tratament mai îndelungat.
Într-un studiu deschis, de lungă durată, necontrolat, reducerea durerii la pacienţii care au răspuns la
tratamentul acut de 8 săptămâni cu duloxetină 60 mg o dată pe zi a fost menţinută pentru o perioadă de
timp suplimentară de 6 luni, conform măsurătorii parametrului durere medie pe 24 ore pe scala Brief
Pain Inventory (BPI).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta sub 7 ani. Două studii clinice randomizate, dublu-
orb, paralele, au fost efectuate la 800 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani,
cu tulburare depresivă majoră (vezi pct. 4.2). Aceste două studii au inclus o fază acută, controlată, de
10 săptămâni, cu administrare de placebo şi substanţă activă (fluoxetină), urmată de o perioadă de
extensie de şase luni cu administrare controlată de tratament activ. Nici duloxetina (30-120 mg), nici
braţul activ de control (20-40 mg fluoxetina), nu s-au separat statistic de placebo, la trecerea de la
valoarea iniţială la obiectivul final pe baza scorului total conform Children´s Depression Rating Scale-
revizuita (CDR-R). Întreruperea tratamentului din cauza evenime
ntelor adverse a fost mai mare la
pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu cei trataţi cu fluoxetină, în principal din cauza
senzaţiilor de greaţă. În timpul perioadei de 10 săptămâni de tratament acut, au fost raportate
comportament suicidar (duloxetină 0/333 [0%], fluoxetină 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). De-a
lungul perioadei de 36 de săptămâni de desfăşurare a studiului, 6 din 333 de pacienţi iniţial
randomizaţi la duloxetină şi 3 din 225 de pacienţi iniţial randomizaţi la fluoxetină au experimentat
comportament suicidar (incidenţă ajustată în funcţie de expunere de 0,039 de evenimente pe an pe
pacient pentru duloxetină şi 0,026 pentru fluoxetină). În plus, un pacient care a trecut de la placebo la
duloxetină a avut un comportament suicidar în timpul administrării duloxetinei.
15
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat la 272 de pacienţi cu vârsta
cuprinsă între 7-17 ani cu tulburare de anxietate generalizată. Studiul a inclus 10 săptămâni de fază
acută controlată cu placebo, urmată de o perioadă de extensie de 18 săptămâni. În acest studiu a fost
utilizată o schemă de tratament flexibilă, pentru a permite o creştere lentă a dozei de la 30 mg o dată pe
zi la doze mai mari (maxim 120 mg o dată pe zi). Tratamentul cu duloxetină a arătat o mai mare
ameliorare, semnificativă statistic, a simptomelor GAD, masurată prin scor de severitate PARS pentru
GAD (diferenţa medie între duloxetină şi placebo de 2,7 puncte [IÎ 95% 1.3 - 4.0]), după 10 săptămâni
de tratament. Menţinerea efectului nu a fost evaluată. În timpul fazei acute de 10 săptămâni de
tratament nu a fost nicio diferenţă, semnificativă statistic, între grupul cu administrare de duloxetină şi
grupul placebo cu privire la rata de întrerupere a tratamentului din cauza recţiilor adverse. Doi pacienţi
care au trecut de la placebo la administrare de duloxetină după faza acută au prezentat comportament
suicidar în timp ce luau duloxetină în timpul fazei de extensie. Nu a fost stabilită o concluzie asupra
raportului beneficiu / risc global în această grupă de vârstă (vezi de asemenea pct. 4.2 şi 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la impunerea obligativităţii de a transmite rezultatele
studiilor cu duloxetină la toate subseturile populaţiei de copii şi adolescenţi în tratamentul episodului
depresiv major, durerea neuropată diabetică şi tulburarea de anxietate generalizată. Vezi pct. 4.2 pentru
informaţii despre utilizarea duloxetinei la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de enzimele
oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei
manifestă variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în parte de sex, vârstă,
fumat şi statusul de metabolizator CYP2D6.
Absorbţie:
Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu Cmax care apare la 6 ore după administrare.
Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la 80% (medie de 50%).
Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea concentraţiei maxime şi
secundar reduc nivelul absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste modificări nu au nici o semnificaţie
clinică.
Distribuţie:
Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%. Duloxetina se
leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este afectată de
insuficienţa renală sau hepatică.
Metabolizare:
Duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină. Formarea celor
doi metaboliţi principali, glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei şi conjugatul sulfat al 5-hidroxi 6-
metoxi-duloxetinei, este catalizată de izoenzimele citocromului P450-2D6 şi 1A2. Pe baza studiilor in
vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi farmacologic. Farmacocinetica
duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori deficitari prin CYP2D6 nu a fost investigată specific.
Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei plasmatice ale duloxetinei sunt mai
mari.
Eliminare:
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 până la 17 ore (în
medie 12 ore). După o administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al duloxetinei este cuprins
între 22 l/oră până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După o administrare orală, clearance-ul plasmatic
aparent al duloxetinei este cuprins între 33 până la 261 l/oră (în medie 101 l/oră).
Grupe speciale de pacienţi
Sex: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu
aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferenţele
farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de sex
feminin.
16
Vârstă: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice
(≥65 ani) (ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire plasmatică este cu aproximativ
25% mai lung la vârstnice), dar magnitudinea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica
modificări ale dozei. Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor (vezi
pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţa renală: Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF), dializaţi, au valori ale Cmax şi ASC
ale duloxetinei de 2 ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de farmacocinetică ale
duloxetinei se limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Insuficienţa hepatică: Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au influenţat farmacocinetica
duloxetinei. În comparaţie cu subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu
79% mai mic, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 ori mai mare iar
ASC a fost de 3,7 ori mai mare la pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a
metaboliţilor ei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.
Femei care alăptează: Distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin 12
săptămâni postpartum. Duloxetina se elimină în laptele matern iar concentraţia la starea de echilibru în
laptele matern este în jur de o pătrime din cea plasmatică. La administrarea a 40 mg de două ori pe zi,
cantitatea de duloxetină în laptele matern este de aproximativ 7 µg/zi. Lactaţia nu a influenţat
farmacocinetica duloxetinei.
Copii şi adolescenţi: Farmacocinetica duloxetinei la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17
ani, cu tulburare depresivă majoră în urma administrării orale de 20 până la 120 mg o dată pe zi, a fost
caracterizată prin analiza modelului populaţional pe baza datelor din 3 studii. Modelul-concentraţiilor
plasmatice previzibile ale duloxetinei la starea de echilibru la pacienţii copii şi adolescenţi au fost în
mare parte în domeniul de concentraţii observate la pacienţii adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolani.
În studiul de carcinogenitate la şobolan s-au constatat celule multinucleate în ficat, în absenţa altor
modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică sunt necunoscute. Femelele de
şoarece care au primit duloxetină timp de 2 ani au avut incidenţă crescută a adenoamelor şi
carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare (144 mg/kg şi zi), dar s-a considerat că acestea sunt
secundare inducţiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date de la şoareci este
necunoscută. Femelele de şobolan cărora li s-a administrat duloxetină (45 mg/kg şi zi) înaintea şi în
cursul împerecherii şi a perioadei iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de alimente şi
greutăţii materne, tulburări ale ciclului menstrual, indici reduşi ai naşterilor de pui vii şi ai
supravieţuirii urmaşilor şi întârzierea creşterii urmaşilor, la niveluri de expunere sistemică estimate a fi
cel mult expunerea clinică maximă (ASC). Într-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a observat o
incidenţă mai mare a malformaţiilor cardiovasculare şi ale scheletului la niveluri de expunere sistemică
sub expunerea clinică maximă (ASC). Nu s-au observat malformaţii într-un alt studiu, care a testat o
doză mai mare a unei sări diferite a duloxetinei. În studiile toxicităţii prenatale/postnatale la şobolan,
duloxetina a indus efecte adverse comportamentale la urmaşi la expuneri sub expunerea clinică
maximă (ASC).
Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum şi a
scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare; inducerea
enzimelor hepatice, şi vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg / kg / zi. Profilul de toxicitate generală al
duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Valorile fără efecte adverse au
fost determinate a fi de 20 mg / kg / zi.
17
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conținutul capsulei
Hipromeloză
Talc
Dioxid de titan ( E171)
Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil 1:1, dispersie 30%
Trietil citrat
Sfere de zahăr
Zahăr
Capsula
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
Indigotină (E 132)
Oxid galben de fier (E 172) (numai pentru concentratia de 60 mg).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
30 mg:
Blister OPA-Al-PVC/Al:
Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate.
Blister PVC-PVDC/Al:
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate.
60 mg:
Blister OPA-Al-PVC/Al:
Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
Blister PVC-PVDC/Al:
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Zatinex este disponibil în cutii cu 28 capsule gastrorezistente.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerințe speciale.
18
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice SA
Str. Valea Lupului nr. 1, 707410 Iași, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
30 mg: 7934/2015/01-02
60 mg: 7935/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizație - Iulie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2015.
