CONTROLOC 40mg
Substanta activa: PANTOPRAZOLUMClasa ATC: A02BC02Forma farmaceutica: PULB. PT. SOL. INJ.
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla transparenta, cu capsa din Al si dop din cauciuc a 40 mg cu pulb. pt. sol. inj.
Producator: TAKEDA GMBH - GERMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Controloc 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine pantoprazol 40 mg (sub formă de sesquihidrat de sodiu).
Excipien ţi cu efect cunoscut:
F iecare fiolă conţine disodiu edetat 1 mg şi hidroxid de sodiu 0,24 mg.
Acest medicament conţine sub 1 mmol de sodiu (23 mg) per fiolă, astfel putând fi considerat „lipsit de
sodiu”.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă.
Pulbere de culoare albă sau aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Esofagită de reflux.
- Ulcer gastric şi duodenal.
- Sindromul Zollinger -Ellison şi alte stări hipersecretorii patologice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Acest medicament t rebuie administrat de către un profesionist medical şi sub supraveghere adecvată
medicală.
Administrarea intravenoasa de Controloc este recomandată numai dacă administrarea orală nu este adecvată.
Sunt disponibile date cu privire la utilizarea intravenoa să timp de până la 7 zile. De aceea, ori de câte ori
tratamentul pe cale orală este posibil, tratamentul cu Controloc i.v. trebuie întrerupt şi înlocuit cu pantoprazol
40 mg pe cale orală.
Doze
Ulcer gastric şi duodenal, esofagită de reflux
Doza intrave noasă recomandată este de un flacon de Controloc (40 mg de pantoprazol) pe zi.
Sindromul Zollinger -Ellison şi alte stări hipersecretorii patologice
Pentru controlul pe termen lung al sindromului Zollinger -Ellison şi al altor stări hipersecretorii patologice
pacienţii trebuie să înceapă tratamentul cu o doză zilnică de 80 mg Controloc. Ulterior, doza poate fi ajustată
2
prin creşterea sau reducerea acesteia, în funcţie de necesităţi, utilizându- se ca reper măsurătorile secreţiilor
de acid gastric. În cazul dozelor zilnice de peste 80 mg, acestea trebuie împărţite si administrate în două
reprize în fiecare zi . Este posibilă o creştere temporară a dozei la peste 160 mg de pantoprazol, dar aceasta nu
trebuie aplicată pe perioade mai lungi decât este necesar pen tru controlul corespunzător al acidităţii.
În cazul în care este necesar un control rapid al acidului, la majoritatea pacienţilor este suficientă o doză
iniţială de 2 x 80 mg de Controloc pentru scăderea producerii de acid şi încadrarea în intervalul dori t (<10
mEq/h) în termen de o oră.
Pacienţi cu i nsuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică gravă nu trebuie depăşită doza zilnică de 20 mg de pantoprazol (o
jumătate de flacon de 40 mg pantoprazol) (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu i nsuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei.
Pacienţi vârstnici
La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei.
Copii sub vârsta de 18 ani
Experienţa utilizării la copii este limitată. De aceea, Controloc 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă nu
este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu vârsta sub 18 ani până când nu apar informaţii suplimentare.
Mod de administrare
Soluţia reconstituită este realizată cu 10 ml de soluţie injectabilă de clorură de sod iu 9 mg/ml (0,9%). Pentru
instrucţiuni privind reconstituirea vezi pct. 6.6. Soluţia reconstituită poate fi administrată direct sau poate fi
administrată după amestecarea cu 100 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau de
soluţie in jectabilă de glucoză 55 mg/ml (5%).
După reconstituire, soluţia trebuie utilizată în termen de 12 ore.
Medicamentul trebuie administrat intravenos într -un interval cuprins între 2 şi 15 minute.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activ ă, substituenţi cu benzimidazol, sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi
la pct.6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La apariţia oricărui simptom alarmant
La apariţia oricărui simptom alarmant (de exemplu, pierdere semnificati vă neintenţionată în greutate,
vărsături recurente, disfagie, hematemeză, anemie sau melenă) şi când este suspectat sau prezent ulcerul
gastric, trebuie exclus caracterul malign, pentru că tratamentul cu pantoprazol poate reduce simptomele şi
întârzia diag nosticul.
Dacă simptomele persistă în ciuda unui tratament adecvat trebuie efectuate investigaţii suplimentare.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă enzimele hepatice trebuie monitorizate periodic pe durata
tratamentului cu pantoprazol. În cazul în care nivelul de enzime hepatice creşte, tratamentul trebuie întrerupt
(vezi pct.4.2).
Administrarea concomitentă cu atazanavir
Administrarea concomitentă de atazanavir cu inhibatori de pompă de protoni nu este recomandată (vezi
pct. 4.5). În cazul în care este inevitabilă administrarea concomitentă de atazanavir şi un inhibitor de pompă
de protoni, se recomandă o monitorizare clinică atentă (de exemplu, încărcătura virală), precum şi creşterea
3
dozei de atazanavir la 400 mg, cu 100 mg de ritonavir. Nu trebuie depăşită doza zilnică de 20 mg de
pantoprazol.
Infecţii gastrointestinale cauzate de bacterii
Pantoprazolul, la fel ca toţi inhibatorii de pompă de protoni (IPP), poate spori numărul de bacterii prezente în
mod normal în tr actul gastrointestinal superior. Tratamentul cu Controloc poate conduce la un risc uşor
sporit de infecţii gastrointestinale cauzate de bacterii precum Salmonella, Campylobacter sau C.difficile.
Sodiu
Acest medicament conţine sub 1 mmol de sodiu (23 mg) p er fiolă, astfel putând fi considerat „lipsit de
sodiu”.
Hipomagneziemie
S -a raportat apariţia de hipomagneziemie severă la pacienţii trataţi cu medicamente inhibitoare de pompă de
protoni (IPP), precum pantoprazol, timp de cel puţin trei luni şi în major itatea cazurilor timp de un an. Pot
apărea manifestări grave ale hipomagneziemiei precum fatigabilitate, tetanie, delir, convulsii, ameţeli, aritmii
ventriculare, însă aceste manifestări pot avea debut insidios şi pot fi trecute cu vederea. La pacienţii cei mai
afectaţi, în majoritatea cazurilor, simptomele de hipomagneziemie s- au ameliorat după începerea
tratamentului cu magneziu şi încetarea administrării de IPP.
În cazul pacienţilor la care se anticipează un tratament de lungă durată sau al celor cărora li se administrează
IPP împreună cu digoxină sau alte medicamente care pot determina apariţia hipomagneziemiei (de exemplu,
diuretice), profesioniştii din domeniul sănătăţii trebuie să aibă în vederea determinarea concentraţiei de
magneziu din sânge înaint e de începerea tratamentului cu IPP şi periodic, în timpul tratamentului.
Fracturi osoase
Administrarea de medicamente inhibitoare de pompă de protoni (IPP), în special în doze mari şi pe perioade
îndelungate (peste 1 an), poate creşte moderat riscul de f ractură de şold, fractură radio-carpiană şi de coloană
vertebrală predominant la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu alţi factori de risc cunoscuţi. Studiile
observaţionale indică faptul că medicamentele inhibitoare de pompă de protoni pot determina cr eşterea cu
10- 40% a riscului de fracturi. În anumite cazuri, respectiva creştere a riscului de fracturi este determinată de
alţi factori de risc. Pacienţii cu risc de apariţie a osteoporozei trebuie trataţi conform ghidurilor clinice
curente şi trebuie să beneficieze de un aport adecvat de vitamina D şi calciu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul pantoprazolului asupra absorbţiei altor medicamente
Din cauza inhibării puternice şi de durată a secreţiei de acid gastric , pantoprazolul poate reduce absorbţia
medicamentelor a căror biodisponibilitate este dependentă de pH -ul gastric, cum este cazul unor antifungice
azole precum ketoconazolul, itraconazolul, posaconazolul şi alte medicamente precum erlotinibul.
Medicamente anti -HIV (atazanavir)
Administrarea concomitentă de atazanavir şi de alte medicamente anti -HIV, a căror absorbţie este
dependentă de pH, cu inhibatori de pompă de protoni poate avea drept rezultat o reducere substanţială a
biodisponibilităţii acestor medicamente anti -HIV şi poate afecta eficienţa lor. Din acest motiv, nu este
recomandată administrarea concomitentă a inhibatorilor de pompă de protoni cu atazanavir (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante cumarinice (phenprocoumon sau war farină)
Deşi nu a fost observată nicio interacţiune pe parcursul administrării concomitente de phenprocoumon sau
wa rfarină în studiile clinice farmacocinetice, au fost reportate câteva cazuri izolate de modificări ale valorii
raportului normalizat internaţional (INR) pe parcursul tr atamentului concomitent în perioada ulterioară
punerii pe piaţă. Astfel, la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice (de exemplu phenprocoumon sau
wa rfarină), se recomandă monitorizarea timpului de protrombină / INR înainte de iniţierea, după finaliz area
sau pe parcursul utilizării neregulate a acestuia.
4
Metotrexat
Au fost raportate nivele sanguine crescute de metotrexat la unii pacienţi la care s -au utilizat concomitent
doze mari de metotrexat (de exemplu 300 mg) şi inhibitori de pompă de protoni. Prin urmare, în cazurile
unde este utilizată o doză mare de metotrexat, spre exemplu cancer şi psoriazis, poate fi necesar să fie luată
în considerare o întrerupere temporară a tratamentului cu pantoprazol.
Alte studii privind interacţiunile
Pantoprazolul este metabolizat în mare parte la nivelul ficatului, prin intermediul sistemului enzimatic
citocrom P450. Principala cale de metabolizare este demetilarea de către CYP2C19, iar printre celelalte căi
de metabolizare se numără oxidarea de către CYP3A4.
Stu diile privind interacţiunile cu medicamente metabolizate pe aceleaşi căi, precum carbamazepina,
diazepamul, glibenclamida, nifedipinul şi contraceptivele orale care conţin levonorgestrel şi etinilestradiol nu
au indicat interacţiuni clinice semnificative.
Rezultatele unei serii de studii privind interacţiunile au demonstrat că pantoprazolul nu realizează
metabolizarea substanţelor active metabolizate de CYP1A2 (precum cafeina, teofilina), CYP2C9 (precum
piroxicamul, diclofenacul, naproxenul), CYP2D6 (precum metoprololul), CYP2E1 (precum etanolul) sau nu
interferă cu absorbţia digoxinei asociată cu p -glicoproteina.
Nu au fost semnalate niciun fel de interacţiuni cu antiacidele administrate concomitent.
Au fost, de asemenea, realizate studii privind interacţiunile la administrarea concomitentă a pantoprazolului
cu anumite antibiotice (claritromicină, metronidazol, amoxicilină). Nu au fost observate niciun fel de
interacţiuni clinice relevante.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date r elevate privind utilizarea pantoprazolului la femei gravide. Studiile efectuate pe animale au
arătat toxicitate reproductivă (vezi pct.5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru oameni. Controloc nu
trebuie utilizat în timpul sarcinii dacă nu este absolut necesar.
Alăptarea
Studiile efectuate la animale au demonstrat excreţia de pantoprazol în laptele matern. A fost raportată
excreţia în laptele matern uman. De aceea o decizie cu privire la întreruperea alăptării sau întreruperea
terapiei / abţinerea de l a terapia cu Controloc trebuie luată având în vedere beneficiile alăptării pentru copil şi
beneficiile terapiei cu Controloc pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pot apărea reacţii adverse la medicament precum senzaţia de ameţeală şi tulburări de vedere (vezi pct. 4.8).
Dacă pacientul prezintă aceste simptome, acesta trebuie să întrerupă activităţile care presupun conducerea
vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Se preconizează ca aproximativ 5% dintre pacienţi să prezinte reacţii adverse la acest medicament. Cele mai
des semnalate reacţii adverse sunt diareea şi cefaleea, ambele apărând la aproximativ 1% dintre pacienţi.
În tabelul de mai jos sunt enumerate reacţiile adverse raport ate pentru pantoprazol, acestea sunt prezentate în
următoarea ordine a frecvenţei:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1,000 şi <1/100); rare
(≥1/10,000 şi <1/1,000); foarte rare (<1/10,000), cu frecvenţă necunoscută (nu se poate efectua o estimare pe
baza datelor disponibile).
5
Pentru toate reacţiile adverse raportate din experienţa ulterioară punerii pe piaţă, nu este posibilă o ordonare
după frecvenţă şi de aceea sunt menţionate cu frecvenţă ”necunoscută”.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1. Reacţiile adverse observate în timpul studiilor clinice cu pantoprazol şi în experienţa ulterioară
punerii pe piaţă
Frecvenţă
Clasa
de
sisteme şi
organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscut ă
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Agranulocitoză Trombocitop
enia;
Leucopeni e;
Pancitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Hipersensibilitate
(inclusiv reacţii
anafilactice şi şoc
anafilactic)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Hiperlipidemii şi
creşteri ale
nivelului de lipide
(trigliceride,
colesterol);
Modificări ale
greutăţii corporale
Hiponatriemie
Hipomagnezemi
e (vezi pct. 4.4);
Hipocalcemie
(1);
Hipopotasemie
Tulburări psihice Tulburări
ale
somnului
Depresie (şi toate
simptomele de
agravare asociate)
Dezorientare
(şi toate
simptomele
de agravare
asociate)
Halucinaţii;
Confuzie (în
special la
pacienţii
predispuşi,
precum şi
agravarea
acestor
simptome în
cazul
preexistenţei)
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee;
Ameţeală
Modificări ale
gustului
Parestezie
Tulburări oculare Tulburări de
vedere
/ vede re
înceţoşată
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree;
Greaţă/
vărsături;
Distensie
abdominală
şi balonare;
Constipaţie
Senzaţie de
6
Frecvenţă
Clasa
de
sisteme şi
organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscut ă
gură uscată;
Durere şi
disconfort
în zona
abdominală
Tulburări
hepatobiliare
Nivel
ridicat de
enzime
hepatice
(transamina
ze, γ-GT)
Nivel crescut de
bilirubină
Leziuni
hepatocelulare;
Icter;
Insuficienţă
hepatocelulară
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Eczeme /
exantem /
erupţii;
Prurit
Urticarie;
Angioedem
Sindromul
Stevens-
Johnson;
Sindromul
Lyell; Eritem
multiform;
Fotosensibilitate
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Fractură de
şold,
fractură
radio-
carpiană şi
de col oană
vertebrală
(vezi pct.
4.4)
Artralgie; Mialgie Spasm
muscular(2)
Tulburări renale şi
urinare
Nefrită
interstiţială (cu
posibilă
progresie către
insuficienţă
renală)
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului
Ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Trombofleb
ită la locul
de injectare
Astenie,
oboseală şi
indispoziţie
Creşterea
temperaturii
corporale; Edem
periferic
1. Hipocalcemi e î n a soci ere cu hipomagne zemi e 2. Spasm muscular ca o consecinţă a tulburării electrolitice
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicament ului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
7
4.9 Supradozaj
Nu s -a raportat niciun simptom de supradozaj la om.
Dozele de până la 240 mg administrate intravenos într -un interval de 2 minute au fost bine tolerate. Deoarece
pantoprazolul este puternic legat de proteine, acesta nu este uşor dializabil.
În caz de supradoză cu semne clinice de intoxicaţie, în afară de tratament simptomat ic şi suportiv, nu există
recomandări terapeutice specifice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: inhibitori de pompă de protoni, codul ATC: A02BC02
Mecanism de acţiune
Pantoprazolul este un substitut al benzimidazolului care inhibă secreţia de acid hidrocloric în stomac prin
blocarea specifică asupra pompelor de protoni ale celulelor parietale.
Pantoprazolul este transformat în forma sa activă în mediul acid din împrejmuirea celulelor parietale unde v a
inhiba enzima H+, K+ -ATPazei, adică etapa finală a producţiei de acid hidr ocloric din stomac. Inhibarea este
dependentă de doză şi afectează atât secreţia bazală cât şi pe cea stimulată de acid. La majoritatea pacienţilor,
eliminarea simptomelor are loc în termen de 2 săptămâni. Ca şi în cazul altor inhibitori de pompă de protoni
şi al inhibitorilor receptorilor H2, tratamentul cu pantoprazol reduce aciditatea din stomac şi ca urmare
provoacă o creştere a nivelului de gastrină, proporţional cu reducerea nivelului de aciditate. Creşterea
nivelului de gastrină este reversibilă. Deoarece pantoprazolul se leagă de enzima distală faţă de nivelul
receptor al celulei, acesta poate inhiba secreţia de acid hidrocloric în mod independent de stimularea
provocată de a lte substanţe (aceti lcolină, histamină, gastrină). Efectul este acelaşi indiferent dacă
medicamentul este administrat oral sau intravenos.
Efecte farmacodinamice
Valorile gastrinei a jeun cresc sub influenţa pantoprazolului. La utilizarea pe termen scurt, în majoritatea
cazurilor aceste valori nu depăşesc limita superioară normală. În timpul unui tratament pe termen lung,
nivelurile de gastrină se dublează, în cele mai multe cazuri. Cu toate acestea, o mărire excesivă apare numai
în cazuri izolate. Ca urmare, în timpul unui tratament de lungă durată o creştere uşoară spre moderată a
numărului de celule endocrine (ECL) din stomac se constată într -un număr mic de situaţii (de la hiperplazie
simplă la hiperplazie adenomatoidă). Totuşi, conform studiilor efectu ate până în prezent, nu a fost constatată
formarea de precursori carcinoizi (hiperplazie atipică) sau carcinoizi gastrici la oameni, după cum s -a
descoperit în cadrul experimentelor efectuate pe animale (vezi pct . 5.3.).
Conform rezultatelor studiilor efe ctuate pe animale, nu se poate exclude influenţa unui tratament de lungă
durată cu pantoprazol, de peste un an, asupra parametrilor endocrini ai tiroidei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetică generală
Farmacocinetica nu variază după administrarea unei doze unice sau repetate. În intervalul de dozare cuprins
între 10 şi 80 mg, cinetica plasmatică a pantoprazolului este liniară atât după administrarea orală, cât şi după
cea intravenoasă.
Distribuţie
Legarea pantoprazolului de proteinele serice este de aproximativ 98 %. Volumul de distribuţie este de
aproximativ 0,15 l/kg
8
Metabolizare
Substanţa este metabolizată aproape exclusiv în ficat. Principala cale de metabolizare este demetilarea de
către CYP2C19, cu o conjugare ulterioară cu sulfatul, iar printre celelalte căi de metabolizare se numără
oxidarea de către CYP3A4. Timpul de înjumătăţire final este de aproximativ 1 oră, iar clearance -ul este de
circa 0,1 l/h/kg. Au existat câteva cazuri de eliminare întârziată la unii subiecţi. Din cauza legăturii specifice
a pantoprazolului cu pompele de protoni din celula parietală, timpul de înjumătăţire a eliminării nu este
corelat cu o durată de acţiune mult mai lungă (inhibarea secreţiei de acid).
Eliminare
Eliminarea renală reprezintă principala cale de excreţie (aproximativ 80 %) pentru metaboliţii
pantoprazolului, restul fiind excretat prin fecale. Principalul metabolit existent atât în ser, cât şi în urină, este
desmetilpantoprazolul, care se conjugă cu sulfatul. Timpul de înjumătăţire al principalului metabolit
(aproximativ 1,5 h) nu este mai mare decât cel al pantoprazolului.
Grupe speciale de pacienţi
Metabolizatori lenţi
Aproximativ 3 % din populaţia europeană prezintă un deficit funcţional al enzimei CYP2C19 şi aceste
persoane au fost identificat e ca metabolizatori slab. La aceşti pacienţi, metabolizarea pantoprazolului este
catalizată probabil în principal de CYP3A4. După administrarea unei doze unice de pantoprazol de 40 mg,
aria medie de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a f ost de aproximativ 6 ori mai mare la
metabolizatorii slabii decât la subiecţii cu enzima CYP2C19 funcţională (metabolizator activ). Valorile medii
ale concentraţiilor plasmatice maxime au crescut cu aproximativ 60 %. Aceste constatări nu au afectat
dozarea pantoprazolului.
Insuficienţa renală
Nu este recomandată reducerea dozei când pantoprazolul este administrat la pacienţi cu insuficienţă renală
(inclusiv pacienţi trataţi prin dializă). Ca şi în cazul subiecţilor sănătoşi, timpul de înjumătăţire al
pantoprazolului este scurt şi în această situaţie. Pantoprazolul va fi dializat numai în cantităţi foarte reduse.
Deşi principalul metabolit are un timp de înjumătăţire întârziat într -o proporţie moderată (2 – 3 h), excreţia
este totuşi rapidă şi astfel nu are loc acumularea.
Insuficienţa hepatică
Cu toate că, pentru pacienţii cu ciroză hepatică (clasele Child A şi B) valorile de înjumătăţire cresc până la 7
- 9 h şi valorile AUC se măresc cu un coeficient cuprins între 5 şi 7, concentraţia serică maximă este doar
uşor mărită cu un coeficient de 1,5 în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.
Pacienţi vârstnici
O uşoară creştere a valorilor AUC şi Cmax la voluntarii în vârstă faţă de subiecţii mai tineri nu este nici ea
relevantă din punct de vedere clinic.
Copii şi adolescenţi
După administrarea unor doze unice intravenoase de 0,8 sau 1,6 mg/kg de pantoprazol la copii cu vârste
cuprinse între 2 şi 16 ani nu s -a constatat nicio asociere semnificativă între clearance- ul pantoprazolului şi
vârstă sau greutatea corporală. Valoarea AUC şi volumul de distribuţie au fost conforme cu datele obţinute la
adulţi .
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non- clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice
convenţionale privind evaluarea si guranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.
În cadrul unor studii cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea efectuate pe şobolani au fost identificate
neoplasme neuroendocrine. În plus, în prestomacul şobolanilor s -au găsit papiloame cu celule scuamoase.
Mecanismul care duce la formarea carcinoizilor gastrici prin benzimidazoli substituiţi a fost investigat cu
atenţie şi duce la concluzia că aceasta este o reacţie secundară la nivelurile extrem de ridicate de gastrină
9
serică care apar la şobolani în timpul tratamentului cronic cu doze mari. În timpul studiilor cu durata de doi
ani efectuate pe rozătoare s -a observat un număr ridicat de tumori hepatice la şobolani şi la femelele de
şoareci şi au fost interpretate ca fiind rezultatul unei r ate metabolice înalte a pantoprazolului în ficat.
S -a observat o uşoară creştere a modificărilor neoplastice ale tiroidei în grupul şobolanilor care au primit cea
mai mare doză (200 mg/kg). Incidenţa acestor neoplasme este asociată cu modificările induse de pantoprazol
în descompunerea tiroxinei în ficatul şobolanilor. Nu se aşteaptă efecte secundare asupra glandei tiroide
deoarece doza terapeutică la om este scăzută.
În timpul studiilor privind reproducerea la animale, s -au observat semne de fetotoxicit ate uşoară în cazul
dozelor de peste 5 mg/kg.
Investigaţiile nu au evidenţiat dovezi cu privire la fertilitate redusă sau efecte teratogenice.
S -a studiat penetrarea placentei la şobolan şi s -a descoperit că aceasta sporeşte odată cu avansarea gestaţiei.
C a urmare, concentraţia de pantoprazol la fetus creşte cu puţin înainte de naştere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Edetat disodic
Hidroxid de sodiu (pentru reglarea pH -ului)
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie ameste cat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon sigilat : 2 ani
După reconstituire sau reconstituire şi diluţie, stabilitatea chimică şi fizică a utilizării a fost demonstrată
pentru 12 ore la o temperatură de 25° C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie folosit imediat.
Dacă nu se utilizează imediat, intervalele şi condiţiile de păstrare sunt responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu depozita ţi la temperaturi peste 25°C.
Păstraţi flaconul în ambalajul exterior pentru a -l proteja de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit şi diluat vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon de 10 ml din sticlă t ransparentă (tip I) cu capsă din aluminiu şi dop din cauciuc gri ce conţine 40 mg
pulbere pentru soluţie injectabilă .
Ambalaje cu 1 flacon şi 5 (5x1) flacoane cu pulbere pentru soluţie injectabilă.
Ambalaje distribuite în spitale: 1, 5 (5x1), 10 (10x1) ş i 20 (20x1) flacoane cu pulbere pentru soluţie
injectabilă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r <şi alte instrucţiuni de manipulare>
O soluţie gata reconstituită este realizată prin injectarea a 10 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9
mg/ml (0,9%) în flaconul care conţine pulberea . Aspectul medicamentului după reconstituire este acela al unei
10
soluţii transparente de culoare gălbuie. Această soluţie poate fi administrată direct sau poate fi administrată
după amestecarea cu 100 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau cu o soluţie
injectabilă de glucoză 55 mg/ml (5%). Trebuie folosite pentru diluţie recipiente din sticlă sau plastic.
Du pă reconstituire sau reconstituire şi diluţie, stabilitatea chimică şi fizică a utilizării a fost demonstrată
pentru 12 ore la o temperatură de 25° C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie folosit imediat.
Controloc nu trebuie reconstit uit sau amestecat cu alţi solvenţi în afară de medicamentele specificate.
Medicamentul trebuie administrat intravenos într -un interval cuprins între 2 şi 15 minute.
Conţinutul flaconului este destinat exclusiv pentru o utilizare. Orice medicament rămas în recipient sau al cărui
aspect vizual s -a modificat (de exemplu, dacă se observă că soluţia este tulbure sau apare un precipitat) trebuie
eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Takeda GmbH
By k Gulden Strasse 2, D -78467, Konstanz ,
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6873/2014/01- 06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări : Octombrie 2001
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Sep tembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
Informaţii detaliate cu privire la acest medicament sunt disponibile pe site-ul web al Şefii Agenţiilor
Medicamentului (Heads of Medicines Agencies - HMA)
http://www.hma.eu
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Controloc 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine pantoprazol 40 mg (sub formă de sesquihidrat de sodiu).
Excipien ţi cu efect cunoscut:
F iecare fiolă conţine disodiu edetat 1 mg şi hidroxid de sodiu 0,24 mg.
Acest medicament conţine sub 1 mmol de sodiu (23 mg) per fiolă, astfel putând fi considerat „lipsit de
sodiu”.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă.
Pulbere de culoare albă sau aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Esofagită de reflux.
- Ulcer gastric şi duodenal.
- Sindromul Zollinger -Ellison şi alte stări hipersecretorii patologice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Acest medicament t rebuie administrat de către un profesionist medical şi sub supraveghere adecvată
medicală.
Administrarea intravenoasa de Controloc este recomandată numai dacă administrarea orală nu este adecvată.
Sunt disponibile date cu privire la utilizarea intravenoa să timp de până la 7 zile. De aceea, ori de câte ori
tratamentul pe cale orală este posibil, tratamentul cu Controloc i.v. trebuie întrerupt şi înlocuit cu pantoprazol
40 mg pe cale orală.
Doze
Ulcer gastric şi duodenal, esofagită de reflux
Doza intrave noasă recomandată este de un flacon de Controloc (40 mg de pantoprazol) pe zi.
Sindromul Zollinger -Ellison şi alte stări hipersecretorii patologice
Pentru controlul pe termen lung al sindromului Zollinger -Ellison şi al altor stări hipersecretorii patologice
pacienţii trebuie să înceapă tratamentul cu o doză zilnică de 80 mg Controloc. Ulterior, doza poate fi ajustată
2
prin creşterea sau reducerea acesteia, în funcţie de necesităţi, utilizându- se ca reper măsurătorile secreţiilor
de acid gastric. În cazul dozelor zilnice de peste 80 mg, acestea trebuie împărţite si administrate în două
reprize în fiecare zi . Este posibilă o creştere temporară a dozei la peste 160 mg de pantoprazol, dar aceasta nu
trebuie aplicată pe perioade mai lungi decât este necesar pen tru controlul corespunzător al acidităţii.
În cazul în care este necesar un control rapid al acidului, la majoritatea pacienţilor este suficientă o doză
iniţială de 2 x 80 mg de Controloc pentru scăderea producerii de acid şi încadrarea în intervalul dori t (<10
mEq/h) în termen de o oră.
Pacienţi cu i nsuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică gravă nu trebuie depăşită doza zilnică de 20 mg de pantoprazol (o
jumătate de flacon de 40 mg pantoprazol) (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu i nsuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei.
Pacienţi vârstnici
La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei.
Copii sub vârsta de 18 ani
Experienţa utilizării la copii este limitată. De aceea, Controloc 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă nu
este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu vârsta sub 18 ani până când nu apar informaţii suplimentare.
Mod de administrare
Soluţia reconstituită este realizată cu 10 ml de soluţie injectabilă de clorură de sod iu 9 mg/ml (0,9%). Pentru
instrucţiuni privind reconstituirea vezi pct. 6.6. Soluţia reconstituită poate fi administrată direct sau poate fi
administrată după amestecarea cu 100 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau de
soluţie in jectabilă de glucoză 55 mg/ml (5%).
După reconstituire, soluţia trebuie utilizată în termen de 12 ore.
Medicamentul trebuie administrat intravenos într -un interval cuprins între 2 şi 15 minute.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activ ă, substituenţi cu benzimidazol, sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi
la pct.6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La apariţia oricărui simptom alarmant
La apariţia oricărui simptom alarmant (de exemplu, pierdere semnificati vă neintenţionată în greutate,
vărsături recurente, disfagie, hematemeză, anemie sau melenă) şi când este suspectat sau prezent ulcerul
gastric, trebuie exclus caracterul malign, pentru că tratamentul cu pantoprazol poate reduce simptomele şi
întârzia diag nosticul.
Dacă simptomele persistă în ciuda unui tratament adecvat trebuie efectuate investigaţii suplimentare.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă enzimele hepatice trebuie monitorizate periodic pe durata
tratamentului cu pantoprazol. În cazul în care nivelul de enzime hepatice creşte, tratamentul trebuie întrerupt
(vezi pct.4.2).
Administrarea concomitentă cu atazanavir
Administrarea concomitentă de atazanavir cu inhibatori de pompă de protoni nu este recomandată (vezi
pct. 4.5). În cazul în care este inevitabilă administrarea concomitentă de atazanavir şi un inhibitor de pompă
de protoni, se recomandă o monitorizare clinică atentă (de exemplu, încărcătura virală), precum şi creşterea
3
dozei de atazanavir la 400 mg, cu 100 mg de ritonavir. Nu trebuie depăşită doza zilnică de 20 mg de
pantoprazol.
Infecţii gastrointestinale cauzate de bacterii
Pantoprazolul, la fel ca toţi inhibatorii de pompă de protoni (IPP), poate spori numărul de bacterii prezente în
mod normal în tr actul gastrointestinal superior. Tratamentul cu Controloc poate conduce la un risc uşor
sporit de infecţii gastrointestinale cauzate de bacterii precum Salmonella, Campylobacter sau C.difficile.
Sodiu
Acest medicament conţine sub 1 mmol de sodiu (23 mg) p er fiolă, astfel putând fi considerat „lipsit de
sodiu”.
Hipomagneziemie
S -a raportat apariţia de hipomagneziemie severă la pacienţii trataţi cu medicamente inhibitoare de pompă de
protoni (IPP), precum pantoprazol, timp de cel puţin trei luni şi în major itatea cazurilor timp de un an. Pot
apărea manifestări grave ale hipomagneziemiei precum fatigabilitate, tetanie, delir, convulsii, ameţeli, aritmii
ventriculare, însă aceste manifestări pot avea debut insidios şi pot fi trecute cu vederea. La pacienţii cei mai
afectaţi, în majoritatea cazurilor, simptomele de hipomagneziemie s- au ameliorat după începerea
tratamentului cu magneziu şi încetarea administrării de IPP.
În cazul pacienţilor la care se anticipează un tratament de lungă durată sau al celor cărora li se administrează
IPP împreună cu digoxină sau alte medicamente care pot determina apariţia hipomagneziemiei (de exemplu,
diuretice), profesioniştii din domeniul sănătăţii trebuie să aibă în vederea determinarea concentraţiei de
magneziu din sânge înaint e de începerea tratamentului cu IPP şi periodic, în timpul tratamentului.
Fracturi osoase
Administrarea de medicamente inhibitoare de pompă de protoni (IPP), în special în doze mari şi pe perioade
îndelungate (peste 1 an), poate creşte moderat riscul de f ractură de şold, fractură radio-carpiană şi de coloană
vertebrală predominant la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu alţi factori de risc cunoscuţi. Studiile
observaţionale indică faptul că medicamentele inhibitoare de pompă de protoni pot determina cr eşterea cu
10- 40% a riscului de fracturi. În anumite cazuri, respectiva creştere a riscului de fracturi este determinată de
alţi factori de risc. Pacienţii cu risc de apariţie a osteoporozei trebuie trataţi conform ghidurilor clinice
curente şi trebuie să beneficieze de un aport adecvat de vitamina D şi calciu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul pantoprazolului asupra absorbţiei altor medicamente
Din cauza inhibării puternice şi de durată a secreţiei de acid gastric , pantoprazolul poate reduce absorbţia
medicamentelor a căror biodisponibilitate este dependentă de pH -ul gastric, cum este cazul unor antifungice
azole precum ketoconazolul, itraconazolul, posaconazolul şi alte medicamente precum erlotinibul.
Medicamente anti -HIV (atazanavir)
Administrarea concomitentă de atazanavir şi de alte medicamente anti -HIV, a căror absorbţie este
dependentă de pH, cu inhibatori de pompă de protoni poate avea drept rezultat o reducere substanţială a
biodisponibilităţii acestor medicamente anti -HIV şi poate afecta eficienţa lor. Din acest motiv, nu este
recomandată administrarea concomitentă a inhibatorilor de pompă de protoni cu atazanavir (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante cumarinice (phenprocoumon sau war farină)
Deşi nu a fost observată nicio interacţiune pe parcursul administrării concomitente de phenprocoumon sau
wa rfarină în studiile clinice farmacocinetice, au fost reportate câteva cazuri izolate de modificări ale valorii
raportului normalizat internaţional (INR) pe parcursul tr atamentului concomitent în perioada ulterioară
punerii pe piaţă. Astfel, la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice (de exemplu phenprocoumon sau
wa rfarină), se recomandă monitorizarea timpului de protrombină / INR înainte de iniţierea, după finaliz area
sau pe parcursul utilizării neregulate a acestuia.
4
Metotrexat
Au fost raportate nivele sanguine crescute de metotrexat la unii pacienţi la care s -au utilizat concomitent
doze mari de metotrexat (de exemplu 300 mg) şi inhibitori de pompă de protoni. Prin urmare, în cazurile
unde este utilizată o doză mare de metotrexat, spre exemplu cancer şi psoriazis, poate fi necesar să fie luată
în considerare o întrerupere temporară a tratamentului cu pantoprazol.
Alte studii privind interacţiunile
Pantoprazolul este metabolizat în mare parte la nivelul ficatului, prin intermediul sistemului enzimatic
citocrom P450. Principala cale de metabolizare este demetilarea de către CYP2C19, iar printre celelalte căi
de metabolizare se numără oxidarea de către CYP3A4.
Stu diile privind interacţiunile cu medicamente metabolizate pe aceleaşi căi, precum carbamazepina,
diazepamul, glibenclamida, nifedipinul şi contraceptivele orale care conţin levonorgestrel şi etinilestradiol nu
au indicat interacţiuni clinice semnificative.
Rezultatele unei serii de studii privind interacţiunile au demonstrat că pantoprazolul nu realizează
metabolizarea substanţelor active metabolizate de CYP1A2 (precum cafeina, teofilina), CYP2C9 (precum
piroxicamul, diclofenacul, naproxenul), CYP2D6 (precum metoprololul), CYP2E1 (precum etanolul) sau nu
interferă cu absorbţia digoxinei asociată cu p -glicoproteina.
Nu au fost semnalate niciun fel de interacţiuni cu antiacidele administrate concomitent.
Au fost, de asemenea, realizate studii privind interacţiunile la administrarea concomitentă a pantoprazolului
cu anumite antibiotice (claritromicină, metronidazol, amoxicilină). Nu au fost observate niciun fel de
interacţiuni clinice relevante.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date r elevate privind utilizarea pantoprazolului la femei gravide. Studiile efectuate pe animale au
arătat toxicitate reproductivă (vezi pct.5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru oameni. Controloc nu
trebuie utilizat în timpul sarcinii dacă nu este absolut necesar.
Alăptarea
Studiile efectuate la animale au demonstrat excreţia de pantoprazol în laptele matern. A fost raportată
excreţia în laptele matern uman. De aceea o decizie cu privire la întreruperea alăptării sau întreruperea
terapiei / abţinerea de l a terapia cu Controloc trebuie luată având în vedere beneficiile alăptării pentru copil şi
beneficiile terapiei cu Controloc pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pot apărea reacţii adverse la medicament precum senzaţia de ameţeală şi tulburări de vedere (vezi pct. 4.8).
Dacă pacientul prezintă aceste simptome, acesta trebuie să întrerupă activităţile care presupun conducerea
vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Se preconizează ca aproximativ 5% dintre pacienţi să prezinte reacţii adverse la acest medicament. Cele mai
des semnalate reacţii adverse sunt diareea şi cefaleea, ambele apărând la aproximativ 1% dintre pacienţi.
În tabelul de mai jos sunt enumerate reacţiile adverse raport ate pentru pantoprazol, acestea sunt prezentate în
următoarea ordine a frecvenţei:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1,000 şi <1/100); rare
(≥1/10,000 şi <1/1,000); foarte rare (<1/10,000), cu frecvenţă necunoscută (nu se poate efectua o estimare pe
baza datelor disponibile).
5
Pentru toate reacţiile adverse raportate din experienţa ulterioară punerii pe piaţă, nu este posibilă o ordonare
după frecvenţă şi de aceea sunt menţionate cu frecvenţă ”necunoscută”.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1. Reacţiile adverse observate în timpul studiilor clinice cu pantoprazol şi în experienţa ulterioară
punerii pe piaţă
Frecvenţă
Clasa
de
sisteme şi
organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscut ă
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Agranulocitoză Trombocitop
enia;
Leucopeni e;
Pancitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Hipersensibilitate
(inclusiv reacţii
anafilactice şi şoc
anafilactic)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Hiperlipidemii şi
creşteri ale
nivelului de lipide
(trigliceride,
colesterol);
Modificări ale
greutăţii corporale
Hiponatriemie
Hipomagnezemi
e (vezi pct. 4.4);
Hipocalcemie
(1);
Hipopotasemie
Tulburări psihice Tulburări
ale
somnului
Depresie (şi toate
simptomele de
agravare asociate)
Dezorientare
(şi toate
simptomele
de agravare
asociate)
Halucinaţii;
Confuzie (în
special la
pacienţii
predispuşi,
precum şi
agravarea
acestor
simptome în
cazul
preexistenţei)
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee;
Ameţeală
Modificări ale
gustului
Parestezie
Tulburări oculare Tulburări de
vedere
/ vede re
înceţoşată
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree;
Greaţă/
vărsături;
Distensie
abdominală
şi balonare;
Constipaţie
Senzaţie de
6
Frecvenţă
Clasa
de
sisteme şi
organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscut ă
gură uscată;
Durere şi
disconfort
în zona
abdominală
Tulburări
hepatobiliare
Nivel
ridicat de
enzime
hepatice
(transamina
ze, γ-GT)
Nivel crescut de
bilirubină
Leziuni
hepatocelulare;
Icter;
Insuficienţă
hepatocelulară
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Eczeme /
exantem /
erupţii;
Prurit
Urticarie;
Angioedem
Sindromul
Stevens-
Johnson;
Sindromul
Lyell; Eritem
multiform;
Fotosensibilitate
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Fractură de
şold,
fractură
radio-
carpiană şi
de col oană
vertebrală
(vezi pct.
4.4)
Artralgie; Mialgie Spasm
muscular(2)
Tulburări renale şi
urinare
Nefrită
interstiţială (cu
posibilă
progresie către
insuficienţă
renală)
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului
Ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Trombofleb
ită la locul
de injectare
Astenie,
oboseală şi
indispoziţie
Creşterea
temperaturii
corporale; Edem
periferic
1. Hipocalcemi e î n a soci ere cu hipomagne zemi e 2. Spasm muscular ca o consecinţă a tulburării electrolitice
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicament ului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
7
4.9 Supradozaj
Nu s -a raportat niciun simptom de supradozaj la om.
Dozele de până la 240 mg administrate intravenos într -un interval de 2 minute au fost bine tolerate. Deoarece
pantoprazolul este puternic legat de proteine, acesta nu este uşor dializabil.
În caz de supradoză cu semne clinice de intoxicaţie, în afară de tratament simptomat ic şi suportiv, nu există
recomandări terapeutice specifice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: inhibitori de pompă de protoni, codul ATC: A02BC02
Mecanism de acţiune
Pantoprazolul este un substitut al benzimidazolului care inhibă secreţia de acid hidrocloric în stomac prin
blocarea specifică asupra pompelor de protoni ale celulelor parietale.
Pantoprazolul este transformat în forma sa activă în mediul acid din împrejmuirea celulelor parietale unde v a
inhiba enzima H+, K+ -ATPazei, adică etapa finală a producţiei de acid hidr ocloric din stomac. Inhibarea este
dependentă de doză şi afectează atât secreţia bazală cât şi pe cea stimulată de acid. La majoritatea pacienţilor,
eliminarea simptomelor are loc în termen de 2 săptămâni. Ca şi în cazul altor inhibitori de pompă de protoni
şi al inhibitorilor receptorilor H2, tratamentul cu pantoprazol reduce aciditatea din stomac şi ca urmare
provoacă o creştere a nivelului de gastrină, proporţional cu reducerea nivelului de aciditate. Creşterea
nivelului de gastrină este reversibilă. Deoarece pantoprazolul se leagă de enzima distală faţă de nivelul
receptor al celulei, acesta poate inhiba secreţia de acid hidrocloric în mod independent de stimularea
provocată de a lte substanţe (aceti lcolină, histamină, gastrină). Efectul este acelaşi indiferent dacă
medicamentul este administrat oral sau intravenos.
Efecte farmacodinamice
Valorile gastrinei a jeun cresc sub influenţa pantoprazolului. La utilizarea pe termen scurt, în majoritatea
cazurilor aceste valori nu depăşesc limita superioară normală. În timpul unui tratament pe termen lung,
nivelurile de gastrină se dublează, în cele mai multe cazuri. Cu toate acestea, o mărire excesivă apare numai
în cazuri izolate. Ca urmare, în timpul unui tratament de lungă durată o creştere uşoară spre moderată a
numărului de celule endocrine (ECL) din stomac se constată într -un număr mic de situaţii (de la hiperplazie
simplă la hiperplazie adenomatoidă). Totuşi, conform studiilor efectu ate până în prezent, nu a fost constatată
formarea de precursori carcinoizi (hiperplazie atipică) sau carcinoizi gastrici la oameni, după cum s -a
descoperit în cadrul experimentelor efectuate pe animale (vezi pct . 5.3.).
Conform rezultatelor studiilor efe ctuate pe animale, nu se poate exclude influenţa unui tratament de lungă
durată cu pantoprazol, de peste un an, asupra parametrilor endocrini ai tiroidei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetică generală
Farmacocinetica nu variază după administrarea unei doze unice sau repetate. În intervalul de dozare cuprins
între 10 şi 80 mg, cinetica plasmatică a pantoprazolului este liniară atât după administrarea orală, cât şi după
cea intravenoasă.
Distribuţie
Legarea pantoprazolului de proteinele serice este de aproximativ 98 %. Volumul de distribuţie este de
aproximativ 0,15 l/kg
8
Metabolizare
Substanţa este metabolizată aproape exclusiv în ficat. Principala cale de metabolizare este demetilarea de
către CYP2C19, cu o conjugare ulterioară cu sulfatul, iar printre celelalte căi de metabolizare se numără
oxidarea de către CYP3A4. Timpul de înjumătăţire final este de aproximativ 1 oră, iar clearance -ul este de
circa 0,1 l/h/kg. Au existat câteva cazuri de eliminare întârziată la unii subiecţi. Din cauza legăturii specifice
a pantoprazolului cu pompele de protoni din celula parietală, timpul de înjumătăţire a eliminării nu este
corelat cu o durată de acţiune mult mai lungă (inhibarea secreţiei de acid).
Eliminare
Eliminarea renală reprezintă principala cale de excreţie (aproximativ 80 %) pentru metaboliţii
pantoprazolului, restul fiind excretat prin fecale. Principalul metabolit existent atât în ser, cât şi în urină, este
desmetilpantoprazolul, care se conjugă cu sulfatul. Timpul de înjumătăţire al principalului metabolit
(aproximativ 1,5 h) nu este mai mare decât cel al pantoprazolului.
Grupe speciale de pacienţi
Metabolizatori lenţi
Aproximativ 3 % din populaţia europeană prezintă un deficit funcţional al enzimei CYP2C19 şi aceste
persoane au fost identificat e ca metabolizatori slab. La aceşti pacienţi, metabolizarea pantoprazolului este
catalizată probabil în principal de CYP3A4. După administrarea unei doze unice de pantoprazol de 40 mg,
aria medie de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a f ost de aproximativ 6 ori mai mare la
metabolizatorii slabii decât la subiecţii cu enzima CYP2C19 funcţională (metabolizator activ). Valorile medii
ale concentraţiilor plasmatice maxime au crescut cu aproximativ 60 %. Aceste constatări nu au afectat
dozarea pantoprazolului.
Insuficienţa renală
Nu este recomandată reducerea dozei când pantoprazolul este administrat la pacienţi cu insuficienţă renală
(inclusiv pacienţi trataţi prin dializă). Ca şi în cazul subiecţilor sănătoşi, timpul de înjumătăţire al
pantoprazolului este scurt şi în această situaţie. Pantoprazolul va fi dializat numai în cantităţi foarte reduse.
Deşi principalul metabolit are un timp de înjumătăţire întârziat într -o proporţie moderată (2 – 3 h), excreţia
este totuşi rapidă şi astfel nu are loc acumularea.
Insuficienţa hepatică
Cu toate că, pentru pacienţii cu ciroză hepatică (clasele Child A şi B) valorile de înjumătăţire cresc până la 7
- 9 h şi valorile AUC se măresc cu un coeficient cuprins între 5 şi 7, concentraţia serică maximă este doar
uşor mărită cu un coeficient de 1,5 în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.
Pacienţi vârstnici
O uşoară creştere a valorilor AUC şi Cmax la voluntarii în vârstă faţă de subiecţii mai tineri nu este nici ea
relevantă din punct de vedere clinic.
Copii şi adolescenţi
După administrarea unor doze unice intravenoase de 0,8 sau 1,6 mg/kg de pantoprazol la copii cu vârste
cuprinse între 2 şi 16 ani nu s -a constatat nicio asociere semnificativă între clearance- ul pantoprazolului şi
vârstă sau greutatea corporală. Valoarea AUC şi volumul de distribuţie au fost conforme cu datele obţinute la
adulţi .
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non- clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice
convenţionale privind evaluarea si guranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.
În cadrul unor studii cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea efectuate pe şobolani au fost identificate
neoplasme neuroendocrine. În plus, în prestomacul şobolanilor s -au găsit papiloame cu celule scuamoase.
Mecanismul care duce la formarea carcinoizilor gastrici prin benzimidazoli substituiţi a fost investigat cu
atenţie şi duce la concluzia că aceasta este o reacţie secundară la nivelurile extrem de ridicate de gastrină
9
serică care apar la şobolani în timpul tratamentului cronic cu doze mari. În timpul studiilor cu durata de doi
ani efectuate pe rozătoare s -a observat un număr ridicat de tumori hepatice la şobolani şi la femelele de
şoareci şi au fost interpretate ca fiind rezultatul unei r ate metabolice înalte a pantoprazolului în ficat.
S -a observat o uşoară creştere a modificărilor neoplastice ale tiroidei în grupul şobolanilor care au primit cea
mai mare doză (200 mg/kg). Incidenţa acestor neoplasme este asociată cu modificările induse de pantoprazol
în descompunerea tiroxinei în ficatul şobolanilor. Nu se aşteaptă efecte secundare asupra glandei tiroide
deoarece doza terapeutică la om este scăzută.
În timpul studiilor privind reproducerea la animale, s -au observat semne de fetotoxicit ate uşoară în cazul
dozelor de peste 5 mg/kg.
Investigaţiile nu au evidenţiat dovezi cu privire la fertilitate redusă sau efecte teratogenice.
S -a studiat penetrarea placentei la şobolan şi s -a descoperit că aceasta sporeşte odată cu avansarea gestaţiei.
C a urmare, concentraţia de pantoprazol la fetus creşte cu puţin înainte de naştere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Edetat disodic
Hidroxid de sodiu (pentru reglarea pH -ului)
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie ameste cat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon sigilat : 2 ani
După reconstituire sau reconstituire şi diluţie, stabilitatea chimică şi fizică a utilizării a fost demonstrată
pentru 12 ore la o temperatură de 25° C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie folosit imediat.
Dacă nu se utilizează imediat, intervalele şi condiţiile de păstrare sunt responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu depozita ţi la temperaturi peste 25°C.
Păstraţi flaconul în ambalajul exterior pentru a -l proteja de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit şi diluat vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon de 10 ml din sticlă t ransparentă (tip I) cu capsă din aluminiu şi dop din cauciuc gri ce conţine 40 mg
pulbere pentru soluţie injectabilă .
Ambalaje cu 1 flacon şi 5 (5x1) flacoane cu pulbere pentru soluţie injectabilă.
Ambalaje distribuite în spitale: 1, 5 (5x1), 10 (10x1) ş i 20 (20x1) flacoane cu pulbere pentru soluţie
injectabilă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r <şi alte instrucţiuni de manipulare>
O soluţie gata reconstituită este realizată prin injectarea a 10 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9
mg/ml (0,9%) în flaconul care conţine pulberea . Aspectul medicamentului după reconstituire este acela al unei
10
soluţii transparente de culoare gălbuie. Această soluţie poate fi administrată direct sau poate fi administrată
după amestecarea cu 100 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau cu o soluţie
injectabilă de glucoză 55 mg/ml (5%). Trebuie folosite pentru diluţie recipiente din sticlă sau plastic.
Du pă reconstituire sau reconstituire şi diluţie, stabilitatea chimică şi fizică a utilizării a fost demonstrată
pentru 12 ore la o temperatură de 25° C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie folosit imediat.
Controloc nu trebuie reconstit uit sau amestecat cu alţi solvenţi în afară de medicamentele specificate.
Medicamentul trebuie administrat intravenos într -un interval cuprins între 2 şi 15 minute.
Conţinutul flaconului este destinat exclusiv pentru o utilizare. Orice medicament rămas în recipient sau al cărui
aspect vizual s -a modificat (de exemplu, dacă se observă că soluţia este tulbure sau apare un precipitat) trebuie
eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Takeda GmbH
By k Gulden Strasse 2, D -78467, Konstanz ,
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6873/2014/01- 06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări : Octombrie 2001
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Sep tembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
Informaţii detaliate cu privire la acest medicament sunt disponibile pe site-ul web al Şefii Agenţiilor
Medicamentului (Heads of Medicines Agencies - HMA)
http://www.hma.eu
