FEMOSTON 2/10
Substanta activa: COMBINATIIClasa ATC: G03FB08Forma farmaceutica: COMPR. FILM.
Prescriptie: P-RF
Tip ambalaj: Cutie x 1 blist. tip calendar x 28 compr. film. (14 compr.film. rosii-caramizii + 14 compr.film. galbene)
Producator: ABBOTT BIOLOGICALS B.V. - OLANDA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Femoston 2/10, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat Femoston 2/10 (de culoare roşu- cărămiziu) destinat utilizării în primele 14 zile ale
unui ciclu de tratament conţine estradiol 2 mg sub formă de estradiol hemihidrat 2, 06 mg.
Fiecare comprimat Femoston 2/10 (de culoare galben) , destinat utilizării în următoarele 14 zile ale
unui ciclu de tratament de 28 zile , conţine estradiol 2 mg sub formă de estradiol hemihidrat 2,06 mg şi
didrogesteronă 10 mg.
Excipient: lactoză monohidrat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
Comprimate filmate rotunde, bic onvexe, de culoare roşu-cărămiziu, marcate cu ,,379” pe una
dintre feţe.
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu ,,379” pe una dintre
feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Terapia de substituţie hormonală (HRT) p entru ameliorarea simptomelor deficienţei estrogenice la
femei în postmenopauză.
Prevenirea osteoporozei la femei în postmenopauză cu risc crescut de producere a fracturilor viitoare,
care nu tolerează sau au contraindicaţie pentru alte medicamente autori zate pentru prevenirea
osteoporozei.
Experienţa referitoare la tratamentul femeilor cu vârstă peste 65 ani este limitată.
4.2 Doze şi mod de administrare
Trebuie administrat un comprimat, care conţine 2 mg estradiol, pe zi în primele 14 zile ale ciclului de
tratament de 28 zile şi de un comprimat, care conţine 2 mg estradiol şi 10 mg didrogesteronă, pe zi în
următoarele 14 zile.
2
Următorul ciclu de tratament trebuie început după terminarea ciclului de tratament de 28 zile anterior.
Pacientele trebuie să îşi administreze un comprimat pe zi pe cale orală, conform ordinii de
administrare indicate pe ambalaj. Tratamentul trebuie continuat fără întrerupere.
Pentru începerea şi continuarea tratamentului simptomelor apărute în postmenopauză, trebuie utilizată
cea mai mică doză eficace pentru cea mai scurtă perioadă de timp (vezi, de asemenea, pct. 4.4).
Tratamentul simptomelor apărute în postmenopauză
În general, tratamentul trebuie început cu Femoston 1/10. în funcţie de răspunsul clinic, doza poate fi
ajustată ulterior conform necesităţii individuale. Dacă simptomele determinate de deficienţa
estrogenică nu sunt ameliorate, doza poate fi crescută prin utilizarea Femoston 2/10.
Prevenirea osteoporozei
În cazul HRT pentru prevenirea osteoporozei din postmenopauz ă trebuie să fie avute în vedere efectele
aşteptate asupra masei osoase, care sunt dependente de doză (vezi pct. 5.1), şi tolerarea individuală a
tratamentului.
4.3 Contraindicaţii
Cancer mamar diagnosticat, suspectat sau în antecedente.
Tumori maligne e strogeno-dependente diagnosticate sau suspectate (de exemplu cancer
endometrial)
Sângerare genitală nediagnosticată
Hiperplazie endometrială netratată
Tromboembolism venos idiopatic prezent sau în antecedente (tromboză venoasă profundă,
embolism pulmonar)
Boală arterială tromboembolică activă sau recentă (de exemplu: angină pectorală, infarct
miocardic)
Boală hepatică acută sau antecedente de boală hepatică, atâta timp cât valorile testelor
funcţionale hepatice nu au revenit în limite normale
Hipersensibili tate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi
Porfirie
Doar în cazul în care indicaţiile terapeutice nu sunt rezervate doar la femei în post menopauză:
Sarcină diagnosticată sau suspectată
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utiliz are
Pentru tratamentul simptomelor apărute în postmenopauză, HRT trebuie începută pentru ameliorarea
acelor simptome care afectează în mod nefavorabil calitatea vieţii. În toate cazurile, trebuie efectuată
cel puţin o dată pe an o evaluare a riscurilor şi beneficiilor, iar HRT trebuie continuată doar atâta timp
cât beneficiile depăşesc riscurile.
Examinarea medicală/urmărirea cazurilor
Înaintea începerii sau a reînceperii HRT, trebuie efectuată o anamneză completă personală şi heredo -
colaterală. Examenul fizic (inclusiv al regiunii pelviene şi al sânilor) trebuie să fie direcţionat de către
aceasta şi de către contraindicaţiile şi atenţionările pentru utilizare. În timpul tratamentului, se
recomandă efectuarea controalelor medicale periodice cu o frecvenţă şi caracteristici adaptate fiecărei
femei în parte. Femeile trebuie sfătuite despre tipul modificărilor apărute la nivelul sânilor pe care
trebuie să le menţioneze medicului lor sau asistentei medicale. Trebuie efectuate investigaţii, inclusiv
mamografie, în conformitate cu metodele de screening acceptate în prezent, adaptate necesităţilor
clinice individuale.
Afecţiuni care necesită supraveghere
Dacă oricare dintre următoarele afecţiuni este prezentă, a apărut anterior şi/sau s- a agravat în perioada
de s arcină sau în timpul tratamentului hormonal anterior, pacienta trebuie monitorizată cu atenţie.
3
Trebuie avut în vedere că aceste afecţiuni pot să reapară sau să se agraveze în timpul tratamentului cu
Femoston 2/10, mai ales în cazul:
Leiomiomului (fibroidului uterin) sau endometriozei
Antecedentelor sau factorilor de risc ai tulburărilor tromboembolice (vezi mai jos)
Factorilor de risc ai tumorilor estrogeno- dependente, de exemplu: rudă de gradul I, în cazul
cancerului mamar
Hipertensiunea arterială
Tulbură rilor hepatice (de exemplu: adenomul hepatic)
Diabetului zaharat cu sau fără afectare vasculară
Colelitiazei
Migrenei sau cefaleei (severe)
Lupusului eritematos sistemic
Antecedentelor de hiperplazie endometrială (vezi mai jos)
Epilepsiei
Astmului bronşic
Otosclerozei
Cauze pentru întreruperea imediată a terapiei:
Terapia trebuie întreruptă în cazul în care este descoperită o contraindicaţie şi în următoarele situaţii:
Icter sau deteriorare a funcţiei hepatice
Creştere semnificativă a tensiunii arteriale
Apariţia de novo a cefaleei de tip migrenos
Sarcină
Hiperplazie endometrială
Riscul hiperplaziei şi carcinomului endometrial este crescut atunci când estrogenii sunt administraţi în
monoterapie o perioadă îndelungată (vezi pct. 4.8). Asocierea unui progest ativ timp de cel puţin 12
zile ale fiecărui ciclu de tratament la femeile nehisterectomizate reduce mult acest risc.
Tipuri de sângerare
Sângerările spontane sau petele de sânge pot să apară, ocazional, în timpul primelor luni de tratament.
Dacă sângerări le spontane sau petele de sânge apar la o perioadă de timp după începerea tratamentului,
sau continuă după întreruperea tratamentului, trebuie investigată cauza acestora, ceea ce poate include
biopsia endometrială pentru a exclude existenţa unei tumori mal igne endometriale.
Cancer mamar
Un studiu randomizat, controlat cu placebo, studiul Women’s Health Initiative (WHI), şi studii
epidemiologice, inclusiv studiul Million Women Study (MWS) au evidenţiat o creştere a riscului
cancerului mamar la femeile care utilizează estrogeni, asocieri de estrogeni şi progestative sau tibolonă
ca HRT timp de câţiva ani (vezi pct. 4.8). Pentru toate tipurile de HRT, un risc suplimentar devine
manifest în decursul câtorva ani de utilizare şi creşte cu durata administrării, da r revine la valoarea
iniţială în decursul câtorva ani (cel mult 5 ani) după întreruperea tratamentului.
În cadrul studiului MWS, riscul relativ al cancerului mamar în cazul utilizării estrogenilor cabalini
conjugaţi (ECC) sau estradiolului (E2) a fost mai mare după asocierea unui progestativ, cu
administrare fie secvenţială, fie continuă, indiferent de tipul progestativului. Nu au existat dovezi ale
unei diferenţe între riscurile asociate căilor de administrare.
In cadrul studiului WHI, utilizarea continuă a unui medicament care conţinea o asociere de estrogen
cabalin conjugat şi acetat de medroxiprogesteronă (ECC+AMP) a fost asociată cu apariţia unor tumori
maligne mamare care au avut dimensiuni uşor mai mari şi au metastazat în ganglionii limfatici locali
mai frecvent, comparativ cu placebo.
HRT, mai ales tratamentul cu asocieri estro -progestative, determină creşterea densităţii imaginilor
mamografice ceea ce poate afecta în mod nefavorabil diagnosticarea radiologică a cancerului mamar.
Tromboembolismul ve nos
HRT este asociată cu un risc relativ mai mare de apariţie a tromboembolismului venos (TEV), adică a
trombozei venoase profunde sau a embolismului pulmonar. Un studiu randomizat, controlat şi studiile
epidemiologice au evidenţiat un risc de 2- 3 ori mai mare la cele care utilizează comparativ cu cele care
4
nu utilizează. La cele care nu utilizează, s-a estimat că numărul cazurilor de TEV care vor apare într -o
perioadă de 5 ani este de aproximativ 3 la 1000 femei cu vârstă între 50- 59 ani şi 8 la 1000 femei cu
vârstă între 60 -69 ani. S -a estimat că la femeile sănătoase care utilizează HRT timp de 5 ani, numărul
cazurilor suplimentare de TEV apărute după o perioadă de 5 ani va fi între 2- 6 (estimarea cea mai
precisă = 4) la 1000 femei cu vârstă între 50- 59 ani şi între 5-15 (estimarea cea mai precisă = 9) la
1000 femei cu vârstă între 60- 69 ani. Apariţia unui astfel de eveniment este mai probabilă în primul an
de HRT decât mai târziu.
Factorii generali de risc recunoscuţi pentru TEV include antecedentele perso nale sau heredo-
colaterale, obezitatea severă (indicele de masă corporală > 30 kg/m
2) şi lupusul eritematos
sistemic (LES). Nu există consens în ceea ce priveşte rolul posibil al venelor varicoase în
etiologia TEV.
Pacientele cu antecedente de TEV sau cu afecţiuni trombofilice diagnosticate au un risc crescut
de apariţie a TEV. HRT poate determina creşterea acestui risc. Antecedentele personale sau
heredo -colaterale sugestive de tromboembolism sau avort spontan recurent trebuie investigate
pentru a exclude predispoziţia la afecţiuni trombofilice. Utilizarea HRT la aceste paciente
trebuie considerată ca o contraindicaţie până după efectuarea unei evaluări riguroase a factorilor
predispozanţi la afecţiuni trombofilice sau până după începerea tratamentului anti coagulant.
Acele femei care efectuau deja tratament anticoagulant necesită evaluarea atentă a raportului
risc -beneficiu asociat HRT.
Riscul de apariţie a TEV poate fi crescut temporar în cazul imobilizării prelungite,
traumatismelor majore sau intervenţiil or chirurgicale majore. Ca în cazul tuturor pacienţilor
cărora li s -a efectuat o intervenţie chirurgicală, trebuie acordată o deosebită atenţie măsurilor
profilactice de prevenire a TEV în urma efectuării unei intervenţii chirurgicale. În cazul în care
imo bilizarea prelungită este inerentă în urma unor intervenţii chirurgicale elective, mai ales în
cazul intervenţiilor chirurgicale abdominale sau ortopedice la nivelul membrelor inferioare,
trebuie avută în vedere întreruperea temporară a HRT cu 4- 6 săptămâni înaintea acesteia, dacă
este posibil. Tratamentul nu trebuie reînceput până când femeia nu este complet mobilizată.
Dacă tromboembolismul venos apare după începerea terapiei, trebuie întreruptă administrarea
medicamentului. Pacientele trebuie sfătuite să se adreseze medicului lor imediat după ce observă
apariţia unui semn posibil al tromboembolismului (de exemplu: tumefiere dureroasă a unui
picior, durere în piept apărută brusc, dispnee).
Boală arterială coronariană (CAD)
Nu există dovezi, în urma efectuării studiilor clinice randomizate, ale beneficiului cardiovascular
asociat utilizării continue a asocierii dintre estrogeni combinaţi (ECC) şi medroxiprogesteron acetat
(MP A). Două studii clinice ample (WHI şi HERS, adică Heart and Estrogen/progestin Repl acement
Study) au evidenţiat un risc posibil crescut al morbidităţii cardiovasculare în primul an de utilizare şi
nici un beneficiu general. Pentru alte medicamente utilizate în HRT există doar date limitate obţinute
în urma efectuării studiilor randomizat e controlate în care au fost examinate efectele asupra
morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare. De aceea, nu se ştie cu certitudine dacă aceste observaţii
sunt valabile şi în cazul altor medicamente utilizate în HRT.
Accident vascular cerebral
Un stu diu clinic randomizat amplu (studiul WHI) a evidenţiat, ca obiectiv secundar, un risc crescut de
apariţie a accidentului vascular cerebral ischemic la femeile sănătoase în timpul administrării continue
a ECC şi AMP. Pentru femeile care nu utilizează HRT, s -a estimat că numărul cazurilor de accident
vascular cerebral care vor apare într -o perioadă de 5 ani este de aproximativ 3 la 1000 femei cu vârstă
între 50- 59 ani şi de 11 la 1000 femei cu vârstă între 60- 69 ani. S-a estimat că la femeile care
utilizează ECC şi AMP timp de 5 ani, numărul cazurilor suplimentare va fi între 0 -3 (estimarea cea
mai precisă = 1) la 1000 femei care utilizează, cu vârstă între 50- 59 ani, şi între 1-9 (estimarea cea mai
precisă = 4) la 1000 femei utilizează, cu vârstă între 60- 69 ani. Nu se ştie dacă riscul crescut este
caracteristic şi altor medicamente utilizate în HRT.
Cancer ovarian
Utilizarea îndelungată (cel puţin 5- 10 ani) a medicamentelor utilizate în HRT la femeile
histerectomizate a fost asociată cu un risc crescut de ap ariţie a cancerului ovarian, în urma efectuării
unor studii epidemiologice. Nu se ştie cu certitudine dacă utilizarea îndelungată în HRT a
5
medicamentelor care conţin asocieri hormonale asociază un risc diferit decât cel observat In cazul
medicamentelor care conţin doar estrogeni.
Alte afecţiuni
Estrogenii pot determina retenţie lichidiană şi, de aceea, pacientele cu insuficienţă cardiacă sau
renală trebuie supravegheate cu atenţie. Pacientele cu insuficienţă renală severă trebuie
supravegheate cu deosebită atenţie, deoarece se aşteaptă ca valorile concentraţiilor plasmatice
ale formelor circulante ale substanţelor active ale Femoston 2/10 să fie crescute.
Femeile cu hipertrigliceridemie preexistentă trebuie să fie monitorizate cu atenţie în timpul
terapiei de substituţie estrogenică sau HRT, deoarece au fost raportate cazuri rare de creşteri
considerabile ale concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor care au evoluat cu pancreatită
atunci când a fost utilizată terapie hormonală estrogenică în cazul acest ei afecţiuni.
Estrogenii determină creşterea cantitativă a globulinei de legare a hormonilor tiroidieni (TBG),
determinând creşteri ale concentraţiei plasmatice totale a hormonilor tiroidieni, aşa cum a fost
evidenţiată prin determinarea cantităţii de iodu ră legată de proteine (PBI), a concentraţiei
plasmatice a T4 (prin cromatografie sau radio -imunotest) sau a T3 (prin radio- imunotest).
Captarea T3 de către răşinilor este scăzută, reflectând creşterea cantitativă a TBG. Concentraţiile
plasmatice ale formel or libere ale T4 şi T3 sunt nemodificate. Pot fi crescute şi concentraţiile
plasmatice ale altor proteine de legare, de exemplu a proteinei de legare a hormonilor corticoizi
(CBG), a proteinei de legare a hormonilor sexuali (SHBG) ducând la creşterea concentraţiilor
plasmatice a corticosteroizilor şi, respectiv, a hormonilor sexuali. Concentraţiile plasmatice ale
formelor libere sau cu activitate biologică ale hormonilor sunt nemodificate. Concentraţiile
plasmatice ale altor proteine pot fi crescute (angiot ensinogen/renină, alfa-l- antitripsină,
ceruloplasmină).
Nu există date certe referitoare la ameliorarea funcţiei cognitive. Există unele date obţinute în
studiul WHI conform cărora există, probabil, un risc crescut al apariţiei demenţei la femeile care
încep să utilizeze în mod continuu medicamente care conţin asociere de ECC şi AMP după
vârsta de 65 ani. Nu se ştie dacă aceste observaţii sunt adevărate şi în cazul femeilor în
postmenopauză mai tinere, sau în cazul utilizării altor medicamente recomandate î n HRT.
Doar în cazul în care indicaţiile terapeutice
nu sunt rezervate doar la femei în post menopauză:
- Această asociere estro -progestativă nu trebuie utilizată pentru contracepţie. Pacientele aflate în
perimenopauză trebuie sfătuite să utilizeze mijloa ce contraceptive non-hormonale.
Pacien tele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Metabolizarea estrogenilor poate fi crescută prin utilizarea concomitentă a substanţelor despre
care se ştie că induc activitatea enzimelor care metabolizează medicamentele, mai ales a
enzimelor citocromului P450, cum ar fi a nticonvulsivantele (de exemplu: fenobarbitalul,
carbamazepina, fenitoina) şi antiinfecţioasele (de exemplu: rifampicina, rifabutina, nevirapina,
efavirenzul).
Ritonavirul şi nelfinavirul, deşi cunoscute ca inhibitori puternici, prezintă, din contră, propri etăţi
inductoare atunci când este utilizat concomitent cu hormonii steroidieni.
Medicamentele pa bază de plante care conţin sunătoare ( Hypericum perforatum) pot induce
metabolizarea estrogenilor şi progestativelor.
Din punct de vedere clinic, metabolizarea crescută a estrogenilor şi progestativelor poate duce la
diminuarea efectului şi modificarea tipului de sângerare uterină.
Nu sunt cunoscute interacţiuni ale didrogesteronă.
Femoston 2/10 poate fi administrat indiferent de ingestia de alimente.
6
4.6 Sarcina şi alăptarea
Nu este indicată utilizarea Femoston 2/10 în perioada de sarcină. Dacă pacienta rămâne gravidă în
timpul utilizării Femoston 2/10, tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Din punct de vedere clinic, utilizarea didrogesteronei în cursul unui număr mare de sarcini nu a indicat
efecte adverse asupra sănătăţii fătului. Rezultatele majorităţii studiilor epidemiologice efectuate până
în prezent legate de expunerea accidentală a fătului la acţiunea asocierilor estro -progestative nu au
evid enţiat un efect teratogen sau fetotoxic direct.
Nu este indicată utilizarea Femoston 2/10 în perioada de alăptare.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Femoston 2/10 nu afectează capacitatea de a conduce vehicule sa u de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate în studiile clinice şi în cadrul experienţei dobândite după punerea pe piaţă a
medicamentului sunt următoarele:
Clasificarea
MedDRA pe
organe, aparate şi
sisteme
Frecvente
>1/100, 1/1000, 1/10000, <1/1000
Foarte rare
<1/10000 inclusiv
raportările izolate
Infecţii şi infestări Candidoză vaginală
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând
chisturi şi polipi)
Creşterea
dimensiunilor
leiomioamelor
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Anemie hemolitică
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii de
hipersensibilitate
Tulburări psihice Depresie,
modificări ale
libidoului,
nervozitate
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee, migrenă Migrenă Coree
Tulburări oculare Intoleranţă la
lentilele de contact,
aplatizarea curburii
corneene
Tulburări
cardiace
Infarct miocardic
Tulburări
cardiace
Tromboembolism
venos
Accident vascular
cerebral
Tulburări gastro-
intestinale
Greaţă, durere
abdominală,
meteorism
abdominal
Vărsături
Tulburări
hepatobiliare
Boală a veziculei
biliare
Modificări ale
funcţiei hepatice,
asociate uneori cu
astenie sau stare
generală de rău,
icter şi durere
abdominală
7
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Reacţii alergice
cutanate, erupţii
cutanate, urticarie,
prurit
Cloasmă sau
melasmă, care
poate persista după
întreruperea
administrării
medicamentului,
eritem polimorf,
eritem nodos,
purpură vasculară,
angioedem
Tulburări
musculo -
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Crampe la nivelul
picioarelor
Durere dorsală
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
Mastodinie/
angorjarea sânilor,
sângerare spontană
şi pete de sânge,
durere pelvină
Modificare a
eroziunii colului
uterin, modificare a
secreţiei colului
uterin, dismenoree
Creşterea
dimensiunilor
sânilor, sindrom
asemănător celui
menstrual
Afecţiuni
congenitale,
familiale şi
genetice
Agravarea porfiriei
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Astenie Edeme periferice
Investigaţii
diagnostice
Creştere/scădere în
greutate
În cadrul fiecărui grup de frecvenţe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
severităţii.
Cancer mamar
Conform dovezilor obţinute într -un număr mare de studii epidemiologice şi un studiu randomizat
controlat cu placebo, Women’s Health Initiative (WHI), riscul general al apariţiei cancerului mamar la
femeile care utilizează în mod curent sau de puţină vreme HRT creşte odată cu creşterea duratei de
utilizare a HRT.
Pentru HRT care conţin doar estrogeni , valorile estimate ale riscului relativ (RR) dintr -o reanaliză a
datelor iniţiale obţinute din 51 studii epidemiologice (în cadrul cărora > 80% din HRT utilizate au fost
HRT care conţin doar estrogeni) şi din studiul epidemi ologic Million Women Study (MWS) sunt
similare, de 1,35 (II 95%: 1,21- 1,49) şi, respectiv, 1,30 (II 95%: 1,21- 1,40).
Pentru HRT care conţin asocieri estro -progestative , câteva studii epidemiologice au indicat un risc
general de apariţie a cancerului mamar mai mare decât în cazul utilizării estrogenilor în monotrapie.
Studiul MWS a indicat că, spre deosebire de cele care nu au utilizat niciodată, utilizarea diferitelor
tipuri de HRT care conţin asocieri estro- progestative a fost asociată cu un risc de apariţ ie a cancerului
mamar mai mare (RR = 2,00, II 95%: 1,88- 2,12) decât cel observat în cazul utilizării estrogenilor în
monoterapie (RR = 1,30, II 95%: 1,21- 1,40) sau în cazul utilizării tibolonei (RR = 1,45, II 95%: 1,25-
1,68).
Studiul WHI a indicat o valoar e estimată a riscului de 1,24 (II 95%: 1,01- 1,54) la toate cele care
utilizează, după 5,6 ani de utilizare a HRT care conţine asocieri estro- progestative (ECC + AMP),
comparativ cu placebo.
Valorile absolute ale riscului calculate în studiile MWS şi WHI su nt prezentate mi jos:
În MWS s- a estimat, pe baza incidenţei generale a cancerului mamar în ţările dezvoltate, că:
Pentru femeile care nu utilizează HRT, este de aşteptat ca la aproximativ 32 din 1000 să fie
diagnosticat cancerul mamar între vârstele de 50 -64 ani.
Pentru 1000 de femei care utilizează HRT în mod curent sau de puţin timp, numărul de cazuri
suplimentare diagnosticate în aceeaşi perioadă a vieţii va fi
8
Pentru cele care utilizează HRT care conţin doar estrogeni
• între 0 şi 3 (estimarea cea mai precisă = 1,5) pentru o perioadă de utilizare de 5 ani
• între 3 şi 7 (estimarea cea mai precisă = 5) pentru o perioadă de utilizare de 10 ani
Pentru cele care utilizează HRT care conţin asocieri estro-progestative
• între 5 şi 7 (estimarea cea mai precisă = 6 ) pentru o perioadă de utilizare de 5 ani
• între 18 şi 20 (estimarea cea mai precisă = 19) pentru o perioadă de utilizare de 10 ani
În studiul WHI s -a estimat că după 5,6 ani de urmărire a femeilor cu vârstă între 50- 79 ani, utilizarea
HRT care conţine o a sociere estro-progestativă (ECC + AMP) va determina apariţia unui număr
suplimentar de 8 cazuri de cancer mamar invaziv la 10000 femei pe an.
Conform calculelor efectuate pe baza datelor obţinute în studiu, s -a estimat că:
Pentru 1000 femei din grupul căru ia i s-a administrat placebo,
• vor fi diagnosticate aproximativ 16 cazuri de cancer mamar invaziv în decurs de 5 ani.
Pentru 1000 femei care au utilizat HRT care conţine asociere estro- progestativă (ECC + AMP),
numărul suplimentar de cazuri va fi de
• între 0 şi 9 (estimarea cea mai precisă = 4) în decurs de 5 ani.
Numărul cazurilor suplimentare de cancer mamar apărute la femeile care utilizează HRT în mare
măsură similar celui observat la femeile care încep HRT indiferent de vârsta la care au început s- o
ut ilizeze (intervalul de vârstă 45- 65 ani) (vezi pct. 4.4).
Alte reacţii adverse au fost raportate în asociere cu tratamentul estro -progestativ:
• Tumori estrogeno- dependente atât maligne cât şi benigne, de exemplu: cancerul
endometrial.**
• Tromboembolism venos, adică tromboza venoasă profundă la nivelul piciorului şi pelvisului şi
embolismul pulmonar, este mult mai frecvent în cadrul femeilor care utilizează HRT decât în
cadrul celor care n -o utilizează. Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4.
• Demenţă (probabilă)
**Cancer endometrial
La femeile cu uter indemn, riscul de apariţie a hiperplaziei endometriale şi a cancerului
endometrial creşte odată cu durata utilizării estrogenilor în monoterapie. Conform datelor din
studiile epidemiologice, e stimarea cea mai precisă a riscului este acea conform căreia în cazul
femeilor care nu utilizează HRT, este de aşteptat ca la 5 din 1000 să fie diagnosticat cancerul
endometrial în intervalul de vârstă 50- 65 ani. În funcţie de durata tratamentului şi a doz ei de
estrogen, creşterea raportată a riscului de apariţie a cancerului endometrial la cele care utilizează
estrogeni în monoterapie este de 2 -12 ori mai mare comparativ cu cea observată la cele care nu
utilizează. Asocierea unui progestativ la tratamentul cu estrogen în monoterapie reduce în mare
măsură acest risc crescut.
4.9 Supradozaj
Atât estradiolul cât şi didrogesterona sunt substanţe cu toxicitate scăzută. Teoretic, în cazuri de
supradozaj pot să apară simptome cum ar fi greaţă, vărsături, somnole nţă şi ameţeli. Este puţin
probabil să fie necesar tratament simptomatic specific. Informaţiile menţionate mai sus sunt valabile şi
în cazul supradozajului la copii.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: progestative şi estrogeni preparate secvenţiale, codul ATC: G03FB08
Estradiol
Substanţa activă, estradiol, este identică din punct de vedere chimic şi biologic cu estradiolul endogen
uman şi, de aceea, este clasificat ca estrogen uman. Estradiolul este principalul estrogen şi este
9
hormonul ovarian cel mai activ. Estrogenii endogeni sunt implicaţi în anumite funcţii ale uterului şi
organelor anexe, inclusiv în proliferarea endometrului şi în modificările ciclice ale colului uterin şi
vaginului.
Estrogenii sunt cunoscuţi ca având un rol important în metabolismul osos şi lipidic. În plus, estrogenii
afectează, de asemenea, activitatea sistemului nervos şi pot avea acţiuni psihotrope indirecte pozitive.
Didrogesteronă
Didrogesterona este un progestativ activ cu administrare orală care are o activitate comparabilă cu cea
a progesteronului cu administrare parenterală.
În contextul utilizării HRT, didrogesterona determină transformarea completă a endometrului
hipertrofiat sub acţiunea estrogenului în endometru de tip secretor, asigurând astfel protecţie împotriva
creşterii induse de către estrogen a riscului de hiperplazie endometrială şi/sau carcinogeneză, fără a
determina reacţii adverse de tip androgenic.
Deoarece estrogenii favorizează hipertrofia endometrului , administrarea acestora în monoterapie
determină creşterea riscului de hiperplazie endometrială şi cancer endometrial. Asocierea unui
progestativ reduce în mare măsură riscul de hiperplazie endometrială indusă de către estrogen la
femeile nehisterectomizate.
Informaţii provenite din studiile clinice
Ameliorarea simptomelor asociate menopauzei a fost obţinută în timpul primelor săptămâni de
tratament. În cazul utilizării Femoston 2/10, sângerarea regulată de întrerupere a apărut la aproximativ
90% din feme i şi a avut o durată medie de 5 zile. Sângerarea de întrerupere a apărut, de regulă, în ziua
administrării ultimului comprimat al fazei progestative a tratamentului. Sângerările spontane şi/sau
petele de sânge au apărut la aproximativ 10% din femei. Amenor eea (lipsa sângerărilor sau a petelor
de sânge) a apărut la 5 -15% din femei, pe ciclu terapeutic, în primul an de tratament.
În cazul utilizării Femoston 1/10, sângerarea regulată de întrerupere a apărut la 75- 80% din femei.
Ziua de debut, durata sângerări i şi numărul de femei care au prezentat sângerări intermitente au fost
aceleaşi ca în cazul utilizării Femoston 2/10, dar nu au fost observate femei care să nu prezinte vreun
tip de sângerare pe ciclu de tratament (10 -25% pe ciclu de tratament)
Prevenirea osteoporozei
Deficienţa estrogenică de la menopauză este asociată cu o creştere a turn -overului osos şi a diminuării
masei osoase. Efectul estrogenilor asupra densităţii minerale osoase este dependent de doză. Protecţia
pare a fi eficace atâta timp cât este continuat tratamentul. După întreruperea HRT, masa osoasă se
diminuă cu o viteză similară celei observate la femeile netratate.
Dovezile obţinute în studiul WHI şi în urma unei meta -analize a altor studii arată că utilizarea curentă
a HRT, în monoterapie sau în asociere cu un progestativ – administrată femeilor fără boli asociate –
reduce riscul de apariţie a fracturilor de şold, vertebrale sau a altor fracturi osteoporotice. HRT poate
preveni, de asemenea, apariţia fracturilor la femeile cu densitate o soasă diminuată şi/sau osteoporoză
diagnosticată, dar dovezile referitoare la aceasta sunt limitate.
După doi ani de tratament cu Femoston 2/10, creşterea densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul
coloanei vertebrale lombare a fost de 6,7 ± 3,9% [valoare medie ± deviaţie standard (SD)]. Procentul
femeilor la care valoarea DMO lombare a rămas constantă sau a crescut a fost de 94,5%. În cazul
utilizării Femoston 1/10 creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare a fost de 5,2 ± 3,8%
(valoare medie ± SD), iar procentul femeilor la care valoarea DMO lombare a rămas constantă sau a
crescut a fost de 93,0%.
Femoston 2/10 a avut, de asemenea, efect asupra DMO de la nivelul şoldului. Creşterea valorii
acesteia după o perioadă de tratament de doi ani cu 1 mg estradiol a fost de 2,7 ± 4,2% (valoare medie
± SD) la nivelul colului femural, 3,5 ± 5% (valoare medie ± SD) la nivelul trohanterului şi 2,7 ± 6,7%
(valoare medie ± SD) la nivelul trigonului lui Wards, iar după doi ani de tratament cu 2 mg estradiol
aces tea au fost de 2,6 ± 5,0%, 4,6 ± 5,0% şi, respectiv, 4,1 ± 7,4%. Procentul femeilor la care valoarea
DMO lombare a rămas constantă sau a crescut la nivelul tuturor celor 3 zone ale şoldului după
efectuarea tratamentului cu 1 mg estradiol a fost de 67 -78% ş i de 71- 88% după efectuarea
tratamentului cu 2 mg estradiol.
10
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Estradiol
După administrare orală, estradiolul micronizat este absorbit rapid, dar este metabolizat intens.
Principalii metaboliţi neconjugaţi şi conjugaţi sunt estrona şu sulfatul de estronă. Aceşti metaboliţi pot
contribui la activitatea estrogenică, fie direct fie după conversie la estradiol. Sulfatul de estronă poate
avea circuit enterohepatic. În urină, principalii compuşi decelaţi sunt glucuronaţii estronei şi
estradiolului.
Estrogenii sunt secretaţi în laptele matern.
Didrogesteronă
După administrarea orală a didrogesteronei marcate, în medie 63% din doza este excretată în urină. În
decurs de 72 ore excreţia este completă. La om, didrogesterona este comple t metabolizată.
Principalul metabolit al didrogesteronei este 20 α -dihidrodidrogesterona (DHD) şi este prezentă în
urină în cea mai mare parte sub formă de conjugat cu acid glucuronic.
O caracteristică comună a tuturor metaboliţilor este păstrarea structu rii 4,6 dien-3-onă a formei
nemodificate şi absenţa 17 α -hidroxilării. Aceasta explică lipsa efectelor estrogenice şi androgenice ale
didrogesteronei.
După administrarea orală a didrogesteronei, concentraţia plasmatică a DHD este cu mult mai mare
decât a cea a formei nemodificate. Rapoartele dintre ASC şi cele dintre C
max ale DHD şi
didrogesteronei sunt de 40 şi, respectiv, 25.
Didrogesterona este absorbită rapid. Valorile T
max ale didrogesteronei şi DHD sunt cuprinse între 0,5
şi 2,5 ore.
Valorile medii ale timpilor de înjumătăţire terminali ai didrogesteronei şi DHD sunt cuprinse între 5- 7
ore şi, respectiv, 4- 17 ore.
Didrogesterona nu este excretată în urină sub formă de pregnandiol, aşa cum este excretat
progesteronul. De aceea, este posibilă în conti nuare evaluarea sintezei endogene a progesteronului pe
baza excreţiei de pregnandiol.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Dozele de estradiol mai mari decât cele fiziologice (supradozajele prelungite) au fost asociate cu
inducerea apariţiei tumorilor la niv elul organelor ţintă, estrogeno-dependente, la toate speciile de
rozătoare la care s -au efectuat teste. Există diferenţe pronunţate între specii în ceea ce priveşte profilul
toxicologic, farmacologic şi farmacodinamic. Modificările observate în cazul utili zării didrogestronei
în studiile de toxicitate la animal sunt asociate cu efectele compuşilor asemănători progesteronului.
Dozele administrate la şobolani şi şoareci suficiente pentru a determina modificări mediate hormonal
nu au fost asociate cu carcinogeneză.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Comprimate filmate de culoare roşu- cărămiziu
Nucleu: lactoză monohidrat, hipromeloză, amidon de porumb, dioxid de siliciu coloidal anhidru,
stearat de magneziu
Film: Opadry OY -6957 pink [hiprome loză, talc, macrogol 400, dioxid de titan (E171), oxid roşu de fer
(E172), oxid negru de fer (E172), oxid galben de fer (E172)].
Comprimate filmate de culoare galbenă
Nucleu: lactoză monohidrat, hipromeloză, amidon de porumb, dioxid de siliciu coloidal anhidru,
stearat de magneziu
11
Film: Opadry OY-02B2264 yellow [hipromeloză, talc, macrogol 400, dioxid de titan (E171), oxid
galben de fer (E172)].
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister tip calendar din PVC/Al a 28 comprimate filmate (14 comprimate filmate de
culoare roşu- cărămiziu şi 14 comprimate filmate de culoare galben).
Cutie cu 3 blistere tip calendar din PVC/Al a câte 28 comprimate filmate (14 comprimate filmate de
culoare roşu- cărămiziu şi 14 comprimate filmate de culoare galben).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precau ţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BGP PRODUCTS B.V.
Wegalaan 9, 2132JD Hoofddorp, Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6468/2006/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei, Mai 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie, 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Femoston 2/10, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat Femoston 2/10 (de culoare roşu- cărămiziu) destinat utilizării în primele 14 zile ale
unui ciclu de tratament conţine estradiol 2 mg sub formă de estradiol hemihidrat 2, 06 mg.
Fiecare comprimat Femoston 2/10 (de culoare galben) , destinat utilizării în următoarele 14 zile ale
unui ciclu de tratament de 28 zile , conţine estradiol 2 mg sub formă de estradiol hemihidrat 2,06 mg şi
didrogesteronă 10 mg.
Excipient: lactoză monohidrat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
Comprimate filmate rotunde, bic onvexe, de culoare roşu-cărămiziu, marcate cu ,,379” pe una
dintre feţe.
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu ,,379” pe una dintre
feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Terapia de substituţie hormonală (HRT) p entru ameliorarea simptomelor deficienţei estrogenice la
femei în postmenopauză.
Prevenirea osteoporozei la femei în postmenopauză cu risc crescut de producere a fracturilor viitoare,
care nu tolerează sau au contraindicaţie pentru alte medicamente autori zate pentru prevenirea
osteoporozei.
Experienţa referitoare la tratamentul femeilor cu vârstă peste 65 ani este limitată.
4.2 Doze şi mod de administrare
Trebuie administrat un comprimat, care conţine 2 mg estradiol, pe zi în primele 14 zile ale ciclului de
tratament de 28 zile şi de un comprimat, care conţine 2 mg estradiol şi 10 mg didrogesteronă, pe zi în
următoarele 14 zile.
2
Următorul ciclu de tratament trebuie început după terminarea ciclului de tratament de 28 zile anterior.
Pacientele trebuie să îşi administreze un comprimat pe zi pe cale orală, conform ordinii de
administrare indicate pe ambalaj. Tratamentul trebuie continuat fără întrerupere.
Pentru începerea şi continuarea tratamentului simptomelor apărute în postmenopauză, trebuie utilizată
cea mai mică doză eficace pentru cea mai scurtă perioadă de timp (vezi, de asemenea, pct. 4.4).
Tratamentul simptomelor apărute în postmenopauză
În general, tratamentul trebuie început cu Femoston 1/10. în funcţie de răspunsul clinic, doza poate fi
ajustată ulterior conform necesităţii individuale. Dacă simptomele determinate de deficienţa
estrogenică nu sunt ameliorate, doza poate fi crescută prin utilizarea Femoston 2/10.
Prevenirea osteoporozei
În cazul HRT pentru prevenirea osteoporozei din postmenopauz ă trebuie să fie avute în vedere efectele
aşteptate asupra masei osoase, care sunt dependente de doză (vezi pct. 5.1), şi tolerarea individuală a
tratamentului.
4.3 Contraindicaţii
Cancer mamar diagnosticat, suspectat sau în antecedente.
Tumori maligne e strogeno-dependente diagnosticate sau suspectate (de exemplu cancer
endometrial)
Sângerare genitală nediagnosticată
Hiperplazie endometrială netratată
Tromboembolism venos idiopatic prezent sau în antecedente (tromboză venoasă profundă,
embolism pulmonar)
Boală arterială tromboembolică activă sau recentă (de exemplu: angină pectorală, infarct
miocardic)
Boală hepatică acută sau antecedente de boală hepatică, atâta timp cât valorile testelor
funcţionale hepatice nu au revenit în limite normale
Hipersensibili tate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi
Porfirie
Doar în cazul în care indicaţiile terapeutice nu sunt rezervate doar la femei în post menopauză:
Sarcină diagnosticată sau suspectată
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utiliz are
Pentru tratamentul simptomelor apărute în postmenopauză, HRT trebuie începută pentru ameliorarea
acelor simptome care afectează în mod nefavorabil calitatea vieţii. În toate cazurile, trebuie efectuată
cel puţin o dată pe an o evaluare a riscurilor şi beneficiilor, iar HRT trebuie continuată doar atâta timp
cât beneficiile depăşesc riscurile.
Examinarea medicală/urmărirea cazurilor
Înaintea începerii sau a reînceperii HRT, trebuie efectuată o anamneză completă personală şi heredo -
colaterală. Examenul fizic (inclusiv al regiunii pelviene şi al sânilor) trebuie să fie direcţionat de către
aceasta şi de către contraindicaţiile şi atenţionările pentru utilizare. În timpul tratamentului, se
recomandă efectuarea controalelor medicale periodice cu o frecvenţă şi caracteristici adaptate fiecărei
femei în parte. Femeile trebuie sfătuite despre tipul modificărilor apărute la nivelul sânilor pe care
trebuie să le menţioneze medicului lor sau asistentei medicale. Trebuie efectuate investigaţii, inclusiv
mamografie, în conformitate cu metodele de screening acceptate în prezent, adaptate necesităţilor
clinice individuale.
Afecţiuni care necesită supraveghere
Dacă oricare dintre următoarele afecţiuni este prezentă, a apărut anterior şi/sau s- a agravat în perioada
de s arcină sau în timpul tratamentului hormonal anterior, pacienta trebuie monitorizată cu atenţie.
3
Trebuie avut în vedere că aceste afecţiuni pot să reapară sau să se agraveze în timpul tratamentului cu
Femoston 2/10, mai ales în cazul:
Leiomiomului (fibroidului uterin) sau endometriozei
Antecedentelor sau factorilor de risc ai tulburărilor tromboembolice (vezi mai jos)
Factorilor de risc ai tumorilor estrogeno- dependente, de exemplu: rudă de gradul I, în cazul
cancerului mamar
Hipertensiunea arterială
Tulbură rilor hepatice (de exemplu: adenomul hepatic)
Diabetului zaharat cu sau fără afectare vasculară
Colelitiazei
Migrenei sau cefaleei (severe)
Lupusului eritematos sistemic
Antecedentelor de hiperplazie endometrială (vezi mai jos)
Epilepsiei
Astmului bronşic
Otosclerozei
Cauze pentru întreruperea imediată a terapiei:
Terapia trebuie întreruptă în cazul în care este descoperită o contraindicaţie şi în următoarele situaţii:
Icter sau deteriorare a funcţiei hepatice
Creştere semnificativă a tensiunii arteriale
Apariţia de novo a cefaleei de tip migrenos
Sarcină
Hiperplazie endometrială
Riscul hiperplaziei şi carcinomului endometrial este crescut atunci când estrogenii sunt administraţi în
monoterapie o perioadă îndelungată (vezi pct. 4.8). Asocierea unui progest ativ timp de cel puţin 12
zile ale fiecărui ciclu de tratament la femeile nehisterectomizate reduce mult acest risc.
Tipuri de sângerare
Sângerările spontane sau petele de sânge pot să apară, ocazional, în timpul primelor luni de tratament.
Dacă sângerări le spontane sau petele de sânge apar la o perioadă de timp după începerea tratamentului,
sau continuă după întreruperea tratamentului, trebuie investigată cauza acestora, ceea ce poate include
biopsia endometrială pentru a exclude existenţa unei tumori mal igne endometriale.
Cancer mamar
Un studiu randomizat, controlat cu placebo, studiul Women’s Health Initiative (WHI), şi studii
epidemiologice, inclusiv studiul Million Women Study (MWS) au evidenţiat o creştere a riscului
cancerului mamar la femeile care utilizează estrogeni, asocieri de estrogeni şi progestative sau tibolonă
ca HRT timp de câţiva ani (vezi pct. 4.8). Pentru toate tipurile de HRT, un risc suplimentar devine
manifest în decursul câtorva ani de utilizare şi creşte cu durata administrării, da r revine la valoarea
iniţială în decursul câtorva ani (cel mult 5 ani) după întreruperea tratamentului.
În cadrul studiului MWS, riscul relativ al cancerului mamar în cazul utilizării estrogenilor cabalini
conjugaţi (ECC) sau estradiolului (E2) a fost mai mare după asocierea unui progestativ, cu
administrare fie secvenţială, fie continuă, indiferent de tipul progestativului. Nu au existat dovezi ale
unei diferenţe între riscurile asociate căilor de administrare.
In cadrul studiului WHI, utilizarea continuă a unui medicament care conţinea o asociere de estrogen
cabalin conjugat şi acetat de medroxiprogesteronă (ECC+AMP) a fost asociată cu apariţia unor tumori
maligne mamare care au avut dimensiuni uşor mai mari şi au metastazat în ganglionii limfatici locali
mai frecvent, comparativ cu placebo.
HRT, mai ales tratamentul cu asocieri estro -progestative, determină creşterea densităţii imaginilor
mamografice ceea ce poate afecta în mod nefavorabil diagnosticarea radiologică a cancerului mamar.
Tromboembolismul ve nos
HRT este asociată cu un risc relativ mai mare de apariţie a tromboembolismului venos (TEV), adică a
trombozei venoase profunde sau a embolismului pulmonar. Un studiu randomizat, controlat şi studiile
epidemiologice au evidenţiat un risc de 2- 3 ori mai mare la cele care utilizează comparativ cu cele care
4
nu utilizează. La cele care nu utilizează, s-a estimat că numărul cazurilor de TEV care vor apare într -o
perioadă de 5 ani este de aproximativ 3 la 1000 femei cu vârstă între 50- 59 ani şi 8 la 1000 femei cu
vârstă între 60 -69 ani. S -a estimat că la femeile sănătoase care utilizează HRT timp de 5 ani, numărul
cazurilor suplimentare de TEV apărute după o perioadă de 5 ani va fi între 2- 6 (estimarea cea mai
precisă = 4) la 1000 femei cu vârstă între 50- 59 ani şi între 5-15 (estimarea cea mai precisă = 9) la
1000 femei cu vârstă între 60- 69 ani. Apariţia unui astfel de eveniment este mai probabilă în primul an
de HRT decât mai târziu.
Factorii generali de risc recunoscuţi pentru TEV include antecedentele perso nale sau heredo-
colaterale, obezitatea severă (indicele de masă corporală > 30 kg/m
2) şi lupusul eritematos
sistemic (LES). Nu există consens în ceea ce priveşte rolul posibil al venelor varicoase în
etiologia TEV.
Pacientele cu antecedente de TEV sau cu afecţiuni trombofilice diagnosticate au un risc crescut
de apariţie a TEV. HRT poate determina creşterea acestui risc. Antecedentele personale sau
heredo -colaterale sugestive de tromboembolism sau avort spontan recurent trebuie investigate
pentru a exclude predispoziţia la afecţiuni trombofilice. Utilizarea HRT la aceste paciente
trebuie considerată ca o contraindicaţie până după efectuarea unei evaluări riguroase a factorilor
predispozanţi la afecţiuni trombofilice sau până după începerea tratamentului anti coagulant.
Acele femei care efectuau deja tratament anticoagulant necesită evaluarea atentă a raportului
risc -beneficiu asociat HRT.
Riscul de apariţie a TEV poate fi crescut temporar în cazul imobilizării prelungite,
traumatismelor majore sau intervenţiil or chirurgicale majore. Ca în cazul tuturor pacienţilor
cărora li s -a efectuat o intervenţie chirurgicală, trebuie acordată o deosebită atenţie măsurilor
profilactice de prevenire a TEV în urma efectuării unei intervenţii chirurgicale. În cazul în care
imo bilizarea prelungită este inerentă în urma unor intervenţii chirurgicale elective, mai ales în
cazul intervenţiilor chirurgicale abdominale sau ortopedice la nivelul membrelor inferioare,
trebuie avută în vedere întreruperea temporară a HRT cu 4- 6 săptămâni înaintea acesteia, dacă
este posibil. Tratamentul nu trebuie reînceput până când femeia nu este complet mobilizată.
Dacă tromboembolismul venos apare după începerea terapiei, trebuie întreruptă administrarea
medicamentului. Pacientele trebuie sfătuite să se adreseze medicului lor imediat după ce observă
apariţia unui semn posibil al tromboembolismului (de exemplu: tumefiere dureroasă a unui
picior, durere în piept apărută brusc, dispnee).
Boală arterială coronariană (CAD)
Nu există dovezi, în urma efectuării studiilor clinice randomizate, ale beneficiului cardiovascular
asociat utilizării continue a asocierii dintre estrogeni combinaţi (ECC) şi medroxiprogesteron acetat
(MP A). Două studii clinice ample (WHI şi HERS, adică Heart and Estrogen/progestin Repl acement
Study) au evidenţiat un risc posibil crescut al morbidităţii cardiovasculare în primul an de utilizare şi
nici un beneficiu general. Pentru alte medicamente utilizate în HRT există doar date limitate obţinute
în urma efectuării studiilor randomizat e controlate în care au fost examinate efectele asupra
morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare. De aceea, nu se ştie cu certitudine dacă aceste observaţii
sunt valabile şi în cazul altor medicamente utilizate în HRT.
Accident vascular cerebral
Un stu diu clinic randomizat amplu (studiul WHI) a evidenţiat, ca obiectiv secundar, un risc crescut de
apariţie a accidentului vascular cerebral ischemic la femeile sănătoase în timpul administrării continue
a ECC şi AMP. Pentru femeile care nu utilizează HRT, s -a estimat că numărul cazurilor de accident
vascular cerebral care vor apare într -o perioadă de 5 ani este de aproximativ 3 la 1000 femei cu vârstă
între 50- 59 ani şi de 11 la 1000 femei cu vârstă între 60- 69 ani. S-a estimat că la femeile care
utilizează ECC şi AMP timp de 5 ani, numărul cazurilor suplimentare va fi între 0 -3 (estimarea cea
mai precisă = 1) la 1000 femei care utilizează, cu vârstă între 50- 59 ani, şi între 1-9 (estimarea cea mai
precisă = 4) la 1000 femei utilizează, cu vârstă între 60- 69 ani. Nu se ştie dacă riscul crescut este
caracteristic şi altor medicamente utilizate în HRT.
Cancer ovarian
Utilizarea îndelungată (cel puţin 5- 10 ani) a medicamentelor utilizate în HRT la femeile
histerectomizate a fost asociată cu un risc crescut de ap ariţie a cancerului ovarian, în urma efectuării
unor studii epidemiologice. Nu se ştie cu certitudine dacă utilizarea îndelungată în HRT a
5
medicamentelor care conţin asocieri hormonale asociază un risc diferit decât cel observat In cazul
medicamentelor care conţin doar estrogeni.
Alte afecţiuni
Estrogenii pot determina retenţie lichidiană şi, de aceea, pacientele cu insuficienţă cardiacă sau
renală trebuie supravegheate cu atenţie. Pacientele cu insuficienţă renală severă trebuie
supravegheate cu deosebită atenţie, deoarece se aşteaptă ca valorile concentraţiilor plasmatice
ale formelor circulante ale substanţelor active ale Femoston 2/10 să fie crescute.
Femeile cu hipertrigliceridemie preexistentă trebuie să fie monitorizate cu atenţie în timpul
terapiei de substituţie estrogenică sau HRT, deoarece au fost raportate cazuri rare de creşteri
considerabile ale concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor care au evoluat cu pancreatită
atunci când a fost utilizată terapie hormonală estrogenică în cazul acest ei afecţiuni.
Estrogenii determină creşterea cantitativă a globulinei de legare a hormonilor tiroidieni (TBG),
determinând creşteri ale concentraţiei plasmatice totale a hormonilor tiroidieni, aşa cum a fost
evidenţiată prin determinarea cantităţii de iodu ră legată de proteine (PBI), a concentraţiei
plasmatice a T4 (prin cromatografie sau radio -imunotest) sau a T3 (prin radio- imunotest).
Captarea T3 de către răşinilor este scăzută, reflectând creşterea cantitativă a TBG. Concentraţiile
plasmatice ale formel or libere ale T4 şi T3 sunt nemodificate. Pot fi crescute şi concentraţiile
plasmatice ale altor proteine de legare, de exemplu a proteinei de legare a hormonilor corticoizi
(CBG), a proteinei de legare a hormonilor sexuali (SHBG) ducând la creşterea concentraţiilor
plasmatice a corticosteroizilor şi, respectiv, a hormonilor sexuali. Concentraţiile plasmatice ale
formelor libere sau cu activitate biologică ale hormonilor sunt nemodificate. Concentraţiile
plasmatice ale altor proteine pot fi crescute (angiot ensinogen/renină, alfa-l- antitripsină,
ceruloplasmină).
Nu există date certe referitoare la ameliorarea funcţiei cognitive. Există unele date obţinute în
studiul WHI conform cărora există, probabil, un risc crescut al apariţiei demenţei la femeile care
încep să utilizeze în mod continuu medicamente care conţin asociere de ECC şi AMP după
vârsta de 65 ani. Nu se ştie dacă aceste observaţii sunt adevărate şi în cazul femeilor în
postmenopauză mai tinere, sau în cazul utilizării altor medicamente recomandate î n HRT.
Doar în cazul în care indicaţiile terapeutice
nu sunt rezervate doar la femei în post menopauză:
- Această asociere estro -progestativă nu trebuie utilizată pentru contracepţie. Pacientele aflate în
perimenopauză trebuie sfătuite să utilizeze mijloa ce contraceptive non-hormonale.
Pacien tele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Metabolizarea estrogenilor poate fi crescută prin utilizarea concomitentă a substanţelor despre
care se ştie că induc activitatea enzimelor care metabolizează medicamentele, mai ales a
enzimelor citocromului P450, cum ar fi a nticonvulsivantele (de exemplu: fenobarbitalul,
carbamazepina, fenitoina) şi antiinfecţioasele (de exemplu: rifampicina, rifabutina, nevirapina,
efavirenzul).
Ritonavirul şi nelfinavirul, deşi cunoscute ca inhibitori puternici, prezintă, din contră, propri etăţi
inductoare atunci când este utilizat concomitent cu hormonii steroidieni.
Medicamentele pa bază de plante care conţin sunătoare ( Hypericum perforatum) pot induce
metabolizarea estrogenilor şi progestativelor.
Din punct de vedere clinic, metabolizarea crescută a estrogenilor şi progestativelor poate duce la
diminuarea efectului şi modificarea tipului de sângerare uterină.
Nu sunt cunoscute interacţiuni ale didrogesteronă.
Femoston 2/10 poate fi administrat indiferent de ingestia de alimente.
6
4.6 Sarcina şi alăptarea
Nu este indicată utilizarea Femoston 2/10 în perioada de sarcină. Dacă pacienta rămâne gravidă în
timpul utilizării Femoston 2/10, tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Din punct de vedere clinic, utilizarea didrogesteronei în cursul unui număr mare de sarcini nu a indicat
efecte adverse asupra sănătăţii fătului. Rezultatele majorităţii studiilor epidemiologice efectuate până
în prezent legate de expunerea accidentală a fătului la acţiunea asocierilor estro -progestative nu au
evid enţiat un efect teratogen sau fetotoxic direct.
Nu este indicată utilizarea Femoston 2/10 în perioada de alăptare.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Femoston 2/10 nu afectează capacitatea de a conduce vehicule sa u de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate în studiile clinice şi în cadrul experienţei dobândite după punerea pe piaţă a
medicamentului sunt următoarele:
Clasificarea
MedDRA pe
organe, aparate şi
sisteme
Frecvente
>1/100, 1/1000, 1/10000, <1/1000
Foarte rare
<1/10000 inclusiv
raportările izolate
Infecţii şi infestări Candidoză vaginală
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând
chisturi şi polipi)
Creşterea
dimensiunilor
leiomioamelor
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Anemie hemolitică
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii de
hipersensibilitate
Tulburări psihice Depresie,
modificări ale
libidoului,
nervozitate
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee, migrenă Migrenă Coree
Tulburări oculare Intoleranţă la
lentilele de contact,
aplatizarea curburii
corneene
Tulburări
cardiace
Infarct miocardic
Tulburări
cardiace
Tromboembolism
venos
Accident vascular
cerebral
Tulburări gastro-
intestinale
Greaţă, durere
abdominală,
meteorism
abdominal
Vărsături
Tulburări
hepatobiliare
Boală a veziculei
biliare
Modificări ale
funcţiei hepatice,
asociate uneori cu
astenie sau stare
generală de rău,
icter şi durere
abdominală
7
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Reacţii alergice
cutanate, erupţii
cutanate, urticarie,
prurit
Cloasmă sau
melasmă, care
poate persista după
întreruperea
administrării
medicamentului,
eritem polimorf,
eritem nodos,
purpură vasculară,
angioedem
Tulburări
musculo -
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Crampe la nivelul
picioarelor
Durere dorsală
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
Mastodinie/
angorjarea sânilor,
sângerare spontană
şi pete de sânge,
durere pelvină
Modificare a
eroziunii colului
uterin, modificare a
secreţiei colului
uterin, dismenoree
Creşterea
dimensiunilor
sânilor, sindrom
asemănător celui
menstrual
Afecţiuni
congenitale,
familiale şi
genetice
Agravarea porfiriei
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Astenie Edeme periferice
Investigaţii
diagnostice
Creştere/scădere în
greutate
În cadrul fiecărui grup de frecvenţe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
severităţii.
Cancer mamar
Conform dovezilor obţinute într -un număr mare de studii epidemiologice şi un studiu randomizat
controlat cu placebo, Women’s Health Initiative (WHI), riscul general al apariţiei cancerului mamar la
femeile care utilizează în mod curent sau de puţină vreme HRT creşte odată cu creşterea duratei de
utilizare a HRT.
Pentru HRT care conţin doar estrogeni , valorile estimate ale riscului relativ (RR) dintr -o reanaliză a
datelor iniţiale obţinute din 51 studii epidemiologice (în cadrul cărora > 80% din HRT utilizate au fost
HRT care conţin doar estrogeni) şi din studiul epidemi ologic Million Women Study (MWS) sunt
similare, de 1,35 (II 95%: 1,21- 1,49) şi, respectiv, 1,30 (II 95%: 1,21- 1,40).
Pentru HRT care conţin asocieri estro -progestative , câteva studii epidemiologice au indicat un risc
general de apariţie a cancerului mamar mai mare decât în cazul utilizării estrogenilor în monotrapie.
Studiul MWS a indicat că, spre deosebire de cele care nu au utilizat niciodată, utilizarea diferitelor
tipuri de HRT care conţin asocieri estro- progestative a fost asociată cu un risc de apariţ ie a cancerului
mamar mai mare (RR = 2,00, II 95%: 1,88- 2,12) decât cel observat în cazul utilizării estrogenilor în
monoterapie (RR = 1,30, II 95%: 1,21- 1,40) sau în cazul utilizării tibolonei (RR = 1,45, II 95%: 1,25-
1,68).
Studiul WHI a indicat o valoar e estimată a riscului de 1,24 (II 95%: 1,01- 1,54) la toate cele care
utilizează, după 5,6 ani de utilizare a HRT care conţine asocieri estro- progestative (ECC + AMP),
comparativ cu placebo.
Valorile absolute ale riscului calculate în studiile MWS şi WHI su nt prezentate mi jos:
În MWS s- a estimat, pe baza incidenţei generale a cancerului mamar în ţările dezvoltate, că:
Pentru femeile care nu utilizează HRT, este de aşteptat ca la aproximativ 32 din 1000 să fie
diagnosticat cancerul mamar între vârstele de 50 -64 ani.
Pentru 1000 de femei care utilizează HRT în mod curent sau de puţin timp, numărul de cazuri
suplimentare diagnosticate în aceeaşi perioadă a vieţii va fi
8
Pentru cele care utilizează HRT care conţin doar estrogeni
• între 0 şi 3 (estimarea cea mai precisă = 1,5) pentru o perioadă de utilizare de 5 ani
• între 3 şi 7 (estimarea cea mai precisă = 5) pentru o perioadă de utilizare de 10 ani
Pentru cele care utilizează HRT care conţin asocieri estro-progestative
• între 5 şi 7 (estimarea cea mai precisă = 6 ) pentru o perioadă de utilizare de 5 ani
• între 18 şi 20 (estimarea cea mai precisă = 19) pentru o perioadă de utilizare de 10 ani
În studiul WHI s -a estimat că după 5,6 ani de urmărire a femeilor cu vârstă între 50- 79 ani, utilizarea
HRT care conţine o a sociere estro-progestativă (ECC + AMP) va determina apariţia unui număr
suplimentar de 8 cazuri de cancer mamar invaziv la 10000 femei pe an.
Conform calculelor efectuate pe baza datelor obţinute în studiu, s -a estimat că:
Pentru 1000 femei din grupul căru ia i s-a administrat placebo,
• vor fi diagnosticate aproximativ 16 cazuri de cancer mamar invaziv în decurs de 5 ani.
Pentru 1000 femei care au utilizat HRT care conţine asociere estro- progestativă (ECC + AMP),
numărul suplimentar de cazuri va fi de
• între 0 şi 9 (estimarea cea mai precisă = 4) în decurs de 5 ani.
Numărul cazurilor suplimentare de cancer mamar apărute la femeile care utilizează HRT în mare
măsură similar celui observat la femeile care încep HRT indiferent de vârsta la care au început s- o
ut ilizeze (intervalul de vârstă 45- 65 ani) (vezi pct. 4.4).
Alte reacţii adverse au fost raportate în asociere cu tratamentul estro -progestativ:
• Tumori estrogeno- dependente atât maligne cât şi benigne, de exemplu: cancerul
endometrial.**
• Tromboembolism venos, adică tromboza venoasă profundă la nivelul piciorului şi pelvisului şi
embolismul pulmonar, este mult mai frecvent în cadrul femeilor care utilizează HRT decât în
cadrul celor care n -o utilizează. Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4.
• Demenţă (probabilă)
**Cancer endometrial
La femeile cu uter indemn, riscul de apariţie a hiperplaziei endometriale şi a cancerului
endometrial creşte odată cu durata utilizării estrogenilor în monoterapie. Conform datelor din
studiile epidemiologice, e stimarea cea mai precisă a riscului este acea conform căreia în cazul
femeilor care nu utilizează HRT, este de aşteptat ca la 5 din 1000 să fie diagnosticat cancerul
endometrial în intervalul de vârstă 50- 65 ani. În funcţie de durata tratamentului şi a doz ei de
estrogen, creşterea raportată a riscului de apariţie a cancerului endometrial la cele care utilizează
estrogeni în monoterapie este de 2 -12 ori mai mare comparativ cu cea observată la cele care nu
utilizează. Asocierea unui progestativ la tratamentul cu estrogen în monoterapie reduce în mare
măsură acest risc crescut.
4.9 Supradozaj
Atât estradiolul cât şi didrogesterona sunt substanţe cu toxicitate scăzută. Teoretic, în cazuri de
supradozaj pot să apară simptome cum ar fi greaţă, vărsături, somnole nţă şi ameţeli. Este puţin
probabil să fie necesar tratament simptomatic specific. Informaţiile menţionate mai sus sunt valabile şi
în cazul supradozajului la copii.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: progestative şi estrogeni preparate secvenţiale, codul ATC: G03FB08
Estradiol
Substanţa activă, estradiol, este identică din punct de vedere chimic şi biologic cu estradiolul endogen
uman şi, de aceea, este clasificat ca estrogen uman. Estradiolul este principalul estrogen şi este
9
hormonul ovarian cel mai activ. Estrogenii endogeni sunt implicaţi în anumite funcţii ale uterului şi
organelor anexe, inclusiv în proliferarea endometrului şi în modificările ciclice ale colului uterin şi
vaginului.
Estrogenii sunt cunoscuţi ca având un rol important în metabolismul osos şi lipidic. În plus, estrogenii
afectează, de asemenea, activitatea sistemului nervos şi pot avea acţiuni psihotrope indirecte pozitive.
Didrogesteronă
Didrogesterona este un progestativ activ cu administrare orală care are o activitate comparabilă cu cea
a progesteronului cu administrare parenterală.
În contextul utilizării HRT, didrogesterona determină transformarea completă a endometrului
hipertrofiat sub acţiunea estrogenului în endometru de tip secretor, asigurând astfel protecţie împotriva
creşterii induse de către estrogen a riscului de hiperplazie endometrială şi/sau carcinogeneză, fără a
determina reacţii adverse de tip androgenic.
Deoarece estrogenii favorizează hipertrofia endometrului , administrarea acestora în monoterapie
determină creşterea riscului de hiperplazie endometrială şi cancer endometrial. Asocierea unui
progestativ reduce în mare măsură riscul de hiperplazie endometrială indusă de către estrogen la
femeile nehisterectomizate.
Informaţii provenite din studiile clinice
Ameliorarea simptomelor asociate menopauzei a fost obţinută în timpul primelor săptămâni de
tratament. În cazul utilizării Femoston 2/10, sângerarea regulată de întrerupere a apărut la aproximativ
90% din feme i şi a avut o durată medie de 5 zile. Sângerarea de întrerupere a apărut, de regulă, în ziua
administrării ultimului comprimat al fazei progestative a tratamentului. Sângerările spontane şi/sau
petele de sânge au apărut la aproximativ 10% din femei. Amenor eea (lipsa sângerărilor sau a petelor
de sânge) a apărut la 5 -15% din femei, pe ciclu terapeutic, în primul an de tratament.
În cazul utilizării Femoston 1/10, sângerarea regulată de întrerupere a apărut la 75- 80% din femei.
Ziua de debut, durata sângerări i şi numărul de femei care au prezentat sângerări intermitente au fost
aceleaşi ca în cazul utilizării Femoston 2/10, dar nu au fost observate femei care să nu prezinte vreun
tip de sângerare pe ciclu de tratament (10 -25% pe ciclu de tratament)
Prevenirea osteoporozei
Deficienţa estrogenică de la menopauză este asociată cu o creştere a turn -overului osos şi a diminuării
masei osoase. Efectul estrogenilor asupra densităţii minerale osoase este dependent de doză. Protecţia
pare a fi eficace atâta timp cât este continuat tratamentul. După întreruperea HRT, masa osoasă se
diminuă cu o viteză similară celei observate la femeile netratate.
Dovezile obţinute în studiul WHI şi în urma unei meta -analize a altor studii arată că utilizarea curentă
a HRT, în monoterapie sau în asociere cu un progestativ – administrată femeilor fără boli asociate –
reduce riscul de apariţie a fracturilor de şold, vertebrale sau a altor fracturi osteoporotice. HRT poate
preveni, de asemenea, apariţia fracturilor la femeile cu densitate o soasă diminuată şi/sau osteoporoză
diagnosticată, dar dovezile referitoare la aceasta sunt limitate.
După doi ani de tratament cu Femoston 2/10, creşterea densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul
coloanei vertebrale lombare a fost de 6,7 ± 3,9% [valoare medie ± deviaţie standard (SD)]. Procentul
femeilor la care valoarea DMO lombare a rămas constantă sau a crescut a fost de 94,5%. În cazul
utilizării Femoston 1/10 creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare a fost de 5,2 ± 3,8%
(valoare medie ± SD), iar procentul femeilor la care valoarea DMO lombare a rămas constantă sau a
crescut a fost de 93,0%.
Femoston 2/10 a avut, de asemenea, efect asupra DMO de la nivelul şoldului. Creşterea valorii
acesteia după o perioadă de tratament de doi ani cu 1 mg estradiol a fost de 2,7 ± 4,2% (valoare medie
± SD) la nivelul colului femural, 3,5 ± 5% (valoare medie ± SD) la nivelul trohanterului şi 2,7 ± 6,7%
(valoare medie ± SD) la nivelul trigonului lui Wards, iar după doi ani de tratament cu 2 mg estradiol
aces tea au fost de 2,6 ± 5,0%, 4,6 ± 5,0% şi, respectiv, 4,1 ± 7,4%. Procentul femeilor la care valoarea
DMO lombare a rămas constantă sau a crescut la nivelul tuturor celor 3 zone ale şoldului după
efectuarea tratamentului cu 1 mg estradiol a fost de 67 -78% ş i de 71- 88% după efectuarea
tratamentului cu 2 mg estradiol.
10
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Estradiol
După administrare orală, estradiolul micronizat este absorbit rapid, dar este metabolizat intens.
Principalii metaboliţi neconjugaţi şi conjugaţi sunt estrona şu sulfatul de estronă. Aceşti metaboliţi pot
contribui la activitatea estrogenică, fie direct fie după conversie la estradiol. Sulfatul de estronă poate
avea circuit enterohepatic. În urină, principalii compuşi decelaţi sunt glucuronaţii estronei şi
estradiolului.
Estrogenii sunt secretaţi în laptele matern.
Didrogesteronă
După administrarea orală a didrogesteronei marcate, în medie 63% din doza este excretată în urină. În
decurs de 72 ore excreţia este completă. La om, didrogesterona este comple t metabolizată.
Principalul metabolit al didrogesteronei este 20 α -dihidrodidrogesterona (DHD) şi este prezentă în
urină în cea mai mare parte sub formă de conjugat cu acid glucuronic.
O caracteristică comună a tuturor metaboliţilor este păstrarea structu rii 4,6 dien-3-onă a formei
nemodificate şi absenţa 17 α -hidroxilării. Aceasta explică lipsa efectelor estrogenice şi androgenice ale
didrogesteronei.
După administrarea orală a didrogesteronei, concentraţia plasmatică a DHD este cu mult mai mare
decât a cea a formei nemodificate. Rapoartele dintre ASC şi cele dintre C
max ale DHD şi
didrogesteronei sunt de 40 şi, respectiv, 25.
Didrogesterona este absorbită rapid. Valorile T
max ale didrogesteronei şi DHD sunt cuprinse între 0,5
şi 2,5 ore.
Valorile medii ale timpilor de înjumătăţire terminali ai didrogesteronei şi DHD sunt cuprinse între 5- 7
ore şi, respectiv, 4- 17 ore.
Didrogesterona nu este excretată în urină sub formă de pregnandiol, aşa cum este excretat
progesteronul. De aceea, este posibilă în conti nuare evaluarea sintezei endogene a progesteronului pe
baza excreţiei de pregnandiol.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Dozele de estradiol mai mari decât cele fiziologice (supradozajele prelungite) au fost asociate cu
inducerea apariţiei tumorilor la niv elul organelor ţintă, estrogeno-dependente, la toate speciile de
rozătoare la care s -au efectuat teste. Există diferenţe pronunţate între specii în ceea ce priveşte profilul
toxicologic, farmacologic şi farmacodinamic. Modificările observate în cazul utili zării didrogestronei
în studiile de toxicitate la animal sunt asociate cu efectele compuşilor asemănători progesteronului.
Dozele administrate la şobolani şi şoareci suficiente pentru a determina modificări mediate hormonal
nu au fost asociate cu carcinogeneză.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Comprimate filmate de culoare roşu- cărămiziu
Nucleu: lactoză monohidrat, hipromeloză, amidon de porumb, dioxid de siliciu coloidal anhidru,
stearat de magneziu
Film: Opadry OY -6957 pink [hiprome loză, talc, macrogol 400, dioxid de titan (E171), oxid roşu de fer
(E172), oxid negru de fer (E172), oxid galben de fer (E172)].
Comprimate filmate de culoare galbenă
Nucleu: lactoză monohidrat, hipromeloză, amidon de porumb, dioxid de siliciu coloidal anhidru,
stearat de magneziu
11
Film: Opadry OY-02B2264 yellow [hipromeloză, talc, macrogol 400, dioxid de titan (E171), oxid
galben de fer (E172)].
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister tip calendar din PVC/Al a 28 comprimate filmate (14 comprimate filmate de
culoare roşu- cărămiziu şi 14 comprimate filmate de culoare galben).
Cutie cu 3 blistere tip calendar din PVC/Al a câte 28 comprimate filmate (14 comprimate filmate de
culoare roşu- cărămiziu şi 14 comprimate filmate de culoare galben).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precau ţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BGP PRODUCTS B.V.
Wegalaan 9, 2132JD Hoofddorp, Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6468/2006/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei, Mai 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie, 2015
