IMATINIB TERAPIA 100 mg


Substanta activa: IMATINIBUM
Clasa ATC: L01XE01
Forma farmaceutica: COMPR. FILM.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. PEID x 100 compr. film.
Producator: RANBAXY IRELAND LTD. - IRLANDA

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
3. FORMA FARMACEUTICĂ
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
4.2 Doze şi mod de administrare
5.1). Durata tratamentului cu imatinib poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza
3. Dacă NAN revine la <1,0 x 10
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza
3. Dacă NAN revine la <1,0 x 10
2.
2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu
2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce
2.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza de 600
3. Dacă NAN revine la <1,0 x 10
4.3 Contraindicaţii
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
5.3). Nu au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
4.8 Reacţii adverse
4.9 Supradozaj
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
0.16 (0.03; 0.70)
0.27 (0.15; 0.48) 100 faţă de
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
2. Suplimentar, la animalele tinere (în etapa de înţărcare) a fost
2.
6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Imatinib Terapia 100 mg comprimate filmate
Imatinib Terapia 400 mg comprimate filmate



2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine imatinib 100 mg (sub formă de mesilat de imatinib).
Fiecare comprimat filmat conţine imatinib 400 mg (sub formă de mesilat de imatinib).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.



3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate de formă rotundă, de culoare galben închis pâna la portocaliu maroniu, marcate
cu ’I’ şi ’1’ de o parte şi de alta a liniei mediane de rupere pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă.
Comprimatele filmate de formă rotundă au diametrul de 7,65 mm ± 0,20 mm.

Comprimate filmate de formă ovală, de culoare galben închis până la portocaliu maroniu, marcate cu
’I’ şi ’2’ de o parte şi de alta a liniei mediane de rupere pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă.
Comprimatele filmate de formă ovală au lungimea de 15,15 mm ± 0,20 mm şi lăţimea de 8,15 mm ±
0,20 mm.

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.



4. DATE CLINICE


4.1 Indicaţii terapeutice

Imatinib este indicat pentru tratamentul:
 pacienţilor adolescenţi şi copii nou diagnosticaţi cu leucemie granulocitară cronică (LGC) cu
cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este
considerat un tratament de primă linie.
 pacienţilor adolescenţi şi copii cu LGC Ph+ în fază cronică după eşecul tratamentului cu
interferon-alfa sau în faza accelerată sau în criză blastică.
 pacienţilor adulţi cu LGC Ph+ în criză blastică.
 pacienţilor adulţi, adolescenţi şi copii nou diagnosticaţi cu leucemie limfoblastică acută cu
cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie.
 pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie.
 pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate
recombinărilor genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (PDGFR).
2
 pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat şi/sau leucemie eozinofilică cronică
(LEC) cu recombinare FIP1L1-PDGFRα.

Nu a fost determinat efectul imatinibului asupra rezultatului unui transplant medular.
Imatinib este indicat pentru:

 tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile
şi/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.
 tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ de recidivă în urma rezecţiei
tumorilor GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu
trebuie să li se administreze tratament adjuvant.
 tratamentul pacienţilor adulţi cu protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile
şi pacienţilor adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru
tratamentul chirurgical.

La pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi, eficacitatea imatinibului se bazează pe ratele globale de
răspuns hematologic şi citogenetic şi supravieţuirea fără progresia bolii în LGC, ratele de răspuns
hematologic şi citogenetic în LLA Ph+, MDS/MPD, ratele de răspuns hematologic în SHE/LEC şi
ratele obiective de răspuns ale pacienţilor adulţi cu PDFS şi GIST inoperabile şi/sau metastatice,
precum şi pe supravieţuirea fără recidivă în cazul tratamentului adjuvant în GIST. La pacienţii cu
MDS/MPD asociate recombinărilor genei PDGFR, experienţa utilizării imatinib este foarte limitată
(vezi pct. 5.1). Nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau creşterea
duratei de supravieţuire pentru aceste boli.


4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne
hematologice şi sarcoame maligne, după cum este adecvat.

Pentru obţinerea dozelor de 400 mg şi mai mari (vezi recomandările privind dozele de mai jos) este
disponibil un comprimat filmat de 400 mg divizabil.

Pentru alte doze decât cele de 400 mg şi 800 mg (vezi recomandările privind dozele de mai jos) este
disponibil un comprimat filmat de 100 mg divizabil.

Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar mare de apă, pentru a reduce
riscul iritaţiilor gastro-intestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în
timp ce doza zilnică de 800 mg trebuie administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi, dimineaţa
şi seara.

Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate, comprimatele pot fi dizolvate într-un pahar
cu apă plată sau suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie introdus într-un volum adecvat
de lichid (aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg şi 200 ml pentru un comprimat de
400 mg) şi se agită cu o lingură. Suspensia trebuie administrată imediat după dizolvarea completă a
comprimatului (comprimatelor).

Doza în LGC la pacienţii adulţi
Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LGC în criză blastică.
Criza blastică este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală
extramedulară, alta decât hepatosplenomegalia.

Durata tratamentului: în studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la apariţia
progresiei bolii. Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu
a fost investigat.
3

La pacienţii în criză blastică, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 600 mg până la maximum
800 mg (administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi), în absenţa unor reacţii adverse severe
la medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe neasociate leucemiei, în următoarele
circumstanţe: progresia bolii (în orice moment); lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel
puţin 3 luni de tratament; lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau
dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent
monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse
la doze mai mari.

Doza în LGC la copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi, dozele trebuie stabilite în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică
recomandată este de 340 mg/m2 la copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale
LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză zilnică unică
sau, alternativ, doza zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent,
recomandările privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1
şi 5.2). Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.

La copii şi adolescenţi, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m
2 pe zi la 570 mg/m2 pe
zi (a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de
medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe neasociate leucemiei, în următoarele
situaţii: progresia bolii (în orice moment); lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3
luni de tratament; lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţia
răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după
creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.

Doza în LLA Ph+ la pacienţii adulţi
Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Medicii
hematologi experţi în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor
etapelor de îngrijire.

Schema de tratament: Pe baza datelor existente, imatinib s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii adulţi
cu LLA Ph+, nou diagnosticaţi, atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cu
chimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct.

5.1). Durata tratamentului cu imatinib poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în
general, expuneri prelungite la imatinib au avut rezultate mai bune.

Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu imatinib în doza de 600
mg/zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.

Doza în LLA Ph+ la copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi dozele trebuie stabilite în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m
2). Doza de 340
mg/m2 pe zi este recomandată la copiii şi adolescenţii cu Ph+ ALL (a nu se depăşi doza totală de 600
mg).

Doza în MDS/MPD
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu MDS/MPD.

Durata tratamentului: ]n singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost
continuat până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). La momentul analizei, durata tratamentului a
avut o mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).

Doza în SHE/LEC
Doza recomandată de imatinib este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SHE/LEC.
4
O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse la
medicament, dacă evaluările demonstrează prezenţa unui răspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.

Doza în GIST
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu GIST maligne
inoperabile şi/sau metastatice.

Există date limitate despre efectul creşterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau la 800 mg la pacienţii la
care există progresie a bolii la doză mai mică (vezi pct. 5.1).

Durata tratamentului: ]n studiile clinice desăşurate la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost
continuat până la progresia bolii. La momentul analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 7
luni (de la 7 zile la 13 luni). Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns nu a fost
investigat.

Doza recomandată de Imatinib Terapia este de 400 mg pe zi pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor
adulţi în urma rezecţiei GIST. Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata
tratamentului în cadrul studiului clinic de susţinere a acestei indicaţii a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).

Doza în PDFS
Doza recomandată de imatinib este de 800 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu PDFS.

Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse

Reacţii adverse non-hematologice
Dacă în timpul utilizării imatinibului apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul
trebuie întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie
de severitatea iniţială a reacţiei adverse.

În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt >3 x limita superioară a valorilor
normale la nivel de instituţie (LSNI) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt >5 x LSNI,
tratamentul cu imatinib trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la
valori <1,5 x LSNI şi valorile serice ale transaminazelor revin la valori <2,5 x LSNI. Tratamentul cu
imatinib poate fi continuat apoi cu o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 mg
la 300 mg sau de la 600 mg la 400 mg sau de la 800 mg la 600 mg, iar la copii de la 340 la 260 mg/m
2
şi zi.

Reacţii adverse hematologice
În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau
întreruperea tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.

Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:

SHE/LEC
(doza iniţială 100 mg) NAN < 1,0 x 10
9/l
şi/sau
numărul trombocitelor
< 50 x 10
9/l 1. Imatinib se întrerupe până când NAN ≥1,5 x
10
9/l şi numărul trombocitelor ≥75 x 109/l.

2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza
anterioară (adică dinaintea reacţiei adverse
severe).
5
MDS/MPD
(doza iniţială 400 mg)
SHE/LEC
(la doza de 400 mg) NAN < 1,0 x 10
9/l
şi/sau
numărul trombocitelor
< 50 x 10
9/l 1. Imatinib se întrerupe până când NAN ≥1,5 x
10
9/l şi numărul trombocitelor ≥75 x 109/l.

2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza
anterioară (adică dinaintea reacţiei adverse
severe).

3. Dacă NAN revine la <1,0 x 10
9/l şi/sau
numărul trombocitelor < 50 x 109/l, se repetă
punctul 1 şi se reia administrarea imatinibului la
doza redusă de 300 mg.
Faza cronică a LGC la
pacienţii copii şi
adolescenţi
(la doza de 340 mg/m
2) NAN < 1,0 x 10
9/l
şi/sau
numărul trombocitelor
< 50 x 10
9/l
1. Imatinib se întrerupe până când NAN ≥1,5 x
10
9/l şi numărul trombocitelor ≥75 x 109/l.

2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza
anterioară (adică dinaintea reacţiei adverse
severe).

3. Dacă NAN revine la <1,0 x 10
9/l şi/sau
numărul trombocitelor < 50 x 109/l, se repetă
punctul 1 şi se reia administrarea imatinibului la
doza redusă de 260 mg/m

2.
Criza blastică a LGC și
LLA Ph+ (doza iniţială
600 mg) aNAN < 0,5 x 109/l
şi/sau
numărul trombocitelor
< 10 x 10
9/l 1. Se verifică dacă citopenia este asociată
leucemiei (aspirat medular sau biopsie).

2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se
reduce doza de imatinib la 400 mg.

3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce
în continuare doza la 300 mg.

4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu
este asociată leucemiei, se întrerupe
administrarea imatinib până când NAN ≥1 x 10
9/l
şi numărul trombocitelor ≥ 20 x 109/l, apoi
tratamentul se reia cu doza de 300 mg.
Faza accelerată a LGC
şi criza blastică la copii
şi adolescenţi (doza
iniţială 340 mg/m
2)
aNAN < 0,5 x 109/l
şi/sau
numărul trombocitelor
< 10 x 10
9/l 1. Se verifică dacă citopenia este asociată
leucemiei (aspirat medular sau biopsie).

2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se
reduce doza de imatinib la 260 mg/m2.

3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce
în continuare doza la 200 mg/m

2.

4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu
este asociată leucemiei, se întrerupe
administrarea imatinib până când NAN ≥1 x 10
9/l
şi numărul trombocitelor ≥ 20 x 109/l, apoi
tratamentul se reia cu doza de 200mg/m2.
PDFS
(la doza de 800 mg) NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul trombocitelor
< 50 x 10
9/l 1. Imatinib se întrerupe până când NAN ≥1,5 x
10
9/l şi numărul trombocitelor ≥75 x 109/l.

2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza de 600
mg.

3. Dacă NAN revine la <1,0 x 10
9/l şi/sau
numărul trombocitelor < 50 x 109/l, se repetă
punctul 1 şi se reia administrarea imatinibului la
doza redusă de 400 mg.
NAN = număr absolute de neutrofile a apare după cel puţin 1 lună de tratament

Grupe speciale de pacienţi
6
Utilizarea la copii şi adolescenţi: Nu există experienţă privind utilizarea la copiii cu LGC cu vârsta
sub 2 ani şi la cei cu LLA Ph+ cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.1). Există o experienţă foarte limitată
privind utilizarea la copii şi adolescenţi cu MDS/MPD, PDFS, GIST și SHE/LEC.

Siguranţa şi eficacitatea utilizării imatinibului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, cu
MDS/MPD, PDFS, GIST și SHE/LEC, nu a fost stabilită în cadrul studiilor clinice. Datele publicate
care sunt disponibile în prezent sunt sumarizate la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare
privind doza.

Insuficienţa hepatică: Imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie
hepatică uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă recomandată, de 400
mg pe zi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).

Clasificarea disfuncţiei hepatice:

Disfuncţie hepatică Analize ale funcţiei hepatice
Uşoară Bilirubină totală: = 1,5 LSNI
AST: >LSNI (poate fi normală sau totală este >LSNI)
Moderată Bilirubină totală: >1,5–3,0 LSNI
AST: orice valoare
Severă Bilirubină totală: >3-10 LSNI
AST: orice valoare
LSNI = limita superioară a valorilor normale la nivel de instituţie
AST = aspartat-aminotransferază

Insuficienţa renală: pacienţilor cu disfuncţie renală sau care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li
se administreze doza minimă recomandată, de 400 mg pe zi, ca doză iniţială. Cu toate acestea, se
recomandă precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată,
doza poate fi mărită în lipsa eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Pacienţi vârstnici: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. La
pacienţii adulţi nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în
studiile clinice care au inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o
recomandare specifică cu privire la doze la vârstnici.


4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Atunci când imatinibul se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni
medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib concomitent cu
inhibitori de protează, antifungice azolice, unele macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4 cu
indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină,
diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, quinidină) sau warfarină şi alte
derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu,
dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum,
cunoscută şi sub numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând
riscul potenţial de eşec terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai
CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
7
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a administrat
levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti
pacienţi trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).

Toxicitate hepatică
Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale
renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemogramele de sânge
periferic şi valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2).
Trebuie notat că pacienţii cu GIST pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienţă
hepatică.

Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în
cazul utilizării de imatinib. Atunci când imatinib este administrat în asociere cu tratamente
chimioterapice cu doze mari, a fost observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice grave. Funcţia
hepatică trebuie atent monitorizată atunci când imatinibul este administrat în asociere cu tratamente
chimioterapice cunoscute ca fiind asociate cu disfuncţia hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Retenţie hidrică
La aproximativ 2,5% dintre pacienţii nou diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate
fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial).
De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în
greutate trebuie investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi
terapeutice adecvate. În studiile clinice s-a constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la
pacienţii vârstnici şi la cei cu antecedente de boală cardiacă. De aceea, se recomandă prudenţă la
pacienţii cu disfuncţie cardiacă.

Pacienţi cu boli cardiace
Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc pentru insuficienţa cardiacă sau antecedente de insuficienţă
renală trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă
sau renală trebuie evaluat şi tratat.

La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă cu celule SHE la nivelul
miocardului, cazuri izolate de şoc cardiogen/disfuncţie ventriculară stângă au fost asociate cu
degranularea celulelor SHE la iniţierea tratamentului cu imatinib. Această situaţie a fost raportată ca
fiind reversibilă în cazul administrării de steroizi cu acţiune sistemică, luării de măsuri de susţinere
circulatorie şi întreruperii temporare a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai puţin
frecvent evenimente adverse cardiace în cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută în vedere o
evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la populaţia cu SHE/LEC înainte de
iniţierea tratamentului.

Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei PDGFR ar putea fi asociate cu
valori crescute ale numărului eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute
în vedere evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea
troponinei plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu MDS/MPD asociate cu
valori mari ale numărului eozinofilelor. Dacă oricare din aceste valori sunt anormale, la iniţierea
tratamentului trebuie avută în vedere urmărirea pacientului efectuată de un specialist cardiolog şi
utilizarea profilactică de steroizi cu acţiune sistemică (1–2 mg/kg) timp de una până la două
săptămâni, concomitent cu administrarea de imatinib.

Hemoragii gastro-intestinale
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât
hemoragii gastro-intestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au
identificat factori predispozanţi (de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de
coagulare) care să plaseze pacienţii cu GIST la un nivel de risc mai mare pentru oricare dintre cele
8
două tipuri de hemoragie. Deoarece creşterea vascularizării şi predispoziţia pentru sângerare fac parte
din natura şi evoluţia clinică a GIST, la toţi pacienţii trebuie aplicate practici şi proceduri standard
pentru monitorizarea şi controlul hemoragiei.

Sindromul de liză tumorală
Din cauza posibilei apariţii a sindromului de liză tumorală (SLT), se recomandă corectarea
deshidratării clinic semnificative şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric, anterior
iniţierii tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).

Analize de laborator
În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemograme complete. Tratamentul cu
imatinib al pacienţilor cu LGC a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea,
apariţia acestor citopenii este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la
pacienţii aflaţi în faza accelerată a LGC sau în criză blastică, comparativ cu cei aflaţi în faza cronică a
LGC. Tratamentul cu imatinib poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de
la pct. 4.2.

Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la
pacienţii trataţi cu imatinib.

La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât
la pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice crescute de alfa-
acid glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu
insuficienţă renală trebuie să li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală
severă trebuie trataţi cu prudenţă. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi
Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre-adolescenţi cărora li s-a
administrat imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului de lungă durată cu imatinib asupra
creşterii la copii sunt necunoscute. Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la
copiii şi adolescenţii trataţi cu imatinib (vezi pct. 4.8).


4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib:
Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu inhibitori de
protează cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir,
boceprevir; antifungice azolice incluzând ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; unele
macrolide cum sunt eritromicina, claritromicina și telitromicina) pot scădea metabolizarea
imatinibului determinând creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestuia. La subiecţii sănătoşi s-a
produs o creştere semnificativă a expunerii la imatinib (C
max şi ASC ale imatinib au crescut cu 26%,
respectiv cu 40%) atunci când acesta a fost administrat concomitent cu o doză unică de ketoconazol
(un inhibitor al CYP3A4). Este necesară prudenţă atunci când imatinibul se administrează
concomitent cu inhibitori ai CYP3A4.

Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu: dexametazonă, fenitoină, carbamazepină,
rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub
numele de sunătoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul de eşec
al tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de 600 mg de rifampicină, urmat de
administrarea unei doze unice de imatinib 400 mg a determinat o scădere a C
max şi a ASC(0-∞) cu cel
puţin 54% şi 74% faţă de valorile corespunzătoare obţinute în lipsa tratamentului cu rifampicină.
Rezultate similare au fost observate la pacienţi cu glioame maligne trataţi cu imatinib în timpul
administrării de medicamente antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt
carbamazepină, oxcarbazepină şi fenitoină. Valoarea ASC pentru imatinib a scăzut cu 73% în
9
comparaţie cu pacienţii care nu utilizează MAEIE. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a
rifampicinei sau a altor inductori puternici ai CYP3A4 şi a imatinibului.

Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de imatinib
Imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori valoarea Cmax şi ASC ale simvastatinei (substrat al
CYP3A4), ceea ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă
când se administrează imatinib concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust
(de exemplu ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil,
alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel şi quinidină). Imatinibul poate creşte concentraţia
plasmatică a altor medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu triazolo-
benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai
HMG-CoA reductazei cum sunt statinele etc.).

Din cauza riscurilor crescute cunoscute de apariţie a sângerării asociate cu utilizarea imatinib (de
exemplu, hemoragie), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze
heparină cu greutate moleculară mică sau standard în loc de derivați cumarinici, cum este warfarina.

In vitro, imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii
plasmatice similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinibul administrat în doză de
400 mg de două ori pe zi a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediată de
CYP2D6, valorile C
max şi ASC ale metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]).
Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci când imatinib se administrează concomitent cu substraturi
ale CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară prudenţă în cazul substraturilor CYP2D6 cu indice
terapeutic îngust, cum este metoprololul. La pacienţii trataţi cu metoprolol trebuie avută în vedere
monitorizarea clinică.

In vitro, imatinibul inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu o valoare Ki de 58,5
micromol/l. Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a dozelor de
imatinib 400 mg şi paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi
paracetamol.

De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de imatinib şi
paracetamol.

La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi
redusă când imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare,
se recomandă prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este cunoscut în
prezent.

La pacienţii cu LLA Ph+ există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de
imatinib şi chimioterapice (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi
tratamentele chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creşte incidenţa evenimentelor adverse
la imatinib, adică hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele, şi s-a raportat că utilizarea concomitentă
cu L-asparaginaza poate fi asociată cu o hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea
imatinibului în asociere cu chimioterapice necesită precauţii speciale.


4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul
tratamentului.

Sarcina
Există date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. Cu toate acestea, studiile la
animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenţial
10
pentru făt nu este cunoscut. Imatinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care
este absolut necesar. Dacă se administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la
riscul potenţial pentru făt.

Alăptarea
La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinibului în lapte. Studiile efectuate la două
femei care alăptau au arătat că atât imatinibul, cât şi metabolitul său activ se pot distribui în lapte, la
om. Raportul concentraţie în lapte/concentraţie plasmatică, studiat la o singură pacientă, a fost stabilit
la 0,5 pentru imatinib şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului în lapte.
Având în vedere concentraţia combinată în lapte a imatinibului şi metabolitului său şi consumul zilnic
maxim de lapte al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea totală să fie mică (aproximativ 10% dintr-o
doză terapeutică). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu
sunt cunoscute, femeile care utilizează imatinib nu trebuie să alăpteze.

Fertilitatea
În cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la şobolanii masculi şi femele nu a fost afectată (vezi pct.

5.3). Nu au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia
asupra fertilităţii masculine şi gametogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de fertilitatea lor în timpul
tratamentului cu imatinib trebuie să discute cu medicul lor.


4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum
sunt ameţeli, vedere înceţoşată sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii
vehiculelor sau folosirii utilajelor.


4.8 Reacţii adverse

Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase manifestări, confundabile din
punct de vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse, din cauza varietăţii
simptomelor corelate cu boala de bază, progresia acesteia şi administrarea concomitentă a numeroase
medicamente.

În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor
adverse legate de medicament a fost observată la 2,4% dintre pacienţii nou diagnosticaţi, la 4% dintre
pacienţii în fază cronică tardivă după eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază
accelerată după eşecul tratamentului cu interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după
eşecul tratamentului cu interferon. În studiile clinice efectuate la pacienţii cu GIST, tratamentul cu
imatinib a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse determinate de medicament, la 4% dintre
pacienţi.

Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a
observat o incidenţă mai mare a mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST, fapt determinat, probabil, de
boala de bază. În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, 7
pacienţi (5%) au avut sângerări de gradul 3/4 după clasificarea CTC, dintre care sângerări
gastrointestinale (3 pacienţi), sângerări intratumorale (3 pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil
ca localizarea tumorilor gastrointestinale să fi fost cauza sângerărilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4).
Sângerările gastrointestinale şi tumorale pot fi grave şi uneori letale. Cele mai frecvente reacţii
adverse raportate (≥10%) în ambele situaţii au fost greaţă uşoară, vărsături, diaree, dureri abdominale,
fatigabilitate, mialgie, crampe musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edemele superficiale au fost
frecvent observate în toate studiile şi au fost descrise în principal ca edeme periorbitare sau edeme ale
membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu
diuretice, alte măsuri de susţinere sau prin reducerea dozei de imatinib.
11
Atunci când imatinibul a fost administrat în asociere cu doze mari de chemoterapice la pacienţii cu
LLA Ph+, s-a observat toxicitate hepatică tranzitorie, manifestată sub forma creşterii valorilor serice
ale transaminazelor hepatice şi hiperbilirubinemie. Având în vedere baza de date limitată referitoare la
siguranţă, reacţiile adverse raportate până în prezent la copii şi adolescenţi sunt concordante cu
profilul de siguranţă cunoscut de la pacienţii adulţi cu Ph+ ALL. Baza de date referitoare la siguranţă
pentru copiii şi adolescenţii cu Ph+ALL este foarte limitată însă nu au fost identificate noi probleme
de siguranţă.

Diferitele reacţii adverse cum sunt efuziunea pleurală, ascitele, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în
greutate, cu sau fără edem superficial pot fi descrise sub numele comun de „retenţie hidrică”. Aceste
reacţii adverse pot fi controlate, de obicei, prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi
prin administrarea de diuretice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele
dintre aceste reacţii adverse pot fi grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în
criză blastică cu un istoric clinic complex de efuziune pleurală, insuficienţă cardiacă congestivă şi
insuficienţă renală au decedat. Studiile clinice efectuate la copii nu au indicat rezultate deosebite
privind siguranţa.

Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform
următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând
cu cele mai frecvente.

Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora prezentate în Tabelul 1 au la bază principalele studii de
înregistrare.

Tabelul 1 Reacţii adverse în studiile clinice

Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită, pneumonie1, sinuzită, celulită,
infecţie a căilor respiratorii superioare, gripă, infecţie a tractului urinar,
gastroenterită, sepsis
Rare Micoză
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare Sindrom de liză tumorală
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente Neutropenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente Pancitopenie, neutropenie febrilă
Mai puţin frecvente Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei osoase, eozinofilie,
limfadenopatie
Rare Anemie hemolitică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie
Mai puţin frecvente Hipokaliemie, creştere a apetitului alimentar, hipofosfatemie, scădere a
apetitului alimentar, deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie,
hiperglicemie, hiponatriemie
Rare Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Depresie, scădere a libidoului, anxietate
12
Rare Stare de confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee2
Frecvente Ameţeli, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie
Mai puţin frecvente Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică, afectare a memoriei,
sciatică, sindromul picioarelor neliniştite, tremor, hemoragie cerebrală
Rare Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită optică
Tulburări oculare
Frecvente Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale, hemoragie conjunctivală,
conjunctivită, xeroftalmie, vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerală, hemoragie
retiniană, blefarită, edem macular
Rare Cataractă, glaucom, edem papilar
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij, tinitus, surditate
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Palpitaţii, tahicardie, insuficienţă cardiacă congestivă3, edem pulmonar
Rare Aritmie, fibrilaţie atrială, stop cardiac, infarct miocardic, angină pectorală,
revărsat pericardic
Tulburări vasculare4
Frecvente Eritem facial, hemoragie
Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială, hematom, hematom subdural, extremităţi reci,
hipotensiune arterială, fenomen Raynaud
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Dispnee, epistaxis, tuse
Mai puţin frecvente Revărsat pleural5 dureri faringolaringiene, faringită
Rare Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune pulmonară, hemoragie
pulmonară
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale6
Frecvente Flatulenţă, distensie abdominală, reflux gastroesofagian, constipaţie,
xerostomie, gastrită
Mai puţin frecvente Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie gastrointestinală7, eructaţie, melenă,
esofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită, disfagie, pancreatită
Rare Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
Mai puţin frecvente Hiperbilirubinemie, hepatită, icter
Rare Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiraţie nocturnă,
reacţie de fotosensibilitate
Mai puţin frecvente Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie, urticarie, echimoză,
tendinţă crescută de a dezvolta hematoame, hipotricoză, hipopigmentare
cutanată, dermatită exfoliativă, onicoclazie, foliculită, peteşii, psoriazis,
purpură, hiperpi
gmentare cutanată, erupţii buloase
Rare Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul Sweet), modificări ale
culorii unghiilor, angioedem, erupţie cutanată veziculară, eritem polimorf,
vasculită leucocitoclastică, sindrom Stevens-Johnson, pustuloză
exantematoasă generalizată acută (AGEP)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
13
Foarte frecvente Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-scheletice inclusiv mialgie,
artralgie, dureri osoase
9
Frecvente Tumefiere a articulaţiilor
Mai puţin frecvente Rigiditate articulară şi musculară
Rare Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută, creştere a frecvenţei
micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări ale ciclului
menstrual, disfuncţie sexuală, dureri la nivelul mamelonului, mărire a
sânilor, edem scrotal
Rare Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Retenţie hidrică şi edeme, fatigabilitate
Frecvente: Slăbiciune, febră, anasarcă, frisoane, rigiditate musculară
Mai puţin frecvente: Dureri toracice, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente Creştere ponderală
Frecvente Scădere ponderală
Mai puţin frecvente Creştere a creatininemiei, creştere a concentraţiei plasmatice a creatin-
fosfokinazei, creştere a concentraţiei plasmatice a lactat-dehidrogenazei,
creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline
Rare Creştere a amilazemiei 1 Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu
GIST.
2 Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST. 3 Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost
observate mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată comparativ cu pacienţii cu LGC în fază
cronică.
4 Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST, iar hemoragiile (hematom,
hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGC transformată (LGC-AP
şi LGC-BC).
5 Revărsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacienţii cu GIST şi la pacienţii cu LGC
transformată (LGC-AP şi LGC-BC) comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
6+7Durerile abdominale şi hemoragiile gastro-intestinale au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
GIST.
8 Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică. 9 Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacienţii
cu LGC decât la pacienţii cu GIST.

Au fost raportate următoarele tipuri de reacţii adverse, în special din experienţa ulterioară punerii pe
piaţă a imatinibului. Acestea includ raportări de caz spontane precum şi evenimentele adverse grave
din studiile în curs de desfăşurare, programele de acces extinse, studiile de farmacologie clinică şi
studiile exploratorii pentru indicaţii neaprobate. Întrucât aceste reacţii adverse provin din raportări de
la o populaţie de mărime necunoscută, nu este întotdeauna posibil să se estimeze corect frecvenţa
acestora sau să se stabilească o relaţie de cauzalitate cu expunerea la imatinib.

Tabelul 2 Reacţii adverse din raportările ulterioare punerii pe piaţă

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
14
Cu frecvenţă necunoscută Hemoragie tumorală/necroză tumorală
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Şoc anafilactic
Tulburări ale sistemului nervos
Cu frecvenţă necunoscută Edem cerebral
Tulburări oculare
Cu frecvenţă necunoscută Hemoragie vitroasă
Tulburări cardiace
Cu frecvenţă necunoscută Pericardită, tamponadă cardiacă
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută Tromboză/embolie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă respiratorie acută1, boală interstiţială pulmonară
Tulburări gastro-intestinale
Cu frecvenţă necunoscută Ileus/ocluzie intestinală, perforaţie gastrointestinală, diverticulită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută Sindrom eritrodizestezic palmo-plantar
Cu frecvenţă necunoscută Keratoză licheniformă, lichen plan
Cu frecvenţă necunoscută Necroliză epidermică toxică
Cu frecvenţă necunoscută: Erupţie medicamentoasă cu eozinofilie şi
simptome sistemice (DRESS)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Necroză avasculară/necroză a şoldului
Cu frecvenţă necunoscută Întârziere a creşterii la copii

1 Au fost raportate cazuri letale la pacienţi cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă
şi alte afecţiuni concomitente grave.

Valori anormale ale analizelor de laborator

Hematologie
Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate studiile, cu
o frecvenţă mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a
fost dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 10
9/l) şi
trombocitopeniilor (număr de trombocite < 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 până la 6 ori mai mare
în criza blastică şi faza accelerată (59-64% şi 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie),
comparativ cu pacienţii nou diagnosticaţi în faza cronică a LGC (16,7% neutropenie şi 8,9%
trombocitopenie). În faza cronică a LGC nou diagnosticată, gradul 4 de neutropenie (NAN < 0,5 x
10
9/l) şi trombocitopenie (număr de plachete < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv < 1%
dintre pacienţi. Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s-a situat, de regulă,
între 2 şi 3 săptămâni, respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate
fie prin scăderea dozei, fie prin întreruperea tratamentului cu imatinib, dar în rare cazuri pot determina
întreruperea permanentă a acestuia. La pacienţii copii şi adolescenţi cu LGC cele mai frecvente efecte
toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implicând neutropenie, trombocitopenie şi
anemie. Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale tratamentului.

În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4
a fost raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este
posibil să fi fost determinată de sângerările gastro-intestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul
3 şi 4 a fost observată la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenia de gradul 3 la
0,7% dintre pacienţi. La niciunul dintre pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea
numărului de leucocite (NL) şi neutrofile s-a observat în special în timpul primelor şase săptămâni de
tratament, cu valori care ulterior rămân relativ stabile.
15

Biochimie
Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau creşterea marcată a bilirubinemiei
(< 1%) au fost observate la pacienţii cu LGC şi au fost controlate, de obicei, prin scăderea dozei sau
întreruperea tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână).
Tratamentul a fost întrerupt permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de
laborator la mai puţin de 1% dintre pacienţii cu LGC. La pacienţii cu GIST (studiul B2222), la 6,8%
dintre pacienţi au fost observate creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale ALT
(alaninaminotransferază) , iar la 4,8% dintre pacienţi au fost observate creşteri de gradul 3 sau 4 ale
valorilor serice ale AST (aspartataminotransferază). Creşterea bilirubinemiei a fost observată la mai
puţin de 3% dintre pacienţi.

Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul
a fost letal, inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro


4.9 Supradozaj

Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de
supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj,
pacientul trebuie ţinut sub observaţie şi trebuie să se administreze tratament simptomatic adecvat. În
general, rezultatul raportat în aceste cazuri a fost „ameliorat” sau „recuperat”. Evenimentele care au
fost raportate la diferite valori de doze sunt următoarele:

Adulţi
1200-1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate tranzitorii,
eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri
abdominale, cefalee, apetit alimentar scăzut.
1800-3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, valoare crescută a
concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinemiei, dureri gastro-
intestinale.
6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat
greaţă, vărsături, dureri abdominale, febră, edem facial, număr scăzut de neutrofile, valoare serică
crescută a transaminazelor.
8-10 g (doză unică): au fost raportate vărsături şi dureri gastro-intestinale.

Copii şi adolescenţi
Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 400 mg a prezentat vărsături,
diaree şi anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de
980 mg, a prezentat scăderea numărului de leucocite şi diaree.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de
susţinere adecvat.
16
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE


5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmaco-terapeutică: inhibitoare de protein-tirozin kinază, codul ATC: L01XE01

Mecanism de acţiune
Imatinib este un inhibitor al protein-tirozinkinazei cu moleculă mică, care inhibă puternic activitatea
tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum şi activitatea câtorva receptori pentru TK: Kit, receptorul pentru
factorul celulelor stem (FCS) codificat de factorul c-Kit proto-oncogen, receptori de domeniu
discoidin (DDR1 şi DDR2), receptorul pentru factorul care stimulează formarea de colonii (CSF-1R)
şi receptorii alfa şi beta pentru factorul de creştere derivat din trombocite (PDGFR-alfa şi PDGFR-
beta). De asemenea, imatinib poate inhiba evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze
receptoare.

Efecte farmacodinamice
Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinază care inhibă marcat Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel
celular in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor
celulare Bcr-Abl pozitive, precum şi a celulelor leucemice tinere la pacienţii cu LGC cu cromozom
Philadelphia pozitiv sau leucemie limfoblastică acută (LLA).

In vivo, medicamentul dovedeşte acţiune anti-tumorală când este administrat în monoterapie la
modelele animaliere purtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.

De asemenea, imatinibul inhibă receptorii tirozin kinazelor pentru factorul de creştere plachetar
(PDGF), PDGF-R şi factorul celulelor stem (SCF), c-Kit, şi inhibă evenimentele celulare mediate de
PDGF şi SCF. In vitro, imatinibul inhibă proliferarea şi induce apoptoza în celulele tumorale stromale
gastrointestinale (GIST), care exprimă o mutaţie activatoare a kit-ului. Activarea constitutivă a
receptorilor PDGF sau a Abl protein-tirozin kinazelor ca o consecinţă a fuzionării cu diverse proteine
asociate sau producerii constitutive a FCDP, au fost implicate în patogeneza MDS/MPD, SHE/LEC şi
PDFS. Imatinib inhibă semnalizarea şi proliferarea celulară condusă de activitatea neregulată a
PDGFR şi Abl kinazei.

Studii clinice în leucemia granulocitară cronică
Eficacitatea imatinibului are la bază frecvenţele totale de răspunsuri hematologice şi citogenetice şi
supravieţuirea fără progresia bolii. Nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu
clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor induse de boală sau creşterea perioadei de supravieţuire.

A fost efectuat un studiu amplu, internaţional, deschis, necontrolat, de fază II, la pacienţi cu LGC cu
cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+), în fază de criză blastică. În plus, au fost trataţi copii şi
adolescenţi în două studii de fază I şi un studiu de fază II.

În toate studiile clinice, 38–40% dintre pacienţi au avut vârstă ≥ 60 ani şi 10–12% dintre pacienţi au
avut vârsta ≥ 70 ani.

Criza blastică mieloidă: au fost incluşi 260 pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia 95
(37%) au fost trataţi anterior cu chimioterapice, fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică
(„pacienţi trataţi anterior”), în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”). Primii 37
pacienţi au început tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a
permite doze mai mari, iar restul de 223 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.

Variabila principală de evaluare a eficacităţii a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca
răspuns hematologic complet, fără evidenţă de leucemie, fie ca revenire la faza cronică a LGC,
utilizând aceleaşi criterii de evaluare ca pentru studiul în fază accelerată. În acest studiu, 31% dintre
pacienţi au realizat un răspuns hematologic (36% dintre pacienţii netrataţi anterior şi 22% dintre
17
pacienţii trataţi anterior). Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai mare la pacienţii trataţi cu
doza de 600 mg (33%) comparativ cu pacienţii trataţi cu doza de 400 mg (16%, p=0,0220). Durata
mediană, actuală, estimată, a supravieţuirii pentru pacienţii netrataţi şi trataţi anterior a fost de 7,7
luni, respectiv de 4,7 luni.

Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studii de fază I (n=10).
Procentul răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2–3 luni.

Tabelul 3
Răspunsul la pacienţii adulţi cu LGC, din studii

Studiul 0102
date după 38 luni
Criza blastică mieloidă
(n=260)
% de pacienţi (IÎ 95%)
Răspuns hematologic1 31% (25,2–36,8)
Răspuns hematologic
complet (CHR) 8%
Absenţa semnelor de
leucemie (ASL) 5%
Revenire la faza cronică
(RFC) 18%
Răspuns citogenetic major2 15% (11,2–20,4)
Complet 7%
(Confirmat3) [IÎ 95%] (2%) [0,6–4,4]
Parţial 8% 1 Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după ≥ 4
săptămâni):
CHR: În studiul 0102 [NAN ≥ 1,5 x 109/l, trombocite ≥ 100 x 10
9/l, fără blaşti în sânge, blaşti
în MH < 5% şi fără boli extramedulare]
ASL: aceleaşi criterii ca pentru CHR, dar NAN ≥ 1 x 10
9/l şi trombocite ≥ 20 x 109/l
RFC < 15% blaşti în MH şi SP, < 30% blaşti+promielocite în MH şi SP, < 20% bazofile în SP,
fără altă boală extramedulară decât la nivelul splinei şi ficatului.
MH = măduvă hematopoietică, SP = sânge periferic
2 Criterii de răspuns citogenetic:
Un răspuns major asociază atât răspunsurile complete, cât şi cele parţiale: complet (0% Ph+
metafaze), parţial (1-35%)
3 Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei
hematopoietice, efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.

Copii şi adolescenţi: un total de 26 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani, diagnosticaţi fie cu
LGC în fază cronică (n=11), fie cu LGC în criză blastică sau cu leucemii acute cu Ph+ (n=15) au fost
înrolaţi într-un studiu de fază I, care a implicat creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de
pacienţi intens tratată anterior, la 46% dintre aceştia fiind efectuat anterior transplant de măduvă
osoasă iar la 73% dintre aceştia s-a administrat chimioterapie cu mai multe medicamente. Pacienţii au
fost trataţi cu imatinib în doze de 260 mg/m
2 şi zi (n=5), 340 mg/m2 şi zi (n=9), 440 mg/m2 şi zi (n=7)
şi 570 mg/m2 şi zi (n=5). Din 9 pacienţi cu LGC în fază cronică şi date citogenetice disponibile, 4
(44%) şi 3 (33%) au obţinut un răspuns citogenetic complet, respectiv un răspuns citogenetic parţial,
pentru un procent al RCM de 77%.

Un total de 51 pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică nou diagnosticată şi netratată au
fost înrolaţi într-un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu
doza de imatinib 340 mg/m
2 şi zi, fără întreruperi, în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul
cu imatinib induce un răspuns rapid la pacienţii copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu LMC cu
18
CHR de 78% după 8 săptămâni de tratament. Rata mare a CHR este însoţită de apariţia unui răspuns
citogenetic complet (RCC) de 65%, care este comparabil cu rezultatele observate la adulţi.
Suplimentar, a fost observat răspuns citogenetic parţial (RCP) la 16% pentru MCyR de 81%. La
majoritatea pacienţilor la care s-a obţinut un RCC, acesta a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp
median de răspuns pe baza estimării Kaplan-Meier de 5,6 luni.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în leucemia granulocitară
cronică cu cromozom Philadelphia (translocaţie Bcr-Abl) pozitiv (pentru informaţii privind utilizarea
la copii şi adolescenţi, vezi pct. 4.2).

Studii clinice în LLA Ph+
LLA Ph+ nou diagnosticată: într-un studiu controlat (ADE10) care a evaluat imatinibul comparativ
cu inducţia chimioterapică la 55 pacienţi nou diagnosticaţi, cu vârsta de 55 ani sau peste, imatinibul
utilizat ca singur medicament a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic complet,
comparativ cu chimioterapia (96,3% comparativ cu 50%; p=0,0001). Când s-a administrat tratament
de salvare cu imatinib, la pacienţii care nu au răspuns sau au răspuns puţin la chimioterapie, 9 pacienţi
(81,8%) din 11 au obţinut un răspuns hematologic complet. Acest efect clinic a fost asociat cu o
reducere mai mare a transcripţiilor bcr-abl la pacienţii trataţi cu imatinib, comparativ cu braţul cu
chimioterapie, după 2 săptămâni de tratament (p=0,02). Tuturor pacienţilor li s-a administrat imatinib
şi chimioterapie de consolidare (vezi Tabelul 4) după inducţie şi valorile transcripţiilor bcr-abl au fost
identice în cele două braţe de tratament, la 8 săptămâni. După cum era de aşteptat pe baza protocolului
studiului, nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii, supravieţuirea fără
boală sau supravieţuirea totală, deşi pacienţii cu răspuns molecular complet şi care au rămas cu boală
reziduală minimă au avut un rezultat mai bun, atât din punct de vedere al duratei remisiunii (p=0,01),
cât şi din punct de vedere al supravieţuirii fără boală (p=0,02).

Rezultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din patru
studii clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele
descrise anterior. Imatinibul în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi Tabelul 4) au determinat o
rată de răspuns hematologic complet de 93% (147 din 158 pacienţi evaluabili) şi o rată de răspuns
citogenetic major de 90% (19 din 21 pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a fost de
48% (49 din 102 pacienţi evaluabili). Supravieţuirea fără boală (DFS) şi supravieţuirea totală (OS) a
depăşit constant 1 an şi au fost superioare lotului de control alcătuit din date istorice (DFS p<0,001;
OS p<0,0001) în două studii (AJP01 şi AUS01).

Tabelul 4 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib

Studiul ADE10
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5; MTX 12 mg
intratecal, ziua 1
Inducţia remisiei DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14; IDA 8 mg/m2
i.v. (0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 oră) ziua 1; Ara-C 60
mg/m2 i.v., zilele 22-25, 29-32
Tratament de
consolidare I, III,
V MTX 500 mg/m 2i.v. (24 ore), zilele 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 oral, zilele 1-20
Tratament de
consolidare II, IV Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1 – 5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5
Studiul AAU02
19
Tratament de
inducţie (de novo
Ph+ ALL) Daunorubicină 30 mg/m
2 i.v., zilele 1-3, 15-16; VCR doza totală 2 mg i.v., zilele
1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., zilele 1, 8; prednison 60 mg/m2 oral, zilele 1-7,
15-21; IDA mg/m2 oral, zilele 1-28; MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
Ara-C 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22; metilprednisolon 40 mg intratecal,
zilele 1, 8, 15, 22
Consolidare (de
novo Ph+ ALL) Ara-C 1000 mg/m2/12 ore i.v. (3 ore), zilele 1-4; mitoxantronă 10 mg/m2 i.v.
zilele 3-5; MTX 15 mg intratecal, ziua 1; metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua
1
Studiul ADE04
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., zilele 3-5; MTX 15 mg
intratecal, ziua 1
Tratament de
inducţie I DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20; daunorubicină 45
mg/m2 i.v., zilele 6-7, 13-14
Tratament de
inducţie II CP 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 28-31, 35-
38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oral, zilele 26-46
Tratament de
consolidare DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; vindesină 3 mg/m2 i.v., ziua 1; MTX 1,5 g/m2 i.v.
(24 ore), ziua 1; etopozidă 250 mg/m2 i.v. (1 oră) zilele 4- 5; Ara-C 2x 2 g/m2 i.v.
(3 ore, q 12 ore), ziua 5
Studiul AJP01
Tratament de
inducţie CP 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1; daunorubicină 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-3;
vincristină 1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/m2/zi oral
Tratament de
consolidare Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de chimioterapice cu MTX 1
g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, şi Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 ore), zilele 2-3, pentru 4
cicluri
Întreţinere VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1; prednisolon 60 mg/m2 oral, zilele 1-5
Studiul AUS01
Tratament de
inducţie-
consolidare Tratament hiper-CVAD: CP 300 mg/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), zilele 1-3;
vincristină 2 mg i.v., zilele 4, 11; doxorubicină 50 mg/m2 i.v. (24 ore), ziua 4;
DEX 40 mg/zi în zilele 1-4 şi 11-14, alternând cu MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua
1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 ore, q 12 ore), zilele 2-3 (în total 8 cure)
Întreţinere VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni; prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lună
timp de 13 luni
Toate regimurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.
Ara-C: citozină arabinozidă; CP: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-MP: 6-
mercaptopurină; VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos

LLA Ph+ recidivantă/refractară: atunci când imatinibul a fost administrat în monoterapie la pacienţii
cu LLA Ph+ recidivantă/refractară, la 53 din 411 pacienţi evaluabili în ceea ce priveşte răspunsul, a
determinat o rată de răspuns hematologic de 30% (9% complet) şi o rată de răspuns citogenetic major
de 23%. (De remarcat că, din 411 pacienţi, 353 au fost trataţi într-un program de acces extins, fără a fi
colectate datele primare de răspuns). Timpul median până la progresia bolii în populaţia totală de 411
pacienţi cu LLA Ph+ recidivantă/refractară a fost cuprins între 2,6 şi 3,1 luni, iar mediana
supravieţuirii totale la cei 401 pacienţi evaluabili a fost cuprinsă între 4,9 şi 9 luni. Datele au fost
similare în cadrul re-analizei pentru a include numai acei pacienţi cu vârsta de 55 ani sau peste.

Studii clinice în MDS/MPD
Experienţa utilizării imatinib în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de răspuns
hematologic şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau o
rată de supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II (studiul B2225) a fost
realizat pentru a testa administrarea imatinibului la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli cu
potenţial letal asociate tirozin-kinazelor proteice Abl, Kit sau PDGFR. Acest studiu a inclus 7 pacienţi
20
cu MDS/MPD care au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un răspuns
hematologic complet (CHR), iar un pacient a prezentat un răspuns hematologic parţial (PHR). În
momentul analizei iniţiale, trei din cei patru pacienţi detectaţi cu recombinări ale genei PDGFR au
dezvoltat un răspuns hematologic (2 CHR şi 1 PHR). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 20 şi
72 ani. De asemenea, alţi 24 pacienţi cu MDS/MPD au fost raportaţi în 13 publicaţii. Un număr de 21
pacienţi au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3 pacienţi au fost trataţi cu doze
mai mici. La 11 pacienţi au fost detectate recombinări ale genei PDGFR, 9 din aceştia obţinând un
CHR şi 1 obţinând un RHP. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79 ani. Într-o publicaţie
recentă, informaţii actualizate de la 6 din aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi aceşti pacienţi au rămas în
remisiune citogenetică (interval 32-38 luni). Aceeaşi publicaţie a raportat date de urmărire pe termen
lung de la 12 pacienţi cu MDS/MPD cu recombinări ale genei PDGFR (5 pacienţi din studiul B2225).
Aceşti pacienţi au fost trataţi cu imatinib un timp median de 47 luni (interval 24 zile – 60 luni). La 6
din aceşti pacienţi, urmărirea depăşeşte acum 4 ani. Unsprezece pacienţi au obţinut un CHR rapid;
zece au prezentat o rezolvare completă a anomaliilor citogenetice şi o scădere sau dispariţie a
transcripţiilor de fuziune determinate conform RT-PCR. Răspunsurile hematologice şi citogenetice au
fost susţinute un timp median de 49 luni (interval 19-60), respectiv, 47 luni (interval 16-59). Rata
totală a supravieţuirii este de 65 luni de la diagnosticare (interval 25-234). În general, administrarea
imatinib la pacienţii fără translocaţie genetică nu a dus la nicio ameliorare.

Nu s-au efectuat studii clinice controlate la copii şi adolescenţi cu MDS/MPD. Cinci (5) pacienţi cu
MDS/MPD asociaţi cu recombinări ale genei PDGFR au fost raportaţi în 4 publicaţii. Vârsta acestor
pacienţi a fost cuprinsă într 3 luni şi 4 ani, iar administrarea imatinibului s-a făcut la doza de 50 mg pe
zi sau la doze care au variat între 92,5 şi 340 mg/m
2/zi. Toţi pacienţii au obţinut răspuns hematologic,
răspuns citogenetic şi/sau răspuns clinic complet.

Studii clinice în SHE/LEC
Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea
imatinib la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli care pun viaţa în pericol, asociate tirozin-
kinazelor proteice Abl, Kit sau PDGFR. În acest studiu, 14 pacienţi cu SHE/LEC au fost trataţi cu 100
mg până la 1000 mg imatinib pe zi. Alţi 162 pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35 cazuri şi serii de
cazuri publicate, au fost trataţi cu imatinib în doze de 75 mg până la 800 mg pe zi. Anomaliile
citogenetice au fost evaluate la 117 din populaţia totală de 176 pacienţi. Din aceşti 117 pacienţi, la 61
s-a identificat kinaza de fuziune FIP1L1-PDGFRα. Alţi patru pacienţi cu SHE au fost identificaţi ca
fiind FIP1L1-PDGFRα-pozitivi în alte 3 rapoarte publicate. Toţi cei 65 pacienţi care au prezentat
kinaza de fuziune FIP1L1-PDGFRα au obţinut un CHR susţinut timp de mai multe luni (interval de la
1+ la 44+ luni controlate în momentul raportării). După cum s-a raportat într-o publicaţie recentă, 21
din aceşti 65 pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară completă cu o urmărire
mediană de 28 luni (interval 13-67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 25 şi 72 ani.
Suplimentar, au fost raportate de către investigatori cazuri de ameliorări ale simptomatologiei şi ale
anomaliilor cauzate de disfuncţii organice. S-au raportat ameliorări la nivelul aparatului cardiac,
sistemului nervos, al ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului respirator/toracic/mediastinal,
aparatului musculo-scheletic/ţesutului conjunctiv/aparatului vascular şi tractului gastrointestinal.

Nu s-au efectuat studii clinice controlate la copii şi adolescenţi cu SHE/LEC. Trei (3) pacienţi cu SHE
şi LEC asociaţi cu recombinări ale genei PDGFR au fost raportaţi în 3 publicaţii. Vârsta acestor
pacienţi a fost cuprinsă într 2 şi 16 ani, iar administrarea imatinibului s-a făcut la doza de 300 mgm
2/zi
sau la doze care au variat între 200 şi 400 mg/zi. Toţi pacienţii au obţinut răspuns hematologic,
răspuns citogenetic şi/sau răspuns molecular complet.

Studii clinice referitoare la GIST inoperabile şi/sau metastatice
Un studiu de fază II, deschis, randomizat, necontrolat, multinaţional s-a desfăşurat la pacienţi cu
tumori stromale gastrointestinale (GIST) inoperabile sau maligne metastatice. În acest studiu au fost
incluşi şi randomizaţi 147 pacienţi care au fost trataţi fie cu 400 mg, fie cu 600 mg pe care orală, o
dată pe zi, timp de până la 36 luni. Aceşti pacienţi au avut vârsta între 18 şi 83 ani şi au prezentat
diagnostic patologic de GIST maligne cu Kit pozitiv, care au fost inoperabile şi/sau metastatice.
21
Imunohistochimia a fost efectuată de rutină cu anticorpi Kit (A-4502, antiser policlonal de iepure,
1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) conform analizei prin metoda care utilizează un complex
peroxidază-biotină-avidină după marcare antigenică.

Proba principală de eficacitate s-a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. A fost necesar ca tumorile să
fie măsurabile la cel puţin o localizare, iar caracterizarea răspunsului s-a bazat pe criteriile
Southwestern Oncology Group (SWOG). Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5 Răspunsul cel mai bun al tumorii în studiul STIB2222 (GIST)




Răspunsul cel mai bun Toate dozele (n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n (%)
Răspuns complet
Răspuns parțial
Boală stabilă
Boală progresivă
Neevaluabil
Necunoscut

1(0,7)
98 (66,7)
23 (15,6)
18 (12,2)
5 (3,4)
2 (1,4)
Între cele două grupuri de pacienţi trataţi cu doze diferite nu s-a semnalat nici o diferenţă în ceea ce
priveşte procentele de răspuns. Un număr semnificativ de pacienţi care au fost în faza stabilă a bolii în
momentul analizei interimare au obţinut un răspuns parţial la tratament mai îndelungat (urmărire
mediană de 31 luni). Timpul median de răspuns a fost de 13 săptămâni (IÎ 95% 12-23). Timpul
median până la eşecul tratamentului la pacienţii care au răspuns la tratament a fost de 122 săptămâni
(IÎ 95% 106-147), în timp ce la populaţia globală a studiului a fost de 84 săptămâni (IÎ 95% 71 -109).
Supravieţuirea totală mediană nu a fost atinsă. Estimarea Kaplan-Meier a supravieţuirii după
urmărirea de 36 luni este de 68%.
În două studii clinice (studiul B2222 şi un studiu intergrup S0033), doza zilnică de imatinib a fost
crescută la 800 mg la pacienţii ce prezentau progresie a bolii la doze zilnice mai mici de 400 mg sau
600 mg. Doza zilnică a fost crescută la 800 mg la un total de 103 pacienţi; 6 pacienţi au obţinut un
răspuns parţial şi 21 au obţinut stabilizarea bolii lor după creşterea dozei, cu un beneficiu clinic total
de 26%. Din datele de siguranţă disponibile, creşterea dozei la 800 mg pe zi la pacienţii ce prezentau
progresie a bolii la doze mai mici de 400 mg sau 600 mg pe zi nu pare să afecteze profilul de
siguranţă al imatinib.

Studii clinice privind GIST, cu tratament adjuvant
În cadrul tratamentului adjuvant, imatinibul a fost investigat într-un studiu de fază III multicentric,
dublu-orb, pe termen lung, controlat faţă de placebo+ (Z9001) la care au luat parte 773 pacienţi.
Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 18 şi 91 ani. Au fost incluşi pacienţi care aveau un
diagnostic histologic de GIST primară cu expresia proteinei Kit, determinată prin imunochimie, şi o
mărime a tumorii ≥ 3 cm ca dimensiune maximă, cu rezecţie generală completă a tumorii GIST
primare în decurs de 14-70 zile înainte de înregistrare. După rezecţia tumorii GIST primare, pacienţii
au fost randomizaţi într-unul din cele două braţe: imatinib la 400 mg/zi sau placebo echivalent timp de
un an.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (RFS), definită ca
timpul de la data randomizării până la data recidivei sau a decesului de orice cauză.
Imatinib a prelungit semnificativ RFS, 75% din pacienţi neprezentând recidive după 38 de luni în
grupul tratat cu imatinib, faţă de 20 de luni în grupul cu placebo (IÎ 95%, [30 - neestimabil]; respectiv,
[14 - neestimabil]); (rata riscului = 0,398 [0,259-0,610], p0,049-0,264]).
22
Riscul de recidivă la pacienţii care au suferit o rezecţie chirurgicală a tumorii GIST primare a fost
evaluat retrospectiv pe baza următorilor factori de prognostic: mărimea tumorii, indicele mitotic,
localizarea tumorii. Au fost disponibile date privind indicele mitotic pentru 556 din cei 713 pacienţi
care au format populaţia în intenţie de tratament (ITT). Rezultatele analizelor subgrupurilor conform
clasificărilor de risc ale United States National Institutes of Health (Institutele Naţionale de Sănătate
ale Statelor Unite - NIH) şi Armed Forces Institute of Pathology (Institutul de Patologie al Forţelor
Armate - AFIP) sunt indicate în tabelul 6. Nu s-au observat beneficii în grupurile cu risc mic şi foarte
mic. Nu s-au observat beneficii privind supravieţuirea totală.


Tabelul 6 Sinteza analizelor RFS din studiul Z9001 conform clasificărilor de risc NIH şi AFIP

Criterii
de risc
Nivel de risc
% din
pacienţi
Nr. de
evenimente/
Nr. de pacienţi
Rata globală a
riscului (IÎ
95%)*
Rate RFS (%)

Imatinib față de
placebo
12 luni
24 luni

Imatinib față
de placebo
Imatinib față
de placebo

NIH Mic


Intermediar


Mare 29,5


25,7


44,8 0/86 față de 2/90


4/75 față de 6/78


21/140 față de
51/127 N.E.


0,59(0,17; 2,10)


0,29 (0,18; 0,49) 100 faţă de
98,7

100 faţă de
94,8

94,8 faţă de
64,0 100 faţă de
95,5

97,8 faţă de
89,5

80,7 faţă de
46,6
AFIP Foarte mic

Mic

Moderat

Mare 20.7

25.0

24.6

29.7 0/52 față de 2/63

2/70 faţă de 0/69

2/70 față de 11/67

16/84 față de
39/81 N.E.

N.E.


0.16 (0.03; 0.70)


0.27 (0.15; 0.48) 100 faţă de
98,1
100 faţă de
100
97,9 faţă de
90,8
97,8 faţă de
56,1 100 faţă de
93,0
97,8 faţă de
100
97,9 faţă de
73,3
79,9 faţă de
41,5
* Întreaga perioadă de urmărire; N.E. - nu se poate estima

Un al doilea studiu multicentric, deschis, de fază III (SSG XVIII/AIO) a comparat tratamentul cu
imatinib 400 mg/zi, cu durata de 12 luni, cu tratamentul cu durata de 36 luni la pacienţi după rezecţia
chirurgicală a GIST şi care prezintă una din următoarele: diametrul tumorii > 5 cm şi indice mitotic >
5/50 câmpuri microscopice de mare putere (HPF); sau diametrul tumorii > 10 cm şi orice indice
mitotic sau tumoră de orice dimensiuni cu indice mitotic > 10/50 HPF sau tumori rupte în cavitatea
peritoneală. A existat un total de 397 pacienţi care au consimţit să participe la studiu şi care au fost
randomizaţi în cadrul studiului (199 pacienţi în braţul de tratament cu durata de 12 luni şi 198 pacienţi
în braţul de tratament cu durata de 36 de luni), vârsta mediană a fost de 61 ani (interval 22 până la 84
ani). Timpul median de urmărire a fost de 54 luni (de la data randomizării până la data centralizării
datelor), cu un total de 83 luni între data randomizării primului pacient şi data centralizării datelor.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (RFS), definită ca
timpul de la data randomizării până la data recidivei sau a decesului de orice cauză.
Tratamentul cu imatinib cu o durată de treizeci şi şase (36) luni a prelungit în mod semnificativ RFS
comparativ cu tratamentul cu imatinib cu durata de 12 luni (cu rata globală a riscului (RR) = 0,46
[0,32, 0,65], p<0,0001) (Tabelul 7, Figura 1).
23

În plus, tratamentul cu imatinib cu o durată de treizeci şi şase (36) luni a prelungit în mod semnificativ
perioada de supravieţuire totală (OS) comparativ cu tratamentul cu imatinib cu o durată de 12 luni
(RR = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (Tabelul 8, Figura 2).
Durata mai lungă a tratamentului (> 36 luni) poate întârzia apariţia altor recurenţe; cu toate acestea,
impactul acestor date asupra supravieţuirii totale rămâne necunoscut.
Numărul total de decese a fost de 25 pentru braţul de tratament cu durata de 12 luni şi de 12 pentru
braţul de tratament cu durata de 36 luni.

Tratamentul cu imatinib timp de 36 de luni a fost superior tratamentului cu durata de 12 luni în
analiza ITT, adică inclusiv întreaga populaţie a studiului. În cadrul analizei planificate a subgrupelor
după tipul de mutaţie, RR pentru RFS în timpul celor 36 de luni de tratament pentru pacienţi cu
mutaţia exon 11 a fost de 0,35 [IÎ 95%: 0,22, 0,56]. Din cauza numărului redus de evenimente
observate, nu pot fi trase concluzii pentru alte subgrupe de mutaţii mai puţin frecvente.

Tabelul 7 Tratament cu imatinib cu durata de 12 luni şi 36 luni (SSGXVIII/Studiul AIO)


RFS

12 luni
24 luni
36 luni
48 luni
60 luni Braț de tratament cu durata de
12 luni
% (IÎ)
93,7 (89,2-96,4)
75,4 (68,9-81,0)
60,1 (52,5-66,9)
52,3 (44,0-59,8)
47,9 (39,0-56,3) Braț de tratament cu durata de
36 luni
% (IÎ)
95,9 (91,9-97,9)
90,7 (85,6-94,0)
86,6 (80,8-90,8)
78,3 (70,8-84,1)
65,6 (56,1-73,4)
Supravieţuire
36 luni
48 luni
60 luni
94.0 (89.5-96.7)
87.9 (81.1-92.3)
81.7 (73.0-87.8)
96.3 (92.4-98.2)
95.6 (91.2-97.8)
92.0 (85.3-95.7)

Figura 1 Estimări Kaplan-Meier privind criteriul principal final de evaluare supravieţuire fără
recurenţa bolii
(populaţie ITT)


Timp de supravieţuire în luni
La risc: Evenimente

(1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84
(2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50


Figura 2 Estimări Kaplan-Meier pentru supravieţuire totală (populaţie ITT)
Probabilitatea supravieţuirii fără
24


Timp de supravieţuire în luni

(1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25
(2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12

Nu s-au efectuat studii clinice controlate la copii şi adolescenţi cu GIST c-Kit pozitive. Şaptesprezece
(17) pacienţi cu GIST (cu sau fără mutaţii Kit şi PDGFR) au fost raportate în 7 publicaţii. Vârsta
acestor pacienţi a fost cuprinsă între 8 şi 18 ani, iar administrarea imatinibului s-a făcut la doze
cuprinse între 300 şi 800 mg/zi, atât în tratament adjuvant cât şi în condiţii de metastază. Pentru
majoritatea pacienţilor copii şi adolescenţi trataţi cu GIST au lipsit datele care să confirme mutaţiile c-
kit sau PDGFR, ceea ce ar fi putut conduce la rezultate clinice mixte.

Studii clinice în PDFS
S-a desfăşurat un studiu clinic (studiul B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus 12
pacienţi cu PDFS trataţi cu 800 mg/zi imatinib. Vârsta pacienţilor cu PDFS a fost cuprinsă între 23 şi
75 ani; PDFS a fost metastazică, recidivantă local după o iniţială intervenţie chirurgicală rezectivă şi
s-a considerat că că nu poate fi ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală rezectivă la momentul
intrării în studiu. Proba principală de eficacitate s-a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. Din 12
pacienţi înrolaţi, 9 au răspuns, unul complet şi 8 parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial au fost
ulterior declaraţi vindecaţi de boală, prin intervenţie chirurgicală. Durata mediană a tratamentului în
studiul B2225 a fost 6,2 luni, cu o durată maximă de 24,3 luni. Au fost raportaţi alţi 6 pacienţi cu
PDFS trataţi cu imatinib în 5 rapoarte de caz publicate, vârsta lor fiind cuprinsă între 18 luni şi 49 ani.
Pacienţii adulţi raportaţi în literatura publicată au fost trataţi fie cu 400 mg (4 cazuri) fie cu 800 mg (1
caz) imatinib pe zi. Pacientului copil sau adolescent i s-au administrat 400 mg/m
2/zi, doza fiind
crescută ulterior la 520 mg/m2/zi. 5 pacienţi au răspuns, 3 complet şi 2 parţial. Durata mediană a
tratamentului în literatura publicată a fost cuprinsă între 4 săptămâni şi mai mult de 20 luni.
Translocaţia t(17:22)[(q22:q13)], sau produsul sau genetic, a fost prezentă la aproape toţi cei care au
răspuns la tratamentul cu imatinib.

Nu s-au efectuat studii clinice controlate la copii şi adolescenţi cu PDFS. Cinci (5) pacienţi cu
recombinări ale genei PDFS şi PDGFR au fost raportaţi în 3 publicaţii. Vârsta acestor pacienţi a fost
cuprinsă între nou-născut şi 14 ani, iar administrarea imatinibului s-a făcut la doza de 50 mg/zi sau la
doze care au variat între 400 şi 520 mg/m
2/zi. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns parţial şi/sau
complet.


5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica imatinibului
Farmacocinetica imatinibului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 mg la 1000 mg.
Profilurile farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când
concentraţiile plasmatice au devenit constante.
Probabilitatea supravieţuirii fără
25

Absorbţie
Biodisponibilitatea absolută medie a imatinibului este de 98%. A existat o mare variabilitate
interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când
medicamentul se administrează cu o masă bogată în lipide, rata de absorbţie a imatinibului a prezentat
o reducere minimă (scădere cu 11% a C
max şi prelungire a tmax cu 1,5 ore), cu o mică scădere a ASC
(7,4%), comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Efectul unei intervenţii
chirurgicale gastro-intestinale în antecedente asupra absorbţiei medicamentului nu a fost investigat.

Distribuţie
Pe baza experimentelor in vitro, la concentraţiile plasmatice de imatinib relevante clinic, procentul de
legare de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa-acid-
glicoproteină, în timp ce procentul de legare de lipoproteine a fost mic.

Metabolizare
La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, în condiţii in vitro ,
prezintă o potenţă similară cu medicamentul parental. Valoarea ASC plasmatică a acestui metabolit
reprezintă numai 16% din ASC a imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-
demetilat este similară cu cea a medicamentului parental.

Imatinibul şi metabolitul său N-demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă
(ASC
(0-48ore)). Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.

Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care
catalizează biotransformarea imatinibului. Din posibilele administrări concomitente de medicamente
(acetaminofen, aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree,
norfloxacină, penicilină V) numai eritromicina (CI
50 50 μM) şi fluconazolul (CI50 118 μM) au
demonstrat inhibarea metabolizării imatinibului, putând fi relevante clinic.

In vitro, imatinibul s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9,
CYP2D6 şi CYP3A4/5. Valorile K
i în microzomii hepatici la om au fost de 27, 7,5, respectiv
7,9 μmol/l. Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2-4 μmol/l, în
consecinţă fiind posibilă inhibarea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a
medicamentelor administrate concomitent. Imatinibul nu a interferat cu biotransformarea 5-
fluorouracil, dar a inhibat metabolizarea paclitaxelului ca rezultat al inhibării competitive a CYP2C8
(K
i = 34,7 μM). Această valoare a Ki este mult mai mare decât concentraţiile plasmatice de imatinib
previzibile la pacienţi, ca urmare, nefiind de aşteptat nicio interacţiune în cazul administrării
concomitente a imatinibului fie cu 5-fluorouracil, fie cu paclitaxel.

Eliminare
Pe baza eliminării compusului (compuşilor) după administrarea unei doze orale de imatinib marcat cu 14C, aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68% din doză)
şi în urină (13% din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în
fecale), restul fiind metaboliţi.
Farmacocinetica în plasmă
După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că
administrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost
liniară şi proporţională cu dozele administrate oral de imatinib, în intervalul de doze de 25 mg-1000
mg. După administrări repetate în priză unică zilnică, nu s-au observat modificări ale cineticii
imatinibului, iar acumularea la starea de echilibru a fost de 1,5-2,5 ori mai mare.

Farmacocinetica la pacienţii cu GIST
La pacienţii cu GIST expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare decât cea observată la
pacienţii cu LGC la aceeaşi doză (400 mg/zi). Pe baza analizei farmacocinetice preliminare
populaţionale la pacienţii cu GIST, au fost identificate trei variabile (albumina, NL şi bilirubina) care
26
au o relaţie semnificativă statistic cu farmacocinetica imatinibului. Valorile scăzute ale albuminemiei
au determinat un clearance scăzut (Cl/f) , iar creşterea NL a dus la o reducere a Cl/f. Cu toate acestea,
aceste asocieri nu sunt suficient de mari pentru a justifica ajustarea dozei. La această populaţie de
pacienţi, prezenţa metastazelor hepatice ar putea determina insuficienţă hepatică şi scăderea
metabolizării.

Farmacocinetica populaţională
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s-a observat o influenţă mică
a vârstei pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii > 65 ani). Această
modificare nu este considerată ca fiind semnificativă clinic. Efectul greutăţii corporale asupra
clearance-ului imatinibului este următorul: pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un
clearance mediu de 8,5 l/oră, în timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va
creşte la 11,8 l/oră. Aceste modificări nu sunt considerate suficiente pentru justifica ajustarea dozei în
funcţie de greutate. Sexul nu influenţează cinetica imatinibului.

Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii şi
adolescenţi din ambele studii, de fază I şi fază II. La copii şi adolescenţi, administrarea unor doze de
260 mg/m
2 şi zi, respectiv 340 mg/m2 şi zi a determinat aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii
adulţi a unor doze de 400 mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC
(0-24) în ziua 8 şi ziua 1 la doza de
340 mg/m2 şi zi a evidenţiat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori după administrarea zilnică de
doze repetate.

Pe baza analizei farmacocinetice centralizate la pacienţii copii şi adolescenţi cu tulburări
hematologice (LGC, LLA Ph+ sau alte tulburări hematologice tratate cu imatinib), clearance-ul
imatinibului creşte direct proporţional cu suprafaţa corporală (SC). După corecţia efectului SC, alte
date demografice, cum sunt vârsta, masa corporală şi indicele de masă corporală, nu au avut efecte
semnificative din punct de vedere clinic asupra expunerii la imatinib. Analiza a confirmat faptul că
expunerea la imatinib a pacienţilor copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat doza de 260 mg/m
2 o
dată pe zi (fără a se depăşi 400 mg o dată pe zi) sau doza de 340 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi
600 mg o dată pe zi) a fost similară expunerii pacienţilor adulţi cărora li s-a administrat imatinib în
doze de 400 mg sau 600 mg o dată pe zi.

Insuficienţa funcţiilor unor organe
Imatinibul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât pacienţii
cu funcţie renală normală. Creşterea este de aproximativ 1,5 – 2 ori, corespunzând unei creşteri de 1,5
ori a concentraţiei plasmatice a AGP, de care imatinibul este puternic legat. Clearance-ul imatinibului
liber este similar, probabil, la pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală,
deoarece excreţia renală reprezintă doar o cale minoră de eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 şi

4.4).

Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variabilitate interindividuală
considerabilă, expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţie
hepatică, comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).


5.3 Date preclinice de siguranţă

Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolan, câine, maimuţă şi iepure.

Studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate au evidenţiat modificări hematologice
uşoare până la moderate la şobolan, câine şi maimuţă, asociate cu modificări ale măduvei
hematopoietice la şobolan şi câine.
27
Ficatul a fost organul ţintă la şobolan şi câine. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale
valorilor serice ale transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului,
trigliceridelor, proteinelor totale şi albuminei la ambele specii. Nu s-au observat modificări
histopatologice la ficatul de şobolan. La câinii trataţi timp de 2 săptămâni s-a observat o toxicitate
hepatică severă, cu creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, necroză hepatocelulară, necroză
şi hiperplazie a canalelor biliare.

La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizarea şi
dilatarea focală a tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea concentraţiei azotului ureic în sânge
(BUN) şi a creatininemiei a fost observată la câteva dintre aceste animale. La şobolan, hiperplazia
epiteliului de tranziţie din papila renală şi în vezica urinară a fost observată la doze ≥ 6 mg/kg într-un
studiu cu durata de 13 săptămâni, fără modificări ale parametrilor plasmatici sau urinari. În timpul
tratamentului cronic cu imatinib a fost observată o creştere a frecvenţei infecţiilor oportuniste.

Într-un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, nu a fost stabilit NOAEL (valoare a
dozei la care nu se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg, care reprezintă
aproximativ o treime din doza maximă administrată la om, de 800 mg, raportată la suprafaţa
corporală. Tratamentul a determinat agravarea infecţiei malarice, în general supresată la aceste
animale.

Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in
vitro pe celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan. Efecte
genotoxice pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro efectuat pe celule de mamifere
(ovar de hamster chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării
metabolice. Doi produşi intermediari din procesul de fabricaţie, care sunt prezenţi şi în produsul final,
sunt pozitivi pentru mutagenitate în testul Ames. Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de
asemenea, pozitiv în testul limfomului de şoarece.

Într-un studiu privind fertilitatea efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea
împerecherii, greutatea testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al
spermatozoizilor au scăzut la doza de 60 mg/kg, aproximativ egală cu doza clinică maximă
administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală. Aceasta nu a fost observată la
doze ≤ 20 mg/kg. O reducere uşoară până la moderată a spermatogenezei a fost observată, de
asemenea, la câine la doze administrate oral ≥ 30 mg/kg. Când femelele de şobolan au fost tratate
timp de 14 zile înainte de împerechere şi până în ziua a 6-a de gestaţie, nu a fost observat niciun efect
asupra împerecherii sau asupra numărului de femele gestante. La o doză de 60 mg/kg, la femelele de
şobolan s-a observat o pierdere fetală post-implantare semnificativă şi un număr redus de fetuşi vii.
Aceasta nu s-a observat la doze ≤ 20 mg/kg.

Într-un studiu efectuat la şobolan cu doze administrate oral privind dezvoltarea pre- şi postnatală, au
fost observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul tratat cu doza de
45 mg/kg şi zi. La aceeaşi doză, numărul de fetuşi născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în
primele 4 zile de viaţă a fost mai mare. În generaţia urmaşilor F
1, la aceeaşi doză, greutatea corporală
medie a fost scăzută de la naştere până la sacrificare şi numărul de pui nou-născuţi care au atins
criteriul de separare prepuţială a fost uşor scăzut. Fertilitatea în grupul de urmaşi F
1 nu a fost afectată,
în timp ce creşterea numărului de resorbţii şi scăderea numărului de pui viabili a fost observată la
doza de 45 mg/kg şi zi. Doza la care nu se observă efect toxic (NOEL), atât pentru femelele cu pui
cât şi pentru urmaşii din generaţia F1, a fost de 15 mg/kg şi zi (un sfert din doza maximă administrată
la om de 800 mg).

La şobolan, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≥ 100
mg/kg, aproximativ egale cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la
suprafaţa corporală. Efectele teratogene au inclus exencefalia sau encefalocelul, absenţa/reducerea
oaselor frontale şi absenţa oaselor parietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze ≤ 30 mg/kg.
28
Nu au fost identificate noi organe ţintă în cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării
juvenile la şobolan (din ziua 10 până în ziua 70 postpartum), comparativ cu organele ţintă cunoscute
la şobolani adulţi. În cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile, efectele asupra
creşterii, întârzierii deschiderii vaginale şi separării prepuţului au fost observate de la expuneri de
aproximativ 0,3 până la 2 mai mari decât expunerea pediatrică medie, când s-a administrat cea mai
mare doză recomandată, de 340 mg/m

2. Suplimentar, la animalele tinere (în etapa de înţărcare) a fost
observată o rată a mortalităţii de aproximativ 2 ori mai mare decât cea observată în cazul expunerii
pediatrice medii, când s-a administrat cea mai mare doză recomandată, de 340 mg/m

2.

Într-un studiu cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea efectuat la şobolani, administrarea
imatinibului în doze de 15, 30 şi 60 mg/kg şi zi a determinat o scădere semnificativă statistic a
longevităţii masculilor la doze de 60 mg/kg şi zi şi a femelelor la ≥ 30 mg/kg şi zi. Examinarea
histopatologică a exemplarelor decedate a evidenţiat cardiomiopatie (la ambele sexe), nefropatie
cronică progresivă (femele) şi papilom glandular prepuţial drept cauze principale ale decesului sau
motive pentru sacrificare. Organele ţintă pentru modificările neoplazice au fost rinichii, vezica
urinară, uretra, glanda prepuţială şi clitorală, intestinul subţire, glandele paratiroide, glandele
suprarenale şi stomacul non-glandular.

Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg
şi zi, reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică umană (pe baza ASC) la doza de
400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 0,4 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe
baza ASC) la doza de 340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOEL) a fost
de 15 mg/kg şi zi. Adenomul/carcinomul renal, papilomul vezicii urinare şi uretrei,
adenocarcinoamele intestinului subţire, adenoamele glandelor paratiroidiene, tumorile medulare
benigne şi maligne ale glandelor suprarenale şi papiloamele/carcinoamele gastrice non-glandulare au
fost observate la doze de 60 mg/kg şi zi, reprezentând aproximativ de 1,7 ori expunerea zilnică la om
sau o expunere aproximativ egală cu expunerea zilnică la om (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi,
respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 1,2 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la
doza de 340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOEL) a fost de 30 mg/kg şi
zi.

Nu sunt clarificate încă mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de
carcinogenitate efectuat la şobolan.

Leziunile non-neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului
cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus
hipertrofia şi dilatarea cardiacă, care au dus la semne de insuficienţă cardiacă la unele animale.

Substanţa activă, imatinib, prezintă un risc pentru mediul înconjurător referitor la organismele din
sedimente.


6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE


6.1 Lista excipienţilor

Nucleu
Stearat de magneziu

Film Opadry 03F565018 maro, care conține:
Hipromeloză 6cP
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Macrogol 6000
Talc
29
6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.


6.3 Perioada de valabilitate

24 luni
După prima deschidere a flaconului: 100 zile


6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
După prima deschidere a flaconului: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare


6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutii cu 30, 60, 90, 120 comprimate filmate.

Blister format la rece: OPA-Al-PVC/Al.
Blister format la rece cu desicant încorporat: OPA-Al-PE-desicant-PEÎD/Al.

Ambalajul tip flacon din PEÎD cuprinde ambalajul din PEÎD şi capac securizat împotriva deschiderii
de către copii, cu folie de sigilare aplicată prin inducţie, conţinând un săculeţ cu gel de siliciu activat.
Săculeţul cu desicant nu este destinat pentru consum. Ambalaj cu 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.


6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.



7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Terapia SA
Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca, România



8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

7927/2015/01-09
7928/2015/01-09



9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI

Autorizare – Iulie 2015


10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iulie 2015