VORICONAZOL TEVA 20 mg
Substanta activa: VORICONAZOLUMClasa ATC: J02AC03Forma farmaceutica: PULB. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla incolora care contine pulb. pt. sol. perf.
Producator: TEVA SANTE - FRANTA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Voriconazol Teva 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine voriconazol 200 mg.
Dup ă reconstituire, fiecare ml conţine voriconaz ol 10 mg. După reconstituire este necesară diluare
suplimentară înaintea administrării.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere liofilizată de culoare albă până la aproape al bă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Voriconazol este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg, indicat la adulţi, adolescenţi şi
copii cu vârsta de 2 ani şi peste, în:
Tratamentul aspergilozei invazive.
Tratamentul candidemiei l a pacienţi fără neutropenie.
Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor cauzate de C.
krusei ).
Tratamentul infecţiilor fungice grave cauzate de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.
Voriconazolul trebuie administr at ca tratament de primă intenţie la pacienţi i cu infecţii progresive,
care pot pune în pericol viaţa.
Profilaxia infecţiilor fungice invazive la pacienţii cu risc crescut , cu transplant alogen de celule stem
hematopoietice (TCSH).
4.2 Doze şi mod de ad ministrare
Doze
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate
(vezi pct. 4.4).
2
Se recomandă ca Voriconazol Teva să se administreze cu o viteză maximă de 3 mg/kg şi oră, în timp
de 1 - 3 ore.
V oriconazol ul este disponibil și sub formă de comprimate filmate a 50 mg și 200 mg.
Tr atament
Adulți
Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de
voriconazol, necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de
concentraţia plasmatică la starea de echilibru . Deoarece biodisponibilitatea după administrarea orală
este mare (96%; vezi pct . 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când
este indicat clinic.
În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la schemele terapeutice recomand ate:
Intravenos Oral
Greutate corporală mai
mare sau egală cu 40
kg *
Greutate corporală sub
40 kg *
Doza de încărcare
(primele 24 de ore)
6 mg/kg la interval de
12 ore
400 mg la interval de
12 ore
200 mg la interval de
12 ore
Doza de întreţinere
(după primele 24 de
ore)
4 mg/kg de două ori pe
zi
200 mg de două ori pe
zi
100 mg de două ori pe
zi
*De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste .
Durata tratamentului
Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi
micologic al pacienţilor. Expunerea pe termen lung la voriconazol, de peste 180 de zile (6 luni),
necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu -risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Datele clinice privind
siguranța tratamentului de lungă durată cu medicamente administrate intravenos care co nţin
hidroxipropilbetadex sunt limitate (vezi pct. 5.2).
Ajustarea dozei (Adulţi)
Dacă pacientul nu tolerează tratamentul intravenos cu doza de 4 mg/kg de două ori pe zi, doza se
reduce la 3 mg/kg de două ori pe zi.
Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi
crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza
utilizată oral poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.
Dacă pacientul nu tolerează tr atamentul la o doză mai mare, doza de întreţinere administrată oral se
reduce treptat , cu câte 50 mg , până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe
zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).
Pentru administrarea p rofilactică, consultaţi secţiunile de mai jos.
Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu greutate corporală mică (cu vârsta
cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg)
Voriconazolul trebuie administrat în doze similare celor pentru copii, deoarece aceşti adolescenţi cu
greutate corporală mică pot metaboliza voriconazolul într -un mod mai degrabă similar copiilor, decât
adulţilor.
Dozele recomandate sunt următoarele:
3
Intravenos Oral
Doza de încărcare
(primele 24 ore)
9 mg/kg la interval de 12 ore Nu este recomandat
Doza de întreţinere
(după primele 24 ore)
8 mg/kg de două ori pe zi 9 mg/kg de două ori pe zi
(o doză maximă de 350 mg de
două ori pe zi)
Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta
cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi
cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani] şi adolescenţi tineri cu greutate
corporală redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg])
Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza intravenoasă poate fi crescută cu câte 1 mg/kg. Dacă
tratamentul nu este tolerat de pacient, doza intravenoasă trebuie redusă cu câte 1 mg/kg.
Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2
şi 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2).
Profilaxia la adulţi şi copii
Administra rea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile.
Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării
infecţiilor fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul
persistenţei stării de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra gazdă (vezi pct. 5.1), administrarea
profilactică poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant.
Doze
Dozele recomandate p entru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament,
pentru grupele de vârstă respective. Consultaţi tabelele cu doze de mai sus.
Durata profilaxiei
Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazol mai mult de 180 de zile nu a fost studiată adecvat în
studiile clinice.
Administrarea profilactică de voriconazol mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare
atentă a raportului beneficiu- risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Datele clinice privind siguranța tratamentului de
lungă dura tă cu medicamente administrate intravenos care conţin hidroxipropilbetadex sunt limitate
(vezi pct. 5.2).
Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratament cât şi pentru profilaxie
Ajustarea dozei
În administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului
sau al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente
tratamentului trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi adminis trarea
altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente
4
Rifabutinul sau fenitoina pot fi administrate concomitent cu voriconazol, dacă doza de voriconazol în
cadrul tratamentului de întreţinere este crescută la 5 mg/kg , administrată intravenos de două ori pe zi,
vezi pct. 4.4 şi 4.5.
Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol , dacă doza de voriconazol în cadrul
tratamentului de întreţinere este crescută la 400 mg la interval de 12 ore iar doza de efavirenz este
redusă cu 50%, adică la 300 mg , o dată pe zi.
La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4
şi 4.5).
Grupe speciale de pacienți
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu disfuncţie renală moderată sau severă (clearance al creatininei < 50 ml/min), vehiculul
utilizat pentru administrarea intravenoa să , hidroxipropilbetadex, se acumulează în organism. La aceşti
pacienţi voriconazol ul trebuie administr at oral, cu excepţia situaţiei în care raportul dintre risc şi
beneficiu terapeutic justifică administrarea intraveno asă a voriconazolului. În acest caz, concentraţiile
plasmatice de creatinină trebuie atent monitorizate şi, dacă acestea cresc, se recurge la tratamentul cu
administrarea orală de voriconazol (vezi pct. 5.2). Utilizarea la pacienții care nu efectuează şedinţe de
hemodializă nu este recomandată.
Voriconazolul est e hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore
nu duce la eliminarea voriconazolului într -o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.
Vehiculul utilizat pentru administrarea i ntravenoasă , hidroxipropil betadex, este hemod ializabil, cu un
clearance de 37,5 ± 24 ml/min.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child- Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu
voriconazol, se recomandă utilizarea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie
de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).
Administrarea voriconazol nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă
(Child -Pugh C).
Există datele limitate referitoare la siguranţa administrării voriconazolului la pacienţii cu valori
modificate ale testelor funcţionale hepatice (aspartat transaminază [AST ], alanin
transaminază [ALT], fosfatază alcalină [FA] sau bilirubină totală > 5 ori limita superioară a valorilor
normal e).
Administrarea de voriconazol a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi
semne clinice de afectare hepatică, cum ar fi icterul şi nu trebuie efectuată la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă, dec ât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării voriconazolului la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost
stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1, dar nu se pot face recomandări
privind doza.
Datele clinice privind siguranța tratamentului medicamente administrate intravenos care conţin
hidroxipropilbetadex la copii și adolescenți sunt limitate.
Mod de administrare
5
Voriconazol Teva trebuie reconstituit şi diluat (vezi pct. 6.6) înainte de administrarea prin perfuzie
intravenoasă. Nu se injectează in bolus.
4.3 Con tr a in dica ţii
Hipersensi bilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă
sau chinidină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acesto r medicamente poate duce la
prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină şi fenobarbital, deoarece este posibil ca
aceste medicamente să scadă semnificativ concen traţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă a dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg,
o dată pe zi sau cu doze mai mari este contraindicată, deoarece la aceste doze efavirenzul scade
semnificativ co ncentraţia plasmatică de voriconazol la subiecţii sănătoşi. De asemenea,
voriconazol ul creşte semnificativ concentraţiile plasmatice de efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru doze
mai mici vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (mi nimum 400 mg, de două ori pe zi), deoarece
la aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de voriconazol la
subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), substraturi ale
CYP3A4, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism
(vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească
semnificativ concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sunătoare (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitatea
Voriconazol trebuie prescris cu prudenţă la pacienţi i cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi
pct. 4.8).
Durata tratamentului
Durata tratamentului cu forma farmaceutică cu administrare intravenoasă nu trebuie să depăşească 6
luni (vezi pct. 5.3).
Funcţia cardiovasculară
Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de
torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt:
antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrarea
concomitentă de medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la
pacienţii cu factori de risc pentru apariţia aritmiilor, cum sunt:
• Prelungirea intervalului QTc de natură congenitală sau dobând ită.
• Cardiomiopatia, în special în prezenţa insuficienţei cardiace.
• Bradicardia sinusală.
• Prezenţa aritmiilor simptomatice.
• Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc.
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentul ui cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt
6
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă este
necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi , care a examinat efectul de
prelungire a intervalului QTc în cazul utilizării de doze unice de voriconazol de până la 4 ori
doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QTc
peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).
Reacţii legate de perfuzie
În cursul tratamentului cu forma farmaceutică cu administrare intravenoasă de voriconazol, au fost
observate reacţii legate de perfuzie, îndeosebi eritem facial şi greaţă. În funcţie de severitatea acestor
simptome, se poate decide întreru perea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Toxicitatea hepatică
În studiile clinice au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de reacţii hepatice grave în cursul
tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepa tică
fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni
grave preexistente (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, care aparent nu
prezentau factori de risc, s- au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita şi icterul.
Disfuncţiile hepatice au fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei hepatice
Pacienţii trataţi cu voriconazol trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru toxicitate hepatică. Monitorizarea
clinică trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică (în special AST şi
ALT) la începutul tratamentului cu voriconazol şi cel puţin săptămânal în prima lună de tratament.
Durata tratamentu lui trebuie să fie cât mai scurtă posibil; cu toate acestea, dacă pe baza evaluării
raportului beneficiu -risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa de monitorizare poate fi
redusă la o dată pe lună, dacă nu există modificări ale testelor fu ncţionale hepatice.
Dacă valorile testelor funcţionale hepatice cresc marcat, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt,
cu excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului beneficiu -risc al tratamentului pacientului
justifică continuarea utili zării.
Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi.
Reacţii adverse oculare
Au fost raportate cazuri de reacţii adverse oculare prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită
optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8).
Reacţii adverse renale
Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu voriconazol. Este
posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial
nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi
pct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei renale
Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de
laborator, îndeosebi al e creatininemiei.
Monitorizarea funcţiei pancreatice
Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu, chimioterapie
recentă, transplant de celule stem hematopoietice [THSC]) trebuie monitorizaţi cu atenţie în
timpul tr atamentului cu voriconazol. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare
monitorizarea amilazei sau lipazei serice.
Reacţii adverse dermatologice
Rareori, în cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au prezentat reacţii cutanate exfoli ative, cum
este sindromul Stevens -Johnson. Dacă un pacient dezvoltă erupţii cutanate tranzitorii, trebuie
7
monitorizat cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt.
În plus, voriconazolul a fost asociat cu fotot oxicitate şi pseudoporfirie. Este recomandat ca toţi
pacienţii, inclusiv copiii , să evite expunerea directă la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu
voriconazol şi să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele cu factor înalt de
protecţie solară (FPS).
Tratamentul de lungă durată
Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o
evaluare atentă a raportului beneficiu -risc şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea
de a limita expunerea la voriconazol (vezi pct. 4.2 şi 5.1). În relaţie cu tratamentul pe termen lung cu
voriconazol , au fost raportate următoarele reacţii adverse severe:
Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) a fost raportat la anumiţi pacienţi, dintre care unii au
prezentat reacţii fototoxice în antecedente. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un
consult multidisciplinar, iar pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. Trebuie luată în
considerare oprirea tratam entului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice. În
situaţia în care tratamentul cu voriconazol este continuat , în pofida apariţiei leziunilor legate de
fototoxicitate , trebuie efectuată o evaluare dermatologică sistematică şi regulat ă, pentru a permite
detectarea şi tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt
dacă sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase.
Periostita neinfecţioasă cu concentraţii crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la
pacienţii la care s- a efectuat un transplant. Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne
radiologice sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol ,
după consultul multidisciplinar.
Copii şi adolescenţi
La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. Funcţia hepatică trebuie monitorizat ă
atât la copii, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta
cuprinsă între 2 şi < 12 ani cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea
corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a
voriconazolului.
Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată
evoluţia către CCS, la aceste grupe de pacienţi se justifică adoptarea unor măsuri stricte de
fotoprotec ţie. La copiii la care apar leziuni de îmbătrânire fotoindusă, precum lentigo sau efelide, este
recomandată evitarea expunerii la soare şi monitorizarea dermatologică, chiar şi după întreruperea
tratamentului.
Profilaxie
În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe
inclusiv fototoxicitate şi CCS, tulburări de vedere severe sau prelungite şi periostită), trebuie luată în
considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicam ente antifungice.
Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent
cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie
crescută la 400 mg la interval de 12 ore iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 mg la interval de 24
ore (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).
8
Rifabutina (inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de
exemplu, uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie
evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care
beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi ritonavir în doză mică (100 mg de două ori pe zi)
trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care raportul beneficiu/risc pent ru pacient justifică
administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Everolimus (substrat al CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de
aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În
prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie
(vezi pct. 4.5).
Metadon ă (substrat al CYP3A4)
Se recomandă monitorizarea at entă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a
prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul,
deoarece în cazul administrării concomitente s- a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă.
Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).
Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4)
În cazul administrării concomitente cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de
alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi
metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de
înjumătăţire plasmatică al alfentanilului este prelungit de 4 ori în ca zul administrării concomitente cu
voriconazol, şi într -un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a
determinat o creştere a valorii medii a ASC
0- ∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea
frecventă a reacţiil or adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a
funcţiei respiratorii).
Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4)
Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de a cţiune
metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării
concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate
opioizilor (vezi pct. 4.5).
Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)
Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a
determinat o creştere semnificativă a C
max şi ASCτ a voriconazolului la subiecţi sănătoşi. Nu s -a
stabilit
dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se poate
elimina acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă
voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).
4.5 Intera cţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Voriconazol este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi
CYP3A4, inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte,
respectiv scădea concentraţi ile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca
voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste
izoenzime ale CYP450.
9
Cu unele excepţii, ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate după atingerea
st ării de echilibru la subiecţi adulţi sănătoşi, de sex masculin, cărora li s -au administrat oral doze
repetate de voriconazol 200 mg de
două ori pe zi (BID). Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi ,
precum şi pentru alte căi de administrare.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente care
prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi
posibilitatea ca vori conazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de
către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă)
(vezi mai jos şi pct. 4.3).
Tabel privind interacţiunile
În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente
( administrare o dată pe zi - notată “QD”, administrare de două ori pe zi -notată “BID”, administrare de
trei ori pe zi - notată “TID” şi administrare nedeterminată, notată “ND”). Direcţi a săgeţii pentru fiecare
parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a intervalului de încredere a mediei geometrice,
situându- se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-125%. Asterixul (*) indică interacţiune
reciprocă. ASC
τ, ASCt şi ASC0- ∞ r
eprezintă aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de
timp corespunzătoare intervalului de doze, de la momentul 0 până la momentul la care determinarea
este detectabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit.
Interacţiunile din tabel sunt pre zentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care
necesită ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni
nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie
terapeutică.
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Astemizol, cisapridă, pimozidă,
chinidină şi terfenadină
[substraturi CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, creşterea concentraţiilor
plasmatice ale acestor
medicamente poate duce la
prelungirea intervalului QTc şi,
rareori, la apariţia torsadei
vârfurilor
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Carbamazepină şi medicamente
barbiturice cu durată lungă de
acţiune (de exemplu
fenobarbital, mefobarbital)
[inductori potenţi ai CYP450]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, carbamazepina şi
medicamentele barbiturice cu
durată lungă de acţiune pot scădea
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale voriconazolului.
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
10
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Efavirenz (inhibitor non-
nucleozidic al
reverstranscriptazei)
[inductor al CYP450, inhibitor şi
substrat al CYP3A4]
Efavirenz 400 mg QD,
administrare concomitentă cu
voriconazol 200 mg BID*
Efavirenz 300 mg QD,
administrare concomitentă cu
voriconazol 400 mg BID*
Efavirenz C
max ↑ 38%
Efavirenz ASC
τ ↑ 44%
Voriconazol C
max ↓ 61%
Voriconazol ASC
τ ↓ 77%
Comparativ cu efavirenz 600 mg
QD,
Efavirenz C
max ↔
Efavirenz ASC
τ ↑ 17%
Com parativ cu voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↑ 23%
Voriconazol ASC
τ ↓ 7%
Administrarea concomitentă
de voriconazol în doze
standard cu efavirenz în doze
de 400 mg QD sau mai mari
este c ontraindicată (vezi pct.
4.3).
Voriconazol poate fi
admin istrat concomitent cu
efavirenz dacă doza de
întreţinere a voriconazolului
este crescută la 400 mg BID
şi doza de efavirenz este
scăzută la 300 mg QD. Când
tratamentul cu voriconazol
este întrerupt, va fi
reinstituită
doza iniţială de efavirenz.
(vezi pct. 4.2).
Alcaloizii din ergot (de exemplu
ergotamină şi
dihidroergotamină)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, voriconazolul poate
determina creşterea concentraţiei
plasmatice a alcaloizilor din ergot,
putând duce la ergotism.
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
11
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Rifabutină
[inductor potent al CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol 350
mg BID)*
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol 400
mg BID)*
Voriconazol C
max ↓ 69%
Vori conazol ASCτ ↓ 78%
Comparativ cu voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↓ 4%
Voriconazol ASCτ ↓ 32%
Rifabutină C
max ↑ 195%
Rifabutină ASCτ ↑ 331%
Comparativ cu voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↑ 104%
Voriconazol ASCτ ↑ 87%
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi rifabutină
trebuie evitată cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile
depăşesc riscurile.
Doza de întreţinere de
voriconazol poate fi
crescută la 5mg/kg BID,
administrat ă intravenos sau
de la 200 mg la 350 mg BID,
administra tă oral (de la
100 mg la 200 mg BID,
administrat ă oral, la pacienţii
cu greutatea sub 40 kg) (vezi
pct. 4.2). În cazul
administrării concomitente de
rifabutină şi voriconazol, se
recomandă monitorizarea
atentă a hemogramei
complete şi a reacţiilor
adverse la rifabutină (de
exemplu uveită).
Rifampicină (600 mg QD)
[inductor potent al CYP450]
Voriconazol Cmax ↓ 93%
Voriconazol ASCτ ↓ 96%
Contraindicată (vezi pct.
4.3)
Ritonavir (inhibitor de protează)
[inductor potent al CYP450;
inhibitor şi substrat al CYP 3A4]
Doză mare (400 mg BID)
Doză mică (100 mg BID)*
Ritonavir C
max şi ASCτ ↔
Voriconazol C
max ↓ 66%
Voriconazol ASCτ ↓ 82%
Ritonavir C
max ↓ 25%
Ritonavir ASCτ ↓13%
Voriconazole C
max ↓ 24%
Voriconazole ASCτ ↓ 39%
Administrarea concomi tentă
de voriconazol şi doze mari
de ritonavir (minimum 400
mg BID) este contraindicată
(vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi doze mici
de ritonavir (100 mg BID)
trebuie evitată, cu excepţia
situaţiei în care evaluarea la
pacient a raportului
beneficiu/risc justifică
administrarea de voriconazol.
12
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Sunătoare
[inductor al CYP450; inductor
al glicoproteinei P]
300 mg TID (administrare
concomitentă cu voriconazol
400 mg doză unică)
Într-un studiu publicat
independent,
Voriconazol ASC0−∞ ↓ 59%
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Everolimus
[substrat CYP3A4, substrat al
glicoproteinei P]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să mărească
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale everolimusului.
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi everolimus
nu este recomandată deoarece
este de aşteptat ca
voriconazolul să mărească
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale everolimusului
(vezi pct. 4.4).
Fluconazol (200 mg QD)
[inhibitor al CYP2C9,
CYP 2C19 şi CYP3A4]
Voriconazol Cmax ↑ 57%
Voriconazol ASCτ ↑ 79%
Fluconazol C
max ND
Fluconazol ASCτ ND
Nu s-a stabilit dacă prin
reducerea dozei şi/sau a
frecvenţei administrării
voriconazolului şi
fluconazolului se elimină
acest efect. Monitorizarea
reacţiil or adverse asociate
voriconazolului este
recomandată dacă
voriconazolul este
administrat consecutiv
fluconazolului.
Fenitoină
[substrat al CYP2C9 şi inductor
potent al CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol
400 mg BID)*
Voriconazole C
max ↓ 49%
Voriconazole ASCτ ↓ 69%
Fenitoină C
max ↑ 67%
Fenitoină ASCτ ↑ 81%
Comparativ cu voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↑ 34%
Voriconazol ASCτ ↑ 39%
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi fenitoină
trebuie evitată, cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile
depăşesc riscurile. Se
recomandă monitorizarea
atentă a concentraţiilor
plasmatice de fenitoină.
Fenitoina poate fi
administrată concomitent cu
voriconazolul atunci când
doza de întreţinere de
voriconazol este cre scută la
5 mg/kg BID, administrate
intravenos sau de la 200 mg
la 400 mg BID, administrate
oral (de la 100 mg la 200 mg
BID, administrate oral, la
pacienţii cu greutatea sub 40
kg) (vezi pct. 4.2).
13
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Anticoagulante
Warfarina (30 mg doză unică,
administrată concomitent cu
300 mg BID voriconazol)
[substrat al CYP2C9]
Alte anticoagulante
cumarinice cu administrare oral ă
(de exemplu fenprocumonă,
acenocoumarol)
[substraturi ale CYP2C9 şi
CYP3A4]
Creşterea maximă a timpului de
protrombină a fost de aproxim ativ
2 ori.
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, voriconazolul poate
duce la creşterea concentraţiei
plasmatice a cumarinicelor şi, de
aceea, poate determina creşterea
timpului de protrombină.
La pacienţii trataţi cu
cumarinice concomiten t cu
voriconazol, timpul de
protrombină trebuie
monitorizat atent, iar dozele
de anticoagulante trebuie
ajustate corespunzător.
Benzodiazepine (exemplu
midazolam, triazolam,
alprazolam)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii
clinice în acest sens, este de
aşteptat ca voriconazolul să
determine creşterea concentraţiilor
plasmatice ale benzodiazepinelor
metabolizate de CYP3A4 şi
prelungirea efectului sedativ.
Trebuie luată în considerare
scăderea dozelor de
benzodiazepine.
14
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Imunodeprimante
[substraturi ale CYP3A4]
Sirolimus (2 mg doză unică)
Ciclosporină (La pacienţii cu
transplant renal, în fază
stabilă, aflaţi în tratament de
lungă durată cu ciclosporină)
Tacrolimus (0,1 mg/kg doză
unică)
Într-un studiu publicat
independent,
Sirolimus C
max ↑ 6,6 ori
Sirolimus ASC
0−∞ ↑ 11 ori
Ciclosporină C
max ↑ 13%
Ciclosporină ASCτ ↑ 70%
Tacrolimus C
max ↑ 117%
Tacrolimus ASCt ↑ 221%
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi sirolimus
este contraindicată (vezi pct.
4.3).
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţi aflaţi
deja în tratament cu
ciclosporină, se recomandă ca
dozele de ciclosporină să fie
reduse la jumătate, iar
concentraţiile plasmatice de
ciclosporină să fie atent
monitorizate. Creştere a
concentraţiilor plasmatice de
ciclosporină a fost asociată cu
nefrotoxicitate. Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de ciclosporină
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele
trebuie crescute.
La iniţiere a tratamentului cu
voriconazol la pacienţii deja
aflaţi în tratament cu
tacrolimus, se recomandă
reducerea dozei de tacrolimus
la o treime din doza iniţială,
precum şi monitorizarea
atentă
a concentraţiilor plasmatice
de tacrolimus. Creşterea
concentraţiil or plasmatice de
tacrolimus a fost asociată cu
nefrotoxicitate.
Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de tacrolimus
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele
trebuie crescute.
15
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Opioizi cu durată lungă de
acţiune
[substraturi ale CYP3A4]
Oxicodonă (10 mg doză unică)
Într-un studiu publicat
independent,
Oxicodonă C
max ↑ 1,7 ori
Oxicodonă ASC
0−∞ ↑ 3,6 ori
Poate fi necesară reducerea
dozei de oxicodonă şi a altor
opioizi cu durată lungă de
acţiune metabolizaţi pe calea
CYP3A4 (de exemplu
hidrocodonă). Se recomandă
monitorizarea frecventă a
reacţiilor adverse asociate
opioizilor.
Metadonă (32-100 mg QD)
[substrat al CYP3A4]
D-metadonă (metabolitul
farmacologic activ) Cmax ↑ 31%
D -metadonă (metabolitul
farmaco logic activ) ASCτ ↑ 47%
L -metadonă C
max ↑ 65%
L -metadonă ASCτ ↑ 103%
Se recomandă monitorizarea
frecventă pentru reacţii
adverse şi toxicitate, inclusiv
pentru prelungirea
intervalului QTc, asociate
metadonei. Reducerea dozei
de metadonă poate fi
necesară.
Medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS)
[substraturi ale CYP2C9]
Ibuprofen (400 mg doză unică)
Diclofenac (50 mg doză unică)
L-Ibuprofen C
max ↑ 20%
L -Ibuprofen ASC
0−∞ ↑ 100%
Diclofenac C
max ↑ 114%
Diclofenac ASC0−∞ ↑ 78%
Este recoman dată
monitorizarea frecventă a
evenimentelor adverse şi a
toxicităţii legate de AINS.
Ajustarea dozelor de AINS
poate fi necesară.
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor al CYP2C19; substrat
al CYP2C19 şi CYP3A4]
Omeprazol Cmax ↑ 116%
Omeprazol ASCτ ↑ 280%
Vori conazol C
max ↑ 15%
Voriconazol ASCτ ↑ 41%
Metabolizarea altor inhibitori ai
pompei de protoni, care sunt şi
substraturi ale CYP2C19, poate fi,
de asemenea, inhibată de
voriconazol.
Nu se recomandă ajustarea
dozelor de voriconazol.
La iniţierea tratament ului cu
voriconazol la pacienţii aflaţi
deja în tratament cu
omeprazol în doze de 40 mg
sau mai mari, se recomandă
reducerea la jumătate a
dozelor de omeprazol.
Contraceptive orale*
[substrat al CYP3A4;inhibitor
al CYP2C19]
Noretisteronă/etinilestradiol
( 1 mg/0,035 mg QD)
Etinilestradiol Cmax ↑ 36%
Etinilestradiol ASCτ ↑ 61%
Noretisteronă C
max ↑ 15%
Noretisteronă ASCτ ↑ 53%
Voriconazol C
max ↑ 14%
Voriconazol ASCτ ↑ 46%
Suplimentar monitorizării
reacţiilor adverse legate de
voriconazol, este
recomandată şi monitorizarea
reacţiilor adverse legate de
contraceptivele orale.
16
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Opioizi cu durată scurtă de
acţiune
[substraturi ale CYP3A4]
Alfentanil (20 μg/kg doză
unică, administrat concomitent
cu naloxona)
Fentanil (5 μg/kg doză unică)
Într-un studiu publica t
independent,
Alfentanil ASC
0−∞ ↑ 6 ori
Într -un studiu publicat
independent,
Fentanil ASC
0−∞ ↑ 1,34 ori
Trebuie luată în considerare
reducerea dozei de alfentanil,
fentanil şi a altor opioizi cu
durată scurtă de acţiune cu
structură similară cu
alfentani lul şi metabolizaţi de
către citocromul CYP3A4 (de
exemplu sufentanil).
Se recomandă monitorizarea
suplimentară şi frecventă a
pacienţilor pentru deprimarea
respiratorie şi alte reacţii
adverse asociate opioizilor.
Statine (de exemplu lovastatină)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii
clinice în acest sens, este de
aşteptat ca voriconazolul să
determine creşterea concentraţiei
plasmatice a statinelor
metabolizate de CYP3A4
şi să provoace rabdomioliză.
Se recomandă ajustarea
dozelor de statine.
Sulfonilureice (de exemplu
tolbutamidă, glipizidă,
gliburidă)
[substraturi ale CYP2C9]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine
creşterea concentraţiei plasmatice a
sulfonilureicelor şi să provoace
hipoglicemie.
Se recomandă monitorizarea
atentă a glicemiei. Se
recomandă ajustarea dozelor
de sulfonilureice.
Alcaloizi din vinca (de exemplu
vincristină şi vinblastină)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine
creşterea concentraţiilor plasmatice
ale alcaloizilor din vinca şi apariţia
de neurotoxicitate.
Se recomandă ajustarea
dozelor de alcaloizi din
vinca.
Alţi inhibitori ai proteazei HIV
(de exemplu saquinavir,
ampren avir şi nelfinavir)*
[Substaturi şi inhibitori ai
CYP3A4]
Nu au fost realizate studii clinice în
acest sens. Studiile in vitro
sugerează că voriconazolul poate
inhiba metabolizarea inhibitorilor
proteazei HIV şi că metabolizarea
voriconazolului poate fi inhibată de
inhibitorii proteazei HIV.
Se recomandă monitorizarea
atentă a pacienţilor pentru a
preveni orice fenomene de
toxicitate medicamentoasă
şi/sau pierderea eficacităţii şi
ajustarea dozelor.
Alţi inhibitori non-nucleozidici
ai reverstranscriptazei (INNRT)
(de exemplu delavirdină,
nevirapină)*
[substraturi ale CYP3A4,
inhibitori sau inductori ai
CYP450]
Nu au fost realizate studii clinice în
acest sens. Studiile in vitro
demonstrează că metabolizarea
voriconazolului poate fi inhibată de
INNRT şi că voriconazolul poate
inhiba metabolizarea INNRT.
Rezultatele privind efectul
efavirenz asupra voriconazol
indică faptul că metabolizarea
voriconazolului poate fi stimulată
de INNRT.
Se recomandă monitorizarea
atentă a apariţiei oricăror
fenomene de toxicitat e
medicamentoasă şi/sau lipsă
a eficacităţii şi ajustarea
dozelor.
17
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Cimetidină (400 mg BID)
[inhibitor nespecific al CYP450,
care creşte pH-ul gastric]
Voriconazol Cmax ↑18%
Voriconazol ASCτ ↑ 23%
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Digoxină (0,25 mg QD)
[substrat pentru
glicoproteina P]
Digoxină Cmax ↔
Digoxină ASCτ ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor şi substrat al
CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir ASC τ ↔
Voriconazol C
max ↔
Voriconazol ASC τ ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Antibiotice macrolide
Eritromicină (1 g BID)
[inhibitor al CYP3A4]
Azitromicină (500 mg QD) )
Voriconazol C
max şi ASCτ ↔
Voriconazol C
max şi ASCτ ↔
Nu se cunoaşte efectul
voriconazolului asupra
eritromicinei sau azitromicinei.
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Acid micofenolic (1 g doză
unică)
[substrat al UDP -glucuronil
transferazei]
Acid micofenolic Cmax ↔
Acid micofenolic ASCt ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Prednisolon (60 mg doză unică)
[substrat al CYP3A4]
Prednisolon Cmax ↑ 11%
Prednisolon ASC0−∞ ↑ 34%
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Ranitidină (150 mg BID)
[creşte pH-ul gastric]
Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea
dozelor.
4.6 Fertili t atea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date adecvate d isponibile privind administrarea de voriconazol la gravide.
Studiile la animale au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere
(vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.
V oriconazolul nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în
mod cert riscul potenţial pentru făt.
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în
timpul tratamentului.
Ală ptare
Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu voriconazol ,
alăptarea trebuie întreruptă.
Fertilitatea
18
În studiul efectuat la animale nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi fem ele
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
V oriconazolul are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile a le vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea
sau diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii
trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum ar fi conducerea vehiculelor sau
folo sirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al voriconazolului rezultă dintr -o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste
2000 de subiecţi (inclusiv 1655 de pacienţi înrolaţi în studii terapeutice şi 279 în studii de profilaxie).
Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu
HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non -neutropenici cu
candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi. La un număr de şapte sute cinci (705) pacienţi s -a
administrat voriconazol timp de peste 12 săptămâni, 164 pacienţi utilizând voriconazol timp de peste 6
luni.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări de vedere, f ebră, erupţii cutanate
tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, modificarea valorilor analizelor de
laborator pentru funcţia hepatică, insuficienţă respiratorie şi dureri abdominale.
Intensitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Nu au fost înregistrate
diferenţe semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile
adverse de cauzalitate, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10),
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Reacţii adverse la medicament
Infecţii şi infestări
Frecvente Gastroenterită, sinuzită, gingivită
Mai puțin frecvente Colită pseudomembranoasă, limfangită, peritonită
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Cu frecvență
necunoscută
Carcinom cu celule scuamoase*
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente Agranulocitoză, pancitopenie, trombocitopenie, anemie
Mai puţin frecvente Coagulare intravasculară diseminată, supresie medulară,
19
leucopenie,
limfadenopatie, eozinofilie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente Hipersensibilitate
Mai puţin frecvente Reacţii anafilactoide
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente Insuficienţă corticosuprarenaliană, hipotiroidie
Rare Hipertiroidie
Tulburări metabolice şi nutriţionale
Foarte frecvente Edem periferic
Frecvente Hipoglicemie, hipokaliemie, hiponatremie
Tulburări psihice
Frecvente Depresie, halucinaţii, anxietate,insomnie, agitaţie, confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Convulsii, tremor, parestezie, hipertonie, somnolenţă, sincopă,
ameţeli
Mai puţin frecvente Edem cerebral, encefalopatie, tulburări extrapiramidale,
neuropatie periferică, ataxie, hipoestezie, disgeuzie, nistagmus
Rare Encefalopatie hepatică, sindrom Guillain-Barre
Tulburări oculare
Foarte frecvente Tulburări de vedere (care au inclus vedere înceţoşată (vezi pct.
4.4), cromatopsie şi fotofobie)
Frecvente Hemoragie retiniană
Mai puţin frecvente Crize oculogire, afectare a nervului optic (inclusiv nevrită
optică, vezi pct. 4.4), edem papilar (vezi pct. 4.4), sclerită,
blefarită, diplopie
Rare Atrofie optică, opacifiere corneană
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puțin frecvente Hipoacuzie, vertij, tinitus
Tulburări cardiace
Frecvente Aritmie supraventriculară, tahicardie, bradicardie
Mai puţin frecvente Fibrilaţie ventriculară, extrasistole ventriculare, tahicardie
supraventriculară, tahicardie ventriculară
Rare Torsada vârfurilor, bloc atrioventricular complet, bloc de
ramură, ritm nodal
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială, flebită
Mai puțin frecvente Tromboflebită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte frecvente Insuficienţă respiratorie
Frecvente Sindrom de detresă respiratorie acută, edem pulmonar
20
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Durere abdominală, greaţă, văsături, diaree
Frecvente Dispepsie, constipaţie, cheilită
Mai puțin frecvente Pancreatită, duodenită, glosită, edem lingual
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente Valori anormale ale testelor funcţionale hepatice (inclusiv
AST,
ALT, fosfatază alcalină, gama -glutamil transpeptidază [GGT],
lact at
dehidrogenază [LDH], bilirubină)
Frecvente Icter, icter colestatic, hepatită
Mai puţin frecvente Insuficienţă hepatică, hepatomegalie, colecistită, colelitiază
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente Dermatită exfoliativă, erupţii maculo-papulare, prurit, alopecie,
eritem
Mai puţin frecvente Necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem
polimorf,
angioedem, psoriazis, urticarie, dermatită alergică,
fototoxicitate, erupţ ii
maculare, erupţii papulare, purpură, eczemă
Rare Pseudoporfirie, erupţie medicamentoasă fixă
Cu frecvență
necunoscută
Lupus eritematos cutanat*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Dureri de spate
Mai puţin frecvente Artrită
Cu frecvenţă
necunoscută
Periostită*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţă renală acută, hematurie
Mai puţin frecvente Necroză tubulară renală, proteinurie, nefrită
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Febră
Frecvente Dureri toracice, edem facial, astenie, sindrom pseudogripal,
frisoane
Mai puțin frecvente Reacţie la nivelul locului de administrare
Investigaţii diagnostice
Frecvente Hipercreatininemie
Mai puţin frecvente Prelungirea intervalului QTc pe electrocardiogramă,
hiperuremie,
hipercolesterolemie
*Evenimente adverse identificate în timpul utilizării după punerea pe piaţă
Descrierea reacţiilor adverse selecţionate
Tulburări de vedere
În cadrul studiilor clinice, t ulburările de vedere induse de tratamentul cu voriconazol au fost foarte
frecvente. În cadrul studiilor terapeutice, atât în caz de tratament de durată, cât şi în caz de tratament
21
pe termen scurt, aproximativ 21% din subiecţi au prezentat modifica rea/creşterea pragului de percepţie
vizuală, vedere înceţoşată, alterarea percepţiei culorilor sau fotofobie. Tulburările de vedere au fost
tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisi une spontană în 60 de minute, pe termen lung
nefiind observate modificări de vedere clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea
acestora pe măsura administrării repetate de voriconazol. Tulburările de vedere au fost în general
uşoare, rareori au impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sech ele persistente.
Tulburările de vedere pot fi asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mari.
Cu toate că mecanismul de acţiune nu este cunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul
retinei. Într -un studiu efectuat la voluntari sănăt oşi care a investiga t impactul voriconazolului asupra
funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei
(ERG). ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29
de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.
După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente adverse oculare prelungite (vezi pct. 4.4).
Reacţii dermatologice
Î n cadrul studiilor clinice , reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol au fost frecvente,
dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni preexistente grave şi utilizau concomitent multe medicamente.
Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. Rar, în cursul tratamentului
cu voriconazol , pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate grave, inclusiv sindrom Stevens -Johnson,
necroliză epidermică toxică şi eritem polimorf.
În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, i ar dacă leziunile
evoluează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă
durată au fost raportate reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase la pacienţii trataţi cu voriconazol timp
îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).
Teste funcţionale hepatice
Incidenţa generală a modificării semnificative clinic a valorilor serice ale transaminazelor în cadrul
programului terapeutic cu voricon azol a fost de 13,5 % (258/1918) la subiecţii trataţi cu voriconazol.
Modificarea valorilor testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute
şi/sau dozelor mari.
Majoritatea valorilor testelor funcţionale hepatice au reve nit la valori normale fie în cursul
tratamentului cu voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea
tratamentului.
Rar, voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni
preexistente grave. Acestea includ cazuri de icter şi cazuri rare de hepatită şi insuficienţă hepatică care
au dus deces (vezi pct. 4.4).
Reacţii legate de perfuzie
În timpul utilizării formei farmaceutice cu administrare intravenoas ă de voriconazol la subiecţi
sănătoşi, au apărut reacţii de tip anafilactoid, inclusiv eritem facial cu debut brusc, febră, transpiraţii
abundente, tahicardie, constricţie
toracică, dispnee, stare de slăbiciune, greaţă, prurit şi erupţii cutanate. Simptomele apar imediat după
î nceperea perfuziei (vezi şi pct. 4.4).
Profilaxie
Într -un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol şi
itraconazol ca profilaxie primară la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogen de celule stem
hem atopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile, la 39,3% dintre subiecţi a fost raportată
întreruperea definitivă a administrării voriconazolului din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu
39,6% dintre subiecţii din grupul de tratament cu itraconazol. Reacţiile adverse hepatice cauzate de
tratament au determinat întreruperea definitivă a administrării medicamentelor de studiu în cazul a
22
50 (21,4%) dintre subiecţii trataţi cu voriconazol şi în cazul a 18 (7,1%) dintre subiecţii trataţi cu
itraconazol.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 285 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, trataţi cu
voriconazol în cadrul studiilor de farmacocinetică (127 copii) şi în cadrul unor programe de continuare
a tratamentului după încheierea studiului clinic ( compassionate use programmes) (158 copii). Profilul
reacţiilor adverse observate la aceşti 285 de copii a fost similar celui observat la adulţi. Datele obţinute
după punerea pe piaţă sugerează că reacţiile adverse cutanate (în special eritem) pot apărea mai
frecvent la copii , comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani şi cărora li s -a administrat
voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic
( compassionate use programmes) au fost raportate următoarele reacţii adverse (pentru care asocierea
cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1),
hiperbilirubinemie (1), creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice (1), erupţii cutanate tranzitorii
(1) şi edem
papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită la
copii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după aut orizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost
înregistrate la copii, la care s-a raporta utilizarea unei doz e de voriconazol de până la 5 ori mai mare
decât doza recomandată pentru administrare intr avenoasă. A fost raportat ă o singură reacţie adversă de
fotofobie cu durata de 10 minute.
Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.
Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. Vehiculul utilizat pentru
administrarea intravenoasă , hidroxipropilbetadex, este hemodializabil, cu un clearance de 37,5 ± 24
ml/min. În caz de supradozaj, hemodializa poate fi eficientă pentru eliminarea din organism atât a
voriconazolului, cât şi a hidroxipropilbetadexului .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLO GICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic – derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03.
Mecanism de acţiune
Voriconazol este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune e ste
reprezentat de inhibarea 14 -di metilării alfa-lanosterolului , mediată de citocromul P 450 din fungi, o
etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa -metil- steroli se corelează cu
pierderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru
23
activitatea antifungică a voriconazolului. S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare
pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale
citocromulu i P 450 de la mamifere.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost de
2425 ng/ml (interval intercuartil 1193- 4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval int ercuartil
2027- 6302 ng/ml). Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia
plasmatică medie, maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului şi această relaţie nu a fost
cercetată în studiile de profilaxie.
Analize le de farmacocinetică -farmacodinamică din cadrul studiilor clinice au relevat asocieri de
cauzalitate între concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările hepatice
funcţionale şi cele de vedere, pe de altă parte. În studiile de profi laxie nu a fost cercetată ajustarea
dozei.
Eficacitate şi siguranţă clinică
In vitro , voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică
asupra speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor
rezistente de C. glabrata şi C. albicans ) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de
Aspergillus. Suplimentar , voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra
microorganismelor patogene fungice emergen te, cum sunt Scedosporium sau Fusarium care au
sensibilitate scăzută la substanţele antifungic e cunoscu te.
Eficacitatea clinică (definită ca răspuns parţial sau complet) a fost demonstrată pentru Aspergillus
spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.nige r, A. nidulans; Candida spp., incluzând
C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr limitat de
C. dubliniensis, C. inconspicua şi C. guilliermondii, Scedospium spp. , incluzând S. apiospermum,
S. prolificans; şi Fusarium spp.
Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus cazuri izolate de
Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.,
Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum,
Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus,
Penicillium spp., incluzând P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi
Trichosporon spp., incluzând infecţi i cu T. beigelii.
Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria
spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. şi Histoplasma capsulatum , majoritatea tulpinilor fiind
inhibate de concentraţii de voriconazol cuprinse în intervalul 0,05-2 μg/ml.
Faţă de următoarele microorganisme patogene a fost demonstrată o activitate in vitro , dar cu
semnificaţie clinică necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp.
Valori prag
Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante
(serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul
trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat
ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător.
Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis,
C. tropicalis, C. glabrata şi C. krusei, toate prezent ând concentraţii minime inhibitorii (CMI) mai mici
de 1 mg/l pentru voriconazol.
Totuşi, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor Candida nu este uniformă. În mod
specific, pentru C. glabrata , CMI ale voriconazolului p entru tulpinile izolate rezistente la fluconazol
24
sunt proporţional mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această cauză, trebuie
făcute toate eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea susceptibilităţii
antifungice este disponibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul valorii prag a CMI,
stabilit de către Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST).
Valorile critice EUCAST
Speciile de Candida Valoarea critică CMI (mg/l)
≤S (Sensibilă) >R (Rezistentă)
Candida albicans1 0,125 0,125
Candida tropicalis1 0,125 0,125
Candida parapsilosis1 0,125 0,125
Candida glabrata2 Date insuficiente
Candida krusei3 Date insuficiente
Alte Candida spp.4 Date insuficiente
1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea critică de
sensibilitate
(S) sunt rare sau nu au fost încă raportate. Testele de identificare şi
susceptibilitate antifungică, în oricare dintre aceste cazuri, trebuie repetate,
iar dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată se trimite la un laborator
de referinţă.
2 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în cazul pacienţilor cu infecţii
cu C glabrata a fost cu 21% mai mic comparativ cu cel obţinut la pacienţii
cu infecţii cu C. albicans , C. parapsilosis şi C. tropicalis. Totuşi, acest
răspuns limitat nu a fost corelat cu CMI mari.
3 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în infecţii le cu C. krusei a fost
similar cu cel din infecţiile cu C. albicans, C parapsilosis şi C. tropicalis .
Totuşi, deoarece EUCAST a avut la dispoziţie numai 9 cazuri pentru
analiză, nu există în prezent suficiente date în vederea stabilirii valorilor
critice clinice pentru C. krusei.
4 EUCAST nu a determinat valorile critice ale voriconazolului pentru alte
specii.
Experienţa clinică
Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial.
Infecţiile cu Aspergillus – eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil
In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de
supravieţuire în cazul utilizării de voriconazol comparativ cu terapia convenţională cu amfotericin ă B,
administrate ca tratament de primă intenţie în aspergiloz a acut ă invaziv ă, au fost demonstrate într -un
studiu deschis,
randomizat, multicentric, care a inclus 277 pacienţi imunocompromişi trataţi timp de 12 săptămâni.
Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoasă în doză de încărcare de 6 mg/kg la interval de 12
ore în primele 24 de ore, urmat de o doză de întreţinere de 4 mg/kg administrată la interval de 12 ore
timp de cel puţin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice cu administra re
oral ă în doză de 200 mg la interval de 12 ore. Durata medie a tratamentului cu voriconaz ol administrat
pe cale intravenoasă a fost de 10 zile (limite cuprinse între 2 şi 85 zile). După tratamentul cu
voriconazol administrat pe cale intravenoasă, durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat
pe cale orală a fost de 76 de zile (limite cuprinse între 2 şi 232 de zile).
Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor,
anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53% din pacienţii trataţi cu
voriconazol, faţ ă de 31% dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de
25
84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare pentru voriconazol, faţă de
comparator, iar în cazul timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca
urmare a toxicităţii medicamentoase s- a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul
voriconazolului.
Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii cu
risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de grefă şi, în particular, infecţiile
cerebrale (de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%).
Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi disemi nată la pacienţi cu transplant
medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA.
Candidemia la pacienţi fără neutropenie
Într -un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu o schemă
ter apeutică cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul de primă intenţie al
candidemiei. În studiu au fost incluşi 370 pacienţi non -neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi
candidemie confirmată, dintre care 248 trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din grupul tratat cu
voriconazol şi 5 din grupul tratat cu amfotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice
confirmate la nivelul ţesuturilor profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din studiu.
Durata medie a tra tamentului a fost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul
terapeutic, conform unui comitet de evaluare a datelor (care nu a fost informat cu privire la
medicamentele investigate), a fost definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor
clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12
săptămâni de la terminarea tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea
tratamentului au fost considerate eşecuri terapeutice. În această analiză, succesul terapeutic a fost
observat la 41% din pacienţii ambelor grupuri.
În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite momente faţă de
terminarea tratamentului (la terminarea trat amentului, sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea
acestuia) cu voriconazolul şi al terapiei cu schema cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol,
ratele succesului terapeutic au fost de 65% şi, respectiv, 71%.
Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este
prezentată în următorul tabel:
Momentul Voriconazol
( N=248)
Amfotericină B
→ flucona zol
(N=122)
La terminarea
tratamentului
178 (72 %) 88 (72 %)
La 2 săptămâni
de la terminarea
tratamentului
125 (50 %) 62 (51 %)
La 6 săptămâni
de la terminarea
tratamentului
104 (42 %) 55 (45 %)
La 12 săptămâni
de la terminarea
tratamentului
104 (42 %) 51 (42 %)
Infecţii grave refractare cu Candida
Studiul a cuprins 55 pacienţi cu infecţii grave refract are cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză
sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu
26
fluconazol, nu au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns
complet , 9 cu răspuns parţial). În cazul speciilor non- albicans rezistente la fluconazol, rezultate
pozitive au fost obţinute pentru infecţiile cu C. krusei – 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata – 6/8
(5 răspunsuri complete şi 1 răspuns parţial). Datele de efica citate clinică sunt susţinute de un număr
limitat de date privind sensibilitatea.
Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium
Voriconazolul este eficace faţă următorii microorganismele fungice patogene rar e:
Scedosporium spp.: s -au înregistrat răspunsuri poziti ve cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi
infectaţi cu S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi
infectaţi cu S.prolificans (ambele răspunsuri parţiale) . În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1
din 3 pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.
Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes
cu voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmic e, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii
diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 dintre
aceştia au fost trataţi cu succes.
Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionat e mai sus au prezentat
intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară.
Profilaxia primară a infecţiilor fungice invazive – Eficacitate la pacienţii cu TCSH fără IFI anterior
dovedite sau probabile
Voriconazol ul a fost compar at cu itraconazol ca profilaxie primară într -un studiu deschis, comparativ,
multicentric, efectuat la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogen de celule stem
hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile. Succesul tratamentului a fost definit prin
capacitatea de a continua tratamentul profilactic cu medicamentul de studiu timp de 100 de zile după
TCSH (fără întreruperi > 14 zile) şi supravieţuirea fără IFI dovedite sau probabile timp de 180 de zile
după TCSH. Grupul modificat cu intenţ ie de tratament (MIDT) a inclus 465 pacienţi cu TCSH
alogenic, 45% dintre pacienţi având LMA.
Dintre toţi pacienţii, la 58% s-au aplicat scheme terapeutice de
condiţionare mieloablative. Profilaxia cu medicamentul de studiu a fost iniţiată imediat după TC SH:
224 pacienţi au utilizat voriconazol şi 241 pacienţi au utilizat itraconazol. Durata medie a profilaxiei
cu medicamentul de studiu a fost de 96 de zile pentru voriconazol şi de 68 de zile pentru itraconazol în
grupul MIDT.
Ratele de succes şi alte cri terii finale secundare sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Criteriile finale ale studiului Voriconazol
N=224
Itraconazol
N=241
Diferenţe în procente şi
intervalul de încredere
(IÎ) 95%
Valoare
p
Succes în ziua 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** 0,0002**
Succes în ziua 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** 0,0006**
Finalizarea a cel puţin 100 de
zile
120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) 0,0015
Supravieţuire până în ziua 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (-6,6 %, 7,4 %) 0,9107
Dezvoltarea IFI dovedite sau
probabile până în ziua 180
3 (1,3 %) 5 (2,1 %) -0,7 % (-3,1 %, 1,6 %) 0,5390
Dezvoltarea IFI dovedite sau
probabile până în ziua 100
2 (0,9 %) 4 (1,7 %) -0,8 % (-2,8 %, 1,3 %) 0,4589
Dezvoltarea IFI dovedite sau
probabile în timpul
0 3 (1,2 %) -1,2 % (-2,6 %, 0,2 %) 0,0813
* Criteriul final principal al studiului
** Diferenţa în procente, IÎ 95% şi valoarea p ob ţinute după ajustare pentru randomizare
27
În tabelul de mai jos sunt prezentate frecvenţa IFI recurente până în ziua 180 şi criteriul final principal
al acestui studiu, reprezentat de succesul tratamentului în ziua 180, în cazul pacienţilor cu LMA,
respecti v regimuri de condiţionare mieloablative:
LMA
Criteriile finale ale studiului Voriconazol
(N=98)
Itraconazol
(N=109)
Diferenţe în procente şi
intervalul de încredere (IÎ)
95%
IFI recurente – ziua 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) -0,8 % (-4,0 %, 2,4 %) **
Succes în ziua 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***
* Criteriul final principal al studiului
** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non- inferioritatea
***Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare
Regi muri de condiţionare mieloablative
Criteriile finale ale studiului Voriconazol
(N=125)
Itraconazol
(N=143)
Diferenţe în procente şi
intervalul de încredere (IÎ)
95%
IFI recurente – ziua 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) -0,5% (-3,7 %, 2,7 %) **
Succes în ziua 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1% (8,5 %, 31,7 %)***
* Criteriul final principal al studiului
** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non- inferioritatea
*** Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare
Profilaxia secu ndară a IFI – Eficacitate la pacienţii cu TCSH cu IFI anterior dovedite sau probabile
Voriconazol a fost investigat ca profilaxie secundară într -un studiu deschis, necomparativ,
multicentric, efectuat la pacienţii adulţi cu transplant alogen de celule stem hematopoietice cu IFI
anterior dovedite sau probabile. Criteriul final principal al studiului a fost stabilirea frecvenţei de
apariţie a IFI dovedite sau probabile în decursul primului an după TCSH. Grupul MIDT a inclus 40 de
pacienţi cu IFI anterioare, inclusiv 31 cu aspergiloză, 5 cu candidoză şi 4 cu alte IFI. Durata medie a
administrării profilactice a medicamentului de studiu a fost de 95,5 zile în grupul MIDT.
IFI dovedite sau probabile au apărut la 7,5% (3/40) dintre pacienţi în decursul primului an după
TCSH, dintre care o candidemie, o scedosporioză (ambele recurenţe ale unor IFI anterioare) şi o
zigomicoză. Rata de supravieţuire în ziua 180 a fost de 80,0% (32/40) iar la 1 an de 70,0% (28/40).
Durata tratamentului
În cadrul studiilor clinice, 7 05 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni,
164 pacienţi utilizând voriconazol timp de peste 6 luni.
Copii şi adolescenţi
61 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 9 luni şi 15 ani, cu infecţii fungice diseminate, confirmate sau
suspecte au fost trataţi cu voriconazol. Această populaţie a inclus 34 de pacienţi cu vârste între 2 şi
<12 ani şi 20 de pacienţi cu vârste cuprinse între 12 şi 15 ani.
Majoritatea (57/61) a fost tratată anterior cu alte antifungice, dar fără rezultate. Studiile terapeutice au
inclus 5 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 15 ani, ceilalţi pacienţi beneficiind de tratament cu
voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic
( compassionate use programmes ). Bolile asociate ale acestor pacienţi au inclus afecţiuni hematologice
maligne (27 de pacienţi) şi granulomatoze cronice (14 pacienţi). Majoritatea infecţiilor fungice tratate
28
au fost aspergiloze (43/61; 70%).
Studii clinice privind influenţa asupra inte rvalului QTc
A fost realizat la voluntari sănătoşi un studiu clinic cu administrarea orală de trei doze de voriconazol
şi ketoconazol, randomizat, încrucişat, controlat placebo, folosind doze unice, pentru evaluarea
efectului asupra intervalului QTc. Creşt erile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de
bază, ajustate în funcţie de placebo, după administrarea de doze de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi
1600 mg, au fost de 5,1 msec, 4,8 msec, 8,2 msec şi, respectiv 7 msec, corespunzător administ rării
dozei de ketoconazol de 800 mg. Niciun subiect nu a prezentat o creştere a QTc > 60 msec faţă de
valoarea de bază. La niciunul dintre subiecţi nu a fost înregistrată o creştere peste valoarea clinic
semnificativă de 500 msec.
5.2 Proprietăţi farmaco cinetice
Caracteristici farmacocinetice generale
Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi
la pacienţi. În cursul administrării orale a 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, l a
pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne),
caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi
farmacocineticii non- liniare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele
observate la subiecţii sănătoşi.
Farmacocinetica voriconazolului este non- liniară datorită saturării metabolizării sale. Creşteri ale
expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşte rea dozei. Se estimează că, în
medie, creşterea dozei administrate oral de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi
duce la creşterea expunerii (ASC
τ) de 2,5 ori. Doza de întreţinere de 200 mg administrată pe cale orală
(sau 100 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la
voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 3
mg/kg. O doză de întreţinere de 300 mg administrată pe cale orală (sau 150 mg la pacienţ ii cu
greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea
determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg. La dozele de încărcare
recomandate, administrate intravenos sau oral, concentraţii plasmatice apropiate de valorile de la
starea de echilibru sunt atinse în primele 24 de ore de la
administrare. În lipsa dozei de încărcare, după administrarea de doze repetate de două ori pe zi, se
produce acumulare, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale voriconazolului fiind atinse
până în ziua a 6-a la majoritatea subiecţilor.
Siguranța pe termen lung a hidroxipropilbetadex la om este limitată la 21 de zile (250 mg/kg/zi ).
Absorbţie
Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet după administr area orală, concentraţiile
plasmatice maxime (C
max) fiind atinse la 1- 2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a
voriconazolului după administrarea este estimată la 96%. La administrarea de doze repetate de
voriconazol în timpul meselor bogate în lipide, C
max şi ASCτ se reduc cu 34%, respectiv cu 24%.
Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH -ului gastric.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al voriconazolului în faza de platou este estimat la 4,6 l/kg, suger ând distribuţia
largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58%.
Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr -un program de continuare a tratamentului după
încheierea studiului clinic ( compassionate programme) au arătat concentraţii detectabile de
voriconazol la toţi aceşti pacienţi.
Metabolizare
Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9
29
şi CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.
Variabilitatea interindividuală a far macocineticii voriconazolului este mare.
Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea
voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că
15- 20% din populaţia asiatic ă sunt metabolizatori lenţi. În cazul rasei caucaziene şi rasei negre această
prevalenţă este de 3 -5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase caucazi ene şi
japoneze au arătat că indivizii metabolizatori lenţi prezintă în medie, o expunere (ASC
τ) la
vori conazol de 4 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi. Heterozigoţii
metabolizatori rapizi au, în general, o expunere (ASC
τ) la voriconazol de 2 ori mai mare decât în cazul
homozigoţilor metabolizatori rapizi.
Metabolitul principal al voriconazolului este N -oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici
radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea
voriconazolului.
Eliminare
Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepat ică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind
eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.
După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se regăseşte
în urină după administrarea intravenoasă de doze repet ate şi 83% în urină după administrarea orală de
doze repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94%) este eliminată în primele 96 de ore de la
administrarea orală sau intravenoasă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doză şi este de
aproximativ 6 ore pentru doza de 200 mg administrată oral . Din cauza farmacocineticii non- liniare ,
timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării
voriconazolului.
Farmacoci netica la grupe speciale de pacienţi
Sex
Într-un studiu cu doze repetate administr ate oral, Cmax şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu
83%, respectiv cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18- 45 ani). În acelaşi studiu,
nu au ex istat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte C
max şi ASCτ între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi
femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani).
Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi
concentraţiile plasm atice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare
a dozei în funcţie de sex.
Vârstnici
Într -un studiu cu doze repetate administr ate oral Cmax şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (> 65 ani)
au fost cu 61%, respectiv cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18- 45 ani). Nu au fost
observate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte C
max şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (>
65 ani) şi femeile tinere sănătoase (18 -45 ani).
În studiile terapeutice nu a f ost efectuată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată
o corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii
tineri şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajus tare a dozelor la vârstnici (vezi
pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmacocineticii
populaţionale, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi la 26 adolescenţi
30
imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi 85 %) dintr -o doză de 8 mg
hidroxipropilbetadex este eliminată pr in urină. La subiecții cu insuficiență renală ușoară, moderată și
severă, timpul de înjumătățire plasmatică a crescut peste valoare normală de aproximativ două, patru și
șase ori, respectiv. La acești pacienți, perfuziile succesive pot duce la acumulare, î ntrucât se atinge
starea de echilibru a hidroxipropilbetadex. Hidroxipropilbetadex este eliminat prin hemodializă, cu un
clearance de 37,5 ± 24 ml/min .
Insuficiență hepatică
După doze unice administr ate oral (200 mg), ASC a fost cu 223% mai mare la subiec ţii cu ciroză
hepatică uşoară până la moderată (Child- Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală.
Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice.
31
Într-un studiu cu doze repetate administr ate oral , ASCτ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică
moderată (Child -Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie
hepatică normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice
privind pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child -Pugh C) (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul.
Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om,
la fel ca la alte antifungice. La şobolani, şoareci şi câini, voriconazolul induce şi modificări adrenale
minime. Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotox icitate sau potenţial carcinogen nu
relevă un risc special pentru om.
În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a
demonstrat teratogenitate la şobolani şi embriotoxicitate la iepuri la o expunere sistemică similară celei
obţinute la om la doze terapeutice. În studiile cu privire la dezvoltarea pre- şi postnatală la şobolani , la
expuneri mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata
gestaţiei şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de
supravieţuire perinatală a produşilor de concepţie. Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de
mecanisme specifice speciilor, implicând diminuarea nivelului de estradiol, fi ind concordante cu cele
observate în cazul altor medicamente antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus
modificări ale fertilităţii la şobolani masculi şi femele, la expuneri similare cu cele obţinute la om la
doze terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lis ta excipienţilor
Hidroxipropil betadex
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului )
6.2 Incom pati bil it ăţi
V oriconazolul nu trebuie perfuzat prin aceeaşi linie sau canulă cu alte soluţii perfuzabile.
După terminarea perfuzie i cu voriconazol , linia poate fi utilizată pentru administrarea altor soluţii
perfuzabile.
Preparate perfuzabile pe bază de sânge şi perfuzia de scurtă scurtă cu soluţii concentrate de electroliţi:
Înainte de iniţierea terapiei cu voriconazol trebuie core ctate dezechilibrele electrolitice cum sunt:
hipopotasemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Voriconazolul nu trebuie
administrat simultan cu niciun preparat perfuzabil pe bază de sânge sau orice perfuzie de scurtă durată
cu soluţii concentrate de electroliţi, chiar dacă se utilizează dispozitive de perfuzare separate.
Nutriţia parenterală totală:
Perfuzia cu suplimente nutritive totale nu este necesar să fie întreruptă când se administrează
voriconazol , dar trebuie utilizate dispoz itive de perfuzare separate (vezi pct. 6.2). În cazul perfuz ării
printr -un cateter cu lumen multiplu, perfuzia cu suplimente nutritive totale trebuie administrată printr -
o intrare diferită de cea utilizată pentru voriconazol .Voriconazolul nu trebuie diluat cu soluţie
perfuzabilă intravenoasă de bicarbonat de s odiu 4,2%. Nu se cunoaşte compatibilitatea cu soluţii de
bicarbonat de s odiu cu alte concentraţii.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
32
15 luni.
Stabilitatea chimică şi fizică a concentratului reconstituit a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 de
ore şi la temperaturi de 2- 8ºC.
Din punct de vedere microbiologic, odată reconstituit, medicamentul trebuie administrat imediat. Dacă
nu este administrat imediat, perioada şi condiţiile de păstrare sunt responsabilitatea utilizatorului şi , în
mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi de 2- 8 C (în frigider).
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea medicamentului, vezi pct. 6.3.
6.5 Nat ura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă de tip I, cu capacitatea de 30 ml, prevăzut cu dop din ca uciuc clorobutilic
şi capsă din aluminiu cu disc din polipropilenă de culoare roz.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Pulbere a se reconstituie cu 19 ml apă pentru preparate injectabile sau cu 19 ml soluţie perfuzabilă de
clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), rezultând un volum extractibil de 20 ml de concentrat limpede, care
conţine 10 mg voriconazol/ml. Flaconul de voriconazol trebuie aruncat dacă vidul creat nu permite
pătrunderea solventului în flacon. Se recomandă utilizarea unei seringi standard cu capacitatea de 20
ml
(neautomată), pentru a asigura introducerea unei cantităţi precise (19 ml) de apă pentru preparate
injectabile sau de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu (9 mg/ml [0,9%]). Acest medicament este de
unică folosinţă şi orice soluţie nefolosită trebuie aruncată. Trebuie folosite doar soluţiile cu aspect
limpede şi fără particule.
Pentru administrare, volumul necesa r de concentrat reconstituit se adaugă la soluţia perfuzabilă
compatibilă recomandată (detalii mai jos), pentru a obţine o soluţie finală de voriconazol de
0,5- 5 mg/ml.
Volumele necesare de voriconazol concentrat 10 mg/ml
Greutate
corporală
(kg)
Volumele de voriconazol concentrat (10 mg/ml) necesare pentru:
Doza de 3 mg/kg
(număr de
flacoane )
Doza de 4
m g/kg
(număr de
flacoane)
Doza de 6 mg/kg
(număr de
flacoane )
Doza de 8 mg/kg
(număr de
flacoane )
Doza de 9 mg/kg
(număr de
flacoane )
10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1)
15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1)
20 - 8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1)
25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2)
30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2)
35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2)
40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2)
45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3)
50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3)
55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3)
33
60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3)
65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3)
70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - -
75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - -
80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - -
85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - -
90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - -
95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - -
100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -
Soluţia reconstituită poate fi diluată cu:
Soluţ ie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)
Soluţie perfuzabilă compusă de lactat de sodiu
Soluţie Ringer -lactat perfuzabilă şi glucoză 5%
Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,45% şi glucoză 5%
Soluţie perfuzabilă de glucoză 5%
Glucoză 5% în sol uţie perfuzabilă de clorură de potasiu 20 mEq
Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,45%
Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9 % şi glucoză 5%
Nu se cunoaşte compatibilitatea voriconazolului cu alţi solvenţi decât cei prezentaţi la pct. 6.2.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Tel. 021 230 65 24
Fax. 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7806/2015/01
9. DATA PRIME I AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Voriconazol Teva 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine voriconazol 200 mg.
Dup ă reconstituire, fiecare ml conţine voriconaz ol 10 mg. După reconstituire este necesară diluare
suplimentară înaintea administrării.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere liofilizată de culoare albă până la aproape al bă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Voriconazol este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg, indicat la adulţi, adolescenţi şi
copii cu vârsta de 2 ani şi peste, în:
Tratamentul aspergilozei invazive.
Tratamentul candidemiei l a pacienţi fără neutropenie.
Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor cauzate de C.
krusei ).
Tratamentul infecţiilor fungice grave cauzate de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.
Voriconazolul trebuie administr at ca tratament de primă intenţie la pacienţi i cu infecţii progresive,
care pot pune în pericol viaţa.
Profilaxia infecţiilor fungice invazive la pacienţii cu risc crescut , cu transplant alogen de celule stem
hematopoietice (TCSH).
4.2 Doze şi mod de ad ministrare
Doze
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate
(vezi pct. 4.4).
2
Se recomandă ca Voriconazol Teva să se administreze cu o viteză maximă de 3 mg/kg şi oră, în timp
de 1 - 3 ore.
V oriconazol ul este disponibil și sub formă de comprimate filmate a 50 mg și 200 mg.
Tr atament
Adulți
Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de
voriconazol, necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de
concentraţia plasmatică la starea de echilibru . Deoarece biodisponibilitatea după administrarea orală
este mare (96%; vezi pct . 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când
este indicat clinic.
În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la schemele terapeutice recomand ate:
Intravenos Oral
Greutate corporală mai
mare sau egală cu 40
kg *
Greutate corporală sub
40 kg *
Doza de încărcare
(primele 24 de ore)
6 mg/kg la interval de
12 ore
400 mg la interval de
12 ore
200 mg la interval de
12 ore
Doza de întreţinere
(după primele 24 de
ore)
4 mg/kg de două ori pe
zi
200 mg de două ori pe
zi
100 mg de două ori pe
zi
*De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste .
Durata tratamentului
Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi
micologic al pacienţilor. Expunerea pe termen lung la voriconazol, de peste 180 de zile (6 luni),
necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu -risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Datele clinice privind
siguranța tratamentului de lungă durată cu medicamente administrate intravenos care co nţin
hidroxipropilbetadex sunt limitate (vezi pct. 5.2).
Ajustarea dozei (Adulţi)
Dacă pacientul nu tolerează tratamentul intravenos cu doza de 4 mg/kg de două ori pe zi, doza se
reduce la 3 mg/kg de două ori pe zi.
Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi
crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza
utilizată oral poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.
Dacă pacientul nu tolerează tr atamentul la o doză mai mare, doza de întreţinere administrată oral se
reduce treptat , cu câte 50 mg , până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe
zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).
Pentru administrarea p rofilactică, consultaţi secţiunile de mai jos.
Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu greutate corporală mică (cu vârsta
cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg)
Voriconazolul trebuie administrat în doze similare celor pentru copii, deoarece aceşti adolescenţi cu
greutate corporală mică pot metaboliza voriconazolul într -un mod mai degrabă similar copiilor, decât
adulţilor.
Dozele recomandate sunt următoarele:
3
Intravenos Oral
Doza de încărcare
(primele 24 ore)
9 mg/kg la interval de 12 ore Nu este recomandat
Doza de întreţinere
(după primele 24 ore)
8 mg/kg de două ori pe zi 9 mg/kg de două ori pe zi
(o doză maximă de 350 mg de
două ori pe zi)
Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta
cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi
cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani] şi adolescenţi tineri cu greutate
corporală redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg])
Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza intravenoasă poate fi crescută cu câte 1 mg/kg. Dacă
tratamentul nu este tolerat de pacient, doza intravenoasă trebuie redusă cu câte 1 mg/kg.
Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2
şi 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2).
Profilaxia la adulţi şi copii
Administra rea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile.
Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării
infecţiilor fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul
persistenţei stării de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra gazdă (vezi pct. 5.1), administrarea
profilactică poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant.
Doze
Dozele recomandate p entru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament,
pentru grupele de vârstă respective. Consultaţi tabelele cu doze de mai sus.
Durata profilaxiei
Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazol mai mult de 180 de zile nu a fost studiată adecvat în
studiile clinice.
Administrarea profilactică de voriconazol mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare
atentă a raportului beneficiu- risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Datele clinice privind siguranța tratamentului de
lungă dura tă cu medicamente administrate intravenos care conţin hidroxipropilbetadex sunt limitate
(vezi pct. 5.2).
Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratament cât şi pentru profilaxie
Ajustarea dozei
În administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului
sau al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente
tratamentului trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi adminis trarea
altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente
4
Rifabutinul sau fenitoina pot fi administrate concomitent cu voriconazol, dacă doza de voriconazol în
cadrul tratamentului de întreţinere este crescută la 5 mg/kg , administrată intravenos de două ori pe zi,
vezi pct. 4.4 şi 4.5.
Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol , dacă doza de voriconazol în cadrul
tratamentului de întreţinere este crescută la 400 mg la interval de 12 ore iar doza de efavirenz este
redusă cu 50%, adică la 300 mg , o dată pe zi.
La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4
şi 4.5).
Grupe speciale de pacienți
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu disfuncţie renală moderată sau severă (clearance al creatininei < 50 ml/min), vehiculul
utilizat pentru administrarea intravenoa să , hidroxipropilbetadex, se acumulează în organism. La aceşti
pacienţi voriconazol ul trebuie administr at oral, cu excepţia situaţiei în care raportul dintre risc şi
beneficiu terapeutic justifică administrarea intraveno asă a voriconazolului. În acest caz, concentraţiile
plasmatice de creatinină trebuie atent monitorizate şi, dacă acestea cresc, se recurge la tratamentul cu
administrarea orală de voriconazol (vezi pct. 5.2). Utilizarea la pacienții care nu efectuează şedinţe de
hemodializă nu este recomandată.
Voriconazolul est e hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore
nu duce la eliminarea voriconazolului într -o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.
Vehiculul utilizat pentru administrarea i ntravenoasă , hidroxipropil betadex, este hemod ializabil, cu un
clearance de 37,5 ± 24 ml/min.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child- Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu
voriconazol, se recomandă utilizarea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie
de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).
Administrarea voriconazol nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă
(Child -Pugh C).
Există datele limitate referitoare la siguranţa administrării voriconazolului la pacienţii cu valori
modificate ale testelor funcţionale hepatice (aspartat transaminază [AST ], alanin
transaminază [ALT], fosfatază alcalină [FA] sau bilirubină totală > 5 ori limita superioară a valorilor
normal e).
Administrarea de voriconazol a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi
semne clinice de afectare hepatică, cum ar fi icterul şi nu trebuie efectuată la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă, dec ât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării voriconazolului la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost
stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1, dar nu se pot face recomandări
privind doza.
Datele clinice privind siguranța tratamentului medicamente administrate intravenos care conţin
hidroxipropilbetadex la copii și adolescenți sunt limitate.
Mod de administrare
5
Voriconazol Teva trebuie reconstituit şi diluat (vezi pct. 6.6) înainte de administrarea prin perfuzie
intravenoasă. Nu se injectează in bolus.
4.3 Con tr a in dica ţii
Hipersensi bilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă
sau chinidină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acesto r medicamente poate duce la
prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină şi fenobarbital, deoarece este posibil ca
aceste medicamente să scadă semnificativ concen traţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă a dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg,
o dată pe zi sau cu doze mai mari este contraindicată, deoarece la aceste doze efavirenzul scade
semnificativ co ncentraţia plasmatică de voriconazol la subiecţii sănătoşi. De asemenea,
voriconazol ul creşte semnificativ concentraţiile plasmatice de efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru doze
mai mici vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (mi nimum 400 mg, de două ori pe zi), deoarece
la aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de voriconazol la
subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), substraturi ale
CYP3A4, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism
(vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească
semnificativ concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sunătoare (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitatea
Voriconazol trebuie prescris cu prudenţă la pacienţi i cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi
pct. 4.8).
Durata tratamentului
Durata tratamentului cu forma farmaceutică cu administrare intravenoasă nu trebuie să depăşească 6
luni (vezi pct. 5.3).
Funcţia cardiovasculară
Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de
torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt:
antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrarea
concomitentă de medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la
pacienţii cu factori de risc pentru apariţia aritmiilor, cum sunt:
• Prelungirea intervalului QTc de natură congenitală sau dobând ită.
• Cardiomiopatia, în special în prezenţa insuficienţei cardiace.
• Bradicardia sinusală.
• Prezenţa aritmiilor simptomatice.
• Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc.
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentul ui cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt
6
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă este
necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi , care a examinat efectul de
prelungire a intervalului QTc în cazul utilizării de doze unice de voriconazol de până la 4 ori
doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QTc
peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).
Reacţii legate de perfuzie
În cursul tratamentului cu forma farmaceutică cu administrare intravenoasă de voriconazol, au fost
observate reacţii legate de perfuzie, îndeosebi eritem facial şi greaţă. În funcţie de severitatea acestor
simptome, se poate decide întreru perea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Toxicitatea hepatică
În studiile clinice au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de reacţii hepatice grave în cursul
tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepa tică
fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni
grave preexistente (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, care aparent nu
prezentau factori de risc, s- au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita şi icterul.
Disfuncţiile hepatice au fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei hepatice
Pacienţii trataţi cu voriconazol trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru toxicitate hepatică. Monitorizarea
clinică trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică (în special AST şi
ALT) la începutul tratamentului cu voriconazol şi cel puţin săptămânal în prima lună de tratament.
Durata tratamentu lui trebuie să fie cât mai scurtă posibil; cu toate acestea, dacă pe baza evaluării
raportului beneficiu -risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa de monitorizare poate fi
redusă la o dată pe lună, dacă nu există modificări ale testelor fu ncţionale hepatice.
Dacă valorile testelor funcţionale hepatice cresc marcat, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt,
cu excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului beneficiu -risc al tratamentului pacientului
justifică continuarea utili zării.
Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi.
Reacţii adverse oculare
Au fost raportate cazuri de reacţii adverse oculare prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită
optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8).
Reacţii adverse renale
Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu voriconazol. Este
posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial
nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi
pct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei renale
Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de
laborator, îndeosebi al e creatininemiei.
Monitorizarea funcţiei pancreatice
Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu, chimioterapie
recentă, transplant de celule stem hematopoietice [THSC]) trebuie monitorizaţi cu atenţie în
timpul tr atamentului cu voriconazol. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare
monitorizarea amilazei sau lipazei serice.
Reacţii adverse dermatologice
Rareori, în cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au prezentat reacţii cutanate exfoli ative, cum
este sindromul Stevens -Johnson. Dacă un pacient dezvoltă erupţii cutanate tranzitorii, trebuie
7
monitorizat cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt.
În plus, voriconazolul a fost asociat cu fotot oxicitate şi pseudoporfirie. Este recomandat ca toţi
pacienţii, inclusiv copiii , să evite expunerea directă la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu
voriconazol şi să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele cu factor înalt de
protecţie solară (FPS).
Tratamentul de lungă durată
Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o
evaluare atentă a raportului beneficiu -risc şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea
de a limita expunerea la voriconazol (vezi pct. 4.2 şi 5.1). În relaţie cu tratamentul pe termen lung cu
voriconazol , au fost raportate următoarele reacţii adverse severe:
Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) a fost raportat la anumiţi pacienţi, dintre care unii au
prezentat reacţii fototoxice în antecedente. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un
consult multidisciplinar, iar pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. Trebuie luată în
considerare oprirea tratam entului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice. În
situaţia în care tratamentul cu voriconazol este continuat , în pofida apariţiei leziunilor legate de
fototoxicitate , trebuie efectuată o evaluare dermatologică sistematică şi regulat ă, pentru a permite
detectarea şi tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt
dacă sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase.
Periostita neinfecţioasă cu concentraţii crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la
pacienţii la care s- a efectuat un transplant. Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne
radiologice sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol ,
după consultul multidisciplinar.
Copii şi adolescenţi
La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. Funcţia hepatică trebuie monitorizat ă
atât la copii, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta
cuprinsă între 2 şi < 12 ani cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea
corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a
voriconazolului.
Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată
evoluţia către CCS, la aceste grupe de pacienţi se justifică adoptarea unor măsuri stricte de
fotoprotec ţie. La copiii la care apar leziuni de îmbătrânire fotoindusă, precum lentigo sau efelide, este
recomandată evitarea expunerii la soare şi monitorizarea dermatologică, chiar şi după întreruperea
tratamentului.
Profilaxie
În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe
inclusiv fototoxicitate şi CCS, tulburări de vedere severe sau prelungite şi periostită), trebuie luată în
considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicam ente antifungice.
Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent
cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie
crescută la 400 mg la interval de 12 ore iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 mg la interval de 24
ore (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).
8
Rifabutina (inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de
exemplu, uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie
evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care
beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi ritonavir în doză mică (100 mg de două ori pe zi)
trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care raportul beneficiu/risc pent ru pacient justifică
administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Everolimus (substrat al CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de
aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În
prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie
(vezi pct. 4.5).
Metadon ă (substrat al CYP3A4)
Se recomandă monitorizarea at entă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a
prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul,
deoarece în cazul administrării concomitente s- a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă.
Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).
Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4)
În cazul administrării concomitente cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de
alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi
metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de
înjumătăţire plasmatică al alfentanilului este prelungit de 4 ori în ca zul administrării concomitente cu
voriconazol, şi într -un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a
determinat o creştere a valorii medii a ASC
0- ∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea
frecventă a reacţiil or adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a
funcţiei respiratorii).
Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4)
Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de a cţiune
metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării
concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate
opioizilor (vezi pct. 4.5).
Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)
Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a
determinat o creştere semnificativă a C
max şi ASCτ a voriconazolului la subiecţi sănătoşi. Nu s -a
stabilit
dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se poate
elimina acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă
voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).
4.5 Intera cţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Voriconazol este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi
CYP3A4, inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte,
respectiv scădea concentraţi ile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca
voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste
izoenzime ale CYP450.
9
Cu unele excepţii, ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate după atingerea
st ării de echilibru la subiecţi adulţi sănătoşi, de sex masculin, cărora li s -au administrat oral doze
repetate de voriconazol 200 mg de
două ori pe zi (BID). Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi ,
precum şi pentru alte căi de administrare.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente care
prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi
posibilitatea ca vori conazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de
către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă)
(vezi mai jos şi pct. 4.3).
Tabel privind interacţiunile
În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente
( administrare o dată pe zi - notată “QD”, administrare de două ori pe zi -notată “BID”, administrare de
trei ori pe zi - notată “TID” şi administrare nedeterminată, notată “ND”). Direcţi a săgeţii pentru fiecare
parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a intervalului de încredere a mediei geometrice,
situându- se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-125%. Asterixul (*) indică interacţiune
reciprocă. ASC
τ, ASCt şi ASC0- ∞ r
eprezintă aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de
timp corespunzătoare intervalului de doze, de la momentul 0 până la momentul la care determinarea
este detectabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit.
Interacţiunile din tabel sunt pre zentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care
necesită ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni
nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie
terapeutică.
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Astemizol, cisapridă, pimozidă,
chinidină şi terfenadină
[substraturi CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, creşterea concentraţiilor
plasmatice ale acestor
medicamente poate duce la
prelungirea intervalului QTc şi,
rareori, la apariţia torsadei
vârfurilor
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Carbamazepină şi medicamente
barbiturice cu durată lungă de
acţiune (de exemplu
fenobarbital, mefobarbital)
[inductori potenţi ai CYP450]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, carbamazepina şi
medicamentele barbiturice cu
durată lungă de acţiune pot scădea
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale voriconazolului.
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
10
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Efavirenz (inhibitor non-
nucleozidic al
reverstranscriptazei)
[inductor al CYP450, inhibitor şi
substrat al CYP3A4]
Efavirenz 400 mg QD,
administrare concomitentă cu
voriconazol 200 mg BID*
Efavirenz 300 mg QD,
administrare concomitentă cu
voriconazol 400 mg BID*
Efavirenz C
max ↑ 38%
Efavirenz ASC
τ ↑ 44%
Voriconazol C
max ↓ 61%
Voriconazol ASC
τ ↓ 77%
Comparativ cu efavirenz 600 mg
QD,
Efavirenz C
max ↔
Efavirenz ASC
τ ↑ 17%
Com parativ cu voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↑ 23%
Voriconazol ASC
τ ↓ 7%
Administrarea concomitentă
de voriconazol în doze
standard cu efavirenz în doze
de 400 mg QD sau mai mari
este c ontraindicată (vezi pct.
4.3).
Voriconazol poate fi
admin istrat concomitent cu
efavirenz dacă doza de
întreţinere a voriconazolului
este crescută la 400 mg BID
şi doza de efavirenz este
scăzută la 300 mg QD. Când
tratamentul cu voriconazol
este întrerupt, va fi
reinstituită
doza iniţială de efavirenz.
(vezi pct. 4.2).
Alcaloizii din ergot (de exemplu
ergotamină şi
dihidroergotamină)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, voriconazolul poate
determina creşterea concentraţiei
plasmatice a alcaloizilor din ergot,
putând duce la ergotism.
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
11
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Rifabutină
[inductor potent al CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol 350
mg BID)*
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol 400
mg BID)*
Voriconazol C
max ↓ 69%
Vori conazol ASCτ ↓ 78%
Comparativ cu voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↓ 4%
Voriconazol ASCτ ↓ 32%
Rifabutină C
max ↑ 195%
Rifabutină ASCτ ↑ 331%
Comparativ cu voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↑ 104%
Voriconazol ASCτ ↑ 87%
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi rifabutină
trebuie evitată cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile
depăşesc riscurile.
Doza de întreţinere de
voriconazol poate fi
crescută la 5mg/kg BID,
administrat ă intravenos sau
de la 200 mg la 350 mg BID,
administra tă oral (de la
100 mg la 200 mg BID,
administrat ă oral, la pacienţii
cu greutatea sub 40 kg) (vezi
pct. 4.2). În cazul
administrării concomitente de
rifabutină şi voriconazol, se
recomandă monitorizarea
atentă a hemogramei
complete şi a reacţiilor
adverse la rifabutină (de
exemplu uveită).
Rifampicină (600 mg QD)
[inductor potent al CYP450]
Voriconazol Cmax ↓ 93%
Voriconazol ASCτ ↓ 96%
Contraindicată (vezi pct.
4.3)
Ritonavir (inhibitor de protează)
[inductor potent al CYP450;
inhibitor şi substrat al CYP 3A4]
Doză mare (400 mg BID)
Doză mică (100 mg BID)*
Ritonavir C
max şi ASCτ ↔
Voriconazol C
max ↓ 66%
Voriconazol ASCτ ↓ 82%
Ritonavir C
max ↓ 25%
Ritonavir ASCτ ↓13%
Voriconazole C
max ↓ 24%
Voriconazole ASCτ ↓ 39%
Administrarea concomi tentă
de voriconazol şi doze mari
de ritonavir (minimum 400
mg BID) este contraindicată
(vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi doze mici
de ritonavir (100 mg BID)
trebuie evitată, cu excepţia
situaţiei în care evaluarea la
pacient a raportului
beneficiu/risc justifică
administrarea de voriconazol.
12
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Sunătoare
[inductor al CYP450; inductor
al glicoproteinei P]
300 mg TID (administrare
concomitentă cu voriconazol
400 mg doză unică)
Într-un studiu publicat
independent,
Voriconazol ASC0−∞ ↓ 59%
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Everolimus
[substrat CYP3A4, substrat al
glicoproteinei P]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să mărească
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale everolimusului.
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi everolimus
nu este recomandată deoarece
este de aşteptat ca
voriconazolul să mărească
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale everolimusului
(vezi pct. 4.4).
Fluconazol (200 mg QD)
[inhibitor al CYP2C9,
CYP 2C19 şi CYP3A4]
Voriconazol Cmax ↑ 57%
Voriconazol ASCτ ↑ 79%
Fluconazol C
max ND
Fluconazol ASCτ ND
Nu s-a stabilit dacă prin
reducerea dozei şi/sau a
frecvenţei administrării
voriconazolului şi
fluconazolului se elimină
acest efect. Monitorizarea
reacţiil or adverse asociate
voriconazolului este
recomandată dacă
voriconazolul este
administrat consecutiv
fluconazolului.
Fenitoină
[substrat al CYP2C9 şi inductor
potent al CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (administrare
concomitentă cu voriconazol
400 mg BID)*
Voriconazole C
max ↓ 49%
Voriconazole ASCτ ↓ 69%
Fenitoină C
max ↑ 67%
Fenitoină ASCτ ↑ 81%
Comparativ cu voriconazol 200 mg
BID,
Voriconazol C
max ↑ 34%
Voriconazol ASCτ ↑ 39%
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi fenitoină
trebuie evitată, cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile
depăşesc riscurile. Se
recomandă monitorizarea
atentă a concentraţiilor
plasmatice de fenitoină.
Fenitoina poate fi
administrată concomitent cu
voriconazolul atunci când
doza de întreţinere de
voriconazol este cre scută la
5 mg/kg BID, administrate
intravenos sau de la 200 mg
la 400 mg BID, administrate
oral (de la 100 mg la 200 mg
BID, administrate oral, la
pacienţii cu greutatea sub 40
kg) (vezi pct. 4.2).
13
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Anticoagulante
Warfarina (30 mg doză unică,
administrată concomitent cu
300 mg BID voriconazol)
[substrat al CYP2C9]
Alte anticoagulante
cumarinice cu administrare oral ă
(de exemplu fenprocumonă,
acenocoumarol)
[substraturi ale CYP2C9 şi
CYP3A4]
Creşterea maximă a timpului de
protrombină a fost de aproxim ativ
2 ori.
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, voriconazolul poate
duce la creşterea concentraţiei
plasmatice a cumarinicelor şi, de
aceea, poate determina creşterea
timpului de protrombină.
La pacienţii trataţi cu
cumarinice concomiten t cu
voriconazol, timpul de
protrombină trebuie
monitorizat atent, iar dozele
de anticoagulante trebuie
ajustate corespunzător.
Benzodiazepine (exemplu
midazolam, triazolam,
alprazolam)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii
clinice în acest sens, este de
aşteptat ca voriconazolul să
determine creşterea concentraţiilor
plasmatice ale benzodiazepinelor
metabolizate de CYP3A4 şi
prelungirea efectului sedativ.
Trebuie luată în considerare
scăderea dozelor de
benzodiazepine.
14
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Imunodeprimante
[substraturi ale CYP3A4]
Sirolimus (2 mg doză unică)
Ciclosporină (La pacienţii cu
transplant renal, în fază
stabilă, aflaţi în tratament de
lungă durată cu ciclosporină)
Tacrolimus (0,1 mg/kg doză
unică)
Într-un studiu publicat
independent,
Sirolimus C
max ↑ 6,6 ori
Sirolimus ASC
0−∞ ↑ 11 ori
Ciclosporină C
max ↑ 13%
Ciclosporină ASCτ ↑ 70%
Tacrolimus C
max ↑ 117%
Tacrolimus ASCt ↑ 221%
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi sirolimus
este contraindicată (vezi pct.
4.3).
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţi aflaţi
deja în tratament cu
ciclosporină, se recomandă ca
dozele de ciclosporină să fie
reduse la jumătate, iar
concentraţiile plasmatice de
ciclosporină să fie atent
monitorizate. Creştere a
concentraţiilor plasmatice de
ciclosporină a fost asociată cu
nefrotoxicitate. Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de ciclosporină
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele
trebuie crescute.
La iniţiere a tratamentului cu
voriconazol la pacienţii deja
aflaţi în tratament cu
tacrolimus, se recomandă
reducerea dozei de tacrolimus
la o treime din doza iniţială,
precum şi monitorizarea
atentă
a concentraţiilor plasmatice
de tacrolimus. Creşterea
concentraţiil or plasmatice de
tacrolimus a fost asociată cu
nefrotoxicitate.
Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de tacrolimus
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele
trebuie crescute.
15
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Opioizi cu durată lungă de
acţiune
[substraturi ale CYP3A4]
Oxicodonă (10 mg doză unică)
Într-un studiu publicat
independent,
Oxicodonă C
max ↑ 1,7 ori
Oxicodonă ASC
0−∞ ↑ 3,6 ori
Poate fi necesară reducerea
dozei de oxicodonă şi a altor
opioizi cu durată lungă de
acţiune metabolizaţi pe calea
CYP3A4 (de exemplu
hidrocodonă). Se recomandă
monitorizarea frecventă a
reacţiilor adverse asociate
opioizilor.
Metadonă (32-100 mg QD)
[substrat al CYP3A4]
D-metadonă (metabolitul
farmacologic activ) Cmax ↑ 31%
D -metadonă (metabolitul
farmaco logic activ) ASCτ ↑ 47%
L -metadonă C
max ↑ 65%
L -metadonă ASCτ ↑ 103%
Se recomandă monitorizarea
frecventă pentru reacţii
adverse şi toxicitate, inclusiv
pentru prelungirea
intervalului QTc, asociate
metadonei. Reducerea dozei
de metadonă poate fi
necesară.
Medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS)
[substraturi ale CYP2C9]
Ibuprofen (400 mg doză unică)
Diclofenac (50 mg doză unică)
L-Ibuprofen C
max ↑ 20%
L -Ibuprofen ASC
0−∞ ↑ 100%
Diclofenac C
max ↑ 114%
Diclofenac ASC0−∞ ↑ 78%
Este recoman dată
monitorizarea frecventă a
evenimentelor adverse şi a
toxicităţii legate de AINS.
Ajustarea dozelor de AINS
poate fi necesară.
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor al CYP2C19; substrat
al CYP2C19 şi CYP3A4]
Omeprazol Cmax ↑ 116%
Omeprazol ASCτ ↑ 280%
Vori conazol C
max ↑ 15%
Voriconazol ASCτ ↑ 41%
Metabolizarea altor inhibitori ai
pompei de protoni, care sunt şi
substraturi ale CYP2C19, poate fi,
de asemenea, inhibată de
voriconazol.
Nu se recomandă ajustarea
dozelor de voriconazol.
La iniţierea tratament ului cu
voriconazol la pacienţii aflaţi
deja în tratament cu
omeprazol în doze de 40 mg
sau mai mari, se recomandă
reducerea la jumătate a
dozelor de omeprazol.
Contraceptive orale*
[substrat al CYP3A4;inhibitor
al CYP2C19]
Noretisteronă/etinilestradiol
( 1 mg/0,035 mg QD)
Etinilestradiol Cmax ↑ 36%
Etinilestradiol ASCτ ↑ 61%
Noretisteronă C
max ↑ 15%
Noretisteronă ASCτ ↑ 53%
Voriconazol C
max ↑ 14%
Voriconazol ASCτ ↑ 46%
Suplimentar monitorizării
reacţiilor adverse legate de
voriconazol, este
recomandată şi monitorizarea
reacţiilor adverse legate de
contraceptivele orale.
16
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Opioizi cu durată scurtă de
acţiune
[substraturi ale CYP3A4]
Alfentanil (20 μg/kg doză
unică, administrat concomitent
cu naloxona)
Fentanil (5 μg/kg doză unică)
Într-un studiu publica t
independent,
Alfentanil ASC
0−∞ ↑ 6 ori
Într -un studiu publicat
independent,
Fentanil ASC
0−∞ ↑ 1,34 ori
Trebuie luată în considerare
reducerea dozei de alfentanil,
fentanil şi a altor opioizi cu
durată scurtă de acţiune cu
structură similară cu
alfentani lul şi metabolizaţi de
către citocromul CYP3A4 (de
exemplu sufentanil).
Se recomandă monitorizarea
suplimentară şi frecventă a
pacienţilor pentru deprimarea
respiratorie şi alte reacţii
adverse asociate opioizilor.
Statine (de exemplu lovastatină)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii
clinice în acest sens, este de
aşteptat ca voriconazolul să
determine creşterea concentraţiei
plasmatice a statinelor
metabolizate de CYP3A4
şi să provoace rabdomioliză.
Se recomandă ajustarea
dozelor de statine.
Sulfonilureice (de exemplu
tolbutamidă, glipizidă,
gliburidă)
[substraturi ale CYP2C9]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine
creşterea concentraţiei plasmatice a
sulfonilureicelor şi să provoace
hipoglicemie.
Se recomandă monitorizarea
atentă a glicemiei. Se
recomandă ajustarea dozelor
de sulfonilureice.
Alcaloizi din vinca (de exemplu
vincristină şi vinblastină)
[substraturi ale CYP3A4]
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine
creşterea concentraţiilor plasmatice
ale alcaloizilor din vinca şi apariţia
de neurotoxicitate.
Se recomandă ajustarea
dozelor de alcaloizi din
vinca.
Alţi inhibitori ai proteazei HIV
(de exemplu saquinavir,
ampren avir şi nelfinavir)*
[Substaturi şi inhibitori ai
CYP3A4]
Nu au fost realizate studii clinice în
acest sens. Studiile in vitro
sugerează că voriconazolul poate
inhiba metabolizarea inhibitorilor
proteazei HIV şi că metabolizarea
voriconazolului poate fi inhibată de
inhibitorii proteazei HIV.
Se recomandă monitorizarea
atentă a pacienţilor pentru a
preveni orice fenomene de
toxicitate medicamentoasă
şi/sau pierderea eficacităţii şi
ajustarea dozelor.
Alţi inhibitori non-nucleozidici
ai reverstranscriptazei (INNRT)
(de exemplu delavirdină,
nevirapină)*
[substraturi ale CYP3A4,
inhibitori sau inductori ai
CYP450]
Nu au fost realizate studii clinice în
acest sens. Studiile in vitro
demonstrează că metabolizarea
voriconazolului poate fi inhibată de
INNRT şi că voriconazolul poate
inhiba metabolizarea INNRT.
Rezultatele privind efectul
efavirenz asupra voriconazol
indică faptul că metabolizarea
voriconazolului poate fi stimulată
de INNRT.
Se recomandă monitorizarea
atentă a apariţiei oricăror
fenomene de toxicitat e
medicamentoasă şi/sau lipsă
a eficacităţii şi ajustarea
dozelor.
17
Medicament
[Mecanismul interacţiunii]
Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%)
Recomandări privind
administrarea
concomitentă
Cimetidină (400 mg BID)
[inhibitor nespecific al CYP450,
care creşte pH-ul gastric]
Voriconazol Cmax ↑18%
Voriconazol ASCτ ↑ 23%
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Digoxină (0,25 mg QD)
[substrat pentru
glicoproteina P]
Digoxină Cmax ↔
Digoxină ASCτ ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor şi substrat al
CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir ASC τ ↔
Voriconazol C
max ↔
Voriconazol ASC τ ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Antibiotice macrolide
Eritromicină (1 g BID)
[inhibitor al CYP3A4]
Azitromicină (500 mg QD) )
Voriconazol C
max şi ASCτ ↔
Voriconazol C
max şi ASCτ ↔
Nu se cunoaşte efectul
voriconazolului asupra
eritromicinei sau azitromicinei.
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Acid micofenolic (1 g doză
unică)
[substrat al UDP -glucuronil
transferazei]
Acid micofenolic Cmax ↔
Acid micofenolic ASCt ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Prednisolon (60 mg doză unică)
[substrat al CYP3A4]
Prednisolon Cmax ↑ 11%
Prednisolon ASC0−∞ ↑ 34%
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Ranitidină (150 mg BID)
[creşte pH-ul gastric]
Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea
dozelor.
4.6 Fertili t atea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date adecvate d isponibile privind administrarea de voriconazol la gravide.
Studiile la animale au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere
(vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.
V oriconazolul nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în
mod cert riscul potenţial pentru făt.
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în
timpul tratamentului.
Ală ptare
Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu voriconazol ,
alăptarea trebuie întreruptă.
Fertilitatea
18
În studiul efectuat la animale nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi fem ele
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
V oriconazolul are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile a le vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea
sau diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii
trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum ar fi conducerea vehiculelor sau
folo sirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al voriconazolului rezultă dintr -o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste
2000 de subiecţi (inclusiv 1655 de pacienţi înrolaţi în studii terapeutice şi 279 în studii de profilaxie).
Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu
HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non -neutropenici cu
candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi. La un număr de şapte sute cinci (705) pacienţi s -a
administrat voriconazol timp de peste 12 săptămâni, 164 pacienţi utilizând voriconazol timp de peste 6
luni.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări de vedere, f ebră, erupţii cutanate
tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, modificarea valorilor analizelor de
laborator pentru funcţia hepatică, insuficienţă respiratorie şi dureri abdominale.
Intensitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Nu au fost înregistrate
diferenţe semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile
adverse de cauzalitate, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10),
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Reacţii adverse la medicament
Infecţii şi infestări
Frecvente Gastroenterită, sinuzită, gingivită
Mai puțin frecvente Colită pseudomembranoasă, limfangită, peritonită
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Cu frecvență
necunoscută
Carcinom cu celule scuamoase*
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente Agranulocitoză, pancitopenie, trombocitopenie, anemie
Mai puţin frecvente Coagulare intravasculară diseminată, supresie medulară,
19
leucopenie,
limfadenopatie, eozinofilie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente Hipersensibilitate
Mai puţin frecvente Reacţii anafilactoide
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente Insuficienţă corticosuprarenaliană, hipotiroidie
Rare Hipertiroidie
Tulburări metabolice şi nutriţionale
Foarte frecvente Edem periferic
Frecvente Hipoglicemie, hipokaliemie, hiponatremie
Tulburări psihice
Frecvente Depresie, halucinaţii, anxietate,insomnie, agitaţie, confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Convulsii, tremor, parestezie, hipertonie, somnolenţă, sincopă,
ameţeli
Mai puţin frecvente Edem cerebral, encefalopatie, tulburări extrapiramidale,
neuropatie periferică, ataxie, hipoestezie, disgeuzie, nistagmus
Rare Encefalopatie hepatică, sindrom Guillain-Barre
Tulburări oculare
Foarte frecvente Tulburări de vedere (care au inclus vedere înceţoşată (vezi pct.
4.4), cromatopsie şi fotofobie)
Frecvente Hemoragie retiniană
Mai puţin frecvente Crize oculogire, afectare a nervului optic (inclusiv nevrită
optică, vezi pct. 4.4), edem papilar (vezi pct. 4.4), sclerită,
blefarită, diplopie
Rare Atrofie optică, opacifiere corneană
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puțin frecvente Hipoacuzie, vertij, tinitus
Tulburări cardiace
Frecvente Aritmie supraventriculară, tahicardie, bradicardie
Mai puţin frecvente Fibrilaţie ventriculară, extrasistole ventriculare, tahicardie
supraventriculară, tahicardie ventriculară
Rare Torsada vârfurilor, bloc atrioventricular complet, bloc de
ramură, ritm nodal
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială, flebită
Mai puțin frecvente Tromboflebită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte frecvente Insuficienţă respiratorie
Frecvente Sindrom de detresă respiratorie acută, edem pulmonar
20
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Durere abdominală, greaţă, văsături, diaree
Frecvente Dispepsie, constipaţie, cheilită
Mai puțin frecvente Pancreatită, duodenită, glosită, edem lingual
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente Valori anormale ale testelor funcţionale hepatice (inclusiv
AST,
ALT, fosfatază alcalină, gama -glutamil transpeptidază [GGT],
lact at
dehidrogenază [LDH], bilirubină)
Frecvente Icter, icter colestatic, hepatită
Mai puţin frecvente Insuficienţă hepatică, hepatomegalie, colecistită, colelitiază
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente Dermatită exfoliativă, erupţii maculo-papulare, prurit, alopecie,
eritem
Mai puţin frecvente Necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem
polimorf,
angioedem, psoriazis, urticarie, dermatită alergică,
fototoxicitate, erupţ ii
maculare, erupţii papulare, purpură, eczemă
Rare Pseudoporfirie, erupţie medicamentoasă fixă
Cu frecvență
necunoscută
Lupus eritematos cutanat*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Dureri de spate
Mai puţin frecvente Artrită
Cu frecvenţă
necunoscută
Periostită*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţă renală acută, hematurie
Mai puţin frecvente Necroză tubulară renală, proteinurie, nefrită
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Febră
Frecvente Dureri toracice, edem facial, astenie, sindrom pseudogripal,
frisoane
Mai puțin frecvente Reacţie la nivelul locului de administrare
Investigaţii diagnostice
Frecvente Hipercreatininemie
Mai puţin frecvente Prelungirea intervalului QTc pe electrocardiogramă,
hiperuremie,
hipercolesterolemie
*Evenimente adverse identificate în timpul utilizării după punerea pe piaţă
Descrierea reacţiilor adverse selecţionate
Tulburări de vedere
În cadrul studiilor clinice, t ulburările de vedere induse de tratamentul cu voriconazol au fost foarte
frecvente. În cadrul studiilor terapeutice, atât în caz de tratament de durată, cât şi în caz de tratament
21
pe termen scurt, aproximativ 21% din subiecţi au prezentat modifica rea/creşterea pragului de percepţie
vizuală, vedere înceţoşată, alterarea percepţiei culorilor sau fotofobie. Tulburările de vedere au fost
tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisi une spontană în 60 de minute, pe termen lung
nefiind observate modificări de vedere clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea
acestora pe măsura administrării repetate de voriconazol. Tulburările de vedere au fost în general
uşoare, rareori au impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sech ele persistente.
Tulburările de vedere pot fi asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mari.
Cu toate că mecanismul de acţiune nu este cunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul
retinei. Într -un studiu efectuat la voluntari sănăt oşi care a investiga t impactul voriconazolului asupra
funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei
(ERG). ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29
de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.
După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente adverse oculare prelungite (vezi pct. 4.4).
Reacţii dermatologice
Î n cadrul studiilor clinice , reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol au fost frecvente,
dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni preexistente grave şi utilizau concomitent multe medicamente.
Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. Rar, în cursul tratamentului
cu voriconazol , pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate grave, inclusiv sindrom Stevens -Johnson,
necroliză epidermică toxică şi eritem polimorf.
În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, i ar dacă leziunile
evoluează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă
durată au fost raportate reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase la pacienţii trataţi cu voriconazol timp
îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).
Teste funcţionale hepatice
Incidenţa generală a modificării semnificative clinic a valorilor serice ale transaminazelor în cadrul
programului terapeutic cu voricon azol a fost de 13,5 % (258/1918) la subiecţii trataţi cu voriconazol.
Modificarea valorilor testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute
şi/sau dozelor mari.
Majoritatea valorilor testelor funcţionale hepatice au reve nit la valori normale fie în cursul
tratamentului cu voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea
tratamentului.
Rar, voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni
preexistente grave. Acestea includ cazuri de icter şi cazuri rare de hepatită şi insuficienţă hepatică care
au dus deces (vezi pct. 4.4).
Reacţii legate de perfuzie
În timpul utilizării formei farmaceutice cu administrare intravenoas ă de voriconazol la subiecţi
sănătoşi, au apărut reacţii de tip anafilactoid, inclusiv eritem facial cu debut brusc, febră, transpiraţii
abundente, tahicardie, constricţie
toracică, dispnee, stare de slăbiciune, greaţă, prurit şi erupţii cutanate. Simptomele apar imediat după
î nceperea perfuziei (vezi şi pct. 4.4).
Profilaxie
Într -un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol şi
itraconazol ca profilaxie primară la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogen de celule stem
hem atopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile, la 39,3% dintre subiecţi a fost raportată
întreruperea definitivă a administrării voriconazolului din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu
39,6% dintre subiecţii din grupul de tratament cu itraconazol. Reacţiile adverse hepatice cauzate de
tratament au determinat întreruperea definitivă a administrării medicamentelor de studiu în cazul a
22
50 (21,4%) dintre subiecţii trataţi cu voriconazol şi în cazul a 18 (7,1%) dintre subiecţii trataţi cu
itraconazol.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 285 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, trataţi cu
voriconazol în cadrul studiilor de farmacocinetică (127 copii) şi în cadrul unor programe de continuare
a tratamentului după încheierea studiului clinic ( compassionate use programmes) (158 copii). Profilul
reacţiilor adverse observate la aceşti 285 de copii a fost similar celui observat la adulţi. Datele obţinute
după punerea pe piaţă sugerează că reacţiile adverse cutanate (în special eritem) pot apărea mai
frecvent la copii , comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani şi cărora li s -a administrat
voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic
( compassionate use programmes) au fost raportate următoarele reacţii adverse (pentru care asocierea
cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1),
hiperbilirubinemie (1), creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice (1), erupţii cutanate tranzitorii
(1) şi edem
papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită la
copii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după aut orizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost
înregistrate la copii, la care s-a raporta utilizarea unei doz e de voriconazol de până la 5 ori mai mare
decât doza recomandată pentru administrare intr avenoasă. A fost raportat ă o singură reacţie adversă de
fotofobie cu durata de 10 minute.
Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.
Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. Vehiculul utilizat pentru
administrarea intravenoasă , hidroxipropilbetadex, este hemodializabil, cu un clearance de 37,5 ± 24
ml/min. În caz de supradozaj, hemodializa poate fi eficientă pentru eliminarea din organism atât a
voriconazolului, cât şi a hidroxipropilbetadexului .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLO GICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic – derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03.
Mecanism de acţiune
Voriconazol este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune e ste
reprezentat de inhibarea 14 -di metilării alfa-lanosterolului , mediată de citocromul P 450 din fungi, o
etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa -metil- steroli se corelează cu
pierderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru
23
activitatea antifungică a voriconazolului. S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare
pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale
citocromulu i P 450 de la mamifere.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost de
2425 ng/ml (interval intercuartil 1193- 4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval int ercuartil
2027- 6302 ng/ml). Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia
plasmatică medie, maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului şi această relaţie nu a fost
cercetată în studiile de profilaxie.
Analize le de farmacocinetică -farmacodinamică din cadrul studiilor clinice au relevat asocieri de
cauzalitate între concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările hepatice
funcţionale şi cele de vedere, pe de altă parte. În studiile de profi laxie nu a fost cercetată ajustarea
dozei.
Eficacitate şi siguranţă clinică
In vitro , voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică
asupra speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor
rezistente de C. glabrata şi C. albicans ) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de
Aspergillus. Suplimentar , voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra
microorganismelor patogene fungice emergen te, cum sunt Scedosporium sau Fusarium care au
sensibilitate scăzută la substanţele antifungic e cunoscu te.
Eficacitatea clinică (definită ca răspuns parţial sau complet) a fost demonstrată pentru Aspergillus
spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.nige r, A. nidulans; Candida spp., incluzând
C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr limitat de
C. dubliniensis, C. inconspicua şi C. guilliermondii, Scedospium spp. , incluzând S. apiospermum,
S. prolificans; şi Fusarium spp.
Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus cazuri izolate de
Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.,
Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum,
Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus,
Penicillium spp., incluzând P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi
Trichosporon spp., incluzând infecţi i cu T. beigelii.
Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria
spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. şi Histoplasma capsulatum , majoritatea tulpinilor fiind
inhibate de concentraţii de voriconazol cuprinse în intervalul 0,05-2 μg/ml.
Faţă de următoarele microorganisme patogene a fost demonstrată o activitate in vitro , dar cu
semnificaţie clinică necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp.
Valori prag
Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante
(serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul
trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat
ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător.
Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis,
C. tropicalis, C. glabrata şi C. krusei, toate prezent ând concentraţii minime inhibitorii (CMI) mai mici
de 1 mg/l pentru voriconazol.
Totuşi, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor Candida nu este uniformă. În mod
specific, pentru C. glabrata , CMI ale voriconazolului p entru tulpinile izolate rezistente la fluconazol
24
sunt proporţional mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această cauză, trebuie
făcute toate eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea susceptibilităţii
antifungice este disponibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul valorii prag a CMI,
stabilit de către Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST).
Valorile critice EUCAST
Speciile de Candida Valoarea critică CMI (mg/l)
≤S (Sensibilă) >R (Rezistentă)
Candida albicans1 0,125 0,125
Candida tropicalis1 0,125 0,125
Candida parapsilosis1 0,125 0,125
Candida glabrata2 Date insuficiente
Candida krusei3 Date insuficiente
Alte Candida spp.4 Date insuficiente
1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea critică de
sensibilitate
(S) sunt rare sau nu au fost încă raportate. Testele de identificare şi
susceptibilitate antifungică, în oricare dintre aceste cazuri, trebuie repetate,
iar dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată se trimite la un laborator
de referinţă.
2 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în cazul pacienţilor cu infecţii
cu C glabrata a fost cu 21% mai mic comparativ cu cel obţinut la pacienţii
cu infecţii cu C. albicans , C. parapsilosis şi C. tropicalis. Totuşi, acest
răspuns limitat nu a fost corelat cu CMI mari.
3 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în infecţii le cu C. krusei a fost
similar cu cel din infecţiile cu C. albicans, C parapsilosis şi C. tropicalis .
Totuşi, deoarece EUCAST a avut la dispoziţie numai 9 cazuri pentru
analiză, nu există în prezent suficiente date în vederea stabilirii valorilor
critice clinice pentru C. krusei.
4 EUCAST nu a determinat valorile critice ale voriconazolului pentru alte
specii.
Experienţa clinică
Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial.
Infecţiile cu Aspergillus – eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil
In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de
supravieţuire în cazul utilizării de voriconazol comparativ cu terapia convenţională cu amfotericin ă B,
administrate ca tratament de primă intenţie în aspergiloz a acut ă invaziv ă, au fost demonstrate într -un
studiu deschis,
randomizat, multicentric, care a inclus 277 pacienţi imunocompromişi trataţi timp de 12 săptămâni.
Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoasă în doză de încărcare de 6 mg/kg la interval de 12
ore în primele 24 de ore, urmat de o doză de întreţinere de 4 mg/kg administrată la interval de 12 ore
timp de cel puţin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice cu administra re
oral ă în doză de 200 mg la interval de 12 ore. Durata medie a tratamentului cu voriconaz ol administrat
pe cale intravenoasă a fost de 10 zile (limite cuprinse între 2 şi 85 zile). După tratamentul cu
voriconazol administrat pe cale intravenoasă, durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat
pe cale orală a fost de 76 de zile (limite cuprinse între 2 şi 232 de zile).
Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor,
anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53% din pacienţii trataţi cu
voriconazol, faţ ă de 31% dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de
25
84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare pentru voriconazol, faţă de
comparator, iar în cazul timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca
urmare a toxicităţii medicamentoase s- a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul
voriconazolului.
Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii cu
risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de grefă şi, în particular, infecţiile
cerebrale (de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%).
Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi disemi nată la pacienţi cu transplant
medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA.
Candidemia la pacienţi fără neutropenie
Într -un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu o schemă
ter apeutică cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul de primă intenţie al
candidemiei. În studiu au fost incluşi 370 pacienţi non -neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi
candidemie confirmată, dintre care 248 trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din grupul tratat cu
voriconazol şi 5 din grupul tratat cu amfotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice
confirmate la nivelul ţesuturilor profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din studiu.
Durata medie a tra tamentului a fost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul
terapeutic, conform unui comitet de evaluare a datelor (care nu a fost informat cu privire la
medicamentele investigate), a fost definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor
clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12
săptămâni de la terminarea tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea
tratamentului au fost considerate eşecuri terapeutice. În această analiză, succesul terapeutic a fost
observat la 41% din pacienţii ambelor grupuri.
În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite momente faţă de
terminarea tratamentului (la terminarea trat amentului, sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea
acestuia) cu voriconazolul şi al terapiei cu schema cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol,
ratele succesului terapeutic au fost de 65% şi, respectiv, 71%.
Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este
prezentată în următorul tabel:
Momentul Voriconazol
( N=248)
Amfotericină B
→ flucona zol
(N=122)
La terminarea
tratamentului
178 (72 %) 88 (72 %)
La 2 săptămâni
de la terminarea
tratamentului
125 (50 %) 62 (51 %)
La 6 săptămâni
de la terminarea
tratamentului
104 (42 %) 55 (45 %)
La 12 săptămâni
de la terminarea
tratamentului
104 (42 %) 51 (42 %)
Infecţii grave refractare cu Candida
Studiul a cuprins 55 pacienţi cu infecţii grave refract are cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză
sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu
26
fluconazol, nu au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns
complet , 9 cu răspuns parţial). În cazul speciilor non- albicans rezistente la fluconazol, rezultate
pozitive au fost obţinute pentru infecţiile cu C. krusei – 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata – 6/8
(5 răspunsuri complete şi 1 răspuns parţial). Datele de efica citate clinică sunt susţinute de un număr
limitat de date privind sensibilitatea.
Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium
Voriconazolul este eficace faţă următorii microorganismele fungice patogene rar e:
Scedosporium spp.: s -au înregistrat răspunsuri poziti ve cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi
infectaţi cu S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi
infectaţi cu S.prolificans (ambele răspunsuri parţiale) . În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1
din 3 pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.
Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes
cu voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmic e, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii
diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 dintre
aceştia au fost trataţi cu succes.
Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionat e mai sus au prezentat
intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară.
Profilaxia primară a infecţiilor fungice invazive – Eficacitate la pacienţii cu TCSH fără IFI anterior
dovedite sau probabile
Voriconazol ul a fost compar at cu itraconazol ca profilaxie primară într -un studiu deschis, comparativ,
multicentric, efectuat la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogen de celule stem
hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile. Succesul tratamentului a fost definit prin
capacitatea de a continua tratamentul profilactic cu medicamentul de studiu timp de 100 de zile după
TCSH (fără întreruperi > 14 zile) şi supravieţuirea fără IFI dovedite sau probabile timp de 180 de zile
după TCSH. Grupul modificat cu intenţ ie de tratament (MIDT) a inclus 465 pacienţi cu TCSH
alogenic, 45% dintre pacienţi având LMA.
Dintre toţi pacienţii, la 58% s-au aplicat scheme terapeutice de
condiţionare mieloablative. Profilaxia cu medicamentul de studiu a fost iniţiată imediat după TC SH:
224 pacienţi au utilizat voriconazol şi 241 pacienţi au utilizat itraconazol. Durata medie a profilaxiei
cu medicamentul de studiu a fost de 96 de zile pentru voriconazol şi de 68 de zile pentru itraconazol în
grupul MIDT.
Ratele de succes şi alte cri terii finale secundare sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Criteriile finale ale studiului Voriconazol
N=224
Itraconazol
N=241
Diferenţe în procente şi
intervalul de încredere
(IÎ) 95%
Valoare
p
Succes în ziua 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** 0,0002**
Succes în ziua 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** 0,0006**
Finalizarea a cel puţin 100 de
zile
120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) 0,0015
Supravieţuire până în ziua 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (-6,6 %, 7,4 %) 0,9107
Dezvoltarea IFI dovedite sau
probabile până în ziua 180
3 (1,3 %) 5 (2,1 %) -0,7 % (-3,1 %, 1,6 %) 0,5390
Dezvoltarea IFI dovedite sau
probabile până în ziua 100
2 (0,9 %) 4 (1,7 %) -0,8 % (-2,8 %, 1,3 %) 0,4589
Dezvoltarea IFI dovedite sau
probabile în timpul
0 3 (1,2 %) -1,2 % (-2,6 %, 0,2 %) 0,0813
* Criteriul final principal al studiului
** Diferenţa în procente, IÎ 95% şi valoarea p ob ţinute după ajustare pentru randomizare
27
În tabelul de mai jos sunt prezentate frecvenţa IFI recurente până în ziua 180 şi criteriul final principal
al acestui studiu, reprezentat de succesul tratamentului în ziua 180, în cazul pacienţilor cu LMA,
respecti v regimuri de condiţionare mieloablative:
LMA
Criteriile finale ale studiului Voriconazol
(N=98)
Itraconazol
(N=109)
Diferenţe în procente şi
intervalul de încredere (IÎ)
95%
IFI recurente – ziua 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) -0,8 % (-4,0 %, 2,4 %) **
Succes în ziua 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***
* Criteriul final principal al studiului
** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non- inferioritatea
***Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare
Regi muri de condiţionare mieloablative
Criteriile finale ale studiului Voriconazol
(N=125)
Itraconazol
(N=143)
Diferenţe în procente şi
intervalul de încredere (IÎ)
95%
IFI recurente – ziua 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) -0,5% (-3,7 %, 2,7 %) **
Succes în ziua 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1% (8,5 %, 31,7 %)***
* Criteriul final principal al studiului
** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non- inferioritatea
*** Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare
Profilaxia secu ndară a IFI – Eficacitate la pacienţii cu TCSH cu IFI anterior dovedite sau probabile
Voriconazol a fost investigat ca profilaxie secundară într -un studiu deschis, necomparativ,
multicentric, efectuat la pacienţii adulţi cu transplant alogen de celule stem hematopoietice cu IFI
anterior dovedite sau probabile. Criteriul final principal al studiului a fost stabilirea frecvenţei de
apariţie a IFI dovedite sau probabile în decursul primului an după TCSH. Grupul MIDT a inclus 40 de
pacienţi cu IFI anterioare, inclusiv 31 cu aspergiloză, 5 cu candidoză şi 4 cu alte IFI. Durata medie a
administrării profilactice a medicamentului de studiu a fost de 95,5 zile în grupul MIDT.
IFI dovedite sau probabile au apărut la 7,5% (3/40) dintre pacienţi în decursul primului an după
TCSH, dintre care o candidemie, o scedosporioză (ambele recurenţe ale unor IFI anterioare) şi o
zigomicoză. Rata de supravieţuire în ziua 180 a fost de 80,0% (32/40) iar la 1 an de 70,0% (28/40).
Durata tratamentului
În cadrul studiilor clinice, 7 05 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni,
164 pacienţi utilizând voriconazol timp de peste 6 luni.
Copii şi adolescenţi
61 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 9 luni şi 15 ani, cu infecţii fungice diseminate, confirmate sau
suspecte au fost trataţi cu voriconazol. Această populaţie a inclus 34 de pacienţi cu vârste între 2 şi
<12 ani şi 20 de pacienţi cu vârste cuprinse între 12 şi 15 ani.
Majoritatea (57/61) a fost tratată anterior cu alte antifungice, dar fără rezultate. Studiile terapeutice au
inclus 5 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 15 ani, ceilalţi pacienţi beneficiind de tratament cu
voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic
( compassionate use programmes ). Bolile asociate ale acestor pacienţi au inclus afecţiuni hematologice
maligne (27 de pacienţi) şi granulomatoze cronice (14 pacienţi). Majoritatea infecţiilor fungice tratate
28
au fost aspergiloze (43/61; 70%).
Studii clinice privind influenţa asupra inte rvalului QTc
A fost realizat la voluntari sănătoşi un studiu clinic cu administrarea orală de trei doze de voriconazol
şi ketoconazol, randomizat, încrucişat, controlat placebo, folosind doze unice, pentru evaluarea
efectului asupra intervalului QTc. Creşt erile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de
bază, ajustate în funcţie de placebo, după administrarea de doze de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi
1600 mg, au fost de 5,1 msec, 4,8 msec, 8,2 msec şi, respectiv 7 msec, corespunzător administ rării
dozei de ketoconazol de 800 mg. Niciun subiect nu a prezentat o creştere a QTc > 60 msec faţă de
valoarea de bază. La niciunul dintre subiecţi nu a fost înregistrată o creştere peste valoarea clinic
semnificativă de 500 msec.
5.2 Proprietăţi farmaco cinetice
Caracteristici farmacocinetice generale
Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi
la pacienţi. În cursul administrării orale a 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, l a
pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne),
caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi
farmacocineticii non- liniare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele
observate la subiecţii sănătoşi.
Farmacocinetica voriconazolului este non- liniară datorită saturării metabolizării sale. Creşteri ale
expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşte rea dozei. Se estimează că, în
medie, creşterea dozei administrate oral de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi
duce la creşterea expunerii (ASC
τ) de 2,5 ori. Doza de întreţinere de 200 mg administrată pe cale orală
(sau 100 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la
voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 3
mg/kg. O doză de întreţinere de 300 mg administrată pe cale orală (sau 150 mg la pacienţ ii cu
greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea
determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg. La dozele de încărcare
recomandate, administrate intravenos sau oral, concentraţii plasmatice apropiate de valorile de la
starea de echilibru sunt atinse în primele 24 de ore de la
administrare. În lipsa dozei de încărcare, după administrarea de doze repetate de două ori pe zi, se
produce acumulare, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale voriconazolului fiind atinse
până în ziua a 6-a la majoritatea subiecţilor.
Siguranța pe termen lung a hidroxipropilbetadex la om este limitată la 21 de zile (250 mg/kg/zi ).
Absorbţie
Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet după administr area orală, concentraţiile
plasmatice maxime (C
max) fiind atinse la 1- 2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a
voriconazolului după administrarea este estimată la 96%. La administrarea de doze repetate de
voriconazol în timpul meselor bogate în lipide, C
max şi ASCτ se reduc cu 34%, respectiv cu 24%.
Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH -ului gastric.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al voriconazolului în faza de platou este estimat la 4,6 l/kg, suger ând distribuţia
largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58%.
Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr -un program de continuare a tratamentului după
încheierea studiului clinic ( compassionate programme) au arătat concentraţii detectabile de
voriconazol la toţi aceşti pacienţi.
Metabolizare
Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9
29
şi CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.
Variabilitatea interindividuală a far macocineticii voriconazolului este mare.
Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea
voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că
15- 20% din populaţia asiatic ă sunt metabolizatori lenţi. În cazul rasei caucaziene şi rasei negre această
prevalenţă este de 3 -5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase caucazi ene şi
japoneze au arătat că indivizii metabolizatori lenţi prezintă în medie, o expunere (ASC
τ) la
vori conazol de 4 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi. Heterozigoţii
metabolizatori rapizi au, în general, o expunere (ASC
τ) la voriconazol de 2 ori mai mare decât în cazul
homozigoţilor metabolizatori rapizi.
Metabolitul principal al voriconazolului este N -oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici
radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea
voriconazolului.
Eliminare
Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepat ică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind
eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.
După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se regăseşte
în urină după administrarea intravenoasă de doze repet ate şi 83% în urină după administrarea orală de
doze repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94%) este eliminată în primele 96 de ore de la
administrarea orală sau intravenoasă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doză şi este de
aproximativ 6 ore pentru doza de 200 mg administrată oral . Din cauza farmacocineticii non- liniare ,
timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării
voriconazolului.
Farmacoci netica la grupe speciale de pacienţi
Sex
Într-un studiu cu doze repetate administr ate oral, Cmax şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu
83%, respectiv cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18- 45 ani). În acelaşi studiu,
nu au ex istat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte C
max şi ASCτ între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi
femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani).
Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi
concentraţiile plasm atice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare
a dozei în funcţie de sex.
Vârstnici
Într -un studiu cu doze repetate administr ate oral Cmax şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (> 65 ani)
au fost cu 61%, respectiv cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18- 45 ani). Nu au fost
observate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte C
max şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (>
65 ani) şi femeile tinere sănătoase (18 -45 ani).
În studiile terapeutice nu a f ost efectuată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată
o corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii
tineri şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajus tare a dozelor la vârstnici (vezi
pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmacocineticii
populaţionale, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi la 26 adolescenţi
30
imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi 85 %) dintr -o doză de 8 mg
hidroxipropilbetadex este eliminată pr in urină. La subiecții cu insuficiență renală ușoară, moderată și
severă, timpul de înjumătățire plasmatică a crescut peste valoare normală de aproximativ două, patru și
șase ori, respectiv. La acești pacienți, perfuziile succesive pot duce la acumulare, î ntrucât se atinge
starea de echilibru a hidroxipropilbetadex. Hidroxipropilbetadex este eliminat prin hemodializă, cu un
clearance de 37,5 ± 24 ml/min .
Insuficiență hepatică
După doze unice administr ate oral (200 mg), ASC a fost cu 223% mai mare la subiec ţii cu ciroză
hepatică uşoară până la moderată (Child- Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală.
Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice.
31
Într-un studiu cu doze repetate administr ate oral , ASCτ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică
moderată (Child -Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie
hepatică normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice
privind pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child -Pugh C) (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul.
Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om,
la fel ca la alte antifungice. La şobolani, şoareci şi câini, voriconazolul induce şi modificări adrenale
minime. Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotox icitate sau potenţial carcinogen nu
relevă un risc special pentru om.
În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a
demonstrat teratogenitate la şobolani şi embriotoxicitate la iepuri la o expunere sistemică similară celei
obţinute la om la doze terapeutice. În studiile cu privire la dezvoltarea pre- şi postnatală la şobolani , la
expuneri mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata
gestaţiei şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de
supravieţuire perinatală a produşilor de concepţie. Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de
mecanisme specifice speciilor, implicând diminuarea nivelului de estradiol, fi ind concordante cu cele
observate în cazul altor medicamente antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus
modificări ale fertilităţii la şobolani masculi şi femele, la expuneri similare cu cele obţinute la om la
doze terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lis ta excipienţilor
Hidroxipropil betadex
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului )
6.2 Incom pati bil it ăţi
V oriconazolul nu trebuie perfuzat prin aceeaşi linie sau canulă cu alte soluţii perfuzabile.
După terminarea perfuzie i cu voriconazol , linia poate fi utilizată pentru administrarea altor soluţii
perfuzabile.
Preparate perfuzabile pe bază de sânge şi perfuzia de scurtă scurtă cu soluţii concentrate de electroliţi:
Înainte de iniţierea terapiei cu voriconazol trebuie core ctate dezechilibrele electrolitice cum sunt:
hipopotasemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Voriconazolul nu trebuie
administrat simultan cu niciun preparat perfuzabil pe bază de sânge sau orice perfuzie de scurtă durată
cu soluţii concentrate de electroliţi, chiar dacă se utilizează dispozitive de perfuzare separate.
Nutriţia parenterală totală:
Perfuzia cu suplimente nutritive totale nu este necesar să fie întreruptă când se administrează
voriconazol , dar trebuie utilizate dispoz itive de perfuzare separate (vezi pct. 6.2). În cazul perfuz ării
printr -un cateter cu lumen multiplu, perfuzia cu suplimente nutritive totale trebuie administrată printr -
o intrare diferită de cea utilizată pentru voriconazol .Voriconazolul nu trebuie diluat cu soluţie
perfuzabilă intravenoasă de bicarbonat de s odiu 4,2%. Nu se cunoaşte compatibilitatea cu soluţii de
bicarbonat de s odiu cu alte concentraţii.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
32
15 luni.
Stabilitatea chimică şi fizică a concentratului reconstituit a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 de
ore şi la temperaturi de 2- 8ºC.
Din punct de vedere microbiologic, odată reconstituit, medicamentul trebuie administrat imediat. Dacă
nu este administrat imediat, perioada şi condiţiile de păstrare sunt responsabilitatea utilizatorului şi , în
mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi de 2- 8 C (în frigider).
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea medicamentului, vezi pct. 6.3.
6.5 Nat ura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă de tip I, cu capacitatea de 30 ml, prevăzut cu dop din ca uciuc clorobutilic
şi capsă din aluminiu cu disc din polipropilenă de culoare roz.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Pulbere a se reconstituie cu 19 ml apă pentru preparate injectabile sau cu 19 ml soluţie perfuzabilă de
clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), rezultând un volum extractibil de 20 ml de concentrat limpede, care
conţine 10 mg voriconazol/ml. Flaconul de voriconazol trebuie aruncat dacă vidul creat nu permite
pătrunderea solventului în flacon. Se recomandă utilizarea unei seringi standard cu capacitatea de 20
ml
(neautomată), pentru a asigura introducerea unei cantităţi precise (19 ml) de apă pentru preparate
injectabile sau de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu (9 mg/ml [0,9%]). Acest medicament este de
unică folosinţă şi orice soluţie nefolosită trebuie aruncată. Trebuie folosite doar soluţiile cu aspect
limpede şi fără particule.
Pentru administrare, volumul necesa r de concentrat reconstituit se adaugă la soluţia perfuzabilă
compatibilă recomandată (detalii mai jos), pentru a obţine o soluţie finală de voriconazol de
0,5- 5 mg/ml.
Volumele necesare de voriconazol concentrat 10 mg/ml
Greutate
corporală
(kg)
Volumele de voriconazol concentrat (10 mg/ml) necesare pentru:
Doza de 3 mg/kg
(număr de
flacoane )
Doza de 4
m g/kg
(număr de
flacoane)
Doza de 6 mg/kg
(număr de
flacoane )
Doza de 8 mg/kg
(număr de
flacoane )
Doza de 9 mg/kg
(număr de
flacoane )
10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1)
15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1)
20 - 8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1)
25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2)
30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2)
35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2)
40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2)
45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3)
50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3)
55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3)
33
60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3)
65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3)
70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - -
75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - -
80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - -
85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - -
90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - -
95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - -
100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -
Soluţia reconstituită poate fi diluată cu:
Soluţ ie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)
Soluţie perfuzabilă compusă de lactat de sodiu
Soluţie Ringer -lactat perfuzabilă şi glucoză 5%
Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,45% şi glucoză 5%
Soluţie perfuzabilă de glucoză 5%
Glucoză 5% în sol uţie perfuzabilă de clorură de potasiu 20 mEq
Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,45%
Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9 % şi glucoză 5%
Nu se cunoaşte compatibilitatea voriconazolului cu alţi solvenţi decât cei prezentaţi la pct. 6.2.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Tel. 021 230 65 24
Fax. 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7806/2015/01
9. DATA PRIME I AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
