PRIDIA 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pridia 5 mg comprimate orodispersabile
Pridia 10 mg comprimate orodispersabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Pridia 5 mg
Fiecare comprimat orodispersabil conţine clorhidrat de donepezil 5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 131,2 5 mg, aspartam (E 951) 5,00 mg.
Pridia 10 mg
Fiecare comprimat orodispersabil conţine clorhidrat de donepezil 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 262,5 mg, aspartam (E 951) 10,00 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprima t orodispersabil
Pridia 5 mg
Comprimate de culoare albă până la aproape albă, rotunde, plate, cu margini rotunjite, diametrul
aprox imativ 9,1 mm, înălțime aprox. 3,6 mm, marcate cu ”5” pe o parte.
Pridia 10 mg
Comprimate de culoare albă până la aproape albă, rotunde, plate, cu margini rotunjite, diametrul
aprox imativ 12,1 mm, înălțime aprox. 4 mm, marcate cu ”10” pe o parte.
4. DATE CLINI CE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pridia este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat -severe de
demenţă Alzheimer.
4.2. Doze şi mod de administrare
Adulţi/vârstnici
Tratamentul este iniţiat cu 5 mg pe zi (în priză unică ). Doza de 5 mg pe zi trebuie menţinută timp de
cel puţin o lună pentru a permite evaluarea răspunsului clinic iniţial şi atingerea concentraţiei
2
plasmatice la starea de echilibru a clorhidratului de donepezil. După o evaluare clinică efectuată la o
lună de la începere a tratamentului cu 5 mg pe zi, doza de Pridia poate fi crescută la 10 mg pe zi (în
priză unică). Doza zilnică maximă recomandată este 10 mg. Dozele mai mari de 10 mg pe zi nu au fost
studiate în studiile clinice.
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticul şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit în conformitate cu ghidurile aprobate (de
exemplu DSM IV, ICD10). Tratamentul cu donepezil trebuie început numai dacă există un apa rţinător
care să monitorizeze cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient. Tratamentul de
întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare,
beneficiul clinic al donepezilului trebuie reevaluat la intervale regulate de timp.
T rebuie luată în considerare întreruperea tratamentului atunci când efectul terapeutic dorit nu mai este
prezent . Răspunsul individual la donepezil nu poate fi anticipat.
La întreruperea tratamentului se observă r educerea gradată a efectelor benefice ale donepezil .
Insuficienţă renală sau hepatică
Pentru pacienţii cu insuficienţă renală poate fi aplicată o schemă de tratament similară, deoarece
clearance- ul clorhidratului de donepezil nu este afectat de această boală.
Datorită unei posibile expuneri crescute în caz de insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi
pct. 5.2), stabilirea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea individuală. Nu sunt disponibile
date clinice pentru pacienţii cu insuf icienţă hepatică severă.
Copii
Nu există indicaţii relevante privind utilizarea Pridia la copii.
Mod de administrare
Pridia se administrează oral, seara, imediat înainte de culcare.
Comprimatul orodispersabil trebuie pus pe limbă şi trebuie permisă dez integrarea acestuia înainte de
înghiţire cu sau fără apă, în funcţie de preferinţele pacientului.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă , la derivaţi piperidinici sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi
la pct. 6.1.
4.4 Atenţionă ri şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu a fost investigată u tilizarea donepezil la pacienţii cu forme severe de demenţă Alzheimer, alte
tipuri de demenţă sau alte tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul cognitiv corelat cu
vârst a).
Anest ezie: donepezil , ca inhibitor de colinesterază, este posibil să accentueze relaxarea musculară de
tip succinilcolinic în timpul anesteziei.
Tulburări cardiovasculare
Datorită acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot prezenta efecte vag otonice asupra
frecvenţei cardiace (de exemplu bradicardie). Posibilitatea de apariţie a acestui efect poate prezenta
importanţă mai ales la pacienţii cu sindrom de nod sinusal bolnav sau alte tulburări de conducere
cardiacă supraventriculară, cum este blocul sinoatrial sau bloc ul atrioventricular.
Au fost raportate sincope şi convulsii. La investigarea acestor pacienţi trebuie luată în considerare
posibilitatea de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite.
3
Tulburări gastro- intestinale
Pacienţii cu risc crescut de a dezvolta ulcer, de exemplu cei cu antecedente de afecţiuni ulceroase sau
cei trataţi concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS ) trebuie monitorizaţi
pentru apariţia eventualelor simptome. Cu toate acestea , studiile clinice efectuate cu donepezil nu
indică vreo creştere, comparativ cu placebo, a incidenţei afecţiunilor peptice ulceroase şi a
hemoragiilor gastro -intestinale .
Tulburări uro- genitale
Deşi nu s-a observat în studiile clinice efectuate cu donepezil, colinomimeticele pot determina
obstrucţie urinară.
Tulburări neurologice
C onvulsii : colinomimeticele pot să determin e convulsii generalizate. Cu toate acestea, activitatea
convulsivă poate fi şi o manifestare a bolii Alzheimer.
Colinomimeticele pot avea capacitatea de a exacerba sau induce simptomele extrapiramidale.
Sindrom neuroleptic malign (SNM): SNM, o manifestare cu potenţial letal caracterizată prin
hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate autonomă, stare de conştienţă alterată şi valori
plasmatice crescute ale creatin fosfokinazei, a fost asociat foarte rar cu administrarea de donepezil, în
special la pacienţii care primeau concomitent şi antipsihotice. Alte semne includ mioglobinurie
(rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. D acă un pacient prezintă semne sau simptome
caracteristice pentru SNM, sau prezintă febră mare de origine necunoscută fără alte manifestări ale
SNM, tratamentul trebuie întrerupt.
Tulburări pulmonare: datorită acţiunii colinomimetice, inhibitorii de coline sterază trebuie prescrişi cu
prudenţă la pacienţii cu antecedente de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive .
Administrarea de donepezil concomitent cu alţi inhibitori de acetilcolinesterază, agonişti sau
antagonişti ai sistemului colinergic trebuie e vitată.
Insuficienţă hepatică severă
Nu există date disponibile privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Mortalitatea în studiile clinice privind demenţa vasculară
Au fost realizate trei studii clinice cu durata de 6 luni investigând pacienţi c are îndeplinesc criteriile de
includere NINDS -AIREN pentru demenţă vasculară (DVa) probabilă sau posibilă. Criteriile
NINDS -AIREN sunt concepute pentru a identifica pacienţii a căror demenţă pare a fi datorată exclusiv
unor cauze vasculare şi a exclude pac ienţii cu boală Alzheimer. În primul studiu, ratele de mortalitate
au fost 2/198 (1,0%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg, 5/206 (2,4%) pentru clorhidrat de donepezil
10 mg şi 7/199 (3,5%) pentru placebo. În cel de -al doilea studiu, ratele de mortalitate au fost 4/208
(1,9%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg, 3/215 (1,4%) pentru clorhidrat de donepezil 10 mg, şi
1/193 (0,5%) pentru placebo. În cel de -al treilea studiu ratele de mortalitate au fost 11/648 (1,7%)
pentru clorhidrat de donepezil 5 mg şi 0/326 (0%) pentru placebo. Rata de mortalitate combinată
pentru cele trei studii de DVa în grupul pacienţilor trataţi cu clorhidrat de donepezil (1,7%) a fost
numeric mai mare decât cea din grupul pacienţilor la care s- a administrat placebo (1,1%), cu toate că
această diferenţă nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic.
Majoritatea deceselor survenite fie la pacienţii trataţi cu clorhidrat de donepezil fie la cei la care s- a
administrat placebo par a fi determinate de diferite cauze de natură vascu lară, care pot fi anticipate la
această populaţie de vârtnici cu boli vasculare subiacente. O analiză a tuturor evenimentelor vasculare
grave neletale şi letale a arătat că nu există diferenţă în ceea ce priveşte frecvenţa de apariţie în grupul
pacienţilor trataţi cu clorhidrat de donepezil comparativ cu placebo.
O analiză combinată a studiilor de boală Alzheimer (n=4146) şi atunci când aceste studii de boală
Alzheimer au fost combinate cu alte studii de demenţă incluzând studiile de demenţă vasculară (n
t otal=6888), rata de mortalitate în grupul pacienţilor la care s -a administrat placebo a depăşit -o
numeric pe cea din grupul pacienţilor trataţi cu clorhidrat de donepezil.
4
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Acest medicament conţine aspartam. Este sursă de fenilalanină. Poate fi dăunător pentru persoanele cu
fenilcetonurie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare dintre metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei,
warfarinei, cimetidinei şi digoxinei. Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este afectată de
administrarea concomitentă de digoxină sau cimetidină. Studiile in vitro au arătat că izoenzimele 3A4
ale citocromului P450 şi într -o mai mică măsură izoenzimele 2D6 sunt implicate în metabolizarea
donepezilului. Studiile de interacţiuni medicamentoase efectuate in vitro au demonstrat că,
ketoconazolul şi chinidina, inhibitori ai CYP3A4, respectiv CYP2D6 inhibă metabolizarea
donepezilului. Prin urmare, aceştia şi alţi inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi eritromicina
şi inhibito ri ai CYP2D6, cum este fluoxetina, pot inhiba metabolizarea donepezilului. Într -un studiu
realizat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul a crescut concentraţia plasmatică medie de donepezil cu
aproximativ 30%. Inductorii enzimatici, cum sunt rifampicina, fe nitoina, carbamazepina şi alcoolul
etilic pot scădea valorile concentraţiilor plasmatice de donepezil. Deoarece nu se cunoaşte amploarea
efectului inductor sau inhibitor, astfel de asocieri medicamentoase trebuie utilizate cu prudenţă.
Clorhidratul de done pezil este posibil să interacţioneze cu medicamentele anticolinergice. De
asemenea, are potenţial de activitate sinergică în cazul tratamentului concomitent cu medicamente
cum sunt succinilcolina, alte medicamente blocante neuromusculare sau agonişti colin ergici sau
medicamente beta- blocante care acţiunează asupra conducerii cardiace.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea donepezil ului la femeile gravide.
Studiile efectuate la animale nu au demonstrat efecte teratogene, dar au indicat toxicitate peri- şi post -
natală (vezi pct. 5.3 ). Riscul potenţial pentru om este necunoscut .
Pridia nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăpta rea
Donepezil este excretat în laptele femelelor de şobolan. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil
se excretă în laptele matern şi nu există studii efectuate la femeile care alăptează. Prin urmare, femeile
tratate cu donepezil nu trebuie să alăptez e.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Donepezil are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Demenţa poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi
utilaje. În plus, donepezil poate induce fatigabilitate, ameţeli şi crampe musculare, în special la
începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Medicul curant trebuie să evalueze periodic capacitatea
de a conduce ve hicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor trataţi cu donepezil.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente evenimente adverse sunt diareea, crampele musculare, fatigabilitatea, greaţa,
vărsăturile şi insomnia.
5
Reacţiile adverse raportate ca mai mult decât un caz izolat sunt prezentate mai jos, pe aparate, sisteme
şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Aparate, sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥ 1/10)
Frecvente
≥ 1/100 şi < 1/10)
Mai puţin
frecvente (≥
1/1000 şi <
1/100)
Rare (≥ 1/10000 şi
< 1/1000)
Foarte rare
(< 1/10000)
Infecţii şi infestări Coriză
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Anorexie
Tulburări psihice Halucinaţii**
Agitaţie**
Comportament
agresiv**
Vise anormale şi
coşmaruri**
Tulburări ale
sistemului nervos
Sincopă*
Ameţeli
Insomnie
Convulsii* Simptome
extrapiramidale
Sindrom
neuroleptic
malign
Tulburări cardiace Bradicardie Bloc sinoatrial
Bloc atrioventricular
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree
Greaţă
Vărsături
Tulburări
abdominale
Hemoragii
gastro-
intestinale
Ulcer gastric şi
ulcer duodenal
Tulburări
hepatobiliare
Disfuncţii hepatice,
inclusiv
hepatită***
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Erupţie cutanată
tranzitorie
Prurit
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Crampe
musculare
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
Incontinenţă
urinară
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
Cefalee Fatigabilitate
Durere
Investigaţii
diagnostice
Creşteri minore
ale concentraţiei
plasmatice de
creatinkinază
musculare
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate
Accidente
* În cazul pacienţilor investigaţi pentru sincopă sau convulsii, trebuie luată în consi derare
posibilitatea de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite (vezi pct. 4.4)
** Cazurile raportate de halucinaţii, vise anormale, coşmaruri , agitaţie şi comportament agresiv s-
au remis odată cu reducerea dozei sau la întreruperea tratamentului.
*** În cazul apariţiei unei disfuncţii hepatice inexplicabile, trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu Pridia.
6
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicament ului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportar e, ale cărui detalii sunt publicate pe web -site -ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro .
4.9 Supradozaj
Doza letală medi e estimată de clorhidrat de donepezil după administra rea unei doze orale unice la
şoareci şi şobolani este 45, respectiv 32 mg/kg sau de aproximativ 225 şi 160 de ori mai mare decât
doza maximă recomandată la om de 10 mg pe zi. La animale s-au observat simptome de stimulare
colinergică legate de doză şi incl ud reducerea mişcărilor spontane, poziţie de decubit ventral , mers
nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, de primare respiratorie, salivaţie, mioză, fasciculaţii şi scăderea
temperaturii corporale .
Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina crize colinergice caracterizate prin greaţă
severă, vărsături, salivaţie, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie,
colaps şi convulsii. Există posibilitatea scăderii marcate a tonusului muscular şi poate avea ca rezultat
decesul dacă sunt implicaţi muşchii respiratori .
Ca în orice caz de supradozaj trebuie utilizate măsuri generale de susţinere. Anticolinergicele terţiare
cum este atropina pot fi utilizate ca antidot în caz de supradoza j cu donepezil . Se recomandă
admini strarea intravenoasă treptată de sulfat de atropină până la apariţia efectului dorit: se
administrează i.v. o doză iniţială de 1,0 până la 2,0 mg, dozele ulterioare fiind ajustate în funcţie de
răspunsul clinic.
Au fost raportate răspunsuri atipice în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă, în
cazul administrării concomitente a altor colinomimetice cu anticolinergice cuaternare, cum este
glicopirolatul. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi pot fi elimina ţi prin
dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică : medicamente pentru tratamentul demenţei ; anticolinesterazice; c odul ATC:
N06DA02
Clorhidratul de d onepezil este un inhibitor specific şi reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza
predominantă din creier. In vitro, clorhidratul de donepezil este un inhibitor al acestei enzime de peste
1000 de ori mai puternic decât al butirilcolinesterazei , o enzimă prezentă în principal în afara
sistemului nervos central.
Demenţa Alzheimer
La pacienţii cu demenţă Alzheimer incluşi în studii clinice, administrarea de doze unice zilnice de
5 mg sau 10 mg donepezil a produs la starea de echilibru o inhibare a act ivităţii acetilcolinesterazei
(măsurată la nivelul membran elor eritrocitar e) de 63,6%, respectiv 77,3%, în cazul măsurării post-
administrare. S-a demonstrat că, inhibarea acetilcolinesterazei (AChE) din hematii de către
clorhidratul de donepezil se corelează cu modificările ADAS -cog, o scală sensibilă care evaluează
anumite aspecte ale funcţiei cognitive. Potenţialul clorhidratului de donepezil de a modifica progresia
neuropatologiei subiacente nu a fost studiat. A stfel , nu poate fi considerat că donepezilul are vreun
efect asupra progresiei bolii.
7
Eficacitatea treatmentului cu donepezil a fost investigată în patru studii placebo- controlate, 2 studii cu
durata de 6 luni şi 2 studii cu durata de 1 an.
În cadrul unui studiu cu durata de 6 luni, s -a efectuat o analiză la terminarea tratamentului cu
donepezil, utilizând o combinaţie a 3 criterii de eficacitate: ADAS -cog ( aprecierea performanţe i
cognitive), interviul clinicianului b azat pe informaţiile primite de la persoana care îngrijeşte bolnavul
( aprecierea funcţiei globale) şi subscala activităţ ilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei
clinice ( aprecierea capacităţii de relaţionare în comunitate, domiciliu şi a activităţilor legate de pasiuni
şi igienă personală).
Pacienţii care au îndeplinit criteriile prezentate mai jos se consideră că răspund la tratament.
Răspuns = Ameliorarea ADAS -Cog cu cel puţin 4 puncte
Nicio deteriorare a interviului clinicianului bazat pe informaţiile primite de la persoana care îngrijeşte
bolnavul +
Nicio deterioa re a subscalei activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei clinice
% Răspuns
Populaţia în intenţie de tratament
n=365
Populaţia evaluabilă
n=352
Grup placebo 10% 10%
Grup donepezil 5 mg 18%* 18%*
Grup donepezil 10 mg 21%* 22%**
* p<0,05
** p<0,01
Donepezil ul a produs o creştere semnificativă din punct de vedere statistic, dependentă de doză a
procentului de pacienţi c are se consideră că răspund la tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
Concentraţiile plasmati ce maxime se ating la 3 până la 4 ore după administrarea orală. Concentraţiile
plasmatice şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp cresc proporţional cu doza.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 70 de ore, astfel încât
administrarea repetată a dozelor unice zilnice determin ă atingerea treptată a unei stări de echilibru.
Concentraţia la starea de echilibru aproximativă este atinsă în decurs de 3 săptămâni de la iniţierea
terapiei. După atingerea stării de echilibru , concentraţia plasmatică de clorhidrat de donepezil şi
activitatea sa farmacodinamică prezintă o variabilitate mică pe parcursul unei zile.
Alimentele nu afectează absorbţia clorhidratului de donepezil.
Distribuţie:
C lorhidratul de donepezi l se leagă în proporţie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice umane .
L egarea de proteinele plasmatice a metabolitului activ 6 -O -demetildonepezil nu este cunoscută.
Distribuţia clorhidratului de donepezil în diferite ţesuturi ale organismului nu a fos t studiată
corespunzător . Cu toate acestea , într-un studiu efectuat la bărbaţi voluntari sănătoşi, la 240 de ore după
administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu
14C, aproximativ 28% din
cantitatea marcată nu a fost regăsită. Aceasta sugerează faptul că, clorhidratul de donepezil şi/sau
metaboliţii săi persistă în organism mai mult de 10 zile.
Metabolizare/Eliminar e
Clorhidratul de donepezil este excretat în urină sub formă nemodificată, precum şi metabolizat de
sistemul citocro mului P450 în mai mulţi metaboliţi, dintre care nu toţi au fost identificaţi . După
administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu
14C, radioactivitatea
8
plasmatică, exprimată ca procent din doza administrată a fost prezentă în principal sub formă de
clorhidrat de donepezil nemodificat (30%), 6- O-demetildonepezil (11% - singurul metabolit care
prezintă activitate similară cu clorhidratul de donepez il), donepezil -cis- N-oxid (9%), 5- O-
demetildonepezil (7%) şi glucuronoconjugatul 5- O-dem etildonepezil (3%). Aproximativ 57% din
radioactivitatea totală administrată a fost regăsită în urină (17% ca donepezil nemodificat ) şi 14,5% a
fost regăsit în materiile fecale, sugerând biotransformarea şi excreţia urinară ca fiind principalele căi
de eli minare. Nu există dovezi care să sugereze existenţa unui circuit enterohepatic a clorhidratului de
donepezil şi/sau a vreunuia din metaboliţii săi.
Concentraţia plasmatică de donepezil scade exponenţial cu un timp de înjumătăţire plasmatică de
aproximativ 70 de ore.
Sexul, rasa şi fumatul nu au o influenţă semnificativă clinic asupra concentraţiei plasmatice de
clorhidrat de donepezil. Farmacocinetica donepezilului nu a fost studiată în mod expres la pacienţii
vârstnici sănătoşi sau la pacienţii cu demenţ ă vasculară Alzheimer. Cu toate acestea, concentraţiile
plasmatice medii la aceşti pacienţi sunt asemănătoare cu cele măsurate la voluntarii sănătoşi tineri.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au prezentat concentraţii crescute de
donep ezil la starea de echilibru : valo rile medii ale ASC mai mari cu 48% şi valorile medii ale C
max
mai mari cu 39% (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Investigarea extensivă la animalele de laborator a demonstrat că acest compus prezintă puţine efecte în
plus faţă de efectele farmacologice intenţionate, de stimula nt colinergic (vezi pct. 4.9). D onepezil nu
este mutagen , conform testelor de mutagenitate efectuate pe celule bacteriene şi de mamifere. Au fost
observate in vitro unele efecte clastogen ice la concentraţii mai mari decât cele de toxicitate celular ă şi
de 3000 de ori mai mari decât concentraţiile plasmatice la starea de echilibru. N u au fost observate
efecte clastogen ice sau alte tipuri de efecte genotoxice pe model ul in vivo de m icronuclei de şoarece.
Nu există dovezi privind potenţialul carcinogen în studiile de carcinogenitate de lungă durată efectuate
la şoareci sau şobolani .
Clorhidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu a determinat malformaţii
congenitale la şobolani şi iepuri, dar în cazul administrării la femele gestante de şobolan în doze de 50
de ori mai mari decât doza umană, a avut o influenţă uşoară asupra numărului puilor născuţi morţi şi a
supravieţuirii prematurilor (vezi pct. 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Polacrilin potasic
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Citrat monosodic anhidru
Aspartam
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
9
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC -Aclar/Al a câte 14 compri mate orodispersabile.
Cutie cu 2 blistere din Al /Al a câte 14 comprimate orodispersabile.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Labormed Pharma S .A.
Bd. Theodor Pall ady nr. 44B, sector 3, Bucureşti, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7779/20 15/01-02
7780/20 15/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂ RI SAU A REÎNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autoriz ări - Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXT ULUI
Iunie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pridia 5 mg comprimate orodispersabile
Pridia 10 mg comprimate orodispersabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Pridia 5 mg
Fiecare comprimat orodispersabil conţine clorhidrat de donepezil 5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 131,2 5 mg, aspartam (E 951) 5,00 mg.
Pridia 10 mg
Fiecare comprimat orodispersabil conţine clorhidrat de donepezil 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 262,5 mg, aspartam (E 951) 10,00 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprima t orodispersabil
Pridia 5 mg
Comprimate de culoare albă până la aproape albă, rotunde, plate, cu margini rotunjite, diametrul
aprox imativ 9,1 mm, înălțime aprox. 3,6 mm, marcate cu ”5” pe o parte.
Pridia 10 mg
Comprimate de culoare albă până la aproape albă, rotunde, plate, cu margini rotunjite, diametrul
aprox imativ 12,1 mm, înălțime aprox. 4 mm, marcate cu ”10” pe o parte.
4. DATE CLINI CE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pridia este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat -severe de
demenţă Alzheimer.
4.2. Doze şi mod de administrare
Adulţi/vârstnici
Tratamentul este iniţiat cu 5 mg pe zi (în priză unică ). Doza de 5 mg pe zi trebuie menţinută timp de
cel puţin o lună pentru a permite evaluarea răspunsului clinic iniţial şi atingerea concentraţiei
2
plasmatice la starea de echilibru a clorhidratului de donepezil. După o evaluare clinică efectuată la o
lună de la începere a tratamentului cu 5 mg pe zi, doza de Pridia poate fi crescută la 10 mg pe zi (în
priză unică). Doza zilnică maximă recomandată este 10 mg. Dozele mai mari de 10 mg pe zi nu au fost
studiate în studiile clinice.
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticul şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit în conformitate cu ghidurile aprobate (de
exemplu DSM IV, ICD10). Tratamentul cu donepezil trebuie început numai dacă există un apa rţinător
care să monitorizeze cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient. Tratamentul de
întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare,
beneficiul clinic al donepezilului trebuie reevaluat la intervale regulate de timp.
T rebuie luată în considerare întreruperea tratamentului atunci când efectul terapeutic dorit nu mai este
prezent . Răspunsul individual la donepezil nu poate fi anticipat.
La întreruperea tratamentului se observă r educerea gradată a efectelor benefice ale donepezil .
Insuficienţă renală sau hepatică
Pentru pacienţii cu insuficienţă renală poate fi aplicată o schemă de tratament similară, deoarece
clearance- ul clorhidratului de donepezil nu este afectat de această boală.
Datorită unei posibile expuneri crescute în caz de insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi
pct. 5.2), stabilirea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea individuală. Nu sunt disponibile
date clinice pentru pacienţii cu insuf icienţă hepatică severă.
Copii
Nu există indicaţii relevante privind utilizarea Pridia la copii.
Mod de administrare
Pridia se administrează oral, seara, imediat înainte de culcare.
Comprimatul orodispersabil trebuie pus pe limbă şi trebuie permisă dez integrarea acestuia înainte de
înghiţire cu sau fără apă, în funcţie de preferinţele pacientului.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă , la derivaţi piperidinici sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi
la pct. 6.1.
4.4 Atenţionă ri şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu a fost investigată u tilizarea donepezil la pacienţii cu forme severe de demenţă Alzheimer, alte
tipuri de demenţă sau alte tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul cognitiv corelat cu
vârst a).
Anest ezie: donepezil , ca inhibitor de colinesterază, este posibil să accentueze relaxarea musculară de
tip succinilcolinic în timpul anesteziei.
Tulburări cardiovasculare
Datorită acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot prezenta efecte vag otonice asupra
frecvenţei cardiace (de exemplu bradicardie). Posibilitatea de apariţie a acestui efect poate prezenta
importanţă mai ales la pacienţii cu sindrom de nod sinusal bolnav sau alte tulburări de conducere
cardiacă supraventriculară, cum este blocul sinoatrial sau bloc ul atrioventricular.
Au fost raportate sincope şi convulsii. La investigarea acestor pacienţi trebuie luată în considerare
posibilitatea de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite.
3
Tulburări gastro- intestinale
Pacienţii cu risc crescut de a dezvolta ulcer, de exemplu cei cu antecedente de afecţiuni ulceroase sau
cei trataţi concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS ) trebuie monitorizaţi
pentru apariţia eventualelor simptome. Cu toate acestea , studiile clinice efectuate cu donepezil nu
indică vreo creştere, comparativ cu placebo, a incidenţei afecţiunilor peptice ulceroase şi a
hemoragiilor gastro -intestinale .
Tulburări uro- genitale
Deşi nu s-a observat în studiile clinice efectuate cu donepezil, colinomimeticele pot determina
obstrucţie urinară.
Tulburări neurologice
C onvulsii : colinomimeticele pot să determin e convulsii generalizate. Cu toate acestea, activitatea
convulsivă poate fi şi o manifestare a bolii Alzheimer.
Colinomimeticele pot avea capacitatea de a exacerba sau induce simptomele extrapiramidale.
Sindrom neuroleptic malign (SNM): SNM, o manifestare cu potenţial letal caracterizată prin
hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate autonomă, stare de conştienţă alterată şi valori
plasmatice crescute ale creatin fosfokinazei, a fost asociat foarte rar cu administrarea de donepezil, în
special la pacienţii care primeau concomitent şi antipsihotice. Alte semne includ mioglobinurie
(rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. D acă un pacient prezintă semne sau simptome
caracteristice pentru SNM, sau prezintă febră mare de origine necunoscută fără alte manifestări ale
SNM, tratamentul trebuie întrerupt.
Tulburări pulmonare: datorită acţiunii colinomimetice, inhibitorii de coline sterază trebuie prescrişi cu
prudenţă la pacienţii cu antecedente de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive .
Administrarea de donepezil concomitent cu alţi inhibitori de acetilcolinesterază, agonişti sau
antagonişti ai sistemului colinergic trebuie e vitată.
Insuficienţă hepatică severă
Nu există date disponibile privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Mortalitatea în studiile clinice privind demenţa vasculară
Au fost realizate trei studii clinice cu durata de 6 luni investigând pacienţi c are îndeplinesc criteriile de
includere NINDS -AIREN pentru demenţă vasculară (DVa) probabilă sau posibilă. Criteriile
NINDS -AIREN sunt concepute pentru a identifica pacienţii a căror demenţă pare a fi datorată exclusiv
unor cauze vasculare şi a exclude pac ienţii cu boală Alzheimer. În primul studiu, ratele de mortalitate
au fost 2/198 (1,0%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg, 5/206 (2,4%) pentru clorhidrat de donepezil
10 mg şi 7/199 (3,5%) pentru placebo. În cel de -al doilea studiu, ratele de mortalitate au fost 4/208
(1,9%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg, 3/215 (1,4%) pentru clorhidrat de donepezil 10 mg, şi
1/193 (0,5%) pentru placebo. În cel de -al treilea studiu ratele de mortalitate au fost 11/648 (1,7%)
pentru clorhidrat de donepezil 5 mg şi 0/326 (0%) pentru placebo. Rata de mortalitate combinată
pentru cele trei studii de DVa în grupul pacienţilor trataţi cu clorhidrat de donepezil (1,7%) a fost
numeric mai mare decât cea din grupul pacienţilor la care s- a administrat placebo (1,1%), cu toate că
această diferenţă nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic.
Majoritatea deceselor survenite fie la pacienţii trataţi cu clorhidrat de donepezil fie la cei la care s- a
administrat placebo par a fi determinate de diferite cauze de natură vascu lară, care pot fi anticipate la
această populaţie de vârtnici cu boli vasculare subiacente. O analiză a tuturor evenimentelor vasculare
grave neletale şi letale a arătat că nu există diferenţă în ceea ce priveşte frecvenţa de apariţie în grupul
pacienţilor trataţi cu clorhidrat de donepezil comparativ cu placebo.
O analiză combinată a studiilor de boală Alzheimer (n=4146) şi atunci când aceste studii de boală
Alzheimer au fost combinate cu alte studii de demenţă incluzând studiile de demenţă vasculară (n
t otal=6888), rata de mortalitate în grupul pacienţilor la care s -a administrat placebo a depăşit -o
numeric pe cea din grupul pacienţilor trataţi cu clorhidrat de donepezil.
4
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Acest medicament conţine aspartam. Este sursă de fenilalanină. Poate fi dăunător pentru persoanele cu
fenilcetonurie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare dintre metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei,
warfarinei, cimetidinei şi digoxinei. Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este afectată de
administrarea concomitentă de digoxină sau cimetidină. Studiile in vitro au arătat că izoenzimele 3A4
ale citocromului P450 şi într -o mai mică măsură izoenzimele 2D6 sunt implicate în metabolizarea
donepezilului. Studiile de interacţiuni medicamentoase efectuate in vitro au demonstrat că,
ketoconazolul şi chinidina, inhibitori ai CYP3A4, respectiv CYP2D6 inhibă metabolizarea
donepezilului. Prin urmare, aceştia şi alţi inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi eritromicina
şi inhibito ri ai CYP2D6, cum este fluoxetina, pot inhiba metabolizarea donepezilului. Într -un studiu
realizat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul a crescut concentraţia plasmatică medie de donepezil cu
aproximativ 30%. Inductorii enzimatici, cum sunt rifampicina, fe nitoina, carbamazepina şi alcoolul
etilic pot scădea valorile concentraţiilor plasmatice de donepezil. Deoarece nu se cunoaşte amploarea
efectului inductor sau inhibitor, astfel de asocieri medicamentoase trebuie utilizate cu prudenţă.
Clorhidratul de done pezil este posibil să interacţioneze cu medicamentele anticolinergice. De
asemenea, are potenţial de activitate sinergică în cazul tratamentului concomitent cu medicamente
cum sunt succinilcolina, alte medicamente blocante neuromusculare sau agonişti colin ergici sau
medicamente beta- blocante care acţiunează asupra conducerii cardiace.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea donepezil ului la femeile gravide.
Studiile efectuate la animale nu au demonstrat efecte teratogene, dar au indicat toxicitate peri- şi post -
natală (vezi pct. 5.3 ). Riscul potenţial pentru om este necunoscut .
Pridia nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăpta rea
Donepezil este excretat în laptele femelelor de şobolan. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil
se excretă în laptele matern şi nu există studii efectuate la femeile care alăptează. Prin urmare, femeile
tratate cu donepezil nu trebuie să alăptez e.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Donepezil are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Demenţa poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi
utilaje. În plus, donepezil poate induce fatigabilitate, ameţeli şi crampe musculare, în special la
începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Medicul curant trebuie să evalueze periodic capacitatea
de a conduce ve hicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor trataţi cu donepezil.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente evenimente adverse sunt diareea, crampele musculare, fatigabilitatea, greaţa,
vărsăturile şi insomnia.
5
Reacţiile adverse raportate ca mai mult decât un caz izolat sunt prezentate mai jos, pe aparate, sisteme
şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Aparate, sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥ 1/10)
Frecvente
≥ 1/100 şi < 1/10)
Mai puţin
frecvente (≥
1/1000 şi <
1/100)
Rare (≥ 1/10000 şi
< 1/1000)
Foarte rare
(< 1/10000)
Infecţii şi infestări Coriză
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Anorexie
Tulburări psihice Halucinaţii**
Agitaţie**
Comportament
agresiv**
Vise anormale şi
coşmaruri**
Tulburări ale
sistemului nervos
Sincopă*
Ameţeli
Insomnie
Convulsii* Simptome
extrapiramidale
Sindrom
neuroleptic
malign
Tulburări cardiace Bradicardie Bloc sinoatrial
Bloc atrioventricular
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree
Greaţă
Vărsături
Tulburări
abdominale
Hemoragii
gastro-
intestinale
Ulcer gastric şi
ulcer duodenal
Tulburări
hepatobiliare
Disfuncţii hepatice,
inclusiv
hepatită***
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Erupţie cutanată
tranzitorie
Prurit
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Crampe
musculare
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
Incontinenţă
urinară
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
Cefalee Fatigabilitate
Durere
Investigaţii
diagnostice
Creşteri minore
ale concentraţiei
plasmatice de
creatinkinază
musculare
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate
Accidente
* În cazul pacienţilor investigaţi pentru sincopă sau convulsii, trebuie luată în consi derare
posibilitatea de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite (vezi pct. 4.4)
** Cazurile raportate de halucinaţii, vise anormale, coşmaruri , agitaţie şi comportament agresiv s-
au remis odată cu reducerea dozei sau la întreruperea tratamentului.
*** În cazul apariţiei unei disfuncţii hepatice inexplicabile, trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu Pridia.
6
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicament ului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportar e, ale cărui detalii sunt publicate pe web -site -ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro .
4.9 Supradozaj
Doza letală medi e estimată de clorhidrat de donepezil după administra rea unei doze orale unice la
şoareci şi şobolani este 45, respectiv 32 mg/kg sau de aproximativ 225 şi 160 de ori mai mare decât
doza maximă recomandată la om de 10 mg pe zi. La animale s-au observat simptome de stimulare
colinergică legate de doză şi incl ud reducerea mişcărilor spontane, poziţie de decubit ventral , mers
nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, de primare respiratorie, salivaţie, mioză, fasciculaţii şi scăderea
temperaturii corporale .
Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina crize colinergice caracterizate prin greaţă
severă, vărsături, salivaţie, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie,
colaps şi convulsii. Există posibilitatea scăderii marcate a tonusului muscular şi poate avea ca rezultat
decesul dacă sunt implicaţi muşchii respiratori .
Ca în orice caz de supradozaj trebuie utilizate măsuri generale de susţinere. Anticolinergicele terţiare
cum este atropina pot fi utilizate ca antidot în caz de supradoza j cu donepezil . Se recomandă
admini strarea intravenoasă treptată de sulfat de atropină până la apariţia efectului dorit: se
administrează i.v. o doză iniţială de 1,0 până la 2,0 mg, dozele ulterioare fiind ajustate în funcţie de
răspunsul clinic.
Au fost raportate răspunsuri atipice în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă, în
cazul administrării concomitente a altor colinomimetice cu anticolinergice cuaternare, cum este
glicopirolatul. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi pot fi elimina ţi prin
dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică : medicamente pentru tratamentul demenţei ; anticolinesterazice; c odul ATC:
N06DA02
Clorhidratul de d onepezil este un inhibitor specific şi reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza
predominantă din creier. In vitro, clorhidratul de donepezil este un inhibitor al acestei enzime de peste
1000 de ori mai puternic decât al butirilcolinesterazei , o enzimă prezentă în principal în afara
sistemului nervos central.
Demenţa Alzheimer
La pacienţii cu demenţă Alzheimer incluşi în studii clinice, administrarea de doze unice zilnice de
5 mg sau 10 mg donepezil a produs la starea de echilibru o inhibare a act ivităţii acetilcolinesterazei
(măsurată la nivelul membran elor eritrocitar e) de 63,6%, respectiv 77,3%, în cazul măsurării post-
administrare. S-a demonstrat că, inhibarea acetilcolinesterazei (AChE) din hematii de către
clorhidratul de donepezil se corelează cu modificările ADAS -cog, o scală sensibilă care evaluează
anumite aspecte ale funcţiei cognitive. Potenţialul clorhidratului de donepezil de a modifica progresia
neuropatologiei subiacente nu a fost studiat. A stfel , nu poate fi considerat că donepezilul are vreun
efect asupra progresiei bolii.
7
Eficacitatea treatmentului cu donepezil a fost investigată în patru studii placebo- controlate, 2 studii cu
durata de 6 luni şi 2 studii cu durata de 1 an.
În cadrul unui studiu cu durata de 6 luni, s -a efectuat o analiză la terminarea tratamentului cu
donepezil, utilizând o combinaţie a 3 criterii de eficacitate: ADAS -cog ( aprecierea performanţe i
cognitive), interviul clinicianului b azat pe informaţiile primite de la persoana care îngrijeşte bolnavul
( aprecierea funcţiei globale) şi subscala activităţ ilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei
clinice ( aprecierea capacităţii de relaţionare în comunitate, domiciliu şi a activităţilor legate de pasiuni
şi igienă personală).
Pacienţii care au îndeplinit criteriile prezentate mai jos se consideră că răspund la tratament.
Răspuns = Ameliorarea ADAS -Cog cu cel puţin 4 puncte
Nicio deteriorare a interviului clinicianului bazat pe informaţiile primite de la persoana care îngrijeşte
bolnavul +
Nicio deterioa re a subscalei activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei clinice
% Răspuns
Populaţia în intenţie de tratament
n=365
Populaţia evaluabilă
n=352
Grup placebo 10% 10%
Grup donepezil 5 mg 18%* 18%*
Grup donepezil 10 mg 21%* 22%**
* p<0,05
** p<0,01
Donepezil ul a produs o creştere semnificativă din punct de vedere statistic, dependentă de doză a
procentului de pacienţi c are se consideră că răspund la tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
Concentraţiile plasmati ce maxime se ating la 3 până la 4 ore după administrarea orală. Concentraţiile
plasmatice şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp cresc proporţional cu doza.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 70 de ore, astfel încât
administrarea repetată a dozelor unice zilnice determin ă atingerea treptată a unei stări de echilibru.
Concentraţia la starea de echilibru aproximativă este atinsă în decurs de 3 săptămâni de la iniţierea
terapiei. După atingerea stării de echilibru , concentraţia plasmatică de clorhidrat de donepezil şi
activitatea sa farmacodinamică prezintă o variabilitate mică pe parcursul unei zile.
Alimentele nu afectează absorbţia clorhidratului de donepezil.
Distribuţie:
C lorhidratul de donepezi l se leagă în proporţie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice umane .
L egarea de proteinele plasmatice a metabolitului activ 6 -O -demetildonepezil nu este cunoscută.
Distribuţia clorhidratului de donepezil în diferite ţesuturi ale organismului nu a fos t studiată
corespunzător . Cu toate acestea , într-un studiu efectuat la bărbaţi voluntari sănătoşi, la 240 de ore după
administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu
14C, aproximativ 28% din
cantitatea marcată nu a fost regăsită. Aceasta sugerează faptul că, clorhidratul de donepezil şi/sau
metaboliţii săi persistă în organism mai mult de 10 zile.
Metabolizare/Eliminar e
Clorhidratul de donepezil este excretat în urină sub formă nemodificată, precum şi metabolizat de
sistemul citocro mului P450 în mai mulţi metaboliţi, dintre care nu toţi au fost identificaţi . După
administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu
14C, radioactivitatea
8
plasmatică, exprimată ca procent din doza administrată a fost prezentă în principal sub formă de
clorhidrat de donepezil nemodificat (30%), 6- O-demetildonepezil (11% - singurul metabolit care
prezintă activitate similară cu clorhidratul de donepez il), donepezil -cis- N-oxid (9%), 5- O-
demetildonepezil (7%) şi glucuronoconjugatul 5- O-dem etildonepezil (3%). Aproximativ 57% din
radioactivitatea totală administrată a fost regăsită în urină (17% ca donepezil nemodificat ) şi 14,5% a
fost regăsit în materiile fecale, sugerând biotransformarea şi excreţia urinară ca fiind principalele căi
de eli minare. Nu există dovezi care să sugereze existenţa unui circuit enterohepatic a clorhidratului de
donepezil şi/sau a vreunuia din metaboliţii săi.
Concentraţia plasmatică de donepezil scade exponenţial cu un timp de înjumătăţire plasmatică de
aproximativ 70 de ore.
Sexul, rasa şi fumatul nu au o influenţă semnificativă clinic asupra concentraţiei plasmatice de
clorhidrat de donepezil. Farmacocinetica donepezilului nu a fost studiată în mod expres la pacienţii
vârstnici sănătoşi sau la pacienţii cu demenţ ă vasculară Alzheimer. Cu toate acestea, concentraţiile
plasmatice medii la aceşti pacienţi sunt asemănătoare cu cele măsurate la voluntarii sănătoşi tineri.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au prezentat concentraţii crescute de
donep ezil la starea de echilibru : valo rile medii ale ASC mai mari cu 48% şi valorile medii ale C
max
mai mari cu 39% (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Investigarea extensivă la animalele de laborator a demonstrat că acest compus prezintă puţine efecte în
plus faţă de efectele farmacologice intenţionate, de stimula nt colinergic (vezi pct. 4.9). D onepezil nu
este mutagen , conform testelor de mutagenitate efectuate pe celule bacteriene şi de mamifere. Au fost
observate in vitro unele efecte clastogen ice la concentraţii mai mari decât cele de toxicitate celular ă şi
de 3000 de ori mai mari decât concentraţiile plasmatice la starea de echilibru. N u au fost observate
efecte clastogen ice sau alte tipuri de efecte genotoxice pe model ul in vivo de m icronuclei de şoarece.
Nu există dovezi privind potenţialul carcinogen în studiile de carcinogenitate de lungă durată efectuate
la şoareci sau şobolani .
Clorhidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu a determinat malformaţii
congenitale la şobolani şi iepuri, dar în cazul administrării la femele gestante de şobolan în doze de 50
de ori mai mari decât doza umană, a avut o influenţă uşoară asupra numărului puilor născuţi morţi şi a
supravieţuirii prematurilor (vezi pct. 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Polacrilin potasic
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Citrat monosodic anhidru
Aspartam
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
9
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC -Aclar/Al a câte 14 compri mate orodispersabile.
Cutie cu 2 blistere din Al /Al a câte 14 comprimate orodispersabile.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Labormed Pharma S .A.
Bd. Theodor Pall ady nr. 44B, sector 3, Bucureşti, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7779/20 15/01-02
7780/20 15/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂ RI SAU A REÎNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autoriz ări - Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXT ULUI
Iunie 2015
