PARABINE 1000 mg/60 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Parabine 60 mg/1000 mg comprimate fimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine fosfat de codeină hemihidrat 60 mg şi paracetamol 1000 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lecitină din soia 1,95 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat fimat
Comprimat filmat oval, biconvex, de culoare albă, cu dimensiuni de 10,7 x 21,4 mm, marcat cu ’10 6’ și
cu o linie mediană pe una dintre feţe şi și cu două linii pe părțile laterale.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare
în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pentru ameliorarea durerilor de intensitate moderată până la severă la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste
16 ani.
Codeina este indicată la pacienţii cu vârsta peste 16 ani pentru tratamentul durerilor acute moderate, care
nu sunt considerate a fi ameliorate de alte analgezice, cum sunt paracetamolul sau ibuprofenul (utilizate în
monoterapie).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Durata tratamentului trebuie limitată la 3 zile şi, dacă nu se obţine ameliorarea durerii, pacientul/persoana
care grijă de pacient trebuie sfătuit/sfătuită să se adreseze unui medic.
Acest medicament este indicat pentru utilizare la adulţi şi adolescenţi cu greutatea peste 50 kg şi vârsta de
16 ani şi peste.
2
Adulţi cu vârsta peste 18 ani: unul sau două comprimate, nu mai frecvent decât la un interval de 4 ore,
până la maxim 8 comprimate în decurs de 24 de ore.
Adolescenţi cu greutatea peste 50 kg, cu vârsta de 16 ani şi peste:
Unul sau două comprimate, nu mai frecvent decât la un interval de 6 ore, până la maxim 8 comprimate în
decurs de 24 de ore.
Doza zilnică maximă:
• Doza zilnică maximă de paracetamol nu trebuie să depăşească 4000 mg.
• Doza unică maximă este de 1000 mg (2 comprimate).
Vârstnici: se recomandă aceleaşi doze ca la adulţi, cu toate că poate fi necesară o reducere a dozelor. Vezi
secţiunea cu atenţionări.
Insuficienţă renală
În caz de insuficienţă renală doza trebuie redusă:
Rata filtrării glomerulare Doze
10 – 50 ml/min Un comprimat Parabine 500 mg/30 mg la interval
de 6 ore*
< 10 ml/min Un comprimat Parabine 500 mg/30 mg la interval
de 8 ore*
*Pentru afecţiunea în cauză sunt disponibile comprimate Parabine 500 mg/30 mg
Insuficienţă hepatică
Paracetamolul trebuie utilizat cu precauţie în caz de insuficienţă hepatică.
Alcoolism cronic
Consumul cronic de alcool poate reduce pragul la care apare toxicitatea indusă de paracetamol. La aceşti
pacienţi, intervalul dintre administrarea dozelor trebuie să fie de minim 8 ore. Nu trebuie depăşită doza de
2 g de paracetamol pe zi.
Copii şi adolescenţi:
Parabine 1000 mg/60 mg nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani din cauza riscului
de intoxicaţie cu paracetamol.
De asemenea, codeina nu trebuie utilizată la copii cu vârsta sub 16 ani din cauza riscului de toxicitate de
tip opioid, determinată de metabolizarea variabilă şi impredictibilă a codeinei la morfină (vezi pct. 4.3 şid
4.4).
Mod de administrare
Parabine 1000 mg/60 mg comprimate filmate este indicat pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la substanţele active, soia sau arahide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1
- la toţi copiii şi adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 0-18 ani) la care se efectuează tonsilectomie
şi/sau adenoidectomie pentru tratamentul sindromului de apnee obstructivă în somn, din cauza unui
risc crescut de apariţie a unor reacţii adverse grave şi care pun viaţa în pericol (vezi pct. 4.4);
- la femei care alăptează (vezi pct. 4.6).
- la pacienţi cunoscuţi ca metabolizatori ultra-rapizi prin intermediul CYP2D6.
Condiţii în care morfina şi opioidele sunt contraindicate, de exemplu:
3
- Episod acut de astm bronşic
- Deprimare respiratorie
- Alcoolism acut
- Insuficienţă hepatică
- Leziuni la nivelul capului
- Tensiune intracraniană crescută
- După intervenţii chirurgicale la nivelul tractului biliar
- Concomitent cu terapia cu inhibitor de monoamino-oxidază sau în decurs de 14 zile de la
întreruperea tratamentului cu un inhibitor de monoamino-oxidază.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Administrarea de doze mai mari decât cele recomandate prezintă un risc pentru leziuni hepatice severe.
Tratamentul cu un antidot trebuie administrat cât de repede este posibil (vezi pct. 4.9).
Toleranţa, precum şi dependenţa fizică şi psihologică pot să apară în caz de administrare cronică.
În cazul în care analgezicele sunt utilizate pe perioade de lungă durată (> 3 luni), cu administrare o zi da o
zi nu sau mai frecvent, poate să apară cefalee sau cefaleea se poate agrava. Cefaleea indusă de abuzul de
analgezice nu trebuie tratată prin creşterea dozelor. În astfel de cazuri, utilizarea analgezicelor trebuie
întreruptă, conform recomandărilor medicului.
Întreruperea bruscă a utilizării incorecte de doze mari de analgezice, pe perioade de lungă durată, poate
induce cefalee, fatigabilitate, dureri musculare, tulburări nervoase şi simptome neurovegetative. Aceste
simptome induse de întreruperea utilizării se remit în decurs de câteva zile. În acest timp, administrarea
ulterioară de analgezice trebuie evitată şi nu trebuie reintrodusă fără recomandare medicală.
Combinaţia paracetamol/codeină trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu:
- dependenţă de opioide
- hipotiroidism
- hipertrofie de prostată
- insuficienţă adrenocorticală
- anemie hemolitică severă de etiologie hepatică
Combinaţia paracetamol/codeină
trebuie utilizată cu maximă precauţie şi la doze reduse la pacienţii cu:
- disfuncţie renală severă
- disfuncţie hepatică sau alcoolism.
- malnutriţie sau deshidratare.
Metabolizare prin intermediul CYP2D6
Codeina este metabolizată la morfină, metabolitul său activ, de către enzima hepatică CYP2D6. Dacă
pacientul prezintă un deficit enzimatic sau lipsa completă a enzimei, nu se va obţine un efect analgezic
adecvat. Estimările indică faptul că până la 7% din populaţia caucaziană poate avea acest deficit. Totuşi,
dacă pacientul este un metabolizator rapid sau ultra-rapid, există un risc crescut de apariţie a reacţiilor
adverse induse de toxicitatea la opioide, chiar şi pentru dozele prescrise uzual. Aceşti pacienţi
metabolizează rapid codeina la morfină, ceea ce determină concentraţii plasmatice de morfină mai mari
decât cele preconizate.
Simptomele generale ale toxicităţii la opioide includ confuzie, somnolenţă, respiraţie superficială, mioză,
greaţă, vărsături, constipaţie şi lipsa poftei de mâncare. În cazuri severe, acestea pot include simptome ale
scăderii funcţiei circulatorii şi funcţiei respiratorii, care pot pune viaţa în pericol şi, foarte rar, pot fi letale.
Estimările prevalenţei metabolizatorilor ultra-rapizi în diferitele populaţii sunt rezumate mai jos:
4
Populația Prevalența %
Afro-etiopiană 29%
Afro-americană 3,4% până la 6,5%
Asiatică 1,2% până la 2%
Caucaziană 3,6% până la 6,5%
Greacă 6,0%
Ungară 1,9%
Nord-europeană 1% - 2%
Utilizare post-chirurgicală la copii
Au existat raportări în literatură despre faptul că administrarea post-chirurgicală a codeinei la copii, după
tonsilectomie şi/sau adenoidectomie efectuate pentru tratamentul sindromului de apnee obstructivă în
somn, a provocat evenimente adverse rare, dar care au pus viaţa în pericol, inclusiv deces (vezi şi pct. 4.3).
Toţi copiii au fost trataţi cu doze de codeină aflate în intervalul de doze adecvate vârstei; cu toate acestea,
s-a evidenţiat că aceşti copii erau fie metabolizatori ultra-rapizi, fie metabolizatori rapizi, în ceea ce
priveşte capacitatea lor de a metaboliza codeina la morfină.
Copii cu funcţie respiratorie compromisă
Utilizarea codeinei nu este recomandată la copiii care pot avea funcţia respiratorie compromisă, ca în
cazul tulburărilor neuromusculare, afecţiunilor cardiace sau respiratorii severe, infecţiilor tractului
respirator superior sau pulmonare, politraumatismelor sau procedurilor chirurgicale ample. Aceşti factori
pot agrava simptomele toxicităţii la morfină.
Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul administrării medicamentului la orice pacient a cărui afecţiune
poate fi exacerbată de opioide, în mod particular la vârstnici, care pot fi sensibili la efectele centrale şi
gastro-intestinale ale opioidelor, la pacienţii care utilizează concomitent medicamente cu efect deprimant
asupra SNC, la cei cu hipertrofie de prostată şi la cei cu tulburări inflamatorii sau obstructive la nivelul
intestinelor. Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul în care se constată administrarea de lungă durată.
Pacienţii trebuie avertizaţi să nu depăşească dozele recomandate şi să nu utilizeze concomitent alte
medicamente care conţin paracetamol.
periodic de către medicul curant.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Trebuie evitată administrarea concomitentă a Parabine cu următoarele: chinidină.
Poate necesita ajustări ale dozelor administrarea concomitentă a Parabine cu următoarele: neuroleptice,
antidepresive, warfarină, medicamente cu efect inductor asupra enzimelor hepatice cum sunt anumite
antiepileptice (fenitoină, fenobarbital, carbamazepină), rifampicină şi sunătoare (Hypericum perforatum),
probenecid, metoclopramid, colestiramină şi cloramfenicol.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă cu alcool.
Codeină
Interacţiuni farmacocinetice:
Codeina îşi execită efectul, probabil, prin procesul de O-dimetilare la morfină prin intermediul enzimei
CYP2D6. Această bioactivare este inhibată de anumite medicamente, de exemplu chinidină, terbinafină,
unele antidepresive şi neuroleptice, etc. şi, ca urmare, aceste medicamente contracarează efectul codeinei.
Această interacţiune a fost documentată în studiile efectuate la voluntari sănătoşi şi/sau în studiile pilot
efectuate la pacienţi.
5
Au fost efectuate studii de interacţiune directă cu chinidina, care este un inhibitor foarte puternic al
CYP2D6 şi, ca urmare, administrarea concomitentă trebuie evitată.
De asemenea, neurolepticele şi antidepresivele au efect inhibitor asupra CYP2D6, fapt care duce la
necesitatea ajustării dozelor în cazul utilizării concomitente.
Substanţele cu efect inductor asupra enzimelor hepatice, cum sunt rifampicina, barbituricele, unele
antiepileptice, sunătoarea (Hypericum perforatum), etc. pot induce reducerea concentraţiilor plasmatice
ale morfinei (vezi şi interacţiunile cu paracetamol de mai jos).
Paracetamol
Interacţiuni farmacodinamice:
Efectul anticoagulant al warfarinei şi al altor cumarinice poate fi amplificat de utilizarea regulată de
paracetamol, cu creşterea riscului de sângerare. Efectul poate să apară şi la doze zilnice de 2000 mg, după
3 zile de administrare. Administrarea ocazională nu are efect semnificativ asupra tendinţei de sângerare.
Monitorizarea valorilor INR trebuie intensificată în timpul utilizării concomitente şi după întreruperea
acesteia.
Interacţiuni farmacocinetice:
Utilizarea concomitentă cu substanţe cu efect inductor asupra enzimelor hepatice, cum sunt
carbamazepina, fenitoina, fenobarbitalul, rifampicina şi sunătoarea (Hypericum perforatum) poate
amplifica hepatotoxicitatea indusă de paracetamol, din cauza formării în exces şi mai rapid de metaboliţi
toxici. Ca urmare, trebuie luate măsuri de precauţie în cazul utilizării concomitente cu substanţe cu efect
inductor asupra enzimelor hepatice.
Probenecidul reduce clearance-ul paracetamolului la aproape jumătate prin inhibarea conjugării acestuia
cu acidul glucuronic. Acest lucru denotă necesitatea reducerii la jumătate a dozelor de paracetamol în
cazul utilizării concomitente cu probenecid.
Administrarea concomitentă cu medicamente care accelerează evacuarea gastrică, cum sunt
metoclopramid sau domperidonă, accentuează absorbţia şi debutul efectului paracetamolului.
Absorbţia paracetamolului este redusă de colestiramină. Pentru a obţine efectul analgezic maxim,
colestiramina nu trebuie administrată în decurs de o oră de la utilizarea de paracetamol.
Paracetamolul poate influenţa farmacocinetica cloramfenicolului. Ca urmare, se recomandă monitorizarea
concentraţiilor plasmatice de cloramfenicol în cazul tratamentului concomitent cu cloramfenicol sub
formă injectabilă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Parabine trebuie utilizat cu precauţie în timpul sarcinii, deoarece metaboliţii codeinei traversează placenta.
La nou-născuţi s-a raportat deprimare respiratorie în legătură cu utilizarea de codeină în timpul travaliului.
Numeroase date provenite de la gravide nu au indicat apariţia malformaţiilor sau a toxicităţii
feto/neonatale. Paracetamolul poate fi utilizat în timpul sarcinii dacă este necesar din punct de vedere
clinic, totuşi trebuie administrat la cele mai mici doze eficace, pe perioade cât mai scurte de timp şi la cea
mai redusă frecvenţă posibilă.
La copiii mamelor care au utilizat combinaţia paracetamol/codeină în mod regulat în timpul sarcinii s-au
raportat simptome de abstinenţă.
Alăptare
Acest medicament este contraindicat în timpul alăptării din cauza prezenţei codeinei (vezi pct. 4.3).
Paracetamolul este excretat în lapte, dar la concentraţii fără semnificaţie clinică.
6
Codeina nu trebuie utilizată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
La dozele terapeutice obişnuite, codeina şi metabolitul său activ pot fi prezenţi în laptele matern în doze
foarte mici şi este puţin probabil să provoace efecte negative la sugarul alăptat la san. Cu toate acestea,
dacă pacienta este un metabolizator ultra-rapid CYP2D6, concentraţii mai mari ale metabolitului activ,
morfina, pot fi prezente în laptele matern şi, în cazuri foarte rare, pot determina simptome de toxicitate la
opioide la sugar, care pot fi letale.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă prezintă ameţeli sau
sedare.
4.8 Reacţii adverse
Codeina poate determina efectele tipice ale opioidelor incluzând constipaţie, greaţă, vărsături, ameţeli,
stare confuzională, confuzie, somnlenţă şi retenţie urinară. Frecvenţa şi severitatea acestora sunt
determinate de dozele utilizate, durata tratamentului şi sensibilitatea individuală. Pot să apară toleranţă şi
dependenţă, mai ales în cazul utilizării de lungă durată de doze mari de codeină.
• Utilizarea regulată de lungă durată a codeinei este cunoscută că duce la dependenţă şi toleranţă. În cazul
în care tratamentul este oprit pot să apară simptome de nelinişte şi iritabilitate.
• Utilizarea regulată de lungă durată a analgezicelor pentru terapia cefaleei poate duce la agravarea
acesteia.
Frecvenţele reacţiilor adverse sunt clasificate după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente
(≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<
1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare
Foarte rare
Trombocitopenie, anemie hemolitică,
agranulocitoză, leucopenie.
Pancitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare
Reacţii alergice.
Tulburări psihice
Rare
Tulburări ale somnului.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
Mai puţin frecvente
Somnolenţă, cefalee.
Ameţeli.
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente
Tulburări ale vederii.
Tulburări vasculare
7
Frecvente
Transpiraţii reci.
Tulburări respiratorii, toarcice şi
mediastinale
Rare
Dispnee.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente
Mai puţin frecvente
Greaţă, constipaţie, vărsături.
Xerostomie.
Tulburări hepatobiliare
Rare
Foarte rare
Hepatotoxicitate, leziuni hepatice
care pot duce la insuficienţă hepatică.
Pancreatită acută.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Rare
Erupţie cutanată tranzitorie, urticarie,
eritem.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rare
Leziuni renale (pot să apară în caz de
terapie de lungă durată.)
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare
Frecvente
Fatigabilitate.
Au fost raportate cazuri foarte rare de reacţii cutanate grave.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro
.
4.9 Supradozaj
Codeină
Efectele supradozajului cu codeină pot fi potenţate de ingestia simultană de alcool şi substanţe psihotrope.
Simptome
Poate să apară deprimare a sistemului nervos central, incluzând deprimare respiratorie, dar acestea sunt
puţin probabil severe, cu excepţia cazului în care au fost ingerate simultan alte substanţe sedative, inclusiv
alcool, sau dacă supradozajul a fost marcat. Poate să apară mioză; greaţa şi vărsăturile sunt frecvente.
Hipotensiunea arterială şi tahicardia sunt posibile, dar apar foarte rar.
8
Abordare terapeutică
Abordarea terapeutică trebuie să includă măsurile generale şi de susţinere a funcţiilor vitale, inclusiv
asigurarea permeabilităţii căilor respiratorii şi monitorizarea semnelor vitale, până când acestea se
activat la adult, dacă s-a prezentat în decurs
de o oră de la ingestia unei doze mai mari de 350 mg sau în cazul copiilor care au ingerat doze mai mari
de 5 mg/kg.
Se administrează naloxonă dacă sunt prezente comă sau deprimare respiratorie. Naloxona este un
antagonist competitiv şi are un timp de înjumătăţire plasmatică redus, astfel încât sunt necesare doze mari
şi repetate la pacienţii cu intoxicaţii grave. Este necesară monitorizare cel puţin 4 ore după ingestie, sau 8
ore dacă au fost luate medicamente cu eliberare prelungită.
Paracetamol
Este necesar consult medical imediat în caz de supradozaj, din cauza riscului de leziuni hepatice
ireversibile.
Simptome
Simptomele supradozajului cu paracetamol în primele 24 ore sunt paloare, greaţă, vărsături, anorexie şi
dureri abdominale. Leziunile hepatice pot să apară în decurs de 12 până la 48 ore după ingestie şi pot
deveni manifeste prin creşterea timpului de protrombină, care este un indicator relevant al deteriorării
funcţiei hepatice. Pot să apară tulburări ale metabolizării glucozei şi acidoză metabolică. În caz de
intoxicaţie severă, insuficienţa hepatică poate progresa la encefalopatie, hemoragie, hipoglicemie, edem
cerebral, comă şi deces. Insuficienţa renală acută, cu necroză tubulară acută, sugerată marcat de durerea la
nivelul lombelor, hematurie şi proteinurie, poate să apară chiar în lipsa leziunilor hepatice.
Au fost reportate aritmii cardiac şi pancreatite.
de paracetamol de 10 g sau mai mari.
Utilizarea acută sau cronică de doze de paracetamol mai mari decât cele recomandate poate duce la leziuni
hepatice, în special la pacienţii cu factori de risc.
Factori de risc
a) Tratament de lungă durată cu carbamazepină, fenobarbiturice, fenitoină, primidonă, rifampicină,
preparate care conţin sunătoare sau alte medicamente cu efect inductor asupra enzimelor hepatice.
Sau
b) Consum regulat de alcool în cantităţi mai mari decât cele recomandate.
Sau
c) În caz de suspiciune de deficit de glutation, de exemplu tulburări de nutriţie, fibroză chistică, infecţie cu
HIV, inaniţie, caşexie.
iaţi în mod adecvat de către glutation în
cazul utilizării de doze recomandate de paracetamol) se leagă în mod ireversibil de ţesutul hepatic.
Abordare terapeutică
Tratamentul imediat este esenţial în abordarea terapeutică a supradozajului cu paracetamol. Cu toate că nu
există simptome cu debut precoce, pacienţii trebuie să meargă la spital pentru consult medical de urgenţă.
Simptomele pot fi limitate la greaţă şi vărsături şi pot să nu reflecte severitatea supradozajului sau riscul
de leziuni de organe.
Tratamentul cu cărbune activat trebuie luat în considerare dacă pacientul se prezintă la spital în decurs de
1 oră de la supradozaj. Concentraţiile plasmatice de paracetamol trebuie măsurate la 4 ore sau mai târziu
după ingestie (mai devreme valorile concentraţiilor plasmatice nu pot fi detectate).
9
Se efectuează lavaj gastric la orice pacient care se prezintă la spital în decurs de 4 ore după ce a ingerat
aproximativ 7,5g sau mai mult de paracetamol. Concentraţiile plasmatice de paracetamol trebuie măsurate
la 4 ore sau mai târziu după ingestie (mai devreme valorile concentraţiilor plasmatice nu pot fi detectate).
Tratamentul cu N-acetilcisteină poate fi utilizat în decurs de până la 24 ore după ingestia de paracetamol,
cu toate că efectul protector maxim este obţinut în cazul administrării în decurs de până la 8 ore post
ingestie.
Dacă este necesar, pacientului i se va administra intravenos N-acetilcisteină, conform cu schema
terapeutică stabilită. Dacă vărsăturile nu reprezintă o problemă, administrarea orală de metionină poate fi
o variantă utilizabilă în zonele situate departe de spital. Trebuie să fie disponibile măsurile generale de
susţinere a funcţiilor vitale.
Abordarea terapeutică a pacienţilor care prezintă disfuncţie hepatică gravă după 24 ore de la ingestie
trebuie stabilită împreună cu unităţi medicale specializate în terapie intensivă şi patologie hepatică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: codeină, combinaţii exclusiv psiholeptice, codul ATC: N02AA59.
Paracetamolul este un medicament cu efecte atât analgezice cât şi antipiretice. Nu are niciun efect
antiinflamator. Mecanismul acţiunii analgezice nu este cunoscut pe deplin. Principala acţiune a
paracetamolului este inhibarea ciclo-oxigenazei, o enzimă foarte importantă pentru sinteza
prostaglandinelor. Ciclo-oxigenaza de la nivelul sistemului nervos central este mai sensibilă la efectul
paracetamolului, comparativ cu ciclo-oxigenaza prezentă periferic, acest lucru explicând de ce
paracetamolul are eficacitate antipiretică şi analgezică. Paracetamolul îşi exercită efectul antipiretic,
probabil, prin acţiunea centrală la nivelul centrilor hipotalamici ai termoreglării.
Codeina este un analgezic slab, cu acţiune centrală. Codeina îşi exercită efectul prin intermediul
receptorilor opioizi μ, cu toate că are afinitate scăzută pentru aceşti receptori, iar efectul analgezic este
determinat de conversia la morfină. Codeina, în special în asociere cu alte analgezice, cum este
paracetamolul, s-a arătat că este eficace în durerea nociceptivă acută.
Codeina fosfat este utilizată în tratamentul tusei şi al efectelor de deprimare a SNC.
Codeina poate potenţa efectele altor analgezice.
Codeina este mult mai puţin potentă comparativ cu morfina şi nu este adecvată în terapia durerilor severe,
chiar în cazul utilizării celor mai mari doze tolerabile. Nu are o capacitate considerabilă de deprimare
respiratorie, dar are efecte antitusive. Codeina diferă de morfină prin faptul că utilizarea conform
recomandărilor nu este asociată frecvent cu dependenţă gravă iar administrarea de doze mari produce mai
degrabă excitabilitate decât deprimare. Codeina are o afinitate scăzută pentru receptorii opioizi. Efectul
analgezic al codeinei poate fi determinat de metabolizarea la morfină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Paracetamol
Absorbţie
După administrarea orală, paracetamolul este rapid şi aproape complet absorbit. Concentraţiile plasmatice
maxime sunt atinse după 30 minute până la 2 ore.
10
Distribuţie
Paracetamolul este distribut rapid în toate ţesuturile. Concentraţiile sunt comparabile în sânge, salivă şi
plasmă. Volumul de distribuţie al paracetamolului este de aproximativ 1 l/kg. La dozele terapeutice
legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă.
Metabolizare
La adulţi, paracetamolul este metabolizat hepatic prin două căi metabolice principale: conjugarea cu
acidul glucuronic (~60 %) şi conjugarea cu acidul sulfuric (~35 %). Calea de conjugare cu acidul sulfuric
este rapid saturată la doze mai mari decât cele terapeutice. O cale minoră, catalizată de enzimele
citocromului P450, duce la formarea unui metabolit intermediar (N-acetil-p-benzochinon-imină) care în
condiţii de utilizare uzuală este detoxifiat rapid de glutation şi eliminat în urină, după conjugarea cu
cisteină (~3 %) şi acid mercaptopuric. La nou născuţi şi copii cu vârsta <12 ani, conjugarea cu acidul
sulfuric este calea principală de eliminare, iar glucuronoconjugarea este mai redusă comparativ cu adulţii.
Eliminarea totală la copii este comparabilă cu cea de la adulţi, din cauza amplificării conjugării cu acidul
sulfuric.
Eliminare
Eliminarea paracetamolului se face în principal în urină. 90% din doza administrată este eliminată renal în
decurs de 24 ore, predominant ca glucuronoconjugat (60 până la 80 %) şi sulfonoconjugat (20 până la
30%). Mai puţin de 5% din doză este eliminată sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 ore.
În caz de insuficienţă renală sau hepatică, după supradozaj şi la nou născuţi, timpul de înjumătăţire
plasmatică al paracetamolului este prelungit. Efectul maxim este corelat cu concentraţiile plasmatice.
În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 10 ml/min) eliminarea paracetamolului şi
a metaboliţilor săi este prelungită.
La pacienţii vârstnici, capacitatea de conjugare nu este modificată.
Codeină fosfat
Absorbţie
Codeina fosfat este rapid şi aproape complet absorbită din tractul gastrointestinal. Concentraţiile
plasmatice maxime sunt observate după aproximativ 2 ore.
Distribuţie
Concentraţia plasmatică după administrarea unei doze unice de codeină fosfat de 30 mg este de
aproximativ 0,25 µmol/l.
Metabolizare
Codeina fosfat este metabolizată în ficat. Aproximativ 10 % din doza administrată este transformată la
morfină, care se presupune că este responsabilă de efectele induse.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 3,5 ore. Codeina fosfat este eliminată în principal
pe cale renală sub formă de metaboliţi inactivi. Două treimi din aceştia se excretă în 6 ore. Efectul se menţine
timp de 4 – 6 ore.
Liniaritate/non-liniaritate
Codeina fosfat are o cinetică log-liniară în faza de eliminare.
Mai puţin de 10% din populaţie nu poate transforma codeina la morfină, lucru care explică de ce anumite
persoane nu beneficiază de efectul terapeutic al codeinei conţinute în comprimat.
Pacienţii vârstnici pot metaboliza codeina într-un ritm mult mai lent, comparativ cu pacienţii mai tineri. Poate
fi luată în considerare ajustarea dozelor.
11
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu sunt disponibile date non-clinice relevante, în plus faţă de cele incluse la alte secţiuni ale Rezumatului
Caracteristicilor Produsului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Povidonă K29/32
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Talc
Croscarmeloză sodică
Copovidonă
Celuloză microcristalină
Filmul comprimatului:
Amidon hidroxipropilat
Talc
Manitol (E 421)
Lecitină din soia
Dioxid de titan
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere albe din PVC/Aluminiu
sau cu flacon din PEÎD cu capac alb din PEJD
sau cu flacon din PEÎD cu capac din PP cu sistem de închidere securizat pentru copii
Mărimi de mabalaj:
Cutie cu blistere din PVC/Aluminiu: 8, 10, 16, 20, 24, 30, 40, 50 şi 100 comprimate filmate
Cutie cu flacon: 50 şi 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
12
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma SRL
Bucureşti, Sector 1, Str. Ştirbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7926/2015/01-13
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iulie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Parabine 60 mg/1000 mg comprimate fimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine fosfat de codeină hemihidrat 60 mg şi paracetamol 1000 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lecitină din soia 1,95 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat fimat
Comprimat filmat oval, biconvex, de culoare albă, cu dimensiuni de 10,7 x 21,4 mm, marcat cu ’10 6’ și
cu o linie mediană pe una dintre feţe şi și cu două linii pe părțile laterale.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare
în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pentru ameliorarea durerilor de intensitate moderată până la severă la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste
16 ani.
Codeina este indicată la pacienţii cu vârsta peste 16 ani pentru tratamentul durerilor acute moderate, care
nu sunt considerate a fi ameliorate de alte analgezice, cum sunt paracetamolul sau ibuprofenul (utilizate în
monoterapie).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Durata tratamentului trebuie limitată la 3 zile şi, dacă nu se obţine ameliorarea durerii, pacientul/persoana
care grijă de pacient trebuie sfătuit/sfătuită să se adreseze unui medic.
Acest medicament este indicat pentru utilizare la adulţi şi adolescenţi cu greutatea peste 50 kg şi vârsta de
16 ani şi peste.
2
Adulţi cu vârsta peste 18 ani: unul sau două comprimate, nu mai frecvent decât la un interval de 4 ore,
până la maxim 8 comprimate în decurs de 24 de ore.
Adolescenţi cu greutatea peste 50 kg, cu vârsta de 16 ani şi peste:
Unul sau două comprimate, nu mai frecvent decât la un interval de 6 ore, până la maxim 8 comprimate în
decurs de 24 de ore.
Doza zilnică maximă:
• Doza zilnică maximă de paracetamol nu trebuie să depăşească 4000 mg.
• Doza unică maximă este de 1000 mg (2 comprimate).
Vârstnici: se recomandă aceleaşi doze ca la adulţi, cu toate că poate fi necesară o reducere a dozelor. Vezi
secţiunea cu atenţionări.
Insuficienţă renală
În caz de insuficienţă renală doza trebuie redusă:
Rata filtrării glomerulare Doze
10 – 50 ml/min Un comprimat Parabine 500 mg/30 mg la interval
de 6 ore*
< 10 ml/min Un comprimat Parabine 500 mg/30 mg la interval
de 8 ore*
*Pentru afecţiunea în cauză sunt disponibile comprimate Parabine 500 mg/30 mg
Insuficienţă hepatică
Paracetamolul trebuie utilizat cu precauţie în caz de insuficienţă hepatică.
Alcoolism cronic
Consumul cronic de alcool poate reduce pragul la care apare toxicitatea indusă de paracetamol. La aceşti
pacienţi, intervalul dintre administrarea dozelor trebuie să fie de minim 8 ore. Nu trebuie depăşită doza de
2 g de paracetamol pe zi.
Copii şi adolescenţi:
Parabine 1000 mg/60 mg nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani din cauza riscului
de intoxicaţie cu paracetamol.
De asemenea, codeina nu trebuie utilizată la copii cu vârsta sub 16 ani din cauza riscului de toxicitate de
tip opioid, determinată de metabolizarea variabilă şi impredictibilă a codeinei la morfină (vezi pct. 4.3 şid
4.4).
Mod de administrare
Parabine 1000 mg/60 mg comprimate filmate este indicat pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la substanţele active, soia sau arahide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1
- la toţi copiii şi adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 0-18 ani) la care se efectuează tonsilectomie
şi/sau adenoidectomie pentru tratamentul sindromului de apnee obstructivă în somn, din cauza unui
risc crescut de apariţie a unor reacţii adverse grave şi care pun viaţa în pericol (vezi pct. 4.4);
- la femei care alăptează (vezi pct. 4.6).
- la pacienţi cunoscuţi ca metabolizatori ultra-rapizi prin intermediul CYP2D6.
Condiţii în care morfina şi opioidele sunt contraindicate, de exemplu:
3
- Episod acut de astm bronşic
- Deprimare respiratorie
- Alcoolism acut
- Insuficienţă hepatică
- Leziuni la nivelul capului
- Tensiune intracraniană crescută
- După intervenţii chirurgicale la nivelul tractului biliar
- Concomitent cu terapia cu inhibitor de monoamino-oxidază sau în decurs de 14 zile de la
întreruperea tratamentului cu un inhibitor de monoamino-oxidază.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Administrarea de doze mai mari decât cele recomandate prezintă un risc pentru leziuni hepatice severe.
Tratamentul cu un antidot trebuie administrat cât de repede este posibil (vezi pct. 4.9).
Toleranţa, precum şi dependenţa fizică şi psihologică pot să apară în caz de administrare cronică.
În cazul în care analgezicele sunt utilizate pe perioade de lungă durată (> 3 luni), cu administrare o zi da o
zi nu sau mai frecvent, poate să apară cefalee sau cefaleea se poate agrava. Cefaleea indusă de abuzul de
analgezice nu trebuie tratată prin creşterea dozelor. În astfel de cazuri, utilizarea analgezicelor trebuie
întreruptă, conform recomandărilor medicului.
Întreruperea bruscă a utilizării incorecte de doze mari de analgezice, pe perioade de lungă durată, poate
induce cefalee, fatigabilitate, dureri musculare, tulburări nervoase şi simptome neurovegetative. Aceste
simptome induse de întreruperea utilizării se remit în decurs de câteva zile. În acest timp, administrarea
ulterioară de analgezice trebuie evitată şi nu trebuie reintrodusă fără recomandare medicală.
Combinaţia paracetamol/codeină trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu:
- dependenţă de opioide
- hipotiroidism
- hipertrofie de prostată
- insuficienţă adrenocorticală
- anemie hemolitică severă de etiologie hepatică
Combinaţia paracetamol/codeină
trebuie utilizată cu maximă precauţie şi la doze reduse la pacienţii cu:
- disfuncţie renală severă
- disfuncţie hepatică sau alcoolism.
- malnutriţie sau deshidratare.
Metabolizare prin intermediul CYP2D6
Codeina este metabolizată la morfină, metabolitul său activ, de către enzima hepatică CYP2D6. Dacă
pacientul prezintă un deficit enzimatic sau lipsa completă a enzimei, nu se va obţine un efect analgezic
adecvat. Estimările indică faptul că până la 7% din populaţia caucaziană poate avea acest deficit. Totuşi,
dacă pacientul este un metabolizator rapid sau ultra-rapid, există un risc crescut de apariţie a reacţiilor
adverse induse de toxicitatea la opioide, chiar şi pentru dozele prescrise uzual. Aceşti pacienţi
metabolizează rapid codeina la morfină, ceea ce determină concentraţii plasmatice de morfină mai mari
decât cele preconizate.
Simptomele generale ale toxicităţii la opioide includ confuzie, somnolenţă, respiraţie superficială, mioză,
greaţă, vărsături, constipaţie şi lipsa poftei de mâncare. În cazuri severe, acestea pot include simptome ale
scăderii funcţiei circulatorii şi funcţiei respiratorii, care pot pune viaţa în pericol şi, foarte rar, pot fi letale.
Estimările prevalenţei metabolizatorilor ultra-rapizi în diferitele populaţii sunt rezumate mai jos:
4
Populația Prevalența %
Afro-etiopiană 29%
Afro-americană 3,4% până la 6,5%
Asiatică 1,2% până la 2%
Caucaziană 3,6% până la 6,5%
Greacă 6,0%
Ungară 1,9%
Nord-europeană 1% - 2%
Utilizare post-chirurgicală la copii
Au existat raportări în literatură despre faptul că administrarea post-chirurgicală a codeinei la copii, după
tonsilectomie şi/sau adenoidectomie efectuate pentru tratamentul sindromului de apnee obstructivă în
somn, a provocat evenimente adverse rare, dar care au pus viaţa în pericol, inclusiv deces (vezi şi pct. 4.3).
Toţi copiii au fost trataţi cu doze de codeină aflate în intervalul de doze adecvate vârstei; cu toate acestea,
s-a evidenţiat că aceşti copii erau fie metabolizatori ultra-rapizi, fie metabolizatori rapizi, în ceea ce
priveşte capacitatea lor de a metaboliza codeina la morfină.
Copii cu funcţie respiratorie compromisă
Utilizarea codeinei nu este recomandată la copiii care pot avea funcţia respiratorie compromisă, ca în
cazul tulburărilor neuromusculare, afecţiunilor cardiace sau respiratorii severe, infecţiilor tractului
respirator superior sau pulmonare, politraumatismelor sau procedurilor chirurgicale ample. Aceşti factori
pot agrava simptomele toxicităţii la morfină.
Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul administrării medicamentului la orice pacient a cărui afecţiune
poate fi exacerbată de opioide, în mod particular la vârstnici, care pot fi sensibili la efectele centrale şi
gastro-intestinale ale opioidelor, la pacienţii care utilizează concomitent medicamente cu efect deprimant
asupra SNC, la cei cu hipertrofie de prostată şi la cei cu tulburări inflamatorii sau obstructive la nivelul
intestinelor. Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul în care se constată administrarea de lungă durată.
Pacienţii trebuie avertizaţi să nu depăşească dozele recomandate şi să nu utilizeze concomitent alte
medicamente care conţin paracetamol.
periodic de către medicul curant.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Trebuie evitată administrarea concomitentă a Parabine cu următoarele: chinidină.
Poate necesita ajustări ale dozelor administrarea concomitentă a Parabine cu următoarele: neuroleptice,
antidepresive, warfarină, medicamente cu efect inductor asupra enzimelor hepatice cum sunt anumite
antiepileptice (fenitoină, fenobarbital, carbamazepină), rifampicină şi sunătoare (Hypericum perforatum),
probenecid, metoclopramid, colestiramină şi cloramfenicol.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă cu alcool.
Codeină
Interacţiuni farmacocinetice:
Codeina îşi execită efectul, probabil, prin procesul de O-dimetilare la morfină prin intermediul enzimei
CYP2D6. Această bioactivare este inhibată de anumite medicamente, de exemplu chinidină, terbinafină,
unele antidepresive şi neuroleptice, etc. şi, ca urmare, aceste medicamente contracarează efectul codeinei.
Această interacţiune a fost documentată în studiile efectuate la voluntari sănătoşi şi/sau în studiile pilot
efectuate la pacienţi.
5
Au fost efectuate studii de interacţiune directă cu chinidina, care este un inhibitor foarte puternic al
CYP2D6 şi, ca urmare, administrarea concomitentă trebuie evitată.
De asemenea, neurolepticele şi antidepresivele au efect inhibitor asupra CYP2D6, fapt care duce la
necesitatea ajustării dozelor în cazul utilizării concomitente.
Substanţele cu efect inductor asupra enzimelor hepatice, cum sunt rifampicina, barbituricele, unele
antiepileptice, sunătoarea (Hypericum perforatum), etc. pot induce reducerea concentraţiilor plasmatice
ale morfinei (vezi şi interacţiunile cu paracetamol de mai jos).
Paracetamol
Interacţiuni farmacodinamice:
Efectul anticoagulant al warfarinei şi al altor cumarinice poate fi amplificat de utilizarea regulată de
paracetamol, cu creşterea riscului de sângerare. Efectul poate să apară şi la doze zilnice de 2000 mg, după
3 zile de administrare. Administrarea ocazională nu are efect semnificativ asupra tendinţei de sângerare.
Monitorizarea valorilor INR trebuie intensificată în timpul utilizării concomitente şi după întreruperea
acesteia.
Interacţiuni farmacocinetice:
Utilizarea concomitentă cu substanţe cu efect inductor asupra enzimelor hepatice, cum sunt
carbamazepina, fenitoina, fenobarbitalul, rifampicina şi sunătoarea (Hypericum perforatum) poate
amplifica hepatotoxicitatea indusă de paracetamol, din cauza formării în exces şi mai rapid de metaboliţi
toxici. Ca urmare, trebuie luate măsuri de precauţie în cazul utilizării concomitente cu substanţe cu efect
inductor asupra enzimelor hepatice.
Probenecidul reduce clearance-ul paracetamolului la aproape jumătate prin inhibarea conjugării acestuia
cu acidul glucuronic. Acest lucru denotă necesitatea reducerii la jumătate a dozelor de paracetamol în
cazul utilizării concomitente cu probenecid.
Administrarea concomitentă cu medicamente care accelerează evacuarea gastrică, cum sunt
metoclopramid sau domperidonă, accentuează absorbţia şi debutul efectului paracetamolului.
Absorbţia paracetamolului este redusă de colestiramină. Pentru a obţine efectul analgezic maxim,
colestiramina nu trebuie administrată în decurs de o oră de la utilizarea de paracetamol.
Paracetamolul poate influenţa farmacocinetica cloramfenicolului. Ca urmare, se recomandă monitorizarea
concentraţiilor plasmatice de cloramfenicol în cazul tratamentului concomitent cu cloramfenicol sub
formă injectabilă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Parabine trebuie utilizat cu precauţie în timpul sarcinii, deoarece metaboliţii codeinei traversează placenta.
La nou-născuţi s-a raportat deprimare respiratorie în legătură cu utilizarea de codeină în timpul travaliului.
Numeroase date provenite de la gravide nu au indicat apariţia malformaţiilor sau a toxicităţii
feto/neonatale. Paracetamolul poate fi utilizat în timpul sarcinii dacă este necesar din punct de vedere
clinic, totuşi trebuie administrat la cele mai mici doze eficace, pe perioade cât mai scurte de timp şi la cea
mai redusă frecvenţă posibilă.
La copiii mamelor care au utilizat combinaţia paracetamol/codeină în mod regulat în timpul sarcinii s-au
raportat simptome de abstinenţă.
Alăptare
Acest medicament este contraindicat în timpul alăptării din cauza prezenţei codeinei (vezi pct. 4.3).
Paracetamolul este excretat în lapte, dar la concentraţii fără semnificaţie clinică.
6
Codeina nu trebuie utilizată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
La dozele terapeutice obişnuite, codeina şi metabolitul său activ pot fi prezenţi în laptele matern în doze
foarte mici şi este puţin probabil să provoace efecte negative la sugarul alăptat la san. Cu toate acestea,
dacă pacienta este un metabolizator ultra-rapid CYP2D6, concentraţii mai mari ale metabolitului activ,
morfina, pot fi prezente în laptele matern şi, în cazuri foarte rare, pot determina simptome de toxicitate la
opioide la sugar, care pot fi letale.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă prezintă ameţeli sau
sedare.
4.8 Reacţii adverse
Codeina poate determina efectele tipice ale opioidelor incluzând constipaţie, greaţă, vărsături, ameţeli,
stare confuzională, confuzie, somnlenţă şi retenţie urinară. Frecvenţa şi severitatea acestora sunt
determinate de dozele utilizate, durata tratamentului şi sensibilitatea individuală. Pot să apară toleranţă şi
dependenţă, mai ales în cazul utilizării de lungă durată de doze mari de codeină.
• Utilizarea regulată de lungă durată a codeinei este cunoscută că duce la dependenţă şi toleranţă. În cazul
în care tratamentul este oprit pot să apară simptome de nelinişte şi iritabilitate.
• Utilizarea regulată de lungă durată a analgezicelor pentru terapia cefaleei poate duce la agravarea
acesteia.
Frecvenţele reacţiilor adverse sunt clasificate după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente
(≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<
1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare
Foarte rare
Trombocitopenie, anemie hemolitică,
agranulocitoză, leucopenie.
Pancitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare
Reacţii alergice.
Tulburări psihice
Rare
Tulburări ale somnului.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
Mai puţin frecvente
Somnolenţă, cefalee.
Ameţeli.
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente
Tulburări ale vederii.
Tulburări vasculare
7
Frecvente
Transpiraţii reci.
Tulburări respiratorii, toarcice şi
mediastinale
Rare
Dispnee.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente
Mai puţin frecvente
Greaţă, constipaţie, vărsături.
Xerostomie.
Tulburări hepatobiliare
Rare
Foarte rare
Hepatotoxicitate, leziuni hepatice
care pot duce la insuficienţă hepatică.
Pancreatită acută.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Rare
Erupţie cutanată tranzitorie, urticarie,
eritem.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rare
Leziuni renale (pot să apară în caz de
terapie de lungă durată.)
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare
Frecvente
Fatigabilitate.
Au fost raportate cazuri foarte rare de reacţii cutanate grave.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro
.
4.9 Supradozaj
Codeină
Efectele supradozajului cu codeină pot fi potenţate de ingestia simultană de alcool şi substanţe psihotrope.
Simptome
Poate să apară deprimare a sistemului nervos central, incluzând deprimare respiratorie, dar acestea sunt
puţin probabil severe, cu excepţia cazului în care au fost ingerate simultan alte substanţe sedative, inclusiv
alcool, sau dacă supradozajul a fost marcat. Poate să apară mioză; greaţa şi vărsăturile sunt frecvente.
Hipotensiunea arterială şi tahicardia sunt posibile, dar apar foarte rar.
8
Abordare terapeutică
Abordarea terapeutică trebuie să includă măsurile generale şi de susţinere a funcţiilor vitale, inclusiv
asigurarea permeabilităţii căilor respiratorii şi monitorizarea semnelor vitale, până când acestea se
activat la adult, dacă s-a prezentat în decurs
de o oră de la ingestia unei doze mai mari de 350 mg sau în cazul copiilor care au ingerat doze mai mari
de 5 mg/kg.
Se administrează naloxonă dacă sunt prezente comă sau deprimare respiratorie. Naloxona este un
antagonist competitiv şi are un timp de înjumătăţire plasmatică redus, astfel încât sunt necesare doze mari
şi repetate la pacienţii cu intoxicaţii grave. Este necesară monitorizare cel puţin 4 ore după ingestie, sau 8
ore dacă au fost luate medicamente cu eliberare prelungită.
Paracetamol
Este necesar consult medical imediat în caz de supradozaj, din cauza riscului de leziuni hepatice
ireversibile.
Simptome
Simptomele supradozajului cu paracetamol în primele 24 ore sunt paloare, greaţă, vărsături, anorexie şi
dureri abdominale. Leziunile hepatice pot să apară în decurs de 12 până la 48 ore după ingestie şi pot
deveni manifeste prin creşterea timpului de protrombină, care este un indicator relevant al deteriorării
funcţiei hepatice. Pot să apară tulburări ale metabolizării glucozei şi acidoză metabolică. În caz de
intoxicaţie severă, insuficienţa hepatică poate progresa la encefalopatie, hemoragie, hipoglicemie, edem
cerebral, comă şi deces. Insuficienţa renală acută, cu necroză tubulară acută, sugerată marcat de durerea la
nivelul lombelor, hematurie şi proteinurie, poate să apară chiar în lipsa leziunilor hepatice.
Au fost reportate aritmii cardiac şi pancreatite.
de paracetamol de 10 g sau mai mari.
Utilizarea acută sau cronică de doze de paracetamol mai mari decât cele recomandate poate duce la leziuni
hepatice, în special la pacienţii cu factori de risc.
Factori de risc
a) Tratament de lungă durată cu carbamazepină, fenobarbiturice, fenitoină, primidonă, rifampicină,
preparate care conţin sunătoare sau alte medicamente cu efect inductor asupra enzimelor hepatice.
Sau
b) Consum regulat de alcool în cantităţi mai mari decât cele recomandate.
Sau
c) În caz de suspiciune de deficit de glutation, de exemplu tulburări de nutriţie, fibroză chistică, infecţie cu
HIV, inaniţie, caşexie.
iaţi în mod adecvat de către glutation în
cazul utilizării de doze recomandate de paracetamol) se leagă în mod ireversibil de ţesutul hepatic.
Abordare terapeutică
Tratamentul imediat este esenţial în abordarea terapeutică a supradozajului cu paracetamol. Cu toate că nu
există simptome cu debut precoce, pacienţii trebuie să meargă la spital pentru consult medical de urgenţă.
Simptomele pot fi limitate la greaţă şi vărsături şi pot să nu reflecte severitatea supradozajului sau riscul
de leziuni de organe.
Tratamentul cu cărbune activat trebuie luat în considerare dacă pacientul se prezintă la spital în decurs de
1 oră de la supradozaj. Concentraţiile plasmatice de paracetamol trebuie măsurate la 4 ore sau mai târziu
după ingestie (mai devreme valorile concentraţiilor plasmatice nu pot fi detectate).
9
Se efectuează lavaj gastric la orice pacient care se prezintă la spital în decurs de 4 ore după ce a ingerat
aproximativ 7,5g sau mai mult de paracetamol. Concentraţiile plasmatice de paracetamol trebuie măsurate
la 4 ore sau mai târziu după ingestie (mai devreme valorile concentraţiilor plasmatice nu pot fi detectate).
Tratamentul cu N-acetilcisteină poate fi utilizat în decurs de până la 24 ore după ingestia de paracetamol,
cu toate că efectul protector maxim este obţinut în cazul administrării în decurs de până la 8 ore post
ingestie.
Dacă este necesar, pacientului i se va administra intravenos N-acetilcisteină, conform cu schema
terapeutică stabilită. Dacă vărsăturile nu reprezintă o problemă, administrarea orală de metionină poate fi
o variantă utilizabilă în zonele situate departe de spital. Trebuie să fie disponibile măsurile generale de
susţinere a funcţiilor vitale.
Abordarea terapeutică a pacienţilor care prezintă disfuncţie hepatică gravă după 24 ore de la ingestie
trebuie stabilită împreună cu unităţi medicale specializate în terapie intensivă şi patologie hepatică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: codeină, combinaţii exclusiv psiholeptice, codul ATC: N02AA59.
Paracetamolul este un medicament cu efecte atât analgezice cât şi antipiretice. Nu are niciun efect
antiinflamator. Mecanismul acţiunii analgezice nu este cunoscut pe deplin. Principala acţiune a
paracetamolului este inhibarea ciclo-oxigenazei, o enzimă foarte importantă pentru sinteza
prostaglandinelor. Ciclo-oxigenaza de la nivelul sistemului nervos central este mai sensibilă la efectul
paracetamolului, comparativ cu ciclo-oxigenaza prezentă periferic, acest lucru explicând de ce
paracetamolul are eficacitate antipiretică şi analgezică. Paracetamolul îşi exercită efectul antipiretic,
probabil, prin acţiunea centrală la nivelul centrilor hipotalamici ai termoreglării.
Codeina este un analgezic slab, cu acţiune centrală. Codeina îşi exercită efectul prin intermediul
receptorilor opioizi μ, cu toate că are afinitate scăzută pentru aceşti receptori, iar efectul analgezic este
determinat de conversia la morfină. Codeina, în special în asociere cu alte analgezice, cum este
paracetamolul, s-a arătat că este eficace în durerea nociceptivă acută.
Codeina fosfat este utilizată în tratamentul tusei şi al efectelor de deprimare a SNC.
Codeina poate potenţa efectele altor analgezice.
Codeina este mult mai puţin potentă comparativ cu morfina şi nu este adecvată în terapia durerilor severe,
chiar în cazul utilizării celor mai mari doze tolerabile. Nu are o capacitate considerabilă de deprimare
respiratorie, dar are efecte antitusive. Codeina diferă de morfină prin faptul că utilizarea conform
recomandărilor nu este asociată frecvent cu dependenţă gravă iar administrarea de doze mari produce mai
degrabă excitabilitate decât deprimare. Codeina are o afinitate scăzută pentru receptorii opioizi. Efectul
analgezic al codeinei poate fi determinat de metabolizarea la morfină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Paracetamol
Absorbţie
După administrarea orală, paracetamolul este rapid şi aproape complet absorbit. Concentraţiile plasmatice
maxime sunt atinse după 30 minute până la 2 ore.
10
Distribuţie
Paracetamolul este distribut rapid în toate ţesuturile. Concentraţiile sunt comparabile în sânge, salivă şi
plasmă. Volumul de distribuţie al paracetamolului este de aproximativ 1 l/kg. La dozele terapeutice
legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă.
Metabolizare
La adulţi, paracetamolul este metabolizat hepatic prin două căi metabolice principale: conjugarea cu
acidul glucuronic (~60 %) şi conjugarea cu acidul sulfuric (~35 %). Calea de conjugare cu acidul sulfuric
este rapid saturată la doze mai mari decât cele terapeutice. O cale minoră, catalizată de enzimele
citocromului P450, duce la formarea unui metabolit intermediar (N-acetil-p-benzochinon-imină) care în
condiţii de utilizare uzuală este detoxifiat rapid de glutation şi eliminat în urină, după conjugarea cu
cisteină (~3 %) şi acid mercaptopuric. La nou născuţi şi copii cu vârsta <12 ani, conjugarea cu acidul
sulfuric este calea principală de eliminare, iar glucuronoconjugarea este mai redusă comparativ cu adulţii.
Eliminarea totală la copii este comparabilă cu cea de la adulţi, din cauza amplificării conjugării cu acidul
sulfuric.
Eliminare
Eliminarea paracetamolului se face în principal în urină. 90% din doza administrată este eliminată renal în
decurs de 24 ore, predominant ca glucuronoconjugat (60 până la 80 %) şi sulfonoconjugat (20 până la
30%). Mai puţin de 5% din doză este eliminată sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 ore.
În caz de insuficienţă renală sau hepatică, după supradozaj şi la nou născuţi, timpul de înjumătăţire
plasmatică al paracetamolului este prelungit. Efectul maxim este corelat cu concentraţiile plasmatice.
În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 10 ml/min) eliminarea paracetamolului şi
a metaboliţilor săi este prelungită.
La pacienţii vârstnici, capacitatea de conjugare nu este modificată.
Codeină fosfat
Absorbţie
Codeina fosfat este rapid şi aproape complet absorbită din tractul gastrointestinal. Concentraţiile
plasmatice maxime sunt observate după aproximativ 2 ore.
Distribuţie
Concentraţia plasmatică după administrarea unei doze unice de codeină fosfat de 30 mg este de
aproximativ 0,25 µmol/l.
Metabolizare
Codeina fosfat este metabolizată în ficat. Aproximativ 10 % din doza administrată este transformată la
morfină, care se presupune că este responsabilă de efectele induse.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 3,5 ore. Codeina fosfat este eliminată în principal
pe cale renală sub formă de metaboliţi inactivi. Două treimi din aceştia se excretă în 6 ore. Efectul se menţine
timp de 4 – 6 ore.
Liniaritate/non-liniaritate
Codeina fosfat are o cinetică log-liniară în faza de eliminare.
Mai puţin de 10% din populaţie nu poate transforma codeina la morfină, lucru care explică de ce anumite
persoane nu beneficiază de efectul terapeutic al codeinei conţinute în comprimat.
Pacienţii vârstnici pot metaboliza codeina într-un ritm mult mai lent, comparativ cu pacienţii mai tineri. Poate
fi luată în considerare ajustarea dozelor.
11
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu sunt disponibile date non-clinice relevante, în plus faţă de cele incluse la alte secţiuni ale Rezumatului
Caracteristicilor Produsului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Povidonă K29/32
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Talc
Croscarmeloză sodică
Copovidonă
Celuloză microcristalină
Filmul comprimatului:
Amidon hidroxipropilat
Talc
Manitol (E 421)
Lecitină din soia
Dioxid de titan
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere albe din PVC/Aluminiu
sau cu flacon din PEÎD cu capac alb din PEJD
sau cu flacon din PEÎD cu capac din PP cu sistem de închidere securizat pentru copii
Mărimi de mabalaj:
Cutie cu blistere din PVC/Aluminiu: 8, 10, 16, 20, 24, 30, 40, 50 şi 100 comprimate filmate
Cutie cu flacon: 50 şi 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
12
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma SRL
Bucureşti, Sector 1, Str. Ştirbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7926/2015/01-13
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iulie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
