BORTEZOMIB GLENMARK 3,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bortezomib Glenmark 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă
Bortezomib Glenmark 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine bortezomib 1 mg (sub formă de Ester manitol boronic).
Fiecare flacon conţine bortezomib 3,5 mg (sub formă de E ster manitol boronic).
După reconstituire, 1 ml soluţie pentru injecţie intravenoasă conţine bortezomib 1 mg.
După reconstituire, 1 ml soluţie pentru injecţie subcutanată conţine bortezomib 2,5 mg.
Pentru lista tuturo r excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă.
Pulbere sau aglomerat de culoare alb ă până la aproape alb ă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Bort ezomib Glenmark administrat în monoterapie sau în asociere cu doxorubicină lipozomală pegylată
sau dexametazonă este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu progresiv , la
care s- a administrat anterior cel puţin un tra tament şi la care s-a efectuat un transplant de celule stem
hematopoietice sau nu au indicaţie pentru un astfel de transplant.
Bortezomib Glenmark în asociere cu melfalan şi prednison este indicat pentru tratamentul pacienţilor
adulţi cu mielom multiplu netrataţi anter ior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari
asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.
Bortezomib Glenmark în asociere cu dexametazonă sau cu dexametazonă şi talidomidă este indicat
pentru iniţierea tratamentului la pacienţi i adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care sunt
eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.
Bortezomib Glenmark în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison este indicat
în tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom cu celule de mantă , netrataţi anterior şi care nu sunt eligibili
pentru transplant de celule stem hematopoietice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi administrat sub supravegherea unu i medic specialist şi cu experienţă în
utilizarea medicamentelor chimioterapice. Bortezomib trebuie reconstituit de un profesionist în
domeniul sănătăţii.
2
Doze pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv (pacienţi trataţi cu cel puţin o terapie
anteri oară)
Monoterapie
Bortezomib pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau
subcutanată în doza reco mandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de
două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile.
Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă ca la pacienţi să
se administreze 2 cicluri terapeutice cu bortezomib după confirmarea unui răspuns complet. De
asemenea, se recomandă ca la pacienţii care răspund la tratament, dar la care nu se obţine o remisiune
completă, să se administreze un total de 8 cicluri terapeutice cu bortezomib. Între administrarea
dozelor consecutive de bortezomib trebuie păstrat un inte rval de timp de cel puţin 72 ore.
Ajustări ale doz ei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru monoterapie
Tratamentul cu Bortezomib Glenmark trebuie întrerupt la apariţia oricărui efect toxic non- hematologic
de Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia, după cum este prezentat mai jos (vezi
şi pct.4.4). Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu bortezomib poate fi
reiniţiat cu o doză scăzută cu 25% (de la 1,3 mg/m
2, scăzută la 1,0 mg/m2; de la 1,0 mg/m2, scăzută la
0,7 mg/m2). Dacă efectele toxice nu se remit sau dacă reapar la cea mai mică doză, trebuie luată în
considerare întreruperea tratamentului cu bortezomib, cu excepţia cazului în care beneficiul
tratamentului depăşeşte clar riscul.
Durerea neuropată şi/sau neuropatia periferică
Pacienţii cu durere neuropată şi/sau neuropatie periferică determinată de administrarea de bortezomib
trebuie trataţi după cum este prezentat în Tabelul 1 (vezi pct 4.4). Pacienţii cu neuropatie severă
preexistentă p ot fi trataţi cu bortezomib numai după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu.
Tabelul 1: Modificări recomandate* ale dozei la pacienţii cu neuropatie determinată de bortezomib
Severitatea neuropatiei Modificarea dozei
Gradul 1 (pierderea asimptomatică a reflexelor
tendinoase profunde sau parestezii) fără dureri sau
pierderea funcţiei
Niciuna
Gradul 1 cu dureri sau Gradul 2 (simptome moderate;
limitarea activităţilor cotidiene (AC)
instrumentale**)
Scăderea dozei de bortezomib la 1,0 mg/m2 sau
Schimbarea ritmului de administrare a
bortezomib la 1,3
mg/m2 o dată pe săptămână
Gradul 2 cu dureri sau Gradul 3 (simptome severe;
limitarea AC de autoîngrijire***)
Întreruperea tratamentului cu bortezomib până
la remiterea simptomelor de toxicitate. Când
efectele toxice s- au remis, se reiniţiază
tratamentul cu bortezomib, se scade doza la
0,7 mg/m2 o dată pe săptămână
Gradul 4 (consecinţe cu risc letal; se recomandă
intervenţie imediată)şi/sau neuropatie vegetativă
severă
Se întrerupe tratamentul cu bortezomib
* Pe baza modificărilor dozelor în studiile de fază II şi III la pacienţi cu mielom multiplu şi a
experienţei după punerea pe piaţă. Clasificare pe baza Criteriilor Comune de Toxicitate ale NCI,
CTCAE v 4.0.
** AC instrumentale : se referă la gătit, mersul la cumpărături după alimente sau haine, folosirea
telefonului, gestionarea banilor, etc;
*** AC de autoîngrijire : se referă la spălat, îmbrăcat şi dezbrăcat, hrănire, folosirea toaletei,
administrarea medicamentelor, fără a fi imobilizat la pat.
As ocierea terapeutică cu doxorubicina lipozomală pegylată
Bortezomib 1 mg şi 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare
intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe
săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata
de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de
timp dintre dozele consecutive de Bortezomib Glenmark trebuie să fie de minim 72 de ore.
3
Doxorubicina lipozomală pegylată
se administrează în doză de 30 mg/m
2 în ziua 4 a ciclului de
tratament cu bortezomib, prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, administrată după injectarea
bortezomib.
Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atâta timp cât pacienţii nu au prezentat
progresie a bolii şi tolerează tratamentul. Pacienţii care au obţinut un răspuns complet pot continua
tratamentul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspuns ului complet, chiar dacă aceasta
înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pacienţii a le căror valori de
paraproteină continuă să scadă după 8 cicluri pot continua tratamentul atât timp cât terapia este tolerat ă
şi continuă să răspundă la aceasta.
Pentru informaţii suplimentare despre doxorubicina lipozomală pegylată, vezi Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru aceasta.
Asocierea terapeutică cu dexametazonă
Bortezomib Glenmark 1 mg sau 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin
injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două
ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu
durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul
de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.
Dexametazona se administrează oral în doză de 20 mg în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 şi 12 din ciclul de
tratament cu Bortezomib Glenmark .
La pacienţii care obţin un răspuns sau boala se stabilizează după 4 cicluri cu acest tratament asociat se
poate continua administrarea aceleiaşi asocieri pentru maximum 4 cicluri suplimentare.
Pentru informaţii suplime ntare despre dexametazonă, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului
pentru aceasta.
Ajustarea dozei în asocierea terapeutică la pacienţi cu mielom multiplu progresiv
Pentru ajustarea dozei de bortezomib în cazul utilizării asocierii terapeutic e, urmaţi ghidurile de
modificare a dozei descrise mai sus în cazul monoterapiei.
Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule
stem hematopoietice
Asocierea terapeutică cu melfalan şi prednison
Bortezomib Glenmark 1 mg sau 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este administrat prin injecţie
intravenoasă sau subcutanată în asociere cu melfalan şi prednison administrate pe cale orală, după cum
este prezentat în Tabelul 2. O perioadă de 6 săptămâni este considerată a fi un ciclu de tratament. În
cadrul Ciclurilor 1 -4, bortezomib este administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25,
29 şi 32. În cadrul Ciclurilor 5-9, bortezomib este administrat o dată pe săptămână în zilele 1, 8, 22 şi
29. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim um 72 de ore.
Melfalan şi prednison trebuie administrate oral în zilele 1, 2, 3 şi 4 din prima săptămână a fiecărui
ciclu de tratament cu bortezomib. Se administrează no uă cicluri de tratament asociat.
Tabelul 2: Doze recomandate pentru bortezomib, când este utilizat în asociere cu melfalan şi
prednison
Bortezomib de două ori pe săptămână (Ciclurile 1-4)
Săptămâna 1 2 3 4 5 6
B
(1,3 mg/m2)
Ziua -- -- Ziua
1 4
Ziua Ziua
8 11
perioadă
de pauză
Ziua Ziua
22 25
Ziua Ziua
29 32
perioa
dă de
pauză
M (9 mg/m2)
P (60 mg/m2)
Ziua Ziua Ziua Ziua
1 2 3 4
-- -- perioadă
de pauză
-- -- -- -- perioa
dă de
Bortezomib o dată pe săptămână (Ciclurile 5-9)
Săptămâna 1 2 3 4 5 6
B
(1,3 mg/m2)
Ziua
1
-- -- -- Ziua 8 perioadă
de pauză
Ziua 22 Ziua 29 perioa
dă de
pauză
4
M (9 mg/m2)
P (60 mg/m2)
Ziua Ziua Ziua Ziua
1 2 3 4
-- perioadă
de pauză
-- perioa
dă de
pauză
B= bortezomib; M = melfalan, P= prednison
Ajustările dozei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru terapia asociată cu
melfalan şi prednison
Înainte de începerea unui nou ciclu de tratament:
• Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 70 x 10
9/l şi numărul absolut de neutrofile trebuie să fie
≥ 1,0 x 109/l
• Efectele toxice altele decît cele hematologice trebuie să se remită până la Gradu l 1 sau valoarea
iniţială
Tabelul 3: Modificări ale dozei în timpul ciclurilor ulterioare ale terapiei cu bortezomib în asociere
cu melfalan şi prednison
Toxicitate Modificarea dozei sau întreruperea
tratamentului
Toxicitate hematologică în timpul unui ciclu
• Dacă în ciclul anterior se observă neutropenie
sau trombocitopenie prelungită de Grad 4 sau
trombocitopenie cu hemoragie
În următorul ciclu trebuie avută în vedere
scăderea dozei de melfalan cu 25%.
• Dacă numărul de trombocite <30 x109/l sau
NAN <0,75 x 109/l într-o zi în care se
administrează bortezomib (alta decât ziua 1)
Terapia cu bortezomib trebuie întreruptă
• Dacă nu sunt administrate mai multe doze de
bortezomib dintr -un ciclu ( ˃3 doze în timpul
administrării de două ori pe săptămână sau ˃ 2
doze în timpul administrării o dată pe
săptămână)
Doza de bortezomib trebuie scăzută cu un
nivel (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la
1 mg/m2 la 0,7 mg/m2)
Toxicitate alta decât cea hematologică de Gradul ≥ 3 Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt
pâ nă când simptomele toxicităţii s -au remis la
Gradul 1 sau valoarea iniţială. Apoi,
bortezomib poate fi reiniţiat cu o scădere de un
nivel a dozei (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau
de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2). Pentru durere
neuropatică şi/sau neuropatie periferică
asociate cu bortezomib, se menţine şi/sau se
modifică bortezomib după cum este prezentat
în Tabelul 1.
Pentru informaţii suplimentare privind melfalan şi prednison, citiţi Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru aceste medicamente.
Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule
stem hematopoietice (terapie de inducţie)
Asocierea terapeutică cu dexametazonă
Bortezomib Glenmark 1 mg sau 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se admini strează prin
injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două
ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu
durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament . Între
administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72
ore.
Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale
ciclului de tratament cu bortezomib.
Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice.
Asocierea terapeutică cu dexametazonă şi talidomidă
5
Bortezomib Glenmark 1 mg sau 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează p rin
injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două
ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu
durata de 28 de zile. Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între
administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72
ore.
Dexametazona se administrează pe cale orală în doza de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 a le
ciclului de tratament cu bortezomib.
Talidomida se administre ază pe cale orală în doza de 50 mg zilnic în zilele 1 -14 şi dacă este tolerată ,
doz a este crescută ulterior la 100 mg zilnic în zilele 15-28 şi apoi poate fi crescută la 200 mg zilnic
începând cu ciclul 2 (a se vedea Tabelul 4).
Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice. Se recomandă administrarea a 2 cicluri
suplimentare la pacienţii care au cel puţin un răspuns parţial.
Tabelul 4: Doze pentru asocierea terapeutică cu bo rtezomib la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi
anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice
B+ Dx Ciclurile 1 până la 4
Săptămână 1 2 3
B (1,3 mg/m2) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de pauză
Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 -
B+Dx+T Ciclul 1
Săptămână 1 2 3 4
B (1,3 mg/m2) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de
pauză
Perioadă de pauză
T 50 mg Zilnic Zilnic - -
T 100 mga - - Zilnic Zilnic
Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 - -
Ciclurile 2 până la 4b
B (1,3 mg/m2) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de
pauză
Perioadă de pauză
T 200 mga Zilnic Zilnic Zilnic Zilnic
Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 - -
B=bortezomib; Dx=dexametazonă; T=talidomidă a Doza de talidomidă este crescută la 100 mg din săptămâna 3 a ciclului 1 doar dacă este tolerată doza de 50 mg
şi la 200 mg din ciclul 2 în cazul în care doza de 100 mg este tolerată.
b Pacienţilor care obţin cel puţin un răspuns parţial după 4 cicluri li se pot administra 6 cicluri
Ajustarea dozei la pacienţii care sunt eligibili pentru transplant
Pentru ajustările dozei de bortezomib în caz de neuropatie vezi Tabelul 1.
În plus, când bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie
avută în vedere r educerea corespunzătoare a dozelor acestora în cazul apariţiei toxicităţilor, în
conformitate cu recomandările din Rezumatul caracteristicilor produsului.
Doze la pacienţi cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrataţi anterior
Asocierea terapeutică cu rituximab, ciclofosfamid ă, doxorubicină şi prednison (BR-CAP)
Bortezomib Glenmark 1 mg sau 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injecţie
intravenoasă sau subcutanată la doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori p e
6
săptămână, timp de două săptămâni, în zilele 1, 4, 8, şi 11, urmată de o perioadă de pauză de 10 zile în
zilele 12
-21. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă
administrarea a şase cicluri de bortezomib, deşi î n cazul pacienţilor care înregistrează răspuns pentru
prima dată în ciclul 6, se pot administra încă două cicluri suplimentare de bortezomib. Trebuie să
treacă cel puţin 72 de ore între dozele consecutive de bortezomib.
Următoarele medicamente se administ rează în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib cu
durata de 3 săptămâni, prin perfuzie intravenoa să: rituximab la doza de 375 mg/m
2, ciclofosfamidă la
doza de 750 mg/m2 şi doxorubicină la doza de 50 mg/m2.
Prednisonul se administrează oral la doza de 100 mg/m2 în zilele 1, 2, 3, 4 şi 5 a fiecărui ciclu de
tratament cu bortezomib.
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului administrat pacienţilor cu limfom cu celule de mantă
netrataţi anterior
Înainte de iniţierea unui nou ciclu de tratament:
• Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 100000 celule/ μl, iar numărul absolut de neutrofile ( NAN)
trebuie să fie ≥ 1 500 celule/μL
• Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 75.000 celule/ μl la pacienții cu infiltraţii la nivelul
măduvei osoase sau la cei cu sech estrare splenică
• Hemoglobina ≥ 8 g/dl
• Toxicităţile non- hematologice trebuie să se fi remis la G radul 1 sau la nivelul iniţial.
Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt la apariţia oricăror toxicităţi non- hematologice ≥ G rad 3
asociate tratamentului cu bortezomib (cu excepţia neuropatiei) sau a toxicităţilor hematologice
≥ G rad 3 (vezi şi pct. 4.4). Pentru ajustarea dozei , vezi tabelul 5 de mai jos.
În cazul toxicităţilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite,
c onform practicii standard locale. Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de
stimulare a coloniilor de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de
tratament. Trebuie avută în vedere transfuzia de trombocite pentru tratamentul trombocitopeniei în
cazurile în care este clinic indicată.
Tabelul 5: Ajustări ale dozei în timpul tratamentului la pacienţi cu limfom cu celule de mantă netratat
anterior
Toxicitate Modificarea sau amânarea dozei
Toxicitate hematologică
• Neutropenie ≥ Grad 3 însoţită de febră,
neutropenie de Grad 4 ce durează peste 7 zile,
număr de trombocite < 10000 celule/μl
Terapia cu bortezomib trebuie amânată până la
2 săptămâni , până când pacientul are NAN
≥ 750 celule/μl şi un număr de trombocite
≥ 25.000 celule/μl.
• Dacă după amânarea tratamentului cu
bortezomib toxicitatea nu se remite aşa
cum este definit mai sus, atunci
tratamentul cu bortezomib trebuie
întrerupt.
• Dacă toxicitatea se remite, adică
pacientul are NAN ≥ 750 celule/ μl şi
număr de
• trombocite ≥ 25.000 celule/ μl,
bortezomib se poate reiniţia la o doză
scăzută cu o treaptă (de la 1,3 mg/m2 la
1 mg/m2 sau de la 1 mg/m2 la
0,7 mg/m2).
• Dacă numărul de trombocite < 25000 celule/μl sau
NAN < 750 celule/ μl în ziua de administrare a
bortezomib (în afară de Ziua 1 a fiecărui ciclu)
Terapia cu bortezomib trebuie amânată
Toxicităţi non-hematologice de grad ≥ 3 considerate
ca fiind asociate cu bortezomib
Terapia cu bortezomib trebuie amânată până la
remisiunea simptomelor de toxicitate la Gradul
7
2 sau mai bine. Apoi, bortezomib se poate
reiniţia la o doză scăzută cu o treaptă (de la
1,3 mg/m2 la 1 mg/m2 sau de la 1 mg/m2 la
0,7 mg/m2). În cazul durerii neuropate şi/sau
neuropatiei periferice asociate terapiei cu
bortezomib, aceasta trebuie am ânată şi/sau
modificată după cum este prezentat în Tabelul
1.
În plus, dacă bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie
avută în vedere scăderea corespunzătoare a dozei acestor medicamente în cazul apariţiei toxici tăţilor,
conform recomandărilor din Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienți vârstnici
Nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu vârsta peste 65
de ani cu mielom multiplu sau limfom cu celule de mantă.
Nu există studii privind utilizarea bortezomib la pacienții vârstnici cu mielom multiplu netrataţi
anterior care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem
hematopoietice. Prin urmare, la această categorie de pacienţi nu se pot face recomandări privind doza.
Într -un studiu, la pacienţii netratati anterior pentru limfom cu celule de mantă, 42,9% și 10,4% dintre
pacienții expuși la bortezomib au avut vârste cu prinse între 65-74 ani și respectiv ≥ 75 de ani. La
pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, ambele regimuri, B R-CAP, precum și R -CHOP, au fost mai puțin tolerate
(vezi pct 4.8).
Disfuncţie hepatică
Pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară nu necesită ajustarea dozei şi trebuie trataţi cu doza
recomandată. La pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă la care trebuie iniţiat tratamentul
cu bortezomib cu o doză scăzută de 0,7 mg/m
2 per administrare în cursul primului ciclu de tratament,
poate fi luată în cons iderare creşterea ulterioară a dozei la 1,0 mg/m2 sau scăderea ulterioară a dozei la
0,5 mg/m2, în funcţie de tolerabilitatea pacientului (vezi tabelul 6 şi pct. 4.4 şi 5.2).
Tabelul 6: Modificarea dozei iniţiale recomandate de bortezomib la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Gradul
insuficienţei
hepatice*
Valorile
bilirubinemiei
Valorile serice
ale TGO (AST)
Modificarea dozei iniţiale
Uşoară LSVN Niciuna
> 1,0 x-1,5 x LSVN Oricare Niciuna
Moderată > 1,5 x-3 x LSVN Oricare Se reduce doza de bortezomib la
0,7 mg/m2 în primul ciclu de tratament. Se
va lua în considerare creşterea dozei la
1,0 mg/m2 sau scăderea ulterioară a dozei
la 0,5 mg/m2 în următoarele cicluri
terapeutice în funcţie de tolerabilitatea
pacientului.
Severă > 3 x LSVN Oricare
Abrevieri: TGO = transaminaza glutamil oxalacetică serică; AST = aspartat aminotransferaza; LSVN = limita
superioară a valorilor normale
* Pe baza clasificării Grupului de Lucru privind Disfuncţia de Organ din cadrul NCI pentru încadrarea tipului d e
insuficienţă hepatică (uşoară, moderată, severă).
Disfuncţia renală
La pacienţii cu disfuncţie renală uşoară până la moderată (clearance- ul creatininei (Cl
Cr) > 20ml/min
şi 1,73 m²] farmacocinetica bortezomibului nu este influenţată; prin urmare, la ac eşti pacienţi nu este
necesară modificarea dozei. Nu se cunoaşte dacă farmacocinetica bortezomib ului este influenţată la
pacienţii cu insuficienţă renală severă care nu efectuează şedinţe de dializă (Cl
Cr<20ml/min şi 1,73
8
m²). Deoarece dializa poate scădea concentraţia plasmatică de bortezomib,
bortezomib trebuie
administrat după dializă (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea bortezomibului nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
(vezi pct. 5.1 şi 5.2). N u sunt disponibile date.
Mod de administrare
Bortezomib Glenmark 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este destinat numai pentru administrare
intravenoasă.
Bortezomib Glenmark 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este destinat pentru administrare
intravenoasă sau subcutanată.
Nu trebuie folosite alte căi de administrare pentru Bortezomib Glenmark . Administrarea intratecală a
condus la deces.
Administrare intravenoasă
Bortezomib Glenmark 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este destinat numai pentru administrare
intravenoasă. Soluţia reconstituită de Bortezomib Glenmark 1 mg sau 3,5 mg se administrează sub
formă de injecţie intravenoasă în bolus, timpde 3- 5 secunde, printr-un cateter intravenos plasat
periferic sau central, urmată de spălare cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).
Intervalul de timp dintre dozele consecutive de Bortezomib Glenmark trebuie să fie de minimum 72
de ore.
Administrare subcutanată
Soluţia reconstituită Bortezomib Glenmark 3,5 mg se administrează subcutanat la nivelul coapse lor
(dreaptă sau stângă) sau abdomenului (partea dreaptă sau partea stângă). Soluţia trebuie injectată
subcutanat, într-un unghi de 45- 90°. Locurile de injectare trebuie schimbate pentru injectări succesive.
Dacă în timpul injectării subcutanate de Bortezomib Glenmark apar reacţii locale la nivelul locului de
injectare, fie se poate administra subcutanat o soluţie cu o conce ntraţie mai mică de Bortezomib
Glenmark (Bortezomib Glenmark 3,5 mg se reconstituie cu 1 mg/ml în loc de 2,5 mg/ml) sau se
recomandă trecerea la injectare intravenoasă.
Atunci când Bortezomib Glenmark se administrează în asociere cu alte medicamente, se va lua în
considerare Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente pentru instrucţiun i de
administrare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, bor sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Infiltrat pulmonar acut difuz şi pericardită.
Atunci când bortezomib se administrează în asociere cu alt medicamen t, vă rugăm să luaţi în
considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente , pentru contraindicaţii
suplimentare.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente, trebuie luat în considerare
Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente înainte de iniţierea tratamentului cu
bortezomib. Atunci când se utilizează talidomida, este necesară o atenţie deosebită în vederea
depistării sarci nii şi a necesităţii prevenirii acesteia (vezi pct. 4.6).
Administrare intratecală
Au existat cazuri de deces ca urmare a administrării intratecale inadecvate a bortezomib. Bortezomib
1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează numai pe cale intravenoasă, în timp ce
bortezomib 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează pe cale intravenoasă sau
subcutanată. Bortezomib nu trebuie administrat pe cale intratecală.
9
Toxicitate gastro
-intestinală
Efectele toxice gastro -intestinale, incluzând greaţă, diaree, vărsături şi constipaţie sunt foarte frecvente
în timpul tratamentului cu bortezomib. Au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de ileus (vezi pct.
4.8). De aceea pacienţii cu constipaţie trebuie atent monitorizaţi.
Toxicitate h ematologică
Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu efecte toxice hematologice
(trombocitopenie, neutropenie şi anemie). În studiile desfăşurate la pacienţi cu mielom multiplu
recidivant care au fost trataţi cu bortezomib şi la pacienţii c u LCM netrataţi anterior cărora li s-a
administrat bortezomib în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (B R-
CAP), unul din cele mai frecvente efecte toxice hematologice a fost trombocitopenia tranzitorie.
Valoarea trombocitelor er a cea mai scăzută în Ziua 11 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib şi de
obicei revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. Nu s -a evidenţiat trombocitopenie cumulativă.
Valoarea medie a numărului minim de trombocite determinat a fost de apr oximativ 40% din valoarea
iniţială în studiile cu monoterapie în mielomul multiplu şi de 50% în studiul pentru LCM. La pacienţii
cu mielom în stadiu avansat severitatea trombocitopeniei s- a corelat cu numărul de trombocite anterior
tratamentului: la pacien ţii cu număr iniţial de trombocite 75000/µl, numai 14% din 309 pacienţi au prezentat în
timpul studiului un număr de trombocite ≤25000/µl.
La pacienţii cu LCM (studiul LYM -3002), s -a observat o frecvenţă crescută (56,7% comparativ cu
5,8%) de apariţie a trombocitopeniei de G rad ≥ 3 la grupul de tratament cu bortezomib (B R-CA P)
comparativ cu grupul de tratament fără bortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină,
vincristină şi prednison [R -CHOP]). Cele două grupuri de tratament au fost similare în ceea ce priveşte
incidenţa globală a evenimentelor hemoragice de toate gra dele (6,3% în grupul de tratament B R-CAP
şi 5,0% în grupul R -CHOP) precum şi a evenimentelor hemoragice de G rad 3 şi superior (BR-CAP: 4
pacienţi [1,7%]; R -CHOP: 3 pacienţi [1,2%]). În grupul de tratament cu B R-CAP, 22,5% dintre
pacienţi au primit transfuz ii cu trombocite comparativ cu 2,9% dintre pacienţii din grupul de tratament
cu R-CHOP.
Hemoragiile gastrointestinale şi intracerebrale au fost raportate în asociere cu terapia cu bortezomib.
Prin urmare, numărul de trombocite trebuie monitorizat înainte de administrarea fiecărei doze de
bortezomib. Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt în cazul în care numărul de trombocite este
<25000/ µl sau în cazul asocierii cu melfalan şi prednison, dacă numărul de trombocite este ≤30000/μl
(vezi pct. 4.2). Bene ficiul potenţial al tratamentului trebuie evaluat atent comparativ cu riscurile, în
special în cazul trombocitopeniei moderate până la severă şi a factorilor de risc pentru hemoragie.
Hemoleucograma completă (HLG) inclusiv formula leucocitară şi numărătoarea trombocitelor trebuie
monitorizată frecvent în timpul tratamentului cu bortezomib . Transfuzia de trombocite trebuie avută în
vedere atunci când este clinic indicată (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu LCM, s -a observat neutropenie tranzitorie reversibilă între ciclurile de tratament, fără
dovezi de neutropenie cumulativă. Valoarea neutrofilelor era cea mai scăzută în Ziua 11 a fiecărui
ciclu de tratament cu bortezomib şi de obicei revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. În
studiul LYM -3002, s -au administrat factori de stimulare a coloniilor la 78% dintre pacienţii din braţul
de tratament cu B R-CAP şi la 61% dintre pacienţii din braţul de tratament cu R -CHOP. Deoarece
pacienţii cu neutropenie prezintă un risc crescut de infecţii, aceştia trebuie monitorizaţi pentru apariţia
semnelor şi simptomelor de infecţie şi trebuie trataţi cu promptitudine. În cazul toxicităţilor
hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii
locale standard . Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a
coloniilor de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament (vezi
pct.4.2).
Reactivarea virusului Herpes zoster
10
Profilaxia antivirală este recomandată la pacienţii trataţi cu bortezomib. Într
-un studiu clinic de fază III
efectuat la pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, incidenţa globală a reactivării virusului
Herpes zoster a fost mai frecventă la pacienţii trataţi cu bortezomib+melfalan+prednison comparativ
cu cei trataţi cu melfalan+prednison (14% comparativ cu 4%).
La pacienţii cu LCM (studiul LYM -3002), incidenţa infecţiilor cu virusul Herpes zoster a fost de 6,7%
în braţul de tratament cu B R-CAP şi de 1,2% în braţul de tratament cu R -CHOP ( vezi pct. 4.8).
Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB)
În cazurile când rituximab este utilizat în asociere cu bortezomib, înainte de iniţierea tratamentului
trebuie să se efectueze întotdeauna screening -ul pentru VHB la pacienţii cu risc de infecţie cu VHB.
Purtătorii de hepatita B şi pacienţii cu antecedente de hepatită B trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru
apariţia semnelor clinice şi de laborator de infecţie activă cu VHB în timpul şi după terapia de asociere
cu rituximab şi bortezomib. Trebuie avută în vedere profilaxia antivirală. Vezi Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru informaţii suplimentare.
Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)
Au fost raportate la pacienţii în tratament cu bortezomib, cazuri foarte rare de c auză necunoscută de
infecţie cu virus John Cunningham (JC), determinând LMP şi deces. Pacienţilor diagnosticaţi cu LMP
li s -a administrat anterior sau concomitent tratament imunosupresor. Cele mai multe cazuri de LMP au
fost diagnosticate nu mai târziu de 12 luni de la administrarea primei doze de bortezomib . Pacienţii
trebuie monitorizaţi la intervale regulate de timp pentru orice simptome sau semne neurologice noi sau
agravate care ar putea sugera LMP ca parte a diagnosticului diferenţial al problemelor de la nivel SNC.
Dacă se suspectează un diagnostic de LMP, pacienţii trebuie să se adreseze unui specialist în LMP şi
trebuie iniţiate măsuri corespunzătoare de diagnostic pentru LMP. Se întrerupe tratamentul cu
bortezomib în cazul în care LMP este diagnost icat.
Neuropatie periferică
Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu neuropatie periferică predominant
senzorială. Cu toate acestea, s -au raportat cazuri de neuropatie motorie severă cu sau fără neuropatie
periferică senzorială. Incidenţa neuropatiei periferice creşte la începutul tratamentului şi s -a observat
că este maximă în timpul ciclului 5 de tratament.
Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor pentru simptome de neuropatie cum sunt senzaţie de
arsură, hiperestezie, hipoestezie , parestezie, disconfort, durere neuropatică sau senzaţie de slăbiciune.
În cadrul studiului de fază III care a comparat bortezomib administrat intravenos şi administrat
subcutanat, incidenţa evenimentelor de neuropatie periferică de Grad ˃ 2 a fost de 24% pentru grupul
la care tratamentul s- a administrat prin injecţie subcutanată şi de 41% pentru grupul la care tratamentul
s-a administrat prin injecţie intravenoasă (p=0,0124). Neuropatia periferică de Grad ˃
3 a apărut la 6%
dintre pacienţii din grupul de t ratament cu administrare subcutanată în comparaţie cu 16% în grupul de
tratament cu administrare intravenoasă (p=0,0264). Incidenţa neuropatiei periferice de toate gradele în
cazul administrării intravenoase de bortezomib a fost mai redusă în studiile anterioare cu bortezomib
administrat intravenos în comparaţie cu studiul MMY – 3021.
Pacienţii la care apare sau se agravează neuropatia periferică, trebuie supuşi unei evaluări neurologice
şi pot necesita o ajustarea a dozei, a schemei de tratament cu bortezomib sau a căii de administrare la
cea subcutanată (vezi pct. 4.2). Neuropatia a fost tratată cu terapie de susţinere şi alte terapii.
La pacienţii cărora li se administrează bortezomib în asociere cu medicamente cunoscute ca fiind
asociate cu neuropatia (de exemplu talidomidă) trebuie avută în vedere monitorizarea precoce şi
regulată a simptomelor de neuropatie cauzată de tratament, împreună cu o evaluare neurologică şi
trebuie luată în considerare o reducere corespunzătoare a dozei sau întreruperea perma nentă a
tratamentului.
11
În anumite cazuri există şi o componentă de neuropatie vegetativă cu reacţii adverse cum sunt
hipotensiunea arterială ortostatică şi constipaţia severă cu ileus, în plus faţă de neuropatia periferică.
Informaţiile despre neuropatia vegetativă şi rolul acesteia la aceste reacţii adverse sunt limitate.
Convulsii
La pacienţii fără antecedente de convulsii sau epilepsie s -au raportat mai puţin frecvent convulsiile.
Când se tratează pacienţi cu orice factori de risc pentru convulsii, sunt necesare precauţii speciale.
Hipotensiune arterială
Tratamentul cu bortezomib se asociază frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală.
Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare până la moderate şi apar în timpul tratamentului. La pacienţii
la care a apărut hipotensiune arterială ortostatică în timpul tratamentului cu bortezomib (injectare
intravenoasă) nu s -a evidenţiat existenţa hipotensiunii arteriale ortostatice anterior tratamentului cu
bortezomib. La majoritatea pacienţilor a fost nece sar un tratament pentru hipotensiunea arterială
ortostatică. O mică parte din pacienţii cu hipotensiune arterială ortostatică au prezentat episoade de
sincopă. Hipotensiunea arterială ortostatică/posturală nu a avut o legătură strânsă cu administrarea in
bolus a medicamentului bortezomib. Nu se cunoaşte mecanismul acestui eveniment, deşi o
componentă poate fi datorată neuropatiei vegetative. Neuropatia vegetativă poate avea legătură cu
bortezomib sau bortezomib poate agrava o afecţiune preexistentă, cum est e neuropatia diabetică sau
amiloidă. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de sincopă şi la care se administrează
medicamente cunoscute ca fiind asociate cu hipotensiunea arterială; sau la pacienţii deshidrataţi din
cauza diareei sau a vărsătur ilor recurente. Tratamentul hipotensiunii arteriale ortostatice/posturale
poate include ajustarea dozelor de antihipertensive, rehidratarea sau administrarea de
mineralocorticoizi şi/sau de simpatomimetice. Pacienţii trebuie instruiţi să se adreseze medicului dacă
apar simptome de ameţeală, confuzie sau leşin.
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)
Au fost raportate cazuri de SEPR la pacienţii cărora li s -a adminstrat bortezomib. SEPR este o boală
neurologică rară, cu evoluţie rapidă, dese ori reversibilă, care se manifestă prin crize convulsive,
hipertensiune arterială, cefalee, letargie, confuzie, cecitate şi alte tulburări neurologice şi oculare.
Imagistica cerebrală, de preferinţă imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM), este utilizată pentru a
confirma diagnosticul. La pacienţii care dezvoltă SEPR, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.
Insuficienţă cardiacă
În timpul tratamentului cu bortezomib s -au raportat dezvoltarea în mod acut sau agravarea
insuficienţei cardiace congestiv e şi/sau apariţia scăderii fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng.
Retenţia lichidiană poate fi un factor predispozant pentru semnele şi simptomele de insuficienţă
cardiacă. Pacienţii cu factori de risc pentru cardiopatie sau cardiopatie prezentă trebui e monitorizaţi
atent.
Electrocardiograma
În studii clinice s -au observat cazuri izolate de prelungire a intervalului QT, fără a fi stabilită cauza.
Tulburări pulmonare
La pacienţii trataţi cu bortezomib s-au raportat rar boli pulmonare infiltrative difuz e acute de etiologie
necunoscută precum pneumonie, pneumonie interstiţială, infiltrat pulmonar şi sindrom de detresă
respiratorie acută (SDRA) (vezi pct. 4.8). Unele dintre aceste evenimente au fost letale. Se recomandă
efectuarea unei radiografii toracice înainte de iniţierea tratamentului pentru a servi ca referinţă pentru
eventuale modificări pulmonare post tratament.
În eventualitatea unor simptome pulmonare noi sau agravate (de exemplu, tuse, dispnee) trebuie
evaluat prompt diagnosticul şi pacienţii t rebuie trataţi corespunzător. Înainte de a continua terapia cu
bortezomib trebuie luat în considerare raportul risc/beneficiu.
Într -un studiu clinic, doi pacienţi (din doi) la care s -au adminis trat doze mari de citarabină (2 g/m
2 pe
zi) în perfuzie contin uă timp de 24 ore, în asociere cu daunorubicină şi bortezomib, pentru leucemie
mieloidă acută recidivantă, au decedat prin SDRA la scurt timp de la debutul tratamentului, şi studiul a
12
fost încheiat. De aceea, acest regim specific, cu administrare concomitentă de citarabină în doze mari
(2 g/m
2 pe zi) prin perfuzie continuă pe durata a 24 de ore, nu este recomandat.
Disfuncţie renală
Complicaţiile renale sunt frecvente la pacienţii cu mielom multiplu. Pacienţii cu disfuncţie renală
trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Disfuncţie hepatică
Bortezomib este metabolizat de enzimele hepatice. Expunerea la bortezomib este crescută la pacienţii
cu disfuncţie hepatică moderată sau severă; aceşti pacienţi trebuie trataţi cu doze scăzute de
bortezomib şi monitorizaţi atent pentru toxicitate (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Reacţii hepatice
S -au raportat cazuri rare de insuficienţă hepatică la pacienţii trataţi cu bortezomib şi cărora li s-au
administrat concomitent medicamente şi care aveau boli grave asociate. A lte reacţii hepatice raportate
includ creşteri ale enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie şi hepatită. Aceste modificări pot fi
reversibile după întreruperea tratamentului cu bortezomib (vezi pct. 4.8).
Sindromul de liză tumorală
Deoarece bortezomib este o substanţă citotoxică, poate distruge rapid celulele maligne plasmatice şi
celulele LCM şi pot să apară complicaţiile sindromului de liză tumorală. Pacienţii cu impregnare
neoplazică mare, anterior tratamentului sunt expuşi riscului de sindrom de liză tum orală. Aceşti
pacienţi trebuie monitorizaţi atent şi trebuie luate precauţiile adecvate.
Administrarea concomitentă de medicamente
Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi atent când li se administrează bortezomib în asociere cu inhibitori
puternici ai CYP3A 4. Se recomandă prudenţă când bortezomibul se administrează în asociere cu
substraturi ale enzimelor CYP3A4 sau CYP2C19 (vezi pct. 4.5).
La pacienţii la care se administrează oral medicamente hipoglicemiante este necesară confirmarea unei
funcţii hepatice normale şi trebuie manifestată prudenţă (vezi pct. 4.5).
Reacţii potenţial mediate prin complexe imune
S -au raportat, mai puţin frecvent, reacţii potenţiale mediate prin complexe imune, cum ar fi reacţii de
tip boala serului, poliartrită cu erupţii cutana te tranzitorii şi glomerulonefrită proliferativă. Dacă apar
reacţii grave, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro demonstrează că bortezomib este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19,
2D6 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Având ca argument contribuţia limitată (7%) a CYP2D6 la
metabolizarea bortezomibului, nu se aşteaptă ca fenotipul metabolizatorului slab al CYP2D6 să
afecteze distribuţia generală a b ortezomibului.
Un studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul ketoconazolului, un inhibitor potent
al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o creştere medie a
ASC pentru bortezomib de 35% (IÎ90% [1,032 la 1,772], bazat pe datele de la 12 pacienţi. De aceea,
pacienţii trebuie să fie atent monitorizaţi atunci când li se administrează bortezomib concomitent cu
inhibitori potenţi ai CYP3A4 ( cum sunt ketoconazol, ritonavir).
Într -un studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul omeprazolului, un inhibitor
potent al CYP2C19 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s -a evidenţiat un
efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 17 pacienţi.
Într -un studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul rifampicinei, un inductor potent
al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o medie a ASC
pentru bortezomib de 45%, bazat pe datele obţinute de la 6 pacienţi. De aceea, nu se recomandă
13
utilizarea concomitentă a bortezomib cu inductori potenţi de CYP3A4 (de exemplu rifampicină,
carbamazepină, fenitoină, fenobarbital şi sunătoare), din moment ce eficacitatea poate fi scăzută.
În acelaşi studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evalua t efectul dexametazonei, un inductor
mai slab al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s -a evidenţiat
niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, ba zat pe datele obţinute de la 7
pacienţi.
Un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat pentru evaluarea efectului combinaţiei melfalan-
prednison asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos) a demonstrat o creştere a ASC
medie a bortezom ib de 17%, pe baza datelor obţinute de la 21 pacienţi. Aceasta nu este considerată
relevantă din punct de vedere clinic.
În timpul studiilor clinice, la pacienţii diabetici trataţi cu medicamente antidiabetice orale s -au raportat
mai puţin frecvent şi fre cvent hipoglicemie şi hiperglicemie. Pacienţii trataţi cu antidiabetice orale şi la
care se administrează bortezomib pot necesita monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozei de
antidiabetice orale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Contracep ţia la bărbaţi şi femei
În timpul tratamentului şi trei luni după tratament, pacienţii bărbaţi şi femei aflaţi la vârsta fertilă
trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente.
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la bortezomib în timpul sarcinii. Potenţialul
teratogen al bortezomibului nu a fost complet studiat.
În studiile preclinice, la cele mai mari doze tolerate de femelele gestante, bortezomibul nu a prezentat
efecte asupra dezvoltării embrionului /fetusului la şobolan şi iepure. Nu s-au efectuat studii la animale
pentru a determina efectele bortezomib asupra parturiţiei şi dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).
B ortezomib nu trebuie administrat în timpul sarcinii, decât dacă starea clinică a femeii necesită
tratament cu bortezomib. Dacă bortezomib se utilizează în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne
gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informată despre riscurile
potenţiale pentru făt.
Talidomida este o substanţă activă cu efect teratogen cunoscut la om, care produce malformaţii
congenitale care pun în pericol viaţa. Talidomida este contraindicată în timpul sarcinii şi la femeile
aflate la vârsta fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite criteriile din programul de
preveni re a sarcinii. Pacienţii la care se administrează bortezomib în asociere cu talidomida trebuie să
participe la programul de prevenire a sarcinii în timpul utilizării talidomidei. Pentru informaţii
suplimentare, vă rugăm să luaţi în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
talidomidă.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă bortezomib se elimină în laptele matern. Din cauza potenţialului
medicamentului bortezomib de a determina reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, alăptarea trebuie
între ruptă pe perioada tratamentului cu bortezomib.
Fertilitatea
Nu a fost studiată fertilitatea la utilizarea bortezomib (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Bortezomib poate avea o influenţă moderată a supra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. B ortezomib poate fi asociat foarte frecvent cu oboseală, frecvent cu ameţeli, mai puţin frecvent
14
cu sincopă şi frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală sau cu vedere înceţoşată
. În
consecinţă, pacienţii trebuie să fie prudenţi când conduc vehicule sau folosesc utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse grave mai puţin frecvente raportate în timpul tratamentului cu bortezom ib includ
insuficienţa cardiacă, sindromul de liză tumorală, hipertensiunea pulmonară, sindromul de
encefalopatie posterioară reversibilă, afecţiunile pulmonare infiltrative difuze acute şi, rar, neuropatia
vegetativă.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu bortezomib sunt greaţa, diareea,
constipaţia, vărsăturile, fatigabilitatea, febra, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia
periferică (inclusiv senzorială), cefaleea, parestezia, scăderea apetitului alimentar, di spneea, erupţia
cutanată tranzitorie, herpesul zoster şi mialgia .
Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse
Mielom multiplu
Reacţiile adverse menţionate în Tabelul 7 au fost considerate de către investigatori a avea cel puţin o
relaţie cauzală, posibilă sau probabilă cu bortezomib. Aceste reacţii adverse au la bază un set integrat
de date ce provin de la 5 476 pacienţi, dintre care 3 996 pacienţi au fost trataţi cu bortezomib în doză
de 1,3 mg/m
2 şi au fost incluşi în Tabelul 7.
La nivel global, bortezomib a fost administrat la 3 974 de pacienţi pentru tratamentul mielomului
multiplu.
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos fiind clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de
frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente ( ≥1/10); frecvente ( ≥1/100, <1/10); mai puţin
frecvente ( ≥1/1 000, <1/100); rare ( ≥1/10 000, <1/1 000); foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă
reacţiile adverse sun t prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 7 a fost generat
utilizând versiunea 14.1 MedDRA. Reacţiile adverse apărute ulterior punerii pe piaţă şi care nu au fost
observate în studiile clinice sunt, de asemenea, incluse.
Tabelul 7: Reac ţii adverse la pacienţi cu mielom multiplu trataţi cu bortezomib în monoterapie sau în
asociere
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvenţa Reacţia adversă
Infecţii şi
infestări
Frecvente Herpes zoster (inclusiv difuz şi oftalmic), pneumonie*, Herpes
simplex*, infecţie fungică*
Mai puţin
frecvente
Infecţie*, infecţii bacteriene*, infecţii virale*, sepsis (inclusiv
şoc septic)*, bronhopneumonie, infecţie cu virusul herpetic*,
meningoencefalită herpetică#, bacter iemie (inclusiv
stafilococică), hordeolum, gripă, celulită, infecţii asociate
dispozitivului, infecţii cutanate*, infecţie auriculară*, infecţie
stafilococică*, infecţie dentară*
Rare Meningită (inclusiv bacteriană), infecţie cu virus Epstein-Barr,
herpes genital, amigdalită, mastoidită, sindrom de oboseală
postvirală
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând
chisturi şi polipi)
Rare Afecţiune neoplazică malignă, leucemie plasmocitară,
carcinom renocelular, formaţiune tumorală, micoză fungică,
tumori benigne*
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Foarte frecvente Trombocitopenie*, neutropenie*, anemie*
Frecvente Leucopenie*, limfopenie*
Mai puţin Pancitopenie*, neutropenie febrilă, coagulopatie*,
15
frecvente leucocitoză*, limfadenopatie, anemie hemolitică#
Rare Coagulare intravasculară diseminată, trombocitoză*, sindrom
de hipervâscozitate, tulburări trombocitare nespecificate,
purpură trombocitopenică, tulburări hematologice
nespecificate, diateză hemoragică, infiltrat limfocitar
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Mai puţin
frecvente
angioedem#, hipersensibilitate*
Rare Şoc anafilactic, amiloidoză, reacţii potenţial mediate prin
complexe imune de tip III
Tulburări
endocrine
Mai puţin
frecvente
Sindrom Cushing*, hipertiroidism*, secreţie inadecvată de
hormon antidiuretic
Rare Hipotiroidism
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Foarte frecvente Scădere a apetitului alimentar
Frecvente Deshidratare, hipokaliemie*, hiponatremie*, glicemie
anormală*, hipocalcemie*, anomalii enzimatice*
Mai puţin
frecvente
Sindrom de liză tumorală, dezvoltare insuficientă*,
hipocalcemie*, hipomagnezemie*, hipofosfatemie*,
hiperkaliemie*, hipercalcemie*, hipernatremie*, anomalii ale
acidului uric*, diabet zaharat*, retenţie de lichide
Rare Hipermagnezemie*, acidoză, dezechilibru electrolitic*,
hipervolemie, hipocloremie*, hipovolemie, hipercloremie*,
hiperfosfatemie*, tulburări metabolice, deficit al complexului
de vi tamine B, deficit de vitamină B12, gută, creşterea
apetitului alimentar, intoleranţă la alcool etilic
Tulburări psihice Frecvente Modificări şi tulburări ale dispoziţiei*, tulburare de anxietate*,
tulburări de somn şi dereglări ale somnului*
Mai puţin
frecvente
Tulburări mentale*, halucinaţii*, tulburare psihotică*,
confuzie*, nelinişte
Rare Ideaţie suicidară*, tulburare de adaptare, delir, scăderea
libidoului
Tulburări ale
sistemului nervos
Foarte frecvente Neuropatii*, neuropatie senzorială periferică, disestezie*,
nevralgie*
Frecvente Neuropatie motorie*, pierderea cunoştinţei (inclusiv sincopă),
ameţeli*, disgeuzie*, letargie, cefalee**
Mai puţin
frecvente
Tremor, neuropatie senzitivo-motorie periferică, dischinezie*,
tulburări de echilibru şi coordonare cerebeloase*, pierderea
memoriei (excepţie demenţa)*, encefalopatie*, sindrom de
encefalopatie posterioară reversibilă#, neurotoxicitate,
convulsii*, nevralgie post herpetică, tulburări de vorbire*,
sindromul picioarelor neliniştite, migrenă, lombosciatică,
tulburări de atenţie, anomalii ale reflexelor*, parosmie
Rare Hemoragie cerebrală*, hemoragie intracraniană (inclusiv
subarahnoidiană)*, edem cerebral, atac ischemic tranzitoriu,
comă, dezechilibru al sistemului nervos vegetativ, neuropatie
vegetativă, paralizie de nervi cranieni*, paralizie*, pareză*,
presincopă, sindrom de trunchi cerebral, tulburare
cerebrovascular ă, leziune a rădăcinii nervoase, hiperactivitate
psihomotorie, compresie medulară, tulburări cognitive
nespecificate, disfuncţii motorii, tulburări ale sistemului
nervos nespecificate, radiculită, salivare, hipotonie
Tulburări oculare Frecvente Tumefacţii oculare*, tulburări de vedere*, conjunctivită*
Mai puţin
frecvente
Hemoragii oculare*, infecţii palpebrale*, inflamaţii oculare*,
diplopie, xeroftalmie*, iritaţii oculare*, dureri oculare,
creşterea secreţiei lacrimale, secreţii oculare
Rare Leziuni ale corneei*, exoftalmie, retinită, scotom, tulburări
oculare (inclusiv palpebrale) nespecificate, dacrioadenită
16
dobândită, fotofobie, fotopsie, neuropatie optică, diferite grade
ale scăderii acuităţii vizuale (mergând până la cecitate)*
Tulburări acustice
şi vestibulare
Frecvente Vertij*
Mai puţin
frecvente
Tulburări ale auzului (inclusiv tinitus)*, deficit de auz (până la
şi inclusiv surditate), disconfort la nivelul urechii*
Rare Hemoragii auriculare, neuronită vestibulară, tulburări acustice
nespecificate*
Tulburări
cardiace
Mai puţin
frecvente
Tamponadă cardiacă#, stop cardiopulmonar*, fibrilaţie
cardiacă (inclusiv atrială), insuficienţă cardiacă (inclusiv
insuficienţă cardiacă ventriculară stângă şi dreaptă)*, aritmii*,
tahicardie*, palpitaţii, an gină pectorală, pericardită (inclusiv
efuzie pericardică)*, cardiomiopatie*, disfuncţii ventriculare*,
bradicardie
Rare Flutter atrial, infarct miocardic*, bloc atrioventricular*,
afecţiuni cardiovasculare (inclusiv şoc cardiogen), torsada
vârfurilor, an gină pectorală instabilă, boli valvulare cardiace*,
insuficienţă coronariană, pauză sinusală.
Tulburări
vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială*, hipotensiune arterială ortostatică,
hipertensiune arterială*
Mai puţin
frecvente
Accident vascular cerebral#, tromboză venoasă profundă*,
hemoragii, tromboflebită (inclusiv superficială), colaps
circulator (inclusiv şoc hipovolemic), flebită, hiperemie
facială*, hematoame (inclusiv perirenale)*, insuficienţă
circulatorie periferică*, vasculită, hiperemie (in clusiv
oculară)*
Rare Embolie periferică, limfedem, paloare, eritromelalgie,
vasodilataţie, modificări de culoare la nivelul venelor,
insuficienţă venoasă
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Frecvente Dispnee*, epistaxis, infecţii ale căilor respiratorii
superioare/inferioare*, tuse*
Mai puţin
frecvente
Embolie pulmonară, efuziuni pleurale, edem pulmonar
(inclusiv acut), hemoragie pulmonară alveolară#,
bronhospasm, boală pulmonară obstructivă cronică*,
hipoxemie*, congestie a căilor respi ratorii*, hipoxie,
pleurezie*, sughiţ, rinoree, disfonie, wheezing
Rare Insuficienţă respiratorie, sindrom de detresă respiratorie acută,
apnee, pneumotorax, atelectazie, hipertensiune pulmonară,
hemoptizie, hiperventilaţie, ortopnee, pneumonită, alcaloz ă
respiratorie, tahipnee, fibroză pulmonară, afecţiuni bronşice*,
hipocapnie*, boală pulmonară interstiţială, infiltraţie
pulmonară, constricţie la nivelul gâtului, senzaţie de uscăciune
a gâtului, secreţii crescute ale căilor respiratorii superioare,
iritaţie a gâtului, sindromul tusigen al căilor respiratorii
superioare
Tulburări
gastrointestinale
Foarte frecvente Simptome precum greaţă şi vărsături*, diaree*, constipaţie
Frecvente Hemoragii gastro-intestinale (inclusiv ale mucoaselor)*,
dispepsie, stomatită*, distensie abdominală, dureri
orofaringiene*, dureri abdominale (inclusiv dureri
gastrointestinale şi splenice)*, afecţiuni ale cavităţii bucale*,
flatulenţă
Mai puţin
frecvente
Pancreatită (inclusiv cronică)*, hematemeză, inflamaţia
buzelor*, obstrucţie gastrointestinală (inclusiv ileus)*,
disconfort abdominal, ulceraţii bucale*, enterită*, gastrită*,
hemoragii gingivale, boală de reflux gastro- esofagian*, colită
(inclusiv colită cu clostridium difficile)*, colită ischemică#,
inflamaţie gastro-intestinală*, disfagii, sindrom de colon
17
iritabil, tulburări gastro-intestinale nespecificate, limbă
încărcată, tulburări de motilitate gastrointestinală*, tulburări
ale glandelor salivare*,
Rare Pancreatită acută, peritonită*, edem lingual*, ascită, esofagită,
cheilită, incontinenţă fecală, atonia sfincterului anal, fecalom,
ulceraţie şi perforaţie gastrointestială*, hipertrofie gingivală,
megacolon, secreţii rectale, pustule orofaringiene*, dureri la
nivelul buzelor, periodontită, fisuri anale, tulburări ale
tranzitului intestinal, proctalgie, fecale anormale
Tulburări
hepatobiliare
Frecvente Valori anormale ale enzimelor hepatice*
Mai puţin
frecvente
Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice), hepatită*,
colestază
Rare Insuficienţă hepatică, hepatomegalie, sindrom Budd-Chiari,
hepatită cu Citomegalovirus, hemoragie hepatică, colelitiază
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii*, prurit*, eritem, xerodermie
Mai puţin
frecvente
Eritem polimorf, urticarie, dermatoză acută neutrofilică
febrilă, erupţie cutanată toxică, necroliză epidermică toxică#,
sindrom Stevens- Johnson#, dermatită*, afecţiuni ale părului*,
peteşii, echimoze, leziuni cutanate, purpură, formaţiune
tumorală cutanată*, psoriazis, hiperhidroză, transpiraţii
nocturne, ulcer de decubit#, acnee*, pustule*, tulburări de
pigmentare*
Rare Reacţie cutanată, infiltraţie limfocitară Jessner, sindrom de
eritrodisestezie palmo -plantară, hemoragii subcutanate, livedo
reticularis, induraţii cutanate, vezicule, reacţii de
fotosensibilizare, seboree, transpiraţii reci, afecţiuni cutanate
nespecificate, eritroză, ulcer cutanat, boli ale unghiilor
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Foarte frecvente Dureri musculo-scheletice*
Frecvente Spasme musculare*, dureri la nivelul extremităţilor, slăbiciune
musculară
Mai puţin
frecvente
Crampe musculare, tumefiere a articulaţiilor, artrită*, rigiditate
a articulaţiilor, miopatie*, senzaţie de greutate
Rare Rabdomioliză, sindromul articulaţiei temporomandibulare,
fistule, efuziune articulară, dureri la nivelul maxilarului,
tulburări osoase, infecţii şi inflamaţii la nivelul ţesutului
musculoscheletic şi conjunctiv*, chist sinovial
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Frecvente Disfuncţie renală*
Mai puţin
frecvente
Insuficienţă renală acută, insuficienţă renală cronică*, infecţii
ale căilor urinare*, semne şi simptome ale căilor urinare*,
hematurie*, retenţie de urină, tulburări de micţiune*,
proteinurie, azotemie, oligurie*, polakiurie
Rare Iritaţia vezicii urinare
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Mai puţin
frecvente
Hemoragii vaginale, dureri genitale*, disfuncţii erectile
Rare Afecţiuni testiculare*, prostatită, tulburări ale sânului la femei,
sensibilitate epididimală, epididimită, dureri pelvine, ulceraţii
vulvare
Afecţiuni
congenitale,
familiale şi
genetice
Rare Aplazie, malformaţii gastrointestinale, ihtioză
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Foarte frecvente Febră*, fatigabilitate, astenie
Frecvente Edeme (inclusiv periferice), frisoane, dureri*, stare generală
de rău*
Mai puţin
frecvente
Deteriorare generală a sănătăţii fizice*, edem facial*, reacţie la
locul injectării*, afecţiuni ale mucoaselor*, dureri toracice,
18
tulburări de mers, sindrom pseudogripal, extravazare*,
complicaţii asociate cateterului*, modificări ale senzaţiei de
sete*, disconfort toracic, senzaţie de modificare a temperaturii
corporale, dureri la locul injectării*
Rare Deces (inclusiv subit), insuficienţă multiorgan, hemoragii la
locul injectării*, hernie (inclusiv hiatală)*, tulburări de
vindecare*, inflamaţie, flebită la locul administrării*,
sensibilitate, ulceraţii, iritabilitate, dureri toracice altele decît
cele de origine cardiacă, dureri în zona cateterului, s enzaţie de
corp străin
Investigaţii
diagnostice
Frecvente Scădere ponderală
Mai puţin
frecvente
Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale proteinelor*, creştere
activă crescută
Rare Valori anormale ale presiunilor gazelor sanguine*, anomalii pe
electrocardiogramă (inclusiv prelungire a intervalului QT)*,
valori anormale ale ratei normalizate internaţionale*, scădere a
pH-ului gastric, creştere a agregării plachetare, valori crescute
ale concentraţiei plasmatice a troponinei I, modificări ale
testelor de identificare virală şi serologice*, valori anormale
ale testelor de laborator ale urinei*
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii legate
de procedurile
utilizate
Mai puţin
frecvente
Căderi, contuzii
Rare Reacţie la transfuzie, fracturi*, rigiditate*, leziuni faciale,
leziuni ale articulaţiilor*, arsuri, plăgi lacerate, dureri cauzate
de procedurile utilizate, leziuni cauzate de radiaţie*
Proceduri
medicale şi
chirurgicale
Rare Activarea macrofagelor
* Indică termenii unde este inclus mai mult de un termen preferat MedRA
# Reacţii adverse raportate ulterior punerii pe piaţă
Limfom cu celule de mantă (LCM)
Profilul de siguranţă al bortezomibului la 240 pacienţi cu LCM trataţi cu bortezomib la doza
recomandată de 1,3 mg/m
2 în asociere cu rituximab, c iclofosfamidă, doxorubicină şi prednison ( BR-
CAP) comparativ cu 242 pacienţi trataţi cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi
prednison [R -CHOP] a fost relativ concordant cu cel observat la pacienţii cu mielom multiplu,
diferenţele princi pale fiind descrise mai jos . Reacţiile adverse la medicament identificate suplimentar
în contextul utilizării terapiei de asociere (BR-CAP) au fost infecţia cu virusul hepatitic B (< 1%) şi
ischemie miocardică (1,3%). Incidenţele similare ale acestor eveni mente în ambele braţe de tratament
au indicat faptul că aceste reacţii adverse la medicament nu se pot atribui doar tratamentului cu
bortezomib. Diferenţele importante între categoria de pacienţi cu LCM comparativ cu pacienţii din
studiile cu mielom multip lu au fost o incidenţă crescută cu ≥ 5% a reacţiilor adverse hematologice
(neutropenie, trombocitopenie, leucopenie, anemie, limfopenie), neuropatie senzorială periferică,
hipertensiune arterială, pirexie, pneumonie, stomatită, şi afecţiuni ale părului. În tabelul 8 de mai jos
sunt prezentate reacţiile adverse identificate ca având o frecvenţă ≥ 1%, o frecvenţă similară sau mai
mare în braţul de tratament cu B R-CAP şi ca având o relaţie de cauzalitate cel puţin posibilă sau
probabilă cu componentele braţulu i de tratament cu BR-CAP. Sunt de asemenea incluse reacţiile
adverse la medicament identificate în braţul de tratament cu B R-CAP care au fost considerate de către
investigatori ca având cel puţin o relaţie de cauzalitate posbilă sau probabilă cu bortezomib, pe baza
datelor anterioare din studiile pentru mielom multiplu.
Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 ş i < 1/10);
mai puţin frecvente (≥ 1/1,000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10,000 şi < 1/1,000); foarte rare (< 1/10,000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii. Tabelul 8 a fost
generat utilizând Versiunea 16 a MedDRA.
19
Tabelul 8: Reacţii adverse la pacienţi cu limfom cu celule de mantă trataţi cu B
R-CAP
Aparate,
sisteme,
organe
Frecvenţa Reacţie adversă
Infecţii şi
infestări
Foarte
frecvente
Pneumonie*
Frecvente Sepis (inclusiv șoc septic)*, herpes zoster (inclusiv diseminat
& oftalmic), infecție cu virusul herpes*, infecții bacteriene*,
infecţii ale căilor respiratorii superioare / inferioare*, infecție
fungică*, herpes simplex*
Mai puţin
frecvente
Infecţie cu virusul hepatitic B*, bronhopneumonie
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Foarte frecvente Trombocitopenie*, neutropenie febrilă, neutropenie*,
leucopenie*, anemie*, limfopenie*
Mai puţin
frecvente
Pancitopenie*
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Frecvente Hipersensibilitate*
Mai puţin
frecvente
Reacţie anafilactică
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Foarte frecvente Scăderea apetitului
Frecvente Hipopotasemie*, valori anormale ale glicemiei*,
hiponatremie*, diabet zaharat*, retenţie de lichide
Mai puţin
frecvente
Sindrom de liză tumorală
Tulburări psihice Frecvente Tulburări şi dereglări ale somnului*
Tulburări ale
sistemului nervos
Foarte frecvente Neuropatie senzorială periferică, disestezie*, nevralgii*
Frecvente Neuropatii*, neuropatie motorie *, pierderea conștienței
(inclusiv sincopă), encefalopatie*, neuropatie periferică
senzitivo-motorie, amețeli*, disgeuzie*, neuropatie vegetativă
Mai puţin
frecvente
Dezechilibru al sistemului nervos vegetativ
Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere*
Tulburări acustice
şi vestibulare
Frecvente Tulburări ale auzului (inclusiv tinitus)*
Mai puţin
frecvente
Vertij*, tulburări de auz (până la şi inclusiv surditate)
Tulburări
cardiace
Frecvente Fibrilaţie cardiacă (inclusiv atrială), aritmie*, insuficiență
cardiacă (inclusiv ventriculară stânga și dreapta)*, ischemie
miocardică, disfuncție ventriculară*
Mai puţin
frecvente
Tulburări cardiovasculare (inclusiv şoc cardiogen)
Tulburări
vasculare
Frecvente Hipertensiune arterială*, hipotensiune arterială*, hipotensiune
arterială ortostatică
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Frecvente Dispnee*, tuse*, singultus
Mai puţin
frecvente
Sindrom de detresă respiratorie acută, embolism pulmonar,
pneumonită, hipertensiune pulmonară, edem pulmonar
(inclusiv acut)
Tulburări
gastrointestinale
Foarte frecvente
Frecvente
Simptome de greață și vărsături*, diaree*, stomatită*,
constipație
Frecvente Hemoragie gastro-intestinală (inclusiv la nivelul
mucoaselor)*, distensie abdominală, dispepsie, durere
orofaringiană*, gastrită*, ulcerații orale*, disconfort
abdominal, disfagie, inflamație gastro-intestinală*, durere
abdominală (inclusiv durere gastro-intestinală și splenică)*,
20
afecţiuni ale cavităţii bucale*
Mai puţin
frecvente
Colită (inclusiv infecţie cu Clostridium difficile)*
Tulburări
hepatobiliare
Frecvente Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice)
Mai puţin
frecvente
Insuficienţă hepatică
Afecţiuni
cutanate
şi ale ţesutulu i
subcutanat
Foarte frecvente Afecţiuni ale părului*
Frecvente Prurit*, dermatită*, erupţii cutanate tranzitorii*
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Frecvente Spasme musculare*, dureri musculoscheletice*, dureri la
nivelul extremi tăţilor
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Frecvente Infecţii ale tractului urinar*
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente Febră*, fatigabilitate, astenie
Frecvente Edem (inclusiv periferic), frisoane, reacţie la locul de
injectare*, stare de rău*
Investigaţii
diagnostice
Frecvente Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale proteinelor
plasmatice*, scădere ponderală, creştere ponderală
* Grupează mai mult de un termen preferat MedDRA.
Descrierea anumitor reacţii adverse
Reactivarea virusului Herpes zoster
Mielom multiplu
Profilaxia antivirală a fost administrată la 26% din pacienţii grupului tratat cu B +M+P. Incidenţa
reactivării virusului herpes zoster la pacienţii din grupul tratat cu B +M+P a fost de 17% pentru
pacienţii cărora nu li s -a administrat profilaxie antivirală comparativ cu 3% pentru pacienţii cărora li s -
a administrat profilaxie antivirală.
Limfom cu celule de mantă
Profilaxia antivirală a fost administrată la 137 pacienți din 240 (57%) din brațul de tratament cu B R-
CAP. Incidența herpes zoster în rândul pacienţilor din braţul de tratament cu B R-CAP a fost de 10,7%
pentru pacienții cărora nu li s -a administrat profilaxia antivirală, comparativ cu 3,6% pentru pacienții
cărora li s -a administrat profilaxia antivirală (vezi pct. 4.4).
Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB)
Limfom cu celule de mantă
Infecţia cu VHB cu rezultate letale s -a produs la 0,8% (n=2) dintre pacienţii din grupul de tratament
fără bortezomib (rituximab, ciclofosfamid ă, doxorubicină, vincristină, şi prednison; R -CHOP ) şi la
0,4% (n=1) dintre pacienţii care au fost trataţi cu bortezomib în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă,
doxorubicină, şi prednison ( BR-CAP). Incidenţa globală a infecţiilor cu hepatita B a fost si milară la
pacienţii trataţi cu BR-CAP sau cu R -CHOP (0,8% comparativ cu 1,2% respectiv).
Neuropatia periferică în cazul terapiilor asociate
Mielom multiplu
În studiile în care bortezomib s-a administrat ca tratament de inducţie în asociere cu dexametazonă
(studiul IFM -2005- 01) şi cu dexametazonă - talidomidă (studiul MMY -3010), incidenţa neuropatiei
periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai jos:
Tabelul 9: Incidenţa neuropatiei periferice în timpul tratamentului de inducţie în funcţie de toxicitate
şi întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice
21
IFM-2005-01
MMY-3010
VDDx
BDx
TDx BTDx
(N=239)
(N=239)
(N=126) (N=130)
Incidenţa PN (%)
NP de toate gradele 3
15
12 45
NP ≥Grad 2 1
10
2 31
NP ≥Grad 3 <1
5
0 5
Întreruperi din cauza PN
(%) <1
2
1 5
VDDx=vincristină, doxorubicină, dexametazonă; BDx=bortezomib, dexametazonă; TDx=talidomidă,
dexametazonă;
BTDx=bortezomib, talidomidă, dexametazonă; NP=neuropatie periferică
Observaţie: Neu ropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică, neuropatie periferică motorie,
neuropatie periferică senzorială şi polineuropatiile.
Limfom cu celule de mantă
În studiul LYM -3002 în care bortezomib s-a administrat cu ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison
(R -CAP) incidenţa neuropatiei periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai
jos:
Tabelul 10: Incidenţa neuropatiei periferice în studiul LYM -3002 în funcţie de toxicitate şi
întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice
BR-CAP R-CHOP
(N=240) (N=242)
Incidenţa PN (%)
NP de toate gradele 30 29
NP ≥Grad 2 18 9
NP ≥Grad 3 8 4
Întreruperi din cauza PN (%) 2 < 1
BR-CAP= rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison; R -CHOP = rituximab, ciclofosfamidă,
doxorubicină, vincristină şi prednison; NP= neuropatie periferică Neuropatia periferică a inclus termenii
preferaţi: neuropatie periferică senzorială, neuropatie periferică, neuropatie periferică motorie şi neuropatie
periferic ă senzitivo -motorie.
Pacienții vârstnici cu LCM
42,9% și 10,4% dintre pacienții din brațul B R-CAP aveau vârsta c uprinsă între 65 şi 74 ani și,
respectiv, vârsta ≥ 75 de ani . Deși la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, atât B R-CAP cât și R -CHOP au fost
mai puțin tolerate, rata de apariţie a evenimentelor adverse grave în grupul BR-CAP a fost de 68%,
comparativ cu 42% în grupul R -CHOP.
Diferenţe semnificative în ceea ce priveşte profilul de siguranţă al bortezomib administrat subcutanat
comparativ cu bortezomib administrat intravenos în monoterapie
În studiul de fază III, pacienţii trataţi cu bortezomib administrat subcutanat în comparaţie cu cei care
au fost trataţi prin administrare intravenoasă, au avut incidenţa generală mai redusă cu 13%, a
reacţiilor adverse legate de tratament cu toxicitate de grad 3 sau mai mare şi o incidenţă cu 5% mai
mică a întreruperii tratamentului cu bortezomib. Incidenţa generală de apariţie a diareei, durerilor
gastrointestinale şi abdominale, a afecţiunilor astenice, infecţiilor tra ctului respirator superior şi a
neuropatiilor periferice a fost mai redusă cu 12%-15% la grupul cu administrare subcutanată decât la
grupul cu administrare intravenoasă. În plus, incidenţa neuropatiilor periferice de grad 3 sau mai mare
a fost redusă cu 10 % şi rata întreruperii tratamentului din cauza neuropatiilor periferice a fost redusă
cu 8% la grupul cu administrare subcutanată în comparaţie cu grupul cu administrare intravenoasă.
22
Şase la sută dintre pacienţi au avut o reacţie adversă locală la administrarea subcutanată, de cele mai
multe ori eritem. Aceste cazuri s- au rezolvat într-o perioadă cu o mediană de 6 zile, la unii pacienţi
fiind necesară modificarea dozei. Doi (1%) dintre pacienţi au avut reacţii adverse severe: 1 caz de
prurit şi 1 caz de eritem.
Incidenţa decesului în timpul tratamentului a fost de 5% în grupul de tratament cu administrare
subcutanată şi de 7% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă. Incidenţa decesului
determinat de “progresia bolii” a fost de 18% în grupul de tratament cu administrare subcutanată şi de
9% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă.
Repetarea tratamentului la pacienţii cu mielom multiplu în faza de recădere
Într-un studiu efectuat la 130 pacienţi cu mielom multiplu în faza de recăder e la care s-a repetat
tratamentul cu bortezomib, pacienţi care au avut anterior un răspuns parţial la schema terapeutică care
a conţinut bortezomib, cele mai frecvente reacţii adverse care au apărut la cel puţin 25% dintre
pacienţi au fost trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia de toate gradele (37%), diareea
(35%) şi constipaţia (28%). Au fost observate toate gradele de neuropatie periferică şi respectiv,
neuropatie periferică de G rad ≥3 la 40% şi, respectiv 8,5% dintre pacienţi.
Raportarea reacţ iilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.an m.ro.
4.9 Supradozaj
La pacienţi, supradozajul cu doze mai mari de două ori decât dozele recomandate s -a asociat cu
instalarea acută a hipotensiunii arteriale simptomatice şi a trombocitopeniei cu evoluţie letală. Pentru
studiile farmacologice preclini ce de siguranţă cardiovasculară vezi pct. 5.3.
Nu se cunoaşte un antidot specific pentru supradozajul cu bortezomib. În eventualitatea unui
supradozaj, funcţiile vitale ale pacientului trebuie monitorizate şi trebuie acordată asistenţă medicală
adecvată d e susţinere a tensiunii arteriale (precum administrarea de lichide , substanţe presoare şi/sau
agenţi inotropi) şi a temperaturii corpului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Ant ineoplazice, alte antineoplazice. Cod ATC: L01XX32.
Mecanismul de acţiune
Bortezomib este un inhibitor proteazomal. Este special conceput să inhibe activitatea asemănătoare
chemotripsinei a proteazomului 26S în celulele de mamifer. Proteazomul 26S este un complex proteic
mare care degradează proteinele de care se leagă ubicuitina. Calea metabolică ubicuitin- proteazomală
are un rol esenţial în reglarea turnover -ului proteinelor specifice, menţinând astfel homeostazia în
interiorul celulelor. Inhibarea prote azomului 26S împiedică această proteoliză ţintită şi afectează
multiplele cascade de semnale din interiorul celulei, având ca rezultat final apoptoza celulei
neoplazice.
Bortezomib prezintă selectivitate mare pentru proteazom. La concentraţii de 10 µ M, bortezomib nu
inhibă niciunul dintr -o mare varietate de receptori şi proteaze cercetate şi este de peste 1500 ori mai
selectiv faţă de proteazom decât faţă de următoarea enzimă pe care o preferă. Cinetica inhibării
proteazomale s- a evaluat in vitro şi s-a ev idenţiat că bortezomib disociază de pe proteazom cu un timp
23
de înjumătăţire plasmatică t
1/2 de 20 minute, prin aceasta demonstrând că inhibarea proteazomală prin
bortezomib este reversibilă.
Inhibarea proteazomală mediată prin bortezomib afectează celulel e neoplazice în câteva moduri,
incluzând, dar fără a se limita la, alterarea proteinelor de reglare, care controlează progresia ciclului
celular şi activarea factorului nuclear kappa B (NF -kB). Inhibarea proteazomului are ca rezultat
oprirea ciclului celul ar şi apoptoza. NF-kB este un factor de transcripţie a cărui activare este necesară
pentru multe aspecte ale genezei tumorale, inclusiv creşterea şi supravieţuirea celulară, angiogeneza,
interacţiunile celulă -celulă şi metastazarea. În cadrul mielomului multiplu, bortezomib afectează
capacitarea celulelor mielomatoase de a interacţiona cu micromediul din măduva osoasă.
Cercetările experimentale au demonstrat că bortezomib este citotoxic pentru o varietate de tipuri de
celule neoplazice şi că celulele neopl azice sunt mult mai sensibile la efectele pro -apoptotice ale
inhibării proteazomale decât celulele normale. Bortezomib determină scăderea creşterii tumorale in
vivo la multe modele tumorale preclinice, inclusiv în mielomul multiplu.
Date rezultate din stu dii cu bortezomib efectuate in vitro, ex -vivo şi la modele animale sugerează că
acesta creşte diferenţierea şi activitatea osteoblastelor şi inhibă funcţia osteoclastelor. Aceste efecte au
fost observate la pacienţi cu mielom multiplu diagnosticaţi cu o boală osteolitică în stadiu avansat şi
care au fost trataţi cu bortezomib.
Eficacitatea clinică la pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior:
Un studiu clinic prospectiv (MMY -3002 VISTA), de fază III, deschis, randomizat (1:1), internaţional,
care a inclus 682 pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, a fost efectuat pentru a determina dacă
bortezomib (1,3 mg/m
2 administrat intrave nos) în asociere cu melfalan (9 mg/m2) şi prednison
(60 mg/m2) a determinat o îmbunătăţire a timpului până la progresia bolii (TPP) comparativ cu
melfalan (9 mg/m2) şi prednison (60 mg/m2). Tratamentul a fost administrat pentru maximum 9 cicluri
(aproximativ 54 săptămâni) şi a fost întrerupt precoce datorită progresiei bolii sau a toxicităţii majore.
Vârsta mediană a pacien ţilor din studiu a fost de 71 de ani, 50% au fost de sex masculin, 88% au
aparţinut rasei albe, iar scorul median al statusului de performanţă Karnofsky al pacienţilor a fost de
80. În 63%/25%/8% din cazuri , pacienţii sufereau de mielom multiplu IgG/IgA/cu lanţ uşor, mediana
hemoglobinei era de 105 g/l, iar numărul median de trombocite era de 221,5 x 10
9/l. Proporţii similare
de pacienţi aveau clearance -ul creatininei ≤ 30 ml/min (3% în fiecare braţ).
În momentul analizei interimare programate, criteriul f inal principal, timpul până la progresia bolii a
fost îndeplinit şi pacienţilor din grupul M+P li s -a propus tratament B +M+P. Perioada de urmărire
mediană a fost de 16,3 luni. Actualizarea finală a ratei de supravieţuire a fost făcută cu o valoare
mediană a duratei de urmărire de 60,1 luni. S -a observat o îmbunătăţire statistic semnificativă a ratei
de supravieţuire în favoarea grupului tratat cu B +M+P (RR=0,695; p=0,00043), în pofida utilizării
ulterioare a tratamentelor care au inclus scheme de administrare pe bază de bortezomib. Valoarea
mediană a duratei de supravieţuire în grupul tratat cu B+M+P a fost de 56,4 luni, comparativ cu 43,1
luni în grupul tratat cu M+P. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 11:
Tabelul 11: Rezultatele e ficacităţii după actualizarea finală a supravieţuirii în studiul VISTA
Criteriul final de eficacitate B+M+P
n=344
M+P
n=338
Timp până la progresia bolii –
Evenimente n (%)
101 (29)
152 (45)
Medianăa (95% IÎ) 20,7 luni
(17,6, 24,7)
15,0 luni
(14,1, 17,9)
Rată de riscb
(IÎ 95%)
0,54
(0,42, 0,70)
Valoarea pc 0,000002
Supravieţuire fără progresia bolii
Evenimente n (%)
135 (39)
190 (56)
Medianăa (95% CI) 18,3 luni
(16,6, 21,7)
14,0 luni
(11,1, 15,0)
Rată de riscb 0,61
24
(IÎ 95%) (0,49, 0,76)
Valoare pc 0,00001
Supravieţuirea generală
Evenimente (decese) n (%)
176 (51,2) 211 (62,4)
Medianăa
(95% IÎ)
56,4 luni
(52,8, 60,9)
43,1 luni
(35,3, 48,3)
Rată de riscb
(IÎ 95%)
0,695
(0,567, 0,852)
Valoare pc 0,00043
Rata de răspuns
populaţiee n=668
n=337 n=331
RCf n (%) 102 (30) 12 (4)
RPf n (%) 136 (40) 103 (31)
nRC n (%) 5 (1) 0
RC+RPf n (%) 238 (71) 115 (35)
Valoare pc < 10-10
Scăderea proteinei plasmatice M
populaţieg n=667
n=336 n=331
>=90% n (%) 151 (45) 34 (10)
Timpul până la primul răspuns RC + RP
Mediană 1,4 luni 4,2 luni
Durata medianăa a răspunsului
RCf 24,0 luni 12,8 luni
RC+RPf 19,9 luni 13,1 luni
Timpul până la următorul tratament
Evenimente n (%)
224 (65,1)
260 (76,9)
Medianăa
(95% IÎ)
27,0 luni
(24,7, 31,1)
19,2 luni
(17,0, 21,0)
Rată de riscb
(IÎ 95%)
0,557
(0,462, 0,671)
Valoare pc < 0,000001
Criteriul final de eficacitate B+M+P
n=344
M+P
n=338 a Estimare Kaplan-Meier. b Estimarea ratei de risc se bazează pe modelul CoX de risc proporţional, adaptat pentru factorii de stratificare:
ß
2- microglobulină, albumină şi regiune geografică. O rată de risc mai mică decât 1 indică un avantaj pentru
VMP
c Valoarea nominală a p calculată cu testul log -rank stratificat; adaptat pentru factorii de stra tificare: β2-
microglobulină, albumină şi regiune geografică
d Valoarea p pentru Rata de Răspuns (RC + RP) din testul chi -pătrat Cochran -Mantel -Haenszel ajustat pentru
factori de stratificare
e Populaţia evaluabilă include pacienţii care au avut boală măsur abilă în momentul iniţial f RC =Răspuns complet; RP=Răspuns parţial, Criteriu EBMT g Toţi pacienţii randomizaţi cu mielom secretor
* Rata de supravieţuire actualizată pe baza unei valori mediane a duratei de urmărire de 60,1 luni
IÎ=Interval de încredere
Pacienţi eligibili pentru transplant de celule stem
Două studii randomizate, deschise, multicentrice, de fază III (IFM -2005 -01, MMY -3010) s -au
desfăşurat pentru a demonstra siguranţa şi eficacitatea bortezomib în asocieri duble şi triple cu alte
substanţe chimioterapice, ca terapie de inducţie înaintea transplantului de celule stem, la pacienţi cu
mielom multiplu, netrataţi anterior.
În studiul IFM -2005 -01 tratamentul cu bortezomib în asociere cu dexametazonă [ BDx, n=240] a fost
comparat cu tratamentul cu vincristină- doxorubicină -dexametazonă [ VDDx, n=242]. La pacienţii din
grupul de tratament cu BDx s -au administrat patru cicluri de 21 de zile, fiecare constând din
bortezomib (1,3 mg/m
2 administrat intravenos de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, şi 11) şi
25
dexametazonă
administrată pe cale orală (40 mg pe zi în zilele 1 - 4 şi zilele 9 - 12, în Ciclurile 1 şi 2,
şi în zilele 1 - 4 în Ciclurile 3 şi 4). Transplantul autolog de celule stem s- a efectuat la 198 (82%)
pacienţi şi la 208 (87%) dintre pacie nţii din grupurile de tratament cu VDDx şi, respectiv B Dx; la
majoritatea pacienţilor s -a efectuat o singură procedură de transplant. Datele demografice ale
pacienţilor şi caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost similare la cele două grupuri de
tratament. Vârsta medie a pacienţilor din studiu a fost de 57 de ani, 55% dintre pacienţi erau de sex
masculin şi 48% dintre pacienţi au prezentat risc citogenetic mare. Durata mediană a tratamentului a
fost de 13 săptămâni pentru grupul VDDx şi de 11 săpt ămâni pentru grupul B Dx. Numărul median de
cicluri administrate ambelor grupuri a fost de 4 cicluri. Criteriul final principal de eficacitate al
studiului a fost rata de răspuns post -inducţie (RC+nRC). O diferenţă a ratei de răspuns semnificativă
statistic a RC+nRC s -a observat în favoarea grupului la care s -a administrat bortezomib în asociere cu
dexametazonă. Alte criterii secundare de evaluare a eficacităţii au inclus ratele de răspuns post-
transplant (RC+nRC, RC+nRC+RPFB+RP), supravieţuirea fără progresia bolii, supravieţuire
generală. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 12.
Tabelul 12: Rezultatele de eficacitate din studiul IFM -2005- 01
Criterii finale BDx VDDx OR; IÎ 95%;
Valoare Pa
IFM-2005-01 N=240 (ITT population) N=242(ITT population)
RR (Post-inducţie)
*R C+n RC
RC+nRC+RPFB+RP %
(IÎ 95%)
14,6 (10,4, 19,7)
77,1 (71,2, 82,2)
6,2 (3,5, 10,0)
60.7 (54.3, 66,9)
2,58 (1.37, 4,85);
0,003 2,18 (1,46,
3,24); < 0,001
RR(Post-transplant)b
RC+n RC
RC+nRC+RPFB+RP %
(IÎ 95%)
37,5 (31,4, 44,0)
79,6 (73.9, 84,5)
23,1 (18,0, 29,0)
74,4 (68,4, 79,8)
1,98 (1,33, 2,95);
0,001 1,34 (0,87,
2,05); 0,179
IÎ= interval de încredere; RC=răspuns complet; nRC=răspuns apropiat de răspunsul complet; RR=rată de
răspuns; B=bortezomib; BDx=bortezomib, dexameta zonă; VDDx=vincristină, doxorubicină, dexametazonă;
RPFB=răspuns parţial foarte bun; RP=răspuns parţial, OR=risc relativ estimat;
* Criteriul final principal
a OR pentru ratele de răspuns pe baza estimărilor Mantel -Haenszel pentru riscul relativ estimat pe ntru tabele
stratificate; valorile p după testul Cochran Mantel -Haenszel.
b Se referă la rata răspunsului după al doilea transplant la pacienţii la care s -a efectuat al doilea transplant
(42/240 [18% ] la pacienţii din grupul BDx şi 52/242 [21%] la pacienţ ii din grupul VDDx).
Observaţie: o valoare a OR > 1 indică un avantaj pentru terapia de inducţie ce conţine B.
În studiul MMY-3010 tratamentul de inducţie cu bortezomib în asociere cu talidomidă şi
dexametazonă [ BTDx, n=130] a fost comparat cu tratamentul cu talidomidă - dexametazonă [TDx,
n=127]. La pacienţii din grupul de tratament cu B TDx s-au administrat şase cicluri de 4 săptămâni,
fiecare constând din bortezomib (1,3 mg/m
2 administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, şi
11, urmat de o peri oadă de pauză de 17 zile începând din ziua 12 şi până în ziua 28), dexametazonă
(doză de 40 mg administrată pe cale orală în zilele 1 - 4 şi zilele 8 - 11) şi talidomidă (administrare pe
cale orală în doză de 50 mg zilnic în zilele 1 -14, apoi doza este crescută la 100 mg în zilele 15-28 şi
ulteri or la 200 mg zilnic).
Transplantul autolog de celule stem s- a efectuat la 105 (81%) pacienţi din grupul de tratament cu
B TDx şi la 78 (61%) pacienţi din grupul de tratament cu TDx. Datele demografice ale pacienţilor şi
caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost similare la cele două grupuri de tratament. Vârsta
mediană a pacienţilor din grupurile B TDx şi, respectiv TDx a fost de 57 de ani respectiv 56 de ani,
99% respectiv 98% dintre pacienţi au aparţinut ras ei albe şi 58% respectiv 54% dintre pacienţi au fost
de sex masculin. În grupul de tratament B TDx, 12% dintre pacienţi au fost clasificaţi ca având risc
mare citogenetic comparativ cu 16% dintre pacienţii din grupul de tratament TDx. Durata mediană a
trata mentului a fost de 24,0 săptămâni şi numărul de cicluri de tratament administrate a fost de 6,0,
tratamentul a fost uniform în grupurile de tratament.
Criteriul final principal de eficacitate al studiului au fost ratele de răspuns post -inducţie şi
posttransplant (RC+nRC). A fost observată o diferenţă semnificativă statistic a RC+nRC în favoarea
grupului la care s -a administrat bortezomib în asociere cu dexametazonă şi talidomidă. Alte criterii
26
secundare de evaluare a eficacităţii au inclus supravieţuirea fără progresia bolii şi supravieţuirea
generală. Rezultatele de eficacitate principale sunt prezentate în Tabelul 13.
Table 13: Rezultatele de eficacitate din studiul MMY -3010
Criterii finale BTDx TDx OR; IÎ 95%;
Valoare Pa
MMY-3010 N=130 (populaţia în
intenţie de tratament)
N=127 (populaţia în
intenţie de tratament)
*RR (Post-inducţie)
RC+nRC RC+nRC +RP
% (IÎ 95%)
49,2 (40,4, 58,1)
84,6 (77,2, 90,3)
17.3 (11,2, 25,0)
61.4 (52,4, 69,9)
4,63 (2,61,
8,22); < 0,001a
3,46 (1,90,
6,27); < 0,001a
*RR (Post-transplant)
RC+nRC RC+nRC +RP
% (IÎ 95% )
55,4 (46,4, 64,1)
77,7 (69 ,6, 84,5)
34,6 (26,4, 43,6)
56,7 (47,6, 65,5)
2,34 (1,42,
3,87); 0,001a
2,66 (1,55,
4,57); < 0,001a
IÎ=interval de încredere; RC=răspuns complet; nRC=răspuns apropiat de răspunsul complet; RR=rată de răspuns;
B=bortezomib; BTDx=bortezomib, talidomidă, dexametazonă; TDx=talidomidă, dexametazonă; RP=răspuns
parţial, OR= risc relativ estimat;
* Criteriul final principal
a OR pentru ratele de răspuns pe baza estimărilor Mantel -Haenszel pentru ri scul relativ estimat pentru tabele
stratificate; valorile p după testul Cochran Mantel -Haenszel.
Observaţie: o valoare a OR > 1 indică un avantaj pentru terapia de inducţie ce conţine B.
Eficacitatea clinică în cazul mielomului multiplu refractar la tratament sau recidivant
Siguranţa şi eficacitatea bortezomib (administrat intravenos) s -au evaluat în 2 studii clinice cu doza
recomandată de 1,3 mg/m2: un studiu de fază III randomizat, studiu comparativ (APEX) cu
dexametazonă (Dex), la 669 pacienţi cu mielom multiplu refractar la tratament sau în faza de recădere,
la care s- au administrat anterior 1 -3 linii de tratament şi un studiu de fază II cu un singur braţ, la 202
pacienţi cu mielom multiplu refractar la tratament sau în faza de recădere, la care s -au ad ministrat
anterior cel puţin 2 cicluri de tratament şi la care s -a observat progresia bolii în cursul tratamentului cel
mai recent.
În studiul clinic de fază III, tratamentul cu bortezomib a condus la o creştere semnificativă a timpului
până la progresia bolii, o supravieţuire semnificativ crescută şi o rată de răspuns semnificativ mai
mare, comparativ cu tratamentul cu dexametazonă (vezi Tabelul 14), la toţi pacienţii precum şi la
pacienţii la care s- a administrat anterior un ciclu de tratament. Ca rezult at al analizei interimare
programate, braţul de tratament cu dexametazonă a fost oprit la recomandarea comitetului de
monitorizare a datelor şi tuturor pacienţilor randomizaţi la tratament cu dexametazonă li s -a
administrat bortezomib, indiferent de statut ul bolii. Din cauza acestei administrări încrucişate precoce,
durata mediană de supraveghere la pacienţii care au supravieţuit a fost de 8,3 luni. Atât la pacienţii
refractari la ultimul ciclu anterior de tratament, cât şi la cei care nu au fost refractari la tratament,
supravieţuirea totală a fost crescută semnificativ şi rata de răspuns a fost semnificativ mai mare în
braţul la care s -a administrat bortezomib.
Dintre cei 669 pacienţi incluşi în studiu, 245 (37%) aveau vârsta de 65 ani sau peste. Parametri i de
răspuns la tratament precum şi TTP (timpul până la progresia bolii) au rămas semnificativ mai buni
pentru bortezomib, independent de vârstă. Indiferent de valorile iniţiale ale
ß2- microglobulinei, toţi
parametrii de eficacitate (timpul până la progres ia bolii şi supravieţuirea totală, precum şi rata de
răspuns) au fost îmbunătăţiţi semnificativ în braţul la care s -a administrat bortezomib.
În populaţia refractară din studiul clinic de fază II, răspunsurile au fost stabilite de un comitet
independent d e evaluare şi criteriile de răspuns au fost cele ale Grupului European de Transplant de
Măduvă Osoasă. Mediana supravieţuirii tuturor pacienţilor incluşi a fost de 17 luni (limite extreme <1
şi 36+ luni). Această supravieţuire a fost mai mare decât mediana de supravieţuire de şase -la -nouă luni
anticipată de investigatorii clinicieni consultanţi pentru o populaţie similară de pacienţi. Prin analiza
multivariabilă, rata răspunsului a fost independentă de tipul mielomului, statutul de performanţă,
statutul deleţiei cromozomului 13 sau de numărul sau tipul tratamentelor anterioare. Pacienţii la care s-
27
au administrat anterior 2 sau 3 cicluri de tratament au prezentat o rată de răspuns de
32% (10/32) şi
pacienţii la care s- au administrat mai mult de 7 cicluri de t ratament au prezentat o rată de răspuns de
31% (21/67).
Tabelul 14: Rezumatul consecinţelor bolii din studiile de fază III (APEX) şi de fază II
Fază III Fază III Fază III Fază II
Toţi pacienţii 1 ciclu anterior de
tratament
> 1 ciclu anterior de
tratament
≥ 2 cicluri
anterioare de
tratament
Evenimente în
funcţie de timp
B
n=333a
Dex
n=336a
B
n=132a
Dex
n=119a
B
n=200a
Dex
n=217a
B
n=202a
TTP, zile [IÎ
95%]
189b [148,
211]
106b [86,
128]
212d [188,
267]
169d [105,
191]
148b
[129,
192]
87b [84, 107] 210 [154, 281]
1 an de
supravieţuire, %
[IÎ 95%]
80d
[74,85]
66d
[59,72]
89d
[82,95]
72d
[62,83]
73
[64,82]
62 [53,71] 60
Cel mai bun
răspuns (%)
B
n=315c
Dex
n=312c
B
n=128
Dex
n=110
B
n=187
Dex
n=202
B
n=193
RC 20 (6)b 2 (< 1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)**
RC + nRC 41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)**
RC+ nRC + RP 121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d 29 (26)d 64 (34)b 27 (13)b (27)**
RC + nRC+RP+
RM
146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)**
Durata
mediană
Zile (luni)
242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238
(7,8)
126 (4,1) 385*
Timpul până la
răspuns
RC + RP (zile)
43 43 44 46 41 27 38*
a Populaţia cu intenţie de tratament (ITT) b Valoarea p din testul log -rank stratificat; analiza după liniile de tratament exclude stratif icarea după istoricul
terapeutic; pRM (11%) sau RP (7%)] la tratamentul asociat.
Eficacitatea clinică a administrării subcutanate de bortezomib la pacienţi cu mielom multiplu
recidivant/refractar la tratament
Un studu des chis, randomizat, de fază III pentru demonstrarea non- inferiorităţii a comparat
eficacitatea şi siguranţa administrării subcutanate de bortezomib versus administrarea intravenoasă.
Acest stud iu a inclus 222 de pacienţi cu mielom multiplu recidivant/refractar la tratament, care au fost
randomizaţi în raport de 2:1 să primească 1,3 mg/m
2 de bortezomib, fie pe cale subcutanată sau
28
intravenoasă pentru 8 cicluri. Pacienţilor care după 4 cicluri nu
au obţinut un răspuns optim (mai puţin
decât Răspuns Complet [RC]) la terapia cu bortezomib administrat în monoterapie, li s -a permis să
primească dexametazonă 20 mg zilnic în ziua de administrare şi după administrarea bortezomib. Au
fost excluşi pacienţii care la momentul iniţial aveau neuropatie periferică de grad ≥ 2 sau un număr de
trombocite <50000/μl. Un număr total de 218 pacienţi au fost evaluabili pentru răspuns.
Acest studiu a atins obiectivul principal de non -inferioritate a ratei de răspuns (RC+ RP) după 4 cicluri
de tratament cu bortezomib în monoterapie, pentru ambele căi de administrare atât cea subcutanată cât
şi intravenoasă, 42% în ambele grupuri. În plus, obiectivul final secundar de eficacitate corelat cu
răspunsul şi durata de timp până l a apariţia evenimentului a demonstrat rezultate concordante atât
pentru administrarea subcutanată cât şi pentru cea intravenoasă (Tabel 15).
Tabelul 15: Rezumatul analizelor de eficacitate ce compară administrarea subcutanată şi cea
intravenoasă a bortezo mib
Braţul de
administrare
intravenoasă
a bortezomib
Braţul de
administrare
subcutanată a
bortezomib
Populaţia evaluabilă dpdv al
răspunsului n=73 n=145
Rata Răspunsului după 4 cicluri n
(%)
RRG (RC+RP) 31 (42)
61 (42)
Valoarea pa
0,00201
RC n (%) 6 (8)
9 (6)
RP n (%) 25 (34)
52 (36)
nRC n (%) 4 (5) 9 (6)
Rata Răspunsului după 8 cicluri n
(%)
RRG (RC+RP) 38 (52)
76 (52)
Valoarea pa
0,0001
RC n (%) 9 (12)
15 (10)
RP n (%) 29 (40)
61 (42)
nRC n (%) 7 (10) 14 (10)
Populaţia cu intenţie de tratamentb n=74 n=148
TPP, luni 9,4
10,4
(IÎ 95%) (7,6, 10,6)
(8,5, 11,7)
Rata de risc (IÎ 95%)c
0,839 (0,564, 1,249)
Valoarea pd 0,38657
Supravieţuire în absenţa progresiei
bolii, luni 8 10,2
(IÎ 95%) (6,7, 9,8)
(8,1, 10,8)
Rata de risc (IÎ 95%)c
0,824 (0,574, 1,183)
Valoarea pd 0,295
Supravieţuirea globală 1-an (%)e 76,7 72,6
(IÎ 95%) (64,1, 85,4) (63,1, 80,0) a Valoarea p este pentru ipoteza de non -inferioritate, conform căreia braţul SC îşi păs trează cel puţin 60% din
rata răspunsului pentru braţul IV. b au fost înrolaţi în studiu 222 de subiecţi; 221 de subiecţi au fost trataţi cu bortezomib c Estimarea ratei de risc se bazează pe un model Cox ajustat pentru factori de stratificare: stadializar e ISS şi
numărul de linii terapeutice anterioare. d Testul log rank ajustat pentru factori de stratificare: stadializare ISS şi numărul de linii terapeutice anterioare. e Durata mediană a urmăririi este de 11,8 luni
29
Asocierea terapeutică cu
bortezomib şi doxorubicină lipozomală pegylată (studiul DOXIL -MMY -
3001)
Un studiu multicentric, de fază III, randomizat, cu grupuri paralele , deschis, a fost efectuat la 646
pacienți pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea bortezomib plus doxorubicină lipozomală pegylată
comparativ cu monoterapia cu bortezomib la pacienți cu mielom multiplu cărora li s -a administrat cel
puțin 1 tratament anterior și care nu au înregistrat progresie a bolii în timpul terapiei cu antracicline.
Criteriul final principal de evaluare a efi cacităţii a fost TTP, în timp ce obiectivele secundare de
eficacitate au fost SG și RRG (RC + RP), utilizând criteriile Grupului European pentru sânge şi
transplant de maduvă (EBMT).
O analiză intermediară definită în protocol (pe baza a 249 evenimente TTP ) a condus la întreruperea
prematură a studiului din motive de eficacitate. Această analiză interimară a indicat o scădere a
riscului de TTP cu 45 % (IÎ 95 %, 29- 57% , p < 0,0001) pentru pacienţii trataţi cu asocierea
terapeutică cu bortezomib și doxorubic ină lipozomală pegylată. Mediana TPP a fost de 6,5 luni pentru
pacienţii trataţi cu bortezomib în monoterapie, comparativ cu 9,3 luni pentru pacienţii cărora li s -a
administrat terapie de asociere cu bortezomib plus doxorubicină lipozomală pegylată. Aceste rezultate,
deși nu foarte elaborate, au constituit analiza finală definită de protocol.
Asocierea terapeutică cu bortezomib şi dexametazonă
În lipsa unei comparații directe între monoterapia cu bortezomib și asocierea terapeutică cu
bortezomib şi dexamet azonă la pacienţi cu mielom multiplu progresiv, s -a efectuat o analiză statistică
pe perechi corespunzătoare pentru a compara rezultatele obţinute în brațul de tratament ne -randomizat
cu bortezomib în asociere cu dexametazonă (studiu deschis, de fază II, M MY-2045), cu rezultatele
obținute în brațele de tratament cu bortezomib în monoterapie din diferite studii randomizate, de fază
III (M34101- 039 [APEX ] și DOXIL MMY -3001) în aceeași indicație.
Analiza pe perechi corespunzătoare este o metodă statistică în care pacienţii din grupul de tratament
(de exemplu, bortezomib în asociere cu dexametazona) și pacienții din grupul de comparaţie (de
exemplu, bortezomib) sunt comparabili în ceea ce priveşte factorii de confuzie prin asocierea
individuală a subiecţilor di n studiu. Aceasta minimalizează efectele factorilor de confuzie observaţi
atunci când se estimează efectele tratamentului, folosind date care nu sunt randomizate.
Au fost identificate o sută și douăzeci și șapte de perechi corespunzătoare pacienţilor. Ana liza a
demonstrat îmbunătățirea RRG (RC + RP) (risc relativ 3,769, IÎ 95 % 2,045- 6,947, p <0,001), PFS
(rata de risc 0,511; IÎ 95 % 0,309- 0,845; p = 0,008), TTP (rata de risc 0,385; IÎ 95% 0,212- 0,698,
p=0,001) pentru bortezomib în asociere cu dexametazona comparativ cu monoterapia cu bortezomib.
Sunt disponibile informaţii limitate cu privire la repetarea tratamentului cu bortezomib la pacienţii cu
mielom multiplu recidivat.
Studiul MMY -2036 (RETRIEVE) de fază II, cu un singur braţ, deschis, a fost realiz at în vederea
determinării eficacităţii şi siguranţei la repetarea tratamentului cu bortezomib. O sută treizeci de
pacienţi (cu vârsta ≥ 18 ani) cu mielom multiplu care au avut anterior cel puţin un răspuns parţial la
scemele terapeutice care au conţinut ş i bortezomib s-a repetat tratamentul din cauza progresiei bolii. A
fost început tratamentul cu bortezomib la cel puţin 6 luni după tratamentul anterior, cu ultima doză
tolerată de 1,3 mg/m
2 (n=93) sau ≤ 1,0 mg/m2 (n=37) şi s -a administrat în zilele 1, 4, 8 şi 11 la
interval de 3 săptămâni, timp de maximum 8 cicluri de tratament, fie în monoterapie, fie în asociere cu
dexametazonă, în conformitate cu standardul de îngrijire. Dexametazona a fost administrată în
asociere cu bortezomib la 83 pacienţi în Ciclul 1, cu un număr suplimentar de 11 pacienţi cărora li s -a
administrat dexametazonă în timpul ciclurilor de repetare a tratamentului cu bortezomib.
Criteriul final principal a fost cel mai bun răspuns confirmat la repetarea tratamentului şi a fost evaluat
pe baza criteriilor EBMT. Rata de răspuns cea mai bună generală (RC + RP) la repetarea tratamentului
la 130 pacienţi a fost de 38,5% (95% IÎ: 30,1, 47,4).
Eficacitatea clinică la pacienţii cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrataţi anterior
Studiul LYM 3002 a fost un studiu de fază III, randomizat, deschis ce a evaluat eficacitatea și
siguranța terapiei de asociere cu bortezomib, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison
( B R-CAP; n = 243), comparativ cu terapia cu rituximab, ciclofosfamidă, doxor ubicină, vincristină și
prednison (R -CHOP; n = 244), la pacienți adulți cu LCM, netrataţi anterior (stadiul II, III sau IV).
30
Pacienţii din braţul de tratament cu B
R-CAP au primit bortezomib (1,3 mg/m
2; în zilele 1, 4, 8, 11, cu
o perioadă de pauză într e zilele 12 - 21), rituximab 375 mg/m2 IV în ziua 1; ciclofosfamidă 750 mg/m2
IV in ziua 1; doxorubicină 50 mg/m2 IV în ziua 1; și prednison 100 mg/m2 oral, în ziua 1 până în ziua
5 a ciclului de tratament cu bortezomib cu durata de 21 zile. Pacienții care au a vut un răspuns
documentat pentru prima dată în ciclul 6, au primit două cicluri suplimentare de tratament.
Criteriul final principal de eficacitate a fost supraviețuirea fără progresia bolii, bazat pe evaluarea
Comitetului independent de evaluare (IRC). Obiectivele secundare au inclus durata de timp până
laprogresia bolii (TTP), durata de timp până la următorul tratament anti -limfom (TNT), durata
intervalului fără tratament (TFI), rata răspunsului global (RRG) și rata răspunsului complet
(RC/RCN), supravieț uirea globală (SG ) și durata răspunsului.
Caracteristicile demografice și caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost în general bine
echilibrate între cele două brațe de tratament: vârsta medie a pacienţilor a fost 66 ani, 74% au fost de
sex masculin, 66% au fost caucazieni și 32% asiatici, 69% dintre pacienți au avut un aspirat medular
pozitiv și /sau o biopsie de măduvă osoasă pozitivă pentru LCM, 54% dintre pacienți au avut un scor
de ≥ 3 la Indicele Internaţional de Prognostic (IPI), iar 76% a u avut boală în Stadiul IV. Durata
tratamentului (mediana = 17 săptămâni) și durata de urmărire (medie = 40 luni) au fost comparabile în
ambele brațe de tratament. Pacienții din ambele brațe de tratament au fost trataţi în medie cu 6 cicluri
de tratament i ar 14% din subiecții din grupul B R-CAP și 17% din pacienții din grupul R -CHOP au
primit 2 cicluri suplimentare de tratament. Majoritatea pacienților din ambele grupuri au finalizat
tratamentul, 80% în grupul BR -CAP și 82% în grupul R -CHOP. Rezultatele priv ind eficacitatea sunt
prezentate în tabelul 1516:
Tabelul 1516 : Rezultate privind eficacitatea din studiul LYM -3002
Criteriul final de eficacitate BR-CAP R-CHOP
n: pacienţi ITT 243 244
Supravieţuire fără progresia bolii (IRC)a
Evenimente n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) RRb (IÎ 95%)=0,63 (0,50; 0,79)
Valoarea-pd < 0,001
Medianac(IÎ 95%) (luni) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9)
Rata de răspuns
n: pacienţi cu răspuns
229 228
Răspuns complet global
(RC+RCn)f n(%)
122 (53,3%) 95 (41,7%) ORe (95% CI)=1,688 (1,148; 2,481)
p-valueg=0,007
Răspuns global
( RC+RCn +RP)h n(%)
211 (92,1%) 204 (89,5%) ORe (95% CI)=1,428 (0,749; 2,722)
Valoarea-pg=0,275 a bazată pe evaluarea Comitetului independent de evaluare (IRC) (doar date radiografice). b est imarea ratei de risc se bazează pe un model Cox stratificat în funcţie de riscul IPI şi stadiul bolii. O rată de
risc < 1 indică un avantaj în favoarea BR -CAP.
c pe baza estimatorului de produs limită Kaplan -Meier. d pe baza testului Log rank stratificat î n funcţie de riscul IPI şi stadiul bolii. e se utilizează estimarea Mantel -Haenszel privind riscul relativ estimat frecvent pentru tabelele de stratificare, în
care factori de stratificare sunt riscul IPI şi stadiul bolii. Un risc relativ estimat (OR) > 1 indică un avantaj în
favoarea BR -CAP.
f Include toate CR+CRu, în funcţie de IRC, măduvă osoasă şi LDH. g Valoarea –p din testul chi -pătrat după Cochran Mantel -Haenszel, în care factori de stratificare sunt IPI şi stadiul
bolii .
h Include toate evaluările radiografice CR+CRu+PR efectuate de IRC indiferent de verificarea în funcţie de
măduva osoasă şi LDH.
RC= Răspuns complet; RCn= Răspuns complet neconfirmat; RP=răspuns parţial; IÎ= Interval de încredere,
RR=risc relativ; OR=risc relativ estimat; ITT=Intent ia de tratament
Mediana SFP conform evaluării investigatorului a fost de 30,7 luni în grupul de tratament cu B R-CAP
și de 16,1 luni în grupul de tratament cu R -CHOP (risc relativ [RR] = 0,51; p <0,001). Un beneficiu
semnificativ statistic (p <0,001) în fa voarea grupului de tratament cu BR-CAP faţă de grupul de
tratament cu R -CHOP a fost observat pentru TTP (mediana 30,5 comparativ cu 16,1 luni), TNT
(mediana 44,5 comparativ cu 24,8 luni) și TFI (mediana 40,6 comparativ cu 20,5 luni ). Durata medie
a răspunsului complet a fost 42,1 luni în grupul de tratament cu B R-CAP , comparativ 18 luni în
grupul de tratament cu R -CHOP. Durata răspunsului global a fost cu 21,4 luni mai mare în grupul de
31
tratament cu B
R-CAP (mediana 36,5 luni comparativ cu 15,1 luni în grupul de tratament cu RCHOP).
Cu o durată medie de urmărire de 40 luni, mediana SG (56,3 luni în grupul de tratament cu RCHOP
și neatinsă în grupul de tratament cu B R-CAP) a favorizat grupul B R-CAP, (RR estimat =0,80; p =
0,173). A existat o tendinţă de prel ungire a supraviețuirii globale în favoarea grupului B RCAP; rata
estimată de supravieţuire pe 4 ani fiind de 53,9% în grupul R -CHOP și de 64,4% în grupul BR-CAP.
Pacienţi trataţi anterior pentru amiloidoza cu lanţuri uşoare (LA)
Un studiu de fază I/II des chis, nerandomizat, a fost efectuat pentru a determina siguranţa şi eficacitatea
bortezomib la pacienţii trataţi anterior pentru amiloidoză cu lanţuri uşoare (LA). Pe parcursul studiului
nu au fost observate noi motive de îngrijorare şi în mod particular bortezomib nu a produs o agravare a
afectării organelor ţintă (inimă, rinichi şi ficat). Într -o analiză experimentală a eficacităţii, la 49 de
pacienţi evaluaţi, trataţi cu doza maximă admisă de 1,6 mg/m
2 pe săptămână şi 1,3 mg/m2 de două ori
pe săptămână, a fost raportată o rată de răspuns de 67,3 % (incluzând o rată a RC de 28,6 %) măsurată
prin răspuns hematologic (proteina M). Pentru acest grup, rata de supravieţuire combinată la 1 an a
fost de 88,1 %.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicament ului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu bortezomib la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu mielom multiplu şi
cu limfom cu celule de mantă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
După administrarea intravenoasă în bolus a unei doze de 1,0 mg/m2 şi 1,3 mg/m2 la 11 pacienţi cu
mielom multiplu şi valori ale clearance -ului creatininei mai mari de 50 ml/min, mediile concentraţiilor
plasmatice maxime de bortezomib după prima doză au fost, de 57 şi respectiv 112 ng/ml. La
următoarele administrări, mediile concentraţiilor plasmatice maxime observate au fost cuprinse între
67 până la 106 ng/mL pentru doza de 1,0 mg/m
2 şi de la 89 la 120 ng/ml, pentru doza de 1,3 mg/m2.
În urma injectării intravenoase în bolus sau a injectării subcutanate a unei doze de 1,3 mg/m2 la
pacienţi cu mielom multiplu (n = 14 în grupul cu administrare intravenoasă, n = 17 în grupul cu
administrare subcutan ată), expunerea sistemică totală după administrarea dozelor repetate (ASClast) a
fost echivalentă pentru administrările subcutanate şi intravenoase. Cmax după administrare subcutanată
(20,4 ng/ml) a fost mai mică decât după administrare IV (223 ng/ml). Raportul mediei geometrice
ASClast a fost de 0,99 şi intervalele de încredere de 90% au fost 80,18% - 122,80%.
Distribuţia
Volumul mediu de distribuţie (Vd) al bortezomibului a variat între 1659 litri şi 3294 litri după
administrarea intravenoasă în doză uni că sau doze multiple de 1,0 mg/m2 sau de 1,3 mg/m2 la pacienţii
cu mielom multiplu. Aceasta sugerează că bortezomibul se distribuie într -o mare măsură în ţesuturile
periferice. Într -un interval de concentraţii de bortezomib de la 0,01 µg/ml până la 1,0 µg/ml, la om,
legarea de proteinele plasmatice in vitro a atins o medie de 82,9%. Fracţia de bortezomib legată de
proteinele plasmatice nu a fost dependentă de concentraţie.
Biotransformare
Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani şi izoenzime umane ale citocromului P450 expresie a
ADNc indică faptul că bortezomib este metabolizat oxidativ în principal prin intermediul enzimelor
3A4, 2C19 şi 1A2 ale citocromului P450. Calea metabolică principală este deborinarea pentru a forma
doi metaboliţi deboronaţi care sunt ulterior hidroxilaţi la diferiţi metaboliţi. Metaboliţii deborinaţi ai
bortezomibului nu prezintă activitate de inhibare a proteazomului 26S.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare ( t½) al bortezomibului după doze multiple a variat între
40- 193 de ore. Bortezomib este eliminat mai rapid după prima doză în comparaţie cu dozele ulterioare.
Mediile clearance- ului corporal total a fost de 102 şi 112 l/oră după prima doză, pentru doze de
32
1,0 mg/m
2, respectiv de 1,3
mg/m2 şi a variat de la 15 la 32 l/oră şi 18 la 32 l/oră după doze ulterioare,
pentru doze de 1,0 mg/m2, respectiv de 1,3 mg/m2.
Grupe speciale de pacienţi
Disfuncţie hepatică
Efectul disfuncţiei hepatice asupra farmacocineticii bortezomib a fost evaluat într -un studiu de fază I
pe perioada primului ciclu terapeutic, la 61 de pacienţi care au în principal tumori solide şi grade
variate de disfuncţie hepatică cu doze variate de bortezomib de la 0,5 la 1,3 mg/m
2.
Comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală, disfuncţia hepatică uşoară nu a alterat ASC a
dozei normalizate de bortezomib. Cu toate acestea, valorile ASC medii ale dozei normalizate au
crescut cu aproximativ 60% la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă. O doză de iniţiere
mai scăzută este recomandată la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă, iar aceşti
pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2, tabelul 6).
Disfuncţie renală
A fost efectuat un studiu de farmacocinetică la pacienţi cu diverse grade de disfuncţie renală ca re au
fost clasificaţi în funcţie de valorile c learance-ului la creatinină (Cl Cr): funcţie renală normală
(Cl Cr>60ml/min şi 1,73m², n=12), disfuncţie renală uşoară (Cl Cr=40- 59 ml/min şi 1,73m², n=10),
disfuncţie renală moderată (Cl Cr=20 -39 ml/min şi 1,73m² , n=9) şi disfuncţie renală severă (Cl Cr<20
ml/min şi 1,73m², n=3). A fost inclus în studiu şi un grup de pacienţi care efectuau dializă cărora li s-a
administrat tratament după dializă (n=8). Pacienţilor li s -a administrat bortezomib
intravenos în doză de 0,7-1,3mg/m² de două ori pe săptămână. Expunerea la bortezomib (ASC şi C
max
corectate în funcţie de doză) au fost comparabile pentru toate grupurile (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
La evaluarea in vitro a aberaţiilor cromozomiale, util izând celule ovariene de hamster chinezesc
(CHO), la concentraţii mici de 3,125 µg/ml, care a fost concentraţia cea mai mică studiată,
bortezomibul a prezentat un rezultat pozitiv privind activitatea clastogenică (aberaţii cromozomiale
structurale). Bortez omibul nu a prezentat genotoxicitate când a fost testat prin evaluarea mutagenităţii
in vitro (testul Ames) şi in vivo prin testul micronucleilor la şoarece.
Studiile de toxicitate asupra dezvoltării la şobolan şi iepure au prezentat efecte letale embrio- fetale la
doze toxice pentru femelă, dar nu şi toxicitate directă embrio -fetală la doze mai mici decât dozele
toxice pentru femela gestantă. Nu s -au realizat studii de fertilitate, dar evaluarea ţesuturilor implicate
în funcţia reproductivă a fost efectuat ă în studiile de toxicitate generală. Într -un studiu cu durata de 6
luni la şobolan s -au observat efecte degenerative atât în testicule, cât şi în ovare. De aceea, este
probabil ca bortezomib să prezinte efect potenţial asupra fertilităţii masculine sau fe minine. Nu s-au
realizat studii de dezvoltare peri - şi postnatală.
În studii multi- ciclu de toxicitate generală efectuate la şobolan şi maimuţă, principalele organe ţintă au
inclus tractul gastro -intestinal având ca rezultat vărsături şi/sau diaree; ţesut urile hematopoietic şi
limfatic rezultând citopenie în sângele periferic, atrofia ţesutului limfatic şi hipocelularitatea măduvei
osoase hematopoietice, neuropatie periferică (observată la maimuţă, şoarece şi câine) implicând axonii
nervilor senzitivi şi u şoare modificări la nivelul rinichiului. După întreruperea tratamentului, în toate
aceste organe ţintă s- a demonstrat o recuperare parţială până la totală.
Pe baza studiilor la animale, traversarea barierei hemato -encefalice de către bortezomib pare să fi e
scăzută dacă aceasta există şi relevanţa la om nu este cunoscută.
Studiile farmacologice de siguranţă cardiovasculară la maimuţă şi câine au evidenţiat că doze
administrate intravenos de aproximativ două până la trei ori doza clinică recomandată exprima tă în
mg/m2 sunt asociate cu creşteri ale frecvenţei cardiace, scăderea contractilităţii, hipotensiune arterială
şi letalitate.
33
La câine, scăderea contractilităţii cardiace şi hipotensiunea arterială au prezentat răspuns la intervenţia
rapidă cu medicamente inotrop pozitive şi vasopresoare. Mai mult, în studii
le efectuate la câine s-a
observat o creştere uşoară a intervalului QT corectat.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E421)
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu treb uie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon închis
3 ani
Soluţia reconstituită
Stabilitatea fizico -chimică a soluţiei reconstituite a fost demonstrată pentru o durată de 8 ore la
25°C /60% RH, păstrată la întuneric, în flaconul original şi într -o seringă de polipropilenă .
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării constitui e responsabilitatea utilizatorului, şi
în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 ore , la temperaturi de 2 °C-8°C ,
decât dacă reconstituirea /
diluarea (etc) a avut loc în condiții aseptice controlate și validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
Pentru condiţii de depozitare după reconstituirea soluţiei, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Bortezomib Glenm ark 1 mg este disponibil în flacoane de sticlă incoloră de tip I cu capacitate de 6 ml,
prevăzut e cu dop din cauciuc bromobutilic şi o capsă din aluminiu tip flip-off de culoare verde .
Bortezomib Glenmark 3,5 mg este disponibil în flacoane de sticlă incol oră de tip I cu capacitate de 10
ml, prevăzute cu dop din cauciuc bromobutilic şi o capsă din aluminiu tip flip -off de culoare albastru.
Fiecare ambalaj conţine un flacon de unică folosinţă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializ ate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipular e
Precauţii generale
Bortezomib este un medicament citotoxic. De aceea, Bortezomib Glenmark trebuie manipulat şi
preparat cu prudenţă. Se recomandă utilizarea mănuşilor şi a altor piese de îmbrăcăminte cu rol
protector pentru a preveni contactul cu pielea.
Tehnica aseptică trebuie respectată strict în timpul manipulării medicamentului Bortezomib
Glenmark deoarece acesta nu conţine nici un conservant.
34
Au existat ca
zuri letale de administrare inadecvată a bortezomibului pe cale intratecală. Bortezomib
Glenmark 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează numai pe cale intravenoasă, în timp
ce Bortezomib Glenmark 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă s e administrează intravenos sau
subcutanat . Bortezomib Glenmark nu trebuie administrat intratecal.
Instrucţiuni pentru reconstituire
Bortezomib Glenmark trebuie reconstituit de un profesionist în domeniul sănătăţii.
Fiecare flacon 6R (cu volum nominal de 6 ml) de Bortezomib Glenmark trebuie reconstituit cu 1 ml
din soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Dizolvarea pulberii liofilizate este
completă în mai puţin de 2 minute. După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 1 mg de
bortezomib. Soluţia reconstituită este limpede şi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7.
Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual înainte de administrare, pentru a observa eventualele
particule sau modificări de culoare. Dacă este observată orice modificare de culoare sau particule în
suspensie, soluţia reconstituită trebuie eliminată.
Injecţie intravenoasă
Fiecare flacon 10R (cu volum nominar de 10 ml ) de Bortezomib Glenmark trebuie reconstituit cu 3,5
ml din soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg /ml (0,9 %). Dizolvarea pulberii liofilizate este
completă în mai puţin de 2 minute.
După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 1 mg de bortezomib. Soluţia reconstituită este
limpede şi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7.
Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual înainte de administrare, pentru a observa eventualele
particule sau modificări de culoare. Dacă este observată orice modifcare de culoare sau particule în
suspensie, soluţia reconstituită trebuie eliminată.
Injecţie subcutanată
Fiecare flacon de 10R (cu volum nominar de 10 ml) de Bortezomib Glenmark trebuie reconstituit cu
1,4 ml din soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Dizolvarea pulberii liofilizate este
completă în mai puţin de 2 minute. După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 2,5 mg de
bortezomib. Soluţia reconstituită este limpede şi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7. Soluţia
reconstituită trebuie inspectată vizual înainte de administrare, pentru a observa eventualele particule
sau modificări de culoare. Dacă este observată orice modifcare de culoare sau particule în suspensie,
soluţia reconstituită trebuie eliminată.
Procedură pentru distrugerea adecvată a deşeurilor
Bortezomib Glenmark este numai pentru folosinţă unică.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvĕzdova 1716/2b,
140 78 Praga 4,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7883/2015/01
7884/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
35
Autorizare – Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website- ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bortezomib Glenmark 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă
Bortezomib Glenmark 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine bortezomib 1 mg (sub formă de Ester manitol boronic).
Fiecare flacon conţine bortezomib 3,5 mg (sub formă de E ster manitol boronic).
După reconstituire, 1 ml soluţie pentru injecţie intravenoasă conţine bortezomib 1 mg.
După reconstituire, 1 ml soluţie pentru injecţie subcutanată conţine bortezomib 2,5 mg.
Pentru lista tuturo r excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă.
Pulbere sau aglomerat de culoare alb ă până la aproape alb ă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Bort ezomib Glenmark administrat în monoterapie sau în asociere cu doxorubicină lipozomală pegylată
sau dexametazonă este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu progresiv , la
care s- a administrat anterior cel puţin un tra tament şi la care s-a efectuat un transplant de celule stem
hematopoietice sau nu au indicaţie pentru un astfel de transplant.
Bortezomib Glenmark în asociere cu melfalan şi prednison este indicat pentru tratamentul pacienţilor
adulţi cu mielom multiplu netrataţi anter ior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari
asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.
Bortezomib Glenmark în asociere cu dexametazonă sau cu dexametazonă şi talidomidă este indicat
pentru iniţierea tratamentului la pacienţi i adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care sunt
eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.
Bortezomib Glenmark în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison este indicat
în tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom cu celule de mantă , netrataţi anterior şi care nu sunt eligibili
pentru transplant de celule stem hematopoietice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi administrat sub supravegherea unu i medic specialist şi cu experienţă în
utilizarea medicamentelor chimioterapice. Bortezomib trebuie reconstituit de un profesionist în
domeniul sănătăţii.
2
Doze pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv (pacienţi trataţi cu cel puţin o terapie
anteri oară)
Monoterapie
Bortezomib pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau
subcutanată în doza reco mandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de
două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile.
Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă ca la pacienţi să
se administreze 2 cicluri terapeutice cu bortezomib după confirmarea unui răspuns complet. De
asemenea, se recomandă ca la pacienţii care răspund la tratament, dar la care nu se obţine o remisiune
completă, să se administreze un total de 8 cicluri terapeutice cu bortezomib. Între administrarea
dozelor consecutive de bortezomib trebuie păstrat un inte rval de timp de cel puţin 72 ore.
Ajustări ale doz ei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru monoterapie
Tratamentul cu Bortezomib Glenmark trebuie întrerupt la apariţia oricărui efect toxic non- hematologic
de Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia, după cum este prezentat mai jos (vezi
şi pct.4.4). Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu bortezomib poate fi
reiniţiat cu o doză scăzută cu 25% (de la 1,3 mg/m
2, scăzută la 1,0 mg/m2; de la 1,0 mg/m2, scăzută la
0,7 mg/m2). Dacă efectele toxice nu se remit sau dacă reapar la cea mai mică doză, trebuie luată în
considerare întreruperea tratamentului cu bortezomib, cu excepţia cazului în care beneficiul
tratamentului depăşeşte clar riscul.
Durerea neuropată şi/sau neuropatia periferică
Pacienţii cu durere neuropată şi/sau neuropatie periferică determinată de administrarea de bortezomib
trebuie trataţi după cum este prezentat în Tabelul 1 (vezi pct 4.4). Pacienţii cu neuropatie severă
preexistentă p ot fi trataţi cu bortezomib numai după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu.
Tabelul 1: Modificări recomandate* ale dozei la pacienţii cu neuropatie determinată de bortezomib
Severitatea neuropatiei Modificarea dozei
Gradul 1 (pierderea asimptomatică a reflexelor
tendinoase profunde sau parestezii) fără dureri sau
pierderea funcţiei
Niciuna
Gradul 1 cu dureri sau Gradul 2 (simptome moderate;
limitarea activităţilor cotidiene (AC)
instrumentale**)
Scăderea dozei de bortezomib la 1,0 mg/m2 sau
Schimbarea ritmului de administrare a
bortezomib la 1,3
mg/m2 o dată pe săptămână
Gradul 2 cu dureri sau Gradul 3 (simptome severe;
limitarea AC de autoîngrijire***)
Întreruperea tratamentului cu bortezomib până
la remiterea simptomelor de toxicitate. Când
efectele toxice s- au remis, se reiniţiază
tratamentul cu bortezomib, se scade doza la
0,7 mg/m2 o dată pe săptămână
Gradul 4 (consecinţe cu risc letal; se recomandă
intervenţie imediată)şi/sau neuropatie vegetativă
severă
Se întrerupe tratamentul cu bortezomib
* Pe baza modificărilor dozelor în studiile de fază II şi III la pacienţi cu mielom multiplu şi a
experienţei după punerea pe piaţă. Clasificare pe baza Criteriilor Comune de Toxicitate ale NCI,
CTCAE v 4.0.
** AC instrumentale : se referă la gătit, mersul la cumpărături după alimente sau haine, folosirea
telefonului, gestionarea banilor, etc;
*** AC de autoîngrijire : se referă la spălat, îmbrăcat şi dezbrăcat, hrănire, folosirea toaletei,
administrarea medicamentelor, fără a fi imobilizat la pat.
As ocierea terapeutică cu doxorubicina lipozomală pegylată
Bortezomib 1 mg şi 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare
intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe
săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata
de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de
timp dintre dozele consecutive de Bortezomib Glenmark trebuie să fie de minim 72 de ore.
3
Doxorubicina lipozomală pegylată
se administrează în doză de 30 mg/m
2 în ziua 4 a ciclului de
tratament cu bortezomib, prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, administrată după injectarea
bortezomib.
Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atâta timp cât pacienţii nu au prezentat
progresie a bolii şi tolerează tratamentul. Pacienţii care au obţinut un răspuns complet pot continua
tratamentul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspuns ului complet, chiar dacă aceasta
înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pacienţii a le căror valori de
paraproteină continuă să scadă după 8 cicluri pot continua tratamentul atât timp cât terapia este tolerat ă
şi continuă să răspundă la aceasta.
Pentru informaţii suplimentare despre doxorubicina lipozomală pegylată, vezi Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru aceasta.
Asocierea terapeutică cu dexametazonă
Bortezomib Glenmark 1 mg sau 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin
injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două
ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu
durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul
de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.
Dexametazona se administrează oral în doză de 20 mg în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 şi 12 din ciclul de
tratament cu Bortezomib Glenmark .
La pacienţii care obţin un răspuns sau boala se stabilizează după 4 cicluri cu acest tratament asociat se
poate continua administrarea aceleiaşi asocieri pentru maximum 4 cicluri suplimentare.
Pentru informaţii suplime ntare despre dexametazonă, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului
pentru aceasta.
Ajustarea dozei în asocierea terapeutică la pacienţi cu mielom multiplu progresiv
Pentru ajustarea dozei de bortezomib în cazul utilizării asocierii terapeutic e, urmaţi ghidurile de
modificare a dozei descrise mai sus în cazul monoterapiei.
Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule
stem hematopoietice
Asocierea terapeutică cu melfalan şi prednison
Bortezomib Glenmark 1 mg sau 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este administrat prin injecţie
intravenoasă sau subcutanată în asociere cu melfalan şi prednison administrate pe cale orală, după cum
este prezentat în Tabelul 2. O perioadă de 6 săptămâni este considerată a fi un ciclu de tratament. În
cadrul Ciclurilor 1 -4, bortezomib este administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25,
29 şi 32. În cadrul Ciclurilor 5-9, bortezomib este administrat o dată pe săptămână în zilele 1, 8, 22 şi
29. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim um 72 de ore.
Melfalan şi prednison trebuie administrate oral în zilele 1, 2, 3 şi 4 din prima săptămână a fiecărui
ciclu de tratament cu bortezomib. Se administrează no uă cicluri de tratament asociat.
Tabelul 2: Doze recomandate pentru bortezomib, când este utilizat în asociere cu melfalan şi
prednison
Bortezomib de două ori pe săptămână (Ciclurile 1-4)
Săptămâna 1 2 3 4 5 6
B
(1,3 mg/m2)
Ziua -- -- Ziua
1 4
Ziua Ziua
8 11
perioadă
de pauză
Ziua Ziua
22 25
Ziua Ziua
29 32
perioa
dă de
pauză
M (9 mg/m2)
P (60 mg/m2)
Ziua Ziua Ziua Ziua
1 2 3 4
-- -- perioadă
de pauză
-- -- -- -- perioa
dă de
Bortezomib o dată pe săptămână (Ciclurile 5-9)
Săptămâna 1 2 3 4 5 6
B
(1,3 mg/m2)
Ziua
1
-- -- -- Ziua 8 perioadă
de pauză
Ziua 22 Ziua 29 perioa
dă de
pauză
4
M (9 mg/m2)
P (60 mg/m2)
Ziua Ziua Ziua Ziua
1 2 3 4
-- perioadă
de pauză
-- perioa
dă de
pauză
B= bortezomib; M = melfalan, P= prednison
Ajustările dozei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru terapia asociată cu
melfalan şi prednison
Înainte de începerea unui nou ciclu de tratament:
• Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 70 x 10
9/l şi numărul absolut de neutrofile trebuie să fie
≥ 1,0 x 109/l
• Efectele toxice altele decît cele hematologice trebuie să se remită până la Gradu l 1 sau valoarea
iniţială
Tabelul 3: Modificări ale dozei în timpul ciclurilor ulterioare ale terapiei cu bortezomib în asociere
cu melfalan şi prednison
Toxicitate Modificarea dozei sau întreruperea
tratamentului
Toxicitate hematologică în timpul unui ciclu
• Dacă în ciclul anterior se observă neutropenie
sau trombocitopenie prelungită de Grad 4 sau
trombocitopenie cu hemoragie
În următorul ciclu trebuie avută în vedere
scăderea dozei de melfalan cu 25%.
• Dacă numărul de trombocite <30 x109/l sau
NAN <0,75 x 109/l într-o zi în care se
administrează bortezomib (alta decât ziua 1)
Terapia cu bortezomib trebuie întreruptă
• Dacă nu sunt administrate mai multe doze de
bortezomib dintr -un ciclu ( ˃3 doze în timpul
administrării de două ori pe săptămână sau ˃ 2
doze în timpul administrării o dată pe
săptămână)
Doza de bortezomib trebuie scăzută cu un
nivel (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la
1 mg/m2 la 0,7 mg/m2)
Toxicitate alta decât cea hematologică de Gradul ≥ 3 Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt
pâ nă când simptomele toxicităţii s -au remis la
Gradul 1 sau valoarea iniţială. Apoi,
bortezomib poate fi reiniţiat cu o scădere de un
nivel a dozei (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau
de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2). Pentru durere
neuropatică şi/sau neuropatie periferică
asociate cu bortezomib, se menţine şi/sau se
modifică bortezomib după cum este prezentat
în Tabelul 1.
Pentru informaţii suplimentare privind melfalan şi prednison, citiţi Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru aceste medicamente.
Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule
stem hematopoietice (terapie de inducţie)
Asocierea terapeutică cu dexametazonă
Bortezomib Glenmark 1 mg sau 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se admini strează prin
injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două
ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu
durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament . Între
administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72
ore.
Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale
ciclului de tratament cu bortezomib.
Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice.
Asocierea terapeutică cu dexametazonă şi talidomidă
5
Bortezomib Glenmark 1 mg sau 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează p rin
injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două
ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu
durata de 28 de zile. Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între
administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72
ore.
Dexametazona se administrează pe cale orală în doza de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 a le
ciclului de tratament cu bortezomib.
Talidomida se administre ază pe cale orală în doza de 50 mg zilnic în zilele 1 -14 şi dacă este tolerată ,
doz a este crescută ulterior la 100 mg zilnic în zilele 15-28 şi apoi poate fi crescută la 200 mg zilnic
începând cu ciclul 2 (a se vedea Tabelul 4).
Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice. Se recomandă administrarea a 2 cicluri
suplimentare la pacienţii care au cel puţin un răspuns parţial.
Tabelul 4: Doze pentru asocierea terapeutică cu bo rtezomib la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi
anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice
B+ Dx Ciclurile 1 până la 4
Săptămână 1 2 3
B (1,3 mg/m2) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de pauză
Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 -
B+Dx+T Ciclul 1
Săptămână 1 2 3 4
B (1,3 mg/m2) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de
pauză
Perioadă de pauză
T 50 mg Zilnic Zilnic - -
T 100 mga - - Zilnic Zilnic
Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 - -
Ciclurile 2 până la 4b
B (1,3 mg/m2) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de
pauză
Perioadă de pauză
T 200 mga Zilnic Zilnic Zilnic Zilnic
Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 - -
B=bortezomib; Dx=dexametazonă; T=talidomidă a Doza de talidomidă este crescută la 100 mg din săptămâna 3 a ciclului 1 doar dacă este tolerată doza de 50 mg
şi la 200 mg din ciclul 2 în cazul în care doza de 100 mg este tolerată.
b Pacienţilor care obţin cel puţin un răspuns parţial după 4 cicluri li se pot administra 6 cicluri
Ajustarea dozei la pacienţii care sunt eligibili pentru transplant
Pentru ajustările dozei de bortezomib în caz de neuropatie vezi Tabelul 1.
În plus, când bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie
avută în vedere r educerea corespunzătoare a dozelor acestora în cazul apariţiei toxicităţilor, în
conformitate cu recomandările din Rezumatul caracteristicilor produsului.
Doze la pacienţi cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrataţi anterior
Asocierea terapeutică cu rituximab, ciclofosfamid ă, doxorubicină şi prednison (BR-CAP)
Bortezomib Glenmark 1 mg sau 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injecţie
intravenoasă sau subcutanată la doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori p e
6
săptămână, timp de două săptămâni, în zilele 1, 4, 8, şi 11, urmată de o perioadă de pauză de 10 zile în
zilele 12
-21. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă
administrarea a şase cicluri de bortezomib, deşi î n cazul pacienţilor care înregistrează răspuns pentru
prima dată în ciclul 6, se pot administra încă două cicluri suplimentare de bortezomib. Trebuie să
treacă cel puţin 72 de ore între dozele consecutive de bortezomib.
Următoarele medicamente se administ rează în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib cu
durata de 3 săptămâni, prin perfuzie intravenoa să: rituximab la doza de 375 mg/m
2, ciclofosfamidă la
doza de 750 mg/m2 şi doxorubicină la doza de 50 mg/m2.
Prednisonul se administrează oral la doza de 100 mg/m2 în zilele 1, 2, 3, 4 şi 5 a fiecărui ciclu de
tratament cu bortezomib.
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului administrat pacienţilor cu limfom cu celule de mantă
netrataţi anterior
Înainte de iniţierea unui nou ciclu de tratament:
• Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 100000 celule/ μl, iar numărul absolut de neutrofile ( NAN)
trebuie să fie ≥ 1 500 celule/μL
• Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 75.000 celule/ μl la pacienții cu infiltraţii la nivelul
măduvei osoase sau la cei cu sech estrare splenică
• Hemoglobina ≥ 8 g/dl
• Toxicităţile non- hematologice trebuie să se fi remis la G radul 1 sau la nivelul iniţial.
Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt la apariţia oricăror toxicităţi non- hematologice ≥ G rad 3
asociate tratamentului cu bortezomib (cu excepţia neuropatiei) sau a toxicităţilor hematologice
≥ G rad 3 (vezi şi pct. 4.4). Pentru ajustarea dozei , vezi tabelul 5 de mai jos.
În cazul toxicităţilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite,
c onform practicii standard locale. Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de
stimulare a coloniilor de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de
tratament. Trebuie avută în vedere transfuzia de trombocite pentru tratamentul trombocitopeniei în
cazurile în care este clinic indicată.
Tabelul 5: Ajustări ale dozei în timpul tratamentului la pacienţi cu limfom cu celule de mantă netratat
anterior
Toxicitate Modificarea sau amânarea dozei
Toxicitate hematologică
• Neutropenie ≥ Grad 3 însoţită de febră,
neutropenie de Grad 4 ce durează peste 7 zile,
număr de trombocite < 10000 celule/μl
Terapia cu bortezomib trebuie amânată până la
2 săptămâni , până când pacientul are NAN
≥ 750 celule/μl şi un număr de trombocite
≥ 25.000 celule/μl.
• Dacă după amânarea tratamentului cu
bortezomib toxicitatea nu se remite aşa
cum este definit mai sus, atunci
tratamentul cu bortezomib trebuie
întrerupt.
• Dacă toxicitatea se remite, adică
pacientul are NAN ≥ 750 celule/ μl şi
număr de
• trombocite ≥ 25.000 celule/ μl,
bortezomib se poate reiniţia la o doză
scăzută cu o treaptă (de la 1,3 mg/m2 la
1 mg/m2 sau de la 1 mg/m2 la
0,7 mg/m2).
• Dacă numărul de trombocite < 25000 celule/μl sau
NAN < 750 celule/ μl în ziua de administrare a
bortezomib (în afară de Ziua 1 a fiecărui ciclu)
Terapia cu bortezomib trebuie amânată
Toxicităţi non-hematologice de grad ≥ 3 considerate
ca fiind asociate cu bortezomib
Terapia cu bortezomib trebuie amânată până la
remisiunea simptomelor de toxicitate la Gradul
7
2 sau mai bine. Apoi, bortezomib se poate
reiniţia la o doză scăzută cu o treaptă (de la
1,3 mg/m2 la 1 mg/m2 sau de la 1 mg/m2 la
0,7 mg/m2). În cazul durerii neuropate şi/sau
neuropatiei periferice asociate terapiei cu
bortezomib, aceasta trebuie am ânată şi/sau
modificată după cum este prezentat în Tabelul
1.
În plus, dacă bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie
avută în vedere scăderea corespunzătoare a dozei acestor medicamente în cazul apariţiei toxici tăţilor,
conform recomandărilor din Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienți vârstnici
Nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu vârsta peste 65
de ani cu mielom multiplu sau limfom cu celule de mantă.
Nu există studii privind utilizarea bortezomib la pacienții vârstnici cu mielom multiplu netrataţi
anterior care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem
hematopoietice. Prin urmare, la această categorie de pacienţi nu se pot face recomandări privind doza.
Într -un studiu, la pacienţii netratati anterior pentru limfom cu celule de mantă, 42,9% și 10,4% dintre
pacienții expuși la bortezomib au avut vârste cu prinse între 65-74 ani și respectiv ≥ 75 de ani. La
pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, ambele regimuri, B R-CAP, precum și R -CHOP, au fost mai puțin tolerate
(vezi pct 4.8).
Disfuncţie hepatică
Pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară nu necesită ajustarea dozei şi trebuie trataţi cu doza
recomandată. La pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă la care trebuie iniţiat tratamentul
cu bortezomib cu o doză scăzută de 0,7 mg/m
2 per administrare în cursul primului ciclu de tratament,
poate fi luată în cons iderare creşterea ulterioară a dozei la 1,0 mg/m2 sau scăderea ulterioară a dozei la
0,5 mg/m2, în funcţie de tolerabilitatea pacientului (vezi tabelul 6 şi pct. 4.4 şi 5.2).
Tabelul 6: Modificarea dozei iniţiale recomandate de bortezomib la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Gradul
insuficienţei
hepatice*
Valorile
bilirubinemiei
Valorile serice
ale TGO (AST)
Modificarea dozei iniţiale
Uşoară LSVN Niciuna
> 1,0 x-1,5 x LSVN Oricare Niciuna
Moderată > 1,5 x-3 x LSVN Oricare Se reduce doza de bortezomib la
0,7 mg/m2 în primul ciclu de tratament. Se
va lua în considerare creşterea dozei la
1,0 mg/m2 sau scăderea ulterioară a dozei
la 0,5 mg/m2 în următoarele cicluri
terapeutice în funcţie de tolerabilitatea
pacientului.
Severă > 3 x LSVN Oricare
Abrevieri: TGO = transaminaza glutamil oxalacetică serică; AST = aspartat aminotransferaza; LSVN = limita
superioară a valorilor normale
* Pe baza clasificării Grupului de Lucru privind Disfuncţia de Organ din cadrul NCI pentru încadrarea tipului d e
insuficienţă hepatică (uşoară, moderată, severă).
Disfuncţia renală
La pacienţii cu disfuncţie renală uşoară până la moderată (clearance- ul creatininei (Cl
Cr) > 20ml/min
şi 1,73 m²] farmacocinetica bortezomibului nu este influenţată; prin urmare, la ac eşti pacienţi nu este
necesară modificarea dozei. Nu se cunoaşte dacă farmacocinetica bortezomib ului este influenţată la
pacienţii cu insuficienţă renală severă care nu efectuează şedinţe de dializă (Cl
Cr<20ml/min şi 1,73
8
m²). Deoarece dializa poate scădea concentraţia plasmatică de bortezomib,
bortezomib trebuie
administrat după dializă (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea bortezomibului nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
(vezi pct. 5.1 şi 5.2). N u sunt disponibile date.
Mod de administrare
Bortezomib Glenmark 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este destinat numai pentru administrare
intravenoasă.
Bortezomib Glenmark 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este destinat pentru administrare
intravenoasă sau subcutanată.
Nu trebuie folosite alte căi de administrare pentru Bortezomib Glenmark . Administrarea intratecală a
condus la deces.
Administrare intravenoasă
Bortezomib Glenmark 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este destinat numai pentru administrare
intravenoasă. Soluţia reconstituită de Bortezomib Glenmark 1 mg sau 3,5 mg se administrează sub
formă de injecţie intravenoasă în bolus, timpde 3- 5 secunde, printr-un cateter intravenos plasat
periferic sau central, urmată de spălare cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).
Intervalul de timp dintre dozele consecutive de Bortezomib Glenmark trebuie să fie de minimum 72
de ore.
Administrare subcutanată
Soluţia reconstituită Bortezomib Glenmark 3,5 mg se administrează subcutanat la nivelul coapse lor
(dreaptă sau stângă) sau abdomenului (partea dreaptă sau partea stângă). Soluţia trebuie injectată
subcutanat, într-un unghi de 45- 90°. Locurile de injectare trebuie schimbate pentru injectări succesive.
Dacă în timpul injectării subcutanate de Bortezomib Glenmark apar reacţii locale la nivelul locului de
injectare, fie se poate administra subcutanat o soluţie cu o conce ntraţie mai mică de Bortezomib
Glenmark (Bortezomib Glenmark 3,5 mg se reconstituie cu 1 mg/ml în loc de 2,5 mg/ml) sau se
recomandă trecerea la injectare intravenoasă.
Atunci când Bortezomib Glenmark se administrează în asociere cu alte medicamente, se va lua în
considerare Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente pentru instrucţiun i de
administrare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, bor sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Infiltrat pulmonar acut difuz şi pericardită.
Atunci când bortezomib se administrează în asociere cu alt medicamen t, vă rugăm să luaţi în
considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente , pentru contraindicaţii
suplimentare.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente, trebuie luat în considerare
Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente înainte de iniţierea tratamentului cu
bortezomib. Atunci când se utilizează talidomida, este necesară o atenţie deosebită în vederea
depistării sarci nii şi a necesităţii prevenirii acesteia (vezi pct. 4.6).
Administrare intratecală
Au existat cazuri de deces ca urmare a administrării intratecale inadecvate a bortezomib. Bortezomib
1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează numai pe cale intravenoasă, în timp ce
bortezomib 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează pe cale intravenoasă sau
subcutanată. Bortezomib nu trebuie administrat pe cale intratecală.
9
Toxicitate gastro
-intestinală
Efectele toxice gastro -intestinale, incluzând greaţă, diaree, vărsături şi constipaţie sunt foarte frecvente
în timpul tratamentului cu bortezomib. Au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de ileus (vezi pct.
4.8). De aceea pacienţii cu constipaţie trebuie atent monitorizaţi.
Toxicitate h ematologică
Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu efecte toxice hematologice
(trombocitopenie, neutropenie şi anemie). În studiile desfăşurate la pacienţi cu mielom multiplu
recidivant care au fost trataţi cu bortezomib şi la pacienţii c u LCM netrataţi anterior cărora li s-a
administrat bortezomib în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (B R-
CAP), unul din cele mai frecvente efecte toxice hematologice a fost trombocitopenia tranzitorie.
Valoarea trombocitelor er a cea mai scăzută în Ziua 11 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib şi de
obicei revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. Nu s -a evidenţiat trombocitopenie cumulativă.
Valoarea medie a numărului minim de trombocite determinat a fost de apr oximativ 40% din valoarea
iniţială în studiile cu monoterapie în mielomul multiplu şi de 50% în studiul pentru LCM. La pacienţii
cu mielom în stadiu avansat severitatea trombocitopeniei s- a corelat cu numărul de trombocite anterior
tratamentului: la pacien ţii cu număr iniţial de trombocite 75000/µl, numai 14% din 309 pacienţi au prezentat în
timpul studiului un număr de trombocite ≤25000/µl.
La pacienţii cu LCM (studiul LYM -3002), s -a observat o frecvenţă crescută (56,7% comparativ cu
5,8%) de apariţie a trombocitopeniei de G rad ≥ 3 la grupul de tratament cu bortezomib (B R-CA P)
comparativ cu grupul de tratament fără bortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină,
vincristină şi prednison [R -CHOP]). Cele două grupuri de tratament au fost similare în ceea ce priveşte
incidenţa globală a evenimentelor hemoragice de toate gra dele (6,3% în grupul de tratament B R-CAP
şi 5,0% în grupul R -CHOP) precum şi a evenimentelor hemoragice de G rad 3 şi superior (BR-CAP: 4
pacienţi [1,7%]; R -CHOP: 3 pacienţi [1,2%]). În grupul de tratament cu B R-CAP, 22,5% dintre
pacienţi au primit transfuz ii cu trombocite comparativ cu 2,9% dintre pacienţii din grupul de tratament
cu R-CHOP.
Hemoragiile gastrointestinale şi intracerebrale au fost raportate în asociere cu terapia cu bortezomib.
Prin urmare, numărul de trombocite trebuie monitorizat înainte de administrarea fiecărei doze de
bortezomib. Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt în cazul în care numărul de trombocite este
<25000/ µl sau în cazul asocierii cu melfalan şi prednison, dacă numărul de trombocite este ≤30000/μl
(vezi pct. 4.2). Bene ficiul potenţial al tratamentului trebuie evaluat atent comparativ cu riscurile, în
special în cazul trombocitopeniei moderate până la severă şi a factorilor de risc pentru hemoragie.
Hemoleucograma completă (HLG) inclusiv formula leucocitară şi numărătoarea trombocitelor trebuie
monitorizată frecvent în timpul tratamentului cu bortezomib . Transfuzia de trombocite trebuie avută în
vedere atunci când este clinic indicată (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu LCM, s -a observat neutropenie tranzitorie reversibilă între ciclurile de tratament, fără
dovezi de neutropenie cumulativă. Valoarea neutrofilelor era cea mai scăzută în Ziua 11 a fiecărui
ciclu de tratament cu bortezomib şi de obicei revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. În
studiul LYM -3002, s -au administrat factori de stimulare a coloniilor la 78% dintre pacienţii din braţul
de tratament cu B R-CAP şi la 61% dintre pacienţii din braţul de tratament cu R -CHOP. Deoarece
pacienţii cu neutropenie prezintă un risc crescut de infecţii, aceştia trebuie monitorizaţi pentru apariţia
semnelor şi simptomelor de infecţie şi trebuie trataţi cu promptitudine. În cazul toxicităţilor
hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii
locale standard . Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a
coloniilor de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament (vezi
pct.4.2).
Reactivarea virusului Herpes zoster
10
Profilaxia antivirală este recomandată la pacienţii trataţi cu bortezomib. Într
-un studiu clinic de fază III
efectuat la pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, incidenţa globală a reactivării virusului
Herpes zoster a fost mai frecventă la pacienţii trataţi cu bortezomib+melfalan+prednison comparativ
cu cei trataţi cu melfalan+prednison (14% comparativ cu 4%).
La pacienţii cu LCM (studiul LYM -3002), incidenţa infecţiilor cu virusul Herpes zoster a fost de 6,7%
în braţul de tratament cu B R-CAP şi de 1,2% în braţul de tratament cu R -CHOP ( vezi pct. 4.8).
Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB)
În cazurile când rituximab este utilizat în asociere cu bortezomib, înainte de iniţierea tratamentului
trebuie să se efectueze întotdeauna screening -ul pentru VHB la pacienţii cu risc de infecţie cu VHB.
Purtătorii de hepatita B şi pacienţii cu antecedente de hepatită B trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru
apariţia semnelor clinice şi de laborator de infecţie activă cu VHB în timpul şi după terapia de asociere
cu rituximab şi bortezomib. Trebuie avută în vedere profilaxia antivirală. Vezi Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru informaţii suplimentare.
Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)
Au fost raportate la pacienţii în tratament cu bortezomib, cazuri foarte rare de c auză necunoscută de
infecţie cu virus John Cunningham (JC), determinând LMP şi deces. Pacienţilor diagnosticaţi cu LMP
li s -a administrat anterior sau concomitent tratament imunosupresor. Cele mai multe cazuri de LMP au
fost diagnosticate nu mai târziu de 12 luni de la administrarea primei doze de bortezomib . Pacienţii
trebuie monitorizaţi la intervale regulate de timp pentru orice simptome sau semne neurologice noi sau
agravate care ar putea sugera LMP ca parte a diagnosticului diferenţial al problemelor de la nivel SNC.
Dacă se suspectează un diagnostic de LMP, pacienţii trebuie să se adreseze unui specialist în LMP şi
trebuie iniţiate măsuri corespunzătoare de diagnostic pentru LMP. Se întrerupe tratamentul cu
bortezomib în cazul în care LMP este diagnost icat.
Neuropatie periferică
Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu neuropatie periferică predominant
senzorială. Cu toate acestea, s -au raportat cazuri de neuropatie motorie severă cu sau fără neuropatie
periferică senzorială. Incidenţa neuropatiei periferice creşte la începutul tratamentului şi s -a observat
că este maximă în timpul ciclului 5 de tratament.
Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor pentru simptome de neuropatie cum sunt senzaţie de
arsură, hiperestezie, hipoestezie , parestezie, disconfort, durere neuropatică sau senzaţie de slăbiciune.
În cadrul studiului de fază III care a comparat bortezomib administrat intravenos şi administrat
subcutanat, incidenţa evenimentelor de neuropatie periferică de Grad ˃ 2 a fost de 24% pentru grupul
la care tratamentul s- a administrat prin injecţie subcutanată şi de 41% pentru grupul la care tratamentul
s-a administrat prin injecţie intravenoasă (p=0,0124). Neuropatia periferică de Grad ˃
3 a apărut la 6%
dintre pacienţii din grupul de t ratament cu administrare subcutanată în comparaţie cu 16% în grupul de
tratament cu administrare intravenoasă (p=0,0264). Incidenţa neuropatiei periferice de toate gradele în
cazul administrării intravenoase de bortezomib a fost mai redusă în studiile anterioare cu bortezomib
administrat intravenos în comparaţie cu studiul MMY – 3021.
Pacienţii la care apare sau se agravează neuropatia periferică, trebuie supuşi unei evaluări neurologice
şi pot necesita o ajustarea a dozei, a schemei de tratament cu bortezomib sau a căii de administrare la
cea subcutanată (vezi pct. 4.2). Neuropatia a fost tratată cu terapie de susţinere şi alte terapii.
La pacienţii cărora li se administrează bortezomib în asociere cu medicamente cunoscute ca fiind
asociate cu neuropatia (de exemplu talidomidă) trebuie avută în vedere monitorizarea precoce şi
regulată a simptomelor de neuropatie cauzată de tratament, împreună cu o evaluare neurologică şi
trebuie luată în considerare o reducere corespunzătoare a dozei sau întreruperea perma nentă a
tratamentului.
11
În anumite cazuri există şi o componentă de neuropatie vegetativă cu reacţii adverse cum sunt
hipotensiunea arterială ortostatică şi constipaţia severă cu ileus, în plus faţă de neuropatia periferică.
Informaţiile despre neuropatia vegetativă şi rolul acesteia la aceste reacţii adverse sunt limitate.
Convulsii
La pacienţii fără antecedente de convulsii sau epilepsie s -au raportat mai puţin frecvent convulsiile.
Când se tratează pacienţi cu orice factori de risc pentru convulsii, sunt necesare precauţii speciale.
Hipotensiune arterială
Tratamentul cu bortezomib se asociază frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală.
Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare până la moderate şi apar în timpul tratamentului. La pacienţii
la care a apărut hipotensiune arterială ortostatică în timpul tratamentului cu bortezomib (injectare
intravenoasă) nu s -a evidenţiat existenţa hipotensiunii arteriale ortostatice anterior tratamentului cu
bortezomib. La majoritatea pacienţilor a fost nece sar un tratament pentru hipotensiunea arterială
ortostatică. O mică parte din pacienţii cu hipotensiune arterială ortostatică au prezentat episoade de
sincopă. Hipotensiunea arterială ortostatică/posturală nu a avut o legătură strânsă cu administrarea in
bolus a medicamentului bortezomib. Nu se cunoaşte mecanismul acestui eveniment, deşi o
componentă poate fi datorată neuropatiei vegetative. Neuropatia vegetativă poate avea legătură cu
bortezomib sau bortezomib poate agrava o afecţiune preexistentă, cum est e neuropatia diabetică sau
amiloidă. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de sincopă şi la care se administrează
medicamente cunoscute ca fiind asociate cu hipotensiunea arterială; sau la pacienţii deshidrataţi din
cauza diareei sau a vărsătur ilor recurente. Tratamentul hipotensiunii arteriale ortostatice/posturale
poate include ajustarea dozelor de antihipertensive, rehidratarea sau administrarea de
mineralocorticoizi şi/sau de simpatomimetice. Pacienţii trebuie instruiţi să se adreseze medicului dacă
apar simptome de ameţeală, confuzie sau leşin.
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)
Au fost raportate cazuri de SEPR la pacienţii cărora li s -a adminstrat bortezomib. SEPR este o boală
neurologică rară, cu evoluţie rapidă, dese ori reversibilă, care se manifestă prin crize convulsive,
hipertensiune arterială, cefalee, letargie, confuzie, cecitate şi alte tulburări neurologice şi oculare.
Imagistica cerebrală, de preferinţă imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM), este utilizată pentru a
confirma diagnosticul. La pacienţii care dezvoltă SEPR, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.
Insuficienţă cardiacă
În timpul tratamentului cu bortezomib s -au raportat dezvoltarea în mod acut sau agravarea
insuficienţei cardiace congestiv e şi/sau apariţia scăderii fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng.
Retenţia lichidiană poate fi un factor predispozant pentru semnele şi simptomele de insuficienţă
cardiacă. Pacienţii cu factori de risc pentru cardiopatie sau cardiopatie prezentă trebui e monitorizaţi
atent.
Electrocardiograma
În studii clinice s -au observat cazuri izolate de prelungire a intervalului QT, fără a fi stabilită cauza.
Tulburări pulmonare
La pacienţii trataţi cu bortezomib s-au raportat rar boli pulmonare infiltrative difuz e acute de etiologie
necunoscută precum pneumonie, pneumonie interstiţială, infiltrat pulmonar şi sindrom de detresă
respiratorie acută (SDRA) (vezi pct. 4.8). Unele dintre aceste evenimente au fost letale. Se recomandă
efectuarea unei radiografii toracice înainte de iniţierea tratamentului pentru a servi ca referinţă pentru
eventuale modificări pulmonare post tratament.
În eventualitatea unor simptome pulmonare noi sau agravate (de exemplu, tuse, dispnee) trebuie
evaluat prompt diagnosticul şi pacienţii t rebuie trataţi corespunzător. Înainte de a continua terapia cu
bortezomib trebuie luat în considerare raportul risc/beneficiu.
Într -un studiu clinic, doi pacienţi (din doi) la care s -au adminis trat doze mari de citarabină (2 g/m
2 pe
zi) în perfuzie contin uă timp de 24 ore, în asociere cu daunorubicină şi bortezomib, pentru leucemie
mieloidă acută recidivantă, au decedat prin SDRA la scurt timp de la debutul tratamentului, şi studiul a
12
fost încheiat. De aceea, acest regim specific, cu administrare concomitentă de citarabină în doze mari
(2 g/m
2 pe zi) prin perfuzie continuă pe durata a 24 de ore, nu este recomandat.
Disfuncţie renală
Complicaţiile renale sunt frecvente la pacienţii cu mielom multiplu. Pacienţii cu disfuncţie renală
trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Disfuncţie hepatică
Bortezomib este metabolizat de enzimele hepatice. Expunerea la bortezomib este crescută la pacienţii
cu disfuncţie hepatică moderată sau severă; aceşti pacienţi trebuie trataţi cu doze scăzute de
bortezomib şi monitorizaţi atent pentru toxicitate (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Reacţii hepatice
S -au raportat cazuri rare de insuficienţă hepatică la pacienţii trataţi cu bortezomib şi cărora li s-au
administrat concomitent medicamente şi care aveau boli grave asociate. A lte reacţii hepatice raportate
includ creşteri ale enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie şi hepatită. Aceste modificări pot fi
reversibile după întreruperea tratamentului cu bortezomib (vezi pct. 4.8).
Sindromul de liză tumorală
Deoarece bortezomib este o substanţă citotoxică, poate distruge rapid celulele maligne plasmatice şi
celulele LCM şi pot să apară complicaţiile sindromului de liză tumorală. Pacienţii cu impregnare
neoplazică mare, anterior tratamentului sunt expuşi riscului de sindrom de liză tum orală. Aceşti
pacienţi trebuie monitorizaţi atent şi trebuie luate precauţiile adecvate.
Administrarea concomitentă de medicamente
Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi atent când li se administrează bortezomib în asociere cu inhibitori
puternici ai CYP3A 4. Se recomandă prudenţă când bortezomibul se administrează în asociere cu
substraturi ale enzimelor CYP3A4 sau CYP2C19 (vezi pct. 4.5).
La pacienţii la care se administrează oral medicamente hipoglicemiante este necesară confirmarea unei
funcţii hepatice normale şi trebuie manifestată prudenţă (vezi pct. 4.5).
Reacţii potenţial mediate prin complexe imune
S -au raportat, mai puţin frecvent, reacţii potenţiale mediate prin complexe imune, cum ar fi reacţii de
tip boala serului, poliartrită cu erupţii cutana te tranzitorii şi glomerulonefrită proliferativă. Dacă apar
reacţii grave, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro demonstrează că bortezomib este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19,
2D6 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Având ca argument contribuţia limitată (7%) a CYP2D6 la
metabolizarea bortezomibului, nu se aşteaptă ca fenotipul metabolizatorului slab al CYP2D6 să
afecteze distribuţia generală a b ortezomibului.
Un studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul ketoconazolului, un inhibitor potent
al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o creştere medie a
ASC pentru bortezomib de 35% (IÎ90% [1,032 la 1,772], bazat pe datele de la 12 pacienţi. De aceea,
pacienţii trebuie să fie atent monitorizaţi atunci când li se administrează bortezomib concomitent cu
inhibitori potenţi ai CYP3A4 ( cum sunt ketoconazol, ritonavir).
Într -un studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul omeprazolului, un inhibitor
potent al CYP2C19 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s -a evidenţiat un
efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 17 pacienţi.
Într -un studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul rifampicinei, un inductor potent
al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o medie a ASC
pentru bortezomib de 45%, bazat pe datele obţinute de la 6 pacienţi. De aceea, nu se recomandă
13
utilizarea concomitentă a bortezomib cu inductori potenţi de CYP3A4 (de exemplu rifampicină,
carbamazepină, fenitoină, fenobarbital şi sunătoare), din moment ce eficacitatea poate fi scăzută.
În acelaşi studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evalua t efectul dexametazonei, un inductor
mai slab al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s -a evidenţiat
niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, ba zat pe datele obţinute de la 7
pacienţi.
Un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat pentru evaluarea efectului combinaţiei melfalan-
prednison asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos) a demonstrat o creştere a ASC
medie a bortezom ib de 17%, pe baza datelor obţinute de la 21 pacienţi. Aceasta nu este considerată
relevantă din punct de vedere clinic.
În timpul studiilor clinice, la pacienţii diabetici trataţi cu medicamente antidiabetice orale s -au raportat
mai puţin frecvent şi fre cvent hipoglicemie şi hiperglicemie. Pacienţii trataţi cu antidiabetice orale şi la
care se administrează bortezomib pot necesita monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozei de
antidiabetice orale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Contracep ţia la bărbaţi şi femei
În timpul tratamentului şi trei luni după tratament, pacienţii bărbaţi şi femei aflaţi la vârsta fertilă
trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente.
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la bortezomib în timpul sarcinii. Potenţialul
teratogen al bortezomibului nu a fost complet studiat.
În studiile preclinice, la cele mai mari doze tolerate de femelele gestante, bortezomibul nu a prezentat
efecte asupra dezvoltării embrionului /fetusului la şobolan şi iepure. Nu s-au efectuat studii la animale
pentru a determina efectele bortezomib asupra parturiţiei şi dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).
B ortezomib nu trebuie administrat în timpul sarcinii, decât dacă starea clinică a femeii necesită
tratament cu bortezomib. Dacă bortezomib se utilizează în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne
gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informată despre riscurile
potenţiale pentru făt.
Talidomida este o substanţă activă cu efect teratogen cunoscut la om, care produce malformaţii
congenitale care pun în pericol viaţa. Talidomida este contraindicată în timpul sarcinii şi la femeile
aflate la vârsta fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite criteriile din programul de
preveni re a sarcinii. Pacienţii la care se administrează bortezomib în asociere cu talidomida trebuie să
participe la programul de prevenire a sarcinii în timpul utilizării talidomidei. Pentru informaţii
suplimentare, vă rugăm să luaţi în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
talidomidă.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă bortezomib se elimină în laptele matern. Din cauza potenţialului
medicamentului bortezomib de a determina reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, alăptarea trebuie
între ruptă pe perioada tratamentului cu bortezomib.
Fertilitatea
Nu a fost studiată fertilitatea la utilizarea bortezomib (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Bortezomib poate avea o influenţă moderată a supra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. B ortezomib poate fi asociat foarte frecvent cu oboseală, frecvent cu ameţeli, mai puţin frecvent
14
cu sincopă şi frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală sau cu vedere înceţoşată
. În
consecinţă, pacienţii trebuie să fie prudenţi când conduc vehicule sau folosesc utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse grave mai puţin frecvente raportate în timpul tratamentului cu bortezom ib includ
insuficienţa cardiacă, sindromul de liză tumorală, hipertensiunea pulmonară, sindromul de
encefalopatie posterioară reversibilă, afecţiunile pulmonare infiltrative difuze acute şi, rar, neuropatia
vegetativă.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu bortezomib sunt greaţa, diareea,
constipaţia, vărsăturile, fatigabilitatea, febra, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia
periferică (inclusiv senzorială), cefaleea, parestezia, scăderea apetitului alimentar, di spneea, erupţia
cutanată tranzitorie, herpesul zoster şi mialgia .
Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse
Mielom multiplu
Reacţiile adverse menţionate în Tabelul 7 au fost considerate de către investigatori a avea cel puţin o
relaţie cauzală, posibilă sau probabilă cu bortezomib. Aceste reacţii adverse au la bază un set integrat
de date ce provin de la 5 476 pacienţi, dintre care 3 996 pacienţi au fost trataţi cu bortezomib în doză
de 1,3 mg/m
2 şi au fost incluşi în Tabelul 7.
La nivel global, bortezomib a fost administrat la 3 974 de pacienţi pentru tratamentul mielomului
multiplu.
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos fiind clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de
frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente ( ≥1/10); frecvente ( ≥1/100, <1/10); mai puţin
frecvente ( ≥1/1 000, <1/100); rare ( ≥1/10 000, <1/1 000); foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă
reacţiile adverse sun t prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 7 a fost generat
utilizând versiunea 14.1 MedDRA. Reacţiile adverse apărute ulterior punerii pe piaţă şi care nu au fost
observate în studiile clinice sunt, de asemenea, incluse.
Tabelul 7: Reac ţii adverse la pacienţi cu mielom multiplu trataţi cu bortezomib în monoterapie sau în
asociere
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvenţa Reacţia adversă
Infecţii şi
infestări
Frecvente Herpes zoster (inclusiv difuz şi oftalmic), pneumonie*, Herpes
simplex*, infecţie fungică*
Mai puţin
frecvente
Infecţie*, infecţii bacteriene*, infecţii virale*, sepsis (inclusiv
şoc septic)*, bronhopneumonie, infecţie cu virusul herpetic*,
meningoencefalită herpetică#, bacter iemie (inclusiv
stafilococică), hordeolum, gripă, celulită, infecţii asociate
dispozitivului, infecţii cutanate*, infecţie auriculară*, infecţie
stafilococică*, infecţie dentară*
Rare Meningită (inclusiv bacteriană), infecţie cu virus Epstein-Barr,
herpes genital, amigdalită, mastoidită, sindrom de oboseală
postvirală
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând
chisturi şi polipi)
Rare Afecţiune neoplazică malignă, leucemie plasmocitară,
carcinom renocelular, formaţiune tumorală, micoză fungică,
tumori benigne*
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Foarte frecvente Trombocitopenie*, neutropenie*, anemie*
Frecvente Leucopenie*, limfopenie*
Mai puţin Pancitopenie*, neutropenie febrilă, coagulopatie*,
15
frecvente leucocitoză*, limfadenopatie, anemie hemolitică#
Rare Coagulare intravasculară diseminată, trombocitoză*, sindrom
de hipervâscozitate, tulburări trombocitare nespecificate,
purpură trombocitopenică, tulburări hematologice
nespecificate, diateză hemoragică, infiltrat limfocitar
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Mai puţin
frecvente
angioedem#, hipersensibilitate*
Rare Şoc anafilactic, amiloidoză, reacţii potenţial mediate prin
complexe imune de tip III
Tulburări
endocrine
Mai puţin
frecvente
Sindrom Cushing*, hipertiroidism*, secreţie inadecvată de
hormon antidiuretic
Rare Hipotiroidism
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Foarte frecvente Scădere a apetitului alimentar
Frecvente Deshidratare, hipokaliemie*, hiponatremie*, glicemie
anormală*, hipocalcemie*, anomalii enzimatice*
Mai puţin
frecvente
Sindrom de liză tumorală, dezvoltare insuficientă*,
hipocalcemie*, hipomagnezemie*, hipofosfatemie*,
hiperkaliemie*, hipercalcemie*, hipernatremie*, anomalii ale
acidului uric*, diabet zaharat*, retenţie de lichide
Rare Hipermagnezemie*, acidoză, dezechilibru electrolitic*,
hipervolemie, hipocloremie*, hipovolemie, hipercloremie*,
hiperfosfatemie*, tulburări metabolice, deficit al complexului
de vi tamine B, deficit de vitamină B12, gută, creşterea
apetitului alimentar, intoleranţă la alcool etilic
Tulburări psihice Frecvente Modificări şi tulburări ale dispoziţiei*, tulburare de anxietate*,
tulburări de somn şi dereglări ale somnului*
Mai puţin
frecvente
Tulburări mentale*, halucinaţii*, tulburare psihotică*,
confuzie*, nelinişte
Rare Ideaţie suicidară*, tulburare de adaptare, delir, scăderea
libidoului
Tulburări ale
sistemului nervos
Foarte frecvente Neuropatii*, neuropatie senzorială periferică, disestezie*,
nevralgie*
Frecvente Neuropatie motorie*, pierderea cunoştinţei (inclusiv sincopă),
ameţeli*, disgeuzie*, letargie, cefalee**
Mai puţin
frecvente
Tremor, neuropatie senzitivo-motorie periferică, dischinezie*,
tulburări de echilibru şi coordonare cerebeloase*, pierderea
memoriei (excepţie demenţa)*, encefalopatie*, sindrom de
encefalopatie posterioară reversibilă#, neurotoxicitate,
convulsii*, nevralgie post herpetică, tulburări de vorbire*,
sindromul picioarelor neliniştite, migrenă, lombosciatică,
tulburări de atenţie, anomalii ale reflexelor*, parosmie
Rare Hemoragie cerebrală*, hemoragie intracraniană (inclusiv
subarahnoidiană)*, edem cerebral, atac ischemic tranzitoriu,
comă, dezechilibru al sistemului nervos vegetativ, neuropatie
vegetativă, paralizie de nervi cranieni*, paralizie*, pareză*,
presincopă, sindrom de trunchi cerebral, tulburare
cerebrovascular ă, leziune a rădăcinii nervoase, hiperactivitate
psihomotorie, compresie medulară, tulburări cognitive
nespecificate, disfuncţii motorii, tulburări ale sistemului
nervos nespecificate, radiculită, salivare, hipotonie
Tulburări oculare Frecvente Tumefacţii oculare*, tulburări de vedere*, conjunctivită*
Mai puţin
frecvente
Hemoragii oculare*, infecţii palpebrale*, inflamaţii oculare*,
diplopie, xeroftalmie*, iritaţii oculare*, dureri oculare,
creşterea secreţiei lacrimale, secreţii oculare
Rare Leziuni ale corneei*, exoftalmie, retinită, scotom, tulburări
oculare (inclusiv palpebrale) nespecificate, dacrioadenită
16
dobândită, fotofobie, fotopsie, neuropatie optică, diferite grade
ale scăderii acuităţii vizuale (mergând până la cecitate)*
Tulburări acustice
şi vestibulare
Frecvente Vertij*
Mai puţin
frecvente
Tulburări ale auzului (inclusiv tinitus)*, deficit de auz (până la
şi inclusiv surditate), disconfort la nivelul urechii*
Rare Hemoragii auriculare, neuronită vestibulară, tulburări acustice
nespecificate*
Tulburări
cardiace
Mai puţin
frecvente
Tamponadă cardiacă#, stop cardiopulmonar*, fibrilaţie
cardiacă (inclusiv atrială), insuficienţă cardiacă (inclusiv
insuficienţă cardiacă ventriculară stângă şi dreaptă)*, aritmii*,
tahicardie*, palpitaţii, an gină pectorală, pericardită (inclusiv
efuzie pericardică)*, cardiomiopatie*, disfuncţii ventriculare*,
bradicardie
Rare Flutter atrial, infarct miocardic*, bloc atrioventricular*,
afecţiuni cardiovasculare (inclusiv şoc cardiogen), torsada
vârfurilor, an gină pectorală instabilă, boli valvulare cardiace*,
insuficienţă coronariană, pauză sinusală.
Tulburări
vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială*, hipotensiune arterială ortostatică,
hipertensiune arterială*
Mai puţin
frecvente
Accident vascular cerebral#, tromboză venoasă profundă*,
hemoragii, tromboflebită (inclusiv superficială), colaps
circulator (inclusiv şoc hipovolemic), flebită, hiperemie
facială*, hematoame (inclusiv perirenale)*, insuficienţă
circulatorie periferică*, vasculită, hiperemie (in clusiv
oculară)*
Rare Embolie periferică, limfedem, paloare, eritromelalgie,
vasodilataţie, modificări de culoare la nivelul venelor,
insuficienţă venoasă
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Frecvente Dispnee*, epistaxis, infecţii ale căilor respiratorii
superioare/inferioare*, tuse*
Mai puţin
frecvente
Embolie pulmonară, efuziuni pleurale, edem pulmonar
(inclusiv acut), hemoragie pulmonară alveolară#,
bronhospasm, boală pulmonară obstructivă cronică*,
hipoxemie*, congestie a căilor respi ratorii*, hipoxie,
pleurezie*, sughiţ, rinoree, disfonie, wheezing
Rare Insuficienţă respiratorie, sindrom de detresă respiratorie acută,
apnee, pneumotorax, atelectazie, hipertensiune pulmonară,
hemoptizie, hiperventilaţie, ortopnee, pneumonită, alcaloz ă
respiratorie, tahipnee, fibroză pulmonară, afecţiuni bronşice*,
hipocapnie*, boală pulmonară interstiţială, infiltraţie
pulmonară, constricţie la nivelul gâtului, senzaţie de uscăciune
a gâtului, secreţii crescute ale căilor respiratorii superioare,
iritaţie a gâtului, sindromul tusigen al căilor respiratorii
superioare
Tulburări
gastrointestinale
Foarte frecvente Simptome precum greaţă şi vărsături*, diaree*, constipaţie
Frecvente Hemoragii gastro-intestinale (inclusiv ale mucoaselor)*,
dispepsie, stomatită*, distensie abdominală, dureri
orofaringiene*, dureri abdominale (inclusiv dureri
gastrointestinale şi splenice)*, afecţiuni ale cavităţii bucale*,
flatulenţă
Mai puţin
frecvente
Pancreatită (inclusiv cronică)*, hematemeză, inflamaţia
buzelor*, obstrucţie gastrointestinală (inclusiv ileus)*,
disconfort abdominal, ulceraţii bucale*, enterită*, gastrită*,
hemoragii gingivale, boală de reflux gastro- esofagian*, colită
(inclusiv colită cu clostridium difficile)*, colită ischemică#,
inflamaţie gastro-intestinală*, disfagii, sindrom de colon
17
iritabil, tulburări gastro-intestinale nespecificate, limbă
încărcată, tulburări de motilitate gastrointestinală*, tulburări
ale glandelor salivare*,
Rare Pancreatită acută, peritonită*, edem lingual*, ascită, esofagită,
cheilită, incontinenţă fecală, atonia sfincterului anal, fecalom,
ulceraţie şi perforaţie gastrointestială*, hipertrofie gingivală,
megacolon, secreţii rectale, pustule orofaringiene*, dureri la
nivelul buzelor, periodontită, fisuri anale, tulburări ale
tranzitului intestinal, proctalgie, fecale anormale
Tulburări
hepatobiliare
Frecvente Valori anormale ale enzimelor hepatice*
Mai puţin
frecvente
Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice), hepatită*,
colestază
Rare Insuficienţă hepatică, hepatomegalie, sindrom Budd-Chiari,
hepatită cu Citomegalovirus, hemoragie hepatică, colelitiază
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii*, prurit*, eritem, xerodermie
Mai puţin
frecvente
Eritem polimorf, urticarie, dermatoză acută neutrofilică
febrilă, erupţie cutanată toxică, necroliză epidermică toxică#,
sindrom Stevens- Johnson#, dermatită*, afecţiuni ale părului*,
peteşii, echimoze, leziuni cutanate, purpură, formaţiune
tumorală cutanată*, psoriazis, hiperhidroză, transpiraţii
nocturne, ulcer de decubit#, acnee*, pustule*, tulburări de
pigmentare*
Rare Reacţie cutanată, infiltraţie limfocitară Jessner, sindrom de
eritrodisestezie palmo -plantară, hemoragii subcutanate, livedo
reticularis, induraţii cutanate, vezicule, reacţii de
fotosensibilizare, seboree, transpiraţii reci, afecţiuni cutanate
nespecificate, eritroză, ulcer cutanat, boli ale unghiilor
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Foarte frecvente Dureri musculo-scheletice*
Frecvente Spasme musculare*, dureri la nivelul extremităţilor, slăbiciune
musculară
Mai puţin
frecvente
Crampe musculare, tumefiere a articulaţiilor, artrită*, rigiditate
a articulaţiilor, miopatie*, senzaţie de greutate
Rare Rabdomioliză, sindromul articulaţiei temporomandibulare,
fistule, efuziune articulară, dureri la nivelul maxilarului,
tulburări osoase, infecţii şi inflamaţii la nivelul ţesutului
musculoscheletic şi conjunctiv*, chist sinovial
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Frecvente Disfuncţie renală*
Mai puţin
frecvente
Insuficienţă renală acută, insuficienţă renală cronică*, infecţii
ale căilor urinare*, semne şi simptome ale căilor urinare*,
hematurie*, retenţie de urină, tulburări de micţiune*,
proteinurie, azotemie, oligurie*, polakiurie
Rare Iritaţia vezicii urinare
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Mai puţin
frecvente
Hemoragii vaginale, dureri genitale*, disfuncţii erectile
Rare Afecţiuni testiculare*, prostatită, tulburări ale sânului la femei,
sensibilitate epididimală, epididimită, dureri pelvine, ulceraţii
vulvare
Afecţiuni
congenitale,
familiale şi
genetice
Rare Aplazie, malformaţii gastrointestinale, ihtioză
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Foarte frecvente Febră*, fatigabilitate, astenie
Frecvente Edeme (inclusiv periferice), frisoane, dureri*, stare generală
de rău*
Mai puţin
frecvente
Deteriorare generală a sănătăţii fizice*, edem facial*, reacţie la
locul injectării*, afecţiuni ale mucoaselor*, dureri toracice,
18
tulburări de mers, sindrom pseudogripal, extravazare*,
complicaţii asociate cateterului*, modificări ale senzaţiei de
sete*, disconfort toracic, senzaţie de modificare a temperaturii
corporale, dureri la locul injectării*
Rare Deces (inclusiv subit), insuficienţă multiorgan, hemoragii la
locul injectării*, hernie (inclusiv hiatală)*, tulburări de
vindecare*, inflamaţie, flebită la locul administrării*,
sensibilitate, ulceraţii, iritabilitate, dureri toracice altele decît
cele de origine cardiacă, dureri în zona cateterului, s enzaţie de
corp străin
Investigaţii
diagnostice
Frecvente Scădere ponderală
Mai puţin
frecvente
Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale proteinelor*, creştere
activă crescută
Rare Valori anormale ale presiunilor gazelor sanguine*, anomalii pe
electrocardiogramă (inclusiv prelungire a intervalului QT)*,
valori anormale ale ratei normalizate internaţionale*, scădere a
pH-ului gastric, creştere a agregării plachetare, valori crescute
ale concentraţiei plasmatice a troponinei I, modificări ale
testelor de identificare virală şi serologice*, valori anormale
ale testelor de laborator ale urinei*
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii legate
de procedurile
utilizate
Mai puţin
frecvente
Căderi, contuzii
Rare Reacţie la transfuzie, fracturi*, rigiditate*, leziuni faciale,
leziuni ale articulaţiilor*, arsuri, plăgi lacerate, dureri cauzate
de procedurile utilizate, leziuni cauzate de radiaţie*
Proceduri
medicale şi
chirurgicale
Rare Activarea macrofagelor
* Indică termenii unde este inclus mai mult de un termen preferat MedRA
# Reacţii adverse raportate ulterior punerii pe piaţă
Limfom cu celule de mantă (LCM)
Profilul de siguranţă al bortezomibului la 240 pacienţi cu LCM trataţi cu bortezomib la doza
recomandată de 1,3 mg/m
2 în asociere cu rituximab, c iclofosfamidă, doxorubicină şi prednison ( BR-
CAP) comparativ cu 242 pacienţi trataţi cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi
prednison [R -CHOP] a fost relativ concordant cu cel observat la pacienţii cu mielom multiplu,
diferenţele princi pale fiind descrise mai jos . Reacţiile adverse la medicament identificate suplimentar
în contextul utilizării terapiei de asociere (BR-CAP) au fost infecţia cu virusul hepatitic B (< 1%) şi
ischemie miocardică (1,3%). Incidenţele similare ale acestor eveni mente în ambele braţe de tratament
au indicat faptul că aceste reacţii adverse la medicament nu se pot atribui doar tratamentului cu
bortezomib. Diferenţele importante între categoria de pacienţi cu LCM comparativ cu pacienţii din
studiile cu mielom multip lu au fost o incidenţă crescută cu ≥ 5% a reacţiilor adverse hematologice
(neutropenie, trombocitopenie, leucopenie, anemie, limfopenie), neuropatie senzorială periferică,
hipertensiune arterială, pirexie, pneumonie, stomatită, şi afecţiuni ale părului. În tabelul 8 de mai jos
sunt prezentate reacţiile adverse identificate ca având o frecvenţă ≥ 1%, o frecvenţă similară sau mai
mare în braţul de tratament cu B R-CAP şi ca având o relaţie de cauzalitate cel puţin posibilă sau
probabilă cu componentele braţulu i de tratament cu BR-CAP. Sunt de asemenea incluse reacţiile
adverse la medicament identificate în braţul de tratament cu B R-CAP care au fost considerate de către
investigatori ca având cel puţin o relaţie de cauzalitate posbilă sau probabilă cu bortezomib, pe baza
datelor anterioare din studiile pentru mielom multiplu.
Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 ş i < 1/10);
mai puţin frecvente (≥ 1/1,000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10,000 şi < 1/1,000); foarte rare (< 1/10,000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii. Tabelul 8 a fost
generat utilizând Versiunea 16 a MedDRA.
19
Tabelul 8: Reacţii adverse la pacienţi cu limfom cu celule de mantă trataţi cu B
R-CAP
Aparate,
sisteme,
organe
Frecvenţa Reacţie adversă
Infecţii şi
infestări
Foarte
frecvente
Pneumonie*
Frecvente Sepis (inclusiv șoc septic)*, herpes zoster (inclusiv diseminat
& oftalmic), infecție cu virusul herpes*, infecții bacteriene*,
infecţii ale căilor respiratorii superioare / inferioare*, infecție
fungică*, herpes simplex*
Mai puţin
frecvente
Infecţie cu virusul hepatitic B*, bronhopneumonie
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Foarte frecvente Trombocitopenie*, neutropenie febrilă, neutropenie*,
leucopenie*, anemie*, limfopenie*
Mai puţin
frecvente
Pancitopenie*
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Frecvente Hipersensibilitate*
Mai puţin
frecvente
Reacţie anafilactică
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Foarte frecvente Scăderea apetitului
Frecvente Hipopotasemie*, valori anormale ale glicemiei*,
hiponatremie*, diabet zaharat*, retenţie de lichide
Mai puţin
frecvente
Sindrom de liză tumorală
Tulburări psihice Frecvente Tulburări şi dereglări ale somnului*
Tulburări ale
sistemului nervos
Foarte frecvente Neuropatie senzorială periferică, disestezie*, nevralgii*
Frecvente Neuropatii*, neuropatie motorie *, pierderea conștienței
(inclusiv sincopă), encefalopatie*, neuropatie periferică
senzitivo-motorie, amețeli*, disgeuzie*, neuropatie vegetativă
Mai puţin
frecvente
Dezechilibru al sistemului nervos vegetativ
Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere*
Tulburări acustice
şi vestibulare
Frecvente Tulburări ale auzului (inclusiv tinitus)*
Mai puţin
frecvente
Vertij*, tulburări de auz (până la şi inclusiv surditate)
Tulburări
cardiace
Frecvente Fibrilaţie cardiacă (inclusiv atrială), aritmie*, insuficiență
cardiacă (inclusiv ventriculară stânga și dreapta)*, ischemie
miocardică, disfuncție ventriculară*
Mai puţin
frecvente
Tulburări cardiovasculare (inclusiv şoc cardiogen)
Tulburări
vasculare
Frecvente Hipertensiune arterială*, hipotensiune arterială*, hipotensiune
arterială ortostatică
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Frecvente Dispnee*, tuse*, singultus
Mai puţin
frecvente
Sindrom de detresă respiratorie acută, embolism pulmonar,
pneumonită, hipertensiune pulmonară, edem pulmonar
(inclusiv acut)
Tulburări
gastrointestinale
Foarte frecvente
Frecvente
Simptome de greață și vărsături*, diaree*, stomatită*,
constipație
Frecvente Hemoragie gastro-intestinală (inclusiv la nivelul
mucoaselor)*, distensie abdominală, dispepsie, durere
orofaringiană*, gastrită*, ulcerații orale*, disconfort
abdominal, disfagie, inflamație gastro-intestinală*, durere
abdominală (inclusiv durere gastro-intestinală și splenică)*,
20
afecţiuni ale cavităţii bucale*
Mai puţin
frecvente
Colită (inclusiv infecţie cu Clostridium difficile)*
Tulburări
hepatobiliare
Frecvente Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice)
Mai puţin
frecvente
Insuficienţă hepatică
Afecţiuni
cutanate
şi ale ţesutulu i
subcutanat
Foarte frecvente Afecţiuni ale părului*
Frecvente Prurit*, dermatită*, erupţii cutanate tranzitorii*
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Frecvente Spasme musculare*, dureri musculoscheletice*, dureri la
nivelul extremi tăţilor
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Frecvente Infecţii ale tractului urinar*
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente Febră*, fatigabilitate, astenie
Frecvente Edem (inclusiv periferic), frisoane, reacţie la locul de
injectare*, stare de rău*
Investigaţii
diagnostice
Frecvente Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale proteinelor
plasmatice*, scădere ponderală, creştere ponderală
* Grupează mai mult de un termen preferat MedDRA.
Descrierea anumitor reacţii adverse
Reactivarea virusului Herpes zoster
Mielom multiplu
Profilaxia antivirală a fost administrată la 26% din pacienţii grupului tratat cu B +M+P. Incidenţa
reactivării virusului herpes zoster la pacienţii din grupul tratat cu B +M+P a fost de 17% pentru
pacienţii cărora nu li s -a administrat profilaxie antivirală comparativ cu 3% pentru pacienţii cărora li s -
a administrat profilaxie antivirală.
Limfom cu celule de mantă
Profilaxia antivirală a fost administrată la 137 pacienți din 240 (57%) din brațul de tratament cu B R-
CAP. Incidența herpes zoster în rândul pacienţilor din braţul de tratament cu B R-CAP a fost de 10,7%
pentru pacienții cărora nu li s -a administrat profilaxia antivirală, comparativ cu 3,6% pentru pacienții
cărora li s -a administrat profilaxia antivirală (vezi pct. 4.4).
Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB)
Limfom cu celule de mantă
Infecţia cu VHB cu rezultate letale s -a produs la 0,8% (n=2) dintre pacienţii din grupul de tratament
fără bortezomib (rituximab, ciclofosfamid ă, doxorubicină, vincristină, şi prednison; R -CHOP ) şi la
0,4% (n=1) dintre pacienţii care au fost trataţi cu bortezomib în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă,
doxorubicină, şi prednison ( BR-CAP). Incidenţa globală a infecţiilor cu hepatita B a fost si milară la
pacienţii trataţi cu BR-CAP sau cu R -CHOP (0,8% comparativ cu 1,2% respectiv).
Neuropatia periferică în cazul terapiilor asociate
Mielom multiplu
În studiile în care bortezomib s-a administrat ca tratament de inducţie în asociere cu dexametazonă
(studiul IFM -2005- 01) şi cu dexametazonă - talidomidă (studiul MMY -3010), incidenţa neuropatiei
periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai jos:
Tabelul 9: Incidenţa neuropatiei periferice în timpul tratamentului de inducţie în funcţie de toxicitate
şi întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice
21
IFM-2005-01
MMY-3010
VDDx
BDx
TDx BTDx
(N=239)
(N=239)
(N=126) (N=130)
Incidenţa PN (%)
NP de toate gradele 3
15
12 45
NP ≥Grad 2 1
10
2 31
NP ≥Grad 3 <1
5
0 5
Întreruperi din cauza PN
(%) <1
2
1 5
VDDx=vincristină, doxorubicină, dexametazonă; BDx=bortezomib, dexametazonă; TDx=talidomidă,
dexametazonă;
BTDx=bortezomib, talidomidă, dexametazonă; NP=neuropatie periferică
Observaţie: Neu ropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică, neuropatie periferică motorie,
neuropatie periferică senzorială şi polineuropatiile.
Limfom cu celule de mantă
În studiul LYM -3002 în care bortezomib s-a administrat cu ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison
(R -CAP) incidenţa neuropatiei periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai
jos:
Tabelul 10: Incidenţa neuropatiei periferice în studiul LYM -3002 în funcţie de toxicitate şi
întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice
BR-CAP R-CHOP
(N=240) (N=242)
Incidenţa PN (%)
NP de toate gradele 30 29
NP ≥Grad 2 18 9
NP ≥Grad 3 8 4
Întreruperi din cauza PN (%) 2 < 1
BR-CAP= rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison; R -CHOP = rituximab, ciclofosfamidă,
doxorubicină, vincristină şi prednison; NP= neuropatie periferică Neuropatia periferică a inclus termenii
preferaţi: neuropatie periferică senzorială, neuropatie periferică, neuropatie periferică motorie şi neuropatie
periferic ă senzitivo -motorie.
Pacienții vârstnici cu LCM
42,9% și 10,4% dintre pacienții din brațul B R-CAP aveau vârsta c uprinsă între 65 şi 74 ani și,
respectiv, vârsta ≥ 75 de ani . Deși la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, atât B R-CAP cât și R -CHOP au fost
mai puțin tolerate, rata de apariţie a evenimentelor adverse grave în grupul BR-CAP a fost de 68%,
comparativ cu 42% în grupul R -CHOP.
Diferenţe semnificative în ceea ce priveşte profilul de siguranţă al bortezomib administrat subcutanat
comparativ cu bortezomib administrat intravenos în monoterapie
În studiul de fază III, pacienţii trataţi cu bortezomib administrat subcutanat în comparaţie cu cei care
au fost trataţi prin administrare intravenoasă, au avut incidenţa generală mai redusă cu 13%, a
reacţiilor adverse legate de tratament cu toxicitate de grad 3 sau mai mare şi o incidenţă cu 5% mai
mică a întreruperii tratamentului cu bortezomib. Incidenţa generală de apariţie a diareei, durerilor
gastrointestinale şi abdominale, a afecţiunilor astenice, infecţiilor tra ctului respirator superior şi a
neuropatiilor periferice a fost mai redusă cu 12%-15% la grupul cu administrare subcutanată decât la
grupul cu administrare intravenoasă. În plus, incidenţa neuropatiilor periferice de grad 3 sau mai mare
a fost redusă cu 10 % şi rata întreruperii tratamentului din cauza neuropatiilor periferice a fost redusă
cu 8% la grupul cu administrare subcutanată în comparaţie cu grupul cu administrare intravenoasă.
22
Şase la sută dintre pacienţi au avut o reacţie adversă locală la administrarea subcutanată, de cele mai
multe ori eritem. Aceste cazuri s- au rezolvat într-o perioadă cu o mediană de 6 zile, la unii pacienţi
fiind necesară modificarea dozei. Doi (1%) dintre pacienţi au avut reacţii adverse severe: 1 caz de
prurit şi 1 caz de eritem.
Incidenţa decesului în timpul tratamentului a fost de 5% în grupul de tratament cu administrare
subcutanată şi de 7% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă. Incidenţa decesului
determinat de “progresia bolii” a fost de 18% în grupul de tratament cu administrare subcutanată şi de
9% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă.
Repetarea tratamentului la pacienţii cu mielom multiplu în faza de recădere
Într-un studiu efectuat la 130 pacienţi cu mielom multiplu în faza de recăder e la care s-a repetat
tratamentul cu bortezomib, pacienţi care au avut anterior un răspuns parţial la schema terapeutică care
a conţinut bortezomib, cele mai frecvente reacţii adverse care au apărut la cel puţin 25% dintre
pacienţi au fost trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia de toate gradele (37%), diareea
(35%) şi constipaţia (28%). Au fost observate toate gradele de neuropatie periferică şi respectiv,
neuropatie periferică de G rad ≥3 la 40% şi, respectiv 8,5% dintre pacienţi.
Raportarea reacţ iilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.an m.ro.
4.9 Supradozaj
La pacienţi, supradozajul cu doze mai mari de două ori decât dozele recomandate s -a asociat cu
instalarea acută a hipotensiunii arteriale simptomatice şi a trombocitopeniei cu evoluţie letală. Pentru
studiile farmacologice preclini ce de siguranţă cardiovasculară vezi pct. 5.3.
Nu se cunoaşte un antidot specific pentru supradozajul cu bortezomib. În eventualitatea unui
supradozaj, funcţiile vitale ale pacientului trebuie monitorizate şi trebuie acordată asistenţă medicală
adecvată d e susţinere a tensiunii arteriale (precum administrarea de lichide , substanţe presoare şi/sau
agenţi inotropi) şi a temperaturii corpului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Ant ineoplazice, alte antineoplazice. Cod ATC: L01XX32.
Mecanismul de acţiune
Bortezomib este un inhibitor proteazomal. Este special conceput să inhibe activitatea asemănătoare
chemotripsinei a proteazomului 26S în celulele de mamifer. Proteazomul 26S este un complex proteic
mare care degradează proteinele de care se leagă ubicuitina. Calea metabolică ubicuitin- proteazomală
are un rol esenţial în reglarea turnover -ului proteinelor specifice, menţinând astfel homeostazia în
interiorul celulelor. Inhibarea prote azomului 26S împiedică această proteoliză ţintită şi afectează
multiplele cascade de semnale din interiorul celulei, având ca rezultat final apoptoza celulei
neoplazice.
Bortezomib prezintă selectivitate mare pentru proteazom. La concentraţii de 10 µ M, bortezomib nu
inhibă niciunul dintr -o mare varietate de receptori şi proteaze cercetate şi este de peste 1500 ori mai
selectiv faţă de proteazom decât faţă de următoarea enzimă pe care o preferă. Cinetica inhibării
proteazomale s- a evaluat in vitro şi s-a ev idenţiat că bortezomib disociază de pe proteazom cu un timp
23
de înjumătăţire plasmatică t
1/2 de 20 minute, prin aceasta demonstrând că inhibarea proteazomală prin
bortezomib este reversibilă.
Inhibarea proteazomală mediată prin bortezomib afectează celulel e neoplazice în câteva moduri,
incluzând, dar fără a se limita la, alterarea proteinelor de reglare, care controlează progresia ciclului
celular şi activarea factorului nuclear kappa B (NF -kB). Inhibarea proteazomului are ca rezultat
oprirea ciclului celul ar şi apoptoza. NF-kB este un factor de transcripţie a cărui activare este necesară
pentru multe aspecte ale genezei tumorale, inclusiv creşterea şi supravieţuirea celulară, angiogeneza,
interacţiunile celulă -celulă şi metastazarea. În cadrul mielomului multiplu, bortezomib afectează
capacitarea celulelor mielomatoase de a interacţiona cu micromediul din măduva osoasă.
Cercetările experimentale au demonstrat că bortezomib este citotoxic pentru o varietate de tipuri de
celule neoplazice şi că celulele neopl azice sunt mult mai sensibile la efectele pro -apoptotice ale
inhibării proteazomale decât celulele normale. Bortezomib determină scăderea creşterii tumorale in
vivo la multe modele tumorale preclinice, inclusiv în mielomul multiplu.
Date rezultate din stu dii cu bortezomib efectuate in vitro, ex -vivo şi la modele animale sugerează că
acesta creşte diferenţierea şi activitatea osteoblastelor şi inhibă funcţia osteoclastelor. Aceste efecte au
fost observate la pacienţi cu mielom multiplu diagnosticaţi cu o boală osteolitică în stadiu avansat şi
care au fost trataţi cu bortezomib.
Eficacitatea clinică la pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior:
Un studiu clinic prospectiv (MMY -3002 VISTA), de fază III, deschis, randomizat (1:1), internaţional,
care a inclus 682 pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, a fost efectuat pentru a determina dacă
bortezomib (1,3 mg/m
2 administrat intrave nos) în asociere cu melfalan (9 mg/m2) şi prednison
(60 mg/m2) a determinat o îmbunătăţire a timpului până la progresia bolii (TPP) comparativ cu
melfalan (9 mg/m2) şi prednison (60 mg/m2). Tratamentul a fost administrat pentru maximum 9 cicluri
(aproximativ 54 săptămâni) şi a fost întrerupt precoce datorită progresiei bolii sau a toxicităţii majore.
Vârsta mediană a pacien ţilor din studiu a fost de 71 de ani, 50% au fost de sex masculin, 88% au
aparţinut rasei albe, iar scorul median al statusului de performanţă Karnofsky al pacienţilor a fost de
80. În 63%/25%/8% din cazuri , pacienţii sufereau de mielom multiplu IgG/IgA/cu lanţ uşor, mediana
hemoglobinei era de 105 g/l, iar numărul median de trombocite era de 221,5 x 10
9/l. Proporţii similare
de pacienţi aveau clearance -ul creatininei ≤ 30 ml/min (3% în fiecare braţ).
În momentul analizei interimare programate, criteriul f inal principal, timpul până la progresia bolii a
fost îndeplinit şi pacienţilor din grupul M+P li s -a propus tratament B +M+P. Perioada de urmărire
mediană a fost de 16,3 luni. Actualizarea finală a ratei de supravieţuire a fost făcută cu o valoare
mediană a duratei de urmărire de 60,1 luni. S -a observat o îmbunătăţire statistic semnificativă a ratei
de supravieţuire în favoarea grupului tratat cu B +M+P (RR=0,695; p=0,00043), în pofida utilizării
ulterioare a tratamentelor care au inclus scheme de administrare pe bază de bortezomib. Valoarea
mediană a duratei de supravieţuire în grupul tratat cu B+M+P a fost de 56,4 luni, comparativ cu 43,1
luni în grupul tratat cu M+P. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 11:
Tabelul 11: Rezultatele e ficacităţii după actualizarea finală a supravieţuirii în studiul VISTA
Criteriul final de eficacitate B+M+P
n=344
M+P
n=338
Timp până la progresia bolii –
Evenimente n (%)
101 (29)
152 (45)
Medianăa (95% IÎ) 20,7 luni
(17,6, 24,7)
15,0 luni
(14,1, 17,9)
Rată de riscb
(IÎ 95%)
0,54
(0,42, 0,70)
Valoarea pc 0,000002
Supravieţuire fără progresia bolii
Evenimente n (%)
135 (39)
190 (56)
Medianăa (95% CI) 18,3 luni
(16,6, 21,7)
14,0 luni
(11,1, 15,0)
Rată de riscb 0,61
24
(IÎ 95%) (0,49, 0,76)
Valoare pc 0,00001
Supravieţuirea generală
Evenimente (decese) n (%)
176 (51,2) 211 (62,4)
Medianăa
(95% IÎ)
56,4 luni
(52,8, 60,9)
43,1 luni
(35,3, 48,3)
Rată de riscb
(IÎ 95%)
0,695
(0,567, 0,852)
Valoare pc 0,00043
Rata de răspuns
populaţiee n=668
n=337 n=331
RCf n (%) 102 (30) 12 (4)
RPf n (%) 136 (40) 103 (31)
nRC n (%) 5 (1) 0
RC+RPf n (%) 238 (71) 115 (35)
Valoare pc < 10-10
Scăderea proteinei plasmatice M
populaţieg n=667
n=336 n=331
>=90% n (%) 151 (45) 34 (10)
Timpul până la primul răspuns RC + RP
Mediană 1,4 luni 4,2 luni
Durata medianăa a răspunsului
RCf 24,0 luni 12,8 luni
RC+RPf 19,9 luni 13,1 luni
Timpul până la următorul tratament
Evenimente n (%)
224 (65,1)
260 (76,9)
Medianăa
(95% IÎ)
27,0 luni
(24,7, 31,1)
19,2 luni
(17,0, 21,0)
Rată de riscb
(IÎ 95%)
0,557
(0,462, 0,671)
Valoare pc < 0,000001
Criteriul final de eficacitate B+M+P
n=344
M+P
n=338 a Estimare Kaplan-Meier. b Estimarea ratei de risc se bazează pe modelul CoX de risc proporţional, adaptat pentru factorii de stratificare:
ß
2- microglobulină, albumină şi regiune geografică. O rată de risc mai mică decât 1 indică un avantaj pentru
VMP
c Valoarea nominală a p calculată cu testul log -rank stratificat; adaptat pentru factorii de stra tificare: β2-
microglobulină, albumină şi regiune geografică
d Valoarea p pentru Rata de Răspuns (RC + RP) din testul chi -pătrat Cochran -Mantel -Haenszel ajustat pentru
factori de stratificare
e Populaţia evaluabilă include pacienţii care au avut boală măsur abilă în momentul iniţial f RC =Răspuns complet; RP=Răspuns parţial, Criteriu EBMT g Toţi pacienţii randomizaţi cu mielom secretor
* Rata de supravieţuire actualizată pe baza unei valori mediane a duratei de urmărire de 60,1 luni
IÎ=Interval de încredere
Pacienţi eligibili pentru transplant de celule stem
Două studii randomizate, deschise, multicentrice, de fază III (IFM -2005 -01, MMY -3010) s -au
desfăşurat pentru a demonstra siguranţa şi eficacitatea bortezomib în asocieri duble şi triple cu alte
substanţe chimioterapice, ca terapie de inducţie înaintea transplantului de celule stem, la pacienţi cu
mielom multiplu, netrataţi anterior.
În studiul IFM -2005 -01 tratamentul cu bortezomib în asociere cu dexametazonă [ BDx, n=240] a fost
comparat cu tratamentul cu vincristină- doxorubicină -dexametazonă [ VDDx, n=242]. La pacienţii din
grupul de tratament cu BDx s -au administrat patru cicluri de 21 de zile, fiecare constând din
bortezomib (1,3 mg/m
2 administrat intravenos de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, şi 11) şi
25
dexametazonă
administrată pe cale orală (40 mg pe zi în zilele 1 - 4 şi zilele 9 - 12, în Ciclurile 1 şi 2,
şi în zilele 1 - 4 în Ciclurile 3 şi 4). Transplantul autolog de celule stem s- a efectuat la 198 (82%)
pacienţi şi la 208 (87%) dintre pacie nţii din grupurile de tratament cu VDDx şi, respectiv B Dx; la
majoritatea pacienţilor s -a efectuat o singură procedură de transplant. Datele demografice ale
pacienţilor şi caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost similare la cele două grupuri de
tratament. Vârsta medie a pacienţilor din studiu a fost de 57 de ani, 55% dintre pacienţi erau de sex
masculin şi 48% dintre pacienţi au prezentat risc citogenetic mare. Durata mediană a tratamentului a
fost de 13 săptămâni pentru grupul VDDx şi de 11 săpt ămâni pentru grupul B Dx. Numărul median de
cicluri administrate ambelor grupuri a fost de 4 cicluri. Criteriul final principal de eficacitate al
studiului a fost rata de răspuns post -inducţie (RC+nRC). O diferenţă a ratei de răspuns semnificativă
statistic a RC+nRC s -a observat în favoarea grupului la care s -a administrat bortezomib în asociere cu
dexametazonă. Alte criterii secundare de evaluare a eficacităţii au inclus ratele de răspuns post-
transplant (RC+nRC, RC+nRC+RPFB+RP), supravieţuirea fără progresia bolii, supravieţuire
generală. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 12.
Tabelul 12: Rezultatele de eficacitate din studiul IFM -2005- 01
Criterii finale BDx VDDx OR; IÎ 95%;
Valoare Pa
IFM-2005-01 N=240 (ITT population) N=242(ITT population)
RR (Post-inducţie)
*R C+n RC
RC+nRC+RPFB+RP %
(IÎ 95%)
14,6 (10,4, 19,7)
77,1 (71,2, 82,2)
6,2 (3,5, 10,0)
60.7 (54.3, 66,9)
2,58 (1.37, 4,85);
0,003 2,18 (1,46,
3,24); < 0,001
RR(Post-transplant)b
RC+n RC
RC+nRC+RPFB+RP %
(IÎ 95%)
37,5 (31,4, 44,0)
79,6 (73.9, 84,5)
23,1 (18,0, 29,0)
74,4 (68,4, 79,8)
1,98 (1,33, 2,95);
0,001 1,34 (0,87,
2,05); 0,179
IÎ= interval de încredere; RC=răspuns complet; nRC=răspuns apropiat de răspunsul complet; RR=rată de
răspuns; B=bortezomib; BDx=bortezomib, dexameta zonă; VDDx=vincristină, doxorubicină, dexametazonă;
RPFB=răspuns parţial foarte bun; RP=răspuns parţial, OR=risc relativ estimat;
* Criteriul final principal
a OR pentru ratele de răspuns pe baza estimărilor Mantel -Haenszel pentru riscul relativ estimat pe ntru tabele
stratificate; valorile p după testul Cochran Mantel -Haenszel.
b Se referă la rata răspunsului după al doilea transplant la pacienţii la care s -a efectuat al doilea transplant
(42/240 [18% ] la pacienţii din grupul BDx şi 52/242 [21%] la pacienţ ii din grupul VDDx).
Observaţie: o valoare a OR > 1 indică un avantaj pentru terapia de inducţie ce conţine B.
În studiul MMY-3010 tratamentul de inducţie cu bortezomib în asociere cu talidomidă şi
dexametazonă [ BTDx, n=130] a fost comparat cu tratamentul cu talidomidă - dexametazonă [TDx,
n=127]. La pacienţii din grupul de tratament cu B TDx s-au administrat şase cicluri de 4 săptămâni,
fiecare constând din bortezomib (1,3 mg/m
2 administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, şi
11, urmat de o peri oadă de pauză de 17 zile începând din ziua 12 şi până în ziua 28), dexametazonă
(doză de 40 mg administrată pe cale orală în zilele 1 - 4 şi zilele 8 - 11) şi talidomidă (administrare pe
cale orală în doză de 50 mg zilnic în zilele 1 -14, apoi doza este crescută la 100 mg în zilele 15-28 şi
ulteri or la 200 mg zilnic).
Transplantul autolog de celule stem s- a efectuat la 105 (81%) pacienţi din grupul de tratament cu
B TDx şi la 78 (61%) pacienţi din grupul de tratament cu TDx. Datele demografice ale pacienţilor şi
caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost similare la cele două grupuri de tratament. Vârsta
mediană a pacienţilor din grupurile B TDx şi, respectiv TDx a fost de 57 de ani respectiv 56 de ani,
99% respectiv 98% dintre pacienţi au aparţinut ras ei albe şi 58% respectiv 54% dintre pacienţi au fost
de sex masculin. În grupul de tratament B TDx, 12% dintre pacienţi au fost clasificaţi ca având risc
mare citogenetic comparativ cu 16% dintre pacienţii din grupul de tratament TDx. Durata mediană a
trata mentului a fost de 24,0 săptămâni şi numărul de cicluri de tratament administrate a fost de 6,0,
tratamentul a fost uniform în grupurile de tratament.
Criteriul final principal de eficacitate al studiului au fost ratele de răspuns post -inducţie şi
posttransplant (RC+nRC). A fost observată o diferenţă semnificativă statistic a RC+nRC în favoarea
grupului la care s -a administrat bortezomib în asociere cu dexametazonă şi talidomidă. Alte criterii
26
secundare de evaluare a eficacităţii au inclus supravieţuirea fără progresia bolii şi supravieţuirea
generală. Rezultatele de eficacitate principale sunt prezentate în Tabelul 13.
Table 13: Rezultatele de eficacitate din studiul MMY -3010
Criterii finale BTDx TDx OR; IÎ 95%;
Valoare Pa
MMY-3010 N=130 (populaţia în
intenţie de tratament)
N=127 (populaţia în
intenţie de tratament)
*RR (Post-inducţie)
RC+nRC RC+nRC +RP
% (IÎ 95%)
49,2 (40,4, 58,1)
84,6 (77,2, 90,3)
17.3 (11,2, 25,0)
61.4 (52,4, 69,9)
4,63 (2,61,
8,22); < 0,001a
3,46 (1,90,
6,27); < 0,001a
*RR (Post-transplant)
RC+nRC RC+nRC +RP
% (IÎ 95% )
55,4 (46,4, 64,1)
77,7 (69 ,6, 84,5)
34,6 (26,4, 43,6)
56,7 (47,6, 65,5)
2,34 (1,42,
3,87); 0,001a
2,66 (1,55,
4,57); < 0,001a
IÎ=interval de încredere; RC=răspuns complet; nRC=răspuns apropiat de răspunsul complet; RR=rată de răspuns;
B=bortezomib; BTDx=bortezomib, talidomidă, dexametazonă; TDx=talidomidă, dexametazonă; RP=răspuns
parţial, OR= risc relativ estimat;
* Criteriul final principal
a OR pentru ratele de răspuns pe baza estimărilor Mantel -Haenszel pentru ri scul relativ estimat pentru tabele
stratificate; valorile p după testul Cochran Mantel -Haenszel.
Observaţie: o valoare a OR > 1 indică un avantaj pentru terapia de inducţie ce conţine B.
Eficacitatea clinică în cazul mielomului multiplu refractar la tratament sau recidivant
Siguranţa şi eficacitatea bortezomib (administrat intravenos) s -au evaluat în 2 studii clinice cu doza
recomandată de 1,3 mg/m2: un studiu de fază III randomizat, studiu comparativ (APEX) cu
dexametazonă (Dex), la 669 pacienţi cu mielom multiplu refractar la tratament sau în faza de recădere,
la care s- au administrat anterior 1 -3 linii de tratament şi un studiu de fază II cu un singur braţ, la 202
pacienţi cu mielom multiplu refractar la tratament sau în faza de recădere, la care s -au ad ministrat
anterior cel puţin 2 cicluri de tratament şi la care s -a observat progresia bolii în cursul tratamentului cel
mai recent.
În studiul clinic de fază III, tratamentul cu bortezomib a condus la o creştere semnificativă a timpului
până la progresia bolii, o supravieţuire semnificativ crescută şi o rată de răspuns semnificativ mai
mare, comparativ cu tratamentul cu dexametazonă (vezi Tabelul 14), la toţi pacienţii precum şi la
pacienţii la care s- a administrat anterior un ciclu de tratament. Ca rezult at al analizei interimare
programate, braţul de tratament cu dexametazonă a fost oprit la recomandarea comitetului de
monitorizare a datelor şi tuturor pacienţilor randomizaţi la tratament cu dexametazonă li s -a
administrat bortezomib, indiferent de statut ul bolii. Din cauza acestei administrări încrucişate precoce,
durata mediană de supraveghere la pacienţii care au supravieţuit a fost de 8,3 luni. Atât la pacienţii
refractari la ultimul ciclu anterior de tratament, cât şi la cei care nu au fost refractari la tratament,
supravieţuirea totală a fost crescută semnificativ şi rata de răspuns a fost semnificativ mai mare în
braţul la care s -a administrat bortezomib.
Dintre cei 669 pacienţi incluşi în studiu, 245 (37%) aveau vârsta de 65 ani sau peste. Parametri i de
răspuns la tratament precum şi TTP (timpul până la progresia bolii) au rămas semnificativ mai buni
pentru bortezomib, independent de vârstă. Indiferent de valorile iniţiale ale
ß2- microglobulinei, toţi
parametrii de eficacitate (timpul până la progres ia bolii şi supravieţuirea totală, precum şi rata de
răspuns) au fost îmbunătăţiţi semnificativ în braţul la care s -a administrat bortezomib.
În populaţia refractară din studiul clinic de fază II, răspunsurile au fost stabilite de un comitet
independent d e evaluare şi criteriile de răspuns au fost cele ale Grupului European de Transplant de
Măduvă Osoasă. Mediana supravieţuirii tuturor pacienţilor incluşi a fost de 17 luni (limite extreme <1
şi 36+ luni). Această supravieţuire a fost mai mare decât mediana de supravieţuire de şase -la -nouă luni
anticipată de investigatorii clinicieni consultanţi pentru o populaţie similară de pacienţi. Prin analiza
multivariabilă, rata răspunsului a fost independentă de tipul mielomului, statutul de performanţă,
statutul deleţiei cromozomului 13 sau de numărul sau tipul tratamentelor anterioare. Pacienţii la care s-
27
au administrat anterior 2 sau 3 cicluri de tratament au prezentat o rată de răspuns de
32% (10/32) şi
pacienţii la care s- au administrat mai mult de 7 cicluri de t ratament au prezentat o rată de răspuns de
31% (21/67).
Tabelul 14: Rezumatul consecinţelor bolii din studiile de fază III (APEX) şi de fază II
Fază III Fază III Fază III Fază II
Toţi pacienţii 1 ciclu anterior de
tratament
> 1 ciclu anterior de
tratament
≥ 2 cicluri
anterioare de
tratament
Evenimente în
funcţie de timp
B
n=333a
Dex
n=336a
B
n=132a
Dex
n=119a
B
n=200a
Dex
n=217a
B
n=202a
TTP, zile [IÎ
95%]
189b [148,
211]
106b [86,
128]
212d [188,
267]
169d [105,
191]
148b
[129,
192]
87b [84, 107] 210 [154, 281]
1 an de
supravieţuire, %
[IÎ 95%]
80d
[74,85]
66d
[59,72]
89d
[82,95]
72d
[62,83]
73
[64,82]
62 [53,71] 60
Cel mai bun
răspuns (%)
B
n=315c
Dex
n=312c
B
n=128
Dex
n=110
B
n=187
Dex
n=202
B
n=193
RC 20 (6)b 2 (< 1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)**
RC + nRC 41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)**
RC+ nRC + RP 121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d 29 (26)d 64 (34)b 27 (13)b (27)**
RC + nRC+RP+
RM
146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)**
Durata
mediană
Zile (luni)
242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238
(7,8)
126 (4,1) 385*
Timpul până la
răspuns
RC + RP (zile)
43 43 44 46 41 27 38*
a Populaţia cu intenţie de tratament (ITT) b Valoarea p din testul log -rank stratificat; analiza după liniile de tratament exclude stratif icarea după istoricul
terapeutic; pRM (11%) sau RP (7%)] la tratamentul asociat.
Eficacitatea clinică a administrării subcutanate de bortezomib la pacienţi cu mielom multiplu
recidivant/refractar la tratament
Un studu des chis, randomizat, de fază III pentru demonstrarea non- inferiorităţii a comparat
eficacitatea şi siguranţa administrării subcutanate de bortezomib versus administrarea intravenoasă.
Acest stud iu a inclus 222 de pacienţi cu mielom multiplu recidivant/refractar la tratament, care au fost
randomizaţi în raport de 2:1 să primească 1,3 mg/m
2 de bortezomib, fie pe cale subcutanată sau
28
intravenoasă pentru 8 cicluri. Pacienţilor care după 4 cicluri nu
au obţinut un răspuns optim (mai puţin
decât Răspuns Complet [RC]) la terapia cu bortezomib administrat în monoterapie, li s -a permis să
primească dexametazonă 20 mg zilnic în ziua de administrare şi după administrarea bortezomib. Au
fost excluşi pacienţii care la momentul iniţial aveau neuropatie periferică de grad ≥ 2 sau un număr de
trombocite <50000/μl. Un număr total de 218 pacienţi au fost evaluabili pentru răspuns.
Acest studiu a atins obiectivul principal de non -inferioritate a ratei de răspuns (RC+ RP) după 4 cicluri
de tratament cu bortezomib în monoterapie, pentru ambele căi de administrare atât cea subcutanată cât
şi intravenoasă, 42% în ambele grupuri. În plus, obiectivul final secundar de eficacitate corelat cu
răspunsul şi durata de timp până l a apariţia evenimentului a demonstrat rezultate concordante atât
pentru administrarea subcutanată cât şi pentru cea intravenoasă (Tabel 15).
Tabelul 15: Rezumatul analizelor de eficacitate ce compară administrarea subcutanată şi cea
intravenoasă a bortezo mib
Braţul de
administrare
intravenoasă
a bortezomib
Braţul de
administrare
subcutanată a
bortezomib
Populaţia evaluabilă dpdv al
răspunsului n=73 n=145
Rata Răspunsului după 4 cicluri n
(%)
RRG (RC+RP) 31 (42)
61 (42)
Valoarea pa
0,00201
RC n (%) 6 (8)
9 (6)
RP n (%) 25 (34)
52 (36)
nRC n (%) 4 (5) 9 (6)
Rata Răspunsului după 8 cicluri n
(%)
RRG (RC+RP) 38 (52)
76 (52)
Valoarea pa
0,0001
RC n (%) 9 (12)
15 (10)
RP n (%) 29 (40)
61 (42)
nRC n (%) 7 (10) 14 (10)
Populaţia cu intenţie de tratamentb n=74 n=148
TPP, luni 9,4
10,4
(IÎ 95%) (7,6, 10,6)
(8,5, 11,7)
Rata de risc (IÎ 95%)c
0,839 (0,564, 1,249)
Valoarea pd 0,38657
Supravieţuire în absenţa progresiei
bolii, luni 8 10,2
(IÎ 95%) (6,7, 9,8)
(8,1, 10,8)
Rata de risc (IÎ 95%)c
0,824 (0,574, 1,183)
Valoarea pd 0,295
Supravieţuirea globală 1-an (%)e 76,7 72,6
(IÎ 95%) (64,1, 85,4) (63,1, 80,0) a Valoarea p este pentru ipoteza de non -inferioritate, conform căreia braţul SC îşi păs trează cel puţin 60% din
rata răspunsului pentru braţul IV. b au fost înrolaţi în studiu 222 de subiecţi; 221 de subiecţi au fost trataţi cu bortezomib c Estimarea ratei de risc se bazează pe un model Cox ajustat pentru factori de stratificare: stadializar e ISS şi
numărul de linii terapeutice anterioare. d Testul log rank ajustat pentru factori de stratificare: stadializare ISS şi numărul de linii terapeutice anterioare. e Durata mediană a urmăririi este de 11,8 luni
29
Asocierea terapeutică cu
bortezomib şi doxorubicină lipozomală pegylată (studiul DOXIL -MMY -
3001)
Un studiu multicentric, de fază III, randomizat, cu grupuri paralele , deschis, a fost efectuat la 646
pacienți pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea bortezomib plus doxorubicină lipozomală pegylată
comparativ cu monoterapia cu bortezomib la pacienți cu mielom multiplu cărora li s -a administrat cel
puțin 1 tratament anterior și care nu au înregistrat progresie a bolii în timpul terapiei cu antracicline.
Criteriul final principal de evaluare a efi cacităţii a fost TTP, în timp ce obiectivele secundare de
eficacitate au fost SG și RRG (RC + RP), utilizând criteriile Grupului European pentru sânge şi
transplant de maduvă (EBMT).
O analiză intermediară definită în protocol (pe baza a 249 evenimente TTP ) a condus la întreruperea
prematură a studiului din motive de eficacitate. Această analiză interimară a indicat o scădere a
riscului de TTP cu 45 % (IÎ 95 %, 29- 57% , p < 0,0001) pentru pacienţii trataţi cu asocierea
terapeutică cu bortezomib și doxorubic ină lipozomală pegylată. Mediana TPP a fost de 6,5 luni pentru
pacienţii trataţi cu bortezomib în monoterapie, comparativ cu 9,3 luni pentru pacienţii cărora li s -a
administrat terapie de asociere cu bortezomib plus doxorubicină lipozomală pegylată. Aceste rezultate,
deși nu foarte elaborate, au constituit analiza finală definită de protocol.
Asocierea terapeutică cu bortezomib şi dexametazonă
În lipsa unei comparații directe între monoterapia cu bortezomib și asocierea terapeutică cu
bortezomib şi dexamet azonă la pacienţi cu mielom multiplu progresiv, s -a efectuat o analiză statistică
pe perechi corespunzătoare pentru a compara rezultatele obţinute în brațul de tratament ne -randomizat
cu bortezomib în asociere cu dexametazonă (studiu deschis, de fază II, M MY-2045), cu rezultatele
obținute în brațele de tratament cu bortezomib în monoterapie din diferite studii randomizate, de fază
III (M34101- 039 [APEX ] și DOXIL MMY -3001) în aceeași indicație.
Analiza pe perechi corespunzătoare este o metodă statistică în care pacienţii din grupul de tratament
(de exemplu, bortezomib în asociere cu dexametazona) și pacienții din grupul de comparaţie (de
exemplu, bortezomib) sunt comparabili în ceea ce priveşte factorii de confuzie prin asocierea
individuală a subiecţilor di n studiu. Aceasta minimalizează efectele factorilor de confuzie observaţi
atunci când se estimează efectele tratamentului, folosind date care nu sunt randomizate.
Au fost identificate o sută și douăzeci și șapte de perechi corespunzătoare pacienţilor. Ana liza a
demonstrat îmbunătățirea RRG (RC + RP) (risc relativ 3,769, IÎ 95 % 2,045- 6,947, p <0,001), PFS
(rata de risc 0,511; IÎ 95 % 0,309- 0,845; p = 0,008), TTP (rata de risc 0,385; IÎ 95% 0,212- 0,698,
p=0,001) pentru bortezomib în asociere cu dexametazona comparativ cu monoterapia cu bortezomib.
Sunt disponibile informaţii limitate cu privire la repetarea tratamentului cu bortezomib la pacienţii cu
mielom multiplu recidivat.
Studiul MMY -2036 (RETRIEVE) de fază II, cu un singur braţ, deschis, a fost realiz at în vederea
determinării eficacităţii şi siguranţei la repetarea tratamentului cu bortezomib. O sută treizeci de
pacienţi (cu vârsta ≥ 18 ani) cu mielom multiplu care au avut anterior cel puţin un răspuns parţial la
scemele terapeutice care au conţinut ş i bortezomib s-a repetat tratamentul din cauza progresiei bolii. A
fost început tratamentul cu bortezomib la cel puţin 6 luni după tratamentul anterior, cu ultima doză
tolerată de 1,3 mg/m
2 (n=93) sau ≤ 1,0 mg/m2 (n=37) şi s -a administrat în zilele 1, 4, 8 şi 11 la
interval de 3 săptămâni, timp de maximum 8 cicluri de tratament, fie în monoterapie, fie în asociere cu
dexametazonă, în conformitate cu standardul de îngrijire. Dexametazona a fost administrată în
asociere cu bortezomib la 83 pacienţi în Ciclul 1, cu un număr suplimentar de 11 pacienţi cărora li s -a
administrat dexametazonă în timpul ciclurilor de repetare a tratamentului cu bortezomib.
Criteriul final principal a fost cel mai bun răspuns confirmat la repetarea tratamentului şi a fost evaluat
pe baza criteriilor EBMT. Rata de răspuns cea mai bună generală (RC + RP) la repetarea tratamentului
la 130 pacienţi a fost de 38,5% (95% IÎ: 30,1, 47,4).
Eficacitatea clinică la pacienţii cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrataţi anterior
Studiul LYM 3002 a fost un studiu de fază III, randomizat, deschis ce a evaluat eficacitatea și
siguranța terapiei de asociere cu bortezomib, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison
( B R-CAP; n = 243), comparativ cu terapia cu rituximab, ciclofosfamidă, doxor ubicină, vincristină și
prednison (R -CHOP; n = 244), la pacienți adulți cu LCM, netrataţi anterior (stadiul II, III sau IV).
30
Pacienţii din braţul de tratament cu B
R-CAP au primit bortezomib (1,3 mg/m
2; în zilele 1, 4, 8, 11, cu
o perioadă de pauză într e zilele 12 - 21), rituximab 375 mg/m2 IV în ziua 1; ciclofosfamidă 750 mg/m2
IV in ziua 1; doxorubicină 50 mg/m2 IV în ziua 1; și prednison 100 mg/m2 oral, în ziua 1 până în ziua
5 a ciclului de tratament cu bortezomib cu durata de 21 zile. Pacienții care au a vut un răspuns
documentat pentru prima dată în ciclul 6, au primit două cicluri suplimentare de tratament.
Criteriul final principal de eficacitate a fost supraviețuirea fără progresia bolii, bazat pe evaluarea
Comitetului independent de evaluare (IRC). Obiectivele secundare au inclus durata de timp până
laprogresia bolii (TTP), durata de timp până la următorul tratament anti -limfom (TNT), durata
intervalului fără tratament (TFI), rata răspunsului global (RRG) și rata răspunsului complet
(RC/RCN), supravieț uirea globală (SG ) și durata răspunsului.
Caracteristicile demografice și caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost în general bine
echilibrate între cele două brațe de tratament: vârsta medie a pacienţilor a fost 66 ani, 74% au fost de
sex masculin, 66% au fost caucazieni și 32% asiatici, 69% dintre pacienți au avut un aspirat medular
pozitiv și /sau o biopsie de măduvă osoasă pozitivă pentru LCM, 54% dintre pacienți au avut un scor
de ≥ 3 la Indicele Internaţional de Prognostic (IPI), iar 76% a u avut boală în Stadiul IV. Durata
tratamentului (mediana = 17 săptămâni) și durata de urmărire (medie = 40 luni) au fost comparabile în
ambele brațe de tratament. Pacienții din ambele brațe de tratament au fost trataţi în medie cu 6 cicluri
de tratament i ar 14% din subiecții din grupul B R-CAP și 17% din pacienții din grupul R -CHOP au
primit 2 cicluri suplimentare de tratament. Majoritatea pacienților din ambele grupuri au finalizat
tratamentul, 80% în grupul BR -CAP și 82% în grupul R -CHOP. Rezultatele priv ind eficacitatea sunt
prezentate în tabelul 1516:
Tabelul 1516 : Rezultate privind eficacitatea din studiul LYM -3002
Criteriul final de eficacitate BR-CAP R-CHOP
n: pacienţi ITT 243 244
Supravieţuire fără progresia bolii (IRC)a
Evenimente n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) RRb (IÎ 95%)=0,63 (0,50; 0,79)
Valoarea-pd < 0,001
Medianac(IÎ 95%) (luni) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9)
Rata de răspuns
n: pacienţi cu răspuns
229 228
Răspuns complet global
(RC+RCn)f n(%)
122 (53,3%) 95 (41,7%) ORe (95% CI)=1,688 (1,148; 2,481)
p-valueg=0,007
Răspuns global
( RC+RCn +RP)h n(%)
211 (92,1%) 204 (89,5%) ORe (95% CI)=1,428 (0,749; 2,722)
Valoarea-pg=0,275 a bazată pe evaluarea Comitetului independent de evaluare (IRC) (doar date radiografice). b est imarea ratei de risc se bazează pe un model Cox stratificat în funcţie de riscul IPI şi stadiul bolii. O rată de
risc < 1 indică un avantaj în favoarea BR -CAP.
c pe baza estimatorului de produs limită Kaplan -Meier. d pe baza testului Log rank stratificat î n funcţie de riscul IPI şi stadiul bolii. e se utilizează estimarea Mantel -Haenszel privind riscul relativ estimat frecvent pentru tabelele de stratificare, în
care factori de stratificare sunt riscul IPI şi stadiul bolii. Un risc relativ estimat (OR) > 1 indică un avantaj în
favoarea BR -CAP.
f Include toate CR+CRu, în funcţie de IRC, măduvă osoasă şi LDH. g Valoarea –p din testul chi -pătrat după Cochran Mantel -Haenszel, în care factori de stratificare sunt IPI şi stadiul
bolii .
h Include toate evaluările radiografice CR+CRu+PR efectuate de IRC indiferent de verificarea în funcţie de
măduva osoasă şi LDH.
RC= Răspuns complet; RCn= Răspuns complet neconfirmat; RP=răspuns parţial; IÎ= Interval de încredere,
RR=risc relativ; OR=risc relativ estimat; ITT=Intent ia de tratament
Mediana SFP conform evaluării investigatorului a fost de 30,7 luni în grupul de tratament cu B R-CAP
și de 16,1 luni în grupul de tratament cu R -CHOP (risc relativ [RR] = 0,51; p <0,001). Un beneficiu
semnificativ statistic (p <0,001) în fa voarea grupului de tratament cu BR-CAP faţă de grupul de
tratament cu R -CHOP a fost observat pentru TTP (mediana 30,5 comparativ cu 16,1 luni), TNT
(mediana 44,5 comparativ cu 24,8 luni) și TFI (mediana 40,6 comparativ cu 20,5 luni ). Durata medie
a răspunsului complet a fost 42,1 luni în grupul de tratament cu B R-CAP , comparativ 18 luni în
grupul de tratament cu R -CHOP. Durata răspunsului global a fost cu 21,4 luni mai mare în grupul de
31
tratament cu B
R-CAP (mediana 36,5 luni comparativ cu 15,1 luni în grupul de tratament cu RCHOP).
Cu o durată medie de urmărire de 40 luni, mediana SG (56,3 luni în grupul de tratament cu RCHOP
și neatinsă în grupul de tratament cu B R-CAP) a favorizat grupul B R-CAP, (RR estimat =0,80; p =
0,173). A existat o tendinţă de prel ungire a supraviețuirii globale în favoarea grupului B RCAP; rata
estimată de supravieţuire pe 4 ani fiind de 53,9% în grupul R -CHOP și de 64,4% în grupul BR-CAP.
Pacienţi trataţi anterior pentru amiloidoza cu lanţuri uşoare (LA)
Un studiu de fază I/II des chis, nerandomizat, a fost efectuat pentru a determina siguranţa şi eficacitatea
bortezomib la pacienţii trataţi anterior pentru amiloidoză cu lanţuri uşoare (LA). Pe parcursul studiului
nu au fost observate noi motive de îngrijorare şi în mod particular bortezomib nu a produs o agravare a
afectării organelor ţintă (inimă, rinichi şi ficat). Într -o analiză experimentală a eficacităţii, la 49 de
pacienţi evaluaţi, trataţi cu doza maximă admisă de 1,6 mg/m
2 pe săptămână şi 1,3 mg/m2 de două ori
pe săptămână, a fost raportată o rată de răspuns de 67,3 % (incluzând o rată a RC de 28,6 %) măsurată
prin răspuns hematologic (proteina M). Pentru acest grup, rata de supravieţuire combinată la 1 an a
fost de 88,1 %.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicament ului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu bortezomib la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu mielom multiplu şi
cu limfom cu celule de mantă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
După administrarea intravenoasă în bolus a unei doze de 1,0 mg/m2 şi 1,3 mg/m2 la 11 pacienţi cu
mielom multiplu şi valori ale clearance -ului creatininei mai mari de 50 ml/min, mediile concentraţiilor
plasmatice maxime de bortezomib după prima doză au fost, de 57 şi respectiv 112 ng/ml. La
următoarele administrări, mediile concentraţiilor plasmatice maxime observate au fost cuprinse între
67 până la 106 ng/mL pentru doza de 1,0 mg/m
2 şi de la 89 la 120 ng/ml, pentru doza de 1,3 mg/m2.
În urma injectării intravenoase în bolus sau a injectării subcutanate a unei doze de 1,3 mg/m2 la
pacienţi cu mielom multiplu (n = 14 în grupul cu administrare intravenoasă, n = 17 în grupul cu
administrare subcutan ată), expunerea sistemică totală după administrarea dozelor repetate (ASClast) a
fost echivalentă pentru administrările subcutanate şi intravenoase. Cmax după administrare subcutanată
(20,4 ng/ml) a fost mai mică decât după administrare IV (223 ng/ml). Raportul mediei geometrice
ASClast a fost de 0,99 şi intervalele de încredere de 90% au fost 80,18% - 122,80%.
Distribuţia
Volumul mediu de distribuţie (Vd) al bortezomibului a variat între 1659 litri şi 3294 litri după
administrarea intravenoasă în doză uni că sau doze multiple de 1,0 mg/m2 sau de 1,3 mg/m2 la pacienţii
cu mielom multiplu. Aceasta sugerează că bortezomibul se distribuie într -o mare măsură în ţesuturile
periferice. Într -un interval de concentraţii de bortezomib de la 0,01 µg/ml până la 1,0 µg/ml, la om,
legarea de proteinele plasmatice in vitro a atins o medie de 82,9%. Fracţia de bortezomib legată de
proteinele plasmatice nu a fost dependentă de concentraţie.
Biotransformare
Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani şi izoenzime umane ale citocromului P450 expresie a
ADNc indică faptul că bortezomib este metabolizat oxidativ în principal prin intermediul enzimelor
3A4, 2C19 şi 1A2 ale citocromului P450. Calea metabolică principală este deborinarea pentru a forma
doi metaboliţi deboronaţi care sunt ulterior hidroxilaţi la diferiţi metaboliţi. Metaboliţii deborinaţi ai
bortezomibului nu prezintă activitate de inhibare a proteazomului 26S.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare ( t½) al bortezomibului după doze multiple a variat între
40- 193 de ore. Bortezomib este eliminat mai rapid după prima doză în comparaţie cu dozele ulterioare.
Mediile clearance- ului corporal total a fost de 102 şi 112 l/oră după prima doză, pentru doze de
32
1,0 mg/m
2, respectiv de 1,3
mg/m2 şi a variat de la 15 la 32 l/oră şi 18 la 32 l/oră după doze ulterioare,
pentru doze de 1,0 mg/m2, respectiv de 1,3 mg/m2.
Grupe speciale de pacienţi
Disfuncţie hepatică
Efectul disfuncţiei hepatice asupra farmacocineticii bortezomib a fost evaluat într -un studiu de fază I
pe perioada primului ciclu terapeutic, la 61 de pacienţi care au în principal tumori solide şi grade
variate de disfuncţie hepatică cu doze variate de bortezomib de la 0,5 la 1,3 mg/m
2.
Comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală, disfuncţia hepatică uşoară nu a alterat ASC a
dozei normalizate de bortezomib. Cu toate acestea, valorile ASC medii ale dozei normalizate au
crescut cu aproximativ 60% la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă. O doză de iniţiere
mai scăzută este recomandată la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă, iar aceşti
pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2, tabelul 6).
Disfuncţie renală
A fost efectuat un studiu de farmacocinetică la pacienţi cu diverse grade de disfuncţie renală ca re au
fost clasificaţi în funcţie de valorile c learance-ului la creatinină (Cl Cr): funcţie renală normală
(Cl Cr>60ml/min şi 1,73m², n=12), disfuncţie renală uşoară (Cl Cr=40- 59 ml/min şi 1,73m², n=10),
disfuncţie renală moderată (Cl Cr=20 -39 ml/min şi 1,73m² , n=9) şi disfuncţie renală severă (Cl Cr<20
ml/min şi 1,73m², n=3). A fost inclus în studiu şi un grup de pacienţi care efectuau dializă cărora li s-a
administrat tratament după dializă (n=8). Pacienţilor li s -a administrat bortezomib
intravenos în doză de 0,7-1,3mg/m² de două ori pe săptămână. Expunerea la bortezomib (ASC şi C
max
corectate în funcţie de doză) au fost comparabile pentru toate grupurile (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
La evaluarea in vitro a aberaţiilor cromozomiale, util izând celule ovariene de hamster chinezesc
(CHO), la concentraţii mici de 3,125 µg/ml, care a fost concentraţia cea mai mică studiată,
bortezomibul a prezentat un rezultat pozitiv privind activitatea clastogenică (aberaţii cromozomiale
structurale). Bortez omibul nu a prezentat genotoxicitate când a fost testat prin evaluarea mutagenităţii
in vitro (testul Ames) şi in vivo prin testul micronucleilor la şoarece.
Studiile de toxicitate asupra dezvoltării la şobolan şi iepure au prezentat efecte letale embrio- fetale la
doze toxice pentru femelă, dar nu şi toxicitate directă embrio -fetală la doze mai mici decât dozele
toxice pentru femela gestantă. Nu s -au realizat studii de fertilitate, dar evaluarea ţesuturilor implicate
în funcţia reproductivă a fost efectuat ă în studiile de toxicitate generală. Într -un studiu cu durata de 6
luni la şobolan s -au observat efecte degenerative atât în testicule, cât şi în ovare. De aceea, este
probabil ca bortezomib să prezinte efect potenţial asupra fertilităţii masculine sau fe minine. Nu s-au
realizat studii de dezvoltare peri - şi postnatală.
În studii multi- ciclu de toxicitate generală efectuate la şobolan şi maimuţă, principalele organe ţintă au
inclus tractul gastro -intestinal având ca rezultat vărsături şi/sau diaree; ţesut urile hematopoietic şi
limfatic rezultând citopenie în sângele periferic, atrofia ţesutului limfatic şi hipocelularitatea măduvei
osoase hematopoietice, neuropatie periferică (observată la maimuţă, şoarece şi câine) implicând axonii
nervilor senzitivi şi u şoare modificări la nivelul rinichiului. După întreruperea tratamentului, în toate
aceste organe ţintă s- a demonstrat o recuperare parţială până la totală.
Pe baza studiilor la animale, traversarea barierei hemato -encefalice de către bortezomib pare să fi e
scăzută dacă aceasta există şi relevanţa la om nu este cunoscută.
Studiile farmacologice de siguranţă cardiovasculară la maimuţă şi câine au evidenţiat că doze
administrate intravenos de aproximativ două până la trei ori doza clinică recomandată exprima tă în
mg/m2 sunt asociate cu creşteri ale frecvenţei cardiace, scăderea contractilităţii, hipotensiune arterială
şi letalitate.
33
La câine, scăderea contractilităţii cardiace şi hipotensiunea arterială au prezentat răspuns la intervenţia
rapidă cu medicamente inotrop pozitive şi vasopresoare. Mai mult, în studii
le efectuate la câine s-a
observat o creştere uşoară a intervalului QT corectat.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E421)
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu treb uie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon închis
3 ani
Soluţia reconstituită
Stabilitatea fizico -chimică a soluţiei reconstituite a fost demonstrată pentru o durată de 8 ore la
25°C /60% RH, păstrată la întuneric, în flaconul original şi într -o seringă de polipropilenă .
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării constitui e responsabilitatea utilizatorului, şi
în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 ore , la temperaturi de 2 °C-8°C ,
decât dacă reconstituirea /
diluarea (etc) a avut loc în condiții aseptice controlate și validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
Pentru condiţii de depozitare după reconstituirea soluţiei, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Bortezomib Glenm ark 1 mg este disponibil în flacoane de sticlă incoloră de tip I cu capacitate de 6 ml,
prevăzut e cu dop din cauciuc bromobutilic şi o capsă din aluminiu tip flip-off de culoare verde .
Bortezomib Glenmark 3,5 mg este disponibil în flacoane de sticlă incol oră de tip I cu capacitate de 10
ml, prevăzute cu dop din cauciuc bromobutilic şi o capsă din aluminiu tip flip -off de culoare albastru.
Fiecare ambalaj conţine un flacon de unică folosinţă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializ ate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipular e
Precauţii generale
Bortezomib este un medicament citotoxic. De aceea, Bortezomib Glenmark trebuie manipulat şi
preparat cu prudenţă. Se recomandă utilizarea mănuşilor şi a altor piese de îmbrăcăminte cu rol
protector pentru a preveni contactul cu pielea.
Tehnica aseptică trebuie respectată strict în timpul manipulării medicamentului Bortezomib
Glenmark deoarece acesta nu conţine nici un conservant.
34
Au existat ca
zuri letale de administrare inadecvată a bortezomibului pe cale intratecală. Bortezomib
Glenmark 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează numai pe cale intravenoasă, în timp
ce Bortezomib Glenmark 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă s e administrează intravenos sau
subcutanat . Bortezomib Glenmark nu trebuie administrat intratecal.
Instrucţiuni pentru reconstituire
Bortezomib Glenmark trebuie reconstituit de un profesionist în domeniul sănătăţii.
Fiecare flacon 6R (cu volum nominal de 6 ml) de Bortezomib Glenmark trebuie reconstituit cu 1 ml
din soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Dizolvarea pulberii liofilizate este
completă în mai puţin de 2 minute. După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 1 mg de
bortezomib. Soluţia reconstituită este limpede şi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7.
Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual înainte de administrare, pentru a observa eventualele
particule sau modificări de culoare. Dacă este observată orice modificare de culoare sau particule în
suspensie, soluţia reconstituită trebuie eliminată.
Injecţie intravenoasă
Fiecare flacon 10R (cu volum nominar de 10 ml ) de Bortezomib Glenmark trebuie reconstituit cu 3,5
ml din soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg /ml (0,9 %). Dizolvarea pulberii liofilizate este
completă în mai puţin de 2 minute.
După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 1 mg de bortezomib. Soluţia reconstituită este
limpede şi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7.
Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual înainte de administrare, pentru a observa eventualele
particule sau modificări de culoare. Dacă este observată orice modifcare de culoare sau particule în
suspensie, soluţia reconstituită trebuie eliminată.
Injecţie subcutanată
Fiecare flacon de 10R (cu volum nominar de 10 ml) de Bortezomib Glenmark trebuie reconstituit cu
1,4 ml din soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Dizolvarea pulberii liofilizate este
completă în mai puţin de 2 minute. După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 2,5 mg de
bortezomib. Soluţia reconstituită este limpede şi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7. Soluţia
reconstituită trebuie inspectată vizual înainte de administrare, pentru a observa eventualele particule
sau modificări de culoare. Dacă este observată orice modifcare de culoare sau particule în suspensie,
soluţia reconstituită trebuie eliminată.
Procedură pentru distrugerea adecvată a deşeurilor
Bortezomib Glenmark este numai pentru folosinţă unică.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvĕzdova 1716/2b,
140 78 Praga 4,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7883/2015/01
7884/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
35
Autorizare – Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website- ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro
