EBRANTIL i.v. 25
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7440/2006/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIAL A A MEDICAMENTULUI
Ebrantil i.v. 25, solu tie injectabil a, 25 mg/5 ml
2. COMPOZI TIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
5 ml solut ie injectabila con tin 25 mg urapidil sub form a de clorhidrat de urapidil 27,35 mg.
Excipient: propilenglicol.
Pentru lista tuturor excipientilor , vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Ebrantil i.v. 25, solu tie injectabila, 25 mg/5 ml
Solu tie limpede, incolor a ( in limita EC B9)
4. DATE CLINICE
4.1 Indica tii terapeutice
- Urgente hipertensive (de ex emplu criza hipertensiva), forme severe si foarte severe de boala
hipertensiva, hipertensiune arteriala rezistenta la terapie.
- Scaderea controlata a tensiunii arteriale la pacienti hipertensivi in timpul si/sa u dupa interventii
chirurgicale.
4.2 Doze s i mod de administrare
Urgent e hipertensiva, forme severe si foarte severe de boala hipertensiva, hipertensiune arteriala
rezistenta la terapie.
Injectare intravenoasa
Se injecteaza lent intravenos 10 -50 mg urap idil, sub control permanent al tensiunii arteriale .
Dupa 5 minute de la injectare se asteapta efectul de scadere a tensiunii arteriale.
In functie de reactia nivelului tensional injectarea de Ebrantil i.v. 25 se poate repeta.
Perfuzie intravenoasa in picatura sau in perfuzie continua
Perfuzia se admninistreaza pentru mentinerea nivelului tensional scazut obtinut prin injectarea
intravenoasa prealabila si se procedeaza in felul urmator:
La 500 ml solutie compatibila de infuzat de exemplu solutie ser fiziol ogic NaC l sau solutie de glucoza
5% sau 10%, se adauga in general 250 mg u rapidil (10 fiole de Ebrantil i.v. 25 mg).
In cazul folosirii unui injector pentru doza de intretinere se vor trage 20 ml solutie injectabila (100 mg
urapidil) in seringa si pana la volumul de 50 ml se adauga solutie perfuzabila compatibila
(exemplificate mai sus) pentru diluare.
Doza maxima compatibila este de 4 mg urapidil per ml solutie injectabila .
2
Viteza de administrare: frecventa picaturii se adapteaza individual dupa reactia tensionala proprie a
pacientului.
Viteza initiala de administrare: 2 mg/min
Doza de intretinere : i n medie 9 mg/h, pentru 250 mg u rapidil cu 500 ml solutie perfuzabila (1 mg
corespunde la 44 picaturi respectiv la 2,2 ml).
Scaderea controlata a tensiunii arte riale in cazul cresterilor tensioanle in timpul si/sau dupa
interventii chirurgicale
Pentru mentinerea nivelului tensional obinut dupa injectare lenta intravenoasa se aplica in fuzii
continue pe injector sau perfuzii de lunga durata.
Schema de dozare
Injectare intravenoasa
de 25 mg urapidil
(5 ml solutie injectabila) La scaderea tensiunii arteriale
dupa 2 min
Stabilizarea
tensiunii arteriale
prin perfuzie
dupa 2min
Nici o reactie de scaderea a
tensiunii arteriale
Injectare intravenoasa
de 25 mg urapidil
(5 ml solutie injectabila)
La scaderea tensiunii arteriale
dupa 2 min
Initial pana la 6 mg
in 1- 2 min, apoi se reduce
dupa 2 min
Nici o reactie de scaderea a
tensiunii arteriale
Injectare intravenoasa
lenta de 50 mg urapidil
(10 ml solutie injectabila)
La scaderea tensiunii arteriale
dupa 2 min
Mod de administrare
se administreaza intravenos ca injectie sau in perfuzie la pacientul aflat in clinostatism.
Sunt posibile una sau mai multe administrari injectabile cat si una sau mai multe administari in
perfuzie. Injectiile se pot combina cu administari in perfuzie de lunga durata
Dupa terapia parenaterala initiala din timpul episodului acut este necesara sau posibila trecerea la
terapia de intretinere cu Ebr antil.
Durata terpiei in limitele sigurantei toxicologice este de 7 zile, durata care in general nu se extinde in
cazul terapiei parenterale antihipertensive. Repetarea terapiei parenterale in cazul revenirii cresterilor
tensionale este posibila.
Grupe sp eciale de pacient i
La pacienti varstnici dozele trebuie administr ate cu precautie si la initierea terapiei in doze mai mici
decat cele mentionate mai sus deoarece la acesti pacienti poate fi modificata sensibilitatea fata de
astfel de preparate.
La pacien tii cu tulburari functionale renale si /sau hepatice poate fi necesara reducerea dozei
adminstrate de .
Se recomanda precautie in administrarea la copii deoarece nu exista experienta clinica
relevanta.
4.3 Contraindica tii
Este contraindicata administr area de la p acientii cu hipersensibilitate ( alergie) la substanta activa
continut a sau la oricare dintre excipienti .
Este contraindicata administr area de la pacientii cu stenoza de istm aortic s au sunt arteriovenos (nu se
ia in considerare suntul inactiv h emodinamic in cazul pacientilor dializati)
3
4.4 Atention ari speciale si precau tii speciale pentru utilizare
Precautii deosebite sunt necesare la administrarea de in urmatoarele cazuri:
- Insuficienta cardiaca, a carei cauza este o reducere a functiei de cauza mecanica, de ex emplu
stenoza de valva aortica sau mitrala, embolia pulmonara sau in cazul bolilor de pericard care
determina limitarea activitatii cardiace;
- La copii, deoarece nu exista experienta clinica;
- Pacienti cu insuficienta functionala hepatica;
- Pacienti cu insuficienta renala moderata sau severa;
- Pacienti varstnici;
- Pacienti cu depletie volemica (varsaturi, diaree) datorita riscului de majorare a efectului
antihipertensiv al urapidilului
- Pacienti la care se administreaza concomiten t cimetidin a (vezi capitol 4.5 I nteractiuni
medicamentoase.
Daca nu se administreaza ca preparat antihipertensiv de prima intentie este necesar sa asteptam
suficient timp pentru aparitia efectului primului preparat administrat pana la administrarea iar d oza
administrata va fi in consecinta mai mica.
Scaderea tensionala prea rapida poate conduce la bradicardie sau stop cardiac.
Deoarece contine ca excipient propilenglicol, depasirea cantitatii de 400 mg/kg de propilenglicol poate
provoca simptome asemǎna toare celor provocate de consumul de alcool.
4.5 Interact iuni cu alte medicamente s i alte forme de interactiune
Efectul antihipertensiv al este potentat in cazul administr arii concomitente de blocanti de receptori
alfa si de alte preparate antihipertensiv e precum si in cazul depletiei volemice (diaree, voma) sau
consumul ui de alcool etilic.
In cazul administarii concomitente de c imetidina creste nivelul plasmatic al urapidilului cu 15%.
Nu se indica administrarea concomitenta cu blocanti ACE datorita lipsei de experienta clinica.
Administrarea concomitenta cu antidepresive imipraminice, neuroleptice, baclofen creste
efect ul hipotensor al urapidilului, cu risc de aparitie a hipotensiunii arteriale ortostatice severe.
Administrarea concomitenta cu corticost eroizi are ca rezultat scaderea efectului antihipertensiv al
urapidilului datorita retentiei hidrosaline produse de catre corticosteroizi.
4.6 Sarcina s i alaptarea
s e administreaza in sarcina numai in situatii extreme, deoarece nu exista experienta cli nica necesara
asupra sigurantei administrarii in primul si al doilea trimestru de sarcina.
S e poate administra cu precautie in ultimul trimestru de sarcina, dupa evaluarea raportului beneficiu
terapeutic matern -risc potential la fat .
Studiile experimentale pe animale nu au aratat afectare embrionara.
nu se administreaza in timpul alaptarii.
4.7 Efecte asupra capacit atii de a conduce vehicule s i de a folosi utilaje
Datorita reactiilor individuale extrem de variate, timpul de reactie poate fi modificat, in fluentand
conducerea vehiculelor, folosirea utilajelor sau munca fara conditii de siguranta in echilibru.
Acest fapt este valabil indeosebi la intitierea terapiei, la marirea dozelor, la schimbarea preparatului
precum si la consumul concomitent de alcool etilic .
4.8 Reactii adverse
In majoritatea cazurilor reactiile adverse apar datorita scaderii prea bruste a tensiunii arteriale ;
experienta arata insa ca aceste reactii adverse dispar in decursul a catorva minute .
Reactiile adverse apar si in timpul admi nistrarii in perfuzie indelungata, astfel incat in functie de
gradul de severitate al reactiei adverse se va decide intreruprea sau nu a terapiei.
4
Pentru evaluarea reactiilor adverse se prezinta urmatoarele date legate de frecventa aparitiei acestora :
Foarte frecvente: > 1/10 dintre pacientii tratati
Frecvente: > 1/100 s i < 1/10 dintre pacienti i tratati
Mai pu tin frecvente : > 1/1000 s i < 1/100 dintre pacienti i tratati
Rar e: > 1/10000 s i < 1/1000 dintre pacienti i tratati
Foarte rar e: <1/10000 dintre paci entii tratati , inclusiv cazurile izolate.
Frecventa
Organ -
sistem
Frecvent
( ≥ 1% -
<10%)
Mai putin frecvent
( ≥ 0,1% - <1%) R
ar
( ≥ 0,01% - 0,1%) Foarte rar
(<0,01%)
Tulburari
cardiace
Palpitatii
Tahicardie
Bradic ardie
Senzatie de presiune
retrosternala
Dispnee
Tulburari
gastrointestinale
Greata Varsatura
Tulburari
generale si la
nivelul locului
de administrare
Fatigabilitate
Astenie
Investigatii
diagnostice
Batai cardiace
neregulate
Trombocitopenie*
Tulburari ale
sistemului
nervos
Vertij
Cefalee
Tulburari
psihice
Agitatie
Tulburǎri ale
aparatului
genital s i ale
sanului
Priapism
Tulburari
respiratorii,
toraci ce si
mediastinale
Congestie nazala
Afectiuni
cutanate si ale
tesutului
subcutanat
Sudoratie Manifestari
alergice (prurit,
eritem, exantem)
* In cazuri foarte rare, exceptionale, s -a observat o corelare in timp a scaderii numarului de trombocite
in cazul administarii orale a u rapidil, desi nu a putut fi totusi demonstrata o relatie cauzala datorat a
terapiei cu Ebrantil prin explorari imunohematologice.
4.9 Supradozaj
Simptomele de supradoza j sunt vertij, hipotensiune arteriala ortostatic a si colaps , fatigabilitate si
viteza de reactie scazuta.
T ratament
Scaderea accentuata si brusca a tensiunii arteriale se poate trata ini tial prin ridicarea membrelor
inferioare si prin subtitutie volemica. In cazul in care aceste masuri nu sunt suficiente s e vor injecta
i.v. lent preparate vasoconstrictoare sub monitorizarea stricta a tensiunii arteriale .
In cazuri exceptionale este necesara administrarea de catecolamine de ex emplu adrenalina 0,5- 1 mg in
10 ml solutie NaCl isotonica.
5
5. PROPRIET ATI FARMACOLOGICE
5.1 Propriet ati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic a: agenti antiadrenergici cu actiune periferica, codul ATC: C02CA06.
Ur apidil determina o scadere a tensiuniii arteriale sistolice si diastolice prin scaderea rezistentei
vasculare periferice .
Frecventa cardiaca ramane constanta.
Fractia de ejectie ramane nemodificata; aceasta se poate imbunatatiti prin scaderea postsarcinii care
anterior ar fi putut fi crescuta .
Mecanism de actiune
Urapidil actioneaza la nivel central si perfiferic:
Periferic : u rapidil blocheaza receptorii alpha
1-postsinaptici blocand astfel actiunea vasoconstrictoare a
a catecolaminelor .
Central : urapidil mo duleaza activitatea centrilor reglatori ai circulatiei influentand astfel activitat ea
sistemului nervos simpatic ( previne cresterea reflexa a tonusului nervos simpatic sau il scade).
5.2 Propriet ati farmacocinetice
Dupa administrarea intravenoasa a 25 m g urapidil a fost observata o curba bifazica a concentratiei
sang uine (o faza initiala de distributie si una finala de eliminare). Faza de distributie are un timp de
injumatatire plasmatica de 35 minute.
Volumul de distributie este de 0,8 l/kg(0,6-1,2 l/kg ).
Urapidilul este metabolizat predominent in ficat. Principalul metabolit este urapidil hidroxilat in
pozitia 4 a inelului fenil; acest metabolit nu are actiune antihip ertensiva semnificativa.
Metabolitul O - urapidil demetilat are aceeasi actiune biologica ca si urapidilul dar este prezent in
cantitati foarte mici.
Eliminarea u rapidilului si a metabolitilor sai la om este 50 -70% renala din care aproximativ 15% din
doza administrata este urapidil activ; restul, in principal urapidil p -hidroxilat fara efect antihipertensiv,
este excretat pe cale fecala.
Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare dupa bolusul injectabil este de 2,7 ore (1,8- 3,9 ore).
Legarea de proteinele plasmatice este de 80%. Acest procent de legare relativ mic explica de ce nu
exista interactiuni intre urapidil si medicamentele care se leaga puternic de proteinele plasmatice.
La varstnici si la pacientii cu insuficienta renala si/sau hepatica, volumul de distributie si clearance- ul
sunt scazute iar timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare se prelungeste.
Urapidulul trece bariera hematoencefalica si bariera placentara.
5.3 Date preclinice de siguran ta
Toxicitate acuta
Toxicitatea acuta a urapidil hidroclorid a fost studiata pe soareci si sobolani. Valorile LD 50 (raportate
la urap idil baza) au fost intre 508 si 750 mg/kg BW dupa administrare orala si intre 140 si 260 mg/kg
BW dupa administrare intravenoasa.
Simptomele toxice predominente au fost: sedare, ptoza, scaderea motilitatii, scaderea reflexelor,
hipotermia, disfonie, cianoz a, tremor si convulsii urmate de moarte .
Toxicitate cronica
Toxicitate cronica a fost studiata la sobolani dupa administrare orala impreuna cu hrana timp de 6 si
12 luni cu doze de pana la 250mg/kg BW/zi. Au fost observate: sedare, ptoza, scadere in greuta te,
prelungirea ciclului estral si reducerea greutatii uterului. Toxicitatea cronica a fost studiata la caini
timp de 6 si 12 luni , dozele utilizate fiind de pana la 64mg/kg BW. Doze de 30 mg/kg BW/zi sau mai
mari au provocat sedare, hipersalivatie si trem or. Nu au fost observate modificari histopatologice la
caini .
Potential mutagen si teratogen
Urapidil nu a demonstrat proprietati mutagene in studiile cu bacterii (AMES -Test, Host Mediated
Assay), limfocite umane si nici in urma testarii maduvei osoase la soarece. Testul de reparare a ADN
6
in hepatocitele de sobolan a fost negativ.Studiile de carcinogenitate la sobolani si soareci efectuate
peste 18 si 24 de luni nu au adus nici o informatie relevanta despre potentialul tumoral la om.
Toxicitate asupra functiei de reproducere
Studiile de toxicitate asupra reproducerii la sobolani, soareci si iepuri nu au adus nici o dovada de
actiune teratogena.
Prelungirea ciclului estral la femelele de sobolan a fost observata atat in studiile de toxicitate asupra
reproduc erii cat si in studiile de toxicitate cronica. Acest efect, impreuna cu scaderea greutatii uterului
observata in studiile de toxicitate cronica este cauzat de cresterea secretiei de prolactina indusa de
tratamentul cu u rapidil. Fertilitate femelelor nu est e afectata.
Datorita diferentelor considerabile intre specii, nu exista nici o dovada ca aceste efecte ar fi relevante
si pentru om. In studiile clinice pe termen lung nu a fost observata nici o influenta asupra sistemului
gonadal sau hipofizei la femei .
6. PROPRIET ATI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipien tilor
Ebrantil i.v. 25, solu tie injectabila, 25 mg/5 ml
P ropilenglicool, monohidrogenofosfat de sodiu dihidrat, dihidrogenofosfat sodic dihidrat, apa pentru
preparate injectabile.
6.2 Incompatibilit ati
nu se amesteca cu solutii injectabile alcaline deoarece datorita prorietatilor acide poate determina
tulburarea sau sedimentarea preparatului.
6.3 Perioada de valabilitate
Medicamentul in ambalajul intact: 2 ani
Solutia gata preparata isi mentine proprietatil e de stabilitate fizica si chimica timp de 50 ore la o
temperatura cuprinsa intre 15 -25°C. Din punct de vedere microbiologic solutia gata preparata ar
trebuie folosita imediat.
Daca solutia gata preparata nu se foloseste imediat dupa preparare atunci utili zatorul este direct
raspunzator de conditiile si perioada de stocare.
6.4 Precau tii speciale pentru p astrare
Ebrantil i.v. 25, solu tie injectabila, 25 mg/5 ml
A se pastra la temperaturi sub 30°C , in ambalajul original.
6.5 Natura s i continutul ambalajul ui
Ebrantil i.v. 25, solu tie injectabila, 25 mg/5 ml
Cutie cu 5 fiole din sticla incolora cu punct de rupere, a cate 5 ml solu tie injectabila .
6.6 Precau tii speciale pentru eliminarea reziduurilor
nu se amesteca cu solutii injectabile alcaline deoarece datorita prorietatilor acide poate determina
tulburarea sau sedimentarea preparatului.
Solutia gata preparata isi mentine proprietatile de stabilitate fizica si chimica timp de 50 ore la o
temperatura cuprinsa intre 15 -25°C.
Din punct de vedere microbiologic solutia gata preparata ar trebuie folosita imediat.
Nu se administreaza solutia care prezinta particule in suspensie sau modificari de culoare.
Daca solutia gata preparata nu se foloseste imediat dupa preparare atunci uti lizatorul este direct
raspunzator de conditiile si perioada de stocare.
7
7. DETIN ATORUL AUTORIZAT IEI DE PUNERE PE PIA TA
TAKEDA GmbH
Byk -Gulden- Stasse 2, D -78467 Konstanz, Germania
8. NUMARUL AUTORIZA TIE I DE PUNERE PE PIATA
Ebrantil i.v. 25, solu tie inj ectabila, 25 mg/5 ml : 7440/2006/01
9. DATA A UTORIZ ARI I
Dec embrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie, 2014
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7440/2006/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIAL A A MEDICAMENTULUI
Ebrantil i.v. 25, solu tie injectabil a, 25 mg/5 ml
2. COMPOZI TIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
5 ml solut ie injectabila con tin 25 mg urapidil sub form a de clorhidrat de urapidil 27,35 mg.
Excipient: propilenglicol.
Pentru lista tuturor excipientilor , vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Ebrantil i.v. 25, solu tie injectabila, 25 mg/5 ml
Solu tie limpede, incolor a ( in limita EC B9)
4. DATE CLINICE
4.1 Indica tii terapeutice
- Urgente hipertensive (de ex emplu criza hipertensiva), forme severe si foarte severe de boala
hipertensiva, hipertensiune arteriala rezistenta la terapie.
- Scaderea controlata a tensiunii arteriale la pacienti hipertensivi in timpul si/sa u dupa interventii
chirurgicale.
4.2 Doze s i mod de administrare
Urgent e hipertensiva, forme severe si foarte severe de boala hipertensiva, hipertensiune arteriala
rezistenta la terapie.
Injectare intravenoasa
Se injecteaza lent intravenos 10 -50 mg urap idil, sub control permanent al tensiunii arteriale .
Dupa 5 minute de la injectare se asteapta efectul de scadere a tensiunii arteriale.
In functie de reactia nivelului tensional injectarea de Ebrantil i.v. 25 se poate repeta.
Perfuzie intravenoasa in picatura sau in perfuzie continua
Perfuzia se admninistreaza pentru mentinerea nivelului tensional scazut obtinut prin injectarea
intravenoasa prealabila si se procedeaza in felul urmator:
La 500 ml solutie compatibila de infuzat de exemplu solutie ser fiziol ogic NaC l sau solutie de glucoza
5% sau 10%, se adauga in general 250 mg u rapidil (10 fiole de Ebrantil i.v. 25 mg).
In cazul folosirii unui injector pentru doza de intretinere se vor trage 20 ml solutie injectabila (100 mg
urapidil) in seringa si pana la volumul de 50 ml se adauga solutie perfuzabila compatibila
(exemplificate mai sus) pentru diluare.
Doza maxima compatibila este de 4 mg urapidil per ml solutie injectabila .
2
Viteza de administrare: frecventa picaturii se adapteaza individual dupa reactia tensionala proprie a
pacientului.
Viteza initiala de administrare: 2 mg/min
Doza de intretinere : i n medie 9 mg/h, pentru 250 mg u rapidil cu 500 ml solutie perfuzabila (1 mg
corespunde la 44 picaturi respectiv la 2,2 ml).
Scaderea controlata a tensiunii arte riale in cazul cresterilor tensioanle in timpul si/sau dupa
interventii chirurgicale
Pentru mentinerea nivelului tensional obinut dupa injectare lenta intravenoasa se aplica in fuzii
continue pe injector sau perfuzii de lunga durata.
Schema de dozare
Injectare intravenoasa
de 25 mg urapidil
(5 ml solutie injectabila) La scaderea tensiunii arteriale
dupa 2 min
Stabilizarea
tensiunii arteriale
prin perfuzie
dupa 2min
Nici o reactie de scaderea a
tensiunii arteriale
Injectare intravenoasa
de 25 mg urapidil
(5 ml solutie injectabila)
La scaderea tensiunii arteriale
dupa 2 min
Initial pana la 6 mg
in 1- 2 min, apoi se reduce
dupa 2 min
Nici o reactie de scaderea a
tensiunii arteriale
Injectare intravenoasa
lenta de 50 mg urapidil
(10 ml solutie injectabila)
La scaderea tensiunii arteriale
dupa 2 min
Mod de administrare
se administreaza intravenos ca injectie sau in perfuzie la pacientul aflat in clinostatism.
Sunt posibile una sau mai multe administrari injectabile cat si una sau mai multe administari in
perfuzie. Injectiile se pot combina cu administari in perfuzie de lunga durata
Dupa terapia parenaterala initiala din timpul episodului acut este necesara sau posibila trecerea la
terapia de intretinere cu Ebr antil.
Durata terpiei in limitele sigurantei toxicologice este de 7 zile, durata care in general nu se extinde in
cazul terapiei parenterale antihipertensive. Repetarea terapiei parenterale in cazul revenirii cresterilor
tensionale este posibila.
Grupe sp eciale de pacient i
La pacienti varstnici dozele trebuie administr ate cu precautie si la initierea terapiei in doze mai mici
decat cele mentionate mai sus deoarece la acesti pacienti poate fi modificata sensibilitatea fata de
astfel de preparate.
La pacien tii cu tulburari functionale renale si /sau hepatice poate fi necesara reducerea dozei
adminstrate de .
Se recomanda precautie in administrarea la copii deoarece nu exista experienta clinica
relevanta.
4.3 Contraindica tii
Este contraindicata administr area de la p acientii cu hipersensibilitate ( alergie) la substanta activa
continut a sau la oricare dintre excipienti .
Este contraindicata administr area de la pacientii cu stenoza de istm aortic s au sunt arteriovenos (nu se
ia in considerare suntul inactiv h emodinamic in cazul pacientilor dializati)
3
4.4 Atention ari speciale si precau tii speciale pentru utilizare
Precautii deosebite sunt necesare la administrarea de in urmatoarele cazuri:
- Insuficienta cardiaca, a carei cauza este o reducere a functiei de cauza mecanica, de ex emplu
stenoza de valva aortica sau mitrala, embolia pulmonara sau in cazul bolilor de pericard care
determina limitarea activitatii cardiace;
- La copii, deoarece nu exista experienta clinica;
- Pacienti cu insuficienta functionala hepatica;
- Pacienti cu insuficienta renala moderata sau severa;
- Pacienti varstnici;
- Pacienti cu depletie volemica (varsaturi, diaree) datorita riscului de majorare a efectului
antihipertensiv al urapidilului
- Pacienti la care se administreaza concomiten t cimetidin a (vezi capitol 4.5 I nteractiuni
medicamentoase.
Daca nu se administreaza ca preparat antihipertensiv de prima intentie este necesar sa asteptam
suficient timp pentru aparitia efectului primului preparat administrat pana la administrarea iar d oza
administrata va fi in consecinta mai mica.
Scaderea tensionala prea rapida poate conduce la bradicardie sau stop cardiac.
Deoarece contine ca excipient propilenglicol, depasirea cantitatii de 400 mg/kg de propilenglicol poate
provoca simptome asemǎna toare celor provocate de consumul de alcool.
4.5 Interact iuni cu alte medicamente s i alte forme de interactiune
Efectul antihipertensiv al este potentat in cazul administr arii concomitente de blocanti de receptori
alfa si de alte preparate antihipertensiv e precum si in cazul depletiei volemice (diaree, voma) sau
consumul ui de alcool etilic.
In cazul administarii concomitente de c imetidina creste nivelul plasmatic al urapidilului cu 15%.
Nu se indica administrarea concomitenta cu blocanti ACE datorita lipsei de experienta clinica.
Administrarea concomitenta cu antidepresive imipraminice, neuroleptice, baclofen creste
efect ul hipotensor al urapidilului, cu risc de aparitie a hipotensiunii arteriale ortostatice severe.
Administrarea concomitenta cu corticost eroizi are ca rezultat scaderea efectului antihipertensiv al
urapidilului datorita retentiei hidrosaline produse de catre corticosteroizi.
4.6 Sarcina s i alaptarea
s e administreaza in sarcina numai in situatii extreme, deoarece nu exista experienta cli nica necesara
asupra sigurantei administrarii in primul si al doilea trimestru de sarcina.
S e poate administra cu precautie in ultimul trimestru de sarcina, dupa evaluarea raportului beneficiu
terapeutic matern -risc potential la fat .
Studiile experimentale pe animale nu au aratat afectare embrionara.
nu se administreaza in timpul alaptarii.
4.7 Efecte asupra capacit atii de a conduce vehicule s i de a folosi utilaje
Datorita reactiilor individuale extrem de variate, timpul de reactie poate fi modificat, in fluentand
conducerea vehiculelor, folosirea utilajelor sau munca fara conditii de siguranta in echilibru.
Acest fapt este valabil indeosebi la intitierea terapiei, la marirea dozelor, la schimbarea preparatului
precum si la consumul concomitent de alcool etilic .
4.8 Reactii adverse
In majoritatea cazurilor reactiile adverse apar datorita scaderii prea bruste a tensiunii arteriale ;
experienta arata insa ca aceste reactii adverse dispar in decursul a catorva minute .
Reactiile adverse apar si in timpul admi nistrarii in perfuzie indelungata, astfel incat in functie de
gradul de severitate al reactiei adverse se va decide intreruprea sau nu a terapiei.
4
Pentru evaluarea reactiilor adverse se prezinta urmatoarele date legate de frecventa aparitiei acestora :
Foarte frecvente: > 1/10 dintre pacientii tratati
Frecvente: > 1/100 s i < 1/10 dintre pacienti i tratati
Mai pu tin frecvente : > 1/1000 s i < 1/100 dintre pacienti i tratati
Rar e: > 1/10000 s i < 1/1000 dintre pacienti i tratati
Foarte rar e: <1/10000 dintre paci entii tratati , inclusiv cazurile izolate.
Frecventa
Organ -
sistem
Frecvent
( ≥ 1% -
<10%)
Mai putin frecvent
( ≥ 0,1% - <1%) R
ar
( ≥ 0,01% - 0,1%) Foarte rar
(<0,01%)
Tulburari
cardiace
Palpitatii
Tahicardie
Bradic ardie
Senzatie de presiune
retrosternala
Dispnee
Tulburari
gastrointestinale
Greata Varsatura
Tulburari
generale si la
nivelul locului
de administrare
Fatigabilitate
Astenie
Investigatii
diagnostice
Batai cardiace
neregulate
Trombocitopenie*
Tulburari ale
sistemului
nervos
Vertij
Cefalee
Tulburari
psihice
Agitatie
Tulburǎri ale
aparatului
genital s i ale
sanului
Priapism
Tulburari
respiratorii,
toraci ce si
mediastinale
Congestie nazala
Afectiuni
cutanate si ale
tesutului
subcutanat
Sudoratie Manifestari
alergice (prurit,
eritem, exantem)
* In cazuri foarte rare, exceptionale, s -a observat o corelare in timp a scaderii numarului de trombocite
in cazul administarii orale a u rapidil, desi nu a putut fi totusi demonstrata o relatie cauzala datorat a
terapiei cu Ebrantil prin explorari imunohematologice.
4.9 Supradozaj
Simptomele de supradoza j sunt vertij, hipotensiune arteriala ortostatic a si colaps , fatigabilitate si
viteza de reactie scazuta.
T ratament
Scaderea accentuata si brusca a tensiunii arteriale se poate trata ini tial prin ridicarea membrelor
inferioare si prin subtitutie volemica. In cazul in care aceste masuri nu sunt suficiente s e vor injecta
i.v. lent preparate vasoconstrictoare sub monitorizarea stricta a tensiunii arteriale .
In cazuri exceptionale este necesara administrarea de catecolamine de ex emplu adrenalina 0,5- 1 mg in
10 ml solutie NaCl isotonica.
5
5. PROPRIET ATI FARMACOLOGICE
5.1 Propriet ati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic a: agenti antiadrenergici cu actiune periferica, codul ATC: C02CA06.
Ur apidil determina o scadere a tensiuniii arteriale sistolice si diastolice prin scaderea rezistentei
vasculare periferice .
Frecventa cardiaca ramane constanta.
Fractia de ejectie ramane nemodificata; aceasta se poate imbunatatiti prin scaderea postsarcinii care
anterior ar fi putut fi crescuta .
Mecanism de actiune
Urapidil actioneaza la nivel central si perfiferic:
Periferic : u rapidil blocheaza receptorii alpha
1-postsinaptici blocand astfel actiunea vasoconstrictoare a
a catecolaminelor .
Central : urapidil mo duleaza activitatea centrilor reglatori ai circulatiei influentand astfel activitat ea
sistemului nervos simpatic ( previne cresterea reflexa a tonusului nervos simpatic sau il scade).
5.2 Propriet ati farmacocinetice
Dupa administrarea intravenoasa a 25 m g urapidil a fost observata o curba bifazica a concentratiei
sang uine (o faza initiala de distributie si una finala de eliminare). Faza de distributie are un timp de
injumatatire plasmatica de 35 minute.
Volumul de distributie este de 0,8 l/kg(0,6-1,2 l/kg ).
Urapidilul este metabolizat predominent in ficat. Principalul metabolit este urapidil hidroxilat in
pozitia 4 a inelului fenil; acest metabolit nu are actiune antihip ertensiva semnificativa.
Metabolitul O - urapidil demetilat are aceeasi actiune biologica ca si urapidilul dar este prezent in
cantitati foarte mici.
Eliminarea u rapidilului si a metabolitilor sai la om este 50 -70% renala din care aproximativ 15% din
doza administrata este urapidil activ; restul, in principal urapidil p -hidroxilat fara efect antihipertensiv,
este excretat pe cale fecala.
Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare dupa bolusul injectabil este de 2,7 ore (1,8- 3,9 ore).
Legarea de proteinele plasmatice este de 80%. Acest procent de legare relativ mic explica de ce nu
exista interactiuni intre urapidil si medicamentele care se leaga puternic de proteinele plasmatice.
La varstnici si la pacientii cu insuficienta renala si/sau hepatica, volumul de distributie si clearance- ul
sunt scazute iar timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare se prelungeste.
Urapidulul trece bariera hematoencefalica si bariera placentara.
5.3 Date preclinice de siguran ta
Toxicitate acuta
Toxicitatea acuta a urapidil hidroclorid a fost studiata pe soareci si sobolani. Valorile LD 50 (raportate
la urap idil baza) au fost intre 508 si 750 mg/kg BW dupa administrare orala si intre 140 si 260 mg/kg
BW dupa administrare intravenoasa.
Simptomele toxice predominente au fost: sedare, ptoza, scaderea motilitatii, scaderea reflexelor,
hipotermia, disfonie, cianoz a, tremor si convulsii urmate de moarte .
Toxicitate cronica
Toxicitate cronica a fost studiata la sobolani dupa administrare orala impreuna cu hrana timp de 6 si
12 luni cu doze de pana la 250mg/kg BW/zi. Au fost observate: sedare, ptoza, scadere in greuta te,
prelungirea ciclului estral si reducerea greutatii uterului. Toxicitatea cronica a fost studiata la caini
timp de 6 si 12 luni , dozele utilizate fiind de pana la 64mg/kg BW. Doze de 30 mg/kg BW/zi sau mai
mari au provocat sedare, hipersalivatie si trem or. Nu au fost observate modificari histopatologice la
caini .
Potential mutagen si teratogen
Urapidil nu a demonstrat proprietati mutagene in studiile cu bacterii (AMES -Test, Host Mediated
Assay), limfocite umane si nici in urma testarii maduvei osoase la soarece. Testul de reparare a ADN
6
in hepatocitele de sobolan a fost negativ.Studiile de carcinogenitate la sobolani si soareci efectuate
peste 18 si 24 de luni nu au adus nici o informatie relevanta despre potentialul tumoral la om.
Toxicitate asupra functiei de reproducere
Studiile de toxicitate asupra reproducerii la sobolani, soareci si iepuri nu au adus nici o dovada de
actiune teratogena.
Prelungirea ciclului estral la femelele de sobolan a fost observata atat in studiile de toxicitate asupra
reproduc erii cat si in studiile de toxicitate cronica. Acest efect, impreuna cu scaderea greutatii uterului
observata in studiile de toxicitate cronica este cauzat de cresterea secretiei de prolactina indusa de
tratamentul cu u rapidil. Fertilitate femelelor nu est e afectata.
Datorita diferentelor considerabile intre specii, nu exista nici o dovada ca aceste efecte ar fi relevante
si pentru om. In studiile clinice pe termen lung nu a fost observata nici o influenta asupra sistemului
gonadal sau hipofizei la femei .
6. PROPRIET ATI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipien tilor
Ebrantil i.v. 25, solu tie injectabila, 25 mg/5 ml
P ropilenglicool, monohidrogenofosfat de sodiu dihidrat, dihidrogenofosfat sodic dihidrat, apa pentru
preparate injectabile.
6.2 Incompatibilit ati
nu se amesteca cu solutii injectabile alcaline deoarece datorita prorietatilor acide poate determina
tulburarea sau sedimentarea preparatului.
6.3 Perioada de valabilitate
Medicamentul in ambalajul intact: 2 ani
Solutia gata preparata isi mentine proprietatil e de stabilitate fizica si chimica timp de 50 ore la o
temperatura cuprinsa intre 15 -25°C. Din punct de vedere microbiologic solutia gata preparata ar
trebuie folosita imediat.
Daca solutia gata preparata nu se foloseste imediat dupa preparare atunci utili zatorul este direct
raspunzator de conditiile si perioada de stocare.
6.4 Precau tii speciale pentru p astrare
Ebrantil i.v. 25, solu tie injectabila, 25 mg/5 ml
A se pastra la temperaturi sub 30°C , in ambalajul original.
6.5 Natura s i continutul ambalajul ui
Ebrantil i.v. 25, solu tie injectabila, 25 mg/5 ml
Cutie cu 5 fiole din sticla incolora cu punct de rupere, a cate 5 ml solu tie injectabila .
6.6 Precau tii speciale pentru eliminarea reziduurilor
nu se amesteca cu solutii injectabile alcaline deoarece datorita prorietatilor acide poate determina
tulburarea sau sedimentarea preparatului.
Solutia gata preparata isi mentine proprietatile de stabilitate fizica si chimica timp de 50 ore la o
temperatura cuprinsa intre 15 -25°C.
Din punct de vedere microbiologic solutia gata preparata ar trebuie folosita imediat.
Nu se administreaza solutia care prezinta particule in suspensie sau modificari de culoare.
Daca solutia gata preparata nu se foloseste imediat dupa preparare atunci uti lizatorul este direct
raspunzator de conditiile si perioada de stocare.
7
7. DETIN ATORUL AUTORIZAT IEI DE PUNERE PE PIA TA
TAKEDA GmbH
Byk -Gulden- Stasse 2, D -78467 Konstanz, Germania
8. NUMARUL AUTORIZA TIE I DE PUNERE PE PIATA
Ebrantil i.v. 25, solu tie inj ectabila, 25 mg/5 ml : 7440/2006/01
9. DATA A UTORIZ ARI I
Dec embrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie, 2014
