VORTEMYEL 3,5 mg
Substanta activa: BORTEZOMIBUMClasa ATC: L01XX32Forma farmaceutica: PULB. PT. SOL. INJ.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. transparent din sticla incolora (volum nominal de 10 ml), care contine pulb. pt. sol. inj.
Producator: SYNTHON HISPANIA S.L. - SPANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
VORTEMYEL 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine bortezomib 3,5 mg (sub formă de ester manitol boronic ).
După reconstituire, 1 ml soluţ ie pentru injecţie subcutanată conţine bortezomib 2,5 mg.
După reconstituire, 1 ml soluţie pentru injecţie intravenoasă conţine bortezomib 1 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru sol uţie injectabilă
Pulbere sau aglomerat de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
VORTEMYEL administrat în monoterapie sau în asociere cu doxorubicină lipozomală pegylată sau
dexametazonă este indicat pentru tratamentul pacie nţilor adulţi cu mielom multiplu progresiv la care s-a
administrat anterior cel puţin un tratament şi la care s -a efectuat un transplant de celule stem
hematopoietice sau nu au indicaţie pentru un astfel de transplant.
VORTEMYEL în asociere cu melfalan ş i prednison este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu
mielom multiplu netrataţi anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu
transplant de celule stem hematopoietice.
VORTEMYEL în asociere cu dexametazonă sau cu dexametazonă şi talidomidă este indicat pentru
iniţierea tratamentului la pacienţii adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care sunt eligibili pentru
chimioterapie în doze mari, asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.
VORTEMYEL în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison este indicat în
tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom cu celule de mantă netrataţi anterior şi care nu sunt eligibili
pentru transplant de celule stem hematopoietice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi administrat sub supravegherea unui medic specialist şi cu experienţă în
utilizarea medicamentelor chimioterapice. VORTEMYEL trebuie reconstituit de un profesionist în
domeniul sănătăţii.
2
Doze pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv (pacienţi trataţi cu cel puţin o terapie anterioară)
Monoterapie
VORTEMYEL 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă
sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corp orală de două ori pe săptămână, timp
de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile.
Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament.
Se recomandă ca la pacienţi să se administrez e 2 cicluri terapeutice de VORTEMYEL după confirmarea
unui răspuns complet. De asemenea, se recomandă ca la pacienţii care răspund la tratament, dar la care
nu se obţine o remisiune completă, să se administreze un total de 8 cicluri terapeutice cu
VORTEMYE L. Între administrarea dozelor consecutive de VORTEMYEL trebuie păstrat un interval de
timp de cel puţin 72 ore.
Ajustări ale doz elor în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru monoterapie Tratamentul
cu VORTEMYEL trebuie întrerupt la apariţia oricărui efect toxic non- hematologic de Gradul 3 sau
hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia, după cum este prezentat mai jos (vezi şi pct. 4.4).
Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu VORTEMYEL poate fi reiniţiat cu o
doză scăzută cu 25% (de la 1,3 mg/m
2, scăzută la 1,0 mg/m2; de la 1,0 mg/m2, scăzută la 0,7 mg/m2).
Dacă efectele toxice nu se remit sau dacă reapar la cea mai mică doză, trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu VORTEMYEL, cu excepţia cazului în care beneficiul tratamentului
depăşeşte clar riscul.
Durere neuropatică şi/sau neuropatie periferică
Pacienţii cu durere neuropatică şi/sau neuropatie periferică determinată de administrarea de bortezomib
trebuie trataţi după cum este prezentat î n Tabelul 1 (vezi pct 4.4). Pacienţii cu neuropatie severă
preexistentă pot fi trataţi cu VORTEMYEL numai după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu.
Tabelul 1: Modificări recomandate* ale dozei la pacienţii cu neuropatie determinată de bortezomib
Severitatea neuropatiei Modificarea dozei
Gradul 1 (pierderea asimptomatică a
reflexelor tendinoase profunde sau
parestezii) fără dureri sau pierderea
funcţiei
Niciuna
Gradul 1 cu dureri sau gradul 2
(simptome moderate; limitarea
activităţilor cotidien e (AC)
instrumentale**))
Scăderea dozei de bortezomib la 1,0 mg/m2
sau
Schimbarea ritmului de administrare a bortezomib
la 1,3 mg/ m2 o dată pe săptămână
Gradul 2 cu dureri sau gradul 3
(simptome severe; limitarea AC de
autoîngrijire***)
Întreruperea tratamentului cu bortezomib până la
remiterea simptomelor de toxicitate. Când efectele
toxice s-au remis, se reiniţiază tratamentul cu
bortezomib, se scade doza la 0,7 mg/ m
2 o dată pe
săptămână
Gradul 4 (consecinţe cu risc letal; se
recomandă intervenţie imediată)
şi/sau neuropatie vegetativă severă
Se întrerupe tratamentul cu bortezomib
* Pe baza modificărilor dozelor în studiile de fază II şi III la pacienţi cu mielom multiplu şi a experienţei după
punerea pe piaţă. Clasificare pe baza Criteriilor Comune d e Toxicitate ale NCI, CTCAE v 4.0.
** AC instrumentale : se referă la gătit, mersul la cumpărături după alimente sau haine, folosirea telefonului,
gestionarea banilor, etc;
*** AC de autoîngrijire: se referă la spălat, îmbrăcat şi dezbrăcat, hrănire, folosi rea toaletei, administrarea
medicamentelor, fără a fi imobilizat la pat.
3
Asocierea terapeutică cu doxorubicina lipozomală pegylată
VORTEMYEL 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă
sau subcutanată în doz a recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp
de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile.
Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele
consecutive de VORTEMYEL trebuie să fie de minim 72 de ore.
Doxorubicina lipozomală pegylată se administrează în doză de 30 mg/ m
2 în ziua 4 a ciclului de
tratament cu VORTEMYEL , prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, administrată după injectarea
VORTEMYEL .
Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atâta timp cât pacienţii nu au prezentat
progresia bolii şi tolerează tratamentul. Pacienţii care au obţinut un răspuns complet pot continua
tratamen tul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspunsului complet, chiar dacă aceasta
înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pacienţii ale căror valori de paraproteină
continuă să scadă după 8 cicluri pot continua tratamentul atât timp cât terapia este tolerată şi continuă să
răspundă la acea sta.
Pentru informaţii suplimentare despre doxorubicina lipozomală pegylată, vezi Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru aceasta.
Asocierea terapeutică cu dexametazonă
VORTEMYEL 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă
sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp
de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de trata ment cu durata de 21 de zile.
Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele
consecutive de VORTEMYEL trebuie să fie de minim 72 de ore.
Dexametazona se administrează oral în doză de 20 mg în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 şi 12 din ciclul de
tratament cu VORTEMYEL .
La pacienţii care obţin un răspuns sau boala se stabilizează după 4 cicluri cu acest tratament asociat se
poate continua administrarea aceleiaşi asocieri pentru maxim 4 cicluri suplimentare. Pentru informaţii
suplimentare despre dexametazonă, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceasta.
Ajustarea dozei în asocierea terapeutică la pacienţi cu mielom multiplu progresiv
Pentru ajustarea dozei de VORTEMYEL în asocierea terapeutică urmaţi ghidurile de modificare a dozei
descrise mai sus în cazul monoterapiei.
Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule
stem hematopoietice
Asocierea terapeutică cu melfalan şi prednison
V ORTEMYEL 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă
sau subcutanată în asociere cu melfalan şi prednison administrate pe cale orală, după cum este prezentat
în Tabelul 2. O perioadă de 6 săptămâni este considerat ă a fi un ciclu de tratament. În cadrul Ciclurilor
1- 4, VORTEMYEL este administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 şi 32. În
cadrul Ciclurilor 5 -9, VORTEMYEL este administrat o dată pe săptămână în zilele 1, 8, 22 şi 29.
Interval ul de timp dintre dozele consecutive de VORTEMYEL trebuie să fie de minim 72 de ore.
Melfalan şi prednison trebuie administrate oral în zilele 1, 2, 3 şi 4 din prima săptămână a fiecărui ciclu
de tratament cu VORTEMYEL. Se administrează nouă cicluri ale ac estei asocieri terapeutice.
Tabelul 2: Doze recomandate pentru bortezomib, când este utilizat în asociere cu melfalan şi
prednison
Bortezomib de două ori pe săptămână (Ciclurile 1-4)
Săptămâna 1 2 3 4 5 6
B (1,3mg/m2) Zi 1 - - Zi 4 Zi 8 Zi 11 perioadă
de pauză
Zi 22 Zi 25 Zi 29 Zi 32 perioadă
de pauză
M (9 mg/m2)
P (60 mg/m2)
Zi 1 Zi 2 Zi 3 Zi 4 - - perioadă
de pauză
- - - - perioadă
de pauză
Bortezomib o dată pe săptămână (Ciclurile 5-9)
Săptămâna 1 2 3 4 5 6
B Zi 1 - - - Zi 8 perioadă Zi 22 Zi 29 perioadă
4
(1,3mg/m2) de pauză de pauză
M
(9 mg/m2)
P
(60 mg/m2)
Zi 1 Zi 2 Zi 3 Zi 4 - - perioadă
de pauză
- - - - perioadă
de pauză
B= Bortezomib; M = melfalan, P = prednison
Ajustările dozei în timp ul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru terapia asociată cu melfalan
şi prednison.
Înainte de începerea unui nou ciclu de tratament:
• Numărul de trombocite trebuie să fie
≥70 x 109/l şi numărul absolut de neutrofile trebuie să fie
>1,0 x 109/l
• Efectele toxice altele decât cele hematologice trebuie să se remită până la Gradul 1 sau valoarea
iniţială
Tabelul 3: Modificări ale dozei în timpul ciclurilor ulterioare ale terapiei cu bortezomib în asociere
cu melfalan şi prednison
Toxicitate Modificarea dozei sau întreruperea
tratamentului
Toxicitate hematologică în timpul unui ciclu
• Dacă în ciclul anterior se observă
neutropenie sau trombocitopenie prelungită de Grad
4 sau trombocitopenie cu hemoragie
În următorul ciclu trebuie avută în vedere scăderea
dozei de melfalan cu 25%.
• Dacă numărul de trombocite 3 doze în
timpul administrării de două ori pe
săptămână sau > 2 doze în timpul
administrării o dată pe săptămână)
Doza de VORTEMYEL trebuie scăzută cu un nivel
(de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la
0,7 mg/m2)
Toxicitate alta decât cea hematologică de Gradul
≥ 3
Tratamentul cu VORTEMYEL trebuie întrerupt
până când simptomele toxicităţii s -au remis la
Gradul 1 sau valoarea iniţială. Apoi,
VORTEMYEL poate fi reiniţiat cu o scădere de un
nivel a dozei (de la 1,3 mg/m
2 la 1 mg/m2, sau de la
1 mg/m2 la 0,7 mg/m2). Pentru durere neuropatică
şi/sau neuropatie periferică asociate cu
VORTEMYEL , se menţine şi/sau se modifică
VORTEMYEL după cum este prezentat în Tabelul
1.
Pentru informaţii suplimentare privind melfalan şi pred nison, citiţi Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru aceste medicamente.
Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule
stem hematopoietice (terapie de inducţie)
Asocierea terapeutică cu dexa metazonă
VORTEMYEL 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă
sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp
de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca par te a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile.
Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor
consecutive de VORTEMYEL trebuie păstrat un interv al de timp de cel puţin 72 ore.
Dexametazona se admi nistrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale
ciclului de tratament cu VORTEMYEL.
Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice.
5
Asocierea terapeutică cu dexametazonă şi talidomidă
VORTEMYEL 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă
sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp
de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 28 de zile.
Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor
consecutive de VORTEMYEL trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.
Dexametazona se administrează pe cale orală în d oză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale
ciclului de tratament cu VORTEMYEL.
Talidomida se administrează pe cale orală în doză de 50 mg zilnic în zilele 1- 14 şi, dacă este tolerată,
doza este crescută ulterior la 100 mg în zilele 15- 28 şi apoi, poate fi crescută la 200 mg zilnic, începând
cu ciclul 2 (a se vedea Tabelul 4).
Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice. Se recomandă administrarea a 2 cicluri
suplimentare la pacienţii care au cel puţin un răspuns partial.
Tab elul 4: Doze pentru asocierea terapeutică cu bortezomib la pacienţii cu mielom multiplu
netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice
B+ Dx Ciclurile 1 până la 4
Săptămâna 1 2 3
B (1,3 mg/m2) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de pauză
Dx 40 mg Ziua 1,2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11
B+Dx+T Ciclul 1
Săptămâna 1 2 3 4
B (1,3 mg/m2) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de
pauză
Perioadă de
pauză
T 50 mg Zilnic Zilnic - -
T 100 mga - - Zilnic Zilnic
Dx 40 mg Ziua 1,2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 - -
Ciclurile 2 până la 4b
B (1,3 mg/m2) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de
pauză
Perioadă de
Pauză
T 200 mga Zilnic Zilnic Zilnic Zilnic
Dx 40 mg Ziua 1,2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 - -
B= Bortezomib ; Dx=dexametazonă; T=talidomidă
a Doza de talidomidă este crescută la 100 mg din săptămâna 3 a ciclului doar dacă este tolerată doza de 50 mg şi la 200 mg
din ciclul 2 în cazul în care doza de 100 mg este tolerată.
b Pacienţilor care obţin cel puţin un răspuns parţial după 4 cicluri li se pot administra 6 cicluri
Ajustarea dozei la pacienţii care sunt eligibili pentru transplant
Pentru ajustările dozei de VORTEMYEL în caz de neuropatie vezi Tabelul 1.
În plus, când VORTEMYEL se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie
avută în vedere reducerea corespunzătoare a dozei acestora, în cazul apariţiei toxicităţilor, în
conformitate cu recomandările din Rezumatul caracteristicilor produsului.
Doze la pacienţi cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrataţi anterior
As ocierea terapeutică cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (B R-CAP)
VORTEMYEL 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injecţie intravenoasă sau
subcutanată la doza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de
două săptămâni, în zilele 1, 4, 8, şi 11, urmată de o perioadă de pauză de 10 zile în zilele 12- 21. Această
perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă administrarea a şase
cicluri de VORTEMYEL , deşi în cazul pacienţilor care înregistrează răspuns pentru prima dată în ciclul
6, se pot administra încă două cicluri suplimentare de VORTEMYEL. Trebuie să treacă cel puţin 72 de
ore între dozele consecutive de VORTEMYEL.
6
Următoarele medicamente se adm inistrează în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament cu VORTEMYEL cu
durata de 3 săptămâni, prin perfuzie intravenoasă: rituximab la doza de 375 mg/m2, ciclofosfamidă la
doza de 750 mg/m2 şi doxorubicină la doza de 50 mg/m2.
Prednison se administrează oral l a doza de 100 mg/m2 în zilele 1, 2, 3, 4 şi 5 a fiecărui ciclu de
tratament cu VORTEMYEL .
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului administrat pacienţilor cu limfom cu celule de mantă netrataţi
anterior
Înainte de iniţierea unui nou ciclu de tratament:
• Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 100.000 celule/
μl iar numărul absolut de neutrofile
( NNAN) trebuie să fie
≥ 1.500 celule/μl
• Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 75.000 celule/
μl la pacienţii cu infiltraţii la nivelul
măduvei osoase sau cu sechestr are splenică
• Hemoglobina
≥ 8 g/dL
• Toxicităţile non- hematologice trebuie să se fi remis la gradul 1 sau la nivelul iniţial.
Tratamentul cu VORTEMYEL trebuie întrerupt la apariţia oricăror toxicităţi non -hematologice
≥ grad 3
asociate tratamentului cu VORTE MYEL (cu excepţia neuropatiei) sau a toxicităţilor hematologice
≥
grad 3 (vezi şi pct. 4.4). Pentru ajustarea dozei vezi Tabelul 5 de mai jos.
În cazul toxicităţilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite,
conform p racticii standard locale. Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de
stimulare a coloniilor de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament.
Trebuie avută în vedere transfuzia de trombocite pent ru tratamentul trombocitopeniei în cazurile în care
este clinic indicată.
Tabelul 5: Ajustări ale dozei în timpul tratamentului la pacienţi cu limfom cu celule de mantă
netratat anterior
Toxicitate Modificarea sau amânarea dozei
Toxicitate hematologică
• Neutropenie ≥ grad 3 însoţită de febră,
neutropenie de grad 4 ce durează peste 7 zile,
număr de trombocite < 10000 celule/ μl
Terapia cu VORTEMYEL trebuie amânată timp
de până la 2 săptămâni până când pacientul are
NAN
≥ 750 celule/ μl şi un număr de t rombocite ≥
25000 celule/μl.
• Dacă, după amânarea tratamentului cu
VORTEMYEL toxicitatea nu se remite, aşa
cum este definit mai sus, atunci tratamentul
cu VORTEMYEL trebuie întrerupt.
• Dacă toxicitatea se remite, adică pacientul are
NAN
≥ 750 celule/ μl şi număr de
trombocite
≥ 25000 celule/ μl, VORTEMYEL se
poate reiniţia la o doză scăzută cu o treaptă (de la
1,3 mg/m
2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la 0,7
mg/m2).
• Dacă numărul de trombocite
< 25000 celule/ μl sau NAN < 750 celule/ μl în
ziua de administrar e a VORTEMYEL (în afară de
Ziua 1 a fiecărui ciclu)
Terapia cu VORTEMYEL trebuie amânată
Toxicităţi non-hematologice de grad ≥ 3
considerate ca fiind asociate bortezomib
Terapia cu VORTEMYEL trebuie amânată până
la remisiunea simptomelor de toxicitate la gradul
2 sau mai bine. Apoi, VORTEMYEL se poate
reiniţia la o doză scăzută cu o treaptă (de la 1,3
mg/m
2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la 0,7
mg/m2). În cazul durerii neuropate şi/sau
neuropatiei periferice asociate terapiei cu
bortezomib, aceasta trebuie amânată şi/sau
modificată după cum este prezentat în Tabelul 1.
7
În plus, dacă VORTEMYEL se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie
avută în vedere reducerea corespunzătoare a dozei acestor medicamente în cazul apariţiei toxi cităţilor,
conform recomandărilor din Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici
Nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu vârsta peste 6 5 de
ani cu mielom multiplu sau cu limfom cu celule de mantă.
Nu există studii privind utilizarea bortezomib la pacienţii vârstnici cu mielom multiplu netrataţi ante rior
care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asocia tă cu transplant de celule stem
hematopoietice. Prin urmare, la această categorie de pacienţi nu se pot face recomandări privind doza.
Într -un studiu, la pacienţii netratati anterior pentru limfom cu celule de mantă, 42,9% şi 10,4% dintre
pacienţii expuşi la bortezomib au avut vâ rste cuprinse între 65 şi 74 ani şi respectiv vârste
≥ 75 de ani.
La pacienţii cu vârs ta
≥ 75 ani, ambele scheme terapeutice, B R-CAP, precum şi R -CHOP, au fost mai
puţin tolerate (vezi pct 4.8).
Disfuncţie hepatică
Pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară nu necesită ajustarea dozei şi trebuie trataţi cu doza recomandată.
La pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă la care trebuie iniţiat tratamentul cu
VORTEMYEL cu o doză scăzută de 0,7 mg/m
2 per administrare în cursul primului ciclu de tratament,
poate fi luată în considerare creşterea ulterioară a dozei la 1,0 mg/m2 sau scăderea ulterioară a dozei la
0,5 mg/m2, în funcţie de tolerabilitatea pacientului (vezi tabelul 6 şi pct. 4.4 şi 5.2).
Tabelul 6: Modificarea dozei iniţiale recomandate de bortezomib la pacienţii cu insuficienţă
hepatică
Gradul
insuficienţei
hepatice*
Valorile
bilirubinemiei
Valorile serice ale
TGO (AST)
Modificarea dozei iniţale
Uşoară ≤ 1,0x LSVN > LSVN Niciuna
> 1,0x-1,5x LSVN Oricare Niciuna
Moderată > 1,5x-3x LSVN Oricare Se reduce doza de VORTEMYEL la 0,7
mg/m2 în primul ciclu de tratament. Se va
lua în considerare creşterea dozei la 1,0
mg/m2 sau scăderea ulterioară a dozei la
0,5 mg/m2 în următoarele cicluri
terapeutice, în funcţie de tolerabilitatea
pacientului.
Severă > 3x LSVN Oricare
Abrevieri: TGO = transaminaza glutamil oxalacetică serică;
AST = aspartat aminotransferaza; LSVN = limita superioară a valorilor normale
* Pe baza clasificării Grupului de Lucru privind Disfuncţia de Organ din cadrul NCI pent ru încadrarea tipului de insuficienţă
hepatică (uşoară, moderată, severă).
Disfuncţia renală
La pacienţii cu disfuncţie renală uşoară până la moderată (Clearance- ul creatininei [Cl
Cr ] > 20ml/min
şi 1,73 m2) farmacocinetica bortezomibului nu este influe nţată; prin urmare, la aceşti pacienţi nu este
necesară modificarea dozei. Nu se cunoaşte dacă farmacocinetica bortezomib este influenţată la
pacienţii cu disfuncţie renală severă care nu efectuează şedinţe de dializă (Cl Cr<20ml/min şi 1,73 m2).
Deoarece dializa poate scădea concentraţia plasmatică de bortezomib, VORTEMYEL trebuie
administrat după dializă (vezi pct. 5.2).
8
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea bortezomib nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi
pct. 5.1 şi 5.2). Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
VORTEMYEL 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este destinat pentru administrar e intravenoasă
sau subcutanată.
Nu trebuie folosite alte căi de administrare pentru VORTEMYEL. Administrarea intratecală a condus la
deces.
Injecţie intravenoasă
S oluţi a reconstituită VORTEMYEL 3,5 mg se administrează sub formă de injecţie intravenoasă în
bolus, timp de 3- 5 secunde, printr-un cateter intravenos plasat periferic sau central, urmată de spălare cu
o s oluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Intervalul de timp dintre dozele consecutive de
VORTEMYEL trebuie să fie de minim 72 de ore.
Injecţie subcutanată
Soluţi a reconstituită VORTEMYEL 3,5 mg se administrează subcutanat la nivelul coapse lor (dreaptă
sau stângă) sau abdomenului (partea dreaptă sau partea stângă). Soluţia trebuie injectată subcutanat,
într-un unghi de 45- 90°. Locurile de injectare trebuie schimb ate pentru injectări succesive.
Dacă în timpul injectării subcutanate de VORTEMYEL apar reacţii locale la nivelul locului de injectare,
fie se poate administra subcutanat o soluţie cu o concetraţie mai mică de VORTEMYEL
(VORTEMYEL 3,5 mg se reconstituie cu 1 mg/ml în loc de 2,5 mg/ml) sau se recomandă trecerea la
injectare intravenoasă.
Atunci când VORTEMYEL se administrează în asociere cu alte medicamente, se va lua în considerare
Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente pentru instrucţiuni de administrare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţ a activă, bor sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Infiltrat pulmonar acut difuz şi pericardită.
Atunci când VORTEMYEL se administrează în asociere cu alt medicament, vă rugăm să consultaţi
Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente pentru contraindicaţii suplimentare.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când VORTEMYEL se administrează în asociere cu alte medicamente, trebuie luat în
considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pen tru aceste medicamente, înainte de iniţierea
tratamentului cu VORTEMYEL . Atunci când se utilizează talidomida, este necesară o atenţie deosebită
în vederea depistării sarcinii şi a necesităţii prevenirii acesteia (vezi pct. 4.6).
Administrare intratecală
Au existat cazuri de deces ca urmare a administrării intratecale inadecvate a bortezomib. Bortezomib
1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează numai pe cale intravenoasă, în timp ce
bortezomib 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se adm inistrează pe cale intravenoasă sau
subcutanată. Bortezomib nu trebuie administrat pe cale intratecală.
Toxicitate gastro -intestinală
Efectele toxice gastro -intestinale, incluzând greaţă, diaree, vărsături şi constipaţie sunt foarte frecvente
în timpul tr atamentului cu bortezomib. Au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de ileus (vezi pct.
4.8). De aceea pacienţii cu constipaţie trebuie atent monitorizaţi.
Toxicitate hematologică
Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu efecte toxice h ematologice (trombocitopenie,
neutropenie şi anemie). În studiile desfăşurate la pacienţi cu mielom multiplu recidivant care au fost
trataţi cu bortezomib şi la pacienţii cu LCM netrataţi anterior cărora li s -a administrat bortezomib în
9
asociere cu rituxim ab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (B R-CAP), unul din cele mai frecvente
efecte toxice hematologice a fost trombocitopenia tranzitorie. Valoarea trombocitelor era cea mai
scăzută în Ziua 11 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib şi de obicei revenea la valorile iniţiale
până la ciclul următor. Nu s -a evidenţiat trombocitopenie cumulativă. Valoarea medie a numărului
minim de trombocite deter minat a fost de aproximativ 40% din valoarea iniţială în studiile cu
monoterapie în mielomul multiplu ş i de 50% în studiul pentru LCM. La pacienţii cu mielom în stadiu
avansat severitatea trombocitopeniei s- a corelat cu numărul de trombocite anterior tratamentului: la
pacienţii cu număr iniţial de trombocite 75000/
µl, numai 14% din 309 pacienţi au prezentat în timpul studiului un număr
de trombocite
≤ 25000/µl .
La pacienţi i cu LCM (studiul LYM -3002), s -a observat o frecvenţă crescută (56,7% comparativ cu
5,8%) de apariţie a trombocitopeniei de grad
≥ 3 la grupul de tratament cu bortezomib (B R-CAP)
comparativ cu grupul de tratament fără bortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină
şi prednison [R -CHOP]). Cele două grupuri de tratament au fost similare în ceea ce priveşte incidenţa
globală a evenimentelor hemoragice de toate gradele (6,3% în grupul de tratament BR-CAP şi 5,0% în
grupul R -CHOP) precum şi a e venimentelor hemoragice de grad 3 şi superior (B R-CAP: 4 pacienţi
[1,7%]; R -CHOP: 3 pacienţi [1,2% ]). În grupul de tratament cu B R-CAP, 22,5% dintre pacienţi au
primit transfuzii cu trombocite comparativ cu 2,9% din pacienţii din grupul de tratament cu
R -C HOP.
Hemoragiile gastrointestinale şi intracerebrale au fost raportate în asociere cu terapia cu bortezomib.
Prin urmare, numărul de trombocite trebuie monitorizat înainte de administrarea fiecărei doze de
VORTEMYEL . Tratamentul cu VORTEMYEL trebuie între rupt în cazul în care numărul de trombocite
este <25000/
µl sau în cazul asocierii cu melfalan şi prednison, dacă numărul de trombocite este
≤ 30000/µl (vezi pct. 4.2). Beneficiul potenţial al tratamentului trebuie evaluat atent comparativ cu
riscurile, în special în cazul trombocitopeniei moderate până la severă şi a factorilor de risc pentru
hemoragie.
Hemoleucograma completă (HLG) cu formula leucocitară , incluzând numărătoarea trombocitelor,
trebuie monitorizată frecvent în timpul tratamentului cu VORTEM YEL. Transfuzia de trombocite
trebuie avută în vedere atunci când este clinic indicată (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu LCM, s -a observat neutropenie tranzitorie reversibilă între ciclurile de tratament, fără
dovezi de neutropenie cumulativă. Valoarea neut rofilelor era cea mai scăzută în Ziua 11 a fiecărui ciclu
de tratament cu bortezomib şi de obicei revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. În studiul
LYM -3002, s -au administrat factori de stimulare a coloniilor la 78% dintre pacienţ ii din braţul de
tratament cu B R-CAP şi la 61% dintre pacienţii din braţul de tratament cu R -CHOP. Deoarece pacienţii
cu neutropenie prezintă un risc crescut de infecţii, aceştia trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor
şi simptomelor de infecţie şi trebuie trata ţi cu promptitudine. În cazul toxicităţilor hematologice se pot
administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii locale standard . Trebuie
avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a coloniilor de gr anulocite în cazul
întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament (vezi pct.4.2).
Reactivarea virusului Herpes zoster
Profilaxia antivirală este recomandată la pacienţii trataţi cu bortezomib. Într-un studiu clinic de fază III
efectuat la p acienţi cu mielom multiplu netrata ţi anterior, incidenţa globală a reactivării virusului Herpes
zoster a fost mai frecventă la pacienţii trataţi cu Bortezomib+Melfalan+Prednison comparativ cu
Melfalan+Prednison (14% comparativ cu 4%).
La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), incidenţa infecţiilor cu virusul Herpes zoster a fost de 6 ,7%
în braţul de tratament cu B R-CAP şi de 1,2% în braţul de tratament cu R -CHOP (vezi pct. 4.8).
Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB)
În cazurile când rituximab este utilizat în asociere cu bortezomib, înainte de iniţierea tratamentului
trebuie să se efectueze întotdeauna screening -ul pentru VHB la pacienţii cu risc de infecţie cu VHB.
Purtătorii de hepatita B şi pacienţii cu antecedente de hepatită B trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru
10
apariţia semnelor clinice şi de laborator de infecţie activă cu VHB în timpul şi după terapia de asociere
cu rituximab şi bortezomib. Trebuie avută în vedere profilaxia antivirală. Consultaţi Rezumatul
caracteristicilor produsul ui pentru informaţii suplimentare.
Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)
L a pacienţii trataţi cu bortezomib au fost raportate cazuri foarte rare , de cauză necunoscută, de infecţie
cu virus John Cunningham (JC), determinând LMP şi deces. Pacienţi lor diagnosticaţi cu LMP li s-a
administrat anterior sau concomitent tratament imunosupresor. Cele mai multe cazuri de LMP au fost
diagnosticate nu mai târziu de 12 luni de la administrarea primei doze de bortezomib . Pacienţii trebuie
monitorizaţi la inter vale regulate de timp pentru orice simptome sau semne neurologice noi sau agravate
care ar putea sugera LMP ca parte a diagnosticului diferenţial al problemelor de la nivel SNC. Dacă se
suspectează un diagnostic de LMP, pacienţii trebuie să se adreseze unu i specialist în LMP şi trebuie
iniţiate măsuri corespunzătoare de diagnostic pentru LMP. Se întrerupe tratamentul cu bortezomib în
cazul în care LMP este diagnosticat.
Neuropatie periferică
Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu neuropat ie periferică predominant senzorială.
Cu toate acestea, s -au raportat cazuri de neuropatie motorie severă cu sau fără neuropatie periferică
senzorială. Incidenţa neuropatiei periferice creşte la începutul tratamentului şi s- a observat că este
maximă în tim pul ciclului 5 de tratament.
Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor pentru simptome de neuropatie cum sunt senzaţie de
arsură, hiperestezie, hipoestezie, parestezie, disconfort, durere neuropatică sau senzaţie de slăbiciune.
În cadrul studiului de fază III care a comparat bortezomib administrat intravenos şi administrat
subcutanat, incidenţa evenimentelor de neuropatie periferică de grad ≥ 2 a fost de 24% pentru grupul la
care tratamentul s- a administrat prin injecţie subcutanată şi de 41% pentru grupul la care tratamentul s -a
administrat prin injecţie intravenoasă (p=0,0124). Neuropatia periferică de grad ≥ 3 a apărut la 6%
dintre pacienţii din grupul de tratament cu administrare subcutanată în comparaţie cu 16% în grupul de
tratament cu adminis trare intravenoasă (p=0,0264). Incidenţa neuropatiei periferice de toate gradele în
cazul administrării intravenoase de bortezomib a fost mai redusă în studiile anterioare cu bortezomib
administrat intravenos în comparaţie cu studiul MMY - 3021.
Pacienţii la care apare sau se agravează neuropatia periferică, trebuie supuşi unei evaluări neurologice şi
pot necesita o ajustarea a dozei, a schemei de tratament cu bortezomib sau a căii de administrare la cea
subcutanată (vezi pct. 4.2).Neuropatia a fost tratată cu terapie de susţinere şi alte terapii.
La pacienţii cărora li se administrează bortezomib în asociere cu medicamente cunoscute ca fiind
asociate cu neuropatia (de exemplu talidomidă) trebuie avută în vedere monitorizarea precoce şi
regulată a simptomel or de neuropatie cauzată de tratament, împreună cu o evaluare neurologică şi
trebuie luată în considerare o reducere corespunzătoare a dozei sau întreruperea permanentă a
tratamentului.
În anumite cazuri există şi o componentă de neuropatie vegetativă cu reacţii adverse cum sunt
hipotensiunea arterială ortostatică şi constipaţia severă cu ileus, în plus faţă de neuropatia periferică.
Informaţiile despre neuropatia vegetativă şi rolul acesteia la aceste reacţii adverse sunt limitate.
Convulsii
La pacienţii fără antecedente de convulsii sau epilepsie s -au raportat mai puţin frecvent convulsiile.
Când se tratează pacienţi cu orice factori de risc pentru convulsii, sunt necesare precauţii speciale.
Hipotensiune arterială
Tratamentul cu bortezomib se asociază frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală.
Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare până la moderate şi apar în timpul tratamentului. La pacienţii
la care a apărut hipotensiune arterială ortostatică în timpul tratamentului cu bortezomib (i njectare
intravenoasă) nu s -a evidenţiat existenţa hipotensiunii arteriale ortostatice anterior tratamentului cu
bortezomib. La majoritatea pacienţilor a fost necesar un tratament pentru hipotensiunea arterială
11
ortostatică. O mică parte dintre pacienţii cu hipotensiune arterială ortostatică au prezentat episoade de
sincopă. Hipotensiunea arterială ortostatică/posturală nu a avut o legătură strânsă cu administrarea in
bolus a medicamentului bortezomib. Nu se cunoaşte mecanismul acestui eveniment, deşi o componentă
poate fi datorată neuropatiei vegetative. Neuropatia ve getativă poate avea legătură cu bortezomib sau
bortezomib poate agrava o afecţiune preexistentă, cum este neuropatia diabetică sau amiloidă. Se
recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de sincopă şi la care se administrează medicamente
cunoscute ca fiind asociate cu hipotensiunea arterială; sau la pacienţii deshidrataţi din cauza diareei sau
a vărsăturilor recurente. Tratamentul hipotensiunii arteriale ortostatice/posturale poate include aj ustarea
dozelor de antihipertensive, rehidratarea sau administrarea de mineralocorticoizi şi/sau de
simpatomimetice. Pacienţii trebuie instruiţi să se adreseze medicului dacă apar simptome de ameţeală,
confuzie sau leşin.
Sindrom de encefalopatie posterio ară reversibilă (SEPR)
Au fost raportate cazuri de SEPR la pacienţii cărora li s -a admin istrat bortezomib. SEPR este o boală
neurologică rară, cu evoluţie rapidă, deseori reversibilă, care se manifestă prin crize convulsive,
hipertensiune arterială, cefale e, letargie, confuzie, cecitate şi alte tulburări neurologice şi oculare.
Imagistica cerebrală, de preferinţă imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM), este utilizată pentru a
confirma diagnosticul. La pacienţii care dezvoltă SEPR, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.
Insuficienţă cardiacă
În timpul tratamentului cu bortezomib s -au raportat dezvoltarea în mod acut sau agravarea insuficienţei
cardiace congestive şi/sau apariţia scăderii fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng. Retenţia lichidiană
poate fi un factor predispozant pentru semnele şi simptomele de insuficienţă cardiacă. Pacienţii cu
factori de risc pentru cardiopatie sau cardiopatie prezentă trebuie monitorizaţi atent.
Electrocardiograma
În studii clinice s -au observat cazuri izolate de prelungire a intervalului QT, fără a fi stabilită cauza.
Tulburări pulmonare
La pacienţii trataţi cu bortezomib s-au raportat rar boli pulmonare infiltrative difuze acute de etiologie
necunoscută precum pneumonie, pneumonie interstiţială, infiltrat pulm onar şi sindrom de detresă
respiratorie acută (SDRA) (vezi pct. 4.8). Unele dintre aceste evenimente au fost letale. Se recomandă
efectuarea unei radiografii toracice înainte de iniţierea tratamentului pentru a servi ca referinţă pentru
eventuale modificăr i pulmonare post tratament.
În eventualitatea unor simptome pulmonare noi sau agravate (de exemplu, tuse, dispnee) trebuie evaluat
prompt diagnosticul şi pacienţii trebuie trataţi corespunzător. Înainte de a continua terapia cu
bortezomib trebuie luat în considerare raportul risc/beneficiu.
Într -un studiu clinic, doi pacienţi (din doi) la care s -au administrat doze mari de citarabină (2 g/m
2 pe zi)
în perfuzie continuă timp de 24 ore, în asociere cu daunorubicină şi bortezomib, pentru leucemie
mieloidă acută recidivantă, au decedat prin SDRA la scurt timp de la debutul tratamentului, şi studiul a
fost încheiat. De aceea, acest regim specific, cu administrare concomitentă de citarabină în doze mari (2
g/m
2 pe zi) prin perfuzie continuă pe durata a 24 de ore , nu este recomandat.
Disfuncţie renală
Complicaţiile renale sunt frecvente la pacienţii cu mielom multiplu. Pacienţii cu disfuncţie renală
trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Disfuncţie hepatică
Bortezomib este metabolizat de enzimele hep atice. Expunerea la bortezomib este crescută la pacienţii cu
disfuncţie hepatică moderată sau severă; aceşti pacienţi trebuie trataţi cu doze scăzute de VORTEMYEL
şi monitorizaţi atent pentru toxicitate (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
12
Reacţii hepatice
S-au raport at cazuri rare de insuficienţă hepatică la pacienţii trataţi cu bortezomib şi cărora li s-au
administrat concomitent medicamente şi care aveau boli grave asociate. Alte reacţii hepatice raportate
includ creşteri ale enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie ş i hepatită. Aceste modificări pot fi reversibile
după întreruperea tratamentului cu bortezomib (vezi pct. 4.8).
Sindromul de liză tumorală
Deoarece bortezomib este o substanţă citotoxică, poate distruge rapid celulele maligne plasmatice şi
celulele LCM şi pot să apară complicaţiile sindromului de liză tumorală. Pacienţii cu impregnare
neoplazică mare, anterior tratamentului sunt expuşi riscului de sindrom de liză tumorală. Aceşti pacienţi
trebuie monitorizaţi atent şi trebuie luate precauţiile adecvate.
A dministrarea concomitentă de medicamente
Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi atent când li se administrează bortezomib în asociere cu inhibitori
puternici ai CYP3A4. Se recomandă prudenţă când bortezomibul se administrează în asociere cu
substraturi ale enzimelor CYP3A4 sau CYP2C19 (vezi pct. 4.5).
La pacienţii la care se administrează oral medicamente hipoglicemiante este necesară confirmarea unei
funcţii hepatice normale şi trebuie manifestată prudenţă (vezi pct. 4.5).
Reacţii potenţial mediate prin c omplexe imune
S-au raportat, mai puţin frecvent, reacţii potenţiale mediate prin complexe imune, cum ar fi reacţii de tip
boala serului, poliartrită cu erupţii cutanate tranzitorii şi glomerulonefrită proliferativă. Dacă apar reacţii
grave, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro demonstrează că bortezomib este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19,
2D6 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Având ca argum ent contribuţia limitată (7%) a CYP2D6 la
metabolizarea bortezomibului, nu se aşteaptă ca fenotipul metabolizatorului slab al CYP2D6 să afecteze
distribuţia generală a bortezomibului.
Un studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului ketoc onazolului, un inhibitor potent
al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o creştere medie a
ASC pentru bortezomib de 35% (IÎ
90% [1,032 la 1,772], bazat pe datele de la 12 pacienţi. De aceea,
pacienţii trebuie să fie a tent monitorizaţi atunci când li se administrează bortezomib concomitent cu
inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, ritonavir).
Într -un studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului omeprazolului, un inhibitor
potent al CYP2 C19 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s -a evidenţiat un
efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 17 pacienţi.
Într -un studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efect ului rifampicinei, un inductor potent
al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o medie a ASC pentru
bortezomib de 45%, bazat pe datele obţinute de la 6 pacienţi. De aceea, nu se recomandă utilizarea
concomitentă a bor tezomib cu inductori potenţi de CYP3A4 (de exemplu rifampicină, carbamazepină,
fenitoină, fenobarbital şi sunătoare), din moment ce eficacitatea poate fi scăzută.
În acelaşi studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului dexametazonei, un inductor
mai slab al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s -a evidenţiat
niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 7
pacienţi.
Un studiu de interacţiune medicamentoas ă efectuat pentru evaluarea efectului combinaţiei melfalan -
prednison asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos) a demonstrat o creştere a ASC
medie a bortezomib de 17%, pe baza datelor obţinute de la 21 pacienţi. Aceasta nu este considerat ă
relevantă din punct de vedere clinic.
13
În timpul studiilor clinice, la pacienţii diabetici trataţi cu medicamente antidiabetice orale s -au raportat
mai puţin frecvent şi frecvent hipoglicemie şi hiperglicemie. Pacienţii trataţi cu antidiabetice orale şi la
care se administrează bortezomib pot necesita monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozei de
antidiabetice orale.
4.6 Fertiltatea, sarcina şi alăptarea
Contracepţia la bărbaţi şi femei
În timpul tratamentului şi trei luni după tratament, pa cienţii bărbaţi şi femei aflaţi la vârsta fertilă trebuie
să utilizeze măsuri contraceptive eficiente.
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la bortezomib în timpul sarcinii. Potenţialul teratogen
al bortezomibului nu a fost complet s tudiat.
În studiile preclinice, bortezomibul administrat la cele mai mari doze tolerate de femelele gestante nu a
prezentat efecte asupra dezvoltării embrionului /fetusului la şobolan şi iepure. Nu s -au efectuat studii la
animale pentru a determina efecte le bortezomibului asupra parturiţiei şi dezvoltării postnatale (vezi pct.
5.3). Bortezomib nu trebuie administrat în timpul sarcinii, decât dacă starea clinică a femeii necesită
tratament cu bortezomib.
Dacă bortezomib se utilizează în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul
tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informată despre riscurile potenţiale pentru făt.
Talidomida este o substanţă activă cu efect teratogen cunoscut la om, care produce malformaţii
congenitale care pu n în pericol viaţa. Talidomida este contraindicată în timpul sarcinii şi la femeile
aflate la vârsta fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite criteriile din programul de prevenire
a sarcinii. Pacienţii la care se administrează bortezomib în asociere cu talidomida trebuie să participe la
programul de prevenire a sarcinii în timpul utilizării talidomidei. Pentru informaţii suplimentare, vă
rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru talidomidă.
Alăptarea
La om, nu se cuno aşte dacă bortezomib se elimină în laptele matern. Din cauza potenţialului
medicamentului bortezomib de a determina reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, alăptarea trebuie
întreruptă pe perioada tratamentului cu bortezomib.
Fertilitatea
Nu a fost stu diată fertilitatea în cazul utilizării de bortezomib (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
VORTEMYEL poate avea o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. VORTEMYEL poate fi asociat foarte frecvent cu oboseală, frecvent cu ameţeli, mai puţin
frecvent cu sincopă şi frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală sau cu vedere înceţoşată.
În consecinţă, pacienţii trebuie să fie prudenţi când conduc vehi cule sau folosesc utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse grave mai puţin frecvente raportate în timpul tratamentului cu bortezomib includ
insuficienţa cardiacă, sindromul de liză tumorală, hipert ensiunea pulmonară, sindromul de encefalopatie
posterioară reversibilă, afecţiunile pulmonare infiltrative difuze acute şi, rar, neuropatia vegetativă.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu bortezomib sunt greaţa, diareea,
constipaţia, vărsăturile, fatigabilitatea, febra, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia
periferică (inclusiv senzorială), cefaleea, parestezia, scăderea apetitului alimentar, dispneea, erupţia
cutanată tranzitorie, herpesul zoster şi mialgia.
14
Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse
Mielom multiplu
Reacţiile adverse menţionate în Tabelul 7 au fost considerate de către investigatori a avea cel puţin o
relaţie cauzală, posibilă sau probabilă cu bortezomib. Aceste reacţii adverse au la bază un set integrat de
date ce provin de la 5 476 pacienţi, dintre care 3 996 pacienţi au fost trataţi cu bortezomib în doză de 1,3
mg/m
2 şi au fost incluşi în Tabelul 7.
La nivel global, bortezomib a fost administrat la 3 974 de pacienţi pentru tratamentul mielomului
multiplu.
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos fiind clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de
frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (
≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin
frecvente (
≥1/1 000, <1/100); rar e (≥1/10 000, <1/1 000); foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii. Tabelul 7 a fost generat utilizând versiunea 14.1 MedDRA. Reacţiile adverse apărute ulterior
punerii pe piaţă şi care nu au fost observate în studiile clinice sunt, de asemenea, incluse.
Tabelul 7: Reacţii adverse la pacienţi cu mielom multiplu trataţi cu bortezomib în monoterapie sau
în asociere
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvenţa Reacţia adversă
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie cu Herpes zoster (inclusiv difuz şi oftalmic), pneumonie*, infecţie cu
Herpes
simplex*, infecţie fungică*
Mai puţin
frecvente
Infecţie*, infecţii bacteriene*, infecţii virale*, sepsis (inclusiv şoc
septic)*, bronhopneumonie, infecţie cu virusul herpetic*,
meningoencefalită herpetică#, bacteremie (inclusiv stafilococică),
hordeolum, gripă, celulită, infecţii asociate dis pozitivului, infecţii
cutanate*, infecţie auriculară*, infecţie stafilococică*, infecţie
dentară*
Rare Meningită (inclusiv bacteriană), infecţie cu virus Epstein-Barr,
herpes genital, amigdalită, mastoidită, sindrom de oboseală
postvirală
Tumori
benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând
chisturi şi
polipi)
Rare Afecţiune neoplazică malignă, leucemie plasmocitară, carcinom
renocelular, formaţiune tumorală, micoză fungică, tumori
benigne*
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Foarte
frecvente
Trombocitopenie*, neutropenie*, anemie*
Frecvente Leucopenie*, limfopenie*
Mai puţin
frecvente
Pancitopenie*, neutropenie febrilă, coagulopatie*, leucocitoză*,
limfadenopatie, anemie hemolitică#
Rare Coagulare intravasculară diseminată, trombocitoză*, sindrom de
hipervâscozitate, tulburări trombocitare nespecificate, purpură
trombocitopenică, tulburări hematologice nespecificate, diateză
hemoragică, infiltrat limfocitar
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Mai puţin
frecvente
angioedem#, hipersensibilitate*
Rare Şoc anafilactic, amiloidoză, reacţii potenţial mediate prin
complexe imune de tip III
Tulburări
endocrine
Mai puţin
frecvente
Sindrom Cushing*, hipertiroidism*, secreţie inadecvată de hormon
antidiuretic
Rare Hipotiroidism
15
Tulburări
metabolice şi
de n utriţie
Foarte
frecvente
Scăderea apetitului alimentar
Frecvente Deshidratare, hipokaliemie*, hiponatremie*, valori anormale ale glicemiei *,
hipocalcemie*, anomalii enzimatice*
Mai puţin
frecvente
Sindrom de liză tumorală, dezvoltare insuficientă*, hipomagnezemie*,
hipofosfatemie*, hiperkaliemie*, hipercalcemie*, hipernatremie*, anom alii
ale acidului uric*, diabet zaharat*, retenţie de lichide
Rare Hipermagnezemie*, acidoză, dezechilibru electrolitic*,
hipervolemie, hipocloremie*, hipovolemie, hiper cloremie*,
hiperfosfatemie*, tulburări metabolice, deficit al complexului de
vitamine B, deficit de vitamină B 12, gută, creşterea apetitului
alimentar, intoleranţă la alcool etilic
Tulburări
psihice
Frecvente Modificări şi tulburări ale dispoziţiei*, tulburare de anxietate*,
tulburări de somn şi dereglări ale somnului*
Mai puţin
frecvente
Tulburări mintale*, halucinaţii*, tulburare psihotică*, confuzie*,
nelinişte
Rare Ideaţie suicidară*, tulburare de adaptare, delir, scăderea libidoului
Tulburări ale
sistemului
nervos
Foarte
frecvente
Neuropatii*, neuropatie senzorială periferică, disestezie*,
nevralgii*
Frecvente Neuropatie motorie*, pierderea conştienţei (inclusiv sincopă),
ameţeli*, disgeuzie*, letargie, cefalee*
Mai puţin
frecvente
Tremor, neuropatie senzitvo-motorie periferică, diskinezie*,
tulburări de echilibru şi ale coordonării cerebeloase*, pierderea
memoriei (excepţie demenţa)*, encefalopatie*, sindrom de
encefalopatie posterioară reversibilă#, neurotoxicitate, convulsii*,
nevralgie pos t herpetică, tulburări de vorbire*, sindromul
picioarelor neliniştite, migrenă, lombosciatică, tulburări de atenţie,
anomalii ale reflexelor*, parosmie
Rare Hemoragie cerebrală*, hemoragie intracraniană (inclusiv
subarahnoidiană)*, edem cerebral, accident cerebral vascular ischemic
tranzitoriu, comă,
dezechilibru al sistemului nervos vegetativ, neuropatie vegetativă,
paralizie de nervi cranieni*, paralizie*, pareză*, presincopă,
sindrom de trunchi cerebral, tulburare cerebrovasculară, leziune a
rădăcinii nervoase, hiperactivitate psihomotorie, compresie
medulară, tulburări cognitive nespecificate, disfuncţii motorii,
tulburări ale sistemului nervos nespecificate, radiculită, salivare,
hipotonie
Tulburări
oculare
Frecvente Tumefacţii oculare*, tulburări de vedere*, conjunctivită*
Mai puţin
frecvente
Hemoragii oculare*, infecţii palpebrale*, inflamaţii oculare*,
diplopie, xeroftalmie*, iritaţii oculare*, dureri oculare, creşterea
secreţiei lacrimale, secreţii oculare
Rare Leziuni ale corneei*, exoftalmie, retinită, scotom, tulburări oculare
(inclusiv palpebrale) nespecificate, dacrioadenită dobândită,
fotofobie, fotopsie, neuropatie optică#, diferite grade ale scăderii
acuităţii vizuale (mergând până la cecitate)*
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Frecvente Vertij*
Mai puţin
frecvente
Disacuzie (inclusiv tinitus)*, deficit de auz (până la şi inclusiv
surditate), disconfort la nivelul urechii*
Rare Hemoragii auriculare, neuronită vestibulară, tulburări acustice
nespecificate*
Tulburări
cardiace
Mai puţin
frecvente
Tamponadă cardiacă#, stop cardiopulmonar*, fibrilaţie cardiacă
(inclusiv atrială), insuficienţă cardiacă (inclusiv insuficienţă
cardiacă ventriculară stângă şi dreaptă)*, aritmii*, tahicardie*,
palpitaţii, angină pectorală, pericardită (inclu siv efuzie
pericardică)*, cardiomiopatie*, disfuncţii ventriculare*,
bradicardie
Rare Flutter atrial, infarct miocardic*, bloc atrioventricular*, afecţiuni
cardiovasculare (inclusiv şoc cardiogen), torsada vârfurilor, angină pectorală
instabilă, boli val vulare cardiace*, insuficienţă coronariană, stop al nodului
sinusal.
Tulburări Frecvente Hipotensiune arterială*, hipotensiune arterială ortostatică,
16
vasculare hipertensiune arterială*
Mai puţin
frecvente
Accident vascular cerebral#, tromboză venoasă profundă*,
hemoragii, tromboflebită (inclusiv superficială), colaps circulator
(inclusiv şoc hipovolemic), flebită, hiperemie facială*, hematoame
(inclusiv perirenale)*, insuficienţ ă circula torie periferică *,
vasculită, hiperemie (inclusiv oculară)*
Rare Embolie periferică, limfedem, paloare, eritromelalgie,
vasodilataţie, modificări de culoare la nivelul venelor, insuficienţă
venoasă
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Frecvente Dispnee*, epistaxis, infecţii ale căilor respiratorii
superioare/inferioare*, tuse*
Mai puţin
frecvente
Embolie pulmonară, efuziuni pleurale, edem pulmonar (inclusiv
acut), hemoragie pulmonară alveolară#, bronhospasm, boală
pulmonară obstructivă cronică*, hipoxemie*, congestie a căilor
respiratorii*, hipoxie, pleure zie*, sughiţ, rinoree, disfonie,
wheezing
Rare Insuficienţă respiratorie, sindrom de detresă respiratorie acută,
apnee, pneumotorax, atelectazie, hipertensiune pulmonară,
hemoptizie, hiperventilaţie, ortopnee, pneumonită, alcaloză
respiratorie, tahipnee, fibroză pulmonară, afecţiuni bronşice*,
hipocapnie*, boală pulmonară interstiţială, infiltraţie pulmonară,
constricţie la nivelul gâtului, senzaţie de uscăciune la nivelul gâtului,
secreţii crescute ale căilor respiratorii superioare, iritaţie a gâtului,
sindromul tusigen al căilor respiratorii superioare
Tulburări
gastrointestinale
Foarte
frecvente
Simptome precum greaţă şi vărsături*, diaree*, constipaţie
Frecvente Hemoragii gastro-intestinale (inclusiv ale mucoaselor)*, dispepsie,
stomatită*, disten sie abdominală, dureri orofaringiene*, dureri
abdominale (inclusiv dureri gastrointestinale şi splenice)*,afecţiuni ale
cavităţii bucale*, flatulenţă
Mai puţin
frecvente
Pancreatită (inclusiv cronică)*, hematemeză, inflamaţia buzelor*,
obstrucţie gastrointestinală (inclusiv ileus)*, disconfort abdominal,
ulceraţii bucale*, enterită*, gastrită*, hemoragii gingivale, boală
de reflux gastro -esofagian*, colită (inclusiv colită cu clostridium
difficile)*, colită ischemică#, inflamaţie gastro -intestinală*,
disf agii, sindrom de colon iritabil, tulburări gastro -intestinale
nespecificate, limbă încărcată, tulburări de motilitate gastrointestinală*,
tulburări ale glandelor salivare*,
Rare Pancreatită acută, peritonită*, edem lingual*, ascită, esofagită,
cheilită, incontinenţă fecală, atonia sfincterului anal, fecalom *,
ulceraţie şi perforaţie gastrointestială*, hipertrofie gingivală,
megacolon, secreţii rectale, pustule orofaringiene*, dureri la
nivelul buzelor, periodontită, fisuri anale, tulburări ale tranzitului
intestinal, proctalgie, fecale anormale
Tulburări
hepatobiliare
Frecvente Valori anormale ale enzimelor hepatice*
Mai puţin
frecvente
Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice), hepatită*, colestază
Rare Insuficienţă hepatică, hepatomegalie, sindrom Budd-Chiari,
hepatită cu Citomegalovirus, hemoragie hepatică, colelitiază
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii*, prurit*, eritem, xerodermie
Mai puţin
frecvente
Eritem polimorf, urticarie, dermatoză acută neutrofilică febrilă,
erupţie cutanată toxică, necroliză epidermică toxică#, sindrom
Stevens -Johnson#, dermatită*, afecţiuni ale părului*, peteşii,
echimoze, leziuni cutanate, purpură, formaţiune tumorală
cutanată*, psoriazis, hiperhidroză, transpira ţii nocturne, ulcer de
decubit#, acnee*, pustule*, tulburări de pigmentare*
Rare Reacţie cutanată, infiltraţie limfocitară Jessner, sindrom de
eritrodisestezie palmo -plantară, hemoragii subcutanate, livedo
reticularis, induraţii cutanate, vezicule, reacţ ii de fotosensibilizare,
seboree, transpiraţii reci, afecţiuni cutanate nespecificate, eritroză,
ulcer cutanat, boli ale unghiilor
Tulburări Foarte Dureri musculo-scheletice*
17
musculoscheletice
şi ale ţ esutului
conjunctiv
frecvente
Frecvente Spasme musculare*, dureri la nivelul extremităţilor, slăbiciune
musculară
Mai puţin
frecvente
Crampe musculare, tumefierea articulaţiilor, artrită*, rigiditatea
articulaţiilor, miopatie*, senzaţie de greutate
Rare Rabdomioliză, sindromul articulaţiei temporomandibulare, fistule,
efuziune articulară, dureri la nivelul maxilarului, tulburări osoase,
infecţii şi inflamaţii la nivelul ţesutului musculoscheletic şi
conjunctiv*, chist sinovial
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Frecvente Disfuncţie renală*
Mai puţin
frecvente
Insuficienţă renală acută, insuficienţă renală cronică*,
infecţii ale căilor urinare*, semne şi simptome ale căilor urinare*,
hematurie*, retenţie de urină, tulburări de micţiune*, proteinurie,
azotemie, oligurie*, polakiurie
Rare Iritaţia vezicii urinare
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Mai puţin
frecvente
Hemoragii vaginale, dureri genitale*, disfuncţii erectile
Rare Afecţiuni testiculare*, prostatită, tulburări ale sânului la femei,
sensibilitate epididimală, epididimită, dur eri pelvine, ulceraţii
vulvare
Afecţiuni
congenitale,
familiale şi
genetice
Rare Aplazie, malformaţii gastrointestinale, ihtioză
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Foarte
frecvente
Febră*, fatigabilitate, astenie
Frecvente Edeme (inclusiv periferice), frisoane, dureri*, stare generală de
rău*
Mai puţin
frecvente
Deteriorare generală a sănătăţii fizice*, edem facial*, reacţie la
locul injectării*, afecţiuni ale mucoaselor*, dureri toracice,
tulburări de mers, sindrom pseudogripal, extravazare*, complicaţii
asociate cateterului*, modificări ale senzaţiei de sete*, disconfort
toracic, senzaţie de modificare a temperaturii corporale, dureri la
locul injectării*
Rare Deces (inclusiv subit), insuficienţă multiorgan, hemoragii la locul
injectării*, hernie (inclusiv hiatală)*, tulburări de vindecare*,
inflamaţie, flebită la locul administrării*, sensibilitate, ulceraţii,
iritabilitate, dureri toracice altele decît cele de origine cardiacă,
dureri în zona cateterului, senzaţie de corp străin
Investigaţii
diagnostice
Frecvente Scădere ponderală
Mai puţin
frecvente
Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale proteinelor*, creştere
ponderală, rezultate anormale la analizele de sânge*, proteina C reactivă
crescută
Rare Valori anormale ale presiunilor gazelor sanguine*, anomalii pe
electrocardiogramă (inclusiv prelungire a intervalului QT)*, valori
anormale ale ratei normalizate internaţionale*, scădere a pH -ului
gastric, creştere a agregării plachetare, valori crescute ale
concentraţiei plasmatice a troponinei I, modificări ale testelor de
identificare virală ş i ale serologiei*, valori anormale ale testelor
de laborator ale urinei*
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii
legate de
procedurile
utilizate
Mai puţin
frecvente
Căderi, contuzii
Rare Reacţie la transfuzie, fracturi*, rigiditate*, leziuni faciale, leziuni
ale articulaţiilor*, arsuri, plăgi lacerate, dureri cauzate de
procedurile utilizate, leziuni cauzate de radiaţie*
Proceduri
medicale şi
chirurgicale
Rare Activarea macrofagelor
* Indică termenii unde este inclus mai mult de un termen preferat MedRA
18
# reacţii adverse raportate ulterior punerii pe piaţă
Limfom cu celule de mantă (LCM)
Profilul de siguranţă al bortezomib la 240 pacienţi cu LCM trataţi cu bortezomib la doza recomandată
de 1,3 mg/m
2 în asociere cu rituximab, ciclofosfamid ă, doxorubicină şi prednison (BR-CAP) comparativ
cu 242 pacienţi trataţi cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison [R -CHOP] a
fost relativ concordant cu cel observat la pacienţii cu mielom multiplu, diferenţele principale fiind
descrise mai jos . Reacţiile adverse la medicament identificate suplimentar în contextul uti lizării terapiei
de asociere (B R-CAP) au fost infecţia cu virusul hepatitic B (< 1%) şi ische mie miocardică (1,3%).
Incidenţele similare ale acestor evenimente în ambele braţe de tratament au indicat faptul că aceste
reacţii adverse la medicament nu se pot atribui doar tratamentului cu bortezomib. Diferenţele importante
între categoria de pacienţi cu LCM comparativ cu pacienţii din studiile cu mielom multiplu au fost o
incidenţă crescută cu
≥ 5% a reacţiilor adverse hematologice (neutropenie, trombocitopenie, leucopenie,
anemie, limfopenie), neuropatie senzorială periferică, hipertensiune arterială , pirexie, pneumonie,
stomatită, şi afecţiuni ale părului. În tabelul 8 de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse identificate ca
având o frecvenţă
≥ 1%, o frecvenţă similară sau mai m are în braţul de tratament cu BR-CAP şi ca
având o relaţie de cauzali tate cel puţin posibilă sau probabilă cu componentele braţului de tratament cu
B R -CAP. Sunt de asemenea incluse reacţiile adverse la medicament identific ate în braţul de tratament
cu B R-CAP care au fost considerate de către investigatori ca având cel puţin o relaţie de cauzalitate
posbilă sau probabilă cu bortezomib, pe baza datelor anterioare din studiile pentru mielom multiplu.
Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10);
mai puţin frecvente (≥ 1/1,000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10,000 şi < 1/1,000); foarte rare (< 1/10,000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În c adrul fiecărei categorii de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii. Tabelul 8 a fost
generat utilizând Versiunea 16 a MedDRA.
Tabel 8: Reacţii adverse la pacienţii cu limfom cu celule de mantă trataţ i cu BR-CAP
Aparate, sisteme,
organe
Frecvenţa Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Foarte frecvente Pneumonie*
Frecvente Sepis (inclusiv şoc septic)*, infecţie cu Herpes zoster (inclusiv
diseminat & oftalmic), infecţie cu virusul herpes*, infecţii bacteriene*,
infecţii ale căilor respiratorii superioare / inferioare*, infecţie fungică*,
infecţie cu Herpes simplex*
Mai puţin
frecvente
Infecţie cu virusul hepatitic B*, bronhopneumonie
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Foarte frecvente Trombocitopenie*, neutropenie febrilă, neutropenie*, leucopenie*,
anemie*, limfopenie*
Mai puţin
frecvente
Pancitopenie*
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Frecvente Hipersensibilitate*
Mai puţin
frecvente
Reacţie anafilactică
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Foarte frecvente Scăderea apetitului
Frecvente Hipopotasemie*, valori anormale ale glucozei sanguine*,
Hiponatremie*, diabet zaharat*, retenţie de lichide
Mai puţin
frecvente
Sindrom de liză tumorală
Tulburări psihice Frecvente Tulburări şi dereglări ale somnului*
Tulburări ale Foarte frecvente Neuropatie senzitivă periferică, disestezie*, nevralgii*
19
sistemului nervos
Frecvente Neuropatii*, neuropatie motorie *, pierderea conştientei (inclusiv
sincopă), encefalopatie*, neuropatie periferică senzitivo -moto rie,
ameţeli*, disgeuzie*, neuropatie vegetativă
Mai puţin
frecvente
Dezechilibru al sistemului nervos vegetativ
Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere*
Tulburări acustice şi
vestibulare
Frecvente Dizacuzii (inclusiv tinitus)*
Mai puţin
frecvente
Vertij*, tulburări de auz (până la şi inclusiv surditate)
Tulburări cardiace Frecvente Fibrilaţie cardiacă (inclusiv atrială), aritmie*, insuficienţă cardiacă
(inclusiv ventriculară stânga şi dreapta)*, ischemie miocardică,
disfuncţie ventriculară*
Mai puţin
frecvente
Tulburări cardiovasculare (inclusiv şoc cardiogen)
Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială*, hipotensiune arterială*, hipotensiune arterială
ortostatică
Tulburări respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Frecvente Dispnee*, tuse*, singultus
Mai puţin
frecvente
Sindrom de detresă respiratorie acută, embolism pulmonar,
pneumonită, hipertensiune pulmonară, edem pulmonar (inclusiv acut)
Tulburări gastro-
intestinale Foarte frecvente Simptome de greaţă şi vărsături*, diaree*, stomatită*, constipaţie
Frecvente Hemoragie gastro-intestinală (inclusiv la nivelul mucoaselor)*,
distensie abdominală, dispepsie, durere orofaringiană*,
gastrită*, ulcera ții orale*, disconfort abdominal, disfagie,
inflama ție gastro -intestinală*, d urere abdominală (inclusiv
durere gastro-intestinală și splenică)*, afecţiuni ale cavităţii
bucale*
Mai puţin
frecvente
Colită (inclusiv cu Clostridium difficile)*
Tulburări
hepatobiliare
Frecvente Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice)
Mai puţin
frecvente
Insuficienţă hepatică
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Foarte
frecvente
Afecţiuni ale părului*
Frecvente Prurit*, dermatită*, erupţii cutanate tranzitorii*
Tulburări
musculo-scheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv
Frecvente Spasme musculare*, dureri musculoscheletice*, dureri la
nivelul extremităţilor
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
Frecvente Infecţii ale tractului urinar*
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Foarte
frecvente
Pirexie*, fatigabilitate, astenie
Frecvente Edeme (inclusiv periferice), frisoane, reacţie la locul de
injectare*, stare de rău*
Investigaţii
diagnostice
Common Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale proteinelor*, scădere
ponderală, creştere ponderală
* Grupează mai mult de un termen preferat MedDRA
Descrierea anumitor reacţii adverse
Reactivarea virusului Herpes zoster
Mielom multiplu
20
Profilaxia antivirală a fost administrată la 26% din pacienţii grupului tratat cu B+M+P. Incidenţa
reactivării virusului herpes zoster la p acienţii din grupul tratat cu B+M+P a fost de 17% pentru pacienţii
cărora nu li s -a administrat profilaxie antivirală comparativ cu 3% pentru pacienţii cărora li s a
administrat profilaxie antivirală.
Limfom cu celule de mantă
Profilaxia antivirală a fo st administrată la 137 pacienţi din 240 (57 %) din braţul de tratament cu BR-
CAP. Incidenţa herpes zoster în rândul pacienţilor din braţul de tratament cu BR-CAP a fost de 10,7%
pentru pacienţii cărora nu li s -a administrat profilaxia antivirală, comparativ cu 3,6% pentru pacienţii
cărora li s -a administrat profilaxia antivirală (vezi pct. 4.4).
Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB)
Limfom cu celule de mantă
Infecţia cu VHB cu rezultate letale s -a produs la 0,8% (n=2) dintre pacienţii din grupul de tratament fără
bortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, şi prednison; R -CHOP ) şi la 0,4%
(n=1) dintre pacienţii care au fost trataţi cu bortezomib în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă ,
doxorubicină, şi prednison (B R-CAP ). Incidenţa globală a infecţiilor cu hepatita B a fost sim ilară la
pacienţii trataţi cu B R-CAP sau cu R -CHOP (0,8% comparativ cu 1,2% respectiv).
Neuropatia periferică în cazul terapiilor asociate
Mielom multiplu
În studiile în care bortezomib s-a administrat ca tratament de inducţie în asociere cu dexametazonă
(studiul IFM -2005 -01) şi cu dexametazonă - talidomidă (studiul MMY -3010), incidenţa neuropatiei
periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai jos:
Tabelul 9: Incidenţa ne uropatiei periferice în timpul tratamentului de inducţie în funcţie de
toxicitate şi întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice
IFM-2005-01 MMY-3010
VDDx BDx TDx BTDx
(N=239) (N=239) (N=126) (N=130)
Incidenţa NP (%)
NP de toate gradele 3 15 12 45
NP ≥ grad 2 1 10 2 31
NP ≥ grad 3 < 1 5 0 5
întreruperi din cauza NP (%) < 1 2 1 5
VDDx=vincristină, doxorubicină, dexametazonă; B Dx=Bortezomib , dexametazonă; TDx=talidomidă, dexametazonă; B TDx=Bortezomib ,
talidomidă, dexametazonă; NP=neuropatie periferică
Observaţie: Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică, neuropatie periferică motorie, neuropat ie periferică
senzorială şi polineuropatiile.
Limfom cu celule de mantă
În studiul LYM-3002 în care bortezomib s-a administrat cu ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison
(R-CAP) incidenţa neuropatiei periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai
jos:
Tabelul 10: Incidenţa neuropatiei periferice în studiul LYM -3002 în funcţie de toxicitate şi
întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice
BR-CAP R-CHOP
(N=240) (N=242)
Incidenţa NP (%)
NP de toate gradele 30 29
NP ≥ grad 2 18 9
NP ≥ grad 3 8 4
Întreruperi din cauza NP (%) 2 < 1
B R-CAP= Bortezomib , rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison; R -CHOP= rituximab,
ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison; NP= neuropatie periferică
21
Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică senzorială, neuropatie periferică, neu ropatie
periferică motorie şi neuropatie periferică senzitivo -motorie.
Pacienţii vârstnici cu LCM
42,9% şi 10,4% dintre pacienţii din braţul B R-CAP cu vârsta cuprinsă între 65 şi 74 ani şi cu vârsta
≥
75 de ani, respectiv. Deşi la pacienţii cu vârsta
≥ 75 ani, atât B R-CAP cât şi R -CHOP au fost mai puţin
tolerate, rata de apariţie a evenimentelor adverse gra ve în grupul BR-CAP a fost de 68%, comparativ cu
42% în grupul R -CHOP.
Diferenţe semnificative în ceea ce priveşte profilul de siguranţă al bortezomib administrat subcutanat
comparativ cu bortezomib administrat intravenos în monoterapie
În studiul de fază III, pacienţii trataţi cu bortezomib administrat subcutanat în comparaţie cu cei care au
fost trataţi prin administrare intravenoasă, au avut incidenţ a generală a reacţiilor adverse legate de
tratament cu toxicitate de grad 3 sau mai mare mai redusă cu 13%, şi o incidenţă cu 5% mai mică a
întreruperii tratamentului cu bortezomib. Incidenţa generală de apariţie a diareei, durerilor
gastrointestinale şi abdominale, a afecţiunilor astenice, infecţiilor tractului respirator superior şi a
neuropatiilor periferice a fost mai redusă cu 12%-15% la grupul cu administrare subcutanată decât la
grupul cu administrare intravenoasă. În plus, incidenţa neuropatiilor pe riferice de grad 3 sau mai mare a
fost redusă cu 10 % şi rata întreruperii tratamentului din cauza neuropatiilor periferice a fost redusă cu
8% la grupul cu administrare subcutanată în comparaţie cu grupul cu administrare intravenoasă.
Şase la sută dintre pacienţi au avut o reacţie adversă locală la administrarea subcutanată, de cele mai
multe ori eritem. Aceste cazuri s-au rezolvat într-o perioadă cu o mediană de 6 zile, la unii pacienţi fiind
necesară modificarea dozei. Doi (1%) dintre pacienţi au avut r eacţii adverse severe: 1 caz de prurit şi 1
caz de eritem.
Incidenţa decesului în timpul tratamentului a fost de 5% în grupul de tratament cu administrare
subcutanată şi de 7% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă. Incidenţa decesului
determinat de "progresia bolii" a fost de 18% în grupul de tratament cu administrare subcutanată şi de
9% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă.
Repetarea tratamentului la pacienţii cu mielom multiplu în faza de recădere
Într -un studiu efectuat l a 130 pacienţi cu mielom multiplu în faza de recădere la care s -a repetat
tratamentul cu bortezomib, pacienţi care au avut anterior un răspuns parţial la schema terapeutică care a
conţinut bortezomib, cele mai frecvente reacţii adverse care au apărut la ce l puţin 25% dintre pacienţi au
fost trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia de toate gradele (37%), diareea (35%) şi
constipaţia (28%). Au fost observate toate gradele de neuropatie periferică şi respectiv, neuropatie
periferică de grad
≥3 la 40% ş i, respectiv 8,5% dintre pacienţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului . Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul Agenţiei
Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale , str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1,
Bucureşti, 011478- RO, tel: + 4 0757 117 259, fax: +4 0213 163 497, e -mail: adr@anm.ro .
4.9 Supradozaj
La pacienţi, supradozajul cu doze mai mari de două ori decât dozele recomandate s -a asociat cu
instalarea acută a hipotensiunii arteriale simptomatice şi a trombocitopeniei cu evoluţie letală. Pentru
studiile farmacologice preclinice de siguranţă cardiovasculară vezi pct. 5.3.
Nu se cunoaşte un antidot specific pentru supradozajul cu bortezomib. În eventualitatea unui supradozaj,
funcţiile vitale ale pacientului trebuie monitoriza te şi trebuie acordată asistenţă medicală adecvată de
susţinere a tensiunii arteriale (precum administrarea lichidiană, substanţe presoare şi/sau agenţi inotropi)
şi a temperaturii corpului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
22
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1
Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, alte antineoplazice. Cod ATC: L01XX32.
Mecanismul de acţiune
Bortezomib este un inhibitor proteazomal. Este special conceput să inhibe activitatea asemănătoare
chemotripsinei a proteazomu lui 26S în celulele de mamifer. Proteazomul 26S este un complex proteic
mare care degradează proteinele de care se leagă ubicuitina. Calea metabolică ubicuitin- proteazomală
are un rol esenţial în reglarea turnover -ului proteinelor specifice, menţinând astf el homeostazia în
interiorul celulelor. Inhibarea proteazomului 26S împiedică această proteoliză ţintită şi afectează
multiplele cascade de semnale din interiorul celulei, având ca rezultat final apoptoza celulei neoplazice.
Bortezomib prezintă selectivit ate mare pentru proteazom. La concentraţii de 10
µM, bortezomib nu
inhibă nici unul dintr -o mare varietate de receptori şi proteaze cercetate şi este de peste 1500 ori mai
selectiv faţă de proteazom decât faţă de următoarea enzimă pe care o preferă. Cineti ca inhibării
proteazomale s- a evaluat in vitro şi s-a evidenţiat că bortezomibul disociază de pe proteazom cu un timp
de înjumătăţire plasmatică de 20 minute, prin aceasta demonstrând că inhibarea proteazomală prin
bortezomib este reversibilă.
Inhibarea p roteazomală mediată prin bortezomib afectează celulele neoplazice în câteva moduri,
incluzând, dar fără a se limita la, alterarea proteinelor de reglare, care controlează progresia ciclului
celular şi activarea factorului nuclear kappa B (NF -kB). Inhibarea proteazomului are ca rezultat oprirea
ciclului celular şi apoptoza. NF -kB este un factor de transcripţie a cărui activare este necesară pentru
multe aspecte ale genezei tumorale, inclusiv creşterea şi supravieţuirea celulară, angiogeneza,
interacţiunile c elulă-celulă şi metastazarea. În cadrul mielomului multiplu, bortezomibul afectează
capacitarea celulelor mielomatoase de a interacţiona cu micromediul din măduva osoasă.
Cercetările experimentale au demonstrat că bortezomib este citotoxic pentru o variet ate de tipuri de
celule neoplazice şi că celulele neoplazice sunt mult mai sensibile la efectele pro -apoptotice ale inhibării
proteazomale decât celulele normale. Bortezomib determină scăderea creşterii tumorale in vivo la multe
modele tumorale preclinice, inclusiv în mielomul multiplu.
Date rezultate din studii cu bortezomib efectuate in vitro, ex -vivo şi la modele animale sugerează că
acesta creşte diferenţierea şi activitatea osteoblastelor şi inhibă funcţia osteoclast elor. Aceste efecte au
fost obs ervate la pacienţi cu mielom multiplu diagnosticaţi cu o boală osteolitică în stadiu avansat şi
care au fost trataţi cu bortezomib.
Eficacitatea clinică la pacienţii cu mielom multiplu netratat anterior:
Un studiu (MMY -3002 VISTA) clinic prospectiv, de fază I II, randomizat (1:1), internaţional, deschis,
care a inclus 682 pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, a fost efectuat pentru a determina dacă
bortezomib (1,3 mg/m
2 administrat intravenos) în asociere cu melfalan (9 mg/m2) şi prednison (60
mg/m2) a determinat o îmbunătăţire a timpului până la progresia bolii (TPP) comparativ cu melfalan (9
mg/m2) şi prednison (60 mg/m2). Tratamentul a fost administrat maximum 9 cicluri (aproximativ 54
săptămâni) şi a fost întrerupt precoce datorită progresiei bolii sau a toxicităţii majore. Vârsta mediană a
pacienţilor din studiu a fost de 71 de ani, 50% au fost de sex masculin, 88% au aparţinut rasei albe, iar
scorul median al statusului de performanţă Karnofsky al pacienţilor a fost de 80. În 63%/25%/8% din
cazuri pacienţii sufereau de mielom multiplu IgG/IgA/cu lanţ uşor, mediana hemoglobinei era de 105
g/l, iar numărul median de trombocite era de 221,5 x 10
9 /l. Proporţii similare de pacienţi aveau
clear ance-ul creatininei ≤ 30 ml/min (3% în fiecare braţ).
În mom entul analizei interimare programate, criteriul final principal, timpul până la progresia bolii a
fost îndeplinit şi pacienţilor din grupu l M+P li s-a propus tratament B +M+P. Perioada de urmărire
mediană a fost de 16,3 luni. Actualizarea finală a ratei de supravieţuire a fost făcută cu o valoare
mediană a duratei de urmărire de 60,1 luni. S -a observat o îmbunătăţire statistic semnificativă a ratei de
supravieţuire î n favoarea grupului tratat cu B +M+P (RR=0,695; p=0,00043), în pofida utilizării
23
ulterioare a tratamentelor care au inclus scheme de administrare pe bază de bortezomib. Valoarea
mediană a duratei de supr avieţuire în grupul tratat cu B +M+P a fost de 56,4 luni, comparativ cu 43,1
luni în grupul tratat cu M+P. Rezultatele privind eficacitatea sunt pre zentate în Tabelul 11:
T abelul 11: Rezultatele eficacită
ții dupã actualizarea finalã a supraviețuirii în studiul VISTA
Criteriul final de eficacitate B+M+P
n=344
M+P
n=338
Timp până la progresia bolii -
Evenimente n (%)
101 (29) 152 (45)
Medianăa (IÎ 95%) 20,7 luni (17,6,
24,7)
15,0 luni (14,1, 17,9)
Rată de riscb
(IÎ 95%)
0,54
(0,42, 0,70)
Valoare pc 0,000002
Supravieţuire fără progresia bolii
Evenimente n (%)
135(39) 190 (56)
Medianăa (IÎ 95%) 18,3 luni (16,6, 21,7) 14,0 luni (11,1, 15,0)
Rată de riscb
(IÎ 95%)
0,61
(0,49, 0,76)
Valoare pc 0,00001
Supravieţuirea generală*
Evenimente (decese) n (%)
176 (51,2) 211 (62,4)
Mediană
(IÎ 95%)
56,4 luni
(52,8, 60,9)
43,1 luni
(35,3, 48,3)
Rată de riscb
(IÎ 95%)
0,695
(0,567, 0,852)
Valoare pc 0,00043
Rata de răspuns
populaţiee n=668
n=337 n=331
RCf n (%) 102 (30) 12 (4)
RPf n (%) 136 (40) 103 (31)
nRC n (%) 5 (1) 0
RC + RPf n (%) 238 (71) 115 (35)
Valoare pc =90% n (%) 151 (45) 34 (10)
Timpul până la primul răspuns RC + RP
Mediană 1,4 luni 4,2 luni
Durata medianăa a răspunsului
RCf 24,0 luni 12,8 luni
RC + RPf 19,9 luni 13,1 luni
Timpul până la următorul tratament
Evenimente n (%)
224 (65,1) 260 (76,9)
Medianăa (IÎ 95%) 27,0 luni
(24,7, 31,1)
19,2 luni
(17,0, 21,0)
Rată de riscb
(IÎ 95%)
0,557
(0,462, 0,671)
Valoare pc < 0,000001
Criteriul final de eficacitate B+M+P
n=344
M+P
n=338
a Estimare Kaplan -Meier.
b Estimarea ratei de risc se bazează pe modelul CoX de r isc proporţional, adaptat pentru factorii de stratificare: ß2-
microglobulină, albumină şi regiune geografică. O rată de risc mai mică decât 1 indică un avantaj pentru VMP
c Valoarea nominală a p calculată cu testul log-rank stratificat; adaptat pentru factorii de stratificare: β2-microglobulină,
albumină şi regiune geografică
d Valoarea p pentru Rata de Răspuns (RC + RP) din testul chi -pătrat Cochran -Mantel-Haenszel ajustat pentru factori de
stratificare
24
e Populaţia evaluabilă include pacienţii care au avu t boală măsurabilă în momentul iniţial
f RC =Răspuns complet; RP=Răspuns parţial, Criteriu EBMT
g Toţi pacienţii randomizaţi cu mielom secretor
* Rata de supravieţuire actualizată pe baza unei valori mediane a duratei de urmărire de 60,1 luni
IÎ=Interval d e încredere
Pacienţi eligibili pentru transplant de celule stem
Două studii randomizate, deschise, multicentrice, de fază III (IFM -2005 -01, MMY -3010) s -au
desfăşurat pentru a demonstra siguranţa şi eficacitatea bortezomib în asocieri duble şi triple cu alte
substanţe chimioterapice, ca terapie de inducţie înaintea transplantului de celule stem, la pacienţi cu
mielom multiplu, netrataţi anterior.
În studiul IFM -2005 -01 tratamentul cu bortezomib în asociere cu dexametazonă [B Dx, n=240] a fost
comparat cu tr atamentul cu vincristină - doxorubicină -dexametazonă [VDDx, n=242]. La pacienţii din
grupul de tratament cu B Dx s-au administrat patru cicluri de 21 de zile, fiecare constând din
bortezomib (1,3 mg/m
2 administrat intravenos de două ori pe săptămână în zilel e 1, 4, 8, şi 11) şi
dexametazonă administrată pe cale orală (40 mg/zi în zilele 1 - 4 şi zilele 9 - 12, în Ciclurile 1 şi 2, şi
în zilele 1 - 4 în Ciclurile 3 şi 4).
Transplantul autolog de celule stem s- a efectuat la 198 (82%) pacienţi şi la 208 (87%) d intre pacienţii
din grupurile de tr atament cu VDDx şi, respectiv B Dx; la majoritatea pacienţilor s-a efectuat o
singură procedură de transplant. Datele demografice ale pacienţilor şi caracteristicile bolii la momentul
iniţial au fost similare la cele două grupuri de tratament. Vârsta medie a pacienţilor din studiu a fost de
57 de ani, 55% dintre pacienţi erau de sex masculin şi 48% dintre pacienţi au prezentat risc citogenetic
mare. Durata mediană a tratamentului a fost de 13 săptămâni pentru grupul VDDx şi de 11 săptămâni
pentru grupul B Dx. Numărul median de cicluri administrate ambelor grupuri a fost de 4 cicluri.
Criteriul final principal de eficacitate al studiului a fost rata de răspuns post -inducţie (RC+nRC). O
diferenţă a ratei de răspuns semnificati vă statistic aRC+nRC s-a observat în favoarea grupului la care
s -a administrat bortezomib în asociere cu dexametazonă. Alte criterii secundare de evaluare a
eficacităţii au inclus ratele de răspuns post -transplant (RC+nRC, RC+nRC
+RPFB+RP), supravieţuirea
f ără progresia bolii, supravieţuire generală. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 12.
Tabelul 12: Rezultatele de eficacitate din studiul IFM -2005- 01
Criterii finale BDx VDDx OR; IÎ 95%; Valoare Pa
IFM-2005-01 N=240 (populaţia în
intenţie de tratament)
N=242 (populaţia în
intenţie de tratament)
RR (Post-inducţie)
*RC+nRC
RC+nRC+RPFB+RP %
(IÎ 95%)
14,6 (10,4, 19,7)
77,1 (71,2, 82,2)
6,2 (3,5, 10,0)
60,7 (54,3, 66,9)
2,58 (1,37, 4,85); 0,003
2,18 (1,46, 3,24); < 0,001
RR (Post-transplant)b
RC+nRC
RC+nRC+RPFB+RP %
(IÎ 95%)
37,5 (31,4, 44,0)
79,6 (73,9, 84,5)
23,1 (18,0, 29,0)
74,4 (68,4, 79,8)
1,98 (1,33, 2,95); 0,001
1,34 (0,87, 2,05); 0,179
IÎ= interval de încredere; RC=răspuns complet; nRC=răspuns apropiat de răspunsul complet; RR=rată de răspuns;
B= Bortezomib ; BDx= Bortezomib , dexametazonă; VDDx=vincristină, doxorubicină, dexametazonă; RPFB=răspuns parţial
foarte bun; RP=răspuns parţial, OR=risc relativ estimat;
* Criteriul final principal
a OR pentru ratele de răspuns pe baza estimăril or Mantel-Haenszel pentru riscul relativ estimat pentru tabele stratificate;
valorile p după testul Cochran Mantel -Haenszel.
b Se referă la rata răspunsului după al doilea transplant la pacienţii la care s -a efectuat al doilea transplant (42/240 [18% ] la
pacienţii din grupul B Dx şi 52/242 [21%] la pacienţii din grupul VDDx).
Observaţie: o valoare a OR > 1 indică un avantaj pentru t erapia de inducţie ce conţine B.
În studiul MMY -3010 tratamentul de inducţie cu bortezomib în asociere cu talidomidă şi dexame tazonă
[B TDx, n=130] a fost comparat cu tratamentul cu talidomidă - dexametazonă [TDx, n=127]. La
pacienţ ii din grupul de tratament cu B TDx s-au administrat şase cicluri de 4 săptămâni, fiecare constând
din bortezomib (1,3 mg/m
2 administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, şi 11, urmat de o
perioadă de pauză de 17 zile începând din ziua 12 şi până în ziua 28), dexametazonă (doză de 40 mg
25
administrată pe cale orală în zilele 1 - 4 şi zilele 8 - 11) şi talidomidă (administrare pe cale orală în doză
de 50 mg zilnic în zilele 1- 14, apoi doza este crescută la 100 mg în zilele 15- 28 şi ulterior la 200 mg
zilnic).
Transplantul autolog de celule stem s- a efectuat la 105 (81%) pacienţi din grupul de tratament cu B TDx
şi la 78 (61%) pacienţi din grupul de t ratament cu TDx. Datele demografice ale pacienţilor şi
caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost similare la cele două grupuri de tratament. Vârsta
median ă a pacienţilor din grupurile B TDx şi, respectiv TDx a fost de 57 de ani respectiv 56 de ani, 99%
respectiv 98% dintre pacienţi au aparţinut rasei albe şi 58% respectiv 54% dintre pacienţi au fost de sex
mas culin. În grupul de tratament B TDx, 12% dintre pacienţi au fost clasificaţi ca având risc mare
citogenetic comparativ cu 16% dintre pacienţii din grupul de tratament TDx. Durata mediană a
tratamentului a fost de 24,0 săptămâni şi numărul de cicluri de tratament administrate a fost de 6,0,
tratamentul a fost uniform în grupurile de tratament. Criteriul final principal de eficacitate al studiului
au fost ratele de răspuns post -inducţie şi post -transplant (RC+nRC). A fost observată o diferenţă
semnificativă statistic a RC+nRC în favoarea grupului la care s- a administrat bortezomib în asociere cu
dexametazonă şi talidomidă. Alte criterii secundare de evaluare a eficacităţii au inclus supravieţuirea
fără progresia bolii şi supravieţuirea generală. Rezultatele de eficacitate principale sunt prezentate în
Tabelul 13.
Table 13: Rezultatele de eficacitate din studiul MMY -3010
Criterii finale BTDx TDx OR; 95% CI; P valuea
MMY-3010 N=130 (populaţia în
intenţie de tratament)
N=127 (populaţia în
intenţie de tratament)
*RR (Post-inducţie)
RC+nRC
RC+nRC +RP % (IÎ
95%)
49,2 (40,4, 58,1)
84,6 (77,2, 90,3)
17,3 (11,2, 25,0)
61,4 (52,4, 69,9)
4,63 (2,61, 8,22); < 0,001a
3,46 (1,90, 6,27); < 0, 001a
*RR (Post-transplant)
RC+nRC
RC+nRC +RP % (IÎ
95%))
55,4 (46,4, 64,1)
77,7 (69,6, 84,5)
34,6 (26,4, 43,6)
56,7 (47,6, 65,5)
2,34 (1,42, 3,87); 0, 001a
2,66 (1,55, 4,57); < 0, 001a
IÎ=interval de încredere; RC=răspu ns complet; nRC=răspuns apropiat de răspunsul complet; RR=rată de răspuns;
B=Bortezomib; BTDx=Bortezomib, talidomidă, dexametazonă; TDx=talidomidă, dexametazonă; RP=răspuns parţial,
OR= risc relativ estimat;
* Criteriul final principal
a OR pentru ratele de răspuns pe baza estimărilor Mantel -Haenszel pentru riscul relativ estimat pentru tabele
stratificate; valorile p după testul Cochran Mantel -Haenszel.
Observaţie: o valoare a OR > 1 indică un avantaj pentru terapia de inducţie ce conţ ine B.
Eficacitatea clinică în cazul mielomului multiplu refractar la tratament sau recidivant
Siguranţa şi eficacitatea bortezomib (administrat intravenos) s -au evaluat în 2 studii clinice cu doza
recomandată de 1,3 mg/m2: un studiu de Fază III randomizat, studiu comparativ (APEX) cu
dexametazonă (Dex), la 669 pacienţi cu mielom multiplu refractar la tratament sau în faza de recădere,
la care s- au administrat anterior 1 -3 linii de tratament şi un studiu de Fază II cu un singur braţ, la 202
pacienţi cu mielom multiplu refract ar la tratament sau în faza de recădere, la care s- au administrat
anterior cel puţin 2 cicluri de tratament şi la care s -a observat progresia bolii în cursul tratamentului cel
mai recent.
În studiul clinic de Fază III, tratamentul cu bortezomib a condus l a o creştere semnificativă a timpului
până la progresia bolii, o supravieţuire semnificativ crescută şi o rată de răspuns semnificativ mai mare,
comparativ cu tratamentul cu dexametazonă (vezi Tabelul 14), la toţi pacienţii precum şi la pacienţii la
care s- a administrat anterior un ciclu de tratament. Ca rezultat al analizei interimare programate, braţul
de tratament cu dexametazonă a fost oprit la recomandarea comitetului de monitorizare a datelor şi
tuturor pacienţilor randomizaţi la tratament cu dexameta zonă li s-a administrat bortezomib, indiferent de
statutul bolii. Din cauza acestei administrări încrucişate precoce, durata mediană de supraveghere la
pacienţii care au supravieţuit a fost de 8,3 luni. Atât la pacienţii refractari la ultimul ciclu anterio r de
tratament, cât şi la cei care nu au fost refractari la tratament, supravieţuirea totală a fost crescută
semnificativ şi rata de răspuns a fost semnificativ mai mare în braţul la care s- a administrat bortezomib.
26
Dintre cei 669 pacienţi incluşi în stud iu, 245 (37%) aveau vârsta de 65 ani sau peste. Parametrii de
răspuns la tratament precum şi TTP (timpul până la progresia bolii) au rămas semnificativ mai buni
pentru bortezomib, independent de vârstă. Indiferent de valorile iniţiale ale
ß2- microglobuline i, toţi
parametrii de eficacitate (timpul până la progresia bolii şi supravieţuirea totală, precum şi rata de
răspuns) au fost îmbunătăţiţi semnificativ în braţul la care s -a administrat bortezomib.
În populaţia refractară din studiul clinic de fază II, r ăspunsurile au fost stabilite de un comitet
independent de evaluare şi criteriile de răspuns au fost cele ale Grupului European de Transplant de
Măduvă Osoasă. Mediana supravieţuirii tuturor pacienţilor incluşi a fost de 17 luni (limite extreme 1ciclu anterior de
tratament
≥ 2 cicluri
anterioare
de
tratament
Evenimente în
funcţie de timp
B
n=333a
Dex
n=336a
B
n=132a
Dex
n=119a
B
n=200a
Dex
n=217a
B
n=202a
TTP, zile
[IÎ 95%]
189b [148,
211]
106b [86,
128]
212d [188,
267]
169d [105,
191]
148b
[129,
192]
87b [84, 107] 210 [154, 281]
1 an de
supravieţuire, %
[IÎ 95%]
80d
[74,85]
66d
[59,72]
89d
[82,95]
72d
[62,83]
73
[64,82]
62 [53,71] 60
Cel mai bun
răspuns (%)
B
n=315c
Dex
n=312c
B
n=128
Dex
n=110
B
n=187
Dex
n=202
B
n=193
RC 20 (6)b 2 (< 1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)**
RC + nRC 41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)**
RC+ nRC + RP 121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d 29 (26)d 64 (34)b 27 (13)b (27)**
RC + nRC+
RP+RM
146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)**
Durata
median ă
Zile (luni)
242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238
(7,8)
126 (4,1) 385*
Timpul până la
răspuns
RC + RP (zile)
43 43 44 46 41 27 38*
a Populaţia cu intenţie de tratament (ITT)
b Valoarea p din testul log-rank stratificat; analiza după liniile de tratament exclude stratificarea după istoricul terapeutic;
p<0,0001
c Populaţia care răspunde include pacienţii care au avut boală detectabilă la momentul iniţial şi la care s -a administrat cel puţin
o doză de medicament în studiu.
d Valoarea p din testul chi-pătrat Cochran -Mantel-Haenszel ajustat pentru factori de stratificare; analiza după liniile de
tratament exclude stratificarea după istoricul terapeutic
* RC+RP+RM **RC=RC, (IF -); nRC=RC (IF+)
NA = nu se aplică, NE = nu s -a estimat
TTP -Timpul până la progresia bolii
IÎ=Interval de încredere
B= Bortezomib ; Dex=dexametazonă
RC=Răspuns complet; nRC = Răspuns apropiat de răspunsul complet
RP=Răspuns parţial; RM = Răspuns minim
27
În studiul clinic de fază II, pacienţii la care nu s -a obţi nut un răspuns optim la tratamentul cu bortezomib
în monoterapie au putut utiliza doze mari de dexametazonă în asociere cu bortezomib. Protocolul a
permis pacienţilor să utilizeze dexametazonă dacă au prezentat un răspuns suboptimal la monoterapia cu
borte zomib . Un număr total de 74 pacienţi evaluaţi au utilizat dexametazonă în asociere cu bortezomib.
Optsprezece procente din pacienţi au obţinut sau au prezentat un răspuns ameliorat [RM (11%) sau RP
(7%)] la tratamentul asociat.
Eficacitatea clinică a admi nistrării subcutanate de bortezomib la pacienţi cu mielom multiplu
recidivant/refractar la tratament
Un studu deshis, randomizat, de fază III pentru demonstrarea non- inferiorităţii a comparat eficacitatea şi
siguranţa administrării subcutanate de bortezomib versus administrarea intravenoasă. Acest studiu a
inclus 222 de pacienţi cu mielom multiplu recidivant/refractar la tratament, care au fost randomizaţi în
raport de 2:1 să primească 1,3 mg/m2 de bortezomib, fie pe cale subcutanată sau intravenoasă pentru 8
cicluri. Pacienţilor care după 4 cicluri nu au obţinut un răspuns optim (mai puţin decât Răspuns Complet
[RC]) la terapia cu bortezomib administrat în monoterapie, li s-a permis să primească dexametazonă 20
mg zilnic în ziua de administrare şi după administrarea bortezomib. Au fost excluşi pacienţii care la
momentul iniţial aveau neuropatie periferică de grad ≥ 2 sau un număr de trombocite <50000/ µl. Un
număr total de 218 pacienţi au fost evaluabili pentru răspuns.
Acest studiu a atins obiectivul principal de non-inferioritate a ratei de răspuns (RC+RP) după 4 cicluri
de tratament cu bortezomib în monoterapie, pentru ambele căi de administrare atât cea subcutanată cât
şi intravenoasă, 42% în ambele grupuri. În plus, obiectivul final secundar de eficacitat e corelat cu
răspunsul şi durata de timp până la apariţia evenimentului a demonstrat rezultate concordante atât pentru
administrarea subcutanată cât şi pentru cea intravenoasă (Tabel 15).
Tabelul 15: Rezumatul analizelor de eficacitate ce compară administ rarea subcutanată şi cea
intravenoasă a bortezomib
Braţul de administrare Braţul de administrare
intravenoasă a subcutanată a
bortezomib bortezomib
Populaţia evaluabilă dpdv al n=73 n=145
răspunsului
Rata Răspunsului după 4 cicluri n (%)
RRG (RC+RP) 31 (42) 61 (42)
Valoarea pa 0,00201
RC n (%) 6 (8) 9 (6)
RP n (%) 25 (34) 52 (36)
nRC n (%) 4(5) 9(6)
Rata Răspunsului după 8 cicluri n (%)
RRG (RC+RP) 38 (52) 76 (52)
Valoarea pa 0,0001
RC n (%) 9 (12) 15 (10)
RP n (%) 29 (40) 61(42)
nRC n (%) 7(10) 14 (10)
Populaţia cu intenţie de tratamentb n=74 n=148
TPP, luni 9.4 10.4
(IÎ95%) (7,6, 10,6) (8,5, 11,7)
Rata de risc (IÎ 95%)c 0,839 (0,564,1,249)
Valoarea pd 0,38657
Supravieţuire în absenţa progresiei
bolii, luni 8,0 10,2
(IÎ95%) (6,7, 9,8) (8,1, 10,8)
Rata de risc (IÎ 95%)c 0,824 (0,574, 1,183)
Valoarea pd(d) 0,295
Supravieţuirea globală 1-an (%)e 76,7 72,6
(IÎ95%) (64,1, 85,4) (63,1, 80,0) a Valoarea p este pentru ipoteza de non -inferioritate, conform căreia braţul SC îşi păstrează cel puţin 60% din rata
răspunsului pentru braţul IV.
28
b au fost înrolaţi în studiu 222 de subiecţi; 221 de subiecţi au fost trataţi cu bortezomib c Estimarea ratei de risc se bazează pe un model Cox ajustat pentru factori de str atificare: stadializare ISS şi
numărul de linii terapeutice anterioare. d Testul log rank ajustat pentru factori de stratificare: stadializare ISS şi numărul de linii terapeutice
anterioare. e Durata mediană a urmăririi este de 11,8 luni
Asocierea terapeutică cu bortezomib şi doxorubicină lipozomală pegylată (studiul DOXIL -MMY -3001)
Un studiu multicentric, de fază III, randomizat, cu grupuri paralele , deschis, a fost efectuat la 646
pacienţi pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea bortezomib plus doxorubicină lipozomală pegylată
comparativ cu monoterapia cu bortezomib la pacienţi cu mielom multiplu cărora li s -a administrat cel
puţin 1 tratament anterior şi care nu au înregistrat progresie a bolii în timpul terapiei cu antracicline.
Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost TTP, în timp ce obiectivele secundare de
eficacitate au fost SG şi RRG (RC + RP), utilizând criteriile Grupului European pentru sânge şi
transplant de maduvă (EBMT).
O analiză intermediară definită în protocol (pe baza a 249 evenimente TTP) a condus la întreruperea
prematură a studiului din motive de eficacitate. Această analiză interimară a indicat o scădere a riscului
de TTP cu 45 % (IÎ 95 %, 29- 57% , p < 0,0001) pentru pacienţii trataţi cu asocierea terapeutică cu
bortezomib şi doxorubicină lipozomală pegylată. Mediana TPP a fost de 6,5 luni pentru pacienţii trataţi
cu bortezomib în monoterapie, comparativ cu 9,3 luni pentru pacienţii cărora li s -a administrat terapie
de asociere cu bortezomib plus doxorubicină lipozomală pegylată. Aceste rezultate, deşi nu foarte
elaborate, au constituit analiza finală definită de protocol.
Asocierea terapeutică cu bortezomib şi dexametazonă
În lipsa unei comparaţii directe între monoterapia cu bortezomib şi asocierea terapeuti că cu bortezomib
şi dexametazonă la pacienţi cu mielom multiplu progresiv, s -a efectuat o analiză statistică pe perechi
corespunzătoare pentru a compara rezultatele obţinute în braţul de tratament ne -randomizat cu
bortezomib în asociere cu dexametazonă (st udiu deschis, de fază II, MMY-2045), cu rezultatele obţinute
în braţele de tratament cu bortezomib în monoterapie din diferite studii randomizate, de fază III
(M34101- 039 [APEX ] şi DOXIL MMY -3001) în aceeaşi indicaţie.
Analiza pe perechi corespunzătoare este o metodă statistică în care pacienţii din grupul de tratament (de
exemplu, bortezomib în asociere cu dexametazona) şi pacienţii din grupul de comparaţie (de exemplu,
bortezomib) sunt comparabili în ceea ce priveşte factorii de confuzie prin asocierea i ndividuală a
subiecţilor din studiu. Aceasta minimalizează efectele factorilor de confuzie observaţi atunci când se
estimează efectele tratamentului, folosind date care nu sunt randomizate.
Au fost identificate o sută şi douăzeci şi şapte de perechi cores punzătoare pacienţilor. Analiza a
demonstrat îmbunătăţirea R
RG (RC + RP) (risc relativ 3,769, IÎ 95 % 2,045- 6,947, p 18 ani) cu mielom multiplu care au avut anterior cel puţin un răspuns parţial la scemele
te rapeutice care au conţinut şi bortezomib s -a repetat tratamentul din cauza progresiei bolii. A fost
început tratamentul cu bortezomib la cel puţin 6 luni după tratamentul anterior, cu ultima doză tolerată
de 1,3 mg/m
2 (n=93) sau < 1,0 mg/m2 (n=37) şi s -a administrat în zilele 1, 4, 8 şi 11 la interval de 3
săptămâni, timp de maximum 8 cicluri de tratament, fie în monoterapie, fie în asociere cu
dexametazonă, în conformitate cu standardul de îngrijire. Dexametazona a fost administrată în asociere
cu bortezom ib la 83 pacienţi în Ciclul 1, cu un număr suplimentar de 11 pacienţi cărora li s -a
administrat dexametazonă în timpul ciclurilor de repetare a tratamentului cu bortezomib. Criteriul final
principal a fost cel mai bun răspuns confirmat la repetarea tratamentului şi a fost evaluat pe baza
criteriilor EBMT. Rata de răspuns cea mai bună generală (RC + RP) la repetarea tratamentului la 130
pacienţi a fost de 38,5% (95% IÎ: 30,1, 47,4).
Eficacitatea clinică la pacienţii cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrat aţi anterior
29
Studiul LYM 3002 a fost un studiu de fază III, randomizat, deschis ce a evaluat eficacitatea şi siguranţa
terapiei de asociere cu bortezomib , rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină ş i prednison (BR-CAP; n =
243), comparativ cu terapia cu rit uximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison (R -
CHOP; n = 244), la pacienţi adulţi cu LCM, netrataţi anterior (stadiul II, III sau IV). Pacienţ ii din braţul
de tratament cu B R-CAP au primit bortezomib (1,3 mg/m
2; în zilele 1, 4, 8, 11, cu o perioadă de pauză
între zilele 12 - 21), rituximab 375 mg/m2 IV în ziua 1; ciclofosfamidă 750 mg /m2 IV in ziua 1;
doxorubicină 50 mg/m2 IV în ziua 1; şi prednison 100 mg/m2 oral, în ziua 1 până în ziua 5 a ciclului de
tratament cu bortezomib cu durata d e 21 zile. Pacienţii care au avut un răspuns documentat pentru prima
dată în ciclul 6, au primit două cicluri suplimentare de tratament. Criteriul final principal de eficacitate a
fost supravieţuirea fără progresia bolii, bazat pe evaluarea Comitetului independent de evaluare (IRC).
Obiectivele secundare au inclus durata de timp până la progresia bolii (TTP), durata de timp până la
următorul tratament anti -limfom (TNT), durata intervalului fără tratament (TFI), rata răspunsului global
(RRG) şi rata răspunsu lui complet (RC/ RCN), supravieţuirea globală (SG ) şi durata răspunsului.
Caracteristicile demografice şi caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost în general bine echilibrate
între cele două braţe de tratament: vârsta medie a pacienţilor a fost 66 ani, 74% au fost de sex masculin,
66% au fost caucazieni şi 32% asiatici, 69% dintre pacienţi au avut un aspirat medular pozitiv şi /sau o
biopsie de măduvă osoasă pozitivă pentru LCM, 54% dintre pacienţi au avut un scor de
≥ 3 la Indicele
Internaţiona l de Prognostic (IPI), iar 76% au avut boală în Stadiul IV. Durata tratamentului (mediana =
17 săptămâni) şi durata de urmărire (medie = 40 luni) au fost comparabile în ambele braţe de tratament.
Pacienţii din ambele braţe de tratament au fost trataţi în m edie cu 6 cicluri de tratament iar 14% din
subiecţii din grupul B R-CAP şi 17% din pacienţii din grupul R -CHOP au primit 2 cicluri suplimentare
de tratament. Majoritatea pacienţilor din ambele grupuri au finaliz at tratamentul, 80% în grupul BR-
CAP şi 82% în grupul R-CHOP. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 16:
Tabelul 16: Rezultate privind eficacitatea din studiul LYM -3002
Criteriul final de eficacitate BR-CAP R-CHOP
n: pacienţi ITT 243 244
Supravieţuire fără progresia bolii (IRC)a
Evenimente n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) RRb (IÎ95%)=0,63 (0,50; 0,79)
Valoarea-pd < 0,001
Medianac(IÎ 95%) (luni) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9)
Rata de răspuns
n: pacienţi cu răspuns
evaluabil
229 228
Răspuns complet global
(RC+RCnf n(%)
122 (53,3%) 95 (41,7%) ORe (95% CI)=1,688 (1,148;
2,481) p- valueg=0,007
Răspuns global (RC+RCn
+RP)h n(%)
211 (92,1%) 204 (89,5%) ORe (95% CI)=1,428 (0,749;
2,722) Valoarea -pg=0,275
a bazată pe evaluarea Comitetului independent de evaluare (IRC) (doa r date radiografice). b estimarea ratei de risc se bazează pe un model Cox stratificat în funcţie de riscul IPI şi stadiul bolii. O
rată de risc < 1 indică un avantaj în favoarea B R-CAP.
c pe baza estimatorului de produs limită Kaplan- Meier. d pe baza testului Log rank stratificat în funcţie de riscul IPI şi stadiul bolii. e se utilizează estimarea Mantel-Haenszel privind riscul relativ estimat frecvent pentru tabelele de
stratificare, în care factori de stratificare sunt riscul IPI şi stadiul bolii. Un risc relativ estimat (OR) >
1 indică un avantaj în favoarea B R-CAP.
f Include toate CR+CRu, în funcţie de IRC, măduvă osoasă şi LDH.
g Valoarea -p din testul chi -pătrat după Cochran Mantel -Haenszel, în care factori de stratificare sunt
IPI şi stadiul bolii .
h Include toate evaluările radiografice CR+CRu+PR efectuate de IRC indiferent de verificarea în
funcţie de măduva osoasă şi LDH.
RC= Răspuns complet; RCn= Răspuns complet neconfirmat; RP=răspuns parţial; IÎ= Interval de
încredere, RR=ris c relativ; OR=risc relativ estimat; ITT=Intentia de tratament
30
Mediana SFP conform evaluării investigatorului a fost de 30,7 l uni în grupul de tratament cu BR-CAP
şi de 16,1 luni în grupul de tratament cu R -CHOP (risc relativ [RR] = 0,51; p <0,001). Un beneficiu
semnificativ statistic (p <0,001) în favo area grupului de tratament cu BR-CAP faţă de grupul de
tratament cu R -CHOP a fost observat pentru TTP (mediana 30,5 comparativ cu 16,1 luni), TNT
(mediana 44,5 comparativ cu 24,8 luni) şi TFI (mediana 40,6 comparativ cu 20,5 luni ). Durata medie a
răspunsului complet a fost 42,1 luni în grupul de tratament cu B R-CAP , comparativ 18 luni în grupul
de tratament cu R -CHOP. Durata răspunsului global a fost cu 21,4 luni mai m are în grupul de tratament
cu B R-CAP (me diana 36,5 luni comparativ cu 15,1 luni în grupul de tratament cu R -CHOP). Cu o
durată medie de urmărire de 40 luni, mediana SG (56,3 luni în grupul de tratament cu R -CHOP şi
neati nsă în grupul de tratament cu BR -CAP) a favorizat grupul B R-CAP, (RR estimat = 0,80; p =
0,173). A existat o tendinţă de prelungire a supravieţuirii globale în favoarea grupului BR-CAP; rata
estimată de supravieţuire pe 4 ani fiind de 53,9% în grupul R -CHOP şi de 64,4% în grupul
B R -CAP.
Pacienţi trataţi anterior pentru amiloidoza cu lanţuri uşoare (LA)
Un studiu de fază I/II deschis, nerandomizat, a fost efectuat pentru a determina siguranţa şi eficacitatea
bortezomib la pacienţii trataţi anterior pentru amiloidoză cu lanţuri uşoare (LA). Pe parcursul studiului
nu au fost observate noi motive de îngrijorare şi în mod particular bortezomib nu a produs o agravare a
afectării organelor ţintă (inimă, rinichi şi ficat). Într -o analiză experimentală a eficacităţii, la 49 de
pacienţi evaluaţi, trataţi cu doza maximă admisă de 1,6 mg/m
2 pe săptămână şi 1,3 mg/m2 de două ori pe
săptămână, a fost raportată o rată de răspuns de 67,3 % (incluzând o rată a RC de 28,6 %) măsurată prin
răspuns hematologic (proteina M). Pentru acest grup, rata de supravieţuire combinată la 1 an a fost de
88,1 %.
C opii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu bortezomib la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu mielom multiplu şi
cu limfom cu celule de mantă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
După administrarea intravenoasă în bolus a unei doze de 1,0 mg/m2 şi 1,3 mg/m2 la 11 pacienţi cu
mielom multiplu şi valori ale clearance-ului creatininei mai mari de 50 ml/min, mediile concentraţiilor
plasmatice maxime de bortezomib după prima doză au fost, de 57 şi respectiv 112 ng/ml. La
următoarele administrări, mediile concentraţiilor plasmatice maxime observate au fost cuprinse între 67
pâ nă la 106 ng/mL pentru doza de 1,0 mg/m
2 şi de la 89 la 120 ng/ml, pentru doza de 1,3 mg/m2.
În urma injectării intravenoase în bolus sau a injectării subcutanate a unei doze de 1,3 mg/m2 la pacienţi
cu mielom multiplu (n = 14 în grupul cu administrare intravenoasă, n = 17 în grupul cu administrare
subcutanată), expunerea sistemică totală după administrarea dozelor repetate (ASClast) a fost echivalentă
pentru administrările subcutanate şi intravenoase. Cmax după administrare subcutanată (20,4 ng/ml) a
fost mai mică decât după administrare IV (223 ng/ml). Raportul mediei geometrice ASClast a fost de
0,99 şi intervalele de încredere de 90% au fost 80,18% - 122,80%.
Distribuţia
Volumul mediu de distribuţie (Vd) al bortezomibului a variat între 1659 litri şi 3294 litri după
administrarea intravenoasă în doză unică sau doze multiple de 1,0 mg/m2 sau de 1,3 mg/m2 la pacienţii
cu mielom multiplu. Aceasta sugerează că bortezomibul se distribuie într -o mare măsură în ţesuturile
periferice. Într -un interval de concentraţii de bortezomib de la 0,01
μg/ml până la 1,0 μg/ml, la om,
legarea de proteinele plasmatice in vitro a atins o medie de 82,9%. Fracţia de bortezomib legată de
proteinele plasmatice nu a fost dependentă de concentraţie.
Biotransformare
Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani şi izoenzimejumane ale citocromului P450 expresie a
ADNc indică faptul că bortezomib este metabolizat oxidativ în principal via enzimele 3A4, 2C19 şi 1A2
ale citocromului P450. Calea metabolică principală este deborinarea pen tru a forma doi metaboliţi
31
deboronaţi care sunt ulterior hidroxilaţi la diferiţi metaboliţi. Metaboliţii deborinaţi ai bortezomibului nu
prezintă activitate de inhibare a proteazomului 26S.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare (t1 /2) al b ortezomibului după doze multiple a variat între
40- 193 de ore. Bortezomib este eliminat mai rapid după prima doză în comparaţie cu dozele ulterioare.
Mediile clear ance-ului corporal total a fost de 102 şi 112 l/oră după prima doză, pentru doze de 1,0
mg/m
2, respectiv de 1,3 mg/m2 şi a variat de la 15 la 32 l/oră şi 18 la 32 l/oră după doze ulterioare,
pentru doze de 1,0 mg/m2, respectiv de 1,3 mg/m2.
Grupe speciale de pacienţi
Disfuncţie hepatică
Efectul disfuncţiei hepatice asupra farmacocineticii bortezo mib a fost evaluat într-un studiu de fază I pe
perioada primului ciclu terapeutic, la 61 de pacienţi care au în principal tumori solide şi grade variate de
disfuncţie hepatică cu doze variate de bortezomib de la 0,5 la 1,3 mg/m
2.
Comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală, disfuncţia hepatică uşoară nu a alterat ASC a dozei
normalizate de bortezomib. Cu toate acestea, valorile ASC medii ale dozei normalizate au crescut cu
aproximativ 60% la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă. O doză de iniţiere mai scăzută
este recomandată la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă, iar aceşti pacienţi trebuie
monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2, tabelul 6).
Disfuncţie renală
A fost efectuat un studiu de farmacocinetică la pacienţi cu diverse grade de disfuncţie renală care au fost
clasificaţi în funcţie de valorile clearance-ului la creatinină (Cl Cr): funcţie renală normală
(Cl Cr
≥ 60ml/min şi 1,73m2, n=12), disfuncţie renală uşoară (Cl Cr=40- 59 ml/min şi 1,73m2, n=10),
disfuncţie renală moderată (Cl Cr=20- 39 ml/min şi 1,73m2, n=9) şi disfuncţie renală severă (Cl Cr<20
ml/min şi 1,73m2, n=3). A fost inclus în studiu şi un grup de pacienţi care efectuau dializă cărora li s -a
administrat tratament după dializă (n=8). Pacienţilor li s -a administrat bortezomib intravenos în doză de
0,7- 1,3mg/m
2 de două ori pe săptămână. Expunerea la bortezomib (ASC şi C max corectate în funcţie de
doză) au fost comparabile pentru toate grupurile (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
La e valuarea in vitro a aberaţiilor cromozomiale, utilizând celule ovariene de hamster chinezesc (CHO),
la concentraţii mici de 3,125
μg/ml, care a fost concentraţia cea mai mică studiată, bortezomibul a
prezentat un rezultat pozitiv privind activitatea clasto genică (aberaţii cromozomiale structurale).
Bortezomibul nu a prezentat genotoxicitate când a fost testat prin evaluarea mutagenităţii in vitro (testul
Ames) şi in vivo prin testul micronucleilor la şoarece.
Studiile de toxicitate asupra dezvoltării la şob olan şi iepure au prezentat efecte letale embrio- fetale la
doze toxice pentru femelă, dar nu şi toxicitate directă embrio -fetală la doze mai mici decât dozele toxice
pentru femela gestantă. Nu s -au realizat studii de fertilitate, dar evaluarea ţesuturilor implicate în funcţia
reproductivă a fost efectuată în studiile de toxicitate generală. Într -un studiu cu durata de 6 luni la
şobolan s -au observat efecte degenerative atât în testicule, cât şi în ovare. De aceea, este probabil ca
bortezomib să prezinte efe ct potenţial asupra fertilităţii masculine sau feminine. Nu s -au realizat studii
de dezvoltare peri - şi postnatală.
În studii multi- ciclu de toxicitate generală efectuate la şobolan şi maimuţă, principalele organe ţintă au
inclus tractul gastro -intestinal având ca rezultat vărsături şi/sau diaree; ţesuturile hematopoietic şi
limfatic rezultând citopenie în sângele periferic, atrofia ţesutului limfatic şi hipocelularitatea măduvei
osoase hematopoietice, neuropatie periferică (observată la maimuţă, şoarece şi câine) implicând axonii
nervilor senzitivi şi uşoare modificări la nivelul rinichiului. După întreruperea tratamentului, în toate
aceste organe ţintă s- a demonstrat o recuperare parţială până la totală.
Pe baza studiilor la animale, traversarea barierei h emato-encefalice de către bortezomib pare să fie
scăzută dacă aceasta există şi relevanţa la om nu este cunoscută.
32
Studiile farmacologice de siguranţă cardiovasculară efectuate la maimuţă şi câine au evidenţiat că doze
administrate intravenos de aproximat iv două până la trei ori doza clinică recomandată exprimată în
mg/m
2 sunt asociate cu creşteri ale frecvenţei cardiace, scăderea contractilităţii, hipotensiune arterială şi
letalitate. La câine, scăderea contractilităţii cardiace şi hipotensiunea arterială au prezentat răspuns la
intervenţia rapidă cu medicamente inotrop pozitive şi vasopresoare. Mai mult, în studii le efectuate la
câine s- a observat o creştere uşoară a intervalului QT corectat.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Man itol (E 421)
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon închis
3 ani
Soluţia reconstituită
S tabilitatea fizică şi chimică a soluţiei r econstituite a fost demonstrată pentru o durată de 8 ore , la
25°C /60% umiditate , la întuneric, păstrată în flaconul original şi/sau într -o seringă din polipropilenă .
Din punct de vedere microbi ologic, soluţia reconstituită trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată
imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului şi în
mod normal nu trebuie să depăşească 24 ore la 2- 8
oC, cu excepţia cazului în care reconstituirea/diluţia a
avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate .
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
Pentru condiţii de păstrare după reconstituir ea soluţiei, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon transparent din sticlă de tip I 10R ( volum nominal de 10 ml), prevăzut cu dop din cauciuc
bromobutilic şi capac albastru.
Fiecare cutie con ține un flacon pentru o singură utilizare.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Precauţii generale
Bortezomib este un medicament citotoxic. De aceea, VORTEMYEL trebuie manipulat şi preparat cu
prudenţă. Se recomandă utilizarea mănuşilor şi a alto r piese de îmbrăcăminte cu rol protector pentru a
preveni contactul cu pielea.
Tehnica aseptică trebuie respectată strict în timpul manipulării medicamentului VORTEMYEL
deoarece acesta nu conţine nici un conservant.
Au existat cazuri letale de administrare inadecvată a bortezomib pe cale intratecală. Bortezomib 1 mg
pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează numai pe cale intravenoasă, în timp ce
33
VORTEMYEL 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează intravenos sau subcutanat
VORTEM YEL nu trebuie administrat intratecal.
Instrucţiuni pentru reconstituire
VORTEMYEL trebuie reconstituit de un profesionist în domeniul sănătăţii.
Adminstrare intravenoasă
Fiecare flacon 10R (volum nominal de 10 ml) de VORTEMYEL trebuie reconstituit cu 3, 5 ml din
soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Dizolvarea pulberii liofilizate este completă în
mai puţin de 2 minute.
După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 1 mg de bortezomib. Soluţia reconstituită este limpede
şi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7.
Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual înainte de administrare, pentru a observa eventualele
particule sau modificări de culoare. Dacă este observată orice modifcare de culoare sau particule în
suspensie, soluţia re constituită trebuie eliminată.
Administrare subcutanată
Fiecare flacon 10R (volum nominal de 10 ml ) de VORTEMYEL trebuie reconstituit cu 1,4 ml din
soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Dizolvarea pulberii liofilizate este completă în
m ai puţin de 2 minute. După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 2,5 mg de bortezomib. Soluţia
reconstituită este limpede şi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7. Soluţia reconstituită trebuie
inspectată vizual înainte de administrare, pentru a o bserva eventualele particule sau modificări de
culoare. Dacă este observată orice modifcare de culoare sau particule în suspensie, soluţia reconstituită
trebuie eliminată.
Procedură pentru distrugerea adecvată a deşeurilor
VORTEMYEL este numai pentru folo sinţă unică.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l.
5, Rue Heienhaff
L ‐1736, Senningerberg
Luxemburg
8. N UMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7912/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iulie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
VORTEMYEL 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine bortezomib 3,5 mg (sub formă de ester manitol boronic ).
După reconstituire, 1 ml soluţ ie pentru injecţie subcutanată conţine bortezomib 2,5 mg.
După reconstituire, 1 ml soluţie pentru injecţie intravenoasă conţine bortezomib 1 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru sol uţie injectabilă
Pulbere sau aglomerat de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
VORTEMYEL administrat în monoterapie sau în asociere cu doxorubicină lipozomală pegylată sau
dexametazonă este indicat pentru tratamentul pacie nţilor adulţi cu mielom multiplu progresiv la care s-a
administrat anterior cel puţin un tratament şi la care s -a efectuat un transplant de celule stem
hematopoietice sau nu au indicaţie pentru un astfel de transplant.
VORTEMYEL în asociere cu melfalan ş i prednison este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu
mielom multiplu netrataţi anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu
transplant de celule stem hematopoietice.
VORTEMYEL în asociere cu dexametazonă sau cu dexametazonă şi talidomidă este indicat pentru
iniţierea tratamentului la pacienţii adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care sunt eligibili pentru
chimioterapie în doze mari, asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.
VORTEMYEL în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison este indicat în
tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom cu celule de mantă netrataţi anterior şi care nu sunt eligibili
pentru transplant de celule stem hematopoietice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi administrat sub supravegherea unui medic specialist şi cu experienţă în
utilizarea medicamentelor chimioterapice. VORTEMYEL trebuie reconstituit de un profesionist în
domeniul sănătăţii.
2
Doze pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv (pacienţi trataţi cu cel puţin o terapie anterioară)
Monoterapie
VORTEMYEL 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă
sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corp orală de două ori pe săptămână, timp
de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile.
Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament.
Se recomandă ca la pacienţi să se administrez e 2 cicluri terapeutice de VORTEMYEL după confirmarea
unui răspuns complet. De asemenea, se recomandă ca la pacienţii care răspund la tratament, dar la care
nu se obţine o remisiune completă, să se administreze un total de 8 cicluri terapeutice cu
VORTEMYE L. Între administrarea dozelor consecutive de VORTEMYEL trebuie păstrat un interval de
timp de cel puţin 72 ore.
Ajustări ale doz elor în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru monoterapie Tratamentul
cu VORTEMYEL trebuie întrerupt la apariţia oricărui efect toxic non- hematologic de Gradul 3 sau
hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia, după cum este prezentat mai jos (vezi şi pct. 4.4).
Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu VORTEMYEL poate fi reiniţiat cu o
doză scăzută cu 25% (de la 1,3 mg/m
2, scăzută la 1,0 mg/m2; de la 1,0 mg/m2, scăzută la 0,7 mg/m2).
Dacă efectele toxice nu se remit sau dacă reapar la cea mai mică doză, trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu VORTEMYEL, cu excepţia cazului în care beneficiul tratamentului
depăşeşte clar riscul.
Durere neuropatică şi/sau neuropatie periferică
Pacienţii cu durere neuropatică şi/sau neuropatie periferică determinată de administrarea de bortezomib
trebuie trataţi după cum este prezentat î n Tabelul 1 (vezi pct 4.4). Pacienţii cu neuropatie severă
preexistentă pot fi trataţi cu VORTEMYEL numai după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu.
Tabelul 1: Modificări recomandate* ale dozei la pacienţii cu neuropatie determinată de bortezomib
Severitatea neuropatiei Modificarea dozei
Gradul 1 (pierderea asimptomatică a
reflexelor tendinoase profunde sau
parestezii) fără dureri sau pierderea
funcţiei
Niciuna
Gradul 1 cu dureri sau gradul 2
(simptome moderate; limitarea
activităţilor cotidien e (AC)
instrumentale**))
Scăderea dozei de bortezomib la 1,0 mg/m2
sau
Schimbarea ritmului de administrare a bortezomib
la 1,3 mg/ m2 o dată pe săptămână
Gradul 2 cu dureri sau gradul 3
(simptome severe; limitarea AC de
autoîngrijire***)
Întreruperea tratamentului cu bortezomib până la
remiterea simptomelor de toxicitate. Când efectele
toxice s-au remis, se reiniţiază tratamentul cu
bortezomib, se scade doza la 0,7 mg/ m
2 o dată pe
săptămână
Gradul 4 (consecinţe cu risc letal; se
recomandă intervenţie imediată)
şi/sau neuropatie vegetativă severă
Se întrerupe tratamentul cu bortezomib
* Pe baza modificărilor dozelor în studiile de fază II şi III la pacienţi cu mielom multiplu şi a experienţei după
punerea pe piaţă. Clasificare pe baza Criteriilor Comune d e Toxicitate ale NCI, CTCAE v 4.0.
** AC instrumentale : se referă la gătit, mersul la cumpărături după alimente sau haine, folosirea telefonului,
gestionarea banilor, etc;
*** AC de autoîngrijire: se referă la spălat, îmbrăcat şi dezbrăcat, hrănire, folosi rea toaletei, administrarea
medicamentelor, fără a fi imobilizat la pat.
3
Asocierea terapeutică cu doxorubicina lipozomală pegylată
VORTEMYEL 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă
sau subcutanată în doz a recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp
de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile.
Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele
consecutive de VORTEMYEL trebuie să fie de minim 72 de ore.
Doxorubicina lipozomală pegylată se administrează în doză de 30 mg/ m
2 în ziua 4 a ciclului de
tratament cu VORTEMYEL , prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, administrată după injectarea
VORTEMYEL .
Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atâta timp cât pacienţii nu au prezentat
progresia bolii şi tolerează tratamentul. Pacienţii care au obţinut un răspuns complet pot continua
tratamen tul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspunsului complet, chiar dacă aceasta
înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pacienţii ale căror valori de paraproteină
continuă să scadă după 8 cicluri pot continua tratamentul atât timp cât terapia este tolerată şi continuă să
răspundă la acea sta.
Pentru informaţii suplimentare despre doxorubicina lipozomală pegylată, vezi Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru aceasta.
Asocierea terapeutică cu dexametazonă
VORTEMYEL 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă
sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp
de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de trata ment cu durata de 21 de zile.
Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele
consecutive de VORTEMYEL trebuie să fie de minim 72 de ore.
Dexametazona se administrează oral în doză de 20 mg în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 şi 12 din ciclul de
tratament cu VORTEMYEL .
La pacienţii care obţin un răspuns sau boala se stabilizează după 4 cicluri cu acest tratament asociat se
poate continua administrarea aceleiaşi asocieri pentru maxim 4 cicluri suplimentare. Pentru informaţii
suplimentare despre dexametazonă, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceasta.
Ajustarea dozei în asocierea terapeutică la pacienţi cu mielom multiplu progresiv
Pentru ajustarea dozei de VORTEMYEL în asocierea terapeutică urmaţi ghidurile de modificare a dozei
descrise mai sus în cazul monoterapiei.
Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule
stem hematopoietice
Asocierea terapeutică cu melfalan şi prednison
V ORTEMYEL 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă
sau subcutanată în asociere cu melfalan şi prednison administrate pe cale orală, după cum este prezentat
în Tabelul 2. O perioadă de 6 săptămâni este considerat ă a fi un ciclu de tratament. În cadrul Ciclurilor
1- 4, VORTEMYEL este administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 şi 32. În
cadrul Ciclurilor 5 -9, VORTEMYEL este administrat o dată pe săptămână în zilele 1, 8, 22 şi 29.
Interval ul de timp dintre dozele consecutive de VORTEMYEL trebuie să fie de minim 72 de ore.
Melfalan şi prednison trebuie administrate oral în zilele 1, 2, 3 şi 4 din prima săptămână a fiecărui ciclu
de tratament cu VORTEMYEL. Se administrează nouă cicluri ale ac estei asocieri terapeutice.
Tabelul 2: Doze recomandate pentru bortezomib, când este utilizat în asociere cu melfalan şi
prednison
Bortezomib de două ori pe săptămână (Ciclurile 1-4)
Săptămâna 1 2 3 4 5 6
B (1,3mg/m2) Zi 1 - - Zi 4 Zi 8 Zi 11 perioadă
de pauză
Zi 22 Zi 25 Zi 29 Zi 32 perioadă
de pauză
M (9 mg/m2)
P (60 mg/m2)
Zi 1 Zi 2 Zi 3 Zi 4 - - perioadă
de pauză
- - - - perioadă
de pauză
Bortezomib o dată pe săptămână (Ciclurile 5-9)
Săptămâna 1 2 3 4 5 6
B Zi 1 - - - Zi 8 perioadă Zi 22 Zi 29 perioadă
4
(1,3mg/m2) de pauză de pauză
M
(9 mg/m2)
P
(60 mg/m2)
Zi 1 Zi 2 Zi 3 Zi 4 - - perioadă
de pauză
- - - - perioadă
de pauză
B= Bortezomib; M = melfalan, P = prednison
Ajustările dozei în timp ul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru terapia asociată cu melfalan
şi prednison.
Înainte de începerea unui nou ciclu de tratament:
• Numărul de trombocite trebuie să fie
≥70 x 109/l şi numărul absolut de neutrofile trebuie să fie
>1,0 x 109/l
• Efectele toxice altele decât cele hematologice trebuie să se remită până la Gradul 1 sau valoarea
iniţială
Tabelul 3: Modificări ale dozei în timpul ciclurilor ulterioare ale terapiei cu bortezomib în asociere
cu melfalan şi prednison
Toxicitate Modificarea dozei sau întreruperea
tratamentului
Toxicitate hematologică în timpul unui ciclu
• Dacă în ciclul anterior se observă
neutropenie sau trombocitopenie prelungită de Grad
4 sau trombocitopenie cu hemoragie
În următorul ciclu trebuie avută în vedere scăderea
dozei de melfalan cu 25%.
• Dacă numărul de trombocite 3 doze în
timpul administrării de două ori pe
săptămână sau > 2 doze în timpul
administrării o dată pe săptămână)
Doza de VORTEMYEL trebuie scăzută cu un nivel
(de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la
0,7 mg/m2)
Toxicitate alta decât cea hematologică de Gradul
≥ 3
Tratamentul cu VORTEMYEL trebuie întrerupt
până când simptomele toxicităţii s -au remis la
Gradul 1 sau valoarea iniţială. Apoi,
VORTEMYEL poate fi reiniţiat cu o scădere de un
nivel a dozei (de la 1,3 mg/m
2 la 1 mg/m2, sau de la
1 mg/m2 la 0,7 mg/m2). Pentru durere neuropatică
şi/sau neuropatie periferică asociate cu
VORTEMYEL , se menţine şi/sau se modifică
VORTEMYEL după cum este prezentat în Tabelul
1.
Pentru informaţii suplimentare privind melfalan şi pred nison, citiţi Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru aceste medicamente.
Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule
stem hematopoietice (terapie de inducţie)
Asocierea terapeutică cu dexa metazonă
VORTEMYEL 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă
sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp
de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca par te a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile.
Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor
consecutive de VORTEMYEL trebuie păstrat un interv al de timp de cel puţin 72 ore.
Dexametazona se admi nistrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale
ciclului de tratament cu VORTEMYEL.
Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice.
5
Asocierea terapeutică cu dexametazonă şi talidomidă
VORTEMYEL 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă
sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp
de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 28 de zile.
Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor
consecutive de VORTEMYEL trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.
Dexametazona se administrează pe cale orală în d oză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale
ciclului de tratament cu VORTEMYEL.
Talidomida se administrează pe cale orală în doză de 50 mg zilnic în zilele 1- 14 şi, dacă este tolerată,
doza este crescută ulterior la 100 mg în zilele 15- 28 şi apoi, poate fi crescută la 200 mg zilnic, începând
cu ciclul 2 (a se vedea Tabelul 4).
Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice. Se recomandă administrarea a 2 cicluri
suplimentare la pacienţii care au cel puţin un răspuns partial.
Tab elul 4: Doze pentru asocierea terapeutică cu bortezomib la pacienţii cu mielom multiplu
netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice
B+ Dx Ciclurile 1 până la 4
Săptămâna 1 2 3
B (1,3 mg/m2) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de pauză
Dx 40 mg Ziua 1,2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11
B+Dx+T Ciclul 1
Săptămâna 1 2 3 4
B (1,3 mg/m2) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de
pauză
Perioadă de
pauză
T 50 mg Zilnic Zilnic - -
T 100 mga - - Zilnic Zilnic
Dx 40 mg Ziua 1,2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 - -
Ciclurile 2 până la 4b
B (1,3 mg/m2) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de
pauză
Perioadă de
Pauză
T 200 mga Zilnic Zilnic Zilnic Zilnic
Dx 40 mg Ziua 1,2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 - -
B= Bortezomib ; Dx=dexametazonă; T=talidomidă
a Doza de talidomidă este crescută la 100 mg din săptămâna 3 a ciclului doar dacă este tolerată doza de 50 mg şi la 200 mg
din ciclul 2 în cazul în care doza de 100 mg este tolerată.
b Pacienţilor care obţin cel puţin un răspuns parţial după 4 cicluri li se pot administra 6 cicluri
Ajustarea dozei la pacienţii care sunt eligibili pentru transplant
Pentru ajustările dozei de VORTEMYEL în caz de neuropatie vezi Tabelul 1.
În plus, când VORTEMYEL se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie
avută în vedere reducerea corespunzătoare a dozei acestora, în cazul apariţiei toxicităţilor, în
conformitate cu recomandările din Rezumatul caracteristicilor produsului.
Doze la pacienţi cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrataţi anterior
As ocierea terapeutică cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (B R-CAP)
VORTEMYEL 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injecţie intravenoasă sau
subcutanată la doza recomandată de 1,3 mg/m
2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de
două săptămâni, în zilele 1, 4, 8, şi 11, urmată de o perioadă de pauză de 10 zile în zilele 12- 21. Această
perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă administrarea a şase
cicluri de VORTEMYEL , deşi în cazul pacienţilor care înregistrează răspuns pentru prima dată în ciclul
6, se pot administra încă două cicluri suplimentare de VORTEMYEL. Trebuie să treacă cel puţin 72 de
ore între dozele consecutive de VORTEMYEL.
6
Următoarele medicamente se adm inistrează în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament cu VORTEMYEL cu
durata de 3 săptămâni, prin perfuzie intravenoasă: rituximab la doza de 375 mg/m2, ciclofosfamidă la
doza de 750 mg/m2 şi doxorubicină la doza de 50 mg/m2.
Prednison se administrează oral l a doza de 100 mg/m2 în zilele 1, 2, 3, 4 şi 5 a fiecărui ciclu de
tratament cu VORTEMYEL .
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului administrat pacienţilor cu limfom cu celule de mantă netrataţi
anterior
Înainte de iniţierea unui nou ciclu de tratament:
• Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 100.000 celule/
μl iar numărul absolut de neutrofile
( NNAN) trebuie să fie
≥ 1.500 celule/μl
• Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 75.000 celule/
μl la pacienţii cu infiltraţii la nivelul
măduvei osoase sau cu sechestr are splenică
• Hemoglobina
≥ 8 g/dL
• Toxicităţile non- hematologice trebuie să se fi remis la gradul 1 sau la nivelul iniţial.
Tratamentul cu VORTEMYEL trebuie întrerupt la apariţia oricăror toxicităţi non -hematologice
≥ grad 3
asociate tratamentului cu VORTE MYEL (cu excepţia neuropatiei) sau a toxicităţilor hematologice
≥
grad 3 (vezi şi pct. 4.4). Pentru ajustarea dozei vezi Tabelul 5 de mai jos.
În cazul toxicităţilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite,
conform p racticii standard locale. Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de
stimulare a coloniilor de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament.
Trebuie avută în vedere transfuzia de trombocite pent ru tratamentul trombocitopeniei în cazurile în care
este clinic indicată.
Tabelul 5: Ajustări ale dozei în timpul tratamentului la pacienţi cu limfom cu celule de mantă
netratat anterior
Toxicitate Modificarea sau amânarea dozei
Toxicitate hematologică
• Neutropenie ≥ grad 3 însoţită de febră,
neutropenie de grad 4 ce durează peste 7 zile,
număr de trombocite < 10000 celule/ μl
Terapia cu VORTEMYEL trebuie amânată timp
de până la 2 săptămâni până când pacientul are
NAN
≥ 750 celule/ μl şi un număr de t rombocite ≥
25000 celule/μl.
• Dacă, după amânarea tratamentului cu
VORTEMYEL toxicitatea nu se remite, aşa
cum este definit mai sus, atunci tratamentul
cu VORTEMYEL trebuie întrerupt.
• Dacă toxicitatea se remite, adică pacientul are
NAN
≥ 750 celule/ μl şi număr de
trombocite
≥ 25000 celule/ μl, VORTEMYEL se
poate reiniţia la o doză scăzută cu o treaptă (de la
1,3 mg/m
2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la 0,7
mg/m2).
• Dacă numărul de trombocite
< 25000 celule/ μl sau NAN < 750 celule/ μl în
ziua de administrar e a VORTEMYEL (în afară de
Ziua 1 a fiecărui ciclu)
Terapia cu VORTEMYEL trebuie amânată
Toxicităţi non-hematologice de grad ≥ 3
considerate ca fiind asociate bortezomib
Terapia cu VORTEMYEL trebuie amânată până
la remisiunea simptomelor de toxicitate la gradul
2 sau mai bine. Apoi, VORTEMYEL se poate
reiniţia la o doză scăzută cu o treaptă (de la 1,3
mg/m
2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la 0,7
mg/m2). În cazul durerii neuropate şi/sau
neuropatiei periferice asociate terapiei cu
bortezomib, aceasta trebuie amânată şi/sau
modificată după cum este prezentat în Tabelul 1.
7
În plus, dacă VORTEMYEL se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie
avută în vedere reducerea corespunzătoare a dozei acestor medicamente în cazul apariţiei toxi cităţilor,
conform recomandărilor din Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici
Nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu vârsta peste 6 5 de
ani cu mielom multiplu sau cu limfom cu celule de mantă.
Nu există studii privind utilizarea bortezomib la pacienţii vârstnici cu mielom multiplu netrataţi ante rior
care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asocia tă cu transplant de celule stem
hematopoietice. Prin urmare, la această categorie de pacienţi nu se pot face recomandări privind doza.
Într -un studiu, la pacienţii netratati anterior pentru limfom cu celule de mantă, 42,9% şi 10,4% dintre
pacienţii expuşi la bortezomib au avut vâ rste cuprinse între 65 şi 74 ani şi respectiv vârste
≥ 75 de ani.
La pacienţii cu vârs ta
≥ 75 ani, ambele scheme terapeutice, B R-CAP, precum şi R -CHOP, au fost mai
puţin tolerate (vezi pct 4.8).
Disfuncţie hepatică
Pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară nu necesită ajustarea dozei şi trebuie trataţi cu doza recomandată.
La pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă la care trebuie iniţiat tratamentul cu
VORTEMYEL cu o doză scăzută de 0,7 mg/m
2 per administrare în cursul primului ciclu de tratament,
poate fi luată în considerare creşterea ulterioară a dozei la 1,0 mg/m2 sau scăderea ulterioară a dozei la
0,5 mg/m2, în funcţie de tolerabilitatea pacientului (vezi tabelul 6 şi pct. 4.4 şi 5.2).
Tabelul 6: Modificarea dozei iniţiale recomandate de bortezomib la pacienţii cu insuficienţă
hepatică
Gradul
insuficienţei
hepatice*
Valorile
bilirubinemiei
Valorile serice ale
TGO (AST)
Modificarea dozei iniţale
Uşoară ≤ 1,0x LSVN > LSVN Niciuna
> 1,0x-1,5x LSVN Oricare Niciuna
Moderată > 1,5x-3x LSVN Oricare Se reduce doza de VORTEMYEL la 0,7
mg/m2 în primul ciclu de tratament. Se va
lua în considerare creşterea dozei la 1,0
mg/m2 sau scăderea ulterioară a dozei la
0,5 mg/m2 în următoarele cicluri
terapeutice, în funcţie de tolerabilitatea
pacientului.
Severă > 3x LSVN Oricare
Abrevieri: TGO = transaminaza glutamil oxalacetică serică;
AST = aspartat aminotransferaza; LSVN = limita superioară a valorilor normale
* Pe baza clasificării Grupului de Lucru privind Disfuncţia de Organ din cadrul NCI pent ru încadrarea tipului de insuficienţă
hepatică (uşoară, moderată, severă).
Disfuncţia renală
La pacienţii cu disfuncţie renală uşoară până la moderată (Clearance- ul creatininei [Cl
Cr ] > 20ml/min
şi 1,73 m2) farmacocinetica bortezomibului nu este influe nţată; prin urmare, la aceşti pacienţi nu este
necesară modificarea dozei. Nu se cunoaşte dacă farmacocinetica bortezomib este influenţată la
pacienţii cu disfuncţie renală severă care nu efectuează şedinţe de dializă (Cl Cr<20ml/min şi 1,73 m2).
Deoarece dializa poate scădea concentraţia plasmatică de bortezomib, VORTEMYEL trebuie
administrat după dializă (vezi pct. 5.2).
8
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea bortezomib nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi
pct. 5.1 şi 5.2). Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
VORTEMYEL 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este destinat pentru administrar e intravenoasă
sau subcutanată.
Nu trebuie folosite alte căi de administrare pentru VORTEMYEL. Administrarea intratecală a condus la
deces.
Injecţie intravenoasă
S oluţi a reconstituită VORTEMYEL 3,5 mg se administrează sub formă de injecţie intravenoasă în
bolus, timp de 3- 5 secunde, printr-un cateter intravenos plasat periferic sau central, urmată de spălare cu
o s oluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Intervalul de timp dintre dozele consecutive de
VORTEMYEL trebuie să fie de minim 72 de ore.
Injecţie subcutanată
Soluţi a reconstituită VORTEMYEL 3,5 mg se administrează subcutanat la nivelul coapse lor (dreaptă
sau stângă) sau abdomenului (partea dreaptă sau partea stângă). Soluţia trebuie injectată subcutanat,
într-un unghi de 45- 90°. Locurile de injectare trebuie schimb ate pentru injectări succesive.
Dacă în timpul injectării subcutanate de VORTEMYEL apar reacţii locale la nivelul locului de injectare,
fie se poate administra subcutanat o soluţie cu o concetraţie mai mică de VORTEMYEL
(VORTEMYEL 3,5 mg se reconstituie cu 1 mg/ml în loc de 2,5 mg/ml) sau se recomandă trecerea la
injectare intravenoasă.
Atunci când VORTEMYEL se administrează în asociere cu alte medicamente, se va lua în considerare
Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente pentru instrucţiuni de administrare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţ a activă, bor sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Infiltrat pulmonar acut difuz şi pericardită.
Atunci când VORTEMYEL se administrează în asociere cu alt medicament, vă rugăm să consultaţi
Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente pentru contraindicaţii suplimentare.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când VORTEMYEL se administrează în asociere cu alte medicamente, trebuie luat în
considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pen tru aceste medicamente, înainte de iniţierea
tratamentului cu VORTEMYEL . Atunci când se utilizează talidomida, este necesară o atenţie deosebită
în vederea depistării sarcinii şi a necesităţii prevenirii acesteia (vezi pct. 4.6).
Administrare intratecală
Au existat cazuri de deces ca urmare a administrării intratecale inadecvate a bortezomib. Bortezomib
1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează numai pe cale intravenoasă, în timp ce
bortezomib 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se adm inistrează pe cale intravenoasă sau
subcutanată. Bortezomib nu trebuie administrat pe cale intratecală.
Toxicitate gastro -intestinală
Efectele toxice gastro -intestinale, incluzând greaţă, diaree, vărsături şi constipaţie sunt foarte frecvente
în timpul tr atamentului cu bortezomib. Au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de ileus (vezi pct.
4.8). De aceea pacienţii cu constipaţie trebuie atent monitorizaţi.
Toxicitate hematologică
Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu efecte toxice h ematologice (trombocitopenie,
neutropenie şi anemie). În studiile desfăşurate la pacienţi cu mielom multiplu recidivant care au fost
trataţi cu bortezomib şi la pacienţii cu LCM netrataţi anterior cărora li s -a administrat bortezomib în
9
asociere cu rituxim ab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (B R-CAP), unul din cele mai frecvente
efecte toxice hematologice a fost trombocitopenia tranzitorie. Valoarea trombocitelor era cea mai
scăzută în Ziua 11 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib şi de obicei revenea la valorile iniţiale
până la ciclul următor. Nu s -a evidenţiat trombocitopenie cumulativă. Valoarea medie a numărului
minim de trombocite deter minat a fost de aproximativ 40% din valoarea iniţială în studiile cu
monoterapie în mielomul multiplu ş i de 50% în studiul pentru LCM. La pacienţii cu mielom în stadiu
avansat severitatea trombocitopeniei s- a corelat cu numărul de trombocite anterior tratamentului: la
pacienţii cu număr iniţial de trombocite 75000/
µl, numai 14% din 309 pacienţi au prezentat în timpul studiului un număr
de trombocite
≤ 25000/µl .
La pacienţi i cu LCM (studiul LYM -3002), s -a observat o frecvenţă crescută (56,7% comparativ cu
5,8%) de apariţie a trombocitopeniei de grad
≥ 3 la grupul de tratament cu bortezomib (B R-CAP)
comparativ cu grupul de tratament fără bortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină
şi prednison [R -CHOP]). Cele două grupuri de tratament au fost similare în ceea ce priveşte incidenţa
globală a evenimentelor hemoragice de toate gradele (6,3% în grupul de tratament BR-CAP şi 5,0% în
grupul R -CHOP) precum şi a e venimentelor hemoragice de grad 3 şi superior (B R-CAP: 4 pacienţi
[1,7%]; R -CHOP: 3 pacienţi [1,2% ]). În grupul de tratament cu B R-CAP, 22,5% dintre pacienţi au
primit transfuzii cu trombocite comparativ cu 2,9% din pacienţii din grupul de tratament cu
R -C HOP.
Hemoragiile gastrointestinale şi intracerebrale au fost raportate în asociere cu terapia cu bortezomib.
Prin urmare, numărul de trombocite trebuie monitorizat înainte de administrarea fiecărei doze de
VORTEMYEL . Tratamentul cu VORTEMYEL trebuie între rupt în cazul în care numărul de trombocite
este <25000/
µl sau în cazul asocierii cu melfalan şi prednison, dacă numărul de trombocite este
≤ 30000/µl (vezi pct. 4.2). Beneficiul potenţial al tratamentului trebuie evaluat atent comparativ cu
riscurile, în special în cazul trombocitopeniei moderate până la severă şi a factorilor de risc pentru
hemoragie.
Hemoleucograma completă (HLG) cu formula leucocitară , incluzând numărătoarea trombocitelor,
trebuie monitorizată frecvent în timpul tratamentului cu VORTEM YEL. Transfuzia de trombocite
trebuie avută în vedere atunci când este clinic indicată (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu LCM, s -a observat neutropenie tranzitorie reversibilă între ciclurile de tratament, fără
dovezi de neutropenie cumulativă. Valoarea neut rofilelor era cea mai scăzută în Ziua 11 a fiecărui ciclu
de tratament cu bortezomib şi de obicei revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. În studiul
LYM -3002, s -au administrat factori de stimulare a coloniilor la 78% dintre pacienţ ii din braţul de
tratament cu B R-CAP şi la 61% dintre pacienţii din braţul de tratament cu R -CHOP. Deoarece pacienţii
cu neutropenie prezintă un risc crescut de infecţii, aceştia trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor
şi simptomelor de infecţie şi trebuie trata ţi cu promptitudine. În cazul toxicităţilor hematologice se pot
administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii locale standard . Trebuie
avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a coloniilor de gr anulocite în cazul
întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament (vezi pct.4.2).
Reactivarea virusului Herpes zoster
Profilaxia antivirală este recomandată la pacienţii trataţi cu bortezomib. Într-un studiu clinic de fază III
efectuat la p acienţi cu mielom multiplu netrata ţi anterior, incidenţa globală a reactivării virusului Herpes
zoster a fost mai frecventă la pacienţii trataţi cu Bortezomib+Melfalan+Prednison comparativ cu
Melfalan+Prednison (14% comparativ cu 4%).
La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), incidenţa infecţiilor cu virusul Herpes zoster a fost de 6 ,7%
în braţul de tratament cu B R-CAP şi de 1,2% în braţul de tratament cu R -CHOP (vezi pct. 4.8).
Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB)
În cazurile când rituximab este utilizat în asociere cu bortezomib, înainte de iniţierea tratamentului
trebuie să se efectueze întotdeauna screening -ul pentru VHB la pacienţii cu risc de infecţie cu VHB.
Purtătorii de hepatita B şi pacienţii cu antecedente de hepatită B trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru
10
apariţia semnelor clinice şi de laborator de infecţie activă cu VHB în timpul şi după terapia de asociere
cu rituximab şi bortezomib. Trebuie avută în vedere profilaxia antivirală. Consultaţi Rezumatul
caracteristicilor produsul ui pentru informaţii suplimentare.
Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)
L a pacienţii trataţi cu bortezomib au fost raportate cazuri foarte rare , de cauză necunoscută, de infecţie
cu virus John Cunningham (JC), determinând LMP şi deces. Pacienţi lor diagnosticaţi cu LMP li s-a
administrat anterior sau concomitent tratament imunosupresor. Cele mai multe cazuri de LMP au fost
diagnosticate nu mai târziu de 12 luni de la administrarea primei doze de bortezomib . Pacienţii trebuie
monitorizaţi la inter vale regulate de timp pentru orice simptome sau semne neurologice noi sau agravate
care ar putea sugera LMP ca parte a diagnosticului diferenţial al problemelor de la nivel SNC. Dacă se
suspectează un diagnostic de LMP, pacienţii trebuie să se adreseze unu i specialist în LMP şi trebuie
iniţiate măsuri corespunzătoare de diagnostic pentru LMP. Se întrerupe tratamentul cu bortezomib în
cazul în care LMP este diagnosticat.
Neuropatie periferică
Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu neuropat ie periferică predominant senzorială.
Cu toate acestea, s -au raportat cazuri de neuropatie motorie severă cu sau fără neuropatie periferică
senzorială. Incidenţa neuropatiei periferice creşte la începutul tratamentului şi s- a observat că este
maximă în tim pul ciclului 5 de tratament.
Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor pentru simptome de neuropatie cum sunt senzaţie de
arsură, hiperestezie, hipoestezie, parestezie, disconfort, durere neuropatică sau senzaţie de slăbiciune.
În cadrul studiului de fază III care a comparat bortezomib administrat intravenos şi administrat
subcutanat, incidenţa evenimentelor de neuropatie periferică de grad ≥ 2 a fost de 24% pentru grupul la
care tratamentul s- a administrat prin injecţie subcutanată şi de 41% pentru grupul la care tratamentul s -a
administrat prin injecţie intravenoasă (p=0,0124). Neuropatia periferică de grad ≥ 3 a apărut la 6%
dintre pacienţii din grupul de tratament cu administrare subcutanată în comparaţie cu 16% în grupul de
tratament cu adminis trare intravenoasă (p=0,0264). Incidenţa neuropatiei periferice de toate gradele în
cazul administrării intravenoase de bortezomib a fost mai redusă în studiile anterioare cu bortezomib
administrat intravenos în comparaţie cu studiul MMY - 3021.
Pacienţii la care apare sau se agravează neuropatia periferică, trebuie supuşi unei evaluări neurologice şi
pot necesita o ajustarea a dozei, a schemei de tratament cu bortezomib sau a căii de administrare la cea
subcutanată (vezi pct. 4.2).Neuropatia a fost tratată cu terapie de susţinere şi alte terapii.
La pacienţii cărora li se administrează bortezomib în asociere cu medicamente cunoscute ca fiind
asociate cu neuropatia (de exemplu talidomidă) trebuie avută în vedere monitorizarea precoce şi
regulată a simptomel or de neuropatie cauzată de tratament, împreună cu o evaluare neurologică şi
trebuie luată în considerare o reducere corespunzătoare a dozei sau întreruperea permanentă a
tratamentului.
În anumite cazuri există şi o componentă de neuropatie vegetativă cu reacţii adverse cum sunt
hipotensiunea arterială ortostatică şi constipaţia severă cu ileus, în plus faţă de neuropatia periferică.
Informaţiile despre neuropatia vegetativă şi rolul acesteia la aceste reacţii adverse sunt limitate.
Convulsii
La pacienţii fără antecedente de convulsii sau epilepsie s -au raportat mai puţin frecvent convulsiile.
Când se tratează pacienţi cu orice factori de risc pentru convulsii, sunt necesare precauţii speciale.
Hipotensiune arterială
Tratamentul cu bortezomib se asociază frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală.
Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare până la moderate şi apar în timpul tratamentului. La pacienţii
la care a apărut hipotensiune arterială ortostatică în timpul tratamentului cu bortezomib (i njectare
intravenoasă) nu s -a evidenţiat existenţa hipotensiunii arteriale ortostatice anterior tratamentului cu
bortezomib. La majoritatea pacienţilor a fost necesar un tratament pentru hipotensiunea arterială
11
ortostatică. O mică parte dintre pacienţii cu hipotensiune arterială ortostatică au prezentat episoade de
sincopă. Hipotensiunea arterială ortostatică/posturală nu a avut o legătură strânsă cu administrarea in
bolus a medicamentului bortezomib. Nu se cunoaşte mecanismul acestui eveniment, deşi o componentă
poate fi datorată neuropatiei vegetative. Neuropatia ve getativă poate avea legătură cu bortezomib sau
bortezomib poate agrava o afecţiune preexistentă, cum este neuropatia diabetică sau amiloidă. Se
recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de sincopă şi la care se administrează medicamente
cunoscute ca fiind asociate cu hipotensiunea arterială; sau la pacienţii deshidrataţi din cauza diareei sau
a vărsăturilor recurente. Tratamentul hipotensiunii arteriale ortostatice/posturale poate include aj ustarea
dozelor de antihipertensive, rehidratarea sau administrarea de mineralocorticoizi şi/sau de
simpatomimetice. Pacienţii trebuie instruiţi să se adreseze medicului dacă apar simptome de ameţeală,
confuzie sau leşin.
Sindrom de encefalopatie posterio ară reversibilă (SEPR)
Au fost raportate cazuri de SEPR la pacienţii cărora li s -a admin istrat bortezomib. SEPR este o boală
neurologică rară, cu evoluţie rapidă, deseori reversibilă, care se manifestă prin crize convulsive,
hipertensiune arterială, cefale e, letargie, confuzie, cecitate şi alte tulburări neurologice şi oculare.
Imagistica cerebrală, de preferinţă imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM), este utilizată pentru a
confirma diagnosticul. La pacienţii care dezvoltă SEPR, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.
Insuficienţă cardiacă
În timpul tratamentului cu bortezomib s -au raportat dezvoltarea în mod acut sau agravarea insuficienţei
cardiace congestive şi/sau apariţia scăderii fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng. Retenţia lichidiană
poate fi un factor predispozant pentru semnele şi simptomele de insuficienţă cardiacă. Pacienţii cu
factori de risc pentru cardiopatie sau cardiopatie prezentă trebuie monitorizaţi atent.
Electrocardiograma
În studii clinice s -au observat cazuri izolate de prelungire a intervalului QT, fără a fi stabilită cauza.
Tulburări pulmonare
La pacienţii trataţi cu bortezomib s-au raportat rar boli pulmonare infiltrative difuze acute de etiologie
necunoscută precum pneumonie, pneumonie interstiţială, infiltrat pulm onar şi sindrom de detresă
respiratorie acută (SDRA) (vezi pct. 4.8). Unele dintre aceste evenimente au fost letale. Se recomandă
efectuarea unei radiografii toracice înainte de iniţierea tratamentului pentru a servi ca referinţă pentru
eventuale modificăr i pulmonare post tratament.
În eventualitatea unor simptome pulmonare noi sau agravate (de exemplu, tuse, dispnee) trebuie evaluat
prompt diagnosticul şi pacienţii trebuie trataţi corespunzător. Înainte de a continua terapia cu
bortezomib trebuie luat în considerare raportul risc/beneficiu.
Într -un studiu clinic, doi pacienţi (din doi) la care s -au administrat doze mari de citarabină (2 g/m
2 pe zi)
în perfuzie continuă timp de 24 ore, în asociere cu daunorubicină şi bortezomib, pentru leucemie
mieloidă acută recidivantă, au decedat prin SDRA la scurt timp de la debutul tratamentului, şi studiul a
fost încheiat. De aceea, acest regim specific, cu administrare concomitentă de citarabină în doze mari (2
g/m
2 pe zi) prin perfuzie continuă pe durata a 24 de ore , nu este recomandat.
Disfuncţie renală
Complicaţiile renale sunt frecvente la pacienţii cu mielom multiplu. Pacienţii cu disfuncţie renală
trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Disfuncţie hepatică
Bortezomib este metabolizat de enzimele hep atice. Expunerea la bortezomib este crescută la pacienţii cu
disfuncţie hepatică moderată sau severă; aceşti pacienţi trebuie trataţi cu doze scăzute de VORTEMYEL
şi monitorizaţi atent pentru toxicitate (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
12
Reacţii hepatice
S-au raport at cazuri rare de insuficienţă hepatică la pacienţii trataţi cu bortezomib şi cărora li s-au
administrat concomitent medicamente şi care aveau boli grave asociate. Alte reacţii hepatice raportate
includ creşteri ale enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie ş i hepatită. Aceste modificări pot fi reversibile
după întreruperea tratamentului cu bortezomib (vezi pct. 4.8).
Sindromul de liză tumorală
Deoarece bortezomib este o substanţă citotoxică, poate distruge rapid celulele maligne plasmatice şi
celulele LCM şi pot să apară complicaţiile sindromului de liză tumorală. Pacienţii cu impregnare
neoplazică mare, anterior tratamentului sunt expuşi riscului de sindrom de liză tumorală. Aceşti pacienţi
trebuie monitorizaţi atent şi trebuie luate precauţiile adecvate.
A dministrarea concomitentă de medicamente
Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi atent când li se administrează bortezomib în asociere cu inhibitori
puternici ai CYP3A4. Se recomandă prudenţă când bortezomibul se administrează în asociere cu
substraturi ale enzimelor CYP3A4 sau CYP2C19 (vezi pct. 4.5).
La pacienţii la care se administrează oral medicamente hipoglicemiante este necesară confirmarea unei
funcţii hepatice normale şi trebuie manifestată prudenţă (vezi pct. 4.5).
Reacţii potenţial mediate prin c omplexe imune
S-au raportat, mai puţin frecvent, reacţii potenţiale mediate prin complexe imune, cum ar fi reacţii de tip
boala serului, poliartrită cu erupţii cutanate tranzitorii şi glomerulonefrită proliferativă. Dacă apar reacţii
grave, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro demonstrează că bortezomib este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19,
2D6 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Având ca argum ent contribuţia limitată (7%) a CYP2D6 la
metabolizarea bortezomibului, nu se aşteaptă ca fenotipul metabolizatorului slab al CYP2D6 să afecteze
distribuţia generală a bortezomibului.
Un studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului ketoc onazolului, un inhibitor potent
al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o creştere medie a
ASC pentru bortezomib de 35% (IÎ
90% [1,032 la 1,772], bazat pe datele de la 12 pacienţi. De aceea,
pacienţii trebuie să fie a tent monitorizaţi atunci când li se administrează bortezomib concomitent cu
inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, ritonavir).
Într -un studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului omeprazolului, un inhibitor
potent al CYP2 C19 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s -a evidenţiat un
efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 17 pacienţi.
Într -un studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efect ului rifampicinei, un inductor potent
al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o medie a ASC pentru
bortezomib de 45%, bazat pe datele obţinute de la 6 pacienţi. De aceea, nu se recomandă utilizarea
concomitentă a bor tezomib cu inductori potenţi de CYP3A4 (de exemplu rifampicină, carbamazepină,
fenitoină, fenobarbital şi sunătoare), din moment ce eficacitatea poate fi scăzută.
În acelaşi studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului dexametazonei, un inductor
mai slab al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s -a evidenţiat
niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 7
pacienţi.
Un studiu de interacţiune medicamentoas ă efectuat pentru evaluarea efectului combinaţiei melfalan -
prednison asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos) a demonstrat o creştere a ASC
medie a bortezomib de 17%, pe baza datelor obţinute de la 21 pacienţi. Aceasta nu este considerat ă
relevantă din punct de vedere clinic.
13
În timpul studiilor clinice, la pacienţii diabetici trataţi cu medicamente antidiabetice orale s -au raportat
mai puţin frecvent şi frecvent hipoglicemie şi hiperglicemie. Pacienţii trataţi cu antidiabetice orale şi la
care se administrează bortezomib pot necesita monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozei de
antidiabetice orale.
4.6 Fertiltatea, sarcina şi alăptarea
Contracepţia la bărbaţi şi femei
În timpul tratamentului şi trei luni după tratament, pa cienţii bărbaţi şi femei aflaţi la vârsta fertilă trebuie
să utilizeze măsuri contraceptive eficiente.
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la bortezomib în timpul sarcinii. Potenţialul teratogen
al bortezomibului nu a fost complet s tudiat.
În studiile preclinice, bortezomibul administrat la cele mai mari doze tolerate de femelele gestante nu a
prezentat efecte asupra dezvoltării embrionului /fetusului la şobolan şi iepure. Nu s -au efectuat studii la
animale pentru a determina efecte le bortezomibului asupra parturiţiei şi dezvoltării postnatale (vezi pct.
5.3). Bortezomib nu trebuie administrat în timpul sarcinii, decât dacă starea clinică a femeii necesită
tratament cu bortezomib.
Dacă bortezomib se utilizează în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul
tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informată despre riscurile potenţiale pentru făt.
Talidomida este o substanţă activă cu efect teratogen cunoscut la om, care produce malformaţii
congenitale care pu n în pericol viaţa. Talidomida este contraindicată în timpul sarcinii şi la femeile
aflate la vârsta fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite criteriile din programul de prevenire
a sarcinii. Pacienţii la care se administrează bortezomib în asociere cu talidomida trebuie să participe la
programul de prevenire a sarcinii în timpul utilizării talidomidei. Pentru informaţii suplimentare, vă
rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru talidomidă.
Alăptarea
La om, nu se cuno aşte dacă bortezomib se elimină în laptele matern. Din cauza potenţialului
medicamentului bortezomib de a determina reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, alăptarea trebuie
întreruptă pe perioada tratamentului cu bortezomib.
Fertilitatea
Nu a fost stu diată fertilitatea în cazul utilizării de bortezomib (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
VORTEMYEL poate avea o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. VORTEMYEL poate fi asociat foarte frecvent cu oboseală, frecvent cu ameţeli, mai puţin
frecvent cu sincopă şi frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală sau cu vedere înceţoşată.
În consecinţă, pacienţii trebuie să fie prudenţi când conduc vehi cule sau folosesc utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse grave mai puţin frecvente raportate în timpul tratamentului cu bortezomib includ
insuficienţa cardiacă, sindromul de liză tumorală, hipert ensiunea pulmonară, sindromul de encefalopatie
posterioară reversibilă, afecţiunile pulmonare infiltrative difuze acute şi, rar, neuropatia vegetativă.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu bortezomib sunt greaţa, diareea,
constipaţia, vărsăturile, fatigabilitatea, febra, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia
periferică (inclusiv senzorială), cefaleea, parestezia, scăderea apetitului alimentar, dispneea, erupţia
cutanată tranzitorie, herpesul zoster şi mialgia.
14
Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse
Mielom multiplu
Reacţiile adverse menţionate în Tabelul 7 au fost considerate de către investigatori a avea cel puţin o
relaţie cauzală, posibilă sau probabilă cu bortezomib. Aceste reacţii adverse au la bază un set integrat de
date ce provin de la 5 476 pacienţi, dintre care 3 996 pacienţi au fost trataţi cu bortezomib în doză de 1,3
mg/m
2 şi au fost incluşi în Tabelul 7.
La nivel global, bortezomib a fost administrat la 3 974 de pacienţi pentru tratamentul mielomului
multiplu.
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos fiind clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de
frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (
≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin
frecvente (
≥1/1 000, <1/100); rar e (≥1/10 000, <1/1 000); foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii. Tabelul 7 a fost generat utilizând versiunea 14.1 MedDRA. Reacţiile adverse apărute ulterior
punerii pe piaţă şi care nu au fost observate în studiile clinice sunt, de asemenea, incluse.
Tabelul 7: Reacţii adverse la pacienţi cu mielom multiplu trataţi cu bortezomib în monoterapie sau
în asociere
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvenţa Reacţia adversă
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie cu Herpes zoster (inclusiv difuz şi oftalmic), pneumonie*, infecţie cu
Herpes
simplex*, infecţie fungică*
Mai puţin
frecvente
Infecţie*, infecţii bacteriene*, infecţii virale*, sepsis (inclusiv şoc
septic)*, bronhopneumonie, infecţie cu virusul herpetic*,
meningoencefalită herpetică#, bacteremie (inclusiv stafilococică),
hordeolum, gripă, celulită, infecţii asociate dis pozitivului, infecţii
cutanate*, infecţie auriculară*, infecţie stafilococică*, infecţie
dentară*
Rare Meningită (inclusiv bacteriană), infecţie cu virus Epstein-Barr,
herpes genital, amigdalită, mastoidită, sindrom de oboseală
postvirală
Tumori
benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând
chisturi şi
polipi)
Rare Afecţiune neoplazică malignă, leucemie plasmocitară, carcinom
renocelular, formaţiune tumorală, micoză fungică, tumori
benigne*
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Foarte
frecvente
Trombocitopenie*, neutropenie*, anemie*
Frecvente Leucopenie*, limfopenie*
Mai puţin
frecvente
Pancitopenie*, neutropenie febrilă, coagulopatie*, leucocitoză*,
limfadenopatie, anemie hemolitică#
Rare Coagulare intravasculară diseminată, trombocitoză*, sindrom de
hipervâscozitate, tulburări trombocitare nespecificate, purpură
trombocitopenică, tulburări hematologice nespecificate, diateză
hemoragică, infiltrat limfocitar
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Mai puţin
frecvente
angioedem#, hipersensibilitate*
Rare Şoc anafilactic, amiloidoză, reacţii potenţial mediate prin
complexe imune de tip III
Tulburări
endocrine
Mai puţin
frecvente
Sindrom Cushing*, hipertiroidism*, secreţie inadecvată de hormon
antidiuretic
Rare Hipotiroidism
15
Tulburări
metabolice şi
de n utriţie
Foarte
frecvente
Scăderea apetitului alimentar
Frecvente Deshidratare, hipokaliemie*, hiponatremie*, valori anormale ale glicemiei *,
hipocalcemie*, anomalii enzimatice*
Mai puţin
frecvente
Sindrom de liză tumorală, dezvoltare insuficientă*, hipomagnezemie*,
hipofosfatemie*, hiperkaliemie*, hipercalcemie*, hipernatremie*, anom alii
ale acidului uric*, diabet zaharat*, retenţie de lichide
Rare Hipermagnezemie*, acidoză, dezechilibru electrolitic*,
hipervolemie, hipocloremie*, hipovolemie, hiper cloremie*,
hiperfosfatemie*, tulburări metabolice, deficit al complexului de
vitamine B, deficit de vitamină B 12, gută, creşterea apetitului
alimentar, intoleranţă la alcool etilic
Tulburări
psihice
Frecvente Modificări şi tulburări ale dispoziţiei*, tulburare de anxietate*,
tulburări de somn şi dereglări ale somnului*
Mai puţin
frecvente
Tulburări mintale*, halucinaţii*, tulburare psihotică*, confuzie*,
nelinişte
Rare Ideaţie suicidară*, tulburare de adaptare, delir, scăderea libidoului
Tulburări ale
sistemului
nervos
Foarte
frecvente
Neuropatii*, neuropatie senzorială periferică, disestezie*,
nevralgii*
Frecvente Neuropatie motorie*, pierderea conştienţei (inclusiv sincopă),
ameţeli*, disgeuzie*, letargie, cefalee*
Mai puţin
frecvente
Tremor, neuropatie senzitvo-motorie periferică, diskinezie*,
tulburări de echilibru şi ale coordonării cerebeloase*, pierderea
memoriei (excepţie demenţa)*, encefalopatie*, sindrom de
encefalopatie posterioară reversibilă#, neurotoxicitate, convulsii*,
nevralgie pos t herpetică, tulburări de vorbire*, sindromul
picioarelor neliniştite, migrenă, lombosciatică, tulburări de atenţie,
anomalii ale reflexelor*, parosmie
Rare Hemoragie cerebrală*, hemoragie intracraniană (inclusiv
subarahnoidiană)*, edem cerebral, accident cerebral vascular ischemic
tranzitoriu, comă,
dezechilibru al sistemului nervos vegetativ, neuropatie vegetativă,
paralizie de nervi cranieni*, paralizie*, pareză*, presincopă,
sindrom de trunchi cerebral, tulburare cerebrovasculară, leziune a
rădăcinii nervoase, hiperactivitate psihomotorie, compresie
medulară, tulburări cognitive nespecificate, disfuncţii motorii,
tulburări ale sistemului nervos nespecificate, radiculită, salivare,
hipotonie
Tulburări
oculare
Frecvente Tumefacţii oculare*, tulburări de vedere*, conjunctivită*
Mai puţin
frecvente
Hemoragii oculare*, infecţii palpebrale*, inflamaţii oculare*,
diplopie, xeroftalmie*, iritaţii oculare*, dureri oculare, creşterea
secreţiei lacrimale, secreţii oculare
Rare Leziuni ale corneei*, exoftalmie, retinită, scotom, tulburări oculare
(inclusiv palpebrale) nespecificate, dacrioadenită dobândită,
fotofobie, fotopsie, neuropatie optică#, diferite grade ale scăderii
acuităţii vizuale (mergând până la cecitate)*
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Frecvente Vertij*
Mai puţin
frecvente
Disacuzie (inclusiv tinitus)*, deficit de auz (până la şi inclusiv
surditate), disconfort la nivelul urechii*
Rare Hemoragii auriculare, neuronită vestibulară, tulburări acustice
nespecificate*
Tulburări
cardiace
Mai puţin
frecvente
Tamponadă cardiacă#, stop cardiopulmonar*, fibrilaţie cardiacă
(inclusiv atrială), insuficienţă cardiacă (inclusiv insuficienţă
cardiacă ventriculară stângă şi dreaptă)*, aritmii*, tahicardie*,
palpitaţii, angină pectorală, pericardită (inclu siv efuzie
pericardică)*, cardiomiopatie*, disfuncţii ventriculare*,
bradicardie
Rare Flutter atrial, infarct miocardic*, bloc atrioventricular*, afecţiuni
cardiovasculare (inclusiv şoc cardiogen), torsada vârfurilor, angină pectorală
instabilă, boli val vulare cardiace*, insuficienţă coronariană, stop al nodului
sinusal.
Tulburări Frecvente Hipotensiune arterială*, hipotensiune arterială ortostatică,
16
vasculare hipertensiune arterială*
Mai puţin
frecvente
Accident vascular cerebral#, tromboză venoasă profundă*,
hemoragii, tromboflebită (inclusiv superficială), colaps circulator
(inclusiv şoc hipovolemic), flebită, hiperemie facială*, hematoame
(inclusiv perirenale)*, insuficienţ ă circula torie periferică *,
vasculită, hiperemie (inclusiv oculară)*
Rare Embolie periferică, limfedem, paloare, eritromelalgie,
vasodilataţie, modificări de culoare la nivelul venelor, insuficienţă
venoasă
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Frecvente Dispnee*, epistaxis, infecţii ale căilor respiratorii
superioare/inferioare*, tuse*
Mai puţin
frecvente
Embolie pulmonară, efuziuni pleurale, edem pulmonar (inclusiv
acut), hemoragie pulmonară alveolară#, bronhospasm, boală
pulmonară obstructivă cronică*, hipoxemie*, congestie a căilor
respiratorii*, hipoxie, pleure zie*, sughiţ, rinoree, disfonie,
wheezing
Rare Insuficienţă respiratorie, sindrom de detresă respiratorie acută,
apnee, pneumotorax, atelectazie, hipertensiune pulmonară,
hemoptizie, hiperventilaţie, ortopnee, pneumonită, alcaloză
respiratorie, tahipnee, fibroză pulmonară, afecţiuni bronşice*,
hipocapnie*, boală pulmonară interstiţială, infiltraţie pulmonară,
constricţie la nivelul gâtului, senzaţie de uscăciune la nivelul gâtului,
secreţii crescute ale căilor respiratorii superioare, iritaţie a gâtului,
sindromul tusigen al căilor respiratorii superioare
Tulburări
gastrointestinale
Foarte
frecvente
Simptome precum greaţă şi vărsături*, diaree*, constipaţie
Frecvente Hemoragii gastro-intestinale (inclusiv ale mucoaselor)*, dispepsie,
stomatită*, disten sie abdominală, dureri orofaringiene*, dureri
abdominale (inclusiv dureri gastrointestinale şi splenice)*,afecţiuni ale
cavităţii bucale*, flatulenţă
Mai puţin
frecvente
Pancreatită (inclusiv cronică)*, hematemeză, inflamaţia buzelor*,
obstrucţie gastrointestinală (inclusiv ileus)*, disconfort abdominal,
ulceraţii bucale*, enterită*, gastrită*, hemoragii gingivale, boală
de reflux gastro -esofagian*, colită (inclusiv colită cu clostridium
difficile)*, colită ischemică#, inflamaţie gastro -intestinală*,
disf agii, sindrom de colon iritabil, tulburări gastro -intestinale
nespecificate, limbă încărcată, tulburări de motilitate gastrointestinală*,
tulburări ale glandelor salivare*,
Rare Pancreatită acută, peritonită*, edem lingual*, ascită, esofagită,
cheilită, incontinenţă fecală, atonia sfincterului anal, fecalom *,
ulceraţie şi perforaţie gastrointestială*, hipertrofie gingivală,
megacolon, secreţii rectale, pustule orofaringiene*, dureri la
nivelul buzelor, periodontită, fisuri anale, tulburări ale tranzitului
intestinal, proctalgie, fecale anormale
Tulburări
hepatobiliare
Frecvente Valori anormale ale enzimelor hepatice*
Mai puţin
frecvente
Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice), hepatită*, colestază
Rare Insuficienţă hepatică, hepatomegalie, sindrom Budd-Chiari,
hepatită cu Citomegalovirus, hemoragie hepatică, colelitiază
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii*, prurit*, eritem, xerodermie
Mai puţin
frecvente
Eritem polimorf, urticarie, dermatoză acută neutrofilică febrilă,
erupţie cutanată toxică, necroliză epidermică toxică#, sindrom
Stevens -Johnson#, dermatită*, afecţiuni ale părului*, peteşii,
echimoze, leziuni cutanate, purpură, formaţiune tumorală
cutanată*, psoriazis, hiperhidroză, transpira ţii nocturne, ulcer de
decubit#, acnee*, pustule*, tulburări de pigmentare*
Rare Reacţie cutanată, infiltraţie limfocitară Jessner, sindrom de
eritrodisestezie palmo -plantară, hemoragii subcutanate, livedo
reticularis, induraţii cutanate, vezicule, reacţ ii de fotosensibilizare,
seboree, transpiraţii reci, afecţiuni cutanate nespecificate, eritroză,
ulcer cutanat, boli ale unghiilor
Tulburări Foarte Dureri musculo-scheletice*
17
musculoscheletice
şi ale ţ esutului
conjunctiv
frecvente
Frecvente Spasme musculare*, dureri la nivelul extremităţilor, slăbiciune
musculară
Mai puţin
frecvente
Crampe musculare, tumefierea articulaţiilor, artrită*, rigiditatea
articulaţiilor, miopatie*, senzaţie de greutate
Rare Rabdomioliză, sindromul articulaţiei temporomandibulare, fistule,
efuziune articulară, dureri la nivelul maxilarului, tulburări osoase,
infecţii şi inflamaţii la nivelul ţesutului musculoscheletic şi
conjunctiv*, chist sinovial
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Frecvente Disfuncţie renală*
Mai puţin
frecvente
Insuficienţă renală acută, insuficienţă renală cronică*,
infecţii ale căilor urinare*, semne şi simptome ale căilor urinare*,
hematurie*, retenţie de urină, tulburări de micţiune*, proteinurie,
azotemie, oligurie*, polakiurie
Rare Iritaţia vezicii urinare
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Mai puţin
frecvente
Hemoragii vaginale, dureri genitale*, disfuncţii erectile
Rare Afecţiuni testiculare*, prostatită, tulburări ale sânului la femei,
sensibilitate epididimală, epididimită, dur eri pelvine, ulceraţii
vulvare
Afecţiuni
congenitale,
familiale şi
genetice
Rare Aplazie, malformaţii gastrointestinale, ihtioză
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Foarte
frecvente
Febră*, fatigabilitate, astenie
Frecvente Edeme (inclusiv periferice), frisoane, dureri*, stare generală de
rău*
Mai puţin
frecvente
Deteriorare generală a sănătăţii fizice*, edem facial*, reacţie la
locul injectării*, afecţiuni ale mucoaselor*, dureri toracice,
tulburări de mers, sindrom pseudogripal, extravazare*, complicaţii
asociate cateterului*, modificări ale senzaţiei de sete*, disconfort
toracic, senzaţie de modificare a temperaturii corporale, dureri la
locul injectării*
Rare Deces (inclusiv subit), insuficienţă multiorgan, hemoragii la locul
injectării*, hernie (inclusiv hiatală)*, tulburări de vindecare*,
inflamaţie, flebită la locul administrării*, sensibilitate, ulceraţii,
iritabilitate, dureri toracice altele decît cele de origine cardiacă,
dureri în zona cateterului, senzaţie de corp străin
Investigaţii
diagnostice
Frecvente Scădere ponderală
Mai puţin
frecvente
Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale proteinelor*, creştere
ponderală, rezultate anormale la analizele de sânge*, proteina C reactivă
crescută
Rare Valori anormale ale presiunilor gazelor sanguine*, anomalii pe
electrocardiogramă (inclusiv prelungire a intervalului QT)*, valori
anormale ale ratei normalizate internaţionale*, scădere a pH -ului
gastric, creştere a agregării plachetare, valori crescute ale
concentraţiei plasmatice a troponinei I, modificări ale testelor de
identificare virală ş i ale serologiei*, valori anormale ale testelor
de laborator ale urinei*
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii
legate de
procedurile
utilizate
Mai puţin
frecvente
Căderi, contuzii
Rare Reacţie la transfuzie, fracturi*, rigiditate*, leziuni faciale, leziuni
ale articulaţiilor*, arsuri, plăgi lacerate, dureri cauzate de
procedurile utilizate, leziuni cauzate de radiaţie*
Proceduri
medicale şi
chirurgicale
Rare Activarea macrofagelor
* Indică termenii unde este inclus mai mult de un termen preferat MedRA
18
# reacţii adverse raportate ulterior punerii pe piaţă
Limfom cu celule de mantă (LCM)
Profilul de siguranţă al bortezomib la 240 pacienţi cu LCM trataţi cu bortezomib la doza recomandată
de 1,3 mg/m
2 în asociere cu rituximab, ciclofosfamid ă, doxorubicină şi prednison (BR-CAP) comparativ
cu 242 pacienţi trataţi cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison [R -CHOP] a
fost relativ concordant cu cel observat la pacienţii cu mielom multiplu, diferenţele principale fiind
descrise mai jos . Reacţiile adverse la medicament identificate suplimentar în contextul uti lizării terapiei
de asociere (B R-CAP) au fost infecţia cu virusul hepatitic B (< 1%) şi ische mie miocardică (1,3%).
Incidenţele similare ale acestor evenimente în ambele braţe de tratament au indicat faptul că aceste
reacţii adverse la medicament nu se pot atribui doar tratamentului cu bortezomib. Diferenţele importante
între categoria de pacienţi cu LCM comparativ cu pacienţii din studiile cu mielom multiplu au fost o
incidenţă crescută cu
≥ 5% a reacţiilor adverse hematologice (neutropenie, trombocitopenie, leucopenie,
anemie, limfopenie), neuropatie senzorială periferică, hipertensiune arterială , pirexie, pneumonie,
stomatită, şi afecţiuni ale părului. În tabelul 8 de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse identificate ca
având o frecvenţă
≥ 1%, o frecvenţă similară sau mai m are în braţul de tratament cu BR-CAP şi ca
având o relaţie de cauzali tate cel puţin posibilă sau probabilă cu componentele braţului de tratament cu
B R -CAP. Sunt de asemenea incluse reacţiile adverse la medicament identific ate în braţul de tratament
cu B R-CAP care au fost considerate de către investigatori ca având cel puţin o relaţie de cauzalitate
posbilă sau probabilă cu bortezomib, pe baza datelor anterioare din studiile pentru mielom multiplu.
Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10);
mai puţin frecvente (≥ 1/1,000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10,000 şi < 1/1,000); foarte rare (< 1/10,000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În c adrul fiecărei categorii de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii. Tabelul 8 a fost
generat utilizând Versiunea 16 a MedDRA.
Tabel 8: Reacţii adverse la pacienţii cu limfom cu celule de mantă trataţ i cu BR-CAP
Aparate, sisteme,
organe
Frecvenţa Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Foarte frecvente Pneumonie*
Frecvente Sepis (inclusiv şoc septic)*, infecţie cu Herpes zoster (inclusiv
diseminat & oftalmic), infecţie cu virusul herpes*, infecţii bacteriene*,
infecţii ale căilor respiratorii superioare / inferioare*, infecţie fungică*,
infecţie cu Herpes simplex*
Mai puţin
frecvente
Infecţie cu virusul hepatitic B*, bronhopneumonie
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Foarte frecvente Trombocitopenie*, neutropenie febrilă, neutropenie*, leucopenie*,
anemie*, limfopenie*
Mai puţin
frecvente
Pancitopenie*
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Frecvente Hipersensibilitate*
Mai puţin
frecvente
Reacţie anafilactică
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Foarte frecvente Scăderea apetitului
Frecvente Hipopotasemie*, valori anormale ale glucozei sanguine*,
Hiponatremie*, diabet zaharat*, retenţie de lichide
Mai puţin
frecvente
Sindrom de liză tumorală
Tulburări psihice Frecvente Tulburări şi dereglări ale somnului*
Tulburări ale Foarte frecvente Neuropatie senzitivă periferică, disestezie*, nevralgii*
19
sistemului nervos
Frecvente Neuropatii*, neuropatie motorie *, pierderea conştientei (inclusiv
sincopă), encefalopatie*, neuropatie periferică senzitivo -moto rie,
ameţeli*, disgeuzie*, neuropatie vegetativă
Mai puţin
frecvente
Dezechilibru al sistemului nervos vegetativ
Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere*
Tulburări acustice şi
vestibulare
Frecvente Dizacuzii (inclusiv tinitus)*
Mai puţin
frecvente
Vertij*, tulburări de auz (până la şi inclusiv surditate)
Tulburări cardiace Frecvente Fibrilaţie cardiacă (inclusiv atrială), aritmie*, insuficienţă cardiacă
(inclusiv ventriculară stânga şi dreapta)*, ischemie miocardică,
disfuncţie ventriculară*
Mai puţin
frecvente
Tulburări cardiovasculare (inclusiv şoc cardiogen)
Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială*, hipotensiune arterială*, hipotensiune arterială
ortostatică
Tulburări respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Frecvente Dispnee*, tuse*, singultus
Mai puţin
frecvente
Sindrom de detresă respiratorie acută, embolism pulmonar,
pneumonită, hipertensiune pulmonară, edem pulmonar (inclusiv acut)
Tulburări gastro-
intestinale Foarte frecvente Simptome de greaţă şi vărsături*, diaree*, stomatită*, constipaţie
Frecvente Hemoragie gastro-intestinală (inclusiv la nivelul mucoaselor)*,
distensie abdominală, dispepsie, durere orofaringiană*,
gastrită*, ulcera ții orale*, disconfort abdominal, disfagie,
inflama ție gastro -intestinală*, d urere abdominală (inclusiv
durere gastro-intestinală și splenică)*, afecţiuni ale cavităţii
bucale*
Mai puţin
frecvente
Colită (inclusiv cu Clostridium difficile)*
Tulburări
hepatobiliare
Frecvente Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice)
Mai puţin
frecvente
Insuficienţă hepatică
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Foarte
frecvente
Afecţiuni ale părului*
Frecvente Prurit*, dermatită*, erupţii cutanate tranzitorii*
Tulburări
musculo-scheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv
Frecvente Spasme musculare*, dureri musculoscheletice*, dureri la
nivelul extremităţilor
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
Frecvente Infecţii ale tractului urinar*
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Foarte
frecvente
Pirexie*, fatigabilitate, astenie
Frecvente Edeme (inclusiv periferice), frisoane, reacţie la locul de
injectare*, stare de rău*
Investigaţii
diagnostice
Common Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale proteinelor*, scădere
ponderală, creştere ponderală
* Grupează mai mult de un termen preferat MedDRA
Descrierea anumitor reacţii adverse
Reactivarea virusului Herpes zoster
Mielom multiplu
20
Profilaxia antivirală a fost administrată la 26% din pacienţii grupului tratat cu B+M+P. Incidenţa
reactivării virusului herpes zoster la p acienţii din grupul tratat cu B+M+P a fost de 17% pentru pacienţii
cărora nu li s -a administrat profilaxie antivirală comparativ cu 3% pentru pacienţii cărora li s a
administrat profilaxie antivirală.
Limfom cu celule de mantă
Profilaxia antivirală a fo st administrată la 137 pacienţi din 240 (57 %) din braţul de tratament cu BR-
CAP. Incidenţa herpes zoster în rândul pacienţilor din braţul de tratament cu BR-CAP a fost de 10,7%
pentru pacienţii cărora nu li s -a administrat profilaxia antivirală, comparativ cu 3,6% pentru pacienţii
cărora li s -a administrat profilaxia antivirală (vezi pct. 4.4).
Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB)
Limfom cu celule de mantă
Infecţia cu VHB cu rezultate letale s -a produs la 0,8% (n=2) dintre pacienţii din grupul de tratament fără
bortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, şi prednison; R -CHOP ) şi la 0,4%
(n=1) dintre pacienţii care au fost trataţi cu bortezomib în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă ,
doxorubicină, şi prednison (B R-CAP ). Incidenţa globală a infecţiilor cu hepatita B a fost sim ilară la
pacienţii trataţi cu B R-CAP sau cu R -CHOP (0,8% comparativ cu 1,2% respectiv).
Neuropatia periferică în cazul terapiilor asociate
Mielom multiplu
În studiile în care bortezomib s-a administrat ca tratament de inducţie în asociere cu dexametazonă
(studiul IFM -2005 -01) şi cu dexametazonă - talidomidă (studiul MMY -3010), incidenţa neuropatiei
periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai jos:
Tabelul 9: Incidenţa ne uropatiei periferice în timpul tratamentului de inducţie în funcţie de
toxicitate şi întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice
IFM-2005-01 MMY-3010
VDDx BDx TDx BTDx
(N=239) (N=239) (N=126) (N=130)
Incidenţa NP (%)
NP de toate gradele 3 15 12 45
NP ≥ grad 2 1 10 2 31
NP ≥ grad 3 < 1 5 0 5
întreruperi din cauza NP (%) < 1 2 1 5
VDDx=vincristină, doxorubicină, dexametazonă; B Dx=Bortezomib , dexametazonă; TDx=talidomidă, dexametazonă; B TDx=Bortezomib ,
talidomidă, dexametazonă; NP=neuropatie periferică
Observaţie: Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică, neuropatie periferică motorie, neuropat ie periferică
senzorială şi polineuropatiile.
Limfom cu celule de mantă
În studiul LYM-3002 în care bortezomib s-a administrat cu ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison
(R-CAP) incidenţa neuropatiei periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai
jos:
Tabelul 10: Incidenţa neuropatiei periferice în studiul LYM -3002 în funcţie de toxicitate şi
întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice
BR-CAP R-CHOP
(N=240) (N=242)
Incidenţa NP (%)
NP de toate gradele 30 29
NP ≥ grad 2 18 9
NP ≥ grad 3 8 4
Întreruperi din cauza NP (%) 2 < 1
B R-CAP= Bortezomib , rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison; R -CHOP= rituximab,
ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison; NP= neuropatie periferică
21
Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică senzorială, neuropatie periferică, neu ropatie
periferică motorie şi neuropatie periferică senzitivo -motorie.
Pacienţii vârstnici cu LCM
42,9% şi 10,4% dintre pacienţii din braţul B R-CAP cu vârsta cuprinsă între 65 şi 74 ani şi cu vârsta
≥
75 de ani, respectiv. Deşi la pacienţii cu vârsta
≥ 75 ani, atât B R-CAP cât şi R -CHOP au fost mai puţin
tolerate, rata de apariţie a evenimentelor adverse gra ve în grupul BR-CAP a fost de 68%, comparativ cu
42% în grupul R -CHOP.
Diferenţe semnificative în ceea ce priveşte profilul de siguranţă al bortezomib administrat subcutanat
comparativ cu bortezomib administrat intravenos în monoterapie
În studiul de fază III, pacienţii trataţi cu bortezomib administrat subcutanat în comparaţie cu cei care au
fost trataţi prin administrare intravenoasă, au avut incidenţ a generală a reacţiilor adverse legate de
tratament cu toxicitate de grad 3 sau mai mare mai redusă cu 13%, şi o incidenţă cu 5% mai mică a
întreruperii tratamentului cu bortezomib. Incidenţa generală de apariţie a diareei, durerilor
gastrointestinale şi abdominale, a afecţiunilor astenice, infecţiilor tractului respirator superior şi a
neuropatiilor periferice a fost mai redusă cu 12%-15% la grupul cu administrare subcutanată decât la
grupul cu administrare intravenoasă. În plus, incidenţa neuropatiilor pe riferice de grad 3 sau mai mare a
fost redusă cu 10 % şi rata întreruperii tratamentului din cauza neuropatiilor periferice a fost redusă cu
8% la grupul cu administrare subcutanată în comparaţie cu grupul cu administrare intravenoasă.
Şase la sută dintre pacienţi au avut o reacţie adversă locală la administrarea subcutanată, de cele mai
multe ori eritem. Aceste cazuri s-au rezolvat într-o perioadă cu o mediană de 6 zile, la unii pacienţi fiind
necesară modificarea dozei. Doi (1%) dintre pacienţi au avut r eacţii adverse severe: 1 caz de prurit şi 1
caz de eritem.
Incidenţa decesului în timpul tratamentului a fost de 5% în grupul de tratament cu administrare
subcutanată şi de 7% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă. Incidenţa decesului
determinat de "progresia bolii" a fost de 18% în grupul de tratament cu administrare subcutanată şi de
9% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă.
Repetarea tratamentului la pacienţii cu mielom multiplu în faza de recădere
Într -un studiu efectuat l a 130 pacienţi cu mielom multiplu în faza de recădere la care s -a repetat
tratamentul cu bortezomib, pacienţi care au avut anterior un răspuns parţial la schema terapeutică care a
conţinut bortezomib, cele mai frecvente reacţii adverse care au apărut la ce l puţin 25% dintre pacienţi au
fost trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia de toate gradele (37%), diareea (35%) şi
constipaţia (28%). Au fost observate toate gradele de neuropatie periferică şi respectiv, neuropatie
periferică de grad
≥3 la 40% ş i, respectiv 8,5% dintre pacienţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului . Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul Agenţiei
Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale , str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1,
Bucureşti, 011478- RO, tel: + 4 0757 117 259, fax: +4 0213 163 497, e -mail: adr@anm.ro .
4.9 Supradozaj
La pacienţi, supradozajul cu doze mai mari de două ori decât dozele recomandate s -a asociat cu
instalarea acută a hipotensiunii arteriale simptomatice şi a trombocitopeniei cu evoluţie letală. Pentru
studiile farmacologice preclinice de siguranţă cardiovasculară vezi pct. 5.3.
Nu se cunoaşte un antidot specific pentru supradozajul cu bortezomib. În eventualitatea unui supradozaj,
funcţiile vitale ale pacientului trebuie monitoriza te şi trebuie acordată asistenţă medicală adecvată de
susţinere a tensiunii arteriale (precum administrarea lichidiană, substanţe presoare şi/sau agenţi inotropi)
şi a temperaturii corpului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
22
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1
Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, alte antineoplazice. Cod ATC: L01XX32.
Mecanismul de acţiune
Bortezomib este un inhibitor proteazomal. Este special conceput să inhibe activitatea asemănătoare
chemotripsinei a proteazomu lui 26S în celulele de mamifer. Proteazomul 26S este un complex proteic
mare care degradează proteinele de care se leagă ubicuitina. Calea metabolică ubicuitin- proteazomală
are un rol esenţial în reglarea turnover -ului proteinelor specifice, menţinând astf el homeostazia în
interiorul celulelor. Inhibarea proteazomului 26S împiedică această proteoliză ţintită şi afectează
multiplele cascade de semnale din interiorul celulei, având ca rezultat final apoptoza celulei neoplazice.
Bortezomib prezintă selectivit ate mare pentru proteazom. La concentraţii de 10
µM, bortezomib nu
inhibă nici unul dintr -o mare varietate de receptori şi proteaze cercetate şi este de peste 1500 ori mai
selectiv faţă de proteazom decât faţă de următoarea enzimă pe care o preferă. Cineti ca inhibării
proteazomale s- a evaluat in vitro şi s-a evidenţiat că bortezomibul disociază de pe proteazom cu un timp
de înjumătăţire plasmatică de 20 minute, prin aceasta demonstrând că inhibarea proteazomală prin
bortezomib este reversibilă.
Inhibarea p roteazomală mediată prin bortezomib afectează celulele neoplazice în câteva moduri,
incluzând, dar fără a se limita la, alterarea proteinelor de reglare, care controlează progresia ciclului
celular şi activarea factorului nuclear kappa B (NF -kB). Inhibarea proteazomului are ca rezultat oprirea
ciclului celular şi apoptoza. NF -kB este un factor de transcripţie a cărui activare este necesară pentru
multe aspecte ale genezei tumorale, inclusiv creşterea şi supravieţuirea celulară, angiogeneza,
interacţiunile c elulă-celulă şi metastazarea. În cadrul mielomului multiplu, bortezomibul afectează
capacitarea celulelor mielomatoase de a interacţiona cu micromediul din măduva osoasă.
Cercetările experimentale au demonstrat că bortezomib este citotoxic pentru o variet ate de tipuri de
celule neoplazice şi că celulele neoplazice sunt mult mai sensibile la efectele pro -apoptotice ale inhibării
proteazomale decât celulele normale. Bortezomib determină scăderea creşterii tumorale in vivo la multe
modele tumorale preclinice, inclusiv în mielomul multiplu.
Date rezultate din studii cu bortezomib efectuate in vitro, ex -vivo şi la modele animale sugerează că
acesta creşte diferenţierea şi activitatea osteoblastelor şi inhibă funcţia osteoclast elor. Aceste efecte au
fost obs ervate la pacienţi cu mielom multiplu diagnosticaţi cu o boală osteolitică în stadiu avansat şi
care au fost trataţi cu bortezomib.
Eficacitatea clinică la pacienţii cu mielom multiplu netratat anterior:
Un studiu (MMY -3002 VISTA) clinic prospectiv, de fază I II, randomizat (1:1), internaţional, deschis,
care a inclus 682 pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, a fost efectuat pentru a determina dacă
bortezomib (1,3 mg/m
2 administrat intravenos) în asociere cu melfalan (9 mg/m2) şi prednison (60
mg/m2) a determinat o îmbunătăţire a timpului până la progresia bolii (TPP) comparativ cu melfalan (9
mg/m2) şi prednison (60 mg/m2). Tratamentul a fost administrat maximum 9 cicluri (aproximativ 54
săptămâni) şi a fost întrerupt precoce datorită progresiei bolii sau a toxicităţii majore. Vârsta mediană a
pacienţilor din studiu a fost de 71 de ani, 50% au fost de sex masculin, 88% au aparţinut rasei albe, iar
scorul median al statusului de performanţă Karnofsky al pacienţilor a fost de 80. În 63%/25%/8% din
cazuri pacienţii sufereau de mielom multiplu IgG/IgA/cu lanţ uşor, mediana hemoglobinei era de 105
g/l, iar numărul median de trombocite era de 221,5 x 10
9 /l. Proporţii similare de pacienţi aveau
clear ance-ul creatininei ≤ 30 ml/min (3% în fiecare braţ).
În mom entul analizei interimare programate, criteriul final principal, timpul până la progresia bolii a
fost îndeplinit şi pacienţilor din grupu l M+P li s-a propus tratament B +M+P. Perioada de urmărire
mediană a fost de 16,3 luni. Actualizarea finală a ratei de supravieţuire a fost făcută cu o valoare
mediană a duratei de urmărire de 60,1 luni. S -a observat o îmbunătăţire statistic semnificativă a ratei de
supravieţuire î n favoarea grupului tratat cu B +M+P (RR=0,695; p=0,00043), în pofida utilizării
23
ulterioare a tratamentelor care au inclus scheme de administrare pe bază de bortezomib. Valoarea
mediană a duratei de supr avieţuire în grupul tratat cu B +M+P a fost de 56,4 luni, comparativ cu 43,1
luni în grupul tratat cu M+P. Rezultatele privind eficacitatea sunt pre zentate în Tabelul 11:
T abelul 11: Rezultatele eficacită
ții dupã actualizarea finalã a supraviețuirii în studiul VISTA
Criteriul final de eficacitate B+M+P
n=344
M+P
n=338
Timp până la progresia bolii -
Evenimente n (%)
101 (29) 152 (45)
Medianăa (IÎ 95%) 20,7 luni (17,6,
24,7)
15,0 luni (14,1, 17,9)
Rată de riscb
(IÎ 95%)
0,54
(0,42, 0,70)
Valoare pc 0,000002
Supravieţuire fără progresia bolii
Evenimente n (%)
135(39) 190 (56)
Medianăa (IÎ 95%) 18,3 luni (16,6, 21,7) 14,0 luni (11,1, 15,0)
Rată de riscb
(IÎ 95%)
0,61
(0,49, 0,76)
Valoare pc 0,00001
Supravieţuirea generală*
Evenimente (decese) n (%)
176 (51,2) 211 (62,4)
Mediană
(IÎ 95%)
56,4 luni
(52,8, 60,9)
43,1 luni
(35,3, 48,3)
Rată de riscb
(IÎ 95%)
0,695
(0,567, 0,852)
Valoare pc 0,00043
Rata de răspuns
populaţiee n=668
n=337 n=331
RCf n (%) 102 (30) 12 (4)
RPf n (%) 136 (40) 103 (31)
nRC n (%) 5 (1) 0
RC + RPf n (%) 238 (71) 115 (35)
Valoare pc =90% n (%) 151 (45) 34 (10)
Timpul până la primul răspuns RC + RP
Mediană 1,4 luni 4,2 luni
Durata medianăa a răspunsului
RCf 24,0 luni 12,8 luni
RC + RPf 19,9 luni 13,1 luni
Timpul până la următorul tratament
Evenimente n (%)
224 (65,1) 260 (76,9)
Medianăa (IÎ 95%) 27,0 luni
(24,7, 31,1)
19,2 luni
(17,0, 21,0)
Rată de riscb
(IÎ 95%)
0,557
(0,462, 0,671)
Valoare pc < 0,000001
Criteriul final de eficacitate B+M+P
n=344
M+P
n=338
a Estimare Kaplan -Meier.
b Estimarea ratei de risc se bazează pe modelul CoX de r isc proporţional, adaptat pentru factorii de stratificare: ß2-
microglobulină, albumină şi regiune geografică. O rată de risc mai mică decât 1 indică un avantaj pentru VMP
c Valoarea nominală a p calculată cu testul log-rank stratificat; adaptat pentru factorii de stratificare: β2-microglobulină,
albumină şi regiune geografică
d Valoarea p pentru Rata de Răspuns (RC + RP) din testul chi -pătrat Cochran -Mantel-Haenszel ajustat pentru factori de
stratificare
24
e Populaţia evaluabilă include pacienţii care au avu t boală măsurabilă în momentul iniţial
f RC =Răspuns complet; RP=Răspuns parţial, Criteriu EBMT
g Toţi pacienţii randomizaţi cu mielom secretor
* Rata de supravieţuire actualizată pe baza unei valori mediane a duratei de urmărire de 60,1 luni
IÎ=Interval d e încredere
Pacienţi eligibili pentru transplant de celule stem
Două studii randomizate, deschise, multicentrice, de fază III (IFM -2005 -01, MMY -3010) s -au
desfăşurat pentru a demonstra siguranţa şi eficacitatea bortezomib în asocieri duble şi triple cu alte
substanţe chimioterapice, ca terapie de inducţie înaintea transplantului de celule stem, la pacienţi cu
mielom multiplu, netrataţi anterior.
În studiul IFM -2005 -01 tratamentul cu bortezomib în asociere cu dexametazonă [B Dx, n=240] a fost
comparat cu tr atamentul cu vincristină - doxorubicină -dexametazonă [VDDx, n=242]. La pacienţii din
grupul de tratament cu B Dx s-au administrat patru cicluri de 21 de zile, fiecare constând din
bortezomib (1,3 mg/m
2 administrat intravenos de două ori pe săptămână în zilel e 1, 4, 8, şi 11) şi
dexametazonă administrată pe cale orală (40 mg/zi în zilele 1 - 4 şi zilele 9 - 12, în Ciclurile 1 şi 2, şi
în zilele 1 - 4 în Ciclurile 3 şi 4).
Transplantul autolog de celule stem s- a efectuat la 198 (82%) pacienţi şi la 208 (87%) d intre pacienţii
din grupurile de tr atament cu VDDx şi, respectiv B Dx; la majoritatea pacienţilor s-a efectuat o
singură procedură de transplant. Datele demografice ale pacienţilor şi caracteristicile bolii la momentul
iniţial au fost similare la cele două grupuri de tratament. Vârsta medie a pacienţilor din studiu a fost de
57 de ani, 55% dintre pacienţi erau de sex masculin şi 48% dintre pacienţi au prezentat risc citogenetic
mare. Durata mediană a tratamentului a fost de 13 săptămâni pentru grupul VDDx şi de 11 săptămâni
pentru grupul B Dx. Numărul median de cicluri administrate ambelor grupuri a fost de 4 cicluri.
Criteriul final principal de eficacitate al studiului a fost rata de răspuns post -inducţie (RC+nRC). O
diferenţă a ratei de răspuns semnificati vă statistic aRC+nRC s-a observat în favoarea grupului la care
s -a administrat bortezomib în asociere cu dexametazonă. Alte criterii secundare de evaluare a
eficacităţii au inclus ratele de răspuns post -transplant (RC+nRC, RC+nRC
+RPFB+RP), supravieţuirea
f ără progresia bolii, supravieţuire generală. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 12.
Tabelul 12: Rezultatele de eficacitate din studiul IFM -2005- 01
Criterii finale BDx VDDx OR; IÎ 95%; Valoare Pa
IFM-2005-01 N=240 (populaţia în
intenţie de tratament)
N=242 (populaţia în
intenţie de tratament)
RR (Post-inducţie)
*RC+nRC
RC+nRC+RPFB+RP %
(IÎ 95%)
14,6 (10,4, 19,7)
77,1 (71,2, 82,2)
6,2 (3,5, 10,0)
60,7 (54,3, 66,9)
2,58 (1,37, 4,85); 0,003
2,18 (1,46, 3,24); < 0,001
RR (Post-transplant)b
RC+nRC
RC+nRC+RPFB+RP %
(IÎ 95%)
37,5 (31,4, 44,0)
79,6 (73,9, 84,5)
23,1 (18,0, 29,0)
74,4 (68,4, 79,8)
1,98 (1,33, 2,95); 0,001
1,34 (0,87, 2,05); 0,179
IÎ= interval de încredere; RC=răspuns complet; nRC=răspuns apropiat de răspunsul complet; RR=rată de răspuns;
B= Bortezomib ; BDx= Bortezomib , dexametazonă; VDDx=vincristină, doxorubicină, dexametazonă; RPFB=răspuns parţial
foarte bun; RP=răspuns parţial, OR=risc relativ estimat;
* Criteriul final principal
a OR pentru ratele de răspuns pe baza estimăril or Mantel-Haenszel pentru riscul relativ estimat pentru tabele stratificate;
valorile p după testul Cochran Mantel -Haenszel.
b Se referă la rata răspunsului după al doilea transplant la pacienţii la care s -a efectuat al doilea transplant (42/240 [18% ] la
pacienţii din grupul B Dx şi 52/242 [21%] la pacienţii din grupul VDDx).
Observaţie: o valoare a OR > 1 indică un avantaj pentru t erapia de inducţie ce conţine B.
În studiul MMY -3010 tratamentul de inducţie cu bortezomib în asociere cu talidomidă şi dexame tazonă
[B TDx, n=130] a fost comparat cu tratamentul cu talidomidă - dexametazonă [TDx, n=127]. La
pacienţ ii din grupul de tratament cu B TDx s-au administrat şase cicluri de 4 săptămâni, fiecare constând
din bortezomib (1,3 mg/m
2 administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, şi 11, urmat de o
perioadă de pauză de 17 zile începând din ziua 12 şi până în ziua 28), dexametazonă (doză de 40 mg
25
administrată pe cale orală în zilele 1 - 4 şi zilele 8 - 11) şi talidomidă (administrare pe cale orală în doză
de 50 mg zilnic în zilele 1- 14, apoi doza este crescută la 100 mg în zilele 15- 28 şi ulterior la 200 mg
zilnic).
Transplantul autolog de celule stem s- a efectuat la 105 (81%) pacienţi din grupul de tratament cu B TDx
şi la 78 (61%) pacienţi din grupul de t ratament cu TDx. Datele demografice ale pacienţilor şi
caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost similare la cele două grupuri de tratament. Vârsta
median ă a pacienţilor din grupurile B TDx şi, respectiv TDx a fost de 57 de ani respectiv 56 de ani, 99%
respectiv 98% dintre pacienţi au aparţinut rasei albe şi 58% respectiv 54% dintre pacienţi au fost de sex
mas culin. În grupul de tratament B TDx, 12% dintre pacienţi au fost clasificaţi ca având risc mare
citogenetic comparativ cu 16% dintre pacienţii din grupul de tratament TDx. Durata mediană a
tratamentului a fost de 24,0 săptămâni şi numărul de cicluri de tratament administrate a fost de 6,0,
tratamentul a fost uniform în grupurile de tratament. Criteriul final principal de eficacitate al studiului
au fost ratele de răspuns post -inducţie şi post -transplant (RC+nRC). A fost observată o diferenţă
semnificativă statistic a RC+nRC în favoarea grupului la care s- a administrat bortezomib în asociere cu
dexametazonă şi talidomidă. Alte criterii secundare de evaluare a eficacităţii au inclus supravieţuirea
fără progresia bolii şi supravieţuirea generală. Rezultatele de eficacitate principale sunt prezentate în
Tabelul 13.
Table 13: Rezultatele de eficacitate din studiul MMY -3010
Criterii finale BTDx TDx OR; 95% CI; P valuea
MMY-3010 N=130 (populaţia în
intenţie de tratament)
N=127 (populaţia în
intenţie de tratament)
*RR (Post-inducţie)
RC+nRC
RC+nRC +RP % (IÎ
95%)
49,2 (40,4, 58,1)
84,6 (77,2, 90,3)
17,3 (11,2, 25,0)
61,4 (52,4, 69,9)
4,63 (2,61, 8,22); < 0,001a
3,46 (1,90, 6,27); < 0, 001a
*RR (Post-transplant)
RC+nRC
RC+nRC +RP % (IÎ
95%))
55,4 (46,4, 64,1)
77,7 (69,6, 84,5)
34,6 (26,4, 43,6)
56,7 (47,6, 65,5)
2,34 (1,42, 3,87); 0, 001a
2,66 (1,55, 4,57); < 0, 001a
IÎ=interval de încredere; RC=răspu ns complet; nRC=răspuns apropiat de răspunsul complet; RR=rată de răspuns;
B=Bortezomib; BTDx=Bortezomib, talidomidă, dexametazonă; TDx=talidomidă, dexametazonă; RP=răspuns parţial,
OR= risc relativ estimat;
* Criteriul final principal
a OR pentru ratele de răspuns pe baza estimărilor Mantel -Haenszel pentru riscul relativ estimat pentru tabele
stratificate; valorile p după testul Cochran Mantel -Haenszel.
Observaţie: o valoare a OR > 1 indică un avantaj pentru terapia de inducţie ce conţ ine B.
Eficacitatea clinică în cazul mielomului multiplu refractar la tratament sau recidivant
Siguranţa şi eficacitatea bortezomib (administrat intravenos) s -au evaluat în 2 studii clinice cu doza
recomandată de 1,3 mg/m2: un studiu de Fază III randomizat, studiu comparativ (APEX) cu
dexametazonă (Dex), la 669 pacienţi cu mielom multiplu refractar la tratament sau în faza de recădere,
la care s- au administrat anterior 1 -3 linii de tratament şi un studiu de Fază II cu un singur braţ, la 202
pacienţi cu mielom multiplu refract ar la tratament sau în faza de recădere, la care s- au administrat
anterior cel puţin 2 cicluri de tratament şi la care s -a observat progresia bolii în cursul tratamentului cel
mai recent.
În studiul clinic de Fază III, tratamentul cu bortezomib a condus l a o creştere semnificativă a timpului
până la progresia bolii, o supravieţuire semnificativ crescută şi o rată de răspuns semnificativ mai mare,
comparativ cu tratamentul cu dexametazonă (vezi Tabelul 14), la toţi pacienţii precum şi la pacienţii la
care s- a administrat anterior un ciclu de tratament. Ca rezultat al analizei interimare programate, braţul
de tratament cu dexametazonă a fost oprit la recomandarea comitetului de monitorizare a datelor şi
tuturor pacienţilor randomizaţi la tratament cu dexameta zonă li s-a administrat bortezomib, indiferent de
statutul bolii. Din cauza acestei administrări încrucişate precoce, durata mediană de supraveghere la
pacienţii care au supravieţuit a fost de 8,3 luni. Atât la pacienţii refractari la ultimul ciclu anterio r de
tratament, cât şi la cei care nu au fost refractari la tratament, supravieţuirea totală a fost crescută
semnificativ şi rata de răspuns a fost semnificativ mai mare în braţul la care s- a administrat bortezomib.
26
Dintre cei 669 pacienţi incluşi în stud iu, 245 (37%) aveau vârsta de 65 ani sau peste. Parametrii de
răspuns la tratament precum şi TTP (timpul până la progresia bolii) au rămas semnificativ mai buni
pentru bortezomib, independent de vârstă. Indiferent de valorile iniţiale ale
ß2- microglobuline i, toţi
parametrii de eficacitate (timpul până la progresia bolii şi supravieţuirea totală, precum şi rata de
răspuns) au fost îmbunătăţiţi semnificativ în braţul la care s -a administrat bortezomib.
În populaţia refractară din studiul clinic de fază II, r ăspunsurile au fost stabilite de un comitet
independent de evaluare şi criteriile de răspuns au fost cele ale Grupului European de Transplant de
Măduvă Osoasă. Mediana supravieţuirii tuturor pacienţilor incluşi a fost de 17 luni (limite extreme 1ciclu anterior de
tratament
≥ 2 cicluri
anterioare
de
tratament
Evenimente în
funcţie de timp
B
n=333a
Dex
n=336a
B
n=132a
Dex
n=119a
B
n=200a
Dex
n=217a
B
n=202a
TTP, zile
[IÎ 95%]
189b [148,
211]
106b [86,
128]
212d [188,
267]
169d [105,
191]
148b
[129,
192]
87b [84, 107] 210 [154, 281]
1 an de
supravieţuire, %
[IÎ 95%]
80d
[74,85]
66d
[59,72]
89d
[82,95]
72d
[62,83]
73
[64,82]
62 [53,71] 60
Cel mai bun
răspuns (%)
B
n=315c
Dex
n=312c
B
n=128
Dex
n=110
B
n=187
Dex
n=202
B
n=193
RC 20 (6)b 2 (< 1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)**
RC + nRC 41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)**
RC+ nRC + RP 121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d 29 (26)d 64 (34)b 27 (13)b (27)**
RC + nRC+
RP+RM
146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)**
Durata
median ă
Zile (luni)
242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238
(7,8)
126 (4,1) 385*
Timpul până la
răspuns
RC + RP (zile)
43 43 44 46 41 27 38*
a Populaţia cu intenţie de tratament (ITT)
b Valoarea p din testul log-rank stratificat; analiza după liniile de tratament exclude stratificarea după istoricul terapeutic;
p<0,0001
c Populaţia care răspunde include pacienţii care au avut boală detectabilă la momentul iniţial şi la care s -a administrat cel puţin
o doză de medicament în studiu.
d Valoarea p din testul chi-pătrat Cochran -Mantel-Haenszel ajustat pentru factori de stratificare; analiza după liniile de
tratament exclude stratificarea după istoricul terapeutic
* RC+RP+RM **RC=RC, (IF -); nRC=RC (IF+)
NA = nu se aplică, NE = nu s -a estimat
TTP -Timpul până la progresia bolii
IÎ=Interval de încredere
B= Bortezomib ; Dex=dexametazonă
RC=Răspuns complet; nRC = Răspuns apropiat de răspunsul complet
RP=Răspuns parţial; RM = Răspuns minim
27
În studiul clinic de fază II, pacienţii la care nu s -a obţi nut un răspuns optim la tratamentul cu bortezomib
în monoterapie au putut utiliza doze mari de dexametazonă în asociere cu bortezomib. Protocolul a
permis pacienţilor să utilizeze dexametazonă dacă au prezentat un răspuns suboptimal la monoterapia cu
borte zomib . Un număr total de 74 pacienţi evaluaţi au utilizat dexametazonă în asociere cu bortezomib.
Optsprezece procente din pacienţi au obţinut sau au prezentat un răspuns ameliorat [RM (11%) sau RP
(7%)] la tratamentul asociat.
Eficacitatea clinică a admi nistrării subcutanate de bortezomib la pacienţi cu mielom multiplu
recidivant/refractar la tratament
Un studu deshis, randomizat, de fază III pentru demonstrarea non- inferiorităţii a comparat eficacitatea şi
siguranţa administrării subcutanate de bortezomib versus administrarea intravenoasă. Acest studiu a
inclus 222 de pacienţi cu mielom multiplu recidivant/refractar la tratament, care au fost randomizaţi în
raport de 2:1 să primească 1,3 mg/m2 de bortezomib, fie pe cale subcutanată sau intravenoasă pentru 8
cicluri. Pacienţilor care după 4 cicluri nu au obţinut un răspuns optim (mai puţin decât Răspuns Complet
[RC]) la terapia cu bortezomib administrat în monoterapie, li s-a permis să primească dexametazonă 20
mg zilnic în ziua de administrare şi după administrarea bortezomib. Au fost excluşi pacienţii care la
momentul iniţial aveau neuropatie periferică de grad ≥ 2 sau un număr de trombocite <50000/ µl. Un
număr total de 218 pacienţi au fost evaluabili pentru răspuns.
Acest studiu a atins obiectivul principal de non-inferioritate a ratei de răspuns (RC+RP) după 4 cicluri
de tratament cu bortezomib în monoterapie, pentru ambele căi de administrare atât cea subcutanată cât
şi intravenoasă, 42% în ambele grupuri. În plus, obiectivul final secundar de eficacitat e corelat cu
răspunsul şi durata de timp până la apariţia evenimentului a demonstrat rezultate concordante atât pentru
administrarea subcutanată cât şi pentru cea intravenoasă (Tabel 15).
Tabelul 15: Rezumatul analizelor de eficacitate ce compară administ rarea subcutanată şi cea
intravenoasă a bortezomib
Braţul de administrare Braţul de administrare
intravenoasă a subcutanată a
bortezomib bortezomib
Populaţia evaluabilă dpdv al n=73 n=145
răspunsului
Rata Răspunsului după 4 cicluri n (%)
RRG (RC+RP) 31 (42) 61 (42)
Valoarea pa 0,00201
RC n (%) 6 (8) 9 (6)
RP n (%) 25 (34) 52 (36)
nRC n (%) 4(5) 9(6)
Rata Răspunsului după 8 cicluri n (%)
RRG (RC+RP) 38 (52) 76 (52)
Valoarea pa 0,0001
RC n (%) 9 (12) 15 (10)
RP n (%) 29 (40) 61(42)
nRC n (%) 7(10) 14 (10)
Populaţia cu intenţie de tratamentb n=74 n=148
TPP, luni 9.4 10.4
(IÎ95%) (7,6, 10,6) (8,5, 11,7)
Rata de risc (IÎ 95%)c 0,839 (0,564,1,249)
Valoarea pd 0,38657
Supravieţuire în absenţa progresiei
bolii, luni 8,0 10,2
(IÎ95%) (6,7, 9,8) (8,1, 10,8)
Rata de risc (IÎ 95%)c 0,824 (0,574, 1,183)
Valoarea pd(d) 0,295
Supravieţuirea globală 1-an (%)e 76,7 72,6
(IÎ95%) (64,1, 85,4) (63,1, 80,0) a Valoarea p este pentru ipoteza de non -inferioritate, conform căreia braţul SC îşi păstrează cel puţin 60% din rata
răspunsului pentru braţul IV.
28
b au fost înrolaţi în studiu 222 de subiecţi; 221 de subiecţi au fost trataţi cu bortezomib c Estimarea ratei de risc se bazează pe un model Cox ajustat pentru factori de str atificare: stadializare ISS şi
numărul de linii terapeutice anterioare. d Testul log rank ajustat pentru factori de stratificare: stadializare ISS şi numărul de linii terapeutice
anterioare. e Durata mediană a urmăririi este de 11,8 luni
Asocierea terapeutică cu bortezomib şi doxorubicină lipozomală pegylată (studiul DOXIL -MMY -3001)
Un studiu multicentric, de fază III, randomizat, cu grupuri paralele , deschis, a fost efectuat la 646
pacienţi pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea bortezomib plus doxorubicină lipozomală pegylată
comparativ cu monoterapia cu bortezomib la pacienţi cu mielom multiplu cărora li s -a administrat cel
puţin 1 tratament anterior şi care nu au înregistrat progresie a bolii în timpul terapiei cu antracicline.
Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost TTP, în timp ce obiectivele secundare de
eficacitate au fost SG şi RRG (RC + RP), utilizând criteriile Grupului European pentru sânge şi
transplant de maduvă (EBMT).
O analiză intermediară definită în protocol (pe baza a 249 evenimente TTP) a condus la întreruperea
prematură a studiului din motive de eficacitate. Această analiză interimară a indicat o scădere a riscului
de TTP cu 45 % (IÎ 95 %, 29- 57% , p < 0,0001) pentru pacienţii trataţi cu asocierea terapeutică cu
bortezomib şi doxorubicină lipozomală pegylată. Mediana TPP a fost de 6,5 luni pentru pacienţii trataţi
cu bortezomib în monoterapie, comparativ cu 9,3 luni pentru pacienţii cărora li s -a administrat terapie
de asociere cu bortezomib plus doxorubicină lipozomală pegylată. Aceste rezultate, deşi nu foarte
elaborate, au constituit analiza finală definită de protocol.
Asocierea terapeutică cu bortezomib şi dexametazonă
În lipsa unei comparaţii directe între monoterapia cu bortezomib şi asocierea terapeuti că cu bortezomib
şi dexametazonă la pacienţi cu mielom multiplu progresiv, s -a efectuat o analiză statistică pe perechi
corespunzătoare pentru a compara rezultatele obţinute în braţul de tratament ne -randomizat cu
bortezomib în asociere cu dexametazonă (st udiu deschis, de fază II, MMY-2045), cu rezultatele obţinute
în braţele de tratament cu bortezomib în monoterapie din diferite studii randomizate, de fază III
(M34101- 039 [APEX ] şi DOXIL MMY -3001) în aceeaşi indicaţie.
Analiza pe perechi corespunzătoare este o metodă statistică în care pacienţii din grupul de tratament (de
exemplu, bortezomib în asociere cu dexametazona) şi pacienţii din grupul de comparaţie (de exemplu,
bortezomib) sunt comparabili în ceea ce priveşte factorii de confuzie prin asocierea i ndividuală a
subiecţilor din studiu. Aceasta minimalizează efectele factorilor de confuzie observaţi atunci când se
estimează efectele tratamentului, folosind date care nu sunt randomizate.
Au fost identificate o sută şi douăzeci şi şapte de perechi cores punzătoare pacienţilor. Analiza a
demonstrat îmbunătăţirea R
RG (RC + RP) (risc relativ 3,769, IÎ 95 % 2,045- 6,947, p 18 ani) cu mielom multiplu care au avut anterior cel puţin un răspuns parţial la scemele
te rapeutice care au conţinut şi bortezomib s -a repetat tratamentul din cauza progresiei bolii. A fost
început tratamentul cu bortezomib la cel puţin 6 luni după tratamentul anterior, cu ultima doză tolerată
de 1,3 mg/m
2 (n=93) sau < 1,0 mg/m2 (n=37) şi s -a administrat în zilele 1, 4, 8 şi 11 la interval de 3
săptămâni, timp de maximum 8 cicluri de tratament, fie în monoterapie, fie în asociere cu
dexametazonă, în conformitate cu standardul de îngrijire. Dexametazona a fost administrată în asociere
cu bortezom ib la 83 pacienţi în Ciclul 1, cu un număr suplimentar de 11 pacienţi cărora li s -a
administrat dexametazonă în timpul ciclurilor de repetare a tratamentului cu bortezomib. Criteriul final
principal a fost cel mai bun răspuns confirmat la repetarea tratamentului şi a fost evaluat pe baza
criteriilor EBMT. Rata de răspuns cea mai bună generală (RC + RP) la repetarea tratamentului la 130
pacienţi a fost de 38,5% (95% IÎ: 30,1, 47,4).
Eficacitatea clinică la pacienţii cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrat aţi anterior
29
Studiul LYM 3002 a fost un studiu de fază III, randomizat, deschis ce a evaluat eficacitatea şi siguranţa
terapiei de asociere cu bortezomib , rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină ş i prednison (BR-CAP; n =
243), comparativ cu terapia cu rit uximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison (R -
CHOP; n = 244), la pacienţi adulţi cu LCM, netrataţi anterior (stadiul II, III sau IV). Pacienţ ii din braţul
de tratament cu B R-CAP au primit bortezomib (1,3 mg/m
2; în zilele 1, 4, 8, 11, cu o perioadă de pauză
între zilele 12 - 21), rituximab 375 mg/m2 IV în ziua 1; ciclofosfamidă 750 mg /m2 IV in ziua 1;
doxorubicină 50 mg/m2 IV în ziua 1; şi prednison 100 mg/m2 oral, în ziua 1 până în ziua 5 a ciclului de
tratament cu bortezomib cu durata d e 21 zile. Pacienţii care au avut un răspuns documentat pentru prima
dată în ciclul 6, au primit două cicluri suplimentare de tratament. Criteriul final principal de eficacitate a
fost supravieţuirea fără progresia bolii, bazat pe evaluarea Comitetului independent de evaluare (IRC).
Obiectivele secundare au inclus durata de timp până la progresia bolii (TTP), durata de timp până la
următorul tratament anti -limfom (TNT), durata intervalului fără tratament (TFI), rata răspunsului global
(RRG) şi rata răspunsu lui complet (RC/ RCN), supravieţuirea globală (SG ) şi durata răspunsului.
Caracteristicile demografice şi caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost în general bine echilibrate
între cele două braţe de tratament: vârsta medie a pacienţilor a fost 66 ani, 74% au fost de sex masculin,
66% au fost caucazieni şi 32% asiatici, 69% dintre pacienţi au avut un aspirat medular pozitiv şi /sau o
biopsie de măduvă osoasă pozitivă pentru LCM, 54% dintre pacienţi au avut un scor de
≥ 3 la Indicele
Internaţiona l de Prognostic (IPI), iar 76% au avut boală în Stadiul IV. Durata tratamentului (mediana =
17 săptămâni) şi durata de urmărire (medie = 40 luni) au fost comparabile în ambele braţe de tratament.
Pacienţii din ambele braţe de tratament au fost trataţi în m edie cu 6 cicluri de tratament iar 14% din
subiecţii din grupul B R-CAP şi 17% din pacienţii din grupul R -CHOP au primit 2 cicluri suplimentare
de tratament. Majoritatea pacienţilor din ambele grupuri au finaliz at tratamentul, 80% în grupul BR-
CAP şi 82% în grupul R-CHOP. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 16:
Tabelul 16: Rezultate privind eficacitatea din studiul LYM -3002
Criteriul final de eficacitate BR-CAP R-CHOP
n: pacienţi ITT 243 244
Supravieţuire fără progresia bolii (IRC)a
Evenimente n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) RRb (IÎ95%)=0,63 (0,50; 0,79)
Valoarea-pd < 0,001
Medianac(IÎ 95%) (luni) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9)
Rata de răspuns
n: pacienţi cu răspuns
evaluabil
229 228
Răspuns complet global
(RC+RCnf n(%)
122 (53,3%) 95 (41,7%) ORe (95% CI)=1,688 (1,148;
2,481) p- valueg=0,007
Răspuns global (RC+RCn
+RP)h n(%)
211 (92,1%) 204 (89,5%) ORe (95% CI)=1,428 (0,749;
2,722) Valoarea -pg=0,275
a bazată pe evaluarea Comitetului independent de evaluare (IRC) (doa r date radiografice). b estimarea ratei de risc se bazează pe un model Cox stratificat în funcţie de riscul IPI şi stadiul bolii. O
rată de risc < 1 indică un avantaj în favoarea B R-CAP.
c pe baza estimatorului de produs limită Kaplan- Meier. d pe baza testului Log rank stratificat în funcţie de riscul IPI şi stadiul bolii. e se utilizează estimarea Mantel-Haenszel privind riscul relativ estimat frecvent pentru tabelele de
stratificare, în care factori de stratificare sunt riscul IPI şi stadiul bolii. Un risc relativ estimat (OR) >
1 indică un avantaj în favoarea B R-CAP.
f Include toate CR+CRu, în funcţie de IRC, măduvă osoasă şi LDH.
g Valoarea -p din testul chi -pătrat după Cochran Mantel -Haenszel, în care factori de stratificare sunt
IPI şi stadiul bolii .
h Include toate evaluările radiografice CR+CRu+PR efectuate de IRC indiferent de verificarea în
funcţie de măduva osoasă şi LDH.
RC= Răspuns complet; RCn= Răspuns complet neconfirmat; RP=răspuns parţial; IÎ= Interval de
încredere, RR=ris c relativ; OR=risc relativ estimat; ITT=Intentia de tratament
30
Mediana SFP conform evaluării investigatorului a fost de 30,7 l uni în grupul de tratament cu BR-CAP
şi de 16,1 luni în grupul de tratament cu R -CHOP (risc relativ [RR] = 0,51; p <0,001). Un beneficiu
semnificativ statistic (p <0,001) în favo area grupului de tratament cu BR-CAP faţă de grupul de
tratament cu R -CHOP a fost observat pentru TTP (mediana 30,5 comparativ cu 16,1 luni), TNT
(mediana 44,5 comparativ cu 24,8 luni) şi TFI (mediana 40,6 comparativ cu 20,5 luni ). Durata medie a
răspunsului complet a fost 42,1 luni în grupul de tratament cu B R-CAP , comparativ 18 luni în grupul
de tratament cu R -CHOP. Durata răspunsului global a fost cu 21,4 luni mai m are în grupul de tratament
cu B R-CAP (me diana 36,5 luni comparativ cu 15,1 luni în grupul de tratament cu R -CHOP). Cu o
durată medie de urmărire de 40 luni, mediana SG (56,3 luni în grupul de tratament cu R -CHOP şi
neati nsă în grupul de tratament cu BR -CAP) a favorizat grupul B R-CAP, (RR estimat = 0,80; p =
0,173). A existat o tendinţă de prelungire a supravieţuirii globale în favoarea grupului BR-CAP; rata
estimată de supravieţuire pe 4 ani fiind de 53,9% în grupul R -CHOP şi de 64,4% în grupul
B R -CAP.
Pacienţi trataţi anterior pentru amiloidoza cu lanţuri uşoare (LA)
Un studiu de fază I/II deschis, nerandomizat, a fost efectuat pentru a determina siguranţa şi eficacitatea
bortezomib la pacienţii trataţi anterior pentru amiloidoză cu lanţuri uşoare (LA). Pe parcursul studiului
nu au fost observate noi motive de îngrijorare şi în mod particular bortezomib nu a produs o agravare a
afectării organelor ţintă (inimă, rinichi şi ficat). Într -o analiză experimentală a eficacităţii, la 49 de
pacienţi evaluaţi, trataţi cu doza maximă admisă de 1,6 mg/m
2 pe săptămână şi 1,3 mg/m2 de două ori pe
săptămână, a fost raportată o rată de răspuns de 67,3 % (incluzând o rată a RC de 28,6 %) măsurată prin
răspuns hematologic (proteina M). Pentru acest grup, rata de supravieţuire combinată la 1 an a fost de
88,1 %.
C opii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu bortezomib la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu mielom multiplu şi
cu limfom cu celule de mantă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
După administrarea intravenoasă în bolus a unei doze de 1,0 mg/m2 şi 1,3 mg/m2 la 11 pacienţi cu
mielom multiplu şi valori ale clearance-ului creatininei mai mari de 50 ml/min, mediile concentraţiilor
plasmatice maxime de bortezomib după prima doză au fost, de 57 şi respectiv 112 ng/ml. La
următoarele administrări, mediile concentraţiilor plasmatice maxime observate au fost cuprinse între 67
pâ nă la 106 ng/mL pentru doza de 1,0 mg/m
2 şi de la 89 la 120 ng/ml, pentru doza de 1,3 mg/m2.
În urma injectării intravenoase în bolus sau a injectării subcutanate a unei doze de 1,3 mg/m2 la pacienţi
cu mielom multiplu (n = 14 în grupul cu administrare intravenoasă, n = 17 în grupul cu administrare
subcutanată), expunerea sistemică totală după administrarea dozelor repetate (ASClast) a fost echivalentă
pentru administrările subcutanate şi intravenoase. Cmax după administrare subcutanată (20,4 ng/ml) a
fost mai mică decât după administrare IV (223 ng/ml). Raportul mediei geometrice ASClast a fost de
0,99 şi intervalele de încredere de 90% au fost 80,18% - 122,80%.
Distribuţia
Volumul mediu de distribuţie (Vd) al bortezomibului a variat între 1659 litri şi 3294 litri după
administrarea intravenoasă în doză unică sau doze multiple de 1,0 mg/m2 sau de 1,3 mg/m2 la pacienţii
cu mielom multiplu. Aceasta sugerează că bortezomibul se distribuie într -o mare măsură în ţesuturile
periferice. Într -un interval de concentraţii de bortezomib de la 0,01
μg/ml până la 1,0 μg/ml, la om,
legarea de proteinele plasmatice in vitro a atins o medie de 82,9%. Fracţia de bortezomib legată de
proteinele plasmatice nu a fost dependentă de concentraţie.
Biotransformare
Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani şi izoenzimejumane ale citocromului P450 expresie a
ADNc indică faptul că bortezomib este metabolizat oxidativ în principal via enzimele 3A4, 2C19 şi 1A2
ale citocromului P450. Calea metabolică principală este deborinarea pen tru a forma doi metaboliţi
31
deboronaţi care sunt ulterior hidroxilaţi la diferiţi metaboliţi. Metaboliţii deborinaţi ai bortezomibului nu
prezintă activitate de inhibare a proteazomului 26S.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare (t1 /2) al b ortezomibului după doze multiple a variat între
40- 193 de ore. Bortezomib este eliminat mai rapid după prima doză în comparaţie cu dozele ulterioare.
Mediile clear ance-ului corporal total a fost de 102 şi 112 l/oră după prima doză, pentru doze de 1,0
mg/m
2, respectiv de 1,3 mg/m2 şi a variat de la 15 la 32 l/oră şi 18 la 32 l/oră după doze ulterioare,
pentru doze de 1,0 mg/m2, respectiv de 1,3 mg/m2.
Grupe speciale de pacienţi
Disfuncţie hepatică
Efectul disfuncţiei hepatice asupra farmacocineticii bortezo mib a fost evaluat într-un studiu de fază I pe
perioada primului ciclu terapeutic, la 61 de pacienţi care au în principal tumori solide şi grade variate de
disfuncţie hepatică cu doze variate de bortezomib de la 0,5 la 1,3 mg/m
2.
Comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală, disfuncţia hepatică uşoară nu a alterat ASC a dozei
normalizate de bortezomib. Cu toate acestea, valorile ASC medii ale dozei normalizate au crescut cu
aproximativ 60% la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă. O doză de iniţiere mai scăzută
este recomandată la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă, iar aceşti pacienţi trebuie
monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2, tabelul 6).
Disfuncţie renală
A fost efectuat un studiu de farmacocinetică la pacienţi cu diverse grade de disfuncţie renală care au fost
clasificaţi în funcţie de valorile clearance-ului la creatinină (Cl Cr): funcţie renală normală
(Cl Cr
≥ 60ml/min şi 1,73m2, n=12), disfuncţie renală uşoară (Cl Cr=40- 59 ml/min şi 1,73m2, n=10),
disfuncţie renală moderată (Cl Cr=20- 39 ml/min şi 1,73m2, n=9) şi disfuncţie renală severă (Cl Cr<20
ml/min şi 1,73m2, n=3). A fost inclus în studiu şi un grup de pacienţi care efectuau dializă cărora li s -a
administrat tratament după dializă (n=8). Pacienţilor li s -a administrat bortezomib intravenos în doză de
0,7- 1,3mg/m
2 de două ori pe săptămână. Expunerea la bortezomib (ASC şi C max corectate în funcţie de
doză) au fost comparabile pentru toate grupurile (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
La e valuarea in vitro a aberaţiilor cromozomiale, utilizând celule ovariene de hamster chinezesc (CHO),
la concentraţii mici de 3,125
μg/ml, care a fost concentraţia cea mai mică studiată, bortezomibul a
prezentat un rezultat pozitiv privind activitatea clasto genică (aberaţii cromozomiale structurale).
Bortezomibul nu a prezentat genotoxicitate când a fost testat prin evaluarea mutagenităţii in vitro (testul
Ames) şi in vivo prin testul micronucleilor la şoarece.
Studiile de toxicitate asupra dezvoltării la şob olan şi iepure au prezentat efecte letale embrio- fetale la
doze toxice pentru femelă, dar nu şi toxicitate directă embrio -fetală la doze mai mici decât dozele toxice
pentru femela gestantă. Nu s -au realizat studii de fertilitate, dar evaluarea ţesuturilor implicate în funcţia
reproductivă a fost efectuată în studiile de toxicitate generală. Într -un studiu cu durata de 6 luni la
şobolan s -au observat efecte degenerative atât în testicule, cât şi în ovare. De aceea, este probabil ca
bortezomib să prezinte efe ct potenţial asupra fertilităţii masculine sau feminine. Nu s -au realizat studii
de dezvoltare peri - şi postnatală.
În studii multi- ciclu de toxicitate generală efectuate la şobolan şi maimuţă, principalele organe ţintă au
inclus tractul gastro -intestinal având ca rezultat vărsături şi/sau diaree; ţesuturile hematopoietic şi
limfatic rezultând citopenie în sângele periferic, atrofia ţesutului limfatic şi hipocelularitatea măduvei
osoase hematopoietice, neuropatie periferică (observată la maimuţă, şoarece şi câine) implicând axonii
nervilor senzitivi şi uşoare modificări la nivelul rinichiului. După întreruperea tratamentului, în toate
aceste organe ţintă s- a demonstrat o recuperare parţială până la totală.
Pe baza studiilor la animale, traversarea barierei h emato-encefalice de către bortezomib pare să fie
scăzută dacă aceasta există şi relevanţa la om nu este cunoscută.
32
Studiile farmacologice de siguranţă cardiovasculară efectuate la maimuţă şi câine au evidenţiat că doze
administrate intravenos de aproximat iv două până la trei ori doza clinică recomandată exprimată în
mg/m
2 sunt asociate cu creşteri ale frecvenţei cardiace, scăderea contractilităţii, hipotensiune arterială şi
letalitate. La câine, scăderea contractilităţii cardiace şi hipotensiunea arterială au prezentat răspuns la
intervenţia rapidă cu medicamente inotrop pozitive şi vasopresoare. Mai mult, în studii le efectuate la
câine s- a observat o creştere uşoară a intervalului QT corectat.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Man itol (E 421)
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon închis
3 ani
Soluţia reconstituită
S tabilitatea fizică şi chimică a soluţiei r econstituite a fost demonstrată pentru o durată de 8 ore , la
25°C /60% umiditate , la întuneric, păstrată în flaconul original şi/sau într -o seringă din polipropilenă .
Din punct de vedere microbi ologic, soluţia reconstituită trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată
imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului şi în
mod normal nu trebuie să depăşească 24 ore la 2- 8
oC, cu excepţia cazului în care reconstituirea/diluţia a
avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate .
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
Pentru condiţii de păstrare după reconstituir ea soluţiei, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon transparent din sticlă de tip I 10R ( volum nominal de 10 ml), prevăzut cu dop din cauciuc
bromobutilic şi capac albastru.
Fiecare cutie con ține un flacon pentru o singură utilizare.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Precauţii generale
Bortezomib este un medicament citotoxic. De aceea, VORTEMYEL trebuie manipulat şi preparat cu
prudenţă. Se recomandă utilizarea mănuşilor şi a alto r piese de îmbrăcăminte cu rol protector pentru a
preveni contactul cu pielea.
Tehnica aseptică trebuie respectată strict în timpul manipulării medicamentului VORTEMYEL
deoarece acesta nu conţine nici un conservant.
Au existat cazuri letale de administrare inadecvată a bortezomib pe cale intratecală. Bortezomib 1 mg
pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează numai pe cale intravenoasă, în timp ce
33
VORTEMYEL 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează intravenos sau subcutanat
VORTEM YEL nu trebuie administrat intratecal.
Instrucţiuni pentru reconstituire
VORTEMYEL trebuie reconstituit de un profesionist în domeniul sănătăţii.
Adminstrare intravenoasă
Fiecare flacon 10R (volum nominal de 10 ml) de VORTEMYEL trebuie reconstituit cu 3, 5 ml din
soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Dizolvarea pulberii liofilizate este completă în
mai puţin de 2 minute.
După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 1 mg de bortezomib. Soluţia reconstituită este limpede
şi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7.
Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual înainte de administrare, pentru a observa eventualele
particule sau modificări de culoare. Dacă este observată orice modifcare de culoare sau particule în
suspensie, soluţia re constituită trebuie eliminată.
Administrare subcutanată
Fiecare flacon 10R (volum nominal de 10 ml ) de VORTEMYEL trebuie reconstituit cu 1,4 ml din
soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Dizolvarea pulberii liofilizate este completă în
m ai puţin de 2 minute. După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 2,5 mg de bortezomib. Soluţia
reconstituită este limpede şi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7. Soluţia reconstituită trebuie
inspectată vizual înainte de administrare, pentru a o bserva eventualele particule sau modificări de
culoare. Dacă este observată orice modifcare de culoare sau particule în suspensie, soluţia reconstituită
trebuie eliminată.
Procedură pentru distrugerea adecvată a deşeurilor
VORTEMYEL este numai pentru folo sinţă unică.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l.
5, Rue Heienhaff
L ‐1736, Senningerberg
Luxemburg
8. N UMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7912/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iulie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2015
