DUTILOX 30 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dutilox 30 mg capsule gastrorezistente
Dutilox 60 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZI ȚIA CALITATIVĂ §I CANTITATIV Ă
Fiecare capsulă gastrorezistente conţine duloxetină 30 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare capsulă gastrorezistente conţine duloxetină 60 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă gastrorezistentă conţine zahăr aproximativ 59,6 – 67,8 mg.
Fiecare capsulă gastrorezistentă conţine zahăr aproximativ 119.2 - 135.6 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Capsulă gastrorezistentă.
C apsule gelatinoase tari nr. 3, cu cap al bastru opac si corp alb opac, cu lungime de aproximativ 15mm,
care con ţin pelete sferice de culoare aproape alb ă până la bej .
Capsule gelatinoase tari, cu cap opac albastru si corp opac verde, cu lungi me de aproximativ 19mm
care conţin pelete sf erice albe sau aproape albe p ână la bej.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul tulburării depresive majore.
Tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică
Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.
Dutilox este indicat la adul ţi
Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tulburarea depresivă majoră
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate din pun ctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe
zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să sugereze că
pacienţii care nu răspund la doza iniţială recomandată ar putea să beneficieze de creşteri ale dozei.
2
Răspunsul terapeutic se constată de obicei după 2-4 săptămâni de tratament.
După consolidarea răspunsului antidepresiv, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva
luni, pentru a se evita recăderile. La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu duloxetină şi care au un
istoric de episoade depresive majore repetate, poate fi luat în considerare un tratament de lungă durată
cu doze de 60 până la 120 mg pe zi.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza de iniţiere recomandată la maj oritatea pacienţilor cu tulburare de anxietate generalizată este de
30 mg administrată o dată pe zi cu sau fără alimente. La pacienţii cu un răspuns insuficient doza
trebuie crescută la 60 mg, aceasta fiind doza uzuală de menţinere la majoritatea pacienţil or.
La pacienţii la care tulburarea de anxietate coexistă cu o tulburare depresivă majoră trebuie utilizată o
doză iniţială de 60 mg o dată pe zi ( vezi de asemenea recomandările de administrare a dozelor de mai
sus).
În studii clinice, doze de până la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate şi au fost evaluate din punct de
vedere al siguranţei. În cazul pacienţilor cu răspuns insuficient la 60 mg, poate fi luată în considerare o
creştere a dozei până la 90 mg sau 120 mg. Creşterea dozei trebuie făcută în funcţie de răspunsul clinic
şi tolerabilitate.
După consolidarea răspunsului, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni pentru a se
evita recăderile.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Doza iniţială şi doza de întreţinere rec omandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe
zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi, administrată în prize divizate egale. Concentraţia pl asmatică
a duloxetinei manifestă variabilitate inter -individuală mare (vezi pct. 5.2). În consecinţă, unii pacienţi
care răspund insuficient la 60 mg pot să beneficieze de o doză mai mare.
Răspunsul la tratament trebuie evaluat după 2 luni. În cazul paci enţilor cu un răspuns la tratament
iniţial inadecvat, răspunsul suplimentar după acest interval de timp este puţin probabil.
Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel puţin la fiecare trei luni) (vezi pct. 5.1).
Întreruperea tratamentului
T rebuie evitată întreruperea bruscă. La întreruperea definitivă a tratamentului cu Dutilox, doza trebuie
scăzută treptat într -o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei
reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă după o scădere a dozei sau la întreruperea definitivă
a tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua în considerare reinstituirea dozei prescrise
anterior. Ulterior, medicul poate continua să descrească doza, dar într -un ritm mai lent.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu se recomandă nicio ajustare a doz elor la pacienţii vârstnici numai pe baza vârstei. Totuşi, similar
oricărui medicament, este necesară prudenţă atunci când se tratează vârstnici, în special în cazul dozei
de 120 m g pe zi duloxetina pentru tulburarea depresivă majoră sau tulburare de anxietate generalizată ,
pentru care datele sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Dutilox nu trebuie utilizat la pacienţii cu afecţiuni hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi
pct. 4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
3
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al
creatininei 30 până la 80 ml/min). Dutilox nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală severă
(clearance al creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu trebuie utilizată pentru tratamentul depresiei majore la copii şi adolescenţi cu vârsta sub
18 ani din cauza problemelor de siguranţă şi eficac itate (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1).
Nu au fost stabilite siguranţ a ş i eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul de tulburare de anxietate
generalizata la copii şi adolescen ţi cu vârsta cuprinsă între 7- 17 ani. Datele disponibile sunt descrise la
pct. 4.8, 5.1 şi 5.2.
Siguranţa şi eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică sau
de tulburare de anxietate generalizată nu au fost studiate. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Este contraindicată utilizarea concomitentă a Dutilox cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai
monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5).
Afec ţiuni hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Dutilox nu trebuie utilizat în asociere cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina (inhibitori potenţi
ai CYP1A2), dat fiind că această asociere duce la concentraţii plasmat ice ridicate ale duloxetinei (vezi
pct. 4.5).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Iniţierea tratamentului cu Dutilox este contraindicată la pacienţii cu hipertensiune arterială
necontrolată deoarece există un risc potenţial de puseu hipertensiv (vezi pct. 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare
Manie şi crize convulsive
Dutilox trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de manie sau diagnostic de tulburare
bipolară, şi/sau crize co nvulsive.
Midriaza
În asociere cu duloxetina, s -a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la prescrierea
Dutilox la pacienţii cu tensiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom acut cu unghi
închis.
Tensiunea arteri ală şi frecvenţa cardiacă
La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială
semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectului noradrenergic ale duloxetinei. Au fost
raportate cazuri de puseu hipertensiv la duloxetină, în special la pacienţii cu hipertensiune arterială
pre -existentă. Ca urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială şi/sau alte afecţ iuni cardiace cunoscute,
se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special în pri ma lună de tratament. Duloxetina
trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror afecţiuni ar putea fi agravate de creşterea frecvenţei
cardiace sau de creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesară prudenţă atunci când
duloxetina este util izată împreună cu medicamente ce îi pot afecta metabolismul (vezi pct. 4.5). În
cazul pacienţilor ce prezintă o creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu
4
duloxetină trebuie avută în vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi
pct. 4.8).
Insuficienţa renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă ce efectuează hemodializă (clearance al creatininei <30
ml/min) apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienţii cu insuficien ţă renală
severă, vezi pct. 4.3. Pentru informaţii în legătură cu pacienţii cu disfuncţie renală uşoară sau
moderată, vezi pct. 4.2.
Sindrom serotoninergic
S indromul serotoninergic, o afecţiune care pune viaţa în pericol, poate apărea în cursul tratamentului
cu duloxetină, în special în cazul utilizării concomitente a altor medicamente serotoninergice (inclusiv
ISRS, INRS antidepresive triciclice sau triptani), cu medicamente care afectează metabolizarea
serotoninei, cum sunt IMAO sau cu antipsihotice sau alţi antagonişti ai dopaminei, care pot afecta
sistemele de neurotransmisie serotoninergică (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale (de exemplu, agitaţie,
halucinaţii, comă), instabilitate v egetativă (de exemplu, tahicardie, tensiune arterială oscilantă,
hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) şi / sau
simptome gastro -intestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree).
Dacă tratamentul concomite nt cu duloxetina şi alte medicamente serotoninergice care pot afecta
sistemele de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergic este justificat din punct de vedere
clinic, se recomandă urmărirea atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tr atamentului şi
creşterii dozei.
Sunătoarea
În cursul utilizării concomitente a Dutilox cu preparate vegetale care conţin sunătoare (Hypericum
perforatum), reacţiile adverse pot fi mai frecvente.
Suicid
Tulburarea depresivă majoră şi tulburarea de anxi etate generalizată
Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune şi suicid (evenimente
asociate suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind că
ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni sau mai mult de tratament, pacienţii trebuie
monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări. Experienţa clinică generală arată că riscul
de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale recuperării.
Alte afecţiuni psihi ce pentru care se prescrie Dutilox pot fi de asemenea asociate cu un risc crescut al
evenimentelor asociate suicidului. Suplimentar, aceste afecţiuni pot coexista cu tulburarea depresivă
majoră. Atunci când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice t rebuie avute în vedere aceleaşi
precauţii ca în cazul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Se ştie că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai mare de ideaţie
sau comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul tratamentului.
O metaanaliză a datelor din studii clinice controlate placebo cu medicamente antidepresive utilizate în
af ecţiuni psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul pacienţilor sub 25 ani trataţi
cu antidepresive faţă de placebo.
În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s -au raportat cazuri
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct.4.8).
Tratamentul medicamentos trebuie însoţit de supravegherea îndeaproape a pacienţilor, mai ales a celor
cu risc ridicat, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi
persoanele care îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice modificare a
5
stării clinice, ideaţia/comportamentul suicidar şi orice modificări neobişnuite ale comportamentului şi
să solicite imediat ajutor medical dacă sunt prezente astfel de simptome.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Au fost s emnalate cazuri izolate de ideaţie şi comportament suicidar. Cu privire la factorii de risc
suicidar î n depresie, vezi mai sus. Medicii trebuie să încurajeze pacienţ ii să raporteze în orice moment
orice gânduri sau sentimente supărătoare.
Hemoragii
S -au raportat tulburări hemoragice, cum sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastro-intestinală în
timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai recaptării
serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Se recomandă prudenţă la pacienţii care iau
anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia trom bocitelor (de
exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) şi la pacienţii cu tendinţe hemoragipare cunoscute.
Hiponatremia
La administrarea duloxetin ei a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care concentraţia de
sodiu seric a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia se poate datora sin dromului de secreţie inadecvată
a hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la
vârstnici, în special când au fost asociate antecedente recente sau afecţiuni care au predispus la
dezechilibru volemic. Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc crescut de hiponatremie, cum sunt
pacienţii vârstnici, cirotici sau deshidrataţi sau la pacienţii trataţi cu diuretice.
Întreruperea tratamentului
Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de întrerupere sunt frecvente, în special dacă
întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse constatate la
întreruperea bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 45% dintre pacienţii trataţi cu duloxetina
şi 23% dintre cei care au l uat placebo. Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere constatat cu ISRS şi
IRSN depinde de câţiva factori, incluzând durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere
a dozei. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome
sunt uşoare până la moderate; totuşi, la unii pacienţi acestea pot fi de intensitate severă. Simptomele
apar de obicei în primele câteva zile de la întreruperea tratamentului, dar s- au raportat foarte rar astfel
de simptome şi l a pacienţi care au omis accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto-
limitate şi se remit de obicei în curs de 2 săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi prelungite (2- 3
luni sau mai mult). În consecinţă, se recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat în cazul
întreruperii definitive a tratamentului, într -o perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în conformitate cu
necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
Vârstnici
Datele asupra utilizării duloxetina 120 mg la pacienţii vârstnici cu tulburări depresive majore sau
tulburare de anxietate generalizată sunt limitate. În consecinţă, este necesară prudenţă atunci când s unt
trat aţi pacienţi vârstnici cu doz e maxime (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Acatizia/neliniştea psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s -a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizate printr -o stare de nelinişte percepută
subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de
incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele câteva
săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate dăuna .
Medicamente care conţin duloxetină
Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţi i (tratamentul durerii
din neuropatia diabetică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată şi
incontinenţa urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de medicamente trebuie
evitată.
Hepatită/creşterea concentra ţiei plasmatice a enzimelor hepatice
6
În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creşterea
severă a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a normalului),
hepatită şi icter (v ezi pct. 4.8). Cele mai multe cazuri au apărut în primele luni de tratament. Leziunile
hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii
trataţi cu alte medicamente care determină afectare hepatică.
Zahăr
Capsulele gastrorezistente Dutilox conţin zahăr. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la
fructoză, malabsorbţie de glucoză -galactoză sau insuficienţă de zaharază- izomaltază nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Copii şi adolescenţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Dutilox nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. La copiii şi
adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi cu placebo, în studiile clinice, s- au
observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi gânduri suicidare) şi ostilitate
(predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă, pe baza necesităţii clinice, se ia
totuşi decizia de a iniţia tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru a se observa apariţia
simptomelor suicidare (vezi pct. 5.1). Adiţional, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi
adolescenţi cu privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comporta mentală (vezi pct.
4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO): Datorită riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu
trebuie utilizată în asociere cu inhibitorii neselectivi irev ersibili ai monoaminooxidazei (IMAO) sau
timp de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de
înjumătăţire plasmatică al duloxetinei, înainte de a începe tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă
cel puţin 5 zile de la întreruperea Dutilox (vezi pct. 4.3).
Utilizarea Dutilox concomitent cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este recomandată
(vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil şi nu trebuie administrat la
pacienţii trataţi cu Dutilox (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai CYP1A2: Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic al izoenzimei
CYP1A2 poate avea ca rezultat concentraţii crescute de duloxetină deoarece izoenzima CYP1A2 este
implicată în metabolis mul duloxetinei. Fluvoxamina (100mg o dată/zi), un inhibitor puternic al
CYP1A2, a scăzut clearence- ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% şi a crescut
ASCo -t de 6 ori. De aceea Dutilox nu trebuie administrată în asociere cu un inhibitor puternic al
CYP1A2 ca fluvoxamina (vezi pct. 4.3).
Medicaţia SNC : Riscul utilizării duloxetinei în asociere cu alte medicamente active asupra SNC nu a
fost evaluat sistematic, cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă, se recomandă
prude nţă atunci când Dutilox se administrează în asociere cu alte medicamente sau substanţe cu
acţiune centrală, incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine,
morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedat ive).
Medicamente serotoninergice: În cazuri rare, la pacienţii care au utilizat ISRS/IRSN concomitent cu
medicamente serotoninergici, s- a raportat sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă
Dutilox se utilizează concomitent cu medicamente seroto ninergice cum sunt ISRS/IRSN, antidepresive
triciclice cum su ctlomipramina sau amitriptilina, IMAO precum moclobemida sau linezolid,
sunătoarea (Hypericum perforatum), triptani, tramadolul, petidina şi triptofanul (vezi pct. 4.4).
Efectul duloxetinei as upra altor medicamente
Medicamente metabolizate de CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat al CYP1A2, nu a fost
afectată semnificativ de asocierea cu duloxetină (60 mg de două ori pe zi).
7
Medicamente metabolizate de CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al CYP2D6. Când
duloxetina a fost administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi împreună cu o doză unică de
desipramină, un substrat CYP2D6, ASC pentru desipramină a crescut de 3 ori. Asocierea duloxetinei
(40 mg de două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe
zi), dar nu afectează farmacocinetica metabolitului activ 5 -hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei.
Se recomandă prudenţă la administrarea Dutilox în asociere cu medicamente metabolizate
predominant de CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice [ATC] ca de exemplu nortriptilină,
amitriptilină şi imipramină) în special dacă acestea au index terapeutic mic (cum sunt flecainida,
propafenona şi metoprololul).
Anticoncepţionale oral e şi alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro demonstrează că
duloxetina nu induce activitatea catalitică a CYP3A. Nu s -au efectuat studii specifice in vivo ale
interacţiunilor medicamentoase.
Anticoagulantele şi antiagregante plachet are: Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este
asociată cu anticoagulante orale sau antiagregante plachetare datorită unui risc potenţial crescut de
sângerare. S -au raportat creşteri ale valorilor INR atunci când duloxetina a fost administrată
concomitent cu warfarină. Totuşi, în cadrul unui studiu de farmacologie clinică, administrarea
duloxetinei concomitent cu warfarina în condiţiile atingerii stării de echilibru, la voluntari sănătoşi, nu
a determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de valorile iniţiale sau modificări ale
farmacocineticii R - sau S -warfarinei.
Efectele altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacide şi antagonişti H2: Asocierea duloxetinei cu antiacide care conţin aluminiu şi magneziu sau a
duloxetinei cu famoti dină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau extinderii absorbţiei duloxetinei
după administrarea unei doze orale de 40 mg.
Inductorii CYP1A2: Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au concentraţii
plasmatice cu aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Duloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii masculine, şi efectele la femei au fost evidente numai la
doze care au provocat toxicitate maternă.
Sarcina
Nu ex istă date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la
duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pc t. 5.3).
Riscul potenţial la om este necunoscut.
Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a
acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou născut
(HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul cu
IRNS, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei având în vedere mecanismul de
acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).
Sim ilar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot apare simptome de întrerupere după
utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere observate la
duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare, detresă respiratorie şi crize
c onvulsi ve. În majoritatea cazurilor acestea s- au manifestat fie la naştere fie în primele zile după
naştere.
8
Dutilox trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial
pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă
intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului.
Alăptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii, duloxetina
se elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la sugar,este aproximativ
0,14% din doza maternă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută,
utilizarea Dutilox în cursul alăpt ării nu este recomandată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Utilizarea Dutilox se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie instruiţi ca în
cazul în care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase ca de exemplu
conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
a. Sumarul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu duloxetina au fost greaţă, cefalee,
xerostomie, somnolenţă şi ameţeli. Totuşi, majoritatea reacţiilor adverse frecvente au fost uşoare până
la moderate, au apărut de obicei pre coce în cursul tratamentului şi cele mai multe au tins să se remită
chiar dacă tratamentul a continuat.
b. Tabel cu sumarul reacţiilor adverse
Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate atât provenite din rapoarte spontane, cât şi cele
din cursul studi ilor clinice placebo -controlate (însumând 9454 pacienţi în total dintre care 5703 trataţi
cu duloxetină şi 3751 cu placebo) efectuate în depresie, tulburarea de anxietate generalizată şi
neuropatia diabetică periferică algică.
Tabelul 1: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi 1/1000), foarte rare (<1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Foarte rare
Infecţii şi infestări
Laringită
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie anafilactică
Tulburare de hiper -
sensibilitate
Tuburări endocrine
Hipotiroidie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Scăderea apetitului
alimentar
Hiperglicemie
(raportată în special
la pacienţii diabetici)
Deshidratare
Hiponatremie
SIADH6
Tulburări psihice
Insomnie Ideaţie suicidară5,7 Comportament
9
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Foarte rare
Agitaţie
Scăderea libidoului
Anxietate
Tu lburări ale
orgasmului
Vise neobişnuite
Tulburare a somnului
Bruxism
Dezorientare
Apatie
suicidar5,7
Manie
Halucinaţii
Agresivitate şi furie4
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee
Somnolenţă
Ameţeli
Letarg ie
Tremor
Parestezii
Mioclonii
Acatizie7
Nervozitate
Tulburări ale atenţiei
Disgeuzie
Diskinezie
Sindromul
picioarelor fără
repaus
Somn neodihnitor
Sindrom serotonin-
ergic6
Convulsii1
Nelinişte
psihomotorie
6
Simptome
extrapiramidale
6
Tulburări oculare
Vedere neclară
Midriază
Afectarea vederii
Glaucom
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus1
Vertij
Otalgie
Tulburări cardiace
Palpitaţii Tahicardie
Aritmie
supraventriculară, în
special fibrilaţie
atrială
Tulburări vasculare
Creşterea tensiunii
arteriale3
Hiperemie facială
tranzitorie
Sincopă2
Hipertensiune
arterială3,7
Hipotensiune
arterială ortostatică
2
Extremităţi reci
Puseu hipertensiv3,6
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Căscat
Constricţie
fa ringiană
Epistaxis
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă
Xerostomie
Constipaţie
Diaree
Durere abdominală
Vărsături
Dispepsie
Flatulenţă
Hemoragie gastro-
intestinală7
Gastroenterită
Eructaţii
Gastrită
Disfagie
Stomatită
Hematochezie
Hal enă
Tulburări hepatobiliare
Hepatită3
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
enzimelor hepatice
(ALAT, ASAT,
Insuficienţă hepatică6
Icter6
10
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Foarte rare
fosfataza alcalină)
Leziuni hepatice
acute
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hipersudoraţie
Erupţii cutanate
tranzitorii
Transpiraţii nocturne
Urticarie
Dermatită de contact
Transpiraţii reci
Reacţii de
fotosensibilitate
Tendinţă crescută la
echimoze
Sindrom Stevens-
Johnson6
Angioedem6
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Dureri musculo-
scheletice
Spasme musculare
Tensiune musculară
Fasciculaţii
musculare
Trismus
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Disurie
Polakiurie
Retenţie urinară
Dificultate la urinare
Nicturie
Poliurie
Reducerea fluxului
urinar
Miros anormal al
urinii
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncţie erectilă
Tulburare de
ejaculare
Ejaculare întârziată
Hemoragii în sfera
ginecologică
Tulburări menstruale
Disfuncţie sexuală
Durere a testiculelor
Simptome specifice
menopauzei
Galactoree
Hiperprolactinemie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Căderi8
Fatigabilitate
Durere toracică7
Indispoziţie
Senzaţie de rece
Sete
Frison
Stare genera lă de rău
Senzaţie de cald
Tulburări de mers
Investigaţii diagnostice
Scădere în greutate Creştere în greutate
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
creatinin fosfokinazei
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
potasiului
Creşterea
colesterolemie
1 Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea
tratamentului.
2 Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi sincopă au fost raportate în special la iniţierea
tratamentului.
3 Vezi pct. 4.4.
11
4 Cazu rile de agresivitate şi furie au fost raportate în special la începutul tratamentului sau după
întreruperea sa.
5 Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu
duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
6 Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost
observate în studiile clinice placebo controlate.
7 Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo. 8 Căderile au fost mai frecvente la vârstnici ( ≥65 de ani)
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de
întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii
sau senzaţii asemănătoare şocurile electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale somnului
(inclusiv insomnie şi vise intense), fatigabilitate, somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau
vărsături , tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij.
În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste evenimente sunt uşoare până la moderate şi auto- limitate, dar
la unii pacienţii pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca, atunci când tratamentul
cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin descreşterea graduală a
dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină la pacienţi cu neur opatie diabetică
dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s -au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale
glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu duloxetină cât
şi la cei trataţi cu placeb o. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat până la 52 săptămâni, a
existat o creştere a HbA1c atât în grupul cu duloxetină cât şi în cel cu asistenţă de rutină, dar creşterea
medie a fost cu 0,3% mai mare în grupul tratat cu duloxetină. A exis tat, de asemenea, o mică creştere a
glicemiei în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în
timp ce la grupul cu asistenţă de rutină analizele de laborator respective au evidenţiat o uşoară
reducere a valo rilor.
Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel
constatat la pacienţii trataţi cu placebo. Nu s- au observat diferenţe semnificative clinic ale
măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţ ii trataţi cu duloxetină şi cei cu placebo.
Copii şi adolescen ţi
Un total de 509 pacien ţi copii cu vârsta cuprinsă între 7- 17 ani, cu tulburare depresivă majoră ş i 241
copii ş i adolescen ţi cu vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani cu tulburare anxioasă genera lizată au fost tratati
cu duloxetina în cadrul studiilor clinice. În general, profilul reac țiilor adverse a duloxetinei la copii şi
adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi.
Un total de 467 copii si adolescenti iniţial randomizaţi la duloxeti nă în studiile clinice, a cunoscut o
scădere medie în greutate de 0,1 kg în 10 săptămâni comparativ cu o scădere în greutate de 0,9 kg la
353 pacien ți trata ți cu placebo. Ulterior, pe o perioadă de prelungire de patru până la șase luni, aceşti
pacienţi în medie au tins spre recuperare la percentila de greutatea iniţială pe baza datelor referitoare la
populaţia de vârstă şi de sex potrivite.
În studiile de până la 9 luni, cu administrare de duloxetină la copii ș i adolescenți, a fost observată o
scădere glo bală medie de 1%, în percentila înăl țimii (scădere de 2% la copii (7- 11 ani) și creșterea de
0,3% la adolescenț i (12-17 ani)), (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicament ului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
Agenţia Naţională a Medicament ului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
12
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
S -au raportat cazuri de supradozaj cu duloxet ină, monoterapie sau în asociere cu alte medicamente, în
doze de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în supradozajul cu asocieri
medicamentoase, dar şi cu duloxetină în monoterapie, în doză de aproximativ 1000 mg. Semnele şi
simp tomele supradozajului (duloxetină singură sau asociată cu alte medicamente) au inclus
somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize co nvulsive, vărsături şi tahicardie.
Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua
în considerare tratament specific (cum este ciproheptadina şi/sau control ul temperaturii). Trebuie
asigurată cale respiratorie liberă. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale, împreună
cu măsuri simptomatice şi suportiv e corespunzătoare. Lavajul gastric poate fi indicat dacă se practică
la puţin timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici. Cărbunele activat poate fi util pentru a limita
absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare, fiind puţin probabil ca diureza forţată,
hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Psihoanaleptice , Alte antidepresive. Cod ATC: N06AX21.
Mecanism de acţiune
Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5- HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă slab
recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici, dopaminergici,
colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte, în funcţie de doză , valorile concentraţiei
extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite arii cerebrale.
Efecte farmacodinamice
În câteva modele preclinice ale durerii neuropate şi inflamatorii, duloxetina normalizează pragurile
algice şi atenuează comportamentul algic într -un model experimental de durere persistentă. Se
consideră că acţiunea de inhibare a durerii a duloxetinei este rezultatul potenţării căilor descendente de
inhibare a durerii din sistemul nervos central.
Eficacitate clinică şi date de si guranţă
Tulburarea depresivă majoră: Duloxetina a fost studiată într -un program clinic care a implicat 3158
pacienţi (1285 pacienţi -ani de expunere), care au îndeplinit criteriile DSM- IV de depresie majoră.
Eficacitatea duloxetin ei în doza recomandată de 60 mg o dată pe zi a fost demonstrată în trei din trei
studii pe termen scurt, randomizate, dublu -orb, controlate placebo, cu doză fixă la pacienţi adulţi trataţi
în ambulator cu tulburare depresivă majoră. Global, eficacitatea Dutilox a fost demonstrată la doze
zilnice între 60 şi 120 mg într -un total de cinci din şapte studii pe termen scurt, randomizate, dublu-
orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţii trataţi în ambulator, cu tulburare depresivă majoră.
Duloxetina a demonstrat superioritate statistică faţă de placebo măsurată prin ameliorarea scorului
total (incluzând atât simptomele emoţionale cât şi somatice ale depresiei) la Scala Hamilton pentru
depresie în 17 puncte (HAM -D). Ratele de răspuns şi de remisiune au fost şi ele semnificativ stat istic
mai mari cu duloxetina în comparaţie cu placebo. Numai o mică proporţie a pacienţilor incluşi în
studiile clinice pivot au avut depresie severă (scor iniţial HAM- D>25).
13
Într-un studiu pentru prevenirea recăderilor, pacienţii care au răspuns la trat amentul pe termen scurt,
deschis, de 12 săptămâni cu duloxetina 60 mg o dată pe zi au fost randomizaţi către duloxetina 60 mg
o dată pe zi sau către placebo pentru încă 6 luni. duloxetina 60 mg o dată pe zi a manifestat
superioritate semnificativă statisti c în comparaţie cu placebo (p=0,004) în ceea ce priveşte obiectivul
primar, prevenirea recăderii depresive, evaluat prin timpul până la recădere. Incidenţa recăderilor în
cursul perioadei de 6 luni de urmărire dublu- orb a fost de 17% şi 29% pentru duloxetină şi, respectiv,
placebo.
De -a lungul perioadei de tratament dublu orb, controlat placebo, de 52 de săptămâni, pacienţii cu
tulburare depresivă majoră (TDM) recurentă care au fost trataţi cu duloxetină au înregistrat un timp
semnificativ mai lung (p 65 ani)
cu tulburare de anxietate generalizată a fost evaluată într -un studiu care a demonstrat o îmbunătă țire
semnificativă statistic în HAM - un scor total de pacienț i tratați cu duloxetină în compara ție cu
pa cien ții trata ți cu placebo. Eficacitatea și siguran ța duloxetin ei 30 -120 mg o dată pe zi la pacien ții
vârstnici cu tulburare de anxietate generalizată au fost similare cu cele observate în studiile cu pacien ți
adul ți mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienții vârstnici expu și la doza maximă (120
mg pe zi) sunt limitate ș i, prin urmare, se recomandă pruden ță atunci când se utilizează această doză la
vârstnici.
Durerea din neuropatia diabetică periferică:
Eficacitatea duloxetin ei în trata mentul durerii din neuropatia diabetică a fost stabilită în două studii
radomizate, cu durata de 12 săptămâni, dublu- orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţi (22- 88
ani) ce prezentau durere neuropată diabetică de cel puţin 6 luni. Pacienţii care îndeplineau criteriile de
diagnostic de tulburare depresivă majoră au fost excluşi din aceste studii. Obiectivul primar a fost
14
media săptămânală a durerii medii pe 24 ore, înregistrată de către pacienţi în jurnal zilnic, pe o scală
Likert de 11 puncte.
În ambele studii, doza de duloxetina de 60 mg o dată pe zi şi 60 mg de două ori pe zi a redus
semnificativ durerea în comparaţie cu placebo. La unii pacienţi, efectul a devenit vizibil în prima
săptămână de tratament. Diferenţa ameliorării medii dintre cele d ouă braţe terapeutice active nu a fost
semnificativă. La aproximativ 65% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină versus 40% dintre cei trataţi
cu placebo, s -a consemnat reducerea cu cel puţin 30% a raportărilor referitoare la durere. Cifrele
corespunzătoare pentru reducerea cu cel puţin 50% a durerii au fost 50% şi, respectiv, 26%. Ratele
răspunsului clinic (ameliorarea durerii cu 50% sau mai mult) au fost analizate în funcţie de apariţia
somnolenţei în cursul tratamentului. La pacienţii care nu au prezentat somnolenţă, răspunsul clinic s-a
manifestat la 47% dintre cei care au utilizat duloxetină şi la 27% dintre cei trataţi cu placebo. La
pacienţii care au prezentat somnolenţă, ratele răspunsului clinic au fost 60% cu duloxetină şi 30% cu
placebo. Este puţin probabil ca pacienţii care nu au manifestat reducerea cu 30% a durerii în decurs de
60 zile de tratament să atingă acest nivel prin tratament mai îndelungat.
Într -un studiu deschis, de lungă durată, necontrolat, reducerea durerii la pacienţii care au răs puns la
tratamentul acut de 8 săptămâni cu duloxetina 60 mg o dată pe zi a fost menţinută pentru o perioadă de
timp suplimentară de 6 luni, conform măsurătorii parametrului durere medie pe 24 ore pe scala Brief
Pain Inventory (BPI).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta sub 7 ani.
Două studii clinice randomizate, dublu- orb, paralele, au fost efectuate la 800 de pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7 -17 ani, cu tulburare depresiv ă major ă (vezi pct. 4.2). Aceste două
studii au inclus o fază acută, controlată, de 10 săptămâni, cu administrare de placebo şi subs tanţă
activă (fluoxetină), urmată de o perioadă de extensie de şase luni cu administrare controlată de
tratament activ. Nici duloxetina (30 -120 mg ), nici braţul activ de control (20- 40 mg fluoxetina), nu s-
au separat statistic de placebo, la trecerea de la valoarea iniţială la obiectivul final pe baza scorului
total conform Children´s Depression Rating Scale -revizuita (CDR -R). Întreruperea tratament ului din
cauza evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu cei
tratati cu fluoxetină, în principal din cauza senzaţiilor de greaţă. În timpul perioadei de 10 săptămâni
de tratament acut, au fost raportate compo rtament suicidar (duloxetină 0/333 [0%], fluoxetină 2/225
[0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). De -a lungul perioadei de 36 de săptămâni de desfăşurare a studiului, 6
din 333 de pacienţi iniţial randomizaţi la duloxetină şi 3 din 225 de pacienţi iniţial randomiza ţi la
fluoxetină au experimentat comportament suicidar (incidenţă ajustată în funcţie de expunere de 0,039
de evenimente pe an pe pacient pentru duloxetină şi 0,026 pentru fluoxetină). În plus, un pacient care a
trecut de la placebo la duloxetină a avut un comportament suicidar în timpul administrării duloxetinei.
Un studiu randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo a fost efectuat la 272 de pacienț i cu vârsta
cuprinsă între 7- 17 ani cu tulburare de anxietate generalizat ă. Studiul a inclus 10 s ăpt ăm âni de fază
acută controlată cu placebo, urmată de o perioadă de extensie de 18 săptămâni. În acest studiu a fost
utilizat ă o schemă de tratament flexibilă, pentru a permite o cre ștere lentă a dozei de la 30 mg o dată
pe zi la doze mai mari (maxim 120 mg o dată pe zi). Tratamentul cu duloxetină a arătat o mai mare
ameliorare, semnificativă statistic, a simptomelor GAD, m ăsurată prin scor de severitate PARS pentru
GAD (diferen ța medie între duloxetină ș i placebo de 2,7 puncte [IÎ 95% 1.3 - 4.0]), după 10 săptămâni
de tratament. Men ținerea efectului nu a fost evaluată. În timpul fazei acute de 10 săptămâni de
tratament nu a fost nicio diferenţă, semnificativă statistic, între grupul cu administrare de duloxetină și
grupul placebo cu privire la rata de întrerupere a tratamentului din cauza recţiilor adverse. Doi pacien ți
care au trecut de la placebo la administrare de duloxetina după faza acută au prezentat comportament
suicidar în timp ce luau duloxetină în timpul fazei de extensie. Nu a fost stabilită o concluzie a supra
raportului beneficiu / risc global în această grupă de vârstă (vezi de asemenea pct. 4.2 și 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la impunerea obligativităţii de a submite rezultatele
studiilor cu medicamentul de referinţă care conţin e duloxetina la toate subseturile populaţiei de copii
15
şi adolescenţi în tratamentul episodului depresiv major, durerea neuropată diabetică şi tulburarea de
anxietate generalizată. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii despre utilizarea Dutilox la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de enzimele
oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei
manifestă variabilitate int erindividuală mare (în general 50- 60%), determinată în parte de sex, vârstă,
fumat şi statusului de metabolizator CYP2D6.
Absorbţie
Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu Cmax care apare la 6 ore după administrare.
Biodisponibilitatea or ală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la 80% (medie de 50%).
Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea concentraţiei maxime şi
secundar reduc nivelul absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste modificări nu au n ici o semnificaţie
clinică.
Distribuţie
Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%. Duloxetina se
leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa -l. Legarea de proteine nu este afectată de
insuficienţa re nală sau hepatică.
Metabolizare
Duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină. Formarea celor
doi metaboliţi principali, glucuronoconjugatul 4- hidroxi-duloxetinei şi conjugatul sulfat al 5- hidroxi 6-
metoxi -duloxetinei, este catalizată de izoenzimele citocromului P450- 2D6 şi 1A2. Pe baza studiilor in
vitro , metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi farmacologic. Farmacocinetica
duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori deficitari prin CYP2D6 nu a fost investigată specific.
Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei plasmatice ale duloxetinei sunt mai
mari.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 până la 17 ore (în
medie 12 ore). După o administrare intravenoasă, clearance -ul plasmatic al duloxetinei este cuprins
între 22 l/oră până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După o administrare orală, clearance -ul plasmatic
aparent al duloxetinei este cuprins între 33 până la 261 l/oră (în medie 101 l/oră).
Grupe speciale de pacienţi
Sex: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance- ul plasmatic aparent este cu
aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance- ului, diferenţele
farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de sex
feminin.
Vârstă: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice
(≥65 ani) (ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire plasmatică este cu aproximativ
25% mai lung la vârstnice), dar magnitudinea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica
modificări ale dozei. Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor (vezi
pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţa renală: Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF), dializaţi, au valori ale Cmax şi ASC
ale duloxetinei de 2 ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de farmacocinetică ale
duloxe tinei se limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Insuficienţa hepatică: Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica
duloxetinei. În comparaţie cu subiecţii sănătoşi, clearance -ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu
79% mai mic, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 ori mai mare iar
16
ASC a fost de 3,7 ori mai mare la pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a
metaboliţilor ei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.
Femei care alăptează: distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin 12
săptămâni postpartum. Duloxetina se elimină în laptele matern iar concentraţia la starea de echilibru în
laptele matern este în jur de o pătrime din cea plasmatică. La administrarea a 40 mg de două ori pe zi,
cantitatea de duloxetină în laptele matern este de aproximativ 7 μg/zi. Lactaţia nu a influenţat
farmacocinetica duloxetinei.
Copii şi adolescenţi : Farmacocinetica duloxetinei la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7 -17
ani, cu tulburare depresiv ă majoră în urma administrării orale de 20 până la 120 mg o dată pe zi, a fost
caracterizată prin analiza modelului populaţional pe ba za datelor din 3 studii. Modelul-concentra țiilor
plasmatice previzibile ale duloxetinei la starea de echilibru la pacienţii copii și adolescenţi au fost în
mare parte în domeniul de concentraț ii observate la pacienții adul ți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într -o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolani.
În studiul de carcinogenitate la şobolan s -au constatat celule multinucleate în ficat, în absenţa altor
modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică sunt necunoscute. Femelele de
şoarece care au primit duloxetină timp de 2 ani au avut incidenţă crescută a adenoamelor şi
carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare (144 mg/kg şi zi), dar s -a considerat că acestea sunt
secun dare inducţiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date de la şoareci este
necunoscută. Femelele de şobolan cărora li s -a administrat duloxetină (45 mg/kg şi zi) înaintea şi în
cursul împerecherii şi a perioadei iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de alimente şi
greutăţii materne, tulburări ale ciclului menstrual, indici reduşi ai naşterilor de pui vii şi ai
supravieţuirii urmaşilor şi întârzierea creşterii urmaşilor, la concentraţii de expunere sistemică estimate
a fi cel mult expunerea clinică maximă (ASC). Într -un studiu de embriotoxicitate la iepure, s -a
observat o incidenţă mai mare a malformaţiilor cardiovasculare şi ale scheletului la concentraţii de
expunere sistemică sub expunerea clinică maximă (ASC). Nu s -au observat malformaţii într -un alt
studiu, care a testat o doză mai mare a unei sări diferite a duloxetinei. În studiile toxicităţii
prenatale/postnatale la şobolan, duloxetina a indus efecte adverse comportamentale la urmaşi la
expuneri sub expunerea cl inică maximă (ASC).
Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum şi a
scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare; inducerea
enzimelor hepatice, ș i vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg / kg / zi. Profilul de toxicitate generală al
duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Nivelul fără efecte adverse a
fost determinat a fi de 20 mg/kg/zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Hipromeloză
Talc
Dioxid de titan (E171)
Copolimer de acid metacrilic -acrilat de etil (1:1), dispersie 30%
Trietil citrat
Sfere de zahăr
Zahăr
Capsula:
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
17
Indigotină(E132)
Ge latină
Dioxid de titan (E171)
Indigotină (E132)
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blister OPA -Al -PVC/Al :
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul
original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
Blister PVD -PVDC/Al:
A se păstra la temperaturi sub 30° C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umi ditate.
Flacon : Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
A se ţine flacon bine închis pentru a fi protejat de lumină şi umiditate .
Blister OPA -Al -PVC/Al :
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de p ăstrare. A se păstra în ambalajul
original pentru a fi protejat de umiditate.
Blister PVD-PVDC/Al:
A se păstra la temperaturi sub 30° C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
Flacon: Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
A se ţine flacon bine închis pentru a fi protejat de umiditate .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Dutilox este disponibil în:
OPA -Al -PVC/Al blistere :
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 (2x49) şi 504(8x63) (ambalaj de uz spitalicesc) capsule
PVC -PVDC/Al blister e:
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 şi 504 (4x126) (ambalaj de uz spitalicesc) capsule
Flacon de polietilenă (PE) de culoare alb opac, ce conţine plicuri cu gel de siliciu (deshidratant) şi
capac de polipropilenă (PP) cu filet, prevăzut cu sistem de închidere securizat:
500 capsule (ambalaj de uz spitalicesc) .
Dutilox este disponibil în:
OPA-Al -PVC/Al blistere :
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60 (2x30), 84 (2x42), 98 (2x49) şi 504 (8x63) (ambalaj de uz spitalicesc)
capsule
PVC-PVDC/Al blistere :
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 şi 504 (4x126) (ambalaj de uz spitalicesc) capsule
Flacon de polietilenă (PE) de culoare alb opac, ce conţine plicuri cu gel de siliciu (deshidratant) şi
capac de polipropilenă (PP) cu filet, prevăzut cu sistem de închidere securizat:
500 capsule (ambalaj de uz spitalicesc).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
18
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe spec iale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Optimal Regulatory Solutions, SL.
Via Augusta 59, off 114,
08006, Barcelona,
Spania
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7893/2015/01- 25
7894/2015/01- 25
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dutilox 30 mg capsule gastrorezistente
Dutilox 60 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZI ȚIA CALITATIVĂ §I CANTITATIV Ă
Fiecare capsulă gastrorezistente conţine duloxetină 30 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare capsulă gastrorezistente conţine duloxetină 60 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă gastrorezistentă conţine zahăr aproximativ 59,6 – 67,8 mg.
Fiecare capsulă gastrorezistentă conţine zahăr aproximativ 119.2 - 135.6 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Capsulă gastrorezistentă.
C apsule gelatinoase tari nr. 3, cu cap al bastru opac si corp alb opac, cu lungime de aproximativ 15mm,
care con ţin pelete sferice de culoare aproape alb ă până la bej .
Capsule gelatinoase tari, cu cap opac albastru si corp opac verde, cu lungi me de aproximativ 19mm
care conţin pelete sf erice albe sau aproape albe p ână la bej.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul tulburării depresive majore.
Tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică
Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.
Dutilox este indicat la adul ţi
Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tulburarea depresivă majoră
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate din pun ctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe
zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să sugereze că
pacienţii care nu răspund la doza iniţială recomandată ar putea să beneficieze de creşteri ale dozei.
2
Răspunsul terapeutic se constată de obicei după 2-4 săptămâni de tratament.
După consolidarea răspunsului antidepresiv, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva
luni, pentru a se evita recăderile. La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu duloxetină şi care au un
istoric de episoade depresive majore repetate, poate fi luat în considerare un tratament de lungă durată
cu doze de 60 până la 120 mg pe zi.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza de iniţiere recomandată la maj oritatea pacienţilor cu tulburare de anxietate generalizată este de
30 mg administrată o dată pe zi cu sau fără alimente. La pacienţii cu un răspuns insuficient doza
trebuie crescută la 60 mg, aceasta fiind doza uzuală de menţinere la majoritatea pacienţil or.
La pacienţii la care tulburarea de anxietate coexistă cu o tulburare depresivă majoră trebuie utilizată o
doză iniţială de 60 mg o dată pe zi ( vezi de asemenea recomandările de administrare a dozelor de mai
sus).
În studii clinice, doze de până la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate şi au fost evaluate din punct de
vedere al siguranţei. În cazul pacienţilor cu răspuns insuficient la 60 mg, poate fi luată în considerare o
creştere a dozei până la 90 mg sau 120 mg. Creşterea dozei trebuie făcută în funcţie de răspunsul clinic
şi tolerabilitate.
După consolidarea răspunsului, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni pentru a se
evita recăderile.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Doza iniţială şi doza de întreţinere rec omandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe
zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi, administrată în prize divizate egale. Concentraţia pl asmatică
a duloxetinei manifestă variabilitate inter -individuală mare (vezi pct. 5.2). În consecinţă, unii pacienţi
care răspund insuficient la 60 mg pot să beneficieze de o doză mai mare.
Răspunsul la tratament trebuie evaluat după 2 luni. În cazul paci enţilor cu un răspuns la tratament
iniţial inadecvat, răspunsul suplimentar după acest interval de timp este puţin probabil.
Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel puţin la fiecare trei luni) (vezi pct. 5.1).
Întreruperea tratamentului
T rebuie evitată întreruperea bruscă. La întreruperea definitivă a tratamentului cu Dutilox, doza trebuie
scăzută treptat într -o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei
reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă după o scădere a dozei sau la întreruperea definitivă
a tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua în considerare reinstituirea dozei prescrise
anterior. Ulterior, medicul poate continua să descrească doza, dar într -un ritm mai lent.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu se recomandă nicio ajustare a doz elor la pacienţii vârstnici numai pe baza vârstei. Totuşi, similar
oricărui medicament, este necesară prudenţă atunci când se tratează vârstnici, în special în cazul dozei
de 120 m g pe zi duloxetina pentru tulburarea depresivă majoră sau tulburare de anxietate generalizată ,
pentru care datele sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Dutilox nu trebuie utilizat la pacienţii cu afecţiuni hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi
pct. 4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
3
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al
creatininei 30 până la 80 ml/min). Dutilox nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală severă
(clearance al creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu trebuie utilizată pentru tratamentul depresiei majore la copii şi adolescenţi cu vârsta sub
18 ani din cauza problemelor de siguranţă şi eficac itate (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1).
Nu au fost stabilite siguranţ a ş i eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul de tulburare de anxietate
generalizata la copii şi adolescen ţi cu vârsta cuprinsă între 7- 17 ani. Datele disponibile sunt descrise la
pct. 4.8, 5.1 şi 5.2.
Siguranţa şi eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică sau
de tulburare de anxietate generalizată nu au fost studiate. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Este contraindicată utilizarea concomitentă a Dutilox cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai
monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5).
Afec ţiuni hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Dutilox nu trebuie utilizat în asociere cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina (inhibitori potenţi
ai CYP1A2), dat fiind că această asociere duce la concentraţii plasmat ice ridicate ale duloxetinei (vezi
pct. 4.5).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Iniţierea tratamentului cu Dutilox este contraindicată la pacienţii cu hipertensiune arterială
necontrolată deoarece există un risc potenţial de puseu hipertensiv (vezi pct. 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare
Manie şi crize convulsive
Dutilox trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de manie sau diagnostic de tulburare
bipolară, şi/sau crize co nvulsive.
Midriaza
În asociere cu duloxetina, s -a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la prescrierea
Dutilox la pacienţii cu tensiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom acut cu unghi
închis.
Tensiunea arteri ală şi frecvenţa cardiacă
La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială
semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectului noradrenergic ale duloxetinei. Au fost
raportate cazuri de puseu hipertensiv la duloxetină, în special la pacienţii cu hipertensiune arterială
pre -existentă. Ca urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială şi/sau alte afecţ iuni cardiace cunoscute,
se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special în pri ma lună de tratament. Duloxetina
trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror afecţiuni ar putea fi agravate de creşterea frecvenţei
cardiace sau de creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesară prudenţă atunci când
duloxetina este util izată împreună cu medicamente ce îi pot afecta metabolismul (vezi pct. 4.5). În
cazul pacienţilor ce prezintă o creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu
4
duloxetină trebuie avută în vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi
pct. 4.8).
Insuficienţa renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă ce efectuează hemodializă (clearance al creatininei <30
ml/min) apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienţii cu insuficien ţă renală
severă, vezi pct. 4.3. Pentru informaţii în legătură cu pacienţii cu disfuncţie renală uşoară sau
moderată, vezi pct. 4.2.
Sindrom serotoninergic
S indromul serotoninergic, o afecţiune care pune viaţa în pericol, poate apărea în cursul tratamentului
cu duloxetină, în special în cazul utilizării concomitente a altor medicamente serotoninergice (inclusiv
ISRS, INRS antidepresive triciclice sau triptani), cu medicamente care afectează metabolizarea
serotoninei, cum sunt IMAO sau cu antipsihotice sau alţi antagonişti ai dopaminei, care pot afecta
sistemele de neurotransmisie serotoninergică (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale (de exemplu, agitaţie,
halucinaţii, comă), instabilitate v egetativă (de exemplu, tahicardie, tensiune arterială oscilantă,
hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) şi / sau
simptome gastro -intestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree).
Dacă tratamentul concomite nt cu duloxetina şi alte medicamente serotoninergice care pot afecta
sistemele de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergic este justificat din punct de vedere
clinic, se recomandă urmărirea atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tr atamentului şi
creşterii dozei.
Sunătoarea
În cursul utilizării concomitente a Dutilox cu preparate vegetale care conţin sunătoare (Hypericum
perforatum), reacţiile adverse pot fi mai frecvente.
Suicid
Tulburarea depresivă majoră şi tulburarea de anxi etate generalizată
Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune şi suicid (evenimente
asociate suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind că
ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni sau mai mult de tratament, pacienţii trebuie
monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări. Experienţa clinică generală arată că riscul
de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale recuperării.
Alte afecţiuni psihi ce pentru care se prescrie Dutilox pot fi de asemenea asociate cu un risc crescut al
evenimentelor asociate suicidului. Suplimentar, aceste afecţiuni pot coexista cu tulburarea depresivă
majoră. Atunci când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice t rebuie avute în vedere aceleaşi
precauţii ca în cazul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Se ştie că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai mare de ideaţie
sau comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul tratamentului.
O metaanaliză a datelor din studii clinice controlate placebo cu medicamente antidepresive utilizate în
af ecţiuni psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul pacienţilor sub 25 ani trataţi
cu antidepresive faţă de placebo.
În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s -au raportat cazuri
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct.4.8).
Tratamentul medicamentos trebuie însoţit de supravegherea îndeaproape a pacienţilor, mai ales a celor
cu risc ridicat, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi
persoanele care îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice modificare a
5
stării clinice, ideaţia/comportamentul suicidar şi orice modificări neobişnuite ale comportamentului şi
să solicite imediat ajutor medical dacă sunt prezente astfel de simptome.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Au fost s emnalate cazuri izolate de ideaţie şi comportament suicidar. Cu privire la factorii de risc
suicidar î n depresie, vezi mai sus. Medicii trebuie să încurajeze pacienţ ii să raporteze în orice moment
orice gânduri sau sentimente supărătoare.
Hemoragii
S -au raportat tulburări hemoragice, cum sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastro-intestinală în
timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai recaptării
serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Se recomandă prudenţă la pacienţii care iau
anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia trom bocitelor (de
exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) şi la pacienţii cu tendinţe hemoragipare cunoscute.
Hiponatremia
La administrarea duloxetin ei a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care concentraţia de
sodiu seric a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia se poate datora sin dromului de secreţie inadecvată
a hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la
vârstnici, în special când au fost asociate antecedente recente sau afecţiuni care au predispus la
dezechilibru volemic. Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc crescut de hiponatremie, cum sunt
pacienţii vârstnici, cirotici sau deshidrataţi sau la pacienţii trataţi cu diuretice.
Întreruperea tratamentului
Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de întrerupere sunt frecvente, în special dacă
întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse constatate la
întreruperea bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 45% dintre pacienţii trataţi cu duloxetina
şi 23% dintre cei care au l uat placebo. Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere constatat cu ISRS şi
IRSN depinde de câţiva factori, incluzând durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere
a dozei. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome
sunt uşoare până la moderate; totuşi, la unii pacienţi acestea pot fi de intensitate severă. Simptomele
apar de obicei în primele câteva zile de la întreruperea tratamentului, dar s- au raportat foarte rar astfel
de simptome şi l a pacienţi care au omis accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto-
limitate şi se remit de obicei în curs de 2 săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi prelungite (2- 3
luni sau mai mult). În consecinţă, se recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat în cazul
întreruperii definitive a tratamentului, într -o perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în conformitate cu
necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
Vârstnici
Datele asupra utilizării duloxetina 120 mg la pacienţii vârstnici cu tulburări depresive majore sau
tulburare de anxietate generalizată sunt limitate. În consecinţă, este necesară prudenţă atunci când s unt
trat aţi pacienţi vârstnici cu doz e maxime (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Acatizia/neliniştea psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s -a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizate printr -o stare de nelinişte percepută
subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de
incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele câteva
săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate dăuna .
Medicamente care conţin duloxetină
Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţi i (tratamentul durerii
din neuropatia diabetică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată şi
incontinenţa urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de medicamente trebuie
evitată.
Hepatită/creşterea concentra ţiei plasmatice a enzimelor hepatice
6
În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creşterea
severă a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a normalului),
hepatită şi icter (v ezi pct. 4.8). Cele mai multe cazuri au apărut în primele luni de tratament. Leziunile
hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii
trataţi cu alte medicamente care determină afectare hepatică.
Zahăr
Capsulele gastrorezistente Dutilox conţin zahăr. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la
fructoză, malabsorbţie de glucoză -galactoză sau insuficienţă de zaharază- izomaltază nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Copii şi adolescenţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Dutilox nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. La copiii şi
adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi cu placebo, în studiile clinice, s- au
observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi gânduri suicidare) şi ostilitate
(predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă, pe baza necesităţii clinice, se ia
totuşi decizia de a iniţia tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru a se observa apariţia
simptomelor suicidare (vezi pct. 5.1). Adiţional, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi
adolescenţi cu privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comporta mentală (vezi pct.
4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO): Datorită riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu
trebuie utilizată în asociere cu inhibitorii neselectivi irev ersibili ai monoaminooxidazei (IMAO) sau
timp de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de
înjumătăţire plasmatică al duloxetinei, înainte de a începe tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă
cel puţin 5 zile de la întreruperea Dutilox (vezi pct. 4.3).
Utilizarea Dutilox concomitent cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este recomandată
(vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil şi nu trebuie administrat la
pacienţii trataţi cu Dutilox (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai CYP1A2: Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic al izoenzimei
CYP1A2 poate avea ca rezultat concentraţii crescute de duloxetină deoarece izoenzima CYP1A2 este
implicată în metabolis mul duloxetinei. Fluvoxamina (100mg o dată/zi), un inhibitor puternic al
CYP1A2, a scăzut clearence- ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% şi a crescut
ASCo -t de 6 ori. De aceea Dutilox nu trebuie administrată în asociere cu un inhibitor puternic al
CYP1A2 ca fluvoxamina (vezi pct. 4.3).
Medicaţia SNC : Riscul utilizării duloxetinei în asociere cu alte medicamente active asupra SNC nu a
fost evaluat sistematic, cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă, se recomandă
prude nţă atunci când Dutilox se administrează în asociere cu alte medicamente sau substanţe cu
acţiune centrală, incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine,
morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedat ive).
Medicamente serotoninergice: În cazuri rare, la pacienţii care au utilizat ISRS/IRSN concomitent cu
medicamente serotoninergici, s- a raportat sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă
Dutilox se utilizează concomitent cu medicamente seroto ninergice cum sunt ISRS/IRSN, antidepresive
triciclice cum su ctlomipramina sau amitriptilina, IMAO precum moclobemida sau linezolid,
sunătoarea (Hypericum perforatum), triptani, tramadolul, petidina şi triptofanul (vezi pct. 4.4).
Efectul duloxetinei as upra altor medicamente
Medicamente metabolizate de CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat al CYP1A2, nu a fost
afectată semnificativ de asocierea cu duloxetină (60 mg de două ori pe zi).
7
Medicamente metabolizate de CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al CYP2D6. Când
duloxetina a fost administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi împreună cu o doză unică de
desipramină, un substrat CYP2D6, ASC pentru desipramină a crescut de 3 ori. Asocierea duloxetinei
(40 mg de două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe
zi), dar nu afectează farmacocinetica metabolitului activ 5 -hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei.
Se recomandă prudenţă la administrarea Dutilox în asociere cu medicamente metabolizate
predominant de CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice [ATC] ca de exemplu nortriptilină,
amitriptilină şi imipramină) în special dacă acestea au index terapeutic mic (cum sunt flecainida,
propafenona şi metoprololul).
Anticoncepţionale oral e şi alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro demonstrează că
duloxetina nu induce activitatea catalitică a CYP3A. Nu s -au efectuat studii specifice in vivo ale
interacţiunilor medicamentoase.
Anticoagulantele şi antiagregante plachet are: Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este
asociată cu anticoagulante orale sau antiagregante plachetare datorită unui risc potenţial crescut de
sângerare. S -au raportat creşteri ale valorilor INR atunci când duloxetina a fost administrată
concomitent cu warfarină. Totuşi, în cadrul unui studiu de farmacologie clinică, administrarea
duloxetinei concomitent cu warfarina în condiţiile atingerii stării de echilibru, la voluntari sănătoşi, nu
a determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de valorile iniţiale sau modificări ale
farmacocineticii R - sau S -warfarinei.
Efectele altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacide şi antagonişti H2: Asocierea duloxetinei cu antiacide care conţin aluminiu şi magneziu sau a
duloxetinei cu famoti dină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau extinderii absorbţiei duloxetinei
după administrarea unei doze orale de 40 mg.
Inductorii CYP1A2: Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au concentraţii
plasmatice cu aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Duloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii masculine, şi efectele la femei au fost evidente numai la
doze care au provocat toxicitate maternă.
Sarcina
Nu ex istă date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la
duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pc t. 5.3).
Riscul potenţial la om este necunoscut.
Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a
acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou născut
(HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul cu
IRNS, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei având în vedere mecanismul de
acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).
Sim ilar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot apare simptome de întrerupere după
utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere observate la
duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare, detresă respiratorie şi crize
c onvulsi ve. În majoritatea cazurilor acestea s- au manifestat fie la naştere fie în primele zile după
naştere.
8
Dutilox trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial
pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă
intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului.
Alăptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii, duloxetina
se elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la sugar,este aproximativ
0,14% din doza maternă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută,
utilizarea Dutilox în cursul alăpt ării nu este recomandată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Utilizarea Dutilox se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie instruiţi ca în
cazul în care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase ca de exemplu
conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
a. Sumarul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu duloxetina au fost greaţă, cefalee,
xerostomie, somnolenţă şi ameţeli. Totuşi, majoritatea reacţiilor adverse frecvente au fost uşoare până
la moderate, au apărut de obicei pre coce în cursul tratamentului şi cele mai multe au tins să se remită
chiar dacă tratamentul a continuat.
b. Tabel cu sumarul reacţiilor adverse
Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate atât provenite din rapoarte spontane, cât şi cele
din cursul studi ilor clinice placebo -controlate (însumând 9454 pacienţi în total dintre care 5703 trataţi
cu duloxetină şi 3751 cu placebo) efectuate în depresie, tulburarea de anxietate generalizată şi
neuropatia diabetică periferică algică.
Tabelul 1: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi 1/1000), foarte rare (<1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Foarte rare
Infecţii şi infestări
Laringită
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie anafilactică
Tulburare de hiper -
sensibilitate
Tuburări endocrine
Hipotiroidie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Scăderea apetitului
alimentar
Hiperglicemie
(raportată în special
la pacienţii diabetici)
Deshidratare
Hiponatremie
SIADH6
Tulburări psihice
Insomnie Ideaţie suicidară5,7 Comportament
9
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Foarte rare
Agitaţie
Scăderea libidoului
Anxietate
Tu lburări ale
orgasmului
Vise neobişnuite
Tulburare a somnului
Bruxism
Dezorientare
Apatie
suicidar5,7
Manie
Halucinaţii
Agresivitate şi furie4
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee
Somnolenţă
Ameţeli
Letarg ie
Tremor
Parestezii
Mioclonii
Acatizie7
Nervozitate
Tulburări ale atenţiei
Disgeuzie
Diskinezie
Sindromul
picioarelor fără
repaus
Somn neodihnitor
Sindrom serotonin-
ergic6
Convulsii1
Nelinişte
psihomotorie
6
Simptome
extrapiramidale
6
Tulburări oculare
Vedere neclară
Midriază
Afectarea vederii
Glaucom
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus1
Vertij
Otalgie
Tulburări cardiace
Palpitaţii Tahicardie
Aritmie
supraventriculară, în
special fibrilaţie
atrială
Tulburări vasculare
Creşterea tensiunii
arteriale3
Hiperemie facială
tranzitorie
Sincopă2
Hipertensiune
arterială3,7
Hipotensiune
arterială ortostatică
2
Extremităţi reci
Puseu hipertensiv3,6
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Căscat
Constricţie
fa ringiană
Epistaxis
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă
Xerostomie
Constipaţie
Diaree
Durere abdominală
Vărsături
Dispepsie
Flatulenţă
Hemoragie gastro-
intestinală7
Gastroenterită
Eructaţii
Gastrită
Disfagie
Stomatită
Hematochezie
Hal enă
Tulburări hepatobiliare
Hepatită3
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
enzimelor hepatice
(ALAT, ASAT,
Insuficienţă hepatică6
Icter6
10
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Foarte rare
fosfataza alcalină)
Leziuni hepatice
acute
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hipersudoraţie
Erupţii cutanate
tranzitorii
Transpiraţii nocturne
Urticarie
Dermatită de contact
Transpiraţii reci
Reacţii de
fotosensibilitate
Tendinţă crescută la
echimoze
Sindrom Stevens-
Johnson6
Angioedem6
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Dureri musculo-
scheletice
Spasme musculare
Tensiune musculară
Fasciculaţii
musculare
Trismus
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Disurie
Polakiurie
Retenţie urinară
Dificultate la urinare
Nicturie
Poliurie
Reducerea fluxului
urinar
Miros anormal al
urinii
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncţie erectilă
Tulburare de
ejaculare
Ejaculare întârziată
Hemoragii în sfera
ginecologică
Tulburări menstruale
Disfuncţie sexuală
Durere a testiculelor
Simptome specifice
menopauzei
Galactoree
Hiperprolactinemie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Căderi8
Fatigabilitate
Durere toracică7
Indispoziţie
Senzaţie de rece
Sete
Frison
Stare genera lă de rău
Senzaţie de cald
Tulburări de mers
Investigaţii diagnostice
Scădere în greutate Creştere în greutate
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
creatinin fosfokinazei
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
potasiului
Creşterea
colesterolemie
1 Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea
tratamentului.
2 Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi sincopă au fost raportate în special la iniţierea
tratamentului.
3 Vezi pct. 4.4.
11
4 Cazu rile de agresivitate şi furie au fost raportate în special la începutul tratamentului sau după
întreruperea sa.
5 Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu
duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
6 Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost
observate în studiile clinice placebo controlate.
7 Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo. 8 Căderile au fost mai frecvente la vârstnici ( ≥65 de ani)
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de
întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii
sau senzaţii asemănătoare şocurile electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale somnului
(inclusiv insomnie şi vise intense), fatigabilitate, somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau
vărsături , tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij.
În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste evenimente sunt uşoare până la moderate şi auto- limitate, dar
la unii pacienţii pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca, atunci când tratamentul
cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin descreşterea graduală a
dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină la pacienţi cu neur opatie diabetică
dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s -au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale
glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu duloxetină cât
şi la cei trataţi cu placeb o. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat până la 52 săptămâni, a
existat o creştere a HbA1c atât în grupul cu duloxetină cât şi în cel cu asistenţă de rutină, dar creşterea
medie a fost cu 0,3% mai mare în grupul tratat cu duloxetină. A exis tat, de asemenea, o mică creştere a
glicemiei în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în
timp ce la grupul cu asistenţă de rutină analizele de laborator respective au evidenţiat o uşoară
reducere a valo rilor.
Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel
constatat la pacienţii trataţi cu placebo. Nu s- au observat diferenţe semnificative clinic ale
măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţ ii trataţi cu duloxetină şi cei cu placebo.
Copii şi adolescen ţi
Un total de 509 pacien ţi copii cu vârsta cuprinsă între 7- 17 ani, cu tulburare depresivă majoră ş i 241
copii ş i adolescen ţi cu vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani cu tulburare anxioasă genera lizată au fost tratati
cu duloxetina în cadrul studiilor clinice. În general, profilul reac țiilor adverse a duloxetinei la copii şi
adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi.
Un total de 467 copii si adolescenti iniţial randomizaţi la duloxeti nă în studiile clinice, a cunoscut o
scădere medie în greutate de 0,1 kg în 10 săptămâni comparativ cu o scădere în greutate de 0,9 kg la
353 pacien ți trata ți cu placebo. Ulterior, pe o perioadă de prelungire de patru până la șase luni, aceşti
pacienţi în medie au tins spre recuperare la percentila de greutatea iniţială pe baza datelor referitoare la
populaţia de vârstă şi de sex potrivite.
În studiile de până la 9 luni, cu administrare de duloxetină la copii ș i adolescenți, a fost observată o
scădere glo bală medie de 1%, în percentila înăl țimii (scădere de 2% la copii (7- 11 ani) și creșterea de
0,3% la adolescenț i (12-17 ani)), (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicament ului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
Agenţia Naţională a Medicament ului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
12
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
S -au raportat cazuri de supradozaj cu duloxet ină, monoterapie sau în asociere cu alte medicamente, în
doze de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în supradozajul cu asocieri
medicamentoase, dar şi cu duloxetină în monoterapie, în doză de aproximativ 1000 mg. Semnele şi
simp tomele supradozajului (duloxetină singură sau asociată cu alte medicamente) au inclus
somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize co nvulsive, vărsături şi tahicardie.
Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua
în considerare tratament specific (cum este ciproheptadina şi/sau control ul temperaturii). Trebuie
asigurată cale respiratorie liberă. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale, împreună
cu măsuri simptomatice şi suportiv e corespunzătoare. Lavajul gastric poate fi indicat dacă se practică
la puţin timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici. Cărbunele activat poate fi util pentru a limita
absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare, fiind puţin probabil ca diureza forţată,
hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Psihoanaleptice , Alte antidepresive. Cod ATC: N06AX21.
Mecanism de acţiune
Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5- HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă slab
recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici, dopaminergici,
colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte, în funcţie de doză , valorile concentraţiei
extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite arii cerebrale.
Efecte farmacodinamice
În câteva modele preclinice ale durerii neuropate şi inflamatorii, duloxetina normalizează pragurile
algice şi atenuează comportamentul algic într -un model experimental de durere persistentă. Se
consideră că acţiunea de inhibare a durerii a duloxetinei este rezultatul potenţării căilor descendente de
inhibare a durerii din sistemul nervos central.
Eficacitate clinică şi date de si guranţă
Tulburarea depresivă majoră: Duloxetina a fost studiată într -un program clinic care a implicat 3158
pacienţi (1285 pacienţi -ani de expunere), care au îndeplinit criteriile DSM- IV de depresie majoră.
Eficacitatea duloxetin ei în doza recomandată de 60 mg o dată pe zi a fost demonstrată în trei din trei
studii pe termen scurt, randomizate, dublu -orb, controlate placebo, cu doză fixă la pacienţi adulţi trataţi
în ambulator cu tulburare depresivă majoră. Global, eficacitatea Dutilox a fost demonstrată la doze
zilnice între 60 şi 120 mg într -un total de cinci din şapte studii pe termen scurt, randomizate, dublu-
orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţii trataţi în ambulator, cu tulburare depresivă majoră.
Duloxetina a demonstrat superioritate statistică faţă de placebo măsurată prin ameliorarea scorului
total (incluzând atât simptomele emoţionale cât şi somatice ale depresiei) la Scala Hamilton pentru
depresie în 17 puncte (HAM -D). Ratele de răspuns şi de remisiune au fost şi ele semnificativ stat istic
mai mari cu duloxetina în comparaţie cu placebo. Numai o mică proporţie a pacienţilor incluşi în
studiile clinice pivot au avut depresie severă (scor iniţial HAM- D>25).
13
Într-un studiu pentru prevenirea recăderilor, pacienţii care au răspuns la trat amentul pe termen scurt,
deschis, de 12 săptămâni cu duloxetina 60 mg o dată pe zi au fost randomizaţi către duloxetina 60 mg
o dată pe zi sau către placebo pentru încă 6 luni. duloxetina 60 mg o dată pe zi a manifestat
superioritate semnificativă statisti c în comparaţie cu placebo (p=0,004) în ceea ce priveşte obiectivul
primar, prevenirea recăderii depresive, evaluat prin timpul până la recădere. Incidenţa recăderilor în
cursul perioadei de 6 luni de urmărire dublu- orb a fost de 17% şi 29% pentru duloxetină şi, respectiv,
placebo.
De -a lungul perioadei de tratament dublu orb, controlat placebo, de 52 de săptămâni, pacienţii cu
tulburare depresivă majoră (TDM) recurentă care au fost trataţi cu duloxetină au înregistrat un timp
semnificativ mai lung (p 65 ani)
cu tulburare de anxietate generalizată a fost evaluată într -un studiu care a demonstrat o îmbunătă țire
semnificativă statistic în HAM - un scor total de pacienț i tratați cu duloxetină în compara ție cu
pa cien ții trata ți cu placebo. Eficacitatea și siguran ța duloxetin ei 30 -120 mg o dată pe zi la pacien ții
vârstnici cu tulburare de anxietate generalizată au fost similare cu cele observate în studiile cu pacien ți
adul ți mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienții vârstnici expu și la doza maximă (120
mg pe zi) sunt limitate ș i, prin urmare, se recomandă pruden ță atunci când se utilizează această doză la
vârstnici.
Durerea din neuropatia diabetică periferică:
Eficacitatea duloxetin ei în trata mentul durerii din neuropatia diabetică a fost stabilită în două studii
radomizate, cu durata de 12 săptămâni, dublu- orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţi (22- 88
ani) ce prezentau durere neuropată diabetică de cel puţin 6 luni. Pacienţii care îndeplineau criteriile de
diagnostic de tulburare depresivă majoră au fost excluşi din aceste studii. Obiectivul primar a fost
14
media săptămânală a durerii medii pe 24 ore, înregistrată de către pacienţi în jurnal zilnic, pe o scală
Likert de 11 puncte.
În ambele studii, doza de duloxetina de 60 mg o dată pe zi şi 60 mg de două ori pe zi a redus
semnificativ durerea în comparaţie cu placebo. La unii pacienţi, efectul a devenit vizibil în prima
săptămână de tratament. Diferenţa ameliorării medii dintre cele d ouă braţe terapeutice active nu a fost
semnificativă. La aproximativ 65% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină versus 40% dintre cei trataţi
cu placebo, s -a consemnat reducerea cu cel puţin 30% a raportărilor referitoare la durere. Cifrele
corespunzătoare pentru reducerea cu cel puţin 50% a durerii au fost 50% şi, respectiv, 26%. Ratele
răspunsului clinic (ameliorarea durerii cu 50% sau mai mult) au fost analizate în funcţie de apariţia
somnolenţei în cursul tratamentului. La pacienţii care nu au prezentat somnolenţă, răspunsul clinic s-a
manifestat la 47% dintre cei care au utilizat duloxetină şi la 27% dintre cei trataţi cu placebo. La
pacienţii care au prezentat somnolenţă, ratele răspunsului clinic au fost 60% cu duloxetină şi 30% cu
placebo. Este puţin probabil ca pacienţii care nu au manifestat reducerea cu 30% a durerii în decurs de
60 zile de tratament să atingă acest nivel prin tratament mai îndelungat.
Într -un studiu deschis, de lungă durată, necontrolat, reducerea durerii la pacienţii care au răs puns la
tratamentul acut de 8 săptămâni cu duloxetina 60 mg o dată pe zi a fost menţinută pentru o perioadă de
timp suplimentară de 6 luni, conform măsurătorii parametrului durere medie pe 24 ore pe scala Brief
Pain Inventory (BPI).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta sub 7 ani.
Două studii clinice randomizate, dublu- orb, paralele, au fost efectuate la 800 de pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7 -17 ani, cu tulburare depresiv ă major ă (vezi pct. 4.2). Aceste două
studii au inclus o fază acută, controlată, de 10 săptămâni, cu administrare de placebo şi subs tanţă
activă (fluoxetină), urmată de o perioadă de extensie de şase luni cu administrare controlată de
tratament activ. Nici duloxetina (30 -120 mg ), nici braţul activ de control (20- 40 mg fluoxetina), nu s-
au separat statistic de placebo, la trecerea de la valoarea iniţială la obiectivul final pe baza scorului
total conform Children´s Depression Rating Scale -revizuita (CDR -R). Întreruperea tratament ului din
cauza evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu cei
tratati cu fluoxetină, în principal din cauza senzaţiilor de greaţă. În timpul perioadei de 10 săptămâni
de tratament acut, au fost raportate compo rtament suicidar (duloxetină 0/333 [0%], fluoxetină 2/225
[0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). De -a lungul perioadei de 36 de săptămâni de desfăşurare a studiului, 6
din 333 de pacienţi iniţial randomizaţi la duloxetină şi 3 din 225 de pacienţi iniţial randomiza ţi la
fluoxetină au experimentat comportament suicidar (incidenţă ajustată în funcţie de expunere de 0,039
de evenimente pe an pe pacient pentru duloxetină şi 0,026 pentru fluoxetină). În plus, un pacient care a
trecut de la placebo la duloxetină a avut un comportament suicidar în timpul administrării duloxetinei.
Un studiu randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo a fost efectuat la 272 de pacienț i cu vârsta
cuprinsă între 7- 17 ani cu tulburare de anxietate generalizat ă. Studiul a inclus 10 s ăpt ăm âni de fază
acută controlată cu placebo, urmată de o perioadă de extensie de 18 săptămâni. În acest studiu a fost
utilizat ă o schemă de tratament flexibilă, pentru a permite o cre ștere lentă a dozei de la 30 mg o dată
pe zi la doze mai mari (maxim 120 mg o dată pe zi). Tratamentul cu duloxetină a arătat o mai mare
ameliorare, semnificativă statistic, a simptomelor GAD, m ăsurată prin scor de severitate PARS pentru
GAD (diferen ța medie între duloxetină ș i placebo de 2,7 puncte [IÎ 95% 1.3 - 4.0]), după 10 săptămâni
de tratament. Men ținerea efectului nu a fost evaluată. În timpul fazei acute de 10 săptămâni de
tratament nu a fost nicio diferenţă, semnificativă statistic, între grupul cu administrare de duloxetină și
grupul placebo cu privire la rata de întrerupere a tratamentului din cauza recţiilor adverse. Doi pacien ți
care au trecut de la placebo la administrare de duloxetina după faza acută au prezentat comportament
suicidar în timp ce luau duloxetină în timpul fazei de extensie. Nu a fost stabilită o concluzie a supra
raportului beneficiu / risc global în această grupă de vârstă (vezi de asemenea pct. 4.2 și 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la impunerea obligativităţii de a submite rezultatele
studiilor cu medicamentul de referinţă care conţin e duloxetina la toate subseturile populaţiei de copii
15
şi adolescenţi în tratamentul episodului depresiv major, durerea neuropată diabetică şi tulburarea de
anxietate generalizată. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii despre utilizarea Dutilox la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de enzimele
oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei
manifestă variabilitate int erindividuală mare (în general 50- 60%), determinată în parte de sex, vârstă,
fumat şi statusului de metabolizator CYP2D6.
Absorbţie
Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu Cmax care apare la 6 ore după administrare.
Biodisponibilitatea or ală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la 80% (medie de 50%).
Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea concentraţiei maxime şi
secundar reduc nivelul absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste modificări nu au n ici o semnificaţie
clinică.
Distribuţie
Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%. Duloxetina se
leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa -l. Legarea de proteine nu este afectată de
insuficienţa re nală sau hepatică.
Metabolizare
Duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină. Formarea celor
doi metaboliţi principali, glucuronoconjugatul 4- hidroxi-duloxetinei şi conjugatul sulfat al 5- hidroxi 6-
metoxi -duloxetinei, este catalizată de izoenzimele citocromului P450- 2D6 şi 1A2. Pe baza studiilor in
vitro , metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi farmacologic. Farmacocinetica
duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori deficitari prin CYP2D6 nu a fost investigată specific.
Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei plasmatice ale duloxetinei sunt mai
mari.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 până la 17 ore (în
medie 12 ore). După o administrare intravenoasă, clearance -ul plasmatic al duloxetinei este cuprins
între 22 l/oră până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După o administrare orală, clearance -ul plasmatic
aparent al duloxetinei este cuprins între 33 până la 261 l/oră (în medie 101 l/oră).
Grupe speciale de pacienţi
Sex: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance- ul plasmatic aparent este cu
aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance- ului, diferenţele
farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de sex
feminin.
Vârstă: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice
(≥65 ani) (ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire plasmatică este cu aproximativ
25% mai lung la vârstnice), dar magnitudinea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica
modificări ale dozei. Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor (vezi
pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţa renală: Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF), dializaţi, au valori ale Cmax şi ASC
ale duloxetinei de 2 ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de farmacocinetică ale
duloxe tinei se limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Insuficienţa hepatică: Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica
duloxetinei. În comparaţie cu subiecţii sănătoşi, clearance -ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu
79% mai mic, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 ori mai mare iar
16
ASC a fost de 3,7 ori mai mare la pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a
metaboliţilor ei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.
Femei care alăptează: distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin 12
săptămâni postpartum. Duloxetina se elimină în laptele matern iar concentraţia la starea de echilibru în
laptele matern este în jur de o pătrime din cea plasmatică. La administrarea a 40 mg de două ori pe zi,
cantitatea de duloxetină în laptele matern este de aproximativ 7 μg/zi. Lactaţia nu a influenţat
farmacocinetica duloxetinei.
Copii şi adolescenţi : Farmacocinetica duloxetinei la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7 -17
ani, cu tulburare depresiv ă majoră în urma administrării orale de 20 până la 120 mg o dată pe zi, a fost
caracterizată prin analiza modelului populaţional pe ba za datelor din 3 studii. Modelul-concentra țiilor
plasmatice previzibile ale duloxetinei la starea de echilibru la pacienţii copii și adolescenţi au fost în
mare parte în domeniul de concentraț ii observate la pacienții adul ți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într -o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolani.
În studiul de carcinogenitate la şobolan s -au constatat celule multinucleate în ficat, în absenţa altor
modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică sunt necunoscute. Femelele de
şoarece care au primit duloxetină timp de 2 ani au avut incidenţă crescută a adenoamelor şi
carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare (144 mg/kg şi zi), dar s -a considerat că acestea sunt
secun dare inducţiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date de la şoareci este
necunoscută. Femelele de şobolan cărora li s -a administrat duloxetină (45 mg/kg şi zi) înaintea şi în
cursul împerecherii şi a perioadei iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de alimente şi
greutăţii materne, tulburări ale ciclului menstrual, indici reduşi ai naşterilor de pui vii şi ai
supravieţuirii urmaşilor şi întârzierea creşterii urmaşilor, la concentraţii de expunere sistemică estimate
a fi cel mult expunerea clinică maximă (ASC). Într -un studiu de embriotoxicitate la iepure, s -a
observat o incidenţă mai mare a malformaţiilor cardiovasculare şi ale scheletului la concentraţii de
expunere sistemică sub expunerea clinică maximă (ASC). Nu s -au observat malformaţii într -un alt
studiu, care a testat o doză mai mare a unei sări diferite a duloxetinei. În studiile toxicităţii
prenatale/postnatale la şobolan, duloxetina a indus efecte adverse comportamentale la urmaşi la
expuneri sub expunerea cl inică maximă (ASC).
Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum şi a
scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare; inducerea
enzimelor hepatice, ș i vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg / kg / zi. Profilul de toxicitate generală al
duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Nivelul fără efecte adverse a
fost determinat a fi de 20 mg/kg/zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Hipromeloză
Talc
Dioxid de titan (E171)
Copolimer de acid metacrilic -acrilat de etil (1:1), dispersie 30%
Trietil citrat
Sfere de zahăr
Zahăr
Capsula:
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
17
Indigotină(E132)
Ge latină
Dioxid de titan (E171)
Indigotină (E132)
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blister OPA -Al -PVC/Al :
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul
original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
Blister PVD -PVDC/Al:
A se păstra la temperaturi sub 30° C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umi ditate.
Flacon : Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
A se ţine flacon bine închis pentru a fi protejat de lumină şi umiditate .
Blister OPA -Al -PVC/Al :
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de p ăstrare. A se păstra în ambalajul
original pentru a fi protejat de umiditate.
Blister PVD-PVDC/Al:
A se păstra la temperaturi sub 30° C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
Flacon: Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
A se ţine flacon bine închis pentru a fi protejat de umiditate .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Dutilox este disponibil în:
OPA -Al -PVC/Al blistere :
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 (2x49) şi 504(8x63) (ambalaj de uz spitalicesc) capsule
PVC -PVDC/Al blister e:
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 şi 504 (4x126) (ambalaj de uz spitalicesc) capsule
Flacon de polietilenă (PE) de culoare alb opac, ce conţine plicuri cu gel de siliciu (deshidratant) şi
capac de polipropilenă (PP) cu filet, prevăzut cu sistem de închidere securizat:
500 capsule (ambalaj de uz spitalicesc) .
Dutilox este disponibil în:
OPA-Al -PVC/Al blistere :
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60 (2x30), 84 (2x42), 98 (2x49) şi 504 (8x63) (ambalaj de uz spitalicesc)
capsule
PVC-PVDC/Al blistere :
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 şi 504 (4x126) (ambalaj de uz spitalicesc) capsule
Flacon de polietilenă (PE) de culoare alb opac, ce conţine plicuri cu gel de siliciu (deshidratant) şi
capac de polipropilenă (PP) cu filet, prevăzut cu sistem de închidere securizat:
500 capsule (ambalaj de uz spitalicesc).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
18
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe spec iale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Optimal Regulatory Solutions, SL.
Via Augusta 59, off 114,
08006, Barcelona,
Spania
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7893/2015/01- 25
7894/2015/01- 25
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
