ROSUVASTATINA TCHAIKAPHARMA 20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rosuvastatina Tchaikapharma 10 mg comprimate filmate
Rosuvastatina Tchaikapharma 20 mg comprimate filmate
Rosuvastatina Tchaikapharma 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Rosuvastatina Tchaikapharma 10 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conţine 10,40 mg
de rosuvastatină calcică, echivalent cu rosuvastatină 10 mg;
Rosuvastatina Tchaikapharma 20 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conţine 20,80 mg
de rosuvastatină calcică, echivalent cu rosuvastatină 20 mg;
Rosuvastatina Tchaikapharma 40 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conţine 41,6 mg
de rosuvastatină calcică, echivalent cu rosuvastatină 40 mg.
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat de 10 mg conține lactoză monohidrat 93.30 mg, Roșu allura AC
(E 129) 0,057 mg, 0.0495 mg de galben amurg FCF (E 110) și lecitină de soia 0,1 mg (vezi pct 4.4).
Fiecare comprimat filmat de 20 mg conține lactoză monohidrat 186.60 mg, Roșu allura AC
(E 129) 0,114 mg, galben amurg FCF (E 110) 0.099 mg și lecitină de soia 0,2 mg (vezi pct 4.4).
Fiecare comprimat filmat de 40 mg conține lactoză monohidrat 181.05 mg, Roșu allura AC
(E 129) 0,114 mg, galben amurg FCF (E 110) 0.099 mg și lecitină de soia0,2 mg (vezi pct 4.4).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimatele filmate Rosuvastatina Tchaikapharma de 10 mg sunt comprimate rotunde, biconvexe, de
culoare roz, marcate cu 10 pe o faţă, cu diametru de 7,05 mm (± 0,5 mm).
2
Comprimatele filmate Rosuvastatina Tchaikapharma de 20 mg sunt comprimate rotunde, biconvexe, de
culoare roz, marcate cu 20 pe o faţă, cu diametru de 9,05 mm (± 0,5 mm).
Comprimatele filmate Rosuvastatina Tchaikapharma de 40 mg sunt comprimate rotunde, biconvexe, de
culoare roz, marcate cu 40 pe o faţă, cu dimensiuni de 11,70 mm (± 0,5 mm) în lungime şi 7,10 (± 0,5
mm) în laţime.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10ani sau peste cu hipercolesterolemie primară (tip IIa, incluzând
hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), în asociere cu regim
alimentar, atunci când răspunsul la regim alimentar şi la alte metode non-farmacologice (de exemplu
exerciţii fizice, scădere ponderală) este inadecvat.
Hipercolesterolemie familială homozigotă, în asociere cu regim alimentar şi alte tratamente
hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt adecvate.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii care sunt consideraţi a avea un risc crescut
pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca tratament adjuvant pentru corectarea altor
factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să înceapă un regim alimentar hipolipemiant, care
trebuie continuat în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată, în funcţie de obiectivul terapeutic
şi de răspunsul pacientului, utilizând ghidurile clinice actuale.
Rosuvastatină Tchaikapharma poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
Doze
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza iniţială recomandată este de 5 mg sau 10 mg, administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care nu
aumai urmat un tratament cu statine, cât şi la cei care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de HMG-
CoAreductază, administrat anterior. La alegerea dozei iniţiale trebuie să se ia în considerare, pentru fiecare
pacient în parte, concentraţia plasmatică a colesterolului şi riscul cardiovascular, precum şi riscul potenţial
de reacţii adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, după 4 săptămâni se poate realiza ajustarea dozei, la
următorul nivel de doză (vezi punctul 5.1).
Din cauza numărului crescut de raportări de reacţii adverse la doza de 40 mg, comparativ cu dozele mai
mici (vezi pct. 4.8), stabilirea treptată a dozei până la doza maximă de 40 mg, trebuie luată în considerare
numaila pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (în special cei cu
3
hipercolesterolemie familială), la care nu este atins obiectivul terapeutic cu doza de 20 mg şi la care se vor
efectua controaleregulate, de rutină (vezi pct. 4.4). La iniţierea tratamentului cu doza de 40 mg, se
recomandă supravegherea de către un medic specialist.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
În studiul clinic ce a evaluat scăderea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20
mg pe zi (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate.
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (stadiile Tanner II-V și sub, și fetele care sunt cel
puțin 1 an post menarhă )
La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală iniţială este de 5 mg pe
zi. Intervalul de doze uzuale este cuprins între 5 - 20 mg, administrate oral, o dată pe zi. Creşterea dozelor
trebuie efectuată în funcţie de răspunsul la tratament şi tolerabilitatea individuală a copiilor şi
adolescenţilor, conform recomandărilor ghidurilor de tratament pediatric (vezi pct. 4.4). Înaintea iniţierii
70 ani se recomandă o doză iniţială de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nicio altă ajustare a
dozelor în funcţie de vârsta pacientului nu este necesară.
Doze la pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
Doza iniţială recomandată la pacienţi cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei
Doze la pacienţi cu insuficienţă hepatică
Pentru pacienţii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau mai mici nu s-a constatat creşterea expunerii sistemice la
rosuvastatină. Totuşi, creşterea expunerii sistemice a fost observată la pacienţi cu scoruri Child-Pugh de 8
şi 9 (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Nu
există experienţă clinică la pacienţi cu scoruri Child-Pugh peste 9. Rosuvastatină TCHAIKAPHARMA
este contraindicat la pacienţii cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3).
Rasa
La subiecţii asiatici a fost observată creşterea expunerii sistemice (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La
4
pacienţii de origine asiatică, se recomandă o doză iniţială de 5 mg. Doza de 40 mg este
contraindicată la aceşti pacienţi.
Doze la pacienţi cu factori de risc de miopatie
La pacienţi cu factori de risc de miopatie, doza inţială recomandată este de 5 mg (vezi pct. 4.4).
Dozele de 40 mg sunt contraindicate la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).
Acest medicament nu este disponibil in doza de 5 mg, dar această doză poate fi disponibilă la alţi
deţinători de autorizaţie de punere pe piaţă.
4.3 Contraindicaţii
Rosuvastatina este contraindicată:
- la pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă, lecitină de soia sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
- la pacienţi cu afecţiune hepatică activă, incluzând creşterea inexplicabilă, persistentă, a valorilor serice
ale transaminazelor hepatice şi orice creştere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice care depăşeşte
de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN).
- la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 20 mg. În cazuri foarte rare, a fost raportată rabdomioliză în cazul administrării
concomitente de ezetimib şi
inhibitori de HMG-CoA reductază. Nu poate fi exclusă interacţiunea
farmacodinamică (vezi pct. 4.5) şi sunt necesare precauţii în cazul unor astfel de administrări
5
concomitente.
Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, frecvenţa raportărilor de rabdomioliză asociată
tratamentului cu rosuvastatină în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului este mai mare în
cazul dozelor de 40 mg.
Determinarea valorilor creatinkinazei
Concentraţia plasmatică a creatinkinazei (CK) nu trebuie măsurată după efectuarea unor exerciţii fizice
intense sau în prezenţa unei cauze evidente care ar putea să ducă la creşterea valorilor CK şi care ar putea
modifica interpretarea rezultatului. În cazul în care concentraţiile plasmatice iniţiale ale CK sunt crescute
în mod semnificativ (> 5 x LSVN), trebuie efectuat un test de confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă
repetarea testului confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSVN, tratamentul nu trebuie început.
Înainte de tratament
Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, rosuvastatina trebuie recomandată cu prudenţă la
pacienţii care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ:
- insuficienţă renală
- hipotiroidism
- antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare
- antecedente de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori de HMG-CoA reductază sau a
fibraţilor
- consum exagerat de alcool etilic
- vârstă >70 ani
- situaţii în care poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice ale medicamentului (vezi pct. 4.2, 4.5
şi 5.2)
- utilizarea concomitentă a fibraţilor.
La aceste categorii de pacienţi, riscul trebuie evaluat în funcţie de posibilele beneficii ale tratamentului şi
este recomandată monitorizarea clinică. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ
crescute faţă de valorile bazale (> 5xLSVN) tratamentul nu trebuie iniţiat.
În timpul tratamentului
Pacienţilor trebuie să li se recomande să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, hipotonia
musculară sau crampele, mai ales dacă acestea se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti
pacienţi trebuie măsurate concentraţiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care
concentraţiile plasmatice ale CK sunt mult crescute (>5xLSVN) sau dacă simptomele musculare sunt
severe şi determină un disconfort zilnic (chiar şi în cazul în care concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5
x LSVN). Dacă simptomele se remit şi concentraţiile plasmatice ale CK revin la normal, atunci trebuie
avută în vedere reluarea tratamentului cu rosuvastatină sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductază, cu
cea mai mică doză şi sub o monitorizare atentă. Monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale
CK la pacienţii asimptomatici nu este justificată.
Au fost raportate foarte rar cazuri de miopatie necrozantă mediate imun (MNMI) în timpul sau după
tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatina. MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune musculară
proximală și valori crescute ale creatinkinazei serice, care persista in ciuda întreruperii tratamentului cu
statine.
În studiile clinice, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină şi un alt medicament administrat
concomitent, nu s-a înregistrat o incidenţă mai mare a efectelor asupra musculaturii scheletice. Cu toate
acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivaţi de acid fibric
cum este gemfibrozilul, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi
antibiotice de tipul macrolidelor, s-a constatat o incidenţă crescută a miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul
creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA
reductazei. Prin urmare, asocierea dintre rosuvastatină şi gemfibrozil nu este recomandată. Beneficiul
privind scăderea suplimentară a concentraţiilor plasmatice de lipide prin administrarea asociată de
6
rosuvastatină şi fibraţi sau niacină trebuie atent evaluat faţă de potenţialele riscuri ale acestei asocieri.
Dozele de 40 mg sunt contraindicate la utilizarea concomitentă cu fibraţi (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Rosuvastatina nu trebuie utilizată la niciun pacient care prezintă o afecţiune acută, gravă, sugestivă pentru
miopatie sau cu predispoziţie de a dezvolta insuficienţă renală secundară rabdomiolizei (de exemplu
sepsis, hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatisme, tulburări severe metabolice,
endocrine şi electrolitice sau convulsii necontrolate terapeutic).
Efecte hepatice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii
care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau cu antecedente de afecţiune hepatică.
Se recomandă efectuarea de teste funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentului şi la 3 luni după
iniţierea tratamentului. În cazul în care concentraţia plasmatică a transaminazelor hepatice este de 3 ori
mai mare decât limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt sau
doza trebuie redusă. Incidenţa reacţiilor hepatice grave (constând, în principal, în creşterea valorilor serice
ale transaminazelor hepatice) este mai mare în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului,
pentru doza de 40 mg.
La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară, determinată de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, boala
preexistentă trebuie tratată înaintea începerii tratamentului cu rosuvastatină.
Rasa
Rezultatele studiilor de farmacocinetică arată o creştere a expunerii la pacienţii de rasă asiatică,
comparativ cu cei de rasă caucaziană (vezi pct. 4.2,4.3 şi 5.2).
Inhibitorii de proteaze
Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu inhibitori de protează (vezi pct 4.5).
Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială în cazul tratamentului cu unele
statine, în special în tratamentul pe termen lung (vezi pct. 4.8). Tabloul clinic poate include dispnee, tuse
neproductivă şi deteriorare a stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Dacă se
suspectează că un pacient a dezvoltat boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Diabet zaharat
Conform anumitor date, creşterea glicemiei reprezintă un efect de clasă al statinelor şi la unii pacienţi,
care prezintă risc înalt de apariţie a diabetului zaharat, acestea pot determina hiperglicemie care necesită
instituirea unui tratament antidiabetic.
Cu toate acestea, acest risc are mai mică importanţă decât reducerea riscului cardiovascular care se obţine
cu ajutorul statinelor şi, prin urmare, nu trebuie să reprezinte un motiv pentru oprirea tratamentului cu
statine. Pacienţii cu risc (glicemie à jeun de la 5,6 la 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, concentraţie plasmatică
crescută a trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic în concordanţă cu
ghidurile terapeutice naţionale.
În studiul JUPITER, frecvenţa globală raportată a diabetului zaharat a fost 2,8% la pacienţii trataţi cu
rosuvastatină şi 2,3 % la pacienţii trataţi cu placebo, mai ales la cei cu nivel à jeun al glucozei plasmatice
cuprins între 5,6 şi 6,9 mmol/l.
Copii şi adolescenţi
Evaluarea înalţimii, greutăţii corporale, IMC (indicelui de masă corporală) şi a caracteristicilor secundare
de maturizare sexuală conform scalei Tanner la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani
trataţi cu rosuvastatină este limitată la perioada de un an. După un studiu cu durata de 52 săptămâni, nu au
7
fost observate efecte asupra înălţimii, greutăţii corporale, indexului masei corporale sau maturizării
sexuale (vezi pct. 5.1). Datele clinice la copii şi adolescenţi sunt limitate, iar efectele rosuvastatinei
administrate pe perioade îndelungate (>1 an) asupra pubertăţii sunt necunoscute.
Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi trataţi cu rosuvastatină timp de 52 săptămâni, creşterile
concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSVN şi simptomele musculare apărute după exerciţii fizice sau
activitate fizică crescută, au apărut mai frecvent, comparativ cu studiile clinice efectuate la adulţi (vezi
pct. 4.8).
Lactoză
Rosuvastatina conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Lecitină (soia) (E322)
Acest medicament conține lecitină din soia. În cazul în care pacientul este alergic la arahide sau soia, nu
trebuie să administreze acest medicament (vezi pct.4.3).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul administrării concomitente de medicamente asupra rosuvastatinei
Ciclosporina: în timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de sub
curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori mai
mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă nu a modificat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.
Antagonişti de vitamină K: similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau
creşterea gradată a dozei de Rosuvastatină STADA, la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de
vitamina K (de exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea
Raportului Internaţional Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Întreruperea sau reducerea
gradată a dozei de Rosuvastatină TCHAIKAPHARMA poate determina scăderea INR. În aceste situaţii
este necesară monitorizarea corespunzătoare a INR.
Ezetimib: Utilizarea concomitentă a Rosuvastatină TCHAIKAPHARMA 10 mg cu ezetimib nu a
determinat modificări în ceea ce priveşte parametrul ASC sau Cmax pentru niciunul dintre medicamente.
Cu toate acestea, nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între Rosuvastatină
TCHAIKAPHARMA şi ezetimib, în ceea ce priveşte apariţia reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).
Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: administrarea concomitentă de Rosuvastatină
TCHAIKAPHARMA şi gemfibrozil a determinat o dublare a Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct.
4.4).
Pe baza datelor obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni
farmacocinetice relevante cu fenofibratul, totuşi este posibilă o interacţiune farmacodinamică.
Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) cresc
riscul de miopatie, în cazul administrării concomitente cu inhibitorii de HMG-CoA reductază, probabil
deoarece aceştia pot produce miopatie şi în cazul administrării în monoterapie. Este contraindicată
administrarea dozei de 40 mg concomitent cu un fibrat (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi
trebuie să înceapă tratamentul cu doza de 5 mg.
Inhibitori de protează: Cu toate că nu se cunoaşte mecanismul exact al interacţiunilor, utilizarea
8
concomitentă a inhibitorilor de protează poate determina o creştere semnificativă a expunerii la
rosuvastatină. Îîntr-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 20 mg de rosuvastatina şi
un medicament combinat din doi inhibitori de protează (lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg) la voluntari
sănătoşi, a fost asociată cu o creştere a ASC pentru rosuvastatină de aproximativ două ori şi a Cmax de 5
ori. Prin urmare, utilizarea concomitentă a rosuvastatinei la pacienții infectați cu HIV tratați cu inhibitori
de protează nu este recomandată (vezi și pct 4.4).
Antiacide: administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un antiacid conţinând hidroxid de
aluminiu şi magneziu sub formă de suspensie a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a
rosuvastatinei cu aproximativ 50%. Acest efect a fost mai mic atunci când antiacidul a fost administrat la
2 ore după rosuvastatină. Nu a fost studiată importanţa clinică a acestei interacţiuni.
Eritromicină: administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a dus la scăderea cu 20% a
ASC(0-t) şi scăderea cu 30% a Cmax a rosuvastatinei. Această interacţiune poate fi determinată de
creşterea motilităţii intestinale, induse de către eritromicină.
Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): administrarea concomitentă de
Rosuvastatină TCHAIKAPHARMA şi un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiei
plasmatice a etinil-estradiol şi norgestrel cu 26% şi respectiv cu 34%. Această creştere a nivelelor
plasmatice trebuie avută în vedere atunci când se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt
disponibile date farmacocinetice pentru pacienţii trataţi cu Rosuvastatină TCHAIKAPHARMA
concomitent cu TSH şi, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect similar. Cu toate acestea, asocierea a
fost evaluată extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată.
Alte medicamente: Pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat nicio
interacţiune semnificativă clinic cu digoxina.
Enzimele
citocromului P450: rezultatele studiilor in vitro şi in vivo indică faptul că rosuvastatina nu
este nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat
slab pentru aceste izoenzime. Nu au fost observate interacțiuni relevante clinic între rosuvastatină și fie
fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 și CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 și
CYP3A4). Administrarea concomitentă de itraconazol (un inhibitor al CYP3A4) și rosuvastatină a
determinat o creștere de 28% a ASC pentru rosuvastatină. Această mică creștere nu este considerată
semnificativă clinic.
Prin urmare, nu sunt de așteptat interacțiuni medicamentoase rezultate din metabolizarea mediată de
citocromul P450
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Rosuvastatina este contraindicată în sarcină şi alăptare.
Sarcina
Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului,
riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii.
Studiile la animale aduc informaţii limitate despre toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt
imediat.
Alăptarea
Rosuvastatina se excretă în laptele femelei de şobolan. Nu există date privind excreţia în laptele matern
uman (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
9
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii care să determine efectul administrării rosuvastatinei asupra capacităţii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale farmacodinamice,
este puţin probabil ca rosuvastatina să afecteze aceste abilităţi. La conducerea vehiculelor sau la folosirea
utilajelor, trebuie avut în vedere că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Ca toate medicamentele, Rosuvastatina poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate
persoanele.
Reacţiile adverse care apar la administrarea rosuvastatinei sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. În studiile
clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost excluşi din cauza
reacţiilor adverse.
Frecvenţa evenimentelor adverse a fost clasificată după cum urmează: Frecvente (>1/100, 1/1000, 1/10000, 30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială)
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de
doză.
Efecte renale: Proteinuria, în special de origine tubulară, detectată prin testarea cu stick-uri, a fost
10
observată la pacienţii trataţi cu Rosuvastatină STADA. La < 1% dintre pacienţii trataţi cu doze de 10 mg şi
20 mg şi la aproximativ 3% dintre cei trataţi cu 40 mg au survenit, într-un anumit moment pe parcursul
tratamentului, modificări ale proteinelor urinare, de la absenţa acestora sau urme la ++ sau mai mult. O
creştere mică, de la absenţa acestora sau urme până la + a fost observată la administrarea dozelor de 20
mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului
.Revizuirea datelor obţinute din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă nu a identificat, până
în prezent, o asociere cauzală între proteinurie şi afectarea renală acută sau progresivă.
20 mg.
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată o creştere legată de doză a concentraţiilor plasmatice
ale CK; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Tratamentul trebuie întrerupt
dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mari (> 5 x LSN) (vezi pct. 4.4).
Efecte hepatice: similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, la un număr mic de pacienţi trataţi
cu rosuvastatină s-a observat creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice, proporţional cu doza;
majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
Experiența după punerea pe piață:
Alături de reacțiile adverse descrise mai sus, în cazul experienței după punerea pe piață a rocuvastatinei
sunt descrise și următoarele reacții adverse în timpul tratamentului cu Rosuvastină:
Clasificarea MedDRA pe organe, sisteme şi
organe Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Necunoscut Tuse, dispnee
Tulburări gastro-intestinale Necunoscut Diaree
Tulburări hepato-biliare
Rar Valori crescute ale
transaminazelor
hepatice
Foarte rar Icter, hepatită
Tulburări musculo-scheletice Foarte rar Artralgie (dureri
articulare)
Tulburări ale sistemului nervos Foarte rar Polineuropatie,
pierderi de memorie
Tulburări renale Foarte rar Hematurie
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Necunoscut Sindromul Stevens-
Johnson
11
Tulburări generale și efecte la locul de administrare Necunoscut Edem
Următoarele reacții adverse au fost raportate la unele statine:
- Depresie
- Tulburări ale somnului, inclusiv insomnie și coșmaruri. Disfuncţie sexuală.
- Cazuri excepționale de boală pulmonară interstițială, în special la o terapie pe termen lung (vezi pct.4.4).
- Afecțiuni ale tendoanelor, uneori complicate de ruptură.
Rata de raportare pentru rabdomioliză, cazuri grave hepatice (care constau în principal în transaminazele
hepatice crescute), este mai mare la doza de 40 mg.
Copii şi adolescenţi: creşterea concentraţiei plasmatice a creatinkinazei de > 10xLSVN şi simptomele
musculare după efort fizic sau creşterea activităţii fizice au fost observate mai frecvent într-un studiu
clinic cu durata de 52 săptămâni, efectuat la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.4). Din
alte puncte de vedere, profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi,
comparativ cu adulţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în caz de supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat
simptomatic şi trebuie instituite măsurile de susţinere adecvate. Se recomandă monitorizarea funcţiei
hepatice şi a concentraţiilor plasmatice de CK. Este puţin probabil ca hemodializa să aducă vreun
beneficiu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică:hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC:
C10AA07
Mecanism de acţiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv de HMG-CoA reductază, enzima care limitează
conversia din 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A în mevalonat, un precursor al colesterolului. Locul
principal de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului.
12
Rosuvastatina creşte numărul receptorilor pentru LDL-colesterol de pe suprafaţa celulelor hepatice,
crescând captarea şi catabolismul LDL-colesterol şi inhibă sinteza hepatică de VLDL-colesterol, reducând
în acest mod numărul total al particulelor de VLDL-colesterol şi LDL-colesterol.
Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina scade concentraţiile plasmatice mari de LDL-colesterol, colesterol total şi trigliceride şi
creşte concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului. De asemenea, rosuvastatina scade concentraţiile
plasmatice ale Apo-B, non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG, şi creşte ApoA-I. (vezi tabelul 1). De asemenea,
rosuvastatina scade rapoartele LDL-C/HDL-C, C total/HDL-C, non HDL-C/HDL-C, Apo-B/ApoA-I.
Tabel 1: Răspunsul pacienţilor cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) în funcţie de doză
(modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială ajustată)
Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 - 7 - 5 3 - 3 - 7 - 3 0
5 mg 17 - 45 - 33 13 - 35 - 44 - 38 4
10 mg 17 - 52 - 36 14 - 10 - 48 - 42 4
20 mg 17 - 55 - 40 8 - 23 - 51 - 46 5
40 mg 18 - 63 - 46 10 - 28 - 60 - 54 0
Efectul terapeutic se obţine într-o săptămână de la începerea tratamentului şi 90% din răspunsul maxim
este atins după 2 săptămâni. Răspunsul maxim este atins, de obicei, după 4 săptămâni şi se menţine
ulterior.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu şi fără hipertrigliceridemie, indiferent de
rasă, sex sau vârstă şi la anumite grupe de pacienţi cum sunt cei cu diabet zaharat sau pacienţii cu
hipercolesterolemie familială.
Prin analiza datelor cumulate din studiile de fază III, rosuvastatina s-a demonstrat a fi eficace la
majoritatea pacienţilor cu hipercolesterolemie de tip IIa şi IIb (valoarea iniţială medie a concentraţiei
plasmatice a LDL-C de aproximativ 4,8 mmol/l) atunci când tratamentul a urmărit atingerea valorilor ţintă
recomandate de către Societatea Europeană de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% dintre
pacienţii trataţi cu doza de 10 mg au atins valorile ţintă recomandate de EAS pentru LDL-C (<3 mmol/l).
Într-un studiu amplu, 435 pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost trataţi cu
rosuvastatină în doze între 20 mg şi 80 mg, cu o schemă de tatonare intensificată a dozelor. S-a demonstrat
că administrarea tuturor dozelor a avut efecte favorabile asupra parametrilor lipidici şi asupra valorilor
ţintă terapeutice. După creşterea treptată până la o doză zilnică de 40 mg (la 12 săptămâni de tratament),
concentraţia plasmatică a LDL-C a scăzut cu 53%. 33% dintre pacienţi au atins valorile recomandate de
către EAS pentru LDL-C (<3 mmol/l).
Într-un studiu deschis, cu protocol de tatonare intensificată a dozelor, 42 pacienţi cu hipercolesterolemie
familială homozigotă au fost evaluaţi pentru răspunsul lor, la tratamentul cu doze de 20-40 mg. În
populaţia globală, scăderea medie a valorilor LDL-C a fost de 22%.
În studiile clinice cu un număr limitat de pacienţi, rosuvastatina a demonstrat o eficacitate suplimentară în
13
ceea ce priveşte scăderea concentraţiei plasmatice a trigliceridelor, atunci când a fost administrată în
asociere cu fenofibrat şi în ceea ce priveşte creşterea concentraţiei plasmatice a HDL-C, atunci când a fost
administrată în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu clinic multi-centric, dublu-orb, controlat cu placebo (METEOR), 984 pacienţi cu
vârsta între 45 şi 70 ani, cu risc scăzut de boală coronariană (definit a fi risc Framingham 20%
(1558 subiecţi), s-a observat o reducere semnificativă în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare
combinat constând în deces de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic
(p=0,028) în cazul tratamentului cu rosuvastatină faţă de administrarea de placebo. Reducerea riscului
absolut în frecvenţa evenimentului pentru 1000 pacienţi-ani a fost 8,8.
În cadrul acestui grup cu risc înalt, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p=0,193). Într-o analiză post
studiu privind subiecţii din grupul cu risc înalt (9302 subiecţi în total), cu un risc iniţial pe scala SCORE ≥
ani), s-a observat o reducere semnificativă
în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare combinat constând în decesul de cauză cardiovasculară,
accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,0003) pentru rosuvastatină, comparativ cu placebo.
Reducerea absolută a riscului pentru frecvenţa evenimentului a fost 5,1 pentru 1000 pacient-ani.
Mortalitatea totală a rămas nemodificată în cadrul acestui grup cu risc înalt (p=0,076).
În studiul JUPITER, 6,6% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi 6,2% dintre subiecţii la care s-a
administrat placebo au întrerupt utilizarea medicaţiei studiului din cauza unui eveniment advers. Cele mai
frecvente evenimente adverse care au determinat întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3%
rosuvastatină, 0,2% placebo), durere abdominală (0,03% rosuvastatină, 0,02% placebo) şi erupţie cutanată
tranzitorie (0,02% rosuvastatină, 0,03% placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse, apărute într-o
proporţie mai mare sau egală comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo au fost: infecţie urinară
(8,7% rosuvastatină, 8,6% placebo), rinofaringită (7,6% rosuvastatină, 7,2% placebo), dureri lombare
(7,6% rosuvastatină, 6,9% placebo) şi mialgie (7,6% rosuvastatină, 6,6% placebo).
Copii şi adolescenţi
14
Într-un studiu dublu-orb, randomizat, multi-centric, placebo-controlat, cu durata de 12 săptămâni (n=176,
97 de sex masculin şi 79 de sex feminin), urmat de o fază deschisă de încă 40 săptămâni, cu creştere
treptată a dozei de rosuvastatină (n=173, 96 de sex masculin şi 77 de sex feminin), au participat pacienţi
cu vârsta de 10 până la 17 ani (băieţi în stadiu Tanner II-V, iar fetele la cel puţin 1 an după menarhă) cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă, cărora li s-a administrat rosuvastatină în doze de 5, 10 sau 20
mg pe zi sau placebo, timp de 12 săptămâni, după care tuturor li s-a administrat rosuvastatină o dată pe zi,
timp de 40 săptămâni. La intrarea în studiu, aproximativ 30% dintre pacienţi aveau vârsta cuprinsă între
10-13 ani şi aproximativ 17% erau în stadiul Tanner II, 18% în stadiul Tanner III, 40% în stadiul Tanner
IV şi 25% în stadiul Tanner V.
Concentraţia plasmatică a LDL-colesterolului a fost redusă cu 38,3%, 44,6% şi 50,0% ca urmare a
tratamentului cu rosuvastatină în doze de 5, 10 şi, respectiv, 20 mg, comparativ cu 0,7% la cei din grupul
la care s-a administrat placebo.
La sfârşitul celor 40 săptămâni de studiu în fază deschisă, cu creştere treptată a dozei până la maxim 20
mg o dată pe zi, 70 dintre cei 173 pacienţi (40,5%) au atins valoarea ţintă a concentraţiei plasmatice a
LDL-colesterolului de sub 2,8 mmol/l.
După cele 52 săptămâni de tratament ale studiului, nu au fost observate efecte asupra înălţimii, greutăţii
corporale, IMC (indice de masă corporală) sau maturizării sexuale (vezi pct. 4.4). Experienţa din studiile
clinice la copii şi adolescenţi este limitată, iar efectele pe termen lung ale administrării rosuvastatinei (>1
an) asupra pubertăţii sunt necunoscute. Acest studiu (n=176) nu a fost conceput pentru comparaţii privind
evenimentele adverse rare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime ale rosuvastatinei se obţin după 5 ore de la administrarea pe cale orală.
Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
Distribuţie
Rosuvastatina este captată în proporţie mare la nivelul ficatului, care este principalul loc de sinteză a
colesterolului şi de clearance pentru LDL-C. Volumul aparent de distribuţie al rosuvastatinei este de
aproximativ 134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de
albumină.
Metabilizare
Rosuvastatina este metabolizată limitat (aproximativ 10%). Studiile in vitro privind metabolizarea, în care
au fost utilizate hepatocite umane au arătat că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea
dependentă de citocromul P450. Principala izoenzimă implicată a fost CYP2C9, iar izoenzimele 2C19,
3A4 şi 2D6 au fost implicate într-o măsură mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt N-desmetil- şi
lacton-metaboliţii. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în
timp ce metabolitul sub formă de lactonă este considerat inactiv clinic. Rosuvastatina este responsabilă de
inhibarea activităţii a mai mult de 90% din HMG-CoA reductaza circulantă.
Eliminare
Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este eliminată nemodificată în materiile fecale (constând în
substanţă activă absorbită şi neabsorbită), iar restul este eliminată prin urină. Aproximativ 5% este
eliminată nemodificată prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ
19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea unor doze mai mari.
Media geometrică a clearance-ului plasmatic este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de variaţie
21,7%). Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, captarea hepatică a rosuvastatinei implică
15
transportorul membranar OATP-C. Acest sistem de transport este important pentru eliminarea hepatică a
rosuvastatinei.
Liniaritate
Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza administrată. Administrarea mai multor
doze zilnice nu este urmată de modificări ale parametrilor farmacocinetici.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstă şi sex: Nu s-a constatat nicio modificare semnificativă clinic, legată de vârstă sau de sex, în ceea
ce priveşte farmacocinetica rosuvastatinei. Farmacocinetica rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost similară cu cea la voluntarii adulţi (vezi „Copii şi
adolescenţi” de mai jos).
Rasă: Studiile de farmacocinetică au arătat o creştere de aproximativ 2 ori a valorilor medii ale ASC şi
Cmax la pacienţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni) comparativ cu populaţia de
tip caucazian; indienii asiatici prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi
Cmax. O analiză de farmacocinetică populaţională nu a relevat diferenţe semnificative clinic privind
farmacocinetica între grupele de populaţie de tip caucazian şi cele aparţinând rasei negre.
Insuficienţa renală: Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diferite grade de insuficienţă renală, insuficienţa
renală uşoară până la moderată nu a influenţat concentraţia plasmatică a rosuvastatinei sau a metabolitului
său N-desmetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (ClCr < 30 ml/min) au prezentat o concentraţie
plasmatică de rosuvastatină de 3 ori mai mare şi o concentraţie plasmatică a metabolitului N-desmetil de 9
ori mai mare, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, la starea de
echilibru, la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, au fost cu aproximativ 50% mai mari
comparativ cu cele de la voluntarii sănătoşi.
Insuficienţa hepatică: Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diferite grade de afectare hepatică, nu s-a
evidenţiat creşterea expunerii la rosuvastatină la pacienţii cu un scor Child-Pugh de 7 sau mai mic. Cu
toate acestea, 2 pacienţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice la
rosuvastatină de cel puţin de 2 ori mai mare comparativ cu pacienţii care prezentau scoruri Child-Pugh
mai mici. Nu au fost studiaţi pacienţi cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9.
Copii şi adolescenţi: Parametrii farmacologici la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, nu au fost identificaţi în totalitate. Un studiu
farmacocinetic de mici dimensiuni, efectuat cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate) la
18 copii şi adolescenţi, a demonstrat că expunerea la pacienţii pediatrici pare similară cu cea de la adulţi.
În plus, rezultatele arată că nu sunt de aşteptat abateri mari de la relaţia cu doza administrată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice din studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate după doze repetate,
de genotoxicitate şi potenţial carcinogen nu au evidenţiat niciun risc deosebit pentru om. Nu au fost
evaluate testele specifice asupra hERG. Reacţiile adverse care nu au apărut în studiile clinice, însă au
apărut la animale după administrarea unor doze similare celor recomandate au fost următoarele: în studiile
de toxicitate cu administrare de doze repetate au apărut modifi
cări histopatologice hepatice, probabil din
cauza acţiunii farmacologice a rosuvastatinei, la şoarece, şobolan şi, în mai mică măsură, la nivelul
veziculei biliare la câine, dar nu şi la maimuţă. În plus, la doze mai mari, au fost observate efecte toxice la
nivel testicular la maimuţă şi câine. Efectul toxic asupra funcţiei de reproducere a fost evident la şobolan
şi a constat în reducerea dimensiunii nou-născuţilor, a greutăţii acestora şi a timpului lor de supravieţuire,
după administrarea de doze toxice la mame, prin expunerea lor sistemică la doze mai mari de câteva ori
decât cele terapeutice.
16
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Celuloză microcristalină (PH 200),
Lactoză monohidrat,
Carbonat de sodiu, anhidru
Crospovidonă (Tip A)
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E171)
Talc
Lecitină de soia
Gumă xantan
Galben amurg FCF (E110)
Indigotina
(E132)
Roşu Allura AC (E129)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se pǎstra la temperaturi sub 30˚C, în ambalajul original ferit de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blister PVC-PVDC/Al ;
Dimensiuni ambalaj: 28 sau 30 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Nu există cerințe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
SWYSSI AG, Lyoner Strasse 14,
60528 Frankfurt am Main, Germania
Tel: +496966554162
17
E-mail: info@swyssi.com
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7870/2015/01-02
7871/2015/01-02
7872/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rosuvastatina Tchaikapharma 10 mg comprimate filmate
Rosuvastatina Tchaikapharma 20 mg comprimate filmate
Rosuvastatina Tchaikapharma 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Rosuvastatina Tchaikapharma 10 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conţine 10,40 mg
de rosuvastatină calcică, echivalent cu rosuvastatină 10 mg;
Rosuvastatina Tchaikapharma 20 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conţine 20,80 mg
de rosuvastatină calcică, echivalent cu rosuvastatină 20 mg;
Rosuvastatina Tchaikapharma 40 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conţine 41,6 mg
de rosuvastatină calcică, echivalent cu rosuvastatină 40 mg.
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat de 10 mg conține lactoză monohidrat 93.30 mg, Roșu allura AC
(E 129) 0,057 mg, 0.0495 mg de galben amurg FCF (E 110) și lecitină de soia 0,1 mg (vezi pct 4.4).
Fiecare comprimat filmat de 20 mg conține lactoză monohidrat 186.60 mg, Roșu allura AC
(E 129) 0,114 mg, galben amurg FCF (E 110) 0.099 mg și lecitină de soia 0,2 mg (vezi pct 4.4).
Fiecare comprimat filmat de 40 mg conține lactoză monohidrat 181.05 mg, Roșu allura AC
(E 129) 0,114 mg, galben amurg FCF (E 110) 0.099 mg și lecitină de soia0,2 mg (vezi pct 4.4).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimatele filmate Rosuvastatina Tchaikapharma de 10 mg sunt comprimate rotunde, biconvexe, de
culoare roz, marcate cu 10 pe o faţă, cu diametru de 7,05 mm (± 0,5 mm).
2
Comprimatele filmate Rosuvastatina Tchaikapharma de 20 mg sunt comprimate rotunde, biconvexe, de
culoare roz, marcate cu 20 pe o faţă, cu diametru de 9,05 mm (± 0,5 mm).
Comprimatele filmate Rosuvastatina Tchaikapharma de 40 mg sunt comprimate rotunde, biconvexe, de
culoare roz, marcate cu 40 pe o faţă, cu dimensiuni de 11,70 mm (± 0,5 mm) în lungime şi 7,10 (± 0,5
mm) în laţime.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10ani sau peste cu hipercolesterolemie primară (tip IIa, incluzând
hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), în asociere cu regim
alimentar, atunci când răspunsul la regim alimentar şi la alte metode non-farmacologice (de exemplu
exerciţii fizice, scădere ponderală) este inadecvat.
Hipercolesterolemie familială homozigotă, în asociere cu regim alimentar şi alte tratamente
hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt adecvate.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii care sunt consideraţi a avea un risc crescut
pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca tratament adjuvant pentru corectarea altor
factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să înceapă un regim alimentar hipolipemiant, care
trebuie continuat în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată, în funcţie de obiectivul terapeutic
şi de răspunsul pacientului, utilizând ghidurile clinice actuale.
Rosuvastatină Tchaikapharma poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
Doze
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza iniţială recomandată este de 5 mg sau 10 mg, administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care nu
aumai urmat un tratament cu statine, cât şi la cei care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de HMG-
CoAreductază, administrat anterior. La alegerea dozei iniţiale trebuie să se ia în considerare, pentru fiecare
pacient în parte, concentraţia plasmatică a colesterolului şi riscul cardiovascular, precum şi riscul potenţial
de reacţii adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, după 4 săptămâni se poate realiza ajustarea dozei, la
următorul nivel de doză (vezi punctul 5.1).
Din cauza numărului crescut de raportări de reacţii adverse la doza de 40 mg, comparativ cu dozele mai
mici (vezi pct. 4.8), stabilirea treptată a dozei până la doza maximă de 40 mg, trebuie luată în considerare
numaila pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (în special cei cu
3
hipercolesterolemie familială), la care nu este atins obiectivul terapeutic cu doza de 20 mg şi la care se vor
efectua controaleregulate, de rutină (vezi pct. 4.4). La iniţierea tratamentului cu doza de 40 mg, se
recomandă supravegherea de către un medic specialist.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
În studiul clinic ce a evaluat scăderea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20
mg pe zi (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate.
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (stadiile Tanner II-V și sub, și fetele care sunt cel
puțin 1 an post menarhă )
La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală iniţială este de 5 mg pe
zi. Intervalul de doze uzuale este cuprins între 5 - 20 mg, administrate oral, o dată pe zi. Creşterea dozelor
trebuie efectuată în funcţie de răspunsul la tratament şi tolerabilitatea individuală a copiilor şi
adolescenţilor, conform recomandărilor ghidurilor de tratament pediatric (vezi pct. 4.4). Înaintea iniţierii
70 ani se recomandă o doză iniţială de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nicio altă ajustare a
dozelor în funcţie de vârsta pacientului nu este necesară.
Doze la pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
Doza iniţială recomandată la pacienţi cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei
Doze la pacienţi cu insuficienţă hepatică
Pentru pacienţii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau mai mici nu s-a constatat creşterea expunerii sistemice la
rosuvastatină. Totuşi, creşterea expunerii sistemice a fost observată la pacienţi cu scoruri Child-Pugh de 8
şi 9 (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Nu
există experienţă clinică la pacienţi cu scoruri Child-Pugh peste 9. Rosuvastatină TCHAIKAPHARMA
este contraindicat la pacienţii cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3).
Rasa
La subiecţii asiatici a fost observată creşterea expunerii sistemice (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La
4
pacienţii de origine asiatică, se recomandă o doză iniţială de 5 mg. Doza de 40 mg este
contraindicată la aceşti pacienţi.
Doze la pacienţi cu factori de risc de miopatie
La pacienţi cu factori de risc de miopatie, doza inţială recomandată este de 5 mg (vezi pct. 4.4).
Dozele de 40 mg sunt contraindicate la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).
Acest medicament nu este disponibil in doza de 5 mg, dar această doză poate fi disponibilă la alţi
deţinători de autorizaţie de punere pe piaţă.
4.3 Contraindicaţii
Rosuvastatina este contraindicată:
- la pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă, lecitină de soia sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
- la pacienţi cu afecţiune hepatică activă, incluzând creşterea inexplicabilă, persistentă, a valorilor serice
ale transaminazelor hepatice şi orice creştere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice care depăşeşte
de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN).
- la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 20 mg. În cazuri foarte rare, a fost raportată rabdomioliză în cazul administrării
concomitente de ezetimib şi
inhibitori de HMG-CoA reductază. Nu poate fi exclusă interacţiunea
farmacodinamică (vezi pct. 4.5) şi sunt necesare precauţii în cazul unor astfel de administrări
5
concomitente.
Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, frecvenţa raportărilor de rabdomioliză asociată
tratamentului cu rosuvastatină în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului este mai mare în
cazul dozelor de 40 mg.
Determinarea valorilor creatinkinazei
Concentraţia plasmatică a creatinkinazei (CK) nu trebuie măsurată după efectuarea unor exerciţii fizice
intense sau în prezenţa unei cauze evidente care ar putea să ducă la creşterea valorilor CK şi care ar putea
modifica interpretarea rezultatului. În cazul în care concentraţiile plasmatice iniţiale ale CK sunt crescute
în mod semnificativ (> 5 x LSVN), trebuie efectuat un test de confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă
repetarea testului confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSVN, tratamentul nu trebuie început.
Înainte de tratament
Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, rosuvastatina trebuie recomandată cu prudenţă la
pacienţii care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ:
- insuficienţă renală
- hipotiroidism
- antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare
- antecedente de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori de HMG-CoA reductază sau a
fibraţilor
- consum exagerat de alcool etilic
- vârstă >70 ani
- situaţii în care poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice ale medicamentului (vezi pct. 4.2, 4.5
şi 5.2)
- utilizarea concomitentă a fibraţilor.
La aceste categorii de pacienţi, riscul trebuie evaluat în funcţie de posibilele beneficii ale tratamentului şi
este recomandată monitorizarea clinică. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ
crescute faţă de valorile bazale (> 5xLSVN) tratamentul nu trebuie iniţiat.
În timpul tratamentului
Pacienţilor trebuie să li se recomande să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, hipotonia
musculară sau crampele, mai ales dacă acestea se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti
pacienţi trebuie măsurate concentraţiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care
concentraţiile plasmatice ale CK sunt mult crescute (>5xLSVN) sau dacă simptomele musculare sunt
severe şi determină un disconfort zilnic (chiar şi în cazul în care concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5
x LSVN). Dacă simptomele se remit şi concentraţiile plasmatice ale CK revin la normal, atunci trebuie
avută în vedere reluarea tratamentului cu rosuvastatină sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductază, cu
cea mai mică doză şi sub o monitorizare atentă. Monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale
CK la pacienţii asimptomatici nu este justificată.
Au fost raportate foarte rar cazuri de miopatie necrozantă mediate imun (MNMI) în timpul sau după
tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatina. MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune musculară
proximală și valori crescute ale creatinkinazei serice, care persista in ciuda întreruperii tratamentului cu
statine.
În studiile clinice, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină şi un alt medicament administrat
concomitent, nu s-a înregistrat o incidenţă mai mare a efectelor asupra musculaturii scheletice. Cu toate
acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivaţi de acid fibric
cum este gemfibrozilul, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi
antibiotice de tipul macrolidelor, s-a constatat o incidenţă crescută a miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul
creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA
reductazei. Prin urmare, asocierea dintre rosuvastatină şi gemfibrozil nu este recomandată. Beneficiul
privind scăderea suplimentară a concentraţiilor plasmatice de lipide prin administrarea asociată de
6
rosuvastatină şi fibraţi sau niacină trebuie atent evaluat faţă de potenţialele riscuri ale acestei asocieri.
Dozele de 40 mg sunt contraindicate la utilizarea concomitentă cu fibraţi (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Rosuvastatina nu trebuie utilizată la niciun pacient care prezintă o afecţiune acută, gravă, sugestivă pentru
miopatie sau cu predispoziţie de a dezvolta insuficienţă renală secundară rabdomiolizei (de exemplu
sepsis, hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatisme, tulburări severe metabolice,
endocrine şi electrolitice sau convulsii necontrolate terapeutic).
Efecte hepatice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii
care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau cu antecedente de afecţiune hepatică.
Se recomandă efectuarea de teste funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentului şi la 3 luni după
iniţierea tratamentului. În cazul în care concentraţia plasmatică a transaminazelor hepatice este de 3 ori
mai mare decât limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt sau
doza trebuie redusă. Incidenţa reacţiilor hepatice grave (constând, în principal, în creşterea valorilor serice
ale transaminazelor hepatice) este mai mare în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului,
pentru doza de 40 mg.
La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară, determinată de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, boala
preexistentă trebuie tratată înaintea începerii tratamentului cu rosuvastatină.
Rasa
Rezultatele studiilor de farmacocinetică arată o creştere a expunerii la pacienţii de rasă asiatică,
comparativ cu cei de rasă caucaziană (vezi pct. 4.2,4.3 şi 5.2).
Inhibitorii de proteaze
Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu inhibitori de protează (vezi pct 4.5).
Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială în cazul tratamentului cu unele
statine, în special în tratamentul pe termen lung (vezi pct. 4.8). Tabloul clinic poate include dispnee, tuse
neproductivă şi deteriorare a stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Dacă se
suspectează că un pacient a dezvoltat boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Diabet zaharat
Conform anumitor date, creşterea glicemiei reprezintă un efect de clasă al statinelor şi la unii pacienţi,
care prezintă risc înalt de apariţie a diabetului zaharat, acestea pot determina hiperglicemie care necesită
instituirea unui tratament antidiabetic.
Cu toate acestea, acest risc are mai mică importanţă decât reducerea riscului cardiovascular care se obţine
cu ajutorul statinelor şi, prin urmare, nu trebuie să reprezinte un motiv pentru oprirea tratamentului cu
statine. Pacienţii cu risc (glicemie à jeun de la 5,6 la 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, concentraţie plasmatică
crescută a trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic în concordanţă cu
ghidurile terapeutice naţionale.
În studiul JUPITER, frecvenţa globală raportată a diabetului zaharat a fost 2,8% la pacienţii trataţi cu
rosuvastatină şi 2,3 % la pacienţii trataţi cu placebo, mai ales la cei cu nivel à jeun al glucozei plasmatice
cuprins între 5,6 şi 6,9 mmol/l.
Copii şi adolescenţi
Evaluarea înalţimii, greutăţii corporale, IMC (indicelui de masă corporală) şi a caracteristicilor secundare
de maturizare sexuală conform scalei Tanner la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani
trataţi cu rosuvastatină este limitată la perioada de un an. După un studiu cu durata de 52 săptămâni, nu au
7
fost observate efecte asupra înălţimii, greutăţii corporale, indexului masei corporale sau maturizării
sexuale (vezi pct. 5.1). Datele clinice la copii şi adolescenţi sunt limitate, iar efectele rosuvastatinei
administrate pe perioade îndelungate (>1 an) asupra pubertăţii sunt necunoscute.
Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi trataţi cu rosuvastatină timp de 52 săptămâni, creşterile
concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSVN şi simptomele musculare apărute după exerciţii fizice sau
activitate fizică crescută, au apărut mai frecvent, comparativ cu studiile clinice efectuate la adulţi (vezi
pct. 4.8).
Lactoză
Rosuvastatina conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Lecitină (soia) (E322)
Acest medicament conține lecitină din soia. În cazul în care pacientul este alergic la arahide sau soia, nu
trebuie să administreze acest medicament (vezi pct.4.3).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul administrării concomitente de medicamente asupra rosuvastatinei
Ciclosporina: în timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de sub
curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori mai
mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă nu a modificat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.
Antagonişti de vitamină K: similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau
creşterea gradată a dozei de Rosuvastatină STADA, la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de
vitamina K (de exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea
Raportului Internaţional Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Întreruperea sau reducerea
gradată a dozei de Rosuvastatină TCHAIKAPHARMA poate determina scăderea INR. În aceste situaţii
este necesară monitorizarea corespunzătoare a INR.
Ezetimib: Utilizarea concomitentă a Rosuvastatină TCHAIKAPHARMA 10 mg cu ezetimib nu a
determinat modificări în ceea ce priveşte parametrul ASC sau Cmax pentru niciunul dintre medicamente.
Cu toate acestea, nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între Rosuvastatină
TCHAIKAPHARMA şi ezetimib, în ceea ce priveşte apariţia reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).
Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: administrarea concomitentă de Rosuvastatină
TCHAIKAPHARMA şi gemfibrozil a determinat o dublare a Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct.
4.4).
Pe baza datelor obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni
farmacocinetice relevante cu fenofibratul, totuşi este posibilă o interacţiune farmacodinamică.
Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) cresc
riscul de miopatie, în cazul administrării concomitente cu inhibitorii de HMG-CoA reductază, probabil
deoarece aceştia pot produce miopatie şi în cazul administrării în monoterapie. Este contraindicată
administrarea dozei de 40 mg concomitent cu un fibrat (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi
trebuie să înceapă tratamentul cu doza de 5 mg.
Inhibitori de protează: Cu toate că nu se cunoaşte mecanismul exact al interacţiunilor, utilizarea
8
concomitentă a inhibitorilor de protează poate determina o creştere semnificativă a expunerii la
rosuvastatină. Îîntr-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 20 mg de rosuvastatina şi
un medicament combinat din doi inhibitori de protează (lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg) la voluntari
sănătoşi, a fost asociată cu o creştere a ASC pentru rosuvastatină de aproximativ două ori şi a Cmax de 5
ori. Prin urmare, utilizarea concomitentă a rosuvastatinei la pacienții infectați cu HIV tratați cu inhibitori
de protează nu este recomandată (vezi și pct 4.4).
Antiacide: administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un antiacid conţinând hidroxid de
aluminiu şi magneziu sub formă de suspensie a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a
rosuvastatinei cu aproximativ 50%. Acest efect a fost mai mic atunci când antiacidul a fost administrat la
2 ore după rosuvastatină. Nu a fost studiată importanţa clinică a acestei interacţiuni.
Eritromicină: administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a dus la scăderea cu 20% a
ASC(0-t) şi scăderea cu 30% a Cmax a rosuvastatinei. Această interacţiune poate fi determinată de
creşterea motilităţii intestinale, induse de către eritromicină.
Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): administrarea concomitentă de
Rosuvastatină TCHAIKAPHARMA şi un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiei
plasmatice a etinil-estradiol şi norgestrel cu 26% şi respectiv cu 34%. Această creştere a nivelelor
plasmatice trebuie avută în vedere atunci când se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt
disponibile date farmacocinetice pentru pacienţii trataţi cu Rosuvastatină TCHAIKAPHARMA
concomitent cu TSH şi, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect similar. Cu toate acestea, asocierea a
fost evaluată extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată.
Alte medicamente: Pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat nicio
interacţiune semnificativă clinic cu digoxina.
Enzimele
citocromului P450: rezultatele studiilor in vitro şi in vivo indică faptul că rosuvastatina nu
este nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat
slab pentru aceste izoenzime. Nu au fost observate interacțiuni relevante clinic între rosuvastatină și fie
fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 și CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 și
CYP3A4). Administrarea concomitentă de itraconazol (un inhibitor al CYP3A4) și rosuvastatină a
determinat o creștere de 28% a ASC pentru rosuvastatină. Această mică creștere nu este considerată
semnificativă clinic.
Prin urmare, nu sunt de așteptat interacțiuni medicamentoase rezultate din metabolizarea mediată de
citocromul P450
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Rosuvastatina este contraindicată în sarcină şi alăptare.
Sarcina
Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului,
riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii.
Studiile la animale aduc informaţii limitate despre toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt
imediat.
Alăptarea
Rosuvastatina se excretă în laptele femelei de şobolan. Nu există date privind excreţia în laptele matern
uman (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
9
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii care să determine efectul administrării rosuvastatinei asupra capacităţii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale farmacodinamice,
este puţin probabil ca rosuvastatina să afecteze aceste abilităţi. La conducerea vehiculelor sau la folosirea
utilajelor, trebuie avut în vedere că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Ca toate medicamentele, Rosuvastatina poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate
persoanele.
Reacţiile adverse care apar la administrarea rosuvastatinei sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. În studiile
clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost excluşi din cauza
reacţiilor adverse.
Frecvenţa evenimentelor adverse a fost clasificată după cum urmează: Frecvente (>1/100, 1/1000, 1/10000, 30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială)
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de
doză.
Efecte renale: Proteinuria, în special de origine tubulară, detectată prin testarea cu stick-uri, a fost
10
observată la pacienţii trataţi cu Rosuvastatină STADA. La < 1% dintre pacienţii trataţi cu doze de 10 mg şi
20 mg şi la aproximativ 3% dintre cei trataţi cu 40 mg au survenit, într-un anumit moment pe parcursul
tratamentului, modificări ale proteinelor urinare, de la absenţa acestora sau urme la ++ sau mai mult. O
creştere mică, de la absenţa acestora sau urme până la + a fost observată la administrarea dozelor de 20
mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului
.Revizuirea datelor obţinute din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă nu a identificat, până
în prezent, o asociere cauzală între proteinurie şi afectarea renală acută sau progresivă.
20 mg.
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată o creştere legată de doză a concentraţiilor plasmatice
ale CK; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Tratamentul trebuie întrerupt
dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mari (> 5 x LSN) (vezi pct. 4.4).
Efecte hepatice: similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, la un număr mic de pacienţi trataţi
cu rosuvastatină s-a observat creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice, proporţional cu doza;
majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
Experiența după punerea pe piață:
Alături de reacțiile adverse descrise mai sus, în cazul experienței după punerea pe piață a rocuvastatinei
sunt descrise și următoarele reacții adverse în timpul tratamentului cu Rosuvastină:
Clasificarea MedDRA pe organe, sisteme şi
organe Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Necunoscut Tuse, dispnee
Tulburări gastro-intestinale Necunoscut Diaree
Tulburări hepato-biliare
Rar Valori crescute ale
transaminazelor
hepatice
Foarte rar Icter, hepatită
Tulburări musculo-scheletice Foarte rar Artralgie (dureri
articulare)
Tulburări ale sistemului nervos Foarte rar Polineuropatie,
pierderi de memorie
Tulburări renale Foarte rar Hematurie
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Necunoscut Sindromul Stevens-
Johnson
11
Tulburări generale și efecte la locul de administrare Necunoscut Edem
Următoarele reacții adverse au fost raportate la unele statine:
- Depresie
- Tulburări ale somnului, inclusiv insomnie și coșmaruri. Disfuncţie sexuală.
- Cazuri excepționale de boală pulmonară interstițială, în special la o terapie pe termen lung (vezi pct.4.4).
- Afecțiuni ale tendoanelor, uneori complicate de ruptură.
Rata de raportare pentru rabdomioliză, cazuri grave hepatice (care constau în principal în transaminazele
hepatice crescute), este mai mare la doza de 40 mg.
Copii şi adolescenţi: creşterea concentraţiei plasmatice a creatinkinazei de > 10xLSVN şi simptomele
musculare după efort fizic sau creşterea activităţii fizice au fost observate mai frecvent într-un studiu
clinic cu durata de 52 săptămâni, efectuat la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.4). Din
alte puncte de vedere, profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi,
comparativ cu adulţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în caz de supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat
simptomatic şi trebuie instituite măsurile de susţinere adecvate. Se recomandă monitorizarea funcţiei
hepatice şi a concentraţiilor plasmatice de CK. Este puţin probabil ca hemodializa să aducă vreun
beneficiu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică:hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC:
C10AA07
Mecanism de acţiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv de HMG-CoA reductază, enzima care limitează
conversia din 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A în mevalonat, un precursor al colesterolului. Locul
principal de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului.
12
Rosuvastatina creşte numărul receptorilor pentru LDL-colesterol de pe suprafaţa celulelor hepatice,
crescând captarea şi catabolismul LDL-colesterol şi inhibă sinteza hepatică de VLDL-colesterol, reducând
în acest mod numărul total al particulelor de VLDL-colesterol şi LDL-colesterol.
Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina scade concentraţiile plasmatice mari de LDL-colesterol, colesterol total şi trigliceride şi
creşte concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului. De asemenea, rosuvastatina scade concentraţiile
plasmatice ale Apo-B, non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG, şi creşte ApoA-I. (vezi tabelul 1). De asemenea,
rosuvastatina scade rapoartele LDL-C/HDL-C, C total/HDL-C, non HDL-C/HDL-C, Apo-B/ApoA-I.
Tabel 1: Răspunsul pacienţilor cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) în funcţie de doză
(modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială ajustată)
Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 - 7 - 5 3 - 3 - 7 - 3 0
5 mg 17 - 45 - 33 13 - 35 - 44 - 38 4
10 mg 17 - 52 - 36 14 - 10 - 48 - 42 4
20 mg 17 - 55 - 40 8 - 23 - 51 - 46 5
40 mg 18 - 63 - 46 10 - 28 - 60 - 54 0
Efectul terapeutic se obţine într-o săptămână de la începerea tratamentului şi 90% din răspunsul maxim
este atins după 2 săptămâni. Răspunsul maxim este atins, de obicei, după 4 săptămâni şi se menţine
ulterior.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu şi fără hipertrigliceridemie, indiferent de
rasă, sex sau vârstă şi la anumite grupe de pacienţi cum sunt cei cu diabet zaharat sau pacienţii cu
hipercolesterolemie familială.
Prin analiza datelor cumulate din studiile de fază III, rosuvastatina s-a demonstrat a fi eficace la
majoritatea pacienţilor cu hipercolesterolemie de tip IIa şi IIb (valoarea iniţială medie a concentraţiei
plasmatice a LDL-C de aproximativ 4,8 mmol/l) atunci când tratamentul a urmărit atingerea valorilor ţintă
recomandate de către Societatea Europeană de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% dintre
pacienţii trataţi cu doza de 10 mg au atins valorile ţintă recomandate de EAS pentru LDL-C (<3 mmol/l).
Într-un studiu amplu, 435 pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost trataţi cu
rosuvastatină în doze între 20 mg şi 80 mg, cu o schemă de tatonare intensificată a dozelor. S-a demonstrat
că administrarea tuturor dozelor a avut efecte favorabile asupra parametrilor lipidici şi asupra valorilor
ţintă terapeutice. După creşterea treptată până la o doză zilnică de 40 mg (la 12 săptămâni de tratament),
concentraţia plasmatică a LDL-C a scăzut cu 53%. 33% dintre pacienţi au atins valorile recomandate de
către EAS pentru LDL-C (<3 mmol/l).
Într-un studiu deschis, cu protocol de tatonare intensificată a dozelor, 42 pacienţi cu hipercolesterolemie
familială homozigotă au fost evaluaţi pentru răspunsul lor, la tratamentul cu doze de 20-40 mg. În
populaţia globală, scăderea medie a valorilor LDL-C a fost de 22%.
În studiile clinice cu un număr limitat de pacienţi, rosuvastatina a demonstrat o eficacitate suplimentară în
13
ceea ce priveşte scăderea concentraţiei plasmatice a trigliceridelor, atunci când a fost administrată în
asociere cu fenofibrat şi în ceea ce priveşte creşterea concentraţiei plasmatice a HDL-C, atunci când a fost
administrată în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu clinic multi-centric, dublu-orb, controlat cu placebo (METEOR), 984 pacienţi cu
vârsta între 45 şi 70 ani, cu risc scăzut de boală coronariană (definit a fi risc Framingham 20%
(1558 subiecţi), s-a observat o reducere semnificativă în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare
combinat constând în deces de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic
(p=0,028) în cazul tratamentului cu rosuvastatină faţă de administrarea de placebo. Reducerea riscului
absolut în frecvenţa evenimentului pentru 1000 pacienţi-ani a fost 8,8.
În cadrul acestui grup cu risc înalt, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p=0,193). Într-o analiză post
studiu privind subiecţii din grupul cu risc înalt (9302 subiecţi în total), cu un risc iniţial pe scala SCORE ≥
ani), s-a observat o reducere semnificativă
în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare combinat constând în decesul de cauză cardiovasculară,
accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,0003) pentru rosuvastatină, comparativ cu placebo.
Reducerea absolută a riscului pentru frecvenţa evenimentului a fost 5,1 pentru 1000 pacient-ani.
Mortalitatea totală a rămas nemodificată în cadrul acestui grup cu risc înalt (p=0,076).
În studiul JUPITER, 6,6% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi 6,2% dintre subiecţii la care s-a
administrat placebo au întrerupt utilizarea medicaţiei studiului din cauza unui eveniment advers. Cele mai
frecvente evenimente adverse care au determinat întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3%
rosuvastatină, 0,2% placebo), durere abdominală (0,03% rosuvastatină, 0,02% placebo) şi erupţie cutanată
tranzitorie (0,02% rosuvastatină, 0,03% placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse, apărute într-o
proporţie mai mare sau egală comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo au fost: infecţie urinară
(8,7% rosuvastatină, 8,6% placebo), rinofaringită (7,6% rosuvastatină, 7,2% placebo), dureri lombare
(7,6% rosuvastatină, 6,9% placebo) şi mialgie (7,6% rosuvastatină, 6,6% placebo).
Copii şi adolescenţi
14
Într-un studiu dublu-orb, randomizat, multi-centric, placebo-controlat, cu durata de 12 săptămâni (n=176,
97 de sex masculin şi 79 de sex feminin), urmat de o fază deschisă de încă 40 săptămâni, cu creştere
treptată a dozei de rosuvastatină (n=173, 96 de sex masculin şi 77 de sex feminin), au participat pacienţi
cu vârsta de 10 până la 17 ani (băieţi în stadiu Tanner II-V, iar fetele la cel puţin 1 an după menarhă) cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă, cărora li s-a administrat rosuvastatină în doze de 5, 10 sau 20
mg pe zi sau placebo, timp de 12 săptămâni, după care tuturor li s-a administrat rosuvastatină o dată pe zi,
timp de 40 săptămâni. La intrarea în studiu, aproximativ 30% dintre pacienţi aveau vârsta cuprinsă între
10-13 ani şi aproximativ 17% erau în stadiul Tanner II, 18% în stadiul Tanner III, 40% în stadiul Tanner
IV şi 25% în stadiul Tanner V.
Concentraţia plasmatică a LDL-colesterolului a fost redusă cu 38,3%, 44,6% şi 50,0% ca urmare a
tratamentului cu rosuvastatină în doze de 5, 10 şi, respectiv, 20 mg, comparativ cu 0,7% la cei din grupul
la care s-a administrat placebo.
La sfârşitul celor 40 săptămâni de studiu în fază deschisă, cu creştere treptată a dozei până la maxim 20
mg o dată pe zi, 70 dintre cei 173 pacienţi (40,5%) au atins valoarea ţintă a concentraţiei plasmatice a
LDL-colesterolului de sub 2,8 mmol/l.
După cele 52 săptămâni de tratament ale studiului, nu au fost observate efecte asupra înălţimii, greutăţii
corporale, IMC (indice de masă corporală) sau maturizării sexuale (vezi pct. 4.4). Experienţa din studiile
clinice la copii şi adolescenţi este limitată, iar efectele pe termen lung ale administrării rosuvastatinei (>1
an) asupra pubertăţii sunt necunoscute. Acest studiu (n=176) nu a fost conceput pentru comparaţii privind
evenimentele adverse rare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime ale rosuvastatinei se obţin după 5 ore de la administrarea pe cale orală.
Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
Distribuţie
Rosuvastatina este captată în proporţie mare la nivelul ficatului, care este principalul loc de sinteză a
colesterolului şi de clearance pentru LDL-C. Volumul aparent de distribuţie al rosuvastatinei este de
aproximativ 134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de
albumină.
Metabilizare
Rosuvastatina este metabolizată limitat (aproximativ 10%). Studiile in vitro privind metabolizarea, în care
au fost utilizate hepatocite umane au arătat că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea
dependentă de citocromul P450. Principala izoenzimă implicată a fost CYP2C9, iar izoenzimele 2C19,
3A4 şi 2D6 au fost implicate într-o măsură mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt N-desmetil- şi
lacton-metaboliţii. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în
timp ce metabolitul sub formă de lactonă este considerat inactiv clinic. Rosuvastatina este responsabilă de
inhibarea activităţii a mai mult de 90% din HMG-CoA reductaza circulantă.
Eliminare
Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este eliminată nemodificată în materiile fecale (constând în
substanţă activă absorbită şi neabsorbită), iar restul este eliminată prin urină. Aproximativ 5% este
eliminată nemodificată prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ
19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea unor doze mai mari.
Media geometrică a clearance-ului plasmatic este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de variaţie
21,7%). Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, captarea hepatică a rosuvastatinei implică
15
transportorul membranar OATP-C. Acest sistem de transport este important pentru eliminarea hepatică a
rosuvastatinei.
Liniaritate
Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza administrată. Administrarea mai multor
doze zilnice nu este urmată de modificări ale parametrilor farmacocinetici.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstă şi sex: Nu s-a constatat nicio modificare semnificativă clinic, legată de vârstă sau de sex, în ceea
ce priveşte farmacocinetica rosuvastatinei. Farmacocinetica rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost similară cu cea la voluntarii adulţi (vezi „Copii şi
adolescenţi” de mai jos).
Rasă: Studiile de farmacocinetică au arătat o creştere de aproximativ 2 ori a valorilor medii ale ASC şi
Cmax la pacienţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni) comparativ cu populaţia de
tip caucazian; indienii asiatici prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi
Cmax. O analiză de farmacocinetică populaţională nu a relevat diferenţe semnificative clinic privind
farmacocinetica între grupele de populaţie de tip caucazian şi cele aparţinând rasei negre.
Insuficienţa renală: Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diferite grade de insuficienţă renală, insuficienţa
renală uşoară până la moderată nu a influenţat concentraţia plasmatică a rosuvastatinei sau a metabolitului
său N-desmetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (ClCr < 30 ml/min) au prezentat o concentraţie
plasmatică de rosuvastatină de 3 ori mai mare şi o concentraţie plasmatică a metabolitului N-desmetil de 9
ori mai mare, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, la starea de
echilibru, la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, au fost cu aproximativ 50% mai mari
comparativ cu cele de la voluntarii sănătoşi.
Insuficienţa hepatică: Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diferite grade de afectare hepatică, nu s-a
evidenţiat creşterea expunerii la rosuvastatină la pacienţii cu un scor Child-Pugh de 7 sau mai mic. Cu
toate acestea, 2 pacienţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice la
rosuvastatină de cel puţin de 2 ori mai mare comparativ cu pacienţii care prezentau scoruri Child-Pugh
mai mici. Nu au fost studiaţi pacienţi cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9.
Copii şi adolescenţi: Parametrii farmacologici la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, nu au fost identificaţi în totalitate. Un studiu
farmacocinetic de mici dimensiuni, efectuat cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate) la
18 copii şi adolescenţi, a demonstrat că expunerea la pacienţii pediatrici pare similară cu cea de la adulţi.
În plus, rezultatele arată că nu sunt de aşteptat abateri mari de la relaţia cu doza administrată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice din studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate după doze repetate,
de genotoxicitate şi potenţial carcinogen nu au evidenţiat niciun risc deosebit pentru om. Nu au fost
evaluate testele specifice asupra hERG. Reacţiile adverse care nu au apărut în studiile clinice, însă au
apărut la animale după administrarea unor doze similare celor recomandate au fost următoarele: în studiile
de toxicitate cu administrare de doze repetate au apărut modifi
cări histopatologice hepatice, probabil din
cauza acţiunii farmacologice a rosuvastatinei, la şoarece, şobolan şi, în mai mică măsură, la nivelul
veziculei biliare la câine, dar nu şi la maimuţă. În plus, la doze mai mari, au fost observate efecte toxice la
nivel testicular la maimuţă şi câine. Efectul toxic asupra funcţiei de reproducere a fost evident la şobolan
şi a constat în reducerea dimensiunii nou-născuţilor, a greutăţii acestora şi a timpului lor de supravieţuire,
după administrarea de doze toxice la mame, prin expunerea lor sistemică la doze mai mari de câteva ori
decât cele terapeutice.
16
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Celuloză microcristalină (PH 200),
Lactoză monohidrat,
Carbonat de sodiu, anhidru
Crospovidonă (Tip A)
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E171)
Talc
Lecitină de soia
Gumă xantan
Galben amurg FCF (E110)
Indigotina
(E132)
Roşu Allura AC (E129)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se pǎstra la temperaturi sub 30˚C, în ambalajul original ferit de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blister PVC-PVDC/Al ;
Dimensiuni ambalaj: 28 sau 30 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Nu există cerințe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
SWYSSI AG, Lyoner Strasse 14,
60528 Frankfurt am Main, Germania
Tel: +496966554162
17
E-mail: info@swyssi.com
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7870/2015/01-02
7871/2015/01-02
7872/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2017
