VARENA 0,03 mg/3 mg 28
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Varena 0,03 mg/3 mg 2 8 comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Comprimate galbene (comprimatele active):
Fiecare comprimat filmat conţine etinilestradiol 0,03 mg şi drospirenonă 3 mg.
Excepien t(ţi) cu efect cunoscut :
Lactoză monohidrat 62 mg
Comprimate albe (comprimate inactive):
Comprimatele nu conţin substanţe active.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Lactoză anhidră 89,5mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate active: Comprimate filma te rotunde de culoare galbenă.
Comprimate placebo: C omprimate filmate rotunde, de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Contracepţie orală
Decizia de a prescrie Varena 0,03 mg/3 mg 28 trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai
fiecărei femei, în special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) și nivelul de risc de apariție
a TEV în cazul administrării Varena 0,03 mg/3 mg 28 comparativ cu cel al altor CHC (vezi pct. 4.3 și
4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doz e
Cum se utilizează Varena 0,03 mg/3 mg 28
Comprimatele trebuie administrate în fiecare zi, la aproximativ aceeaşi oră, dacă este necesar cu puţin
lichid , în ordinea indicată pe blister. Administrarea comprimatelor este continuă. Se administr ează câte
un comprimat zilnic, timp de 28 zile consecutiv. Fiecare ambalaj ulterior se începe în ziua succesivă
administrării ultimului comprimat din ambalajul precedent. Sângerarea de întrerupere apare, de obicei,
la 2 -3 zile după iniţierea administrării comprimatelor placebo (din ultimul rând) şi este posibil să nu se
oprească înaintea începerii următorului ambalaj.
2
Cum se începe tratamentul cu Varena 0,03 mg/3 mg 28
• În cazul în care nu s -a utilizat anterior contracepţie hormonală (în ultima lună)
Administrarea com primatelor trebuie iniţiată din prima zi a ciclului menstrual (adică prima zi de
sânger are menstrual ă).
• În cazul în care se trece de la un contraceptiv hormonal combinat (contraceptiv oral combinat
(COC), inel vaginal, plasture transdermic)
Femeia trebu ie să înceapă administrarea Varena 0,03 mg/3 mg 28 preferabil în ziua urm ătoare după
administrarea ultimului comprimat activ (ultimul comprimat care conţine substanţe active) din COC
utilizat anterior , dar nu mai târziu de ziua următoare intervalului obişnuit în care nu s -au administrat
comprimate sau în care s- au administrat comprimate placebo, din cadrul tratamentului anterior cu
COC . În cazul în care femeia a utilizatat inel vaginal sau plasture transderm, administrarea Varena
0,03 mg/3 mg 28 trebuie să înceapă, de preferat , în ziua îndepărtării acestora, dar nu mai târziu de data
când ar fi trebuit să se efectueze următoarea aplicare.
• În cazul în care se trece de la o metodă contraceptivă numai cu progestativ (comprimat care
conţine numai progestativ, s oluţii injectabile, implant) sau de la un dispozitiv intrauterin (DIU)
cu eliberare de progestativ.
Femeia poate să treacă oricând de la administrarea unui comprimat care conţine numai progestativ (de
la un implant sau un DIU în ziua în care acesta este î ndepărtat sau de la administrarea unei forme
injectabile în ziua în care este programată următoarea injecţie) dar, în toate aceste cazuri, se
recomandă utilizarea unor metode suplimentare de contracepţie, în primele 7 zile de la începerea
administrării com primatului.
• După avort în primul trimestru de sarcină
Femeia poate începe imediat administrarea Varena 0,03 mg/3 mg 28. Atunci când se procedează în
acest mod , pacienta nu trebuie să utilizeze metode suplimentare de contracepţie.
• După naştere sau un av ort în al doilea trimestru de sarcină
Se recomandă pacientelor să înceapă administrarea din ziua a 21- a până în a 28-a de la naştere sau de
la un avort în trimestrul al doilea de sarcină. Când se începe administrarea mai târziu, pacientelor
trebuie să li se recomande utilizarea suplimentară a unei metode tip barieră, în primele 7 zile. Cu toate
acestea, dacă a avut loc un contact sexual, trebuie exclusă prezenţa unei sarcini, înainte de a începe
tratamentul actual cu comprimate contraceptive orale combinate sau femeia trebuie să aştepte primul
ciclu menstrual.
Pentru femeile care alăptează vezi pct. 4.6.
Abordare terapeutică în cazul omiterii contraceptivelor orale
Comprimatele placebo din ultimul rând al blisterului pot fi trecute cu vederea. Cu toate acestea, ele
trebui e eliminate pentru a se evita prelungirea neintenţionată a intervalului cu comprimate placebo .
Următoarea recomandare se referă numai la comprimatele active omise (rândurile 1- 3 de pe blister).
Dacă au trecut mai puţin de 12 ore de când femeia trebuia să utilizeze comprimatul, protecţia
contraceptivă nu este redusă. Femeia trebuie să utilizeze comprimatul de îndată ce îşi aduce aminte, iar
următoarele comprimate trebuie administrate la ora obişnuită.
Dacă au trecut mai mult de 12 ore de când femeia trebuia să utilizeze un comprimat, protecţia
contraceptivă poate fi redusă.
3
Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise se poate baza pe următoarele două reguli de bază:
1. administrarea comprimat elor nu trebuie întreruptă niciodată pentru mai mult de 7 zile consecutive.
2. pentru a realiza supresia adecvată a axului hipotalamo -hipofizo- ovarian sunt necesare 7 zile de
administrare neîntreruptă a comprimatelor.
În concordanţă cu aceste recomandări, în practica zilnică se recomandă urm ătoarele măsuri:
• Săptămâna 1
Femeia trebuie să utilizeze ultimul comprimat filmat omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă
aceasta implică administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp. Ulterior, va continua
administrarea comprimatelor film ate la ora obişnuită. În plus, în următoarele 7 zile trebuie utilizată o
metodă contraceptivă tip barieră, cum este prezervativul . Dacă în cele 7 zile precedente a avut loc un
contact sexual, trebuie luată în considerare posibilitatea unei sarcini. Riscul de sarcină este cu atât mai
mare cu cât s- au omis mai multe comprimate şi cu cât omiterea este mai aproape de perioada în care se
administrează comprimate placebo.
• Săptămâna 2
Femeia trebuie să utilizeze ultimul comprimat filmat omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă
aceasta implică administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp. Ulterior, va continua
administrarea comprimatelor filmate la ora obişnuită. Presupunând că femeia a luat comprimatele în
mod corect în primele 7 zile care preced primul comprimat omis, nu este necesară utilizarea unor
metode contraceptive suplimentare. Cu toate acestea, dacă a omis mai mult de un comprimat, pacienta
trebuie sfătuită să utilizeze metode suplimentare de contracepţie, timp de 7 zile.
• Săptămâna 3
Risc ul reducerii eficacităţii este iminent, din cauza perioadei succesive de administrare a
comprimatelor placebo. Cu toate acestea, prin ajustarea schemei de administrare a comprimatelor,
reducerea protecţiei contraceptive poate fi încă prevenită. Prin respectarea oricăreia dintre următoarele
două opţiuni , nu mai este necesară utilizarea unor măsuri contraceptive suplimentare, cu condiţia ca în
cele 7 zile anterioare omi terii primului comprimat, femeia să fi luat toate comprimatele în mod corect .
Dacă nu este cazul, femeia trebuie să urmeze prima dintre aceste două opţiuni şi, de asemenea, să
utilizeze metode suplimentare de contracepţie, pentru următoarele 7 zile.
1. Pacienta trebuie să utilizeze ultimul comprimat filmat omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar d acă
aceasta implică administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp. Ulterior, va continua
administrarea comprimatelor la ora obişnuită , până când sunt utilizate toate comprimatel e active.
Cele 7 comprimate placebo de pe ultimul rând trebuie arunca te. Următorul blister trebuie început
imediat. Este puţin probabil ca femeia să prezinte o sângerare de întrerupere înainte de terminarea
comprimatelor active din al doilea ambalaj, dar poate prezenta pete sau sângerări intermenstruale
neregulate, în zilel e de administrare a comprimatelor.
2. De asemenea, femeia poate fi sfătuită să întrerupă administrarea comprimatelor active din blisterul
utilizat în acel moment. Ulterior, ea trebuie să utilizeze comprimatele placebo din ultimul rând,
timp de cel mult 7 zile, incluzând zilele în care a omis comprimate şi, apoi, să continue cu
următorul ambalaj cu blistere.
Dacă femeia a omis să ia comprimate şi nu a prezentat sângerare de întrerupere în timpul perioadei de
administrare a comprimatelor placebo, trebuie lu ată în considerare posibilitatea unei sarcini.
Recomandări în caz de tulburări gastro- intestinale
În cazul unor tulburări gastro- intestinale severe (de exemplu vărsături sau diaree), absorbţia poate să
nu fi e completă şi sunt necesare măsuri contraceptive suplimentare. Dacă vărsăturile apar într-un
interval de 3 -4 ore după administrarea comprimatului activ, trebuie luat un nou comprimat (de
4
rezervă), cât mai curând posibil. Dacă este posibil, noul comprimat trebuie administrat într -un interval
de până la 12 ore de la ora obişnuită de administrare a comprimatelor. Dacă au trec ut mai mult de 12
ore, se aplică recomnadările privind comprimatele omise, descrise la pct. 4.2 "Abordarea terapeutică în
cazul comprimatelor omise". Dacă femeia nu doreşte să -şi modifi ce schema normală de administrare a
comprimatelor, trebuie să utilizeze un comprimat(e) suplimentar(e) dintr -un alt blister.
Cum se amână apariţia unei sângerări menstruale
Pentru a întârzia apariţia sângerării menstruale, administrarea trebuie continuat ă cu blister Varena 0,03
mg/3 mg 28 dintr -o altă cutie fără a mai utiliza comprimatele placebo din ambalajul utilizat în acel
moment . Amânarea se poate face cât timp doreşte, până la terminarea comprimatelor active din al
doilea blister. În acest timp, fem eia poate prezenta sângerări intermenstruale neregulate sau pete.
Ulterior, este reluată administrarea obişnuită de Varena 0,03 mg/3 mg 28, după perioada în care se
administrează comprimate placebo.
Pentru a schimba data începerii sângerării menstruale în altă zi a săptămânii, diferită de cea obişnuită,
femeia poate fi sfătuită să reducă perioada următoare de administrare a comprimatelor placebo cu
numărul de zile dorit. Cu cât este mai scurtă această perioadă, cu atât este mai mare riscul ca femeia să
nu prezinte sângerare de întrerupere şi va prezenta sângerări intermenstruale neregulate şi pete în
timpul administrării blisterului următor (aşa cum se întâmplă când se întârzie apariţia sângerării
menstruale).
Copii şi adolescenţi
Utilizarea Varena 0,03 mg /3 mg 28 la copii şi adolescenţi (înainte de pubertate) nu prezintă relevanţă.
Mod de administrare
Calea de administrare: administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Contraceptivele hormonale combinate (C HC) nu trebuie utilizate în următoarele condiţii. În cazul în
care oricare dintre aceste tulburări apare pentru prima dată în timpul utilizării contraceptivelor
hormonale combinate, medicamentul trebuie întrerupt imediat.
• Prezența sau riscul de tromboembolism venos (TEV)
o Tromboembolism venos – TEV prezent ( tratat cu anticoagulante) sau în antecedente (de
exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP])
o Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum
sunt rezistența la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de
antitrombină III, deficitul de proteină C, deficitul de proteină S
o Intervenție chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. „Atenţionări şi
precauţii speciale pentru utilizare”)
o Risc crescut de tromboembolism v enos din cauza prezenței de factori de risc multipli
(vezi pct. „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”)
• Prezența sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)
o Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de
tromboem bolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecțiune prodromală (de
exemplu, angină pectorală)
o Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident
vascular cerebral sau o afecțiune prodromală (de exemplu, atac is chemic tranzitor (AIT))
o Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum
sunt hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici,
anticoagulant lupic).
o Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale.
5
o Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenței de factori de risc multipli
(vezi pct. „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”) sau a prezenței unui factor
de risc grav, cum ar fi:
o diabet ul zaharat cu simptome vasculare
o hipertensiune a arterială severă
o dislipoproteinemie severă
• Boală hepatică severă prezentă sau în antecedente, atât timp cât testele funcţiei hepatice nu au
revenit la valori normale
• Insuficienţă renală severă sau insuficienţă renală acută
• Tumori h epatice (benigne sau maligne) prezente sau în antecedente
• Tumori maligne diagnosticate sau suspectate, dependente de hormoni sexuali (de exemplu tumori
ale organelor genitale sau ale sânilor)
• Sângerări vaginale de etiologie necunoscută.
• Hipersensitivitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
În cazul prezenței oricăreia dintre afecțiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menționați mai j os,
trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Varena 0,03 mg/3 mg 28.
În eventualitatea agravării sau a apariției pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecțiuni sau a
oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili dacă
trebuie oprită utilizarea Varena 0,03 mg/3 mg 28.
Riscul de tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat (CHC) determină creșterea riscului de
tromboembolism venos (TEV ) comparativ cu situațiile în care nu se administrează niciun astfel de
contraceptiv. Medicamentele care conțin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt
asociate cu cel mai scăzut risc de TEV. Alte medicamente, cum este Varena 0,03 mg/3 mg 28, pot
prezenta un nivel de risc de până la două ori mai mare decât acesta. Decizia de a utiliza orice alt
medicament decât unul dintre cele cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie luată numai după o
discuție purtată cu femeia respectivă, pentru a se asigura că ac easta înțelege riscul de TEV
asociat cu Varena 0,03 mg/3 mg 28, modul în care factorii săi de risc curenți influențează acest
risc și că riscul său de TEV este cel mai crescut în primul an de utilizare pentru prima dată. De
asemenea, există dovezi că riscu l este crescut atunci când administrarea CHC este reinițiată
după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau mai mult.
Dintre femeile care nu utilizează un CHC și nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va apărea
TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcție de
factorii săi de risc coexistenți (vezi mai jos).
Se estimează
1 că din 10000 femei care utilizează un CHC care conține drospirenonă, la un număr
cuprins între 9 și 12 femei va apărea TEV în d ecurs de un an; aceasta comparativ cu aproximativ 62
femei dintre cele care utilizează un CHC care conține levonorgestrel.
În ambele cazuri, numărul de apariții a TEV în decursul unui an este mai mic decât numărul preconizat
la femei în timpul sarcinii sa u în perioada post-partum.
În 1 -2% din cazuri, TEV poate fi letal.
________________________________
1 Aceste incidenţe au fost estimate din totalitatea datelor din studii epidemiologice, utilizând nivelurile
de risc relativ pentru diferite medicamente, comparate cu CHC care conţin levonorgestrel.
2 Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care
conţin levonorgestrel comparativ cu riscul în cazul neutilizării, de 2,3- 3,6
6
Număr de evenimente de TEV la 10000 femei în decurs de un an
Extrem de rar s- a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele şi
arterele hepatice, mezenterice, renale sau retiniene, la utilizatoarele de CHC.
Factori de risc de TEV
Riscul de complica ții aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate crește
substanțial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli
(vezi tabelul).
Varena 0,03 mg/3 mg 28 este contraindicat dacă o femeie p rezintă factori de risc multipli care
determină prezența unui risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o
femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai
mică decât creșt erea riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru
aceasta. Dacă se consideră că riscurile depășesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3)
Tabel: Factori de risc de TEV
Factor de risc Observație
Obezitate (indice de masă corporală peste
30 kg/m2)
Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC.
Este deosebit de important de luat în considerare dacă
sunt prezenți și alți factori de risc.
Imobilizare prelungită, intervenție
chirurgicală majoră, orice fel de
intervenție chirurgicală la nivelul
picioarelor sau al pelvisului sau
traumatism major
În aceste situaţii se recomandă întreruperea utilizării
plasturelui/pilulei/inelului (în cazul intervenţiei
chirurgicale de elecție cu cel puţin patru săptămâni
înainte) şi nereluarea acesteia până la două săptămâni
după remobilizare a completă. Trebuie utilizată o altă
metodă contraceptivă pentru a evita apariția unei sarcini
nedorite.
Trebuie luat în considerare tratamentul antitrombotic dacă
nu a fost întreruptă în prealabil utilizarea Varena 0,03
mg/3 mg 28.
Număr de evenimente TEV
Persoane care nu utilizează
CHC (2 evenimente)
CHC care conțin levonorgestrel
(5-7 evenimente)
CHC care conține drospirenonă
(9-12 evenimente)
7
Notă: imobilizarea temporară din cauza
unei deplasări pe calea aerului > 4 ore
poate reprezenta, de asemenea, un factor
de risc de TEV, în special la femeile cu
alți factori de risc
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale
(de exemplu, tromboembolism venos
prezent vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinți, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de
50 ani).
Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări înainte
de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui CHC.
Alte afecțiuni medicale asociate cu TEV Cancer, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic
uremic, boală intestinală inflamatorie cronică (boală
Crohn sau colită ulcerativă) și anemie falciformă
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani.
Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea
ce privește debutul sau progresia trombozei venoase.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii și în special în
perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informații privind „Sarcina și alăptarea” vezi pct. 4.6).
Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embol ie pulmonară)
În eventualitatea apariției simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală imediată
și să informeze profesionistul din domeniul sănătății că iau un CHC.
Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:
- umfla re unilaterală a membrului inferior și/sau a piciorului sau de -a lungul unei vene a
membrului inferior;
- durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimțită numai în
ortostatism sau în timpul mersului,
- senzație c rescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroșirea sau decolorarea
tegumentului de la nivelul membrului inferior.
Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include:
- debut brusc al senzației de lipsă de aer sau al unei respirații rapide ;
- tuse bruscă, care poate fi însoțită de hemoptizie;
- durere toracică ascuțită;
- vertij sau amețeală severe;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
Unele dintre aceste simptome (de exemplu „senzația de lipsă de aer”, „tusea”) sunt nespecifice și pot fi
interpretate greșit ca aparținând unor evenimente mai frecvente sau mai puțin severe (de exemplu,
infecții de tract respirator).
Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare și decolorare ușoară spre albastru
a unei extremități.
D acă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la încețoșarea nedureroasă a vederii,
care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat.
Riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epide miologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de
tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic
tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice art eriale pot fi letale.
Factori de risc de TEA
8
Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de
CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Varena 0,03 mg/3 mg 28 este contraindicat dacă
o fem eie prezintă un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină
prezența unui risc crescut de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă
mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factoril or individuali să fie mai mică decât creșterea
riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că
riscurile depășesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEA
Factor de risc Observație
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani.
Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc să
utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani care
continuă să fumeze trebuie sfătuite cu insistență să
utilizeze o metodă contraceptivă diferită.
Hipertensiunea arterială
Obezitate (indice de masă corporală peste
30 kg/m2)
Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC.
Deosebit de important la femeile cu factori de risc
suplimentari
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale
(de exemplu, tromboembolism arterial
prezent vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinți, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de
50 ani).
Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie tr imisă la un specialist pentru recomandări înainte
de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui CHC
Migrenă O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în timpul
utilizării CHC (care poate reprezenta un prodrom al unui
eveniment cerebrovascular) poate reprezenta un motiv
pentru întreruperea imediată a utilizării acestuia
Alte afecțiuni medicale asociate cu
evenimente adverse de natură
vasculară
Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia, cardiopatia
valvulară și fibrilația atrială, dislipoproteinemia și
lupusul eritematos sistemic.
Simptome de TEA
În eventualitatea apariției de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală imediată
și să informeze profesionistul din domeniul sănătății că iau un CHC.
Simptomele de accident cer ebrovascular pot include:
- amorțire sau slăbiciune bruscă la nivelul feței, brațului sau piciorului, în special pe o parte a
corpului;
- apariția bruscă de probleme la mers, amețeală, pierderea echilibrului sau coordonării;
- apariția bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înțelegere;
- apariția bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi;
- cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută;
- pierderea cunoştinţei sau leșin, cu sau fără convulsii.
Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).
Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:
- durere, disconfort, presiune, greutate, senzație de constricție sau de plenitudine la nivelul
toracelui, brațului sau sub stern;
- senzație de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braț, stomac;
- senzație de suprasațietate, indigestie sau sufocare;
9
- transpirație, greață, vărsături sau amețeală;
- slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
În cazul tratament ului concomitent cu anticoagulante (cumarinice) , se impune iniţierea unei metode
alternative de contracepţie, adecvate, datorită teratogenităţii terapiei anticoagulante (cumarinice).
Tumori
În unele studii epidemiologice s -a r aportat un risc crescut de neoplasm cervical la femeile care
utilizează COC timp îndelungat (> 5 ani), dar persistă o controvers ă cu privi re la gradul în care această
constatare este atribuibilă unor factori care ridică problema diagnosticului diferenţial, cum sunt
comportamentul sexual şi altor factori, cum este papilomavirusul uman (HPV).
O meta -analiză din 54 studii epidemiologice a arătat că există o creştere uşoară a riscului relativ (RR =
1,24) de neoplasm mamar diagnosticat, la femeile care utilizează contraceptive orale combinate în
mod curent. Riscul crescut dispare treptat, în decurs de 10 ani de la întreruperea utilizării
contraceptivelor orale combinate. Deoarece neoplasmul mamar este rar la femeile cu vârsta sub 40
de ani, la femeile care utili zează în mod curent sau au utilizat recent contraceptive orale combinate,
numărul crescut de cazuri de neoplasm mamar diagnosticat este mic în comparaţie cu riscul general de
neoplasm mamar. Aceste studii nu furnizează dovezi privind cauzalitatea. Modalita tea observată de
creştere a riscului se poate datora unui diagnostic precoce al neoplasmului mamar la femeile care
utilizează contraceptive orale combinate, efectelor biologice ale contraceptivelor orale combinate sau
unei asocieri a ambelor cauze. Neoplasmul mamar diagnosticat la femeile care au utilizat vreodată
contraceptive orale combinate tinde să fie mai puţin avansat din punct de vedere clinic, în comparaţie
cu cazurile de neoplasm diagnosticat la femeile care nu au utilizat niciodată contraceptive orale
combinate.
În cazuri rare , la femeile care utilizează contraceptive orale combinate s- au raportat de tumori hepatice
benigne şi mult mai rar, tumori hepatice maligne. În cazuri izolate aceste tumori au provocat
hemoragii intra -abdominale care au pu s viaţa în pericol. La femeile care utilizează contraceptive orale
combinate, o tumoră hepatică trebuie luată în considerare în cadrul diagnostic ului diferenţia l atunci
când apar dureri severe în etajul abdominal superior, hepatomegalie sau semne de hemora gie intra-
abdominală.
Riscul de neoplasm endometrial şi ovarian este redus atunci când se utilizează contraceptive orale
combinate cu doze mai mari (50 μg etini lestradiol). Rămâne de confirmat dacă această situaţie este
valabilă, de asemenea, în cazul contraceptivelor orale combinate cu doze mai mici.
Alte afecţiuni
Componenta progestogenă a acestui medicament este un antagonist de aldosteron cu proprietăţi de
economisire a potasiului. În cele mai multe cazuri, nu se prevăd creşteri ale valorilor potasiului. Cu
toate acestea, în timpul administrării de drospirenonă, la unele paciente cu insuficienţă renală uşoară
sau moderată şi care utilizau concomitent medica mente care economisesc potasiu, s-au produs creşteri
uşoare, dar nesemnificative, ale kaliemiei. În consecinţă, se recomandă verificarea concentraţiilor
plasmatice ale potasiului în timpul primului ciclu de tratament, la pacientele care prezintă înaintea
t ratamentului insuficienţă renală şi valori ale kaliemiei la limita superioară a intervalului de referinţă,
şi, în special, în timpul utilizării concomitente de medicamente care economisesc potasiu. Vezi, de
asemenea, pct. 4.5.
Femeile cu hipertrigliceride mie sau antecedente heredocolaterale de hipertrigliceridemie pot prezenta
un risc crescut de pancreatit ă în timpul utilizării COC.
Cu toate că s -au raportat creşteri uşoare ale tensiunii arteriale la femeile care utilizează contraceptive
orale combinate , creşterile de tensiune arterială relevante clinic sunt rare. Numai în aceste cazuri rare
se justifică întreruperea imediată a utilizării contraceptivelor orale combinate. Dacă, în timpul utilizării
10
contraceptivelor orale combinate, în condiţiile hipertensiunii arteriale preexistente, valorile tensiunii
arteriale crescute constant sau creşterea semnificativă a tensiunii arteriale nu răspund în mod adecvat
la tratamentul antihipertensiv, administrarea contraceptivelor orale combinate trebuie întreruptă.
Atunc i când se consideră necesar, utilizarea contraceptivelor orale combinate poate fi reluată, dacă
prin tratament antihipertensiv se poate obţine normalizarea tensiunii arteriale.
S -a raportat că următoarele afecţiuni pot să apară sau se pot agrava atât în t impul sarcinii, cât şi al
utilizării contraceptivelor orale combinate, dar nu există o dovadă clară privind asocierea cu utilizarea
contraceptivelor orale combinate: icter şi/sau prurit în relaţie cu colestaza; litiază biliară; porfirie;
lupus eritematos s istemic; sindrom hemolitic uremic; coree Sydenham; herpes gestaţional; pierderea
auzului în relaţie cu otoscleroza .
La femeile cu edem angioeurotic ereditar exogen , estrogenii pot induce sau exacerba simptomele de
edem angioeurotic.
Tulburările acute sau cronice ale funcţii lor hepatice pot necesita întreruperea utilizării COC , până când
markerii funcţii lor hepatice revin la valori normal e. Reapariţia icterului colestatic şi/sau a pruritului
determinat de colestază, apărute anterior în timpul sarcinii sau al utilizării anterioare de steroizi sexuali
necesită întreruperea contraceptivelor orale combinate.
Cu toate că contraceptivele orale combinate pot avea efect asupra rezistenţei periferice la insulină şi
toleranţei la glucoză, nu există nicio dovadă pri vind necesitatea modificării schemei terapeutice la
pacientele cu diabet zaharat, care utilizează doze mici de contraceptive orale combinate (care conţin
< 0,05 mg etinilestradiol). Cu toate acestea, femeile cu diabet zaharat trebuie supravegheate cu atenţ ie,
în special în prima fază a utilizării contraceptivelor orale combinate.
În timpul utilizării contraceptivelor orale combinate au fost raportate agravări ale depresiei endogene,
epilepsiei, bolii Crohn şi colitei ulcerative.
Ocazional poate să apară cloasma, în special la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile
cu predispoziţie pentru cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau radiaţii ultraviolete, în timpul
administrării contraceptivelor orale combinate.
Comprimatele galbene din acest medicament conţin 62 mg lactoză per comprimat, iar comprimatele
albe conţin 65 mg. Pacientele cu afecţ iuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază
(Lapp) sau sindrom de malabsorbţie glucoza -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Exam ene medical e/consult medical
Înainte de iniţier ea sau reinstituirea utilizării Varena 0,03 mg/3 mg 28, trebuie efectuată o anamneză
completă (inclusiv antecedente le heredo -colaterale) şi trebuie exclusă prezenţa unei sarcin i. Trebuie
mă surată tensiunea arterială şi trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3)
şi atenţionări (vezi pct. 4.4). Este important să se atragă atenția femeii asupra informațiilor despre
tromboza venoasă sau arterială, inclusiv riscul Varena 0,03 mg/3 mg 28 comparativ cu al altor CHC,
simptomele de TEV și TEA, factorii de risc cunoscuți și ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării
unei tromboze.
De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandăril e
furnizate . Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile
terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte.
Femeile trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecție împotriva
infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
Eficacitate redusă
11
Eficacitatea contraceptivelor orale combinate poate fi redusă, de exemplu, în cazul omite rii
comprimate lor (vezi pct. 4.2), tulburărilor gastr o-intestinale (vezi pct. 4.2) sau tratamentului
medicament os concomitent (vezi pct. 4.5).
Control redus al ciclului menstrual
Similar tuturor contraceptivelor orale combinate, pot să apară sângerări neregulate (pete sau sângerări
intermenstruale), în spe cial în cursul primelor luni de utilizare. În consecinţă, evaluarea medicală a
oricăror sângerări menstruale neregulate este semnificativă doar după un interval de adaptare, de
aproximativ trei cicluri.
Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri regulate anterioare, trebuie luate în
considerare cauze nehormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic care să excludă prezenţa
malignităţii sau a sarcinii. Acestea pot include şi chiuretajul biopsic.
La unele femei, sângerarea de întrerupere poate să nu apară în timpul intervalului fără administrare de
hormoni . Dacă contraceptivele orale combinate au fost utilizate conform recomandărilor descrise la
pct. 4.2, este puţin probabil ca femeia să fie gravidă. Cu toate acestea, dacă contracep tivele orale
combinate nu au fost administrate în conformitate cu aceste recomandări, înainte ca prima sângerare
de întrerupere să fie absentă sau dacă sunt absente două sângerări de întrerupere, trebuie exclusă
existenţa unei sarcini, înainte de a continua utilizarea contraceptivelor orale combinate.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Notă: Pentru identificarea interacţiunilor posibile, trebuie consultate informaţiile privind prescrierea
altor medicamente administrate concomitent.
• Influenţa altor medicamente asupra Varena 0,03 mg/3 mg 28
Interacţiuni le dintre contraceptivele orale şi alte medicamente pot determina sângerări de întrerupere
şi/ sau eşecul efectului contraceptiv. În literatura de specialitate au fost raportat e următoarele
interacţiuni.
Metabolismul hepatic
Pot exista interacţiuni cu medicamente cu efect inductor enzimatic care au ca rezultat creşterea
clearance- ului hormonilor sexuali (de exemplu fenitoina , barbiturice, primidonă, carbamazepină şi
rifampic ină, bosentan şi medicaţie anti -HIV (de exemplu ritonavir, nevirapină) şi posibil
oxcarbazepină, topiramat, felbamat, griseofulvină şi preparatele din plante medicinale de tipul
sunătoarei ( Hypericum perforatum ). I nducţia enzimatică maximă se observă, în general, în
aproximativ 10 zile , dar ulterior, se menţine timp de cel puţin 4 săptămâni după întreruperea
tratamentului medicamentos .
Interferenţe cu circulaţia enterohepatică
Eşecul efectului contraceptiv a fost raportat , de asemenea, în cazul utilizăr ii antibioticelor, cum sunt
penicilinele şi tetraciclinele. Mecanismul acestui efect nu a fost elucidat.
Tratament
Femeile care urmează un tratament de scurtă durată cu oricare dintre clasele de medicamente
menţionate mai sus sau cu alte substanţe activ e (medicamente cu efect inductor enzimatic) cu excepţia
rifampicinei, trebuie să utilizeze temporar o metodă tip barieră, suplimentar faţă de administrarea
contraceptivelor orale combinate, adică în timpul utilizării concomitente a medicamentului respectiv şi
timp de 7 zile după întreruperea administrării acestuia.
12
Femeile care utilizează rifampicină trebuie să folosească o metodă tip barieră, suplimentar faţă de
administrarea contraceptivelor orale combinate, în timpul administrării rifampicinei şi timp de 28 zile
după întreruperea administrării acesteia.
Pentru femeil e cărora li se administrează un tratament pe termen lung cu substanţe active cu efect
inductor enzimatic se recomandă utilizarea unei alte metode contraceptive, non-hormonale, sigure .
Fe meile cărora li se administrează un tratament cu antibiotice (în afară de rifampicină, vezi mai sus)
trebuie să utilizeze o metodă tip barieră timp de 7 zile după întreruperea tratamentului.
Dacă administrarea concomitentă a medicamentului depăşeşte peri oada de administrare a
comprimatelor din blisterul de contraceptive orale combinate, trebuie începută imediat administrarea
următorului ambalaj de contraceptive orale combinate fără respectarea intervalului fără administrare
de hormoni .
La om, principali i metaboliţi plasmatici ai drospirenonei sunt obţinuţi fără implicarea sistemului
citocromului P450. În consecinţă, este improbabil ca inhibitorii acestui sistem enzimatic să influenţeze
metabolizarea drospirenonei.
• Influenţa Varena 0,03 mg/3 mg 28 asupra altor medicamente
Contraceptivele orale pot afecta metabolizarea altor substanţe active. În consecinţă, concentraţiile
plasmatice şi tisulare pot fie să crească (de exemplu ciclosporina) , fie să scadă (de exemplu
lamotrigina).
Pe baza studiilor de inhibare in vitro şi a studiilor in vivo privind interacţiunile, efectuate la voluntare,
utilizând omeprazol, simvastatină şi midazolam ca substrat marker, este improbabilă interacţiunea
drospirenonei, în doză de 3 mg, cu metabolizarea altor substanţe active.
• Alte interacţiuni
La pacientele fără insuficienţă renală, utilizarea concomitentă a drospirenonei şi inhibitorilor EC A sau
a AINS nu a demonstrat un efect semnificativ asupra potasiului seric. Cu toate acestea, nu s -a studiat
utilizarea concomitentă a Varena 0,03 mg/3 mg 28 cu antagoniştii aldosteronului sau cu diuretice le
care economisesc potasiu. În acest caz, în timpul primului ciclu de tratament, trebuie măsurată
kaliemi a. Vezi , de asemenea, pct 4.4.
• Investigaţii diagnostice
Utilizarea steroizilor c ontraceptivi poate influenţa rezultatele anumitor analize de laborator, incluzând
parametrii biochimici ai funcţiei ficatului, tiroidei, corticosuprarenaliene şi renale, concentraţiile
plasmatice ale proteinelor (transportoare), de exemplu globulina care l eagă corticosteroizii şi
fracţiunile lipidice/lipoproteice, parametrii metabolismului carbohidraţilor, parametrii coagulării şi ai
fibrinolizei. În general, modificările se menţin în limitele valorilor normale. Drospirenona determină o
creştere a activităţ ii reninei plasmatice şi aldosteronului plasmatic, din cauza activităţii sale
antimineralocorticoide, slabe.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Varena 0,03 mg/3 mg 28 nu este indicat în timpul sarcinii.
Dacă în timpul utilizării Varena 0,03 mg/3 mg 28 , este diagnosticată o sarcină, trebuie întreruptă
imediat administrarea medicamentului . Studii epidemiologice extinse nu au evidenţiat niciun risc
crescut de defecte la naştere la copii născuţi din mame care au utilizat contraceptive orale comb inate
13
înaintea sarcinii şi nici un efect teratogen în cazul în care contraceptivele orale combinate au fost
administrate, în mod inadecvat, în timpul sarcinii.
Studiile la animale au demonstrat reacţii adverse în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 5.3). Pe baza
acestor date obţinute la animale, reacţiile adverse datorate acţiunii hormonale a compuşilor activi nu
pot fi excluse. Cu toate acestea, experienţa generală cu contraceptive orale combinate utilizate în
timpul sarcinii nu a furnizat dovezi priv ind reacţiile adverse prezente la om.
Datele disponibile cu privi re la utilizarea Varena 0,03 mg/3 mg 28 în timpul sarcinii sunt prea limitate
pentru a permite stabilirea unor concluzii cu privire la efectele negative ale Varena 0,03 mg/3 mg 28
asupra sar cinii, sănătăţii fătului sau nou- născutului. Până în prezent, nu sunt disponibile date
epidemiologice relevante.
Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Varena 0,03 mg/3 mg 28 în
perioada post partum (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alăptarea
Alăptarea poate fi influenţată de contraceptivele orale combinate, deoarece acestea pot reduce
cantitatea şi pot modifica compoziţia laptelui matern. În consecinţă, în general, utilizarea
contraceptivelor orale combinate nu trebuie recoma ndată, până când mama care alăptează a înţărcat
complet copilul. În timpul utilizării contraceptivelor orale combinate, cantităţi mici de steroizi
contraceptivi şi/sau metaboliţii acestora pot fi excretaţi în laptele matern. Aceste cantităţi pot afecta
copilul.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
La femeile care utilizează contraceptive orale combinate nu s- au observat efecte asupra capacităţii de a
conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Î n timpul utilizării Varena 0,03 mg/3 mg 28 s -au raportat următoarele reacţii adverse la medicament .
Tabelul de mai jos raportează reacţiile adverse, în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme
şi organe (Clasificarea ASO MedDRA). Frecvenţele se bazează pe datele din cadrul studiilor clinice.
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe
Frecvenţa reacţiilor adverse
Frecvente
≥1/100 şi <1/10
Mai puţin frecvente
≥1/1000 şi <1/100
Rare
≥1/10000 şi
<1/1000
Tulburări ale sistemului
imunitar
Hipersensibilitate
Astm bronşic
Tulburări psihice Dispoziţie depresivă
Tulburări ale sistemului
nervos
Cefalee
Tulburări acustice şi
vestibulare
Hipoacuzie
Tulburări vasculare Migrene Hipertensiune arterială
Hipotensiune arterială
Tromboembolism
arterial
Tromboembolism
venos
Tulburări gastro-Greaţă Vărsături
14
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe
Frecvenţa reacţiilor adverse
intestinale Diaree
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Acnee
Eczemă
Pru rit
Alopecie
Eritem nodos
Eritem polimorf
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Tulburări menstruale
Sângerări inter -
menstruale
D urere la nivelul
sânilor
Sensibilitate la
nivelul sânilor
Leucoree
Candidoză vaginală
Mărirea sânilor
Modificări ale
libidoului
Vaginită
Secreţii ale sânilor
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Retenţie de fluide
Modificări ale
greutăţii corporale
Descrierea reacţiilor adverse selectate
S -a observat un risc crescut de evenimente trombotice și trom boembolice arteriale și venoase, inclusiv
infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă și
embolie pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4.
La femeile care utilizează c ontraceptive orale combinate s- au raportat următoarele reacţii adverse
grave, care sunt prezentate la pct. 4.4 „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare":
• Tulburări trombembolice venoase
• Tulburări trombembolice arteriale
• Hipertensiune arterială
• Tumori hepatice
• Debutul sau agravarea afecţiunilor, pentru care nu este concludentă legătura cu administrarea
de contraceptive orale combinate: boală Crohn, colită ulcerativă, epilepsie, migrenă, miom
uterin, porfirie, lupus eritematos sistemic, herpes ges taţional, coree Sydenham, sindrom
hemolitic uremic, icter colestatic;
• Cloasm ă
• Tulburările acute sau cronice ale funcţiilor hepatice pot necesita întreruperea utilizării
contraceptivelor orale combinate până când parametrii funcţiilor hepatice revin la valori
normale
• La femeile cu edem angioneurotic exogen ereditar, estrogenii pot induce sau exacerba
simptomele edemului angioneurotic.
Frecvenţa diagnosticării neoplasmului mamar este foarte uşor crescută la femeile care utilizează
contraceptive orale combinate. Deoarece neoplasmul mamar este rar la femeile cu vârsta sub 40
de ani, numărul mai mare de cazuri de neoplasm mamar diagnosticat este mic, în comparaţie cu riscul
general de neoplasm mamar. Nu se cunoaşte relaţia cauzală cu utilizarea contraceptivelor orale
combinate. Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.3 şi 4.4.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raport ului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
15
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Până în prezent, nu s -au raportat cazuri de supradozaj cu Varena 0,03 mg/3 mg 28. Pe baza experienţei
generale cu contraceptive orale combinate, simptomele care pot să apar ă în cazul administrării unei
supradoze de comprimate active sunt: greaţă, vărsături şi, în special la fetele tinere, sângerări vaginale
uşoare. Nu există antidoturi şi t ratamentul ulterior trebuie să fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic ă (ATC): Progestogeni şi estrogen i, combinaţii fixe .
C odul ATC: G03AA12.
Indexul Pearl pentru eşecul metodei : 0,09 (limită superioară bilaterală a intervalului de încredere 95%:
0,32)
Indice Pearl general (eşecul metodei + eşecul pacientei): 0,57 (limită superioară bilaterală a
intervalului de încredere 95%: 0,90).
Efectul contraceptiv al Varena 0,03 mg/3 mg 28 se bazează pe interacţiunea unor factori variaţi , dintre
care cei mai importanţi sunt consideraţi a fi inhibarea ovulaţiei şi modificările endometrului.
Varena 0,03 mg/3 mg 28 este un contraceptiv oral combinat, care conţine etinilestradiol şi
progestogenul drospi renonă. De asemenea, la doze terapeutice, drospirenona are proprietăţi
antiandrogenice şi antimineralocorticoide slabe. Nu are activitate estrogenică, glucocorticoidă şi
antiglucocorticoidă. Aceasta conferă drospirenonei un profil farmacologic foarte asemă nător celui al
hormonului natural, progesteron.
Din studiile clinice, există indicaţii privind faptul că proprietăţile antimineralocorticoide slabe ale
Varena 0,03 mg/3 mg 28 determină un efect antimineralocorticoid slab.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Drospirenona
Absorbţie
Drospirenona administrată oral se absoarb e rapid şi aproape complet. Concentraţi a plasmatică maximă
a substanţei active , de aproximativ 38 ng/ml , este atinsă la apro ximativ 1-2 ore de la ingestia unei
singure doze . Biodisponibilitatea este cuprinsă între 76 şi 85%. Ingestia concomitentă de alimente nu
are influenţă asupra biodisponibilităţii drospirenonei.
Distribuţie
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice ale drospirenonei scad, cu un timp de înjumătăţire
plasmatică terminal de 31 de ore. Drospirenona se leagă de albumina serică şi nu se leagă de SHBG
(globulina de legare a hormonilor sexuali) sau de CBG (globulina de legare a cortizolului). Numai 3-
5% din concentraţia plasmatică totală a substanţei active este repr ezentată de steroizi liberi. Creşterea
SHBG, indusă de etinilestradiol, nu influenţează legarea drospirenonei de proteinele plasmatice.
Volumul mediu aparent de distribuţie al drospirenonei este 3,7 ± 1,2 l/kg.
Metabolizare
16
După administrarea orală, drospirenona este metabolizată în proporţie mare. În plasmă, principalii
metaboliţii sunt: forma acidă a drospirenonei, obţinută prin deschiderea inelului lactonei şi 4,5-
dihidro- drospirenonă -3 -sulfat; ambii metaboliţi sunt formaţi fără implicarea sistemului P4 50.
Drospirenona este metabolizată în măsură mai mică de către citocrom P450 3A4 şi, in vitro , a
demonstrat capacitatea de inhibare a acestei enzime, a citocromului P450 1A1, citocromului P450 2C9
şi a citocromului P450 2C19.
Eliminare
Rata clearance- ului metabolic al drospirenonei în ser este de 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenona este
excretată numai în cantitate minimă sub formă nemodificată. Metaboliţii drospirenonei sunt excretaţi
în materiile fecale şi în urină, cu un raport de excreţie de aproximativ 1,2 până la 1,4. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare, în cazul excreţiei metaboliţilor prin urină şi materii fecale, este
de aproximativ 40 de ore.
Condiţii la starea de echilibru
În timpul unui ciclu de tratament, concentraţiile plasmatice maxime ale drospirenonei la starea de
echilibru sunt de aproximativ 70 ng/ml şi sunt atinse după aproximativ 8 zile de tratament.
Concentraţiile plasmatice ale drospirenonei au fost cumulate printr -un factor de aproximativ 3, ca o
consecinţă a raportului dintre timpul terminal de înjumătăţire plasmatică şi intervalul de dozare.
Grupe speciale de pacienţi
Efect e ale insuficienţei renale
La femeile cu insuficienţă renală uşoară (clearance- ul creatininei, Cl
cr, 50-80 ml/min), concentraţiile
plasmatice ale drospirenonei la starea de echilibru, au fost comparabil e cu cele ale femeilor cu funcţie
renală normală. Concentraţiile plasmatice ale drospirenonei au fost în medie cu 37% mai mari la
femeile cu insuficienţă renală moderată (Cl
cr 30- 50 ml/min) comparativ cu cele ale femeilor cu funcţie
renală normală. De asemenea, tratamentul cu drospirenonă a fost bine tolerat la femeile cu insuficienţă
renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu drospirenonă nu a demonstrat un efect semnificativ clinic
asupra kaliemiei.
Efect e ale insuficienţei hepatice
Într -un studiu clinic cu doză unică , clearance- ul oral (Cl/F) a fost redus cu aproximativ 50% la
voluntare cu insuficienţă hepatică moderată, comparativ cu cel al voluntarelor cu funcţie hepatică
normală. Scăderea clear ance-ului drospirenonei observată la voluntare cu insuficienţă hepatică
moderată nu determină nicio diferenţă aparentă în ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice de
potasiu. Chiar şi în prezenţa diabetului zaharat şi a tratamentului concomitent cu spironolactonă (doi
factori care pot predispune pacienta la hiperkaliemie), nu s- a observat o creştere a concentraţiilor
plasmatice de potasiu peste limita superioară a intervalului valorilor normale. Se poate concluziona că
drospirenona este bine tolerată de către pacientele cu insuficienţă hepatică moderată (Child -Pugh B).
Grupe etnice
Nu s -au observat diferenţe semnificative în farmacocinetica drospirenonei sau etinilestradiolului între
femeile japoneze şi caucaziene.
Etinilestradiol
Absorbţie
Etinilestr adiolul administrat oral se absoarbe rapid şi aproape complet. După administrarea a 30 µg, se
ating concentraţii plasmatice maxime de 100 pg/m l la 1 -2 ore , după administrare. Etinilestradiol suferă
un efect extensiv la prima trecere, care arată o mare vari aţie inter-individuală. Biodisponibilitatea
absolută este de aproximativ 45%.
Distribuţie
Etinilestradiol are un volum aparent de distribu ţie a 5 l/kg şi se leagă de proteinele plasmatice în
propor ţi e de aproximativ 98%. Etinilestradiol induce sinteza la nivel hepatic a SHBG. În timpul
17
tratamentului cu 30 µg de etinilestradiol concentraţia plasmatică a SHBG scade de la 70 la
aproximativ 350 nmol/ l.
Etinilestradioulul trece în cantităţi mici în laptele de la sân (0 ,02% din doză).
Metabolizare
Etinilestr adiolul este metabolizat complet (clearance- ul metabolic plasmatic 5 ml/min/kg).
Eliminare
Etinilestradiolul nu este excretat sub formă nemodificată în cantitate semnificativă. Metaboliţii
etinilestradiolului sunt excretaţi într -un raport urină:bilă de 4 :6. Timpul de înjumătăţire plasmatică al
excreţiei metaboliţilor este de aproximativ 20 de ore.
Condiţii la starea de echilibru
Condiţiile stării de echilibru sunt atinse în timpul celei de -a doua jumătăţi a ciclului de tratament şi
concentraţiile plasmatice de etinilestradiol se cumulează cu un factor de aproximativ 1,4 până la 2, 1.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La animalele de laborator, efectele drospirenonei şi etinilestradiolului au fost apropiate de cele
asociate cu acţiunea farmacologică cunos cută. În mod particular, studiile privind toxicitatea asupra
funcţiei de reproducere au revelat efecte embriotoxice şi fetotoxice la animale, care sunt considerate
specifice speciei. La fetuşii de şobolani, dar nu şi la cei de maimuţe, la expuneri superioa re celor ale
persoanelor care utilizează Varena 0,03 mg/3 mg 28, s -au observat efecte asupra diferenţierii sexuale .
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Comprimate active (comprimate galbene)
Nucleul comprimatului:
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb pregelatinizat
Crospovidonă
Povidonă
Polisorbat 80
Stearat de magneziu
Film:
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
Comprimate inactive (comprimate albe)
Nucleul comprimatului:
Lactoză anhidră
Povidonă
Stearat de magneziu
Film:
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
6.2 Incompatibilităţi
18
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC -PVDC/Al.
Dimensiuni ambalaj:
1 x 28 comprimate filmate (21 comprimate active şi 7 placebo)
2 x 28 comprimate filmate (21 comprimate act ive şi 7 placebo)
3 x 28 comprimate filmate (21 comprimate active şi 7 placebo)
6 x 28 comprimate filmate (21 comprimate active şi 7 placebo)
13 x 28 comprimate filmate (21 comprimate active şi 7 placebo)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fi e comercializate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter
Sector 2, Bucureşti, România
T elefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7804/ 2015/01 -05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Varena 0,03 mg/3 mg 2 8 comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Comprimate galbene (comprimatele active):
Fiecare comprimat filmat conţine etinilestradiol 0,03 mg şi drospirenonă 3 mg.
Excepien t(ţi) cu efect cunoscut :
Lactoză monohidrat 62 mg
Comprimate albe (comprimate inactive):
Comprimatele nu conţin substanţe active.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Lactoză anhidră 89,5mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate active: Comprimate filma te rotunde de culoare galbenă.
Comprimate placebo: C omprimate filmate rotunde, de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Contracepţie orală
Decizia de a prescrie Varena 0,03 mg/3 mg 28 trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai
fiecărei femei, în special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) și nivelul de risc de apariție
a TEV în cazul administrării Varena 0,03 mg/3 mg 28 comparativ cu cel al altor CHC (vezi pct. 4.3 și
4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doz e
Cum se utilizează Varena 0,03 mg/3 mg 28
Comprimatele trebuie administrate în fiecare zi, la aproximativ aceeaşi oră, dacă este necesar cu puţin
lichid , în ordinea indicată pe blister. Administrarea comprimatelor este continuă. Se administr ează câte
un comprimat zilnic, timp de 28 zile consecutiv. Fiecare ambalaj ulterior se începe în ziua succesivă
administrării ultimului comprimat din ambalajul precedent. Sângerarea de întrerupere apare, de obicei,
la 2 -3 zile după iniţierea administrării comprimatelor placebo (din ultimul rând) şi este posibil să nu se
oprească înaintea începerii următorului ambalaj.
2
Cum se începe tratamentul cu Varena 0,03 mg/3 mg 28
• În cazul în care nu s -a utilizat anterior contracepţie hormonală (în ultima lună)
Administrarea com primatelor trebuie iniţiată din prima zi a ciclului menstrual (adică prima zi de
sânger are menstrual ă).
• În cazul în care se trece de la un contraceptiv hormonal combinat (contraceptiv oral combinat
(COC), inel vaginal, plasture transdermic)
Femeia trebu ie să înceapă administrarea Varena 0,03 mg/3 mg 28 preferabil în ziua urm ătoare după
administrarea ultimului comprimat activ (ultimul comprimat care conţine substanţe active) din COC
utilizat anterior , dar nu mai târziu de ziua următoare intervalului obişnuit în care nu s -au administrat
comprimate sau în care s- au administrat comprimate placebo, din cadrul tratamentului anterior cu
COC . În cazul în care femeia a utilizatat inel vaginal sau plasture transderm, administrarea Varena
0,03 mg/3 mg 28 trebuie să înceapă, de preferat , în ziua îndepărtării acestora, dar nu mai târziu de data
când ar fi trebuit să se efectueze următoarea aplicare.
• În cazul în care se trece de la o metodă contraceptivă numai cu progestativ (comprimat care
conţine numai progestativ, s oluţii injectabile, implant) sau de la un dispozitiv intrauterin (DIU)
cu eliberare de progestativ.
Femeia poate să treacă oricând de la administrarea unui comprimat care conţine numai progestativ (de
la un implant sau un DIU în ziua în care acesta este î ndepărtat sau de la administrarea unei forme
injectabile în ziua în care este programată următoarea injecţie) dar, în toate aceste cazuri, se
recomandă utilizarea unor metode suplimentare de contracepţie, în primele 7 zile de la începerea
administrării com primatului.
• După avort în primul trimestru de sarcină
Femeia poate începe imediat administrarea Varena 0,03 mg/3 mg 28. Atunci când se procedează în
acest mod , pacienta nu trebuie să utilizeze metode suplimentare de contracepţie.
• După naştere sau un av ort în al doilea trimestru de sarcină
Se recomandă pacientelor să înceapă administrarea din ziua a 21- a până în a 28-a de la naştere sau de
la un avort în trimestrul al doilea de sarcină. Când se începe administrarea mai târziu, pacientelor
trebuie să li se recomande utilizarea suplimentară a unei metode tip barieră, în primele 7 zile. Cu toate
acestea, dacă a avut loc un contact sexual, trebuie exclusă prezenţa unei sarcini, înainte de a începe
tratamentul actual cu comprimate contraceptive orale combinate sau femeia trebuie să aştepte primul
ciclu menstrual.
Pentru femeile care alăptează vezi pct. 4.6.
Abordare terapeutică în cazul omiterii contraceptivelor orale
Comprimatele placebo din ultimul rând al blisterului pot fi trecute cu vederea. Cu toate acestea, ele
trebui e eliminate pentru a se evita prelungirea neintenţionată a intervalului cu comprimate placebo .
Următoarea recomandare se referă numai la comprimatele active omise (rândurile 1- 3 de pe blister).
Dacă au trecut mai puţin de 12 ore de când femeia trebuia să utilizeze comprimatul, protecţia
contraceptivă nu este redusă. Femeia trebuie să utilizeze comprimatul de îndată ce îşi aduce aminte, iar
următoarele comprimate trebuie administrate la ora obişnuită.
Dacă au trecut mai mult de 12 ore de când femeia trebuia să utilizeze un comprimat, protecţia
contraceptivă poate fi redusă.
3
Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise se poate baza pe următoarele două reguli de bază:
1. administrarea comprimat elor nu trebuie întreruptă niciodată pentru mai mult de 7 zile consecutive.
2. pentru a realiza supresia adecvată a axului hipotalamo -hipofizo- ovarian sunt necesare 7 zile de
administrare neîntreruptă a comprimatelor.
În concordanţă cu aceste recomandări, în practica zilnică se recomandă urm ătoarele măsuri:
• Săptămâna 1
Femeia trebuie să utilizeze ultimul comprimat filmat omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă
aceasta implică administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp. Ulterior, va continua
administrarea comprimatelor film ate la ora obişnuită. În plus, în următoarele 7 zile trebuie utilizată o
metodă contraceptivă tip barieră, cum este prezervativul . Dacă în cele 7 zile precedente a avut loc un
contact sexual, trebuie luată în considerare posibilitatea unei sarcini. Riscul de sarcină este cu atât mai
mare cu cât s- au omis mai multe comprimate şi cu cât omiterea este mai aproape de perioada în care se
administrează comprimate placebo.
• Săptămâna 2
Femeia trebuie să utilizeze ultimul comprimat filmat omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă
aceasta implică administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp. Ulterior, va continua
administrarea comprimatelor filmate la ora obişnuită. Presupunând că femeia a luat comprimatele în
mod corect în primele 7 zile care preced primul comprimat omis, nu este necesară utilizarea unor
metode contraceptive suplimentare. Cu toate acestea, dacă a omis mai mult de un comprimat, pacienta
trebuie sfătuită să utilizeze metode suplimentare de contracepţie, timp de 7 zile.
• Săptămâna 3
Risc ul reducerii eficacităţii este iminent, din cauza perioadei succesive de administrare a
comprimatelor placebo. Cu toate acestea, prin ajustarea schemei de administrare a comprimatelor,
reducerea protecţiei contraceptive poate fi încă prevenită. Prin respectarea oricăreia dintre următoarele
două opţiuni , nu mai este necesară utilizarea unor măsuri contraceptive suplimentare, cu condiţia ca în
cele 7 zile anterioare omi terii primului comprimat, femeia să fi luat toate comprimatele în mod corect .
Dacă nu este cazul, femeia trebuie să urmeze prima dintre aceste două opţiuni şi, de asemenea, să
utilizeze metode suplimentare de contracepţie, pentru următoarele 7 zile.
1. Pacienta trebuie să utilizeze ultimul comprimat filmat omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar d acă
aceasta implică administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp. Ulterior, va continua
administrarea comprimatelor la ora obişnuită , până când sunt utilizate toate comprimatel e active.
Cele 7 comprimate placebo de pe ultimul rând trebuie arunca te. Următorul blister trebuie început
imediat. Este puţin probabil ca femeia să prezinte o sângerare de întrerupere înainte de terminarea
comprimatelor active din al doilea ambalaj, dar poate prezenta pete sau sângerări intermenstruale
neregulate, în zilel e de administrare a comprimatelor.
2. De asemenea, femeia poate fi sfătuită să întrerupă administrarea comprimatelor active din blisterul
utilizat în acel moment. Ulterior, ea trebuie să utilizeze comprimatele placebo din ultimul rând,
timp de cel mult 7 zile, incluzând zilele în care a omis comprimate şi, apoi, să continue cu
următorul ambalaj cu blistere.
Dacă femeia a omis să ia comprimate şi nu a prezentat sângerare de întrerupere în timpul perioadei de
administrare a comprimatelor placebo, trebuie lu ată în considerare posibilitatea unei sarcini.
Recomandări în caz de tulburări gastro- intestinale
În cazul unor tulburări gastro- intestinale severe (de exemplu vărsături sau diaree), absorbţia poate să
nu fi e completă şi sunt necesare măsuri contraceptive suplimentare. Dacă vărsăturile apar într-un
interval de 3 -4 ore după administrarea comprimatului activ, trebuie luat un nou comprimat (de
4
rezervă), cât mai curând posibil. Dacă este posibil, noul comprimat trebuie administrat într -un interval
de până la 12 ore de la ora obişnuită de administrare a comprimatelor. Dacă au trec ut mai mult de 12
ore, se aplică recomnadările privind comprimatele omise, descrise la pct. 4.2 "Abordarea terapeutică în
cazul comprimatelor omise". Dacă femeia nu doreşte să -şi modifi ce schema normală de administrare a
comprimatelor, trebuie să utilizeze un comprimat(e) suplimentar(e) dintr -un alt blister.
Cum se amână apariţia unei sângerări menstruale
Pentru a întârzia apariţia sângerării menstruale, administrarea trebuie continuat ă cu blister Varena 0,03
mg/3 mg 28 dintr -o altă cutie fără a mai utiliza comprimatele placebo din ambalajul utilizat în acel
moment . Amânarea se poate face cât timp doreşte, până la terminarea comprimatelor active din al
doilea blister. În acest timp, fem eia poate prezenta sângerări intermenstruale neregulate sau pete.
Ulterior, este reluată administrarea obişnuită de Varena 0,03 mg/3 mg 28, după perioada în care se
administrează comprimate placebo.
Pentru a schimba data începerii sângerării menstruale în altă zi a săptămânii, diferită de cea obişnuită,
femeia poate fi sfătuită să reducă perioada următoare de administrare a comprimatelor placebo cu
numărul de zile dorit. Cu cât este mai scurtă această perioadă, cu atât este mai mare riscul ca femeia să
nu prezinte sângerare de întrerupere şi va prezenta sângerări intermenstruale neregulate şi pete în
timpul administrării blisterului următor (aşa cum se întâmplă când se întârzie apariţia sângerării
menstruale).
Copii şi adolescenţi
Utilizarea Varena 0,03 mg /3 mg 28 la copii şi adolescenţi (înainte de pubertate) nu prezintă relevanţă.
Mod de administrare
Calea de administrare: administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Contraceptivele hormonale combinate (C HC) nu trebuie utilizate în următoarele condiţii. În cazul în
care oricare dintre aceste tulburări apare pentru prima dată în timpul utilizării contraceptivelor
hormonale combinate, medicamentul trebuie întrerupt imediat.
• Prezența sau riscul de tromboembolism venos (TEV)
o Tromboembolism venos – TEV prezent ( tratat cu anticoagulante) sau în antecedente (de
exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP])
o Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum
sunt rezistența la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de
antitrombină III, deficitul de proteină C, deficitul de proteină S
o Intervenție chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. „Atenţionări şi
precauţii speciale pentru utilizare”)
o Risc crescut de tromboembolism v enos din cauza prezenței de factori de risc multipli
(vezi pct. „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”)
• Prezența sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)
o Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de
tromboem bolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecțiune prodromală (de
exemplu, angină pectorală)
o Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident
vascular cerebral sau o afecțiune prodromală (de exemplu, atac is chemic tranzitor (AIT))
o Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum
sunt hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici,
anticoagulant lupic).
o Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale.
5
o Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenței de factori de risc multipli
(vezi pct. „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”) sau a prezenței unui factor
de risc grav, cum ar fi:
o diabet ul zaharat cu simptome vasculare
o hipertensiune a arterială severă
o dislipoproteinemie severă
• Boală hepatică severă prezentă sau în antecedente, atât timp cât testele funcţiei hepatice nu au
revenit la valori normale
• Insuficienţă renală severă sau insuficienţă renală acută
• Tumori h epatice (benigne sau maligne) prezente sau în antecedente
• Tumori maligne diagnosticate sau suspectate, dependente de hormoni sexuali (de exemplu tumori
ale organelor genitale sau ale sânilor)
• Sângerări vaginale de etiologie necunoscută.
• Hipersensitivitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
În cazul prezenței oricăreia dintre afecțiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menționați mai j os,
trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Varena 0,03 mg/3 mg 28.
În eventualitatea agravării sau a apariției pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecțiuni sau a
oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili dacă
trebuie oprită utilizarea Varena 0,03 mg/3 mg 28.
Riscul de tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat (CHC) determină creșterea riscului de
tromboembolism venos (TEV ) comparativ cu situațiile în care nu se administrează niciun astfel de
contraceptiv. Medicamentele care conțin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt
asociate cu cel mai scăzut risc de TEV. Alte medicamente, cum este Varena 0,03 mg/3 mg 28, pot
prezenta un nivel de risc de până la două ori mai mare decât acesta. Decizia de a utiliza orice alt
medicament decât unul dintre cele cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie luată numai după o
discuție purtată cu femeia respectivă, pentru a se asigura că ac easta înțelege riscul de TEV
asociat cu Varena 0,03 mg/3 mg 28, modul în care factorii săi de risc curenți influențează acest
risc și că riscul său de TEV este cel mai crescut în primul an de utilizare pentru prima dată. De
asemenea, există dovezi că riscu l este crescut atunci când administrarea CHC este reinițiată
după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau mai mult.
Dintre femeile care nu utilizează un CHC și nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va apărea
TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcție de
factorii săi de risc coexistenți (vezi mai jos).
Se estimează
1 că din 10000 femei care utilizează un CHC care conține drospirenonă, la un număr
cuprins între 9 și 12 femei va apărea TEV în d ecurs de un an; aceasta comparativ cu aproximativ 62
femei dintre cele care utilizează un CHC care conține levonorgestrel.
În ambele cazuri, numărul de apariții a TEV în decursul unui an este mai mic decât numărul preconizat
la femei în timpul sarcinii sa u în perioada post-partum.
În 1 -2% din cazuri, TEV poate fi letal.
________________________________
1 Aceste incidenţe au fost estimate din totalitatea datelor din studii epidemiologice, utilizând nivelurile
de risc relativ pentru diferite medicamente, comparate cu CHC care conţin levonorgestrel.
2 Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care
conţin levonorgestrel comparativ cu riscul în cazul neutilizării, de 2,3- 3,6
6
Număr de evenimente de TEV la 10000 femei în decurs de un an
Extrem de rar s- a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele şi
arterele hepatice, mezenterice, renale sau retiniene, la utilizatoarele de CHC.
Factori de risc de TEV
Riscul de complica ții aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate crește
substanțial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli
(vezi tabelul).
Varena 0,03 mg/3 mg 28 este contraindicat dacă o femeie p rezintă factori de risc multipli care
determină prezența unui risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o
femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai
mică decât creșt erea riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru
aceasta. Dacă se consideră că riscurile depășesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3)
Tabel: Factori de risc de TEV
Factor de risc Observație
Obezitate (indice de masă corporală peste
30 kg/m2)
Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC.
Este deosebit de important de luat în considerare dacă
sunt prezenți și alți factori de risc.
Imobilizare prelungită, intervenție
chirurgicală majoră, orice fel de
intervenție chirurgicală la nivelul
picioarelor sau al pelvisului sau
traumatism major
În aceste situaţii se recomandă întreruperea utilizării
plasturelui/pilulei/inelului (în cazul intervenţiei
chirurgicale de elecție cu cel puţin patru săptămâni
înainte) şi nereluarea acesteia până la două săptămâni
după remobilizare a completă. Trebuie utilizată o altă
metodă contraceptivă pentru a evita apariția unei sarcini
nedorite.
Trebuie luat în considerare tratamentul antitrombotic dacă
nu a fost întreruptă în prealabil utilizarea Varena 0,03
mg/3 mg 28.
Număr de evenimente TEV
Persoane care nu utilizează
CHC (2 evenimente)
CHC care conțin levonorgestrel
(5-7 evenimente)
CHC care conține drospirenonă
(9-12 evenimente)
7
Notă: imobilizarea temporară din cauza
unei deplasări pe calea aerului > 4 ore
poate reprezenta, de asemenea, un factor
de risc de TEV, în special la femeile cu
alți factori de risc
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale
(de exemplu, tromboembolism venos
prezent vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinți, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de
50 ani).
Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări înainte
de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui CHC.
Alte afecțiuni medicale asociate cu TEV Cancer, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic
uremic, boală intestinală inflamatorie cronică (boală
Crohn sau colită ulcerativă) și anemie falciformă
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani.
Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea
ce privește debutul sau progresia trombozei venoase.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii și în special în
perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informații privind „Sarcina și alăptarea” vezi pct. 4.6).
Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embol ie pulmonară)
În eventualitatea apariției simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală imediată
și să informeze profesionistul din domeniul sănătății că iau un CHC.
Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:
- umfla re unilaterală a membrului inferior și/sau a piciorului sau de -a lungul unei vene a
membrului inferior;
- durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimțită numai în
ortostatism sau în timpul mersului,
- senzație c rescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroșirea sau decolorarea
tegumentului de la nivelul membrului inferior.
Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include:
- debut brusc al senzației de lipsă de aer sau al unei respirații rapide ;
- tuse bruscă, care poate fi însoțită de hemoptizie;
- durere toracică ascuțită;
- vertij sau amețeală severe;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
Unele dintre aceste simptome (de exemplu „senzația de lipsă de aer”, „tusea”) sunt nespecifice și pot fi
interpretate greșit ca aparținând unor evenimente mai frecvente sau mai puțin severe (de exemplu,
infecții de tract respirator).
Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare și decolorare ușoară spre albastru
a unei extremități.
D acă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la încețoșarea nedureroasă a vederii,
care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat.
Riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epide miologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de
tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic
tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice art eriale pot fi letale.
Factori de risc de TEA
8
Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de
CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Varena 0,03 mg/3 mg 28 este contraindicat dacă
o fem eie prezintă un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină
prezența unui risc crescut de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă
mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factoril or individuali să fie mai mică decât creșterea
riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că
riscurile depășesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEA
Factor de risc Observație
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani.
Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc să
utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani care
continuă să fumeze trebuie sfătuite cu insistență să
utilizeze o metodă contraceptivă diferită.
Hipertensiunea arterială
Obezitate (indice de masă corporală peste
30 kg/m2)
Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC.
Deosebit de important la femeile cu factori de risc
suplimentari
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale
(de exemplu, tromboembolism arterial
prezent vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinți, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de
50 ani).
Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie tr imisă la un specialist pentru recomandări înainte
de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui CHC
Migrenă O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în timpul
utilizării CHC (care poate reprezenta un prodrom al unui
eveniment cerebrovascular) poate reprezenta un motiv
pentru întreruperea imediată a utilizării acestuia
Alte afecțiuni medicale asociate cu
evenimente adverse de natură
vasculară
Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia, cardiopatia
valvulară și fibrilația atrială, dislipoproteinemia și
lupusul eritematos sistemic.
Simptome de TEA
În eventualitatea apariției de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală imediată
și să informeze profesionistul din domeniul sănătății că iau un CHC.
Simptomele de accident cer ebrovascular pot include:
- amorțire sau slăbiciune bruscă la nivelul feței, brațului sau piciorului, în special pe o parte a
corpului;
- apariția bruscă de probleme la mers, amețeală, pierderea echilibrului sau coordonării;
- apariția bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înțelegere;
- apariția bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi;
- cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută;
- pierderea cunoştinţei sau leșin, cu sau fără convulsii.
Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).
Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:
- durere, disconfort, presiune, greutate, senzație de constricție sau de plenitudine la nivelul
toracelui, brațului sau sub stern;
- senzație de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braț, stomac;
- senzație de suprasațietate, indigestie sau sufocare;
9
- transpirație, greață, vărsături sau amețeală;
- slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
În cazul tratament ului concomitent cu anticoagulante (cumarinice) , se impune iniţierea unei metode
alternative de contracepţie, adecvate, datorită teratogenităţii terapiei anticoagulante (cumarinice).
Tumori
În unele studii epidemiologice s -a r aportat un risc crescut de neoplasm cervical la femeile care
utilizează COC timp îndelungat (> 5 ani), dar persistă o controvers ă cu privi re la gradul în care această
constatare este atribuibilă unor factori care ridică problema diagnosticului diferenţial, cum sunt
comportamentul sexual şi altor factori, cum este papilomavirusul uman (HPV).
O meta -analiză din 54 studii epidemiologice a arătat că există o creştere uşoară a riscului relativ (RR =
1,24) de neoplasm mamar diagnosticat, la femeile care utilizează contraceptive orale combinate în
mod curent. Riscul crescut dispare treptat, în decurs de 10 ani de la întreruperea utilizării
contraceptivelor orale combinate. Deoarece neoplasmul mamar este rar la femeile cu vârsta sub 40
de ani, la femeile care utili zează în mod curent sau au utilizat recent contraceptive orale combinate,
numărul crescut de cazuri de neoplasm mamar diagnosticat este mic în comparaţie cu riscul general de
neoplasm mamar. Aceste studii nu furnizează dovezi privind cauzalitatea. Modalita tea observată de
creştere a riscului se poate datora unui diagnostic precoce al neoplasmului mamar la femeile care
utilizează contraceptive orale combinate, efectelor biologice ale contraceptivelor orale combinate sau
unei asocieri a ambelor cauze. Neoplasmul mamar diagnosticat la femeile care au utilizat vreodată
contraceptive orale combinate tinde să fie mai puţin avansat din punct de vedere clinic, în comparaţie
cu cazurile de neoplasm diagnosticat la femeile care nu au utilizat niciodată contraceptive orale
combinate.
În cazuri rare , la femeile care utilizează contraceptive orale combinate s- au raportat de tumori hepatice
benigne şi mult mai rar, tumori hepatice maligne. În cazuri izolate aceste tumori au provocat
hemoragii intra -abdominale care au pu s viaţa în pericol. La femeile care utilizează contraceptive orale
combinate, o tumoră hepatică trebuie luată în considerare în cadrul diagnostic ului diferenţia l atunci
când apar dureri severe în etajul abdominal superior, hepatomegalie sau semne de hemora gie intra-
abdominală.
Riscul de neoplasm endometrial şi ovarian este redus atunci când se utilizează contraceptive orale
combinate cu doze mai mari (50 μg etini lestradiol). Rămâne de confirmat dacă această situaţie este
valabilă, de asemenea, în cazul contraceptivelor orale combinate cu doze mai mici.
Alte afecţiuni
Componenta progestogenă a acestui medicament este un antagonist de aldosteron cu proprietăţi de
economisire a potasiului. În cele mai multe cazuri, nu se prevăd creşteri ale valorilor potasiului. Cu
toate acestea, în timpul administrării de drospirenonă, la unele paciente cu insuficienţă renală uşoară
sau moderată şi care utilizau concomitent medica mente care economisesc potasiu, s-au produs creşteri
uşoare, dar nesemnificative, ale kaliemiei. În consecinţă, se recomandă verificarea concentraţiilor
plasmatice ale potasiului în timpul primului ciclu de tratament, la pacientele care prezintă înaintea
t ratamentului insuficienţă renală şi valori ale kaliemiei la limita superioară a intervalului de referinţă,
şi, în special, în timpul utilizării concomitente de medicamente care economisesc potasiu. Vezi, de
asemenea, pct. 4.5.
Femeile cu hipertrigliceride mie sau antecedente heredocolaterale de hipertrigliceridemie pot prezenta
un risc crescut de pancreatit ă în timpul utilizării COC.
Cu toate că s -au raportat creşteri uşoare ale tensiunii arteriale la femeile care utilizează contraceptive
orale combinate , creşterile de tensiune arterială relevante clinic sunt rare. Numai în aceste cazuri rare
se justifică întreruperea imediată a utilizării contraceptivelor orale combinate. Dacă, în timpul utilizării
10
contraceptivelor orale combinate, în condiţiile hipertensiunii arteriale preexistente, valorile tensiunii
arteriale crescute constant sau creşterea semnificativă a tensiunii arteriale nu răspund în mod adecvat
la tratamentul antihipertensiv, administrarea contraceptivelor orale combinate trebuie întreruptă.
Atunc i când se consideră necesar, utilizarea contraceptivelor orale combinate poate fi reluată, dacă
prin tratament antihipertensiv se poate obţine normalizarea tensiunii arteriale.
S -a raportat că următoarele afecţiuni pot să apară sau se pot agrava atât în t impul sarcinii, cât şi al
utilizării contraceptivelor orale combinate, dar nu există o dovadă clară privind asocierea cu utilizarea
contraceptivelor orale combinate: icter şi/sau prurit în relaţie cu colestaza; litiază biliară; porfirie;
lupus eritematos s istemic; sindrom hemolitic uremic; coree Sydenham; herpes gestaţional; pierderea
auzului în relaţie cu otoscleroza .
La femeile cu edem angioeurotic ereditar exogen , estrogenii pot induce sau exacerba simptomele de
edem angioeurotic.
Tulburările acute sau cronice ale funcţii lor hepatice pot necesita întreruperea utilizării COC , până când
markerii funcţii lor hepatice revin la valori normal e. Reapariţia icterului colestatic şi/sau a pruritului
determinat de colestază, apărute anterior în timpul sarcinii sau al utilizării anterioare de steroizi sexuali
necesită întreruperea contraceptivelor orale combinate.
Cu toate că contraceptivele orale combinate pot avea efect asupra rezistenţei periferice la insulină şi
toleranţei la glucoză, nu există nicio dovadă pri vind necesitatea modificării schemei terapeutice la
pacientele cu diabet zaharat, care utilizează doze mici de contraceptive orale combinate (care conţin
< 0,05 mg etinilestradiol). Cu toate acestea, femeile cu diabet zaharat trebuie supravegheate cu atenţ ie,
în special în prima fază a utilizării contraceptivelor orale combinate.
În timpul utilizării contraceptivelor orale combinate au fost raportate agravări ale depresiei endogene,
epilepsiei, bolii Crohn şi colitei ulcerative.
Ocazional poate să apară cloasma, în special la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile
cu predispoziţie pentru cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau radiaţii ultraviolete, în timpul
administrării contraceptivelor orale combinate.
Comprimatele galbene din acest medicament conţin 62 mg lactoză per comprimat, iar comprimatele
albe conţin 65 mg. Pacientele cu afecţ iuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază
(Lapp) sau sindrom de malabsorbţie glucoza -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Exam ene medical e/consult medical
Înainte de iniţier ea sau reinstituirea utilizării Varena 0,03 mg/3 mg 28, trebuie efectuată o anamneză
completă (inclusiv antecedente le heredo -colaterale) şi trebuie exclusă prezenţa unei sarcin i. Trebuie
mă surată tensiunea arterială şi trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3)
şi atenţionări (vezi pct. 4.4). Este important să se atragă atenția femeii asupra informațiilor despre
tromboza venoasă sau arterială, inclusiv riscul Varena 0,03 mg/3 mg 28 comparativ cu al altor CHC,
simptomele de TEV și TEA, factorii de risc cunoscuți și ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării
unei tromboze.
De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandăril e
furnizate . Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile
terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte.
Femeile trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecție împotriva
infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
Eficacitate redusă
11
Eficacitatea contraceptivelor orale combinate poate fi redusă, de exemplu, în cazul omite rii
comprimate lor (vezi pct. 4.2), tulburărilor gastr o-intestinale (vezi pct. 4.2) sau tratamentului
medicament os concomitent (vezi pct. 4.5).
Control redus al ciclului menstrual
Similar tuturor contraceptivelor orale combinate, pot să apară sângerări neregulate (pete sau sângerări
intermenstruale), în spe cial în cursul primelor luni de utilizare. În consecinţă, evaluarea medicală a
oricăror sângerări menstruale neregulate este semnificativă doar după un interval de adaptare, de
aproximativ trei cicluri.
Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri regulate anterioare, trebuie luate în
considerare cauze nehormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic care să excludă prezenţa
malignităţii sau a sarcinii. Acestea pot include şi chiuretajul biopsic.
La unele femei, sângerarea de întrerupere poate să nu apară în timpul intervalului fără administrare de
hormoni . Dacă contraceptivele orale combinate au fost utilizate conform recomandărilor descrise la
pct. 4.2, este puţin probabil ca femeia să fie gravidă. Cu toate acestea, dacă contracep tivele orale
combinate nu au fost administrate în conformitate cu aceste recomandări, înainte ca prima sângerare
de întrerupere să fie absentă sau dacă sunt absente două sângerări de întrerupere, trebuie exclusă
existenţa unei sarcini, înainte de a continua utilizarea contraceptivelor orale combinate.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Notă: Pentru identificarea interacţiunilor posibile, trebuie consultate informaţiile privind prescrierea
altor medicamente administrate concomitent.
• Influenţa altor medicamente asupra Varena 0,03 mg/3 mg 28
Interacţiuni le dintre contraceptivele orale şi alte medicamente pot determina sângerări de întrerupere
şi/ sau eşecul efectului contraceptiv. În literatura de specialitate au fost raportat e următoarele
interacţiuni.
Metabolismul hepatic
Pot exista interacţiuni cu medicamente cu efect inductor enzimatic care au ca rezultat creşterea
clearance- ului hormonilor sexuali (de exemplu fenitoina , barbiturice, primidonă, carbamazepină şi
rifampic ină, bosentan şi medicaţie anti -HIV (de exemplu ritonavir, nevirapină) şi posibil
oxcarbazepină, topiramat, felbamat, griseofulvină şi preparatele din plante medicinale de tipul
sunătoarei ( Hypericum perforatum ). I nducţia enzimatică maximă se observă, în general, în
aproximativ 10 zile , dar ulterior, se menţine timp de cel puţin 4 săptămâni după întreruperea
tratamentului medicamentos .
Interferenţe cu circulaţia enterohepatică
Eşecul efectului contraceptiv a fost raportat , de asemenea, în cazul utilizăr ii antibioticelor, cum sunt
penicilinele şi tetraciclinele. Mecanismul acestui efect nu a fost elucidat.
Tratament
Femeile care urmează un tratament de scurtă durată cu oricare dintre clasele de medicamente
menţionate mai sus sau cu alte substanţe activ e (medicamente cu efect inductor enzimatic) cu excepţia
rifampicinei, trebuie să utilizeze temporar o metodă tip barieră, suplimentar faţă de administrarea
contraceptivelor orale combinate, adică în timpul utilizării concomitente a medicamentului respectiv şi
timp de 7 zile după întreruperea administrării acestuia.
12
Femeile care utilizează rifampicină trebuie să folosească o metodă tip barieră, suplimentar faţă de
administrarea contraceptivelor orale combinate, în timpul administrării rifampicinei şi timp de 28 zile
după întreruperea administrării acesteia.
Pentru femeil e cărora li se administrează un tratament pe termen lung cu substanţe active cu efect
inductor enzimatic se recomandă utilizarea unei alte metode contraceptive, non-hormonale, sigure .
Fe meile cărora li se administrează un tratament cu antibiotice (în afară de rifampicină, vezi mai sus)
trebuie să utilizeze o metodă tip barieră timp de 7 zile după întreruperea tratamentului.
Dacă administrarea concomitentă a medicamentului depăşeşte peri oada de administrare a
comprimatelor din blisterul de contraceptive orale combinate, trebuie începută imediat administrarea
următorului ambalaj de contraceptive orale combinate fără respectarea intervalului fără administrare
de hormoni .
La om, principali i metaboliţi plasmatici ai drospirenonei sunt obţinuţi fără implicarea sistemului
citocromului P450. În consecinţă, este improbabil ca inhibitorii acestui sistem enzimatic să influenţeze
metabolizarea drospirenonei.
• Influenţa Varena 0,03 mg/3 mg 28 asupra altor medicamente
Contraceptivele orale pot afecta metabolizarea altor substanţe active. În consecinţă, concentraţiile
plasmatice şi tisulare pot fie să crească (de exemplu ciclosporina) , fie să scadă (de exemplu
lamotrigina).
Pe baza studiilor de inhibare in vitro şi a studiilor in vivo privind interacţiunile, efectuate la voluntare,
utilizând omeprazol, simvastatină şi midazolam ca substrat marker, este improbabilă interacţiunea
drospirenonei, în doză de 3 mg, cu metabolizarea altor substanţe active.
• Alte interacţiuni
La pacientele fără insuficienţă renală, utilizarea concomitentă a drospirenonei şi inhibitorilor EC A sau
a AINS nu a demonstrat un efect semnificativ asupra potasiului seric. Cu toate acestea, nu s -a studiat
utilizarea concomitentă a Varena 0,03 mg/3 mg 28 cu antagoniştii aldosteronului sau cu diuretice le
care economisesc potasiu. În acest caz, în timpul primului ciclu de tratament, trebuie măsurată
kaliemi a. Vezi , de asemenea, pct 4.4.
• Investigaţii diagnostice
Utilizarea steroizilor c ontraceptivi poate influenţa rezultatele anumitor analize de laborator, incluzând
parametrii biochimici ai funcţiei ficatului, tiroidei, corticosuprarenaliene şi renale, concentraţiile
plasmatice ale proteinelor (transportoare), de exemplu globulina care l eagă corticosteroizii şi
fracţiunile lipidice/lipoproteice, parametrii metabolismului carbohidraţilor, parametrii coagulării şi ai
fibrinolizei. În general, modificările se menţin în limitele valorilor normale. Drospirenona determină o
creştere a activităţ ii reninei plasmatice şi aldosteronului plasmatic, din cauza activităţii sale
antimineralocorticoide, slabe.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Varena 0,03 mg/3 mg 28 nu este indicat în timpul sarcinii.
Dacă în timpul utilizării Varena 0,03 mg/3 mg 28 , este diagnosticată o sarcină, trebuie întreruptă
imediat administrarea medicamentului . Studii epidemiologice extinse nu au evidenţiat niciun risc
crescut de defecte la naştere la copii născuţi din mame care au utilizat contraceptive orale comb inate
13
înaintea sarcinii şi nici un efect teratogen în cazul în care contraceptivele orale combinate au fost
administrate, în mod inadecvat, în timpul sarcinii.
Studiile la animale au demonstrat reacţii adverse în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 5.3). Pe baza
acestor date obţinute la animale, reacţiile adverse datorate acţiunii hormonale a compuşilor activi nu
pot fi excluse. Cu toate acestea, experienţa generală cu contraceptive orale combinate utilizate în
timpul sarcinii nu a furnizat dovezi priv ind reacţiile adverse prezente la om.
Datele disponibile cu privi re la utilizarea Varena 0,03 mg/3 mg 28 în timpul sarcinii sunt prea limitate
pentru a permite stabilirea unor concluzii cu privire la efectele negative ale Varena 0,03 mg/3 mg 28
asupra sar cinii, sănătăţii fătului sau nou- născutului. Până în prezent, nu sunt disponibile date
epidemiologice relevante.
Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Varena 0,03 mg/3 mg 28 în
perioada post partum (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alăptarea
Alăptarea poate fi influenţată de contraceptivele orale combinate, deoarece acestea pot reduce
cantitatea şi pot modifica compoziţia laptelui matern. În consecinţă, în general, utilizarea
contraceptivelor orale combinate nu trebuie recoma ndată, până când mama care alăptează a înţărcat
complet copilul. În timpul utilizării contraceptivelor orale combinate, cantităţi mici de steroizi
contraceptivi şi/sau metaboliţii acestora pot fi excretaţi în laptele matern. Aceste cantităţi pot afecta
copilul.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
La femeile care utilizează contraceptive orale combinate nu s- au observat efecte asupra capacităţii de a
conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Î n timpul utilizării Varena 0,03 mg/3 mg 28 s -au raportat următoarele reacţii adverse la medicament .
Tabelul de mai jos raportează reacţiile adverse, în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme
şi organe (Clasificarea ASO MedDRA). Frecvenţele se bazează pe datele din cadrul studiilor clinice.
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe
Frecvenţa reacţiilor adverse
Frecvente
≥1/100 şi <1/10
Mai puţin frecvente
≥1/1000 şi <1/100
Rare
≥1/10000 şi
<1/1000
Tulburări ale sistemului
imunitar
Hipersensibilitate
Astm bronşic
Tulburări psihice Dispoziţie depresivă
Tulburări ale sistemului
nervos
Cefalee
Tulburări acustice şi
vestibulare
Hipoacuzie
Tulburări vasculare Migrene Hipertensiune arterială
Hipotensiune arterială
Tromboembolism
arterial
Tromboembolism
venos
Tulburări gastro-Greaţă Vărsături
14
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe
Frecvenţa reacţiilor adverse
intestinale Diaree
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Acnee
Eczemă
Pru rit
Alopecie
Eritem nodos
Eritem polimorf
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Tulburări menstruale
Sângerări inter -
menstruale
D urere la nivelul
sânilor
Sensibilitate la
nivelul sânilor
Leucoree
Candidoză vaginală
Mărirea sânilor
Modificări ale
libidoului
Vaginită
Secreţii ale sânilor
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Retenţie de fluide
Modificări ale
greutăţii corporale
Descrierea reacţiilor adverse selectate
S -a observat un risc crescut de evenimente trombotice și trom boembolice arteriale și venoase, inclusiv
infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă și
embolie pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4.
La femeile care utilizează c ontraceptive orale combinate s- au raportat următoarele reacţii adverse
grave, care sunt prezentate la pct. 4.4 „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare":
• Tulburări trombembolice venoase
• Tulburări trombembolice arteriale
• Hipertensiune arterială
• Tumori hepatice
• Debutul sau agravarea afecţiunilor, pentru care nu este concludentă legătura cu administrarea
de contraceptive orale combinate: boală Crohn, colită ulcerativă, epilepsie, migrenă, miom
uterin, porfirie, lupus eritematos sistemic, herpes ges taţional, coree Sydenham, sindrom
hemolitic uremic, icter colestatic;
• Cloasm ă
• Tulburările acute sau cronice ale funcţiilor hepatice pot necesita întreruperea utilizării
contraceptivelor orale combinate până când parametrii funcţiilor hepatice revin la valori
normale
• La femeile cu edem angioneurotic exogen ereditar, estrogenii pot induce sau exacerba
simptomele edemului angioneurotic.
Frecvenţa diagnosticării neoplasmului mamar este foarte uşor crescută la femeile care utilizează
contraceptive orale combinate. Deoarece neoplasmul mamar este rar la femeile cu vârsta sub 40
de ani, numărul mai mare de cazuri de neoplasm mamar diagnosticat este mic, în comparaţie cu riscul
general de neoplasm mamar. Nu se cunoaşte relaţia cauzală cu utilizarea contraceptivelor orale
combinate. Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.3 şi 4.4.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raport ului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
15
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Până în prezent, nu s -au raportat cazuri de supradozaj cu Varena 0,03 mg/3 mg 28. Pe baza experienţei
generale cu contraceptive orale combinate, simptomele care pot să apar ă în cazul administrării unei
supradoze de comprimate active sunt: greaţă, vărsături şi, în special la fetele tinere, sângerări vaginale
uşoare. Nu există antidoturi şi t ratamentul ulterior trebuie să fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic ă (ATC): Progestogeni şi estrogen i, combinaţii fixe .
C odul ATC: G03AA12.
Indexul Pearl pentru eşecul metodei : 0,09 (limită superioară bilaterală a intervalului de încredere 95%:
0,32)
Indice Pearl general (eşecul metodei + eşecul pacientei): 0,57 (limită superioară bilaterală a
intervalului de încredere 95%: 0,90).
Efectul contraceptiv al Varena 0,03 mg/3 mg 28 se bazează pe interacţiunea unor factori variaţi , dintre
care cei mai importanţi sunt consideraţi a fi inhibarea ovulaţiei şi modificările endometrului.
Varena 0,03 mg/3 mg 28 este un contraceptiv oral combinat, care conţine etinilestradiol şi
progestogenul drospi renonă. De asemenea, la doze terapeutice, drospirenona are proprietăţi
antiandrogenice şi antimineralocorticoide slabe. Nu are activitate estrogenică, glucocorticoidă şi
antiglucocorticoidă. Aceasta conferă drospirenonei un profil farmacologic foarte asemă nător celui al
hormonului natural, progesteron.
Din studiile clinice, există indicaţii privind faptul că proprietăţile antimineralocorticoide slabe ale
Varena 0,03 mg/3 mg 28 determină un efect antimineralocorticoid slab.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Drospirenona
Absorbţie
Drospirenona administrată oral se absoarb e rapid şi aproape complet. Concentraţi a plasmatică maximă
a substanţei active , de aproximativ 38 ng/ml , este atinsă la apro ximativ 1-2 ore de la ingestia unei
singure doze . Biodisponibilitatea este cuprinsă între 76 şi 85%. Ingestia concomitentă de alimente nu
are influenţă asupra biodisponibilităţii drospirenonei.
Distribuţie
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice ale drospirenonei scad, cu un timp de înjumătăţire
plasmatică terminal de 31 de ore. Drospirenona se leagă de albumina serică şi nu se leagă de SHBG
(globulina de legare a hormonilor sexuali) sau de CBG (globulina de legare a cortizolului). Numai 3-
5% din concentraţia plasmatică totală a substanţei active este repr ezentată de steroizi liberi. Creşterea
SHBG, indusă de etinilestradiol, nu influenţează legarea drospirenonei de proteinele plasmatice.
Volumul mediu aparent de distribuţie al drospirenonei este 3,7 ± 1,2 l/kg.
Metabolizare
16
După administrarea orală, drospirenona este metabolizată în proporţie mare. În plasmă, principalii
metaboliţii sunt: forma acidă a drospirenonei, obţinută prin deschiderea inelului lactonei şi 4,5-
dihidro- drospirenonă -3 -sulfat; ambii metaboliţi sunt formaţi fără implicarea sistemului P4 50.
Drospirenona este metabolizată în măsură mai mică de către citocrom P450 3A4 şi, in vitro , a
demonstrat capacitatea de inhibare a acestei enzime, a citocromului P450 1A1, citocromului P450 2C9
şi a citocromului P450 2C19.
Eliminare
Rata clearance- ului metabolic al drospirenonei în ser este de 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenona este
excretată numai în cantitate minimă sub formă nemodificată. Metaboliţii drospirenonei sunt excretaţi
în materiile fecale şi în urină, cu un raport de excreţie de aproximativ 1,2 până la 1,4. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare, în cazul excreţiei metaboliţilor prin urină şi materii fecale, este
de aproximativ 40 de ore.
Condiţii la starea de echilibru
În timpul unui ciclu de tratament, concentraţiile plasmatice maxime ale drospirenonei la starea de
echilibru sunt de aproximativ 70 ng/ml şi sunt atinse după aproximativ 8 zile de tratament.
Concentraţiile plasmatice ale drospirenonei au fost cumulate printr -un factor de aproximativ 3, ca o
consecinţă a raportului dintre timpul terminal de înjumătăţire plasmatică şi intervalul de dozare.
Grupe speciale de pacienţi
Efect e ale insuficienţei renale
La femeile cu insuficienţă renală uşoară (clearance- ul creatininei, Cl
cr, 50-80 ml/min), concentraţiile
plasmatice ale drospirenonei la starea de echilibru, au fost comparabil e cu cele ale femeilor cu funcţie
renală normală. Concentraţiile plasmatice ale drospirenonei au fost în medie cu 37% mai mari la
femeile cu insuficienţă renală moderată (Cl
cr 30- 50 ml/min) comparativ cu cele ale femeilor cu funcţie
renală normală. De asemenea, tratamentul cu drospirenonă a fost bine tolerat la femeile cu insuficienţă
renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu drospirenonă nu a demonstrat un efect semnificativ clinic
asupra kaliemiei.
Efect e ale insuficienţei hepatice
Într -un studiu clinic cu doză unică , clearance- ul oral (Cl/F) a fost redus cu aproximativ 50% la
voluntare cu insuficienţă hepatică moderată, comparativ cu cel al voluntarelor cu funcţie hepatică
normală. Scăderea clear ance-ului drospirenonei observată la voluntare cu insuficienţă hepatică
moderată nu determină nicio diferenţă aparentă în ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice de
potasiu. Chiar şi în prezenţa diabetului zaharat şi a tratamentului concomitent cu spironolactonă (doi
factori care pot predispune pacienta la hiperkaliemie), nu s- a observat o creştere a concentraţiilor
plasmatice de potasiu peste limita superioară a intervalului valorilor normale. Se poate concluziona că
drospirenona este bine tolerată de către pacientele cu insuficienţă hepatică moderată (Child -Pugh B).
Grupe etnice
Nu s -au observat diferenţe semnificative în farmacocinetica drospirenonei sau etinilestradiolului între
femeile japoneze şi caucaziene.
Etinilestradiol
Absorbţie
Etinilestr adiolul administrat oral se absoarbe rapid şi aproape complet. După administrarea a 30 µg, se
ating concentraţii plasmatice maxime de 100 pg/m l la 1 -2 ore , după administrare. Etinilestradiol suferă
un efect extensiv la prima trecere, care arată o mare vari aţie inter-individuală. Biodisponibilitatea
absolută este de aproximativ 45%.
Distribuţie
Etinilestradiol are un volum aparent de distribu ţie a 5 l/kg şi se leagă de proteinele plasmatice în
propor ţi e de aproximativ 98%. Etinilestradiol induce sinteza la nivel hepatic a SHBG. În timpul
17
tratamentului cu 30 µg de etinilestradiol concentraţia plasmatică a SHBG scade de la 70 la
aproximativ 350 nmol/ l.
Etinilestradioulul trece în cantităţi mici în laptele de la sân (0 ,02% din doză).
Metabolizare
Etinilestr adiolul este metabolizat complet (clearance- ul metabolic plasmatic 5 ml/min/kg).
Eliminare
Etinilestradiolul nu este excretat sub formă nemodificată în cantitate semnificativă. Metaboliţii
etinilestradiolului sunt excretaţi într -un raport urină:bilă de 4 :6. Timpul de înjumătăţire plasmatică al
excreţiei metaboliţilor este de aproximativ 20 de ore.
Condiţii la starea de echilibru
Condiţiile stării de echilibru sunt atinse în timpul celei de -a doua jumătăţi a ciclului de tratament şi
concentraţiile plasmatice de etinilestradiol se cumulează cu un factor de aproximativ 1,4 până la 2, 1.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La animalele de laborator, efectele drospirenonei şi etinilestradiolului au fost apropiate de cele
asociate cu acţiunea farmacologică cunos cută. În mod particular, studiile privind toxicitatea asupra
funcţiei de reproducere au revelat efecte embriotoxice şi fetotoxice la animale, care sunt considerate
specifice speciei. La fetuşii de şobolani, dar nu şi la cei de maimuţe, la expuneri superioa re celor ale
persoanelor care utilizează Varena 0,03 mg/3 mg 28, s -au observat efecte asupra diferenţierii sexuale .
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Comprimate active (comprimate galbene)
Nucleul comprimatului:
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb pregelatinizat
Crospovidonă
Povidonă
Polisorbat 80
Stearat de magneziu
Film:
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
Comprimate inactive (comprimate albe)
Nucleul comprimatului:
Lactoză anhidră
Povidonă
Stearat de magneziu
Film:
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
6.2 Incompatibilităţi
18
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC -PVDC/Al.
Dimensiuni ambalaj:
1 x 28 comprimate filmate (21 comprimate active şi 7 placebo)
2 x 28 comprimate filmate (21 comprimate act ive şi 7 placebo)
3 x 28 comprimate filmate (21 comprimate active şi 7 placebo)
6 x 28 comprimate filmate (21 comprimate active şi 7 placebo)
13 x 28 comprimate filmate (21 comprimate active şi 7 placebo)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fi e comercializate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter
Sector 2, Bucureşti, România
T elefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7804/ 2015/01 -05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
