ARIPIPRAZOL TEVA 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Aripiprazol Teva 10 mg comprimate
Aripiprazol Teva 15 mg comprimate
Aripiprazol Teva 20 mg comprimate
Aripiprazol Teva 30 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conține aripiprazol 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză 59 mg pe comprimat.
Fiecare comprimat conține aripiprazol 15 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză 88,5 mg pe comprimat.
Fiecare comprimat conține aripiprazol 20 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză 118 mg pe comprimat.
Fiecare comprimat conține aripiprazol 30 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză 177 mg pe comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
[10 mg]
Comprimate oblongi, de culoare roz până la roz deschis, marcate cu “10” pe una dintre fețe și cu o
linie mediană pe cealaltă față. Dimensiunile sunt 8,1 mm x 4,5 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
[15 mg]
Comprimate rotunde, plate, cu margini teşite, de culoare galben deschis, marcate cu “15” pe una dintre
fețe și cu o linie mediană pe cealaltă față. Diametrul este de 7,1 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
[20 mg]
Comprimate în formă de capsulă, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă sau crem deschis,
marcate cu “20” pe una dintre fețe și cu o linie mediană pe cealaltă față. Dimensiunile sunt 10,7 mm x
5,3 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
2
[30 mg]
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz până la roz deschis, marcate cu “30” pe una dintre fețe
și cu o linie mediană pe cealaltă față. Diametrul este de 9 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Aripiprazol Teva este indicat pentru tratamentul schizofreniei la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15
ani şi peste.
Aripiprazol Teva este indicat pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe în
tulburarea bipolară I şi pentru prevenirea unui nou episod maniacal la adulţi care au avut episoade
predominant maniacale şi au răspuns la tratamentul cu aripiprazol (vezi pct. 5.1).
Aripiprazol Teva este indicat pentru tratamentul cu durată de până la 12 săptămâni al episoadelor
maniacale moderate până la severe în tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste
(vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Schizofrenie
Doza iniţială recomandată de aripiprazol este de 10 sau 15 mg pe zi, cu o doză de întreţinere de 15 mg
pe zi, administrată după o schemă terapeutică în priză unică, fără legătură cu mesele.
Aripiprazolul este eficace în doze cuprinse între 10 şi 30 mg pe zi. Nu s-a demonstrat creşterea
eficacităţii la doze mai mari decât doza zilnică de 15 mg, cu toate că unii pacienţi pot prezenta
beneficii la o doză mai mare. Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 30 mg.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară I
Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului cu aripiprazol este de 15 mg administrată o dată pe zi,
indiferent de orarul meselor, ca monoterapie sau ca tratament asociat (vezi pct. 5.1). Anumiţi pacienţi
pot beneficia de o doză mai mare. Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească 30 mg.
Prevenirea recurenţei episoadelor maniacale în tulburarea bipolară I
Pentru prevenirea recurenţei episoadelor maniacale la pacienţii la care s-a administrat aripiprazol în
monoterapie sau tratament asociat, se continuă tratamentul cu aceeaşi doză. Ajustarea dozei zilnice,
inclusiv reducerea dozei, trebuie luată în considerare pe baza stării clinice.
Copii şi adolescenţi
Schizofrenia la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste
Doza recomandată de aripiprazol este de 10 mg/zi administrată după un regim terapeutic o dată pe zi,
indiferent de orarul meselor. Tratamentul trebuie iniţiat cu 2 mg (utilizând, de exemplu, soluţie orală)
pentru 2 zile şi ajustat la 5 mg pentru încă 2 zile pentru a obţine doza zilnică recomandată de 10 mg.
Când este necesar, creşterile dozelor următoare trebuie administrate în trepte de 5 mg, fără a depăşi
doza maximă zilnică de 30 mg (vezi pct. 5.1).
Aripiprazolul este eficient la o doză cuprinsă între 10-30 mg/zi. Eficacitatea mărită la doze mai mari
decât doza zilnică de 10 mg nu a fost demonstrată, cu toate că unii pacienţi pot avea un beneficiu de la
o doză mai mare.
3
Aripiprazolul nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu schizofrenie cu vârsta sub 15 ani din
cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Episoadele maniacale din tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste
Doza recomandată de aripiprazol este de 10 mg/zi administrată după o schemă terapeutică în priză
unică, fără legătură cu mesele. Tratamentul trebuie început cu o doză de 2 mg (utilizând, de exemplu,
soluţie orală) timp de 2 zile, crescând apoi doza la 5 mg pentru încă 2 zile pentru a ajunge la doza
zilnică recomandată de 10 mg.
Durata tratamentului trebuie să fie cea minim necesară pentru controlul simptomelor şi nu trebuie să
depăşească 12 săptămâni. Nu a fost demonstrată eficacitate crescută la doze mai mari decât o doză
zilnică de 10 mg, iar o doză zilnică de 30 mg este asociată cu o incidenţă semnificativ mai mare a
reacţiilor adverse importante, inclusiv evenimente asociate SEP, somnolenţă, fatigabilitate şi creştere
în greutate (vezi pct. 4.8). Dozele mai mari de 10 mg/zi trebuie, prin urmare, să fie utilizate numai în
cazuri excepţionale şi cu monitorizare clinică atentă (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Pacienţii mai tineri au un risc crescut de a prezenta reacţii adverse asociate cu aripiprazol. Prin urmare,
aripiprazolul nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu vârsta sub 13 ani (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Iritabilitate asociată cu tulburarea autistă: siguranţa şi eficacitatea aripiprazolului la copii şi
adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la
pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Ticuri asociate cu sindromul Tourette: siguranţa şi eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi
cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise
la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, datele disponibile sunt insuficiente pentru a stabili
recomandări. La aceşti pacienţi, dozajul trebuie condus cu atenţie. Cu toate acestea, doza zilnică
maximă de 30 mg trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct.
5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Persoane vârstnice
Nu s-a stabilit eficacitatea aripiprazolului în tratamentul schizofreniei şi a tulburării bipolare I la
pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste. Din cauza sensibilităţii mai mari a acestei populaţii, trebuie luată
în considerare o doză iniţială mai mică, atunci când factorii clinici o justifică (vezi pct. 4.4).
Sex
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii de sex feminin, comparativ cu pacienţii de sex masculin
(vezi pct. 5.2).
Statutul de fumător
Având în vedere calea de metabolizare a aripiprazolului, la fumători nu este necesară ajustarea dozei
(vezi pct. 4.5).
Ajustarea dozei din cauza interacţiunilor
În cazul administrării concomitente de inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 sau CYP2D6 cu
aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusă. Atunci când inhibitorii izoenzimei CYP3A4 sau
CYP2D6 sunt retraşi din tratamentul asociat, doza de aripiprazol trebuie crescută (vezi pct. 4.5).
În cazul administrării concomitente de inductori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 cu aripiprazol, doza de
aripiprazol trebuie crescută. Atunci când inductorii izoenzimei CYP3A4 sunt retraşi din tratamentul
asociat, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată (vezi pct. 4.5).
4
Mod de administrare
Comprimatele se administrează oral.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului antipsihotic, îmbunătăţirea stării clinice a pacientului se poate produce după
câteva zile până la câteva săptămâni. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pe parcursul acestei perioade.
Risc suicidar
Apariţia comportamentului suicidar este inerent în cazul afecţiunilor psihotice şi a tulburărilor de
dispoziţie şi în unele cazuri s-a raportat precoce după iniţierea sau schimbarea terapiei antipsihotice,
inclusiv a tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Tratamentul antipsihotic trebuie însoţit de
supraveghere atentă a pacienţilor cu risc crescut. Rezultatele unui studiu epidemiologic au sugerat că
nu există un risc crescut de suicid cu aripiprazol comparativ cu alte antipsihotice, la pacienţii adulţi cu
schizofrenie sau tulburare bipolară. Nu există suficiente date la copii şi adolescenţi pentru a evalua
acest risc la pacienţii mai tineri (cu vârsta sub 18 ani), dar există dovezi că riscul de suicid persistă
după primele 4 săptămâni de tratament pentru medicamentele antipsihotice atipice, inclusiv
aripiprazol.
Tulburări cardiovasculare
La pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (antecedente de infarct miocardic sau boală cardiacă
ischemică, insuficienţă cardiacă sau tulburări de conducere), afecţiuni cerebrovasculare, condiţii care
predispun la hipotensiune arterială (deshidratări, hipovolemie şi tratament cu medicamente
antihipertensive) sau hipertensiune arterială, inclusiv forma cu evoluţie accelerată sau malignă,
aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie.
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) după administrarea medicamentelor
antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru
TEV, toţi factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificaţi înaintea şi în timpul tratamentului cu
aripiprazol şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Tulburări de conducere
Incidenţa intervalului QT prelungit în studiile clinice cu aripiprazol a fost comparabilă cu placebo. La
pacienţii cu istoric familial de QT prelungit, ca şi în cazul altor antipsihotice, aripiprazolul trebuie
utilizat cu precauţie.
Dischinezie tardivă
În studiile clinice cu durata de cel mult un an, au existat raportări mai puţin frecvente de dischinezie
determinată de tratamentul cu aripiprazol. Dacă la pacienţii trataţi cu aripiprazol apar semne şi
simptome de dischinezie tardivă, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea
administrării. Aceste simptome se pot agrava temporar sau chiar pot să apară după întreruperea
tratamentului.
Alte simptome extrapiramidale
În studiile clinice cu aripiprazol efectuate la copii şi adolescenţi, au fost observate acatizia şi
parkinsonismul. Dacă apar semne şi simptome ale altor SEP la un pacient aflat în tratament cu
aripiprazol, trebuie luate în considerare reducerea dozei şi monitorizarea clinică atentă.
Sindrom neuroleptic malign (SNM)
SNM este un sindrom complex, potenţial letal, asociat administrării medicamentelor antipsihotice. În
studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri rare de SNM. Manifestările
clinice ale SNM sunt hiperpirexia, rigiditatea musculară, alterarea statusului mental şi semne de
instabilitate vegetativă (puls neregulat sau tensiune arterială oscilantă, tahicardie, diaforeză şi tulburări
5
cardiace de ritm). Alte semne pot include creşterea valorii creatin fosfokinazei, mioglobinurie
(rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Cu toate acestea, s-au raportat creşteri ale creatin
fosfokinazei şi rabdomioliză, nu neapărat în asociere cu SNM. Dacă un pacient dezvoltă semne şi
simptome caracteristice pentru SNM sau prezintă febră foarte mare, inexplicabilă, fără alte manifestări
clinice de SNM, trebuie întreruptă administrarea tuturor medicamentelor antipsihotice, inclusiv a
aripiprazolului.
Convulsii
În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai puţin frecvente de
convulsii. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de tulburări
convulsive sau cu afecţiuni asociate cu convulsiile.
Pacienţi vârstnici cu psihoze asociate demenţei
Mortalitate crescută
În trei studii clinice controlate cu placebo (n = 938; vârsta medie: 82,4 ani; interval: 56-99 ani),
efectuate cu aripiprazol la pacienţi vârstnici cu psihoze asociate cu boala Alzheimer, pacienţii trataţi cu
aripiprazol au prezentat risc crescut de deces, comparativ cu placebo. La pacienţii trataţi cu
aripiprazol, frecvenţa decesului a fost de 3,5 %, comparativ cu 1,7 % în grupul placebo. Deşi cauzele
de deces au variat, majoritatea au fost fie de cauză cardiovasculară (de exemplu: insuficienţă cardiacă,
moarte subită), fie infecţioasă (de exemplu, pneumonie).
Reacţii adverse cerebrovasculare
În aceleaşi studii clinice, la pacienţi (vârsta medie: 84 ani; interval: 78-88 ani) s-au raportat reacţii
adverse cerebrovasculare (de exemplu: accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor),
incluzând decese. În ansamblu, în aceste studii, la 1,3 % dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol s-au
raportat reacţii adverse cerebrovasculare, comparativ cu 0,6 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat
placebo. Această diferenţă nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, într-unul dintre aceste
studii, un studiu cu doză fixă, la pacienţii trataţi cu aripiprazol a existat o relaţie semnificativă
dependentă de doză a reacţiilor adverse cerebrovasculare.
Aripiprazol Teva nu este indicat pentru tratamentul psihozelor asociate demenţei.
Hiperglicemie şi diabet zaharat
La pacienţii trataţi cu antipsihotice atipice, inclusiv cu aripiprazol, s-a raportat hiperglicemie, în unele
cazuri marcată şi asociată cu cetoacidoză şi comă hiperosmolară sau deces. Obezitatea şi antecedentele
familiale de diabet zaharat, sunt unii dintre factorii de risc ce poate predispune pacienţii la complicaţii
severe. În studiile clinice cu aripiprazol, nu au existat diferenţe semnificative între frecvenţele
incidenţei hiperglicemiei asociate reacţiilor adverse (incluzând diabetul zaharat) sau ale valorilor de
laborator anormale ale glicemiei, comparativ cu placebo. Nu este disponibil un risc precis estimat
pentru hiperglicemia asociată reacţiilor adverse la pacienţii trataţi cu aripiprazol şi alte antipsihotice
atipice, pentru a permite comparaţii directe. Pacienţii trataţi cu orice antipsihotice, incluzând
aripiprazol, trebuie supravegheaţi pentru a se observa semnele şi simptomele de hiperglicemie (cum
sunt: polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc
pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi regulat pentru a se observa reducerea controlului glucozei.
Hipersensibilitate
Similar altor medicamente, în timpul utilizării de aripiprazol pot să apară reacţii de hipersensibilitate,
caracterizate prin simptome alergice (vezi pct. 4.8).
Creşterea în greutate
Creşterea în greutate este frecvent întâlnită la pacienţii cu schizofrenie şi manie în tulburarea bipolară
din cauza co-morbidităţilor, a utilizării antipsihoticelor cunoscute a determina creşteri în greutate, a
stilului de viaţă dezordonat, şi poate determina complicaţii severe. În perioada post-autorizare, printre
pacienţii trataţi cu aripiprazol, a fost raportată creşterea în greutate. Atunci când este întâlnită, apare
mai ales la cei cu factori de risc semnificativi, precum antecedente de diabet zaharat, afecţiuni ale
tiroidei sau adenom de glandă pituitară. Nu s-a evidenţiat în studiile clinice că aripiprazolul induce
creşteri în greutate semnificative clinic la adulţi (vezi pct. 5.1). În studiile clinice efectuate la pacienţi
adolescenţi cu manie în tulburarea bipolară, s-a arătat că administrarea aripiprazolului este asociată cu
6
creştere în greutate după 4 săptămâni de tratament. Creşterea în greutate trebuie monitorizată la
pacienţii adolescenţi cu manie în tulburarea bipolară. În cazul în care creşterea în greutate este
semnificativă clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei (vezi pct. 4.8).
Disfagia
Tratamentul antipsihotic, inclusiv cu aripiprazol, s-a asociat cu afectarea motilităţii esofagiene şi
aspiraţie. Aripiprazolul şi alte substanţe antipsihotice active, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii
cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Dependenţa patologică de jocuri de noroc
După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de dependenţă patologică de jocuri de noroc în rândul
pacienţilor cărora li s-a prescris aripiprazol, indiferent dacă aceşti pacienţi au avut antecedente legate
de jocuri de noroc. Pacienţii cu antecedente de dependenţă patologică de jocuri de noroc pot avea un
risc crescut şi trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).
Pacienţi care prezintă ADHD
Cu toate că frecvenţa tulburării bipolare I asociată cu ADHD este mare, datele cu privire la siguranţă
în cazul utilizării concomitente a aripiprazolului şi stimulantelor sunt foarte limitate; prin urmare, se
recomandă prudenţă maximă atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent.
Excipient cu efect cunoscut
Comprimatele conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, de deficit
de lactază lapp sau de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece aripiprazolul este un antagonist al receptorilor α
1-adrenergici, poate să potenţeze efectul
anumitor antihipertensive.
Deoarece efectele principale ale aripiprazolului se exercită la nivel nervos central, este necesară
prudenţă când aripiprazolul este utilizat în asociere cu alcool etilic sau cu alte medicamente cu efecte
nervos centrale, caz în care se produce acelaşi tip de reacţii adverse, cum este sedarea (vezi pct. 4.8).
Trebuie avut grijă atunci când aripiprazolul este administrat împreună cu alte medicamente cunoscute
a determina prelungirea intervalului QT sau a afecta echilibrul electrolitic.
Potenţialul altor medicamente de a afecta aripiprazolul
Un inhibitor al secreţiei gastrice acide, famotidina, antagonist al receptorilor H2, reduce viteza
absorbţiei aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat relevant clinic.
Aripiprazolul este metabolizat prin multiple căi metabolice care implică enzimele CYP2D6 şi
CYP3A4, dar nu şi enzimele CYP1A. De aceea, pentru fumători nu este necesară ajustarea dozei.
Chinidină şi alţi inhibitori ai izoenzimei CYP2D6
Într-un studiu clinic la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al izoenzimei CYP2D6 (chinidina) a
crescut ASC a aripiprazolului cu 107 %, în timp ce C
max a rămas neschimbată. Valorile ASC şi Cmax
ale dehidro-aripiprazolului, metabolitul activ, au scăzut cu 32 %, respectiv cu 47 %. În cazul
administrării concomitente de aripiprazol cu chinidină, doza de aripiprazol trebuie redusă la
aproximativ o jumătate din doza prescrisă. Deoarece se aşteaptă ca alţi inhibitori potenţi ai izoenzimei
CYP2D6, cum sunt: fluoxetina şi paroxetina, să aibă efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare
ale dozei.
Ketoconazol şi alţi inhibitori ai izoenzimei CYP3A4
Într-un studiu clinic la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al izoenzimei CYP3A4 (ketoconazolul) a
crescut ASC şi C
max ale aripiprazolului cu 63 %, respectiv cu 37 %. Valorile ASC şi Cmax ale dehidro-
aripiprazolului au crescut cu 77 %, respectiv cu 43 %. La pacienţii care metabolizează lent prin
izoenzima CYP2D6, utilizarea concomitentă a inhibitorilor potenţi ai izoenzimei CYP3A4 poate
7
determina concentraţii plasmatice mai mari de aripiprazol, comparativ cu cele ale pacienţilor care
metabolizează rapid prin izoenzima CYP2D6. În cazul în care se are în vedere administrarea
concomitentă a ketoconazolului sau a altor inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 cu aripiprazol,
beneficiile potenţiale trebuie să depăşească eventualele riscuri pentru pacient. Dacă se administrează
ketoconozol concomitent cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ jumătate din
doza prescrisă. Deoarece se aşteaptă ca alţi inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4, cum sunt:
itraconazolul şi inhibitorii proteazei HIV, să prezinte efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare
ale dozei.
După întreruperea administrării unui inhibitor al izoenzimei CYP2D6 sau izoenzimei CYP3A4, dozele
de aripiprazol trebuie crescute la valorile anterioare iniţierii tratamentului concomitent.
Atunci când aripiprazolul este utilizat împreună cu inhibitori slabi de izoenzimă CYP3A4 (de
exemplu: diltiazem sau escitalopram) sau de izoenzimă CYP2D6, poate apărea o creştere moderată a
concentraţiei aripiprazolului.
Carbamazepină şi alţi inductori ai izoenzimei CYP3A4
După administrarea concomitentă a carbamazepinei, un inductor potent al izoenzimei CYP3A4,
mediile geometrice ale valorilor C
max şi ASC ale aripiprazolului au fost cu 68 %, respectiv cu 73 %
mai mici, comparativ cu valorile obţinute în cazul administrării aripiprazolului (30 mg) în
monoterapie. În mod similar, după administrarea concomitentă a carbamazepinei, pentru dehidro-
aripiprazol, mediile geometrice ale valorilor C
max şi ASC au fost cu 69 %, respectiv cu 71 % mai mici,
decât cele obţinute după monoterapie cu aripiprazol.
În cazul administrării concomitente de aripiprazol cu carbamazepină, doza de aripiprazol trebuie
dublată. Deoarece se aşteaptă ca alţi inductori potenţi ai
izoenzimei CYP3A4 (cum sunt: rifampicina,
rifabutina, fenitoina, fenobarbitalul, primidona, efavirenzul, nevirapina şi sunătoarea) să prezinte
efecte similare, trebuie aplicate creşteri similare ale dozei. După întreruperea administrării inductorilor
potenţi ai
izoenzimei CYP3A4, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată.
Valproat şi litiu
Atunci când fie litiul, fie valproatul au fost administrate concomitent cu aripiprazolul, nu s-a observat
nicio modificare semnificativă clinic a concentraţiilor de aripiprazol.
Sindromul serotoninergic
Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienţi trataţi cu aripiprazol, iar posibile semne
şi simptome ale acestui sindrom pot să apară în special în cazurile de utilizare concomitentă cu alte
medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) / inhibitori
ai recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), sau cu alte medicamente cunoscute a creşte
concentraţiile plasmatice ale aripiprazol (vezi pct. 4.8).
Potenţialul aripiprazolului de a afecta alte medicamente
În studiile clinice, doze de aripiprazol de 10-30 mg pe zi nu au prezentat un efect semnificativ asupra
metabolizării substraturilor izoenzimei CYP2D6 (raport dextrometorfan/3-metoximorfinan),
izoenzimei CYP2C9 (warfarină), izoenzimei CYP2C19 (omeprazol) şi izoenzimei CYP3A4
(dextrometorfan). În plus, in vitro, aripiprazolul şi dehidro-aripiprazolul nu au dovedit potenţial de
alterare a metabolizării mediate pe calea izoenzimei CYP1A2. De aceea, este puţin probabil ca
aripiprazolul să determine interacţiuni medicamentoase importante din punct de vedere clinic, mediate
de către aceste enzime.
Atunci când aripiprazolul s-a administrat concomitent, fie cu valproat, litiu sau lamotrigină, nu s-a
observat nicio modificare importantă clinic a concentraţiilor de valproat, litiu sau lamotrigină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii controlate, adecvate cu aripiprazol la femeile gravide. S-au raportat anomalii
congenitale; cu toate acestea, relaţia cauzală cu aripiprazolul nu a putut fi stabilită. Studiile la animale
8
nu pot exclude potenţialul toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Pacientele trebuie sfătuite să-şi
informeze medicul dacă devin gravide sau intenţionează să devină gravide în timpul tratamentului cu
aripiprazol. Din cauza informaţiilor insuficiente privind siguranţa la om şi a problemelor ridicate de
studiile privind reproducerea la animale, acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu
excepţia cazurilor în care beneficiile aşteptate justifică clar riscul potenţial pentru făt.
Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv aripiprazol) în timpul celui de-al treilea
trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de
întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat
agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare.
Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Aripiprazolul se elimină în laptele uman. Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze dacă utilizează
aripiprazol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ca şi în cazul altor antipsihotice, pacienţii trebuie avertizaţi să nu folosească utilaje periculoase,
inclusiv vehicule motorizate, până nu sunt siguri că aripiprazolul nu-i afectează defavorabil. Unii copii
şi adolescenţi cu tulburare bipolară I prezintă o incidenţă crescută a somnolenţei şi fatigabilităţii (vezi
pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice controlate cu placebo sunt: acatizie şi
greaţă, fiecare apărând la mai mult de 3 % dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol pe cale orală.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Următoarele reacţii adverse apar mai frecvent (≥ 1/100) decât cu placebo sau au fost identificate ca
reacţii adverse posibil relevante medical (*).
Frecvenţele prezentate mai jos sunt definite utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100 şi <
1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100).
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente: hiperprolactinemie
Tulburări psihice
Frecvente: nelinişte, insomnie, anxietate
Mai puţin frecvente: depresie*, hipersexualitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: tulburări extrapiramidale, acatizie, tremor, ameţeli, somnolenţă, sedare,
cefalee
Tulburări oculare
Frecvente: vedere încețoșată
Mai puţin frecvente: diplopie
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: tahicardie*
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică*
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: dispepsie, vărsături, greaţă, constipaţie, hipersecreţie salivară
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Frecvente: fatigabilitate
9
Descrierea anumitor reacţii adverse
Hiperprolactinemie
În studiile clinice pentru indicaţia (indicaţiile) aprobată (aprobate) şi în experienţa de după punerea pe
piaţă, în asociere cu administrarea de aripiprazol s-au observat atât o creştere, cât şi o scădere a
prolactinei serice, comparativ cu valoarea iniţială.
Simptome extrapiramidale (SEP)
Schizofrenie - într-un studiu controlat pe termen lung, cu durata de 52 săptămâni, pacienţii trataţi cu
aripiprazol au prezentat o incidenţă globală a SEP mai mică (25,8 %), incluzând parkinsonism,
acatizie, distonie şi diskinezie, comparativ cu cei trataţi cu haloperidol (57,3 %). Într-un studiu
controlat cu placebo pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 19 % pentru
pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 13,1 % pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Într-un alt
studiu controlat pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 14,8 % pentru
pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 15,1 % pentru pacienţii trataţi cu olanzapină.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I - într-un studiu controlat cu durata de 12 săptămâni,
incidenţa SEP a fost 23,5 % pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol, şi 53,3 % pentru pacienţii trataţi cu
haloperidol. Într-un alt studiu cu durata de 12 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 26,6 % la pacienţii
trataţi cu aripiprazol şi 17,6 % la cei trataţi cu litiu. În faza de menţinere pe termen lung, a unui studiu
placebo-controlat cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 18,2 % pentru pacienţii trataţi cu
aripiprazol şi 15,7 % pentru pacienţii trataţi cu placebo.
Acatizie
În studiile placebo controlate, incidenţa acatiziei la pacienţii cu boală bipolară a fost de 12,1 % cu
aripiprazol şi 3,2 % cu placebo. La pacienţii cu schizofrenie incidenţa acatiziei a fost de 6,2 % cu
aripiprazol şi 3,0 % cu placebo.
Distonie
Efect de clasă - Simptome de distonie, contracţii neobişnuite prelungite ale grupelor musculare, pot
apare la indivizii susceptibili, în timpul primelor zile de tratament. Simptomele distonice includ:
spasm al muşchilor gâtului, uneori progresând către contracturi ale musculaturii faringiene, dificultate
la înghiţire, dificultate în respiraţie, şi/sau protruzia limbii. Deşi aceste simptome pot să apară la
dozemici, ele apar mai frecvent şi cu severitate mai mare, la medicamente antipsihotice de primă
generaţie cu potenţial mare şi la doze mai mari. Se observă un risc crescut de distonie acută la bărbaţi
şi la grupele de vârstă mai tânără.
Comparaţia între aripiprazol şi placebo în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor care prezintă
modificări potenţiale semnificative clinic ale parametrilor de laborator uzuali şi lipidici (vezi pct. 5.1),
nu a evidenţiat diferenţe importante medical. Creşteri ale CPK (creatin fosfokinazei), în general,
tranzitorii şi asimptomatice, au fost observate la 3,5 % dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol,
comparativ cu 2,0 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Alte reacţii adverse
La pacienţii vârstnici cu demenţă, hiperglicemie şi diabet zaharat, reacţiile adverse cunoscute a fi
asociate cu tratamentul antipsihotic şi, de asemenea, raportate în timpul tratamentului cu aripiprazol
includ sindrom neuroleptic malign, diskinezie tardivă, convulsii, reacţii adverse cerebrovasculare şi
mortalitate crescută (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Schizofrenia la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste
Într-un studiu clinic controlat cu placebo, pe termen scurt, în care au fost incluşi 302 adolescenţi (13-
17 ani) cu schizofrenie, frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse au fost similare cu cele de la adulţi, cu
excepţia următoarelor reacţii care au fost raportate mai frecvent la adolescenţii trataţi cu aripiprazol
decât la adulţii trataţi cu aripiprazol (şi mult mai frecvent decât placebo): somnolenţă/sedare şi
10
tulburare extrapiramidală au fost raportate foarte frecvent (≥ 1/10) şi gură uscată, creşterea apetitului
alimentar şi hipotensiune arterială ortostatică au fost raportate frecvent (≥ 1/100 şi < 1/10).
Profilul de siguranţă într-un studiu deschis extins cu durata de 26 săptămâni a fost similar cu cel
observat în studiul clinic controlat cu placebo pe termen scurt.
La populaţia globală de adolescenţi cu schizofrenie (13-17 ani) cu expunere de până la 2 ani, incidenţa
concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) a fost de 29,5 % şi
respectiv 48,3 %.
La populaţia de adolescenţi (13-17 ani) cu schizofrenie expuşi la aripiprazol în doză de 5 până la 30
mg timp de maxim 72 de luni, incidenţa concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) şi
băieţi (< 2 ng/ml) a fost de 25,6% şi, respectiv, 45.0 %.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste
Frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse la adolescenţi cu tulburare bipolară 1 au fost similare celor
întâlnite la adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii: foarte frecvent (≥ 1/10) somnolenţă (23,0 %),
tulburări extrapiramidale (18,4 %), acatizie (16,0 %) şi fatigabilitate (11,8 %); şi frecvent (≥ 1/100 şi <
1/10) durere abdominală superioară, frecvenţă cardiacă crescută, greutate corporală crescută, apetit
alimentar crescut, spasme musculare şi dischinezie.
Următoarele reacţii adverse au avut o posibilă relaţie doză-răspuns: tulburări extrapiramidale
(incidenţele au fost 10 mg 9,1 %, 30 mg 28,8 %, placebo 1,7 %); şi acatizie (incidenţele au fost 10 mg
12,1 %, 30 mg 20,3 %, placebo 1,7 %).
Modificările medii privind greutatea corporală la adolescenţii cu tulburare bipolară I la 12 şi 30
săptămâni au fost de 2,4 kg şi 5,8 kg în cazul administrării de aripiprazol şi de 0,2 kg şi, respectiv, de
2,3 kg în cazul administrării de placebo.
La copii şi adolescenţi, somnolenţa şi fatigabilitatea au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
tulburare bipolară comparativ cu pacienţii cu schizofrenie.
La copiii şi adolescenţii (10-17 ani) cu tulburare bipolară cu durată de expunere de până la 30
săptămâni, incidenţa concentraţiilor plasmatice scăzute de prolactină la fete (< 3 ng/ml) a fost de
28,0% iar la băieţi (< 2 ng/ml) de 53,3 %.
După punerea pe piaţă
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cadrul supravegherii după punerea pe piaţă. Frecvenţa
acestor reacţii este considerată necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi
limfatice leucopenie, neutropenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar reacţii alergice (de exemplu: reacţie anafilactică, angioedem
inclusiv tumefiere a limbii, edem al limbii, edem facial, prurit sau
urticarie)
Tulburări endocrine hiperglicemie, diabet zaharat, cetoacidoză diabetică, comă
diabetică hiperosmolară
Tulburări metabolice şi de
nutriţie creşteri în greutate, scăderi în greutate, anorexie, hiponatremie
Tulburări psihice agitaţie, nervozitate, dependenţă patologică de jocuri de noroc;
tentativă de suicid, idei de suicid, sinucidere (vezi pct. 4.4),
agresivitate
Tulburări ale sistemului
nervos tulburări de vorbire, sindrom neuroleptic malign (SNM), convulsii
grand mal, sindrom serotoninergic
Tulburări cardiace Prelungire a intervalului QT, aritmii ventriculare, moarte subită,
stop cardiac, torsada vârfurilor, bradicardie
Tulburări vasculare sincopă, hipertensiune arterială, tromboembolism venos (inclusiv
embolism pulmonar şi tromboză venoasă profundă)
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale spasm orofaringean, laringospasm, pneumonie de aspiraţie
Tulburări gastro-intestinale pancreatită, disfagie, disconfort abdominal, disconfort gastric,
diaree
Tulburări hepatobiliare insuficienţă hepatică, icter, hepatită, creştere a valorii alanin
aminotransferazei (ALT), creştere a valorii aspartat
11
aminotransferazei (AST), creştere a valorii gama glutamil
transferazei (GGT), creştere a valorii fosfatazei alcaline
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat erupţii cutanate tranzitorii, reacţii de fotosensibilitate, alopecie,
hiperhidroză
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv rabdomioliză, mialgii, rigiditate
Tulburări renale şi ale căilor
urinare incontinenţă urinară, retenţie urinară
Condiţii în legătură cu
sarcina, perioada puerperală
şi perinatală sindrom de întrerupere la nou-născut (vezi pct. 4.6)
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului priapism
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare tulburări de reglare a temperaturii (de exemplu: hipotermie, febră),
dureri în piept, edeme periferice
Investigaţii diagnostice Creştere a valorii creatin fosfokinazei, creşterea glicemiei,
fluctuaţii ale glicemiei, creşterea procentului de hemoglobină
glicozilată
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
În studiile clinice şi experienţa post-autorizare, supradozajul după doză unică accidental sau
intenţionat numai cu aripiprazol s-a evidenţiat la pacienţi adulţi cu doze raportate estimate de până la
1260 mg, fără evenimente letale. Semnele şi simptomele posibil importante clinic observate au inclus
letargie, creşterea tensiunii arteriale, somnolenţă, tahicardie, greaţă, vărsături şi diaree. În plus, la copii
s-a raportat supradozaj accidental numai cu aripiprazol (în doze de până la 195 mg), fără evenimente
letale. Semnele şi simptomele clinice potenţial grave raportate includ somnolenţă, pierderea tranzitorie
a conştienţei şi simptome extrapiramidale.
Managementul supradozajului
Tratamentul supradozajului trebuie să se bazeze pe tratamentul de susţinere, menţinerea permeabilităţii
căilor respiratorii, oxigenoterapie şi ventilaţie şi tratamentul simptomatic. Trebuie avută în vedere
posibilitatea implicării unui tratament cu mai multe medicamente. De aceea, monitorizarea
cardiovasculară trebuie iniţiată imediat şi trebuie să includă monitorizare continuă electrocardiografică
pentru a detecta posibilele aritmii. După orice supradozaj confirmat sau suspectat cu aripiprazol,
supravegherea medicală şi monitorizarea atentă trebuie să continue până la recuperarea clinică a
pacientului.
Cărbunele activat (50 g), administrat după o oră de la ingestia aripiprazolului, scade C
max de
aripiprazol cu aproximativ 41 % şi ASC cu aproximativ 51 %, sugerând că acesta poate fi eficace în
tratamentul supradozajului.
Hemodializă
Cu toate că nu există informaţii cu privire la efectul hemodializei în tratamentul supradozajului cu
aripiprazol, este puţin probabil ca hemodializa să fie utilă în tratamentul supradozajului, deoarece
aripiprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
12
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Sistemul nervos; psiholeptice; antipsihotice; alte antipsihotice, codul ATC:
N05AX12
Mecanism de acţiune
Se presupune că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie şi în tulburarea bipolară I este mediată prin
intermediul unei combinaţii de efect agonist parţial la nivelul receptorilor dopaminergici D
2 şi
serotoninergici 5HT
1a şi de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2a. Aripiprazolul
a demonstrat proprietăţi antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergică şi proprietăţi
agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergică. In vitro, aripiprazolul a demonstrat
afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D
2 şi D3, serotoninergici 5HT1a şi 5HT2a şi
afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D
4, serotoninergici 5HT2c şi 5HT7, alfa-1
adrenergici şi histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de legare
pentru situsul de recaptare al serotoninei şi afinitate nesemnificativă pentru receptorii muscarinici.
Interacţiunea cu alţi receptori în afara subtipurilor de receptori dopaminergici şi serotoninergici poate
explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.
Doze de aripiprazol cuprinse între 0,5 şi 30 mg administrate o dată pe zi timp de 2 săptămâni la
subiecţi sănătoşi a determinat o reducere dependentă de doză a legării de raclopridă marcată cu
11C, un
ligand al receptorului dopaminergic D
2/D3, de la nivelul nucleului caudat şi putamen, detectat prin
tomografie cu emisie de pozitroni.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Schizofrenia
În trei studii pe termen scurt (4-6 săptămâni) controlate cu placebo în care au fost incluşi 1228 pacienţi
adulţi cu schizofrenie, prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea aripiprazolului s-a
asociat cu o ameliorare semnificativ statistic mai mare a simptomelor psihotice, comparativ cu
placebo.
Aripiprazolul este eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul continuării tratamentului la
pacienţii adulţi care au demonstrat un răspuns iniţial la tratament. Într-un studiu clinic controlat cu
haloperidol, proporţia pacienţilor care au răspuns la medicament şi au menţinut răspunsul la 52
săptămâni, a fost similară în ambele grupuri (aripiprazol 77 % şi haloperidol 73 %). Frecvenţa
generală de terminare a tratamentului a fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu aripiprazol (43
%), comparativ cu cei trataţi cu haloperidol (30 %). Scorurile actuale înregistrate pe scalele utilizate în
cadrul obiectivului secundar, incluzând PANSS şi Montgomery-Asberg Depression Rating Scale
(MADRS), au evidenţiat o îmbunătăţire semnificativă faţă de haloperidol.
Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, la pacienţi adulţi cu schizofrenie
cronică stabilizaţi clinic, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a frecvenţei
recăderilor: 34 % în grupul tratat cu aripiprazol şi 57 % în grupul placebo.
Creştere în greutate
În studiile clinice, aripiprazolul nu a dovedit că induce creşteri în greutate relevante clinic. Într-un
studiu dublu orb, multinaţional, controlat cu olanzapină, cu durata de 26 săptămâni, privind
schizofrenia, în care au fost incluşi 314 pacienţi adulţi şi al cărui obiectiv principal a fost creşterea în
greutate, un număr semnificativ mai mic de pacienţi au prezentat o creştere în greutate de cel puţin 7
% peste valoarea iniţială (de exemplu: o creştere de cel puţin 5,6 kg pentru o valoare medie a greutăţii
iniţiale de aproximativ 80,5 kg) cu aripiprazol (n = 18 sau 13 % din pacienţii evaluabili), comparativ
cu olanzapina (n = 45 sau 33 % din pacienţii evaluabili).
Parametrii lipidici
Într-o analiză cumulată a parametrilor lipidici din studii clinice controlate cu placebo, la adulţi, nu s-a
demonstrat că aripiprazolul induce alterări clinice relevante ale concentraţiilor de colesterol total,
trigliceride, HDL şi LDL.
- Colesterolul total: incidenţa schimbărilor în concentraţii de la normal (< 5,18 mmol/l) la
crescute (≥ 6,22 mmol/l) a fost de 2,5 % pentru aripiprazol şi 2,8 % pentru placebo, iar deviaţia
13
medie faţă de referinţă a fost de -0,15 mmol/l (IÎ 95 %: -0,182, -0,115) pentru aripiprazol şi -
0,11 mmol/l (IÎ 95 %: -0,148, -0,066) pentru placebo.
- Trigliceridele preprandiale: incidenţa schimbărilor în concentraţii de la normal (< 1,69 mmol/l)
la crescute (≥ 2,26 mmol/l) a fost de 7,4 % pentru aripiprazol şi 7,0 % pentru placebo, iar
deviaţia medie faţă de referinţă a fost de -0,11 mmol/l (IÎ 95 %: -0,182, -0,046) pentru
aripiprazol şi -0,07 mmol/l (IÎ 95 %: -0,148, 0,007) pentru placebo.
- HDL: incidenţa schimbărilor în concentraţii de la normal (≥ 1,04 mmol/l) la scăzute (< 1,04
mmol/l) a fost 11,4 % pentru aripiprazol şi 12,5 % pentru placebo, iar deviaţia medie faţă de
referinţă a fost -0,03 mmol/l (IÎ 95 %: -0,046, -0,017) pentru aripiprazol şi -0,04 mmol/l (IÎ 95
%: -0,056, -0,022) pentru placebo.
- LDL preprandial: incidenţa schimbărilor în concentraţii de la normal (< 2,59 mmol/l) la crescute
(≥ 4,14 mmol/l) a fost 0,6 % pentru aripiprazol şi 0,7 % pentru placebo, iar deviaţia medie faţă
de referinţă a fost -0,09 mmol/l (IÎ 95 %: -0,139, -0,047) pentru aripiprazol şi -0,06 mmol/l (IÎ
95 %: -0,116, -0,012) pentru placebo.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I
În două studii controlate cu placebo, cu doză flexibilă, în monoterapie, cu durata de 3 săptămâni, care
au inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, aripiprazolul a
demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo prin reducerea simptomelor maniacale după 3
săptămâni. Aceste studii au inclus pacienţi cu sau fără trăsături psihotice, cu sau fără ciclizare rapidă.
Într-un studiu controlat cu placebo, în monoterapie, cu doză fixă, cu durata de 3 săptămâni care a
inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, aripiprazolul a eşuat în a
demonstra eficacitate superioară faţă de placebo.
În două studii controlate cu placebo şi controlate activ, în monoterapie, cu durata de 12 săptămâni, la
pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, cu sau fără trăsături psihotice,
aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo în a treia săptămână şi o
menţinere a efectului comparativ cu litiu sau haloperidolul în săptămâna a 12-a. Aripiprazolul a
demonstrat, de asemenea, o proporţie comparabilă de pacienţi cu remisie simptomatică de la manie
decât a demonstrat litiul sau haloperidolul în săptămâna a 12-a.
Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni care a inclus pacienţi cu episod maniacal
sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, cu sau fără trăsături psihotice, care au fost parţial non-
responsivi la tratamentul cu litiu sau valproat pentru 2 săptămâni la concentraţii plasmatice
terapeutice, adăugarea aripiprazolului ca tratament adjuvant, a avut ca rezultat o eficacitate superioară
în reducerea simptomelor maniacale, comparativ cu monoterapia cu litiu sau valproat.
Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 26 săptămâni, urmat pe o perioadă de prelungire de 74
săptămâni, la pacienţii maniacali aflaţi în remisie după tratament cu aripiprazol în timpul unei faze de
stabilizare înainte de randomizare, aripiprazolul a demonstrat superioritate comparativ cu placebo în
prevenirea recurenţei tulburării bipolare, în principal în prevenirea recurenţei maniei, dar a eşuat în a
demonstra superioritatea faţă de placebo în prevenirea recurenţei depresiei.
Într-un studiu clinic controlat cu placebo cu durata de 52 săptămâni, efectuat la pacienţi cu tulburare
bipolară I cu episod maniacal curent sau mixt care au atins rem
isie susţinută (Scoruri totale Y-MRS şi
MADRS ≤ 12) trataţi cu aripiprazol (10 mg/zi până la 30 mg/zi) ca adjuvant la tratamentul cu litiu sau
valproat timp de 12 săptămâni consecutive, tratamentul adjuvant cu aripiprazol a demonstrat
superioritate comparativ cu placebo cu o scădere a riscului cu 46 % (rata de risc de 0,54) în prevenirea
recurenţei tulburării bipolare şi cu o scădere a riscului cu 65 % (rata de risc de 0,35) în prevenirea
recurenţei episodului maniacal comparativ cu tratamentul adjuvant cu placebo, dar a eşuat în a
demonstra superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenţei episodului depresiv.
Tratamentul adjuvant cu aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo la măsurarea
obiectivului secundar, scorul privind severitatea bolii CGI-BP (manie).
În acest studiu clinic, de tip deschis, pacienţii au fost repartizaţi de către investigatori pe monoterapie
fie cu litiu sau cu valproat pentru a determina lipsa de răspuns parţial. Pacienţii au fost stabilizaţi timp
de 12 săptămâni consecutive cu aripiprazol în asociere cu acelaşi stabilizator de dispoziţie.
Pacienţii stabilizaţi au fost apoi randomizaţi pentru a continua tratamentul cu acelaşi stabilizator de
dispoziţie cu dublu orb aripiprazol sau placebo. În faza de randomizare au fost evaluate patru
subgrupuri de stabilizatori de dispoziţie: aripiprazol + litiu; aripiprazol + valproat; placebo + litiu;
placebo + valproat.
14
Ratele Kaplan-Meier pentru recurenţa oricărui episod de modificare a dispoziţie pentru braţul cu
tratament adjuvant au fost de 16 % la pacienţii trataţi cu aripiprazol + litiu şi 18 % la pacienţii trataţi
cu aripiprazol + valproat comparativ cu 45 % la pacienţii trataţi cu placebo + litiu şi 19 % la pacienţii
trataţi cu placebo + valproat.
Copii şi adolescenţi
Schizofrenia la adolescenţi
Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni, în care au fost incluşi 302 pacienţi
adolescenţi cu schizofrenie (13-17 ani), prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea de
aripiprazol a fost asociată cu ameliorări semnificativ statistic mai mari ale simptomelor psihotice
comparativ cu administrarea de placebo.
Într-o sub-analiză la pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani, reprezentând 74 % din
populaţia totală înrolată, menţinerea efectului a fost observată pe parcursul studiului deschis extins cu
durata de 26 săptămâni.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I la copii şi adolescenţi
Aripiprazolul a fost studiat într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 30 săptămâni, în care au
fost incluşi 296 copii şi adolescenţi (10-17 ani), care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru tulburarea
bipolară I cu episoade maniacale sau mixte cu sau fără caracteristici psihotice şi care au avut scorul Y-
MRS ≥20 la momentul iniţial. Dintre pacienţii incluşi în analiza primară privind eficacitatea, 139
pacienţi au fost diagnosticaţi cu ADHD asociată (Attention deficit hyperactivity disorder - tulburare
hiperkinetică cu deficit de atenţie).
Aripiprazolul a fost superior placebo în ceea ce priveşte modificările faţă de momentul iniţial la
săptămâna 4 şi la săptămâna 12 pe scorul Y-MRS total. Într-o analiză post-hoc, îmbunătăţirea faţă de
placebo a fost mai importantă la pacienţii cu comorbiditate asociată ADHD comparativ cu grupul fără
ADHD, în cazul în care nu a existat nicio diferenţă comparativ cu placebo. Prevenirea recurenţei nu a
fost stabilită.
Tabel 1: Îmbunătăţirea medie faţă de valoarea iniţială a scorului YMRS prin comorbiditate
psihică
Comorbidităţi psihice Săptămâna
4 Săptămâna
12 ADHD Săptămâna
4 Săptămâna
12
Aripiprazol 10 mg (n =
48) 14,9 15,1 Aripiprazol 10
mg (n = 44) 15,2 15,6
Aripiprazol 30 mg (n =
51) 16,7 16,9 Aripiprazol 30
mg (n = 48) 15,9 16,7
Placebo (n = 52)a 7,0 8,2 Placebo (n = 47)b 6,3 7,0
Fără comorbidităţi
psihice Săptămâna
4 Săptămâna
12 Fără ADHD Săptămâna
4 Săptămâna
12
Aripiprazol 10 mg (n =
27) 12,8 15,9 Aripiprazol 10
mg (n = 37) 12,7 15,7
Aripiprazol 30 mg (n =
25) 15,3 14,7 Aripiprazol 30
mg (n = 30) 14,6 13,4
Placebo (n = 18) 9,4 9,7 Placebo (n = 25) 9,9 10,0 a n = 51 la săptămâna 4 b n = 46 la săptămâna 4
Cele mai frecvente
reacţii adverse tratament-emergente printre pacienţii trataţi cu doza de 30 mg au
fost tulburări extrapiramidale (28,3 %), somnolenţă (27,3 %), cefalee (23,2 %) şi greaţă (14,1 %).
Creşterea medie în greutate în cele 30 săptămâni de tratament a fost de 2,9 kg comparativ cu 0,98 kg la
pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Iritabilitatea asociată cu tulburarea autistă la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)
15
Aripiprazolul a fost studiat la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani în două studii clinice
controlate cu placebo cu durata de 8 săptămâni [o doză flexibilă (2-15 mg/zi) şi o doză fixă (5, 10, sau
15 mg/zi)] şi într-un studiu deschis cu durata de 52 săptămâni. În aceste studii, doza iniţială a fost de 2
mg/zi, crescută la 5 mg/zi după o săptămână, şi crescută săptămânal cu 5 mg/zi până la doza ţintă.
Peste 75 % dintre pacienţi au avut vârsta mai mică de 13 ani. Aripiprazolul a demonstrat eficacitate
superioară din punct de vedere statistic comparativ cu placebo pe subscala de iritabilitate a listei de
verificare a comportamentului aberant. Cu toate acestea, relevanţa clinică a acestei constatări nu a fost
stabilită. Profilul de siguranţă a inclus creşterea în greutate şi modificări ale concentraţiilor de
prolactină. Durata studiului de siguranţă pe termen lung a fost limitată la 52 săptămâni. În studiile
globale, incidenţa concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml)
printre pacienţii trataţi cu aripiprazol a fost de 27/46 (58,7 %) şi, respectiv, 258/298 (86,6 %). În
studiile clinice controlate cu placebo, creşterea medie în greutate a fost de 0,4 kg pentru placebo şi 1,6
kg pentru aripiprazol.
Aripiprazolul a fost, de asemenea, studiat într-un studiu clinic cu tratament de întreţinere de lungă
durată, controlat cu placebo. După o perioadă de stabilizare cu durata de 13-26 săptămâni cu tratament
cu aripiprazol (2-15 mg/zi), la pacienţii care au prezentat un răspuns stabil fie a fost menţinut
tratamentul cu aripiprazol, fie s-a administrat placebo pentru următoarele 16 săptămâni. Ratele
Kaplan-Meier de recădere la săptămâna 16 au fost de 35 % pentru aripiprazol şi 52 % pentru placebo;
rata de risc pentru recădere pe parcursul celor 16 săptămâni (aripiprazol/placebo) a fost 0.57 (diferenţă
nesemnificativă din punct de vedere statistic). Creşterea medie în greutate pe parcursul fazei de
stabilizare (până la 26 săptămâni) cu tratament cu aripiprazol a fost de 3,2 kg şi o creştere medie
ulterioară de 2,2 kg pentru aripiprazol, comparativ cu 0,6 kg pentru placebo, a fost observată în faza a
doua (16 săptămâni) a studiului. Simptomele extrapiramidale au fost raportate în special în timpul
fazei de stabilizare, la 17 % dintre pacienţi, dintre care tremorul a reprezentat 6,5 %.
Ticuri asociate cu sindromul Tourette la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)
Eficacitatea aripiprazolului a fost studiată la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n =
99, placebo: n = 44) în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8
săptămâni, utilizând un design cu grup de tratament cu doză fixă bazată pe greutate, într-un interval de
doze cuprins între 5 mg/zi şi 20 mg/zi şi cu o doză iniţială de 2 mg. Pacienţii au avut vârsta cuprinsă
între 7 şi 17 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 30 al Scorului total al ticurilor pe Scala Yale
privind severitatea globală a ticurilor (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity Scale - TTS-
YGTSS) la evaluarea iniţială. Aripiprazolul a arătat o îmbunătăţire a punctajului TTS-YGTSS ca
modificare faţă de evaluarea iniţială la nivelul Săptămânii 8, în valoare de 13,35 pentru grupul cu doză
mică (5 mg sau 10 mg) şi de 16,94 pentru grupul cu doză mare (10 mg sau 20 mg), comparativ cu o
îmbunătăţire de 7,09 la grupul cu placebo.
Eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n
= 29) a fost, de asemenea, evaluată în cazul administrării unei doze flexibile, într-un interval cuprins
între 2 mg/zi şi 20 mg/zi, cu o doză iniţială de 2 mg, în cadrul unui studiu cu durata de 10 săptămâni,
randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfăşurat în Coreea de Sud. Pacienţii au avut vârsta
cuprinsă între 6 şi 18 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 29 al TTS-YGTSS la evaluarea iniţială.
Aripiprazolul a arătat o îmbunătăţire de 14,97 a punctajului TTS-YGTSS ca modificare faţă de
evaluarea iniţială la nivelul Săptămânii 10, comparativ cu o îmbunătăţire de 9,62 la grupul cu
administrare de placebo.
În ambele studii de scurtă durată, relevanţa clinică a constatărilor referitoare la eficacitate nu a fost
determinată, luând în considerare magnitudinea efectului tratamentului comparativ cu efectul
substanţial al placebo şi efectele neclare legate de funcţionarea psiho-socială. Nu sunt disponibile date
cu privire la eficacitatea şi siguranţa pe durată îndelungată a aripiprazolului în această tulburare
fluctuantă.
Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu aripiprazol la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul
schizofreniei şi în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
16
Absorbţie
Aripiprazolul este bine absorbit, atingând concentraţiile plasmatice maxime în decurs de 3-5 ore după
administrarea dozei. Aripiprazolul suferă metabolizări pre-sistemice minime. Biodisponibilitatea orală
absolută a comprimatelor este de 87 %. Alimentele cu conţinut mare de lipide nu influenţează
farmacocinetica aripiprazolului.
Distribuţie
Aripiprazolul se distribuie larg în organism, cu un volum aparent de distribuţie de 4,9 l/kg, indicând
distribuţie extravasculară în proporţie mare. La concentraţii terapeutice, aripiprazolul şi dehidro-
aripiprazolul se leagă în proporţie de peste 99 % de proteinele plasmatice, în special de albumină.
Metabolizare
Aripiprazolul este metabolizat în proporţie mare de către ficat în special prin trei căi de
biotransformare: dehidrogenare, hidroxilare şi N-dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele
CYP3A4 şi CYP2D6 sunt responsabile de dehidrogenarea şi hidroxilarea aripiprazolului, iar N-
dezalchilarea este catalizată de CYP3A4. Aripiprazolul este partea de medicament predominantă în
circulaţia sistemică. La starea de echilibru, dehidro-aripiprazolul, metabolitul activ, reprezintă
aproximativ 40 % din ASC a aripiprazolului în plasmă.
Eliminare
Pentru aripiprazol, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 75 ore
la cei care metabolizează în proporţie mare CYP2D6 şi de aproximativ 146 ore la cei care
metabolizează puţin CYP2D6.
Clearance-ul total al aripiprazolului este de 0,7 ml/min/kg, fiind predominant hepatic.
După administrarea unei doze unice orale de aripiprazol marcat radioactiv cu [14C], aproximativ 27%
din radioactivitatea administrată a fost regăsită în urină şi aproximativ 60 % în materiile fecale. Mai
puţin de 1 % din aripiprazolul netransformat a fost excretat în urină şi aproximativ 18 % a fost regăsit
netransformat în materiile fecale.
Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica aripiprazolului şi a dehidro-aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu vârsta între 10 şi
17 ani a fost similară cu cea de la adulţi după corectarea diferenţelor de greutate.
Persoane vârstnice
Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi în vârstă şi cei tineri şi
niciun efect detectabil al vârstei în analizele farmacocinetice populaţionale, la pacienţii cu
schizofrenie.
Sex
Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi de sex masculin şi cei de
sex feminin şi niciun efect detectabil al sexului în analizele farmacocinetice populaţionale, la pacienţii
cu schizofrenie.
Fumatul şi rasa
Evaluarea farmacocinetică populaţională nu a relevat diferenţe semnificative clinic legate de rasă sau
efecte determinate de fumat asupra farmacocineticii aripiprazolului.
Insuficienţă renală
Caracteristicile farmacocinetice ale aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului sunt similare la pacienţii
cu afecţiuni renale severe, comparativ cu subiecţii sănătoşi tineri.
Insuficienţă hepatică
Un studiu monodoză la subiecţi cu grade variabile de ciroză hepatică (Child-Pugh clasele A, B şi C)
nu a relevat un efect semnificativ al insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii aripiprazolului şi
17
dehidro-aripiprazolului, dar studiul a inclus numai 3 pacienţi cu ciroză hepatică de clasa C, insuficient
pentru a trage concluzii despre capacitatea lor metabolică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
Efecte toxicologice semnificative s-au observat numai la doze sau expuneri suficient de mult peste
doza sau expunerea maximă la om, indicând faptul că aceste efecte au fost limitate sau fără relevanţă
pentru utilizarea clinică. Acestea au inclus: toxicitate corticosuprarenaliană dependentă de doză
(acumularea pigmentului lipofuscină şi/sau pierdere de celule parenchimatoase) la şobolan după 104
săptămâni, la doze de 20-60 mg/kg şi zi (de 3-10 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la
doza maximă recomandată la om) şi creşterea carcinoamelor corticosuprarenaliene şi
adenoamelor/carcinoamelor corticosuprarenaliene combinate la şobolani femele la 60 mg/kg şi zi (de
10 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza maximă recomandată la om). La femelele
de şobolan, expunerea nontumorigenă a fost de 7 ori mai mare decât expunerea la om la dozele
recomandate.
La maimuţă, un efect suplimentar observat a fost colelitiaza, consecinţă a precipitării sulfat-
conjugaţilor metaboliţilor hidroxi ai aripiprazolului în bilă după administrarea orală repetată de doze
de 25-125 mg/kg şi zi (de 1-3 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza clinică sau de
16-81 ori doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m2). Cu toate acestea, la om, într-un
studiu cu durata de 39 săptămâni, concentraţiile sulfat-conjugaţilor hidroxi-aripiprazolului în bilă la
cea mai mare doză propusă, 30 mg pe zi, au reprezentat cel mult 6 % din concentraţiile din bilă găsite
la maimuţă, iar la testarea solubilităţii in vitro sunt mult sub limita lor (6 %).
În studii cu doze repetate la şobolani şi câini juvenili, profilul de toxicitate al aripiprazolului a fost
comparabil cu cel observat la animalele adulte, şi nu a existat nicio dovadă de neurotoxicitate sau de
reacţii adverse asupra dezvoltării.
Pe baza rezultatelor unei game largi de teste standard de genotoxicitate, aripiprazolul a fost considerat
non-genotoxic. Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea în studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere. La şobolan, la doze determinând expuneri subterapeutice (pe baza ASC) şi la iepure, la
doze determinând expuneri de 3-11 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza clinică
maximă recomandată, s-a observat toxicitate asupra dezvoltării, incluzând osificare fetală întârziată
dependentă de doză şi posibile efecte teratogene. Toxicitate maternă a apărut la doze similare celor
care determină toxicitate asupra dezvoltării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb
Oxid galben de fer (E172) (doar 15 mg)
Oxid roșu de fer (E172) (doar 10 mg + 30 mg)
Hidroxipropilceluloză
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
18
3 ani
Flacon din PEÎD [10/15/30 mg]
Perioada de valabilitate după prima deschidere: 6 luni.
6.4 Precauţii special pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al
Blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate din OPA-Al-PVC/Al.
[10 mg]
Cutii a câte 7, 7 x 1, 14, 14 x 1, 28, 28 x 1, 30, 49, 56, 56 x 1, 60, 98, 98 x 1 și 100 comprimate.
[15 mg]
Cutii a câte 7, 7 x 1, 14, 14 x 1, 28, 28 x 1, 30, 49, 56, 56 x 1, 60, 98, 98 x 1 și 100 comprimate.
[20 mg]
Cutii a câte 7, 7 x 1, 14, 14 x 1, 28, 28 x 1, 30, 49, 56, 56 x 1, 98 și 98 x 1 comprimate.
[30 mg]
Cutii a câte 7, 7 x 1, 14, 14 x 1, 28, 28 x 1, 30, 49, 56, 56 x 1, 60, 98, 98 x 1 și 100 comprimate.
[10/15/30 mg]
Flacoane din PEÎD cu capac din PP și cu desicant.
Mărimea ambalajului: 100 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7852/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14 -15
7853/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15
7854/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12
7855/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
19
Autorizare - Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Aripiprazol Teva 10 mg comprimate
Aripiprazol Teva 15 mg comprimate
Aripiprazol Teva 20 mg comprimate
Aripiprazol Teva 30 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conține aripiprazol 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză 59 mg pe comprimat.
Fiecare comprimat conține aripiprazol 15 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză 88,5 mg pe comprimat.
Fiecare comprimat conține aripiprazol 20 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză 118 mg pe comprimat.
Fiecare comprimat conține aripiprazol 30 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză 177 mg pe comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
[10 mg]
Comprimate oblongi, de culoare roz până la roz deschis, marcate cu “10” pe una dintre fețe și cu o
linie mediană pe cealaltă față. Dimensiunile sunt 8,1 mm x 4,5 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
[15 mg]
Comprimate rotunde, plate, cu margini teşite, de culoare galben deschis, marcate cu “15” pe una dintre
fețe și cu o linie mediană pe cealaltă față. Diametrul este de 7,1 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
[20 mg]
Comprimate în formă de capsulă, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă sau crem deschis,
marcate cu “20” pe una dintre fețe și cu o linie mediană pe cealaltă față. Dimensiunile sunt 10,7 mm x
5,3 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
2
[30 mg]
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz până la roz deschis, marcate cu “30” pe una dintre fețe
și cu o linie mediană pe cealaltă față. Diametrul este de 9 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Aripiprazol Teva este indicat pentru tratamentul schizofreniei la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15
ani şi peste.
Aripiprazol Teva este indicat pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe în
tulburarea bipolară I şi pentru prevenirea unui nou episod maniacal la adulţi care au avut episoade
predominant maniacale şi au răspuns la tratamentul cu aripiprazol (vezi pct. 5.1).
Aripiprazol Teva este indicat pentru tratamentul cu durată de până la 12 săptămâni al episoadelor
maniacale moderate până la severe în tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste
(vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Schizofrenie
Doza iniţială recomandată de aripiprazol este de 10 sau 15 mg pe zi, cu o doză de întreţinere de 15 mg
pe zi, administrată după o schemă terapeutică în priză unică, fără legătură cu mesele.
Aripiprazolul este eficace în doze cuprinse între 10 şi 30 mg pe zi. Nu s-a demonstrat creşterea
eficacităţii la doze mai mari decât doza zilnică de 15 mg, cu toate că unii pacienţi pot prezenta
beneficii la o doză mai mare. Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 30 mg.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară I
Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului cu aripiprazol este de 15 mg administrată o dată pe zi,
indiferent de orarul meselor, ca monoterapie sau ca tratament asociat (vezi pct. 5.1). Anumiţi pacienţi
pot beneficia de o doză mai mare. Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească 30 mg.
Prevenirea recurenţei episoadelor maniacale în tulburarea bipolară I
Pentru prevenirea recurenţei episoadelor maniacale la pacienţii la care s-a administrat aripiprazol în
monoterapie sau tratament asociat, se continuă tratamentul cu aceeaşi doză. Ajustarea dozei zilnice,
inclusiv reducerea dozei, trebuie luată în considerare pe baza stării clinice.
Copii şi adolescenţi
Schizofrenia la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste
Doza recomandată de aripiprazol este de 10 mg/zi administrată după un regim terapeutic o dată pe zi,
indiferent de orarul meselor. Tratamentul trebuie iniţiat cu 2 mg (utilizând, de exemplu, soluţie orală)
pentru 2 zile şi ajustat la 5 mg pentru încă 2 zile pentru a obţine doza zilnică recomandată de 10 mg.
Când este necesar, creşterile dozelor următoare trebuie administrate în trepte de 5 mg, fără a depăşi
doza maximă zilnică de 30 mg (vezi pct. 5.1).
Aripiprazolul este eficient la o doză cuprinsă între 10-30 mg/zi. Eficacitatea mărită la doze mai mari
decât doza zilnică de 10 mg nu a fost demonstrată, cu toate că unii pacienţi pot avea un beneficiu de la
o doză mai mare.
3
Aripiprazolul nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu schizofrenie cu vârsta sub 15 ani din
cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Episoadele maniacale din tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste
Doza recomandată de aripiprazol este de 10 mg/zi administrată după o schemă terapeutică în priză
unică, fără legătură cu mesele. Tratamentul trebuie început cu o doză de 2 mg (utilizând, de exemplu,
soluţie orală) timp de 2 zile, crescând apoi doza la 5 mg pentru încă 2 zile pentru a ajunge la doza
zilnică recomandată de 10 mg.
Durata tratamentului trebuie să fie cea minim necesară pentru controlul simptomelor şi nu trebuie să
depăşească 12 săptămâni. Nu a fost demonstrată eficacitate crescută la doze mai mari decât o doză
zilnică de 10 mg, iar o doză zilnică de 30 mg este asociată cu o incidenţă semnificativ mai mare a
reacţiilor adverse importante, inclusiv evenimente asociate SEP, somnolenţă, fatigabilitate şi creştere
în greutate (vezi pct. 4.8). Dozele mai mari de 10 mg/zi trebuie, prin urmare, să fie utilizate numai în
cazuri excepţionale şi cu monitorizare clinică atentă (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Pacienţii mai tineri au un risc crescut de a prezenta reacţii adverse asociate cu aripiprazol. Prin urmare,
aripiprazolul nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu vârsta sub 13 ani (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Iritabilitate asociată cu tulburarea autistă: siguranţa şi eficacitatea aripiprazolului la copii şi
adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la
pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Ticuri asociate cu sindromul Tourette: siguranţa şi eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi
cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise
la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, datele disponibile sunt insuficiente pentru a stabili
recomandări. La aceşti pacienţi, dozajul trebuie condus cu atenţie. Cu toate acestea, doza zilnică
maximă de 30 mg trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct.
5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Persoane vârstnice
Nu s-a stabilit eficacitatea aripiprazolului în tratamentul schizofreniei şi a tulburării bipolare I la
pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste. Din cauza sensibilităţii mai mari a acestei populaţii, trebuie luată
în considerare o doză iniţială mai mică, atunci când factorii clinici o justifică (vezi pct. 4.4).
Sex
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii de sex feminin, comparativ cu pacienţii de sex masculin
(vezi pct. 5.2).
Statutul de fumător
Având în vedere calea de metabolizare a aripiprazolului, la fumători nu este necesară ajustarea dozei
(vezi pct. 4.5).
Ajustarea dozei din cauza interacţiunilor
În cazul administrării concomitente de inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 sau CYP2D6 cu
aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusă. Atunci când inhibitorii izoenzimei CYP3A4 sau
CYP2D6 sunt retraşi din tratamentul asociat, doza de aripiprazol trebuie crescută (vezi pct. 4.5).
În cazul administrării concomitente de inductori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 cu aripiprazol, doza de
aripiprazol trebuie crescută. Atunci când inductorii izoenzimei CYP3A4 sunt retraşi din tratamentul
asociat, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată (vezi pct. 4.5).
4
Mod de administrare
Comprimatele se administrează oral.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului antipsihotic, îmbunătăţirea stării clinice a pacientului se poate produce după
câteva zile până la câteva săptămâni. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pe parcursul acestei perioade.
Risc suicidar
Apariţia comportamentului suicidar este inerent în cazul afecţiunilor psihotice şi a tulburărilor de
dispoziţie şi în unele cazuri s-a raportat precoce după iniţierea sau schimbarea terapiei antipsihotice,
inclusiv a tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Tratamentul antipsihotic trebuie însoţit de
supraveghere atentă a pacienţilor cu risc crescut. Rezultatele unui studiu epidemiologic au sugerat că
nu există un risc crescut de suicid cu aripiprazol comparativ cu alte antipsihotice, la pacienţii adulţi cu
schizofrenie sau tulburare bipolară. Nu există suficiente date la copii şi adolescenţi pentru a evalua
acest risc la pacienţii mai tineri (cu vârsta sub 18 ani), dar există dovezi că riscul de suicid persistă
după primele 4 săptămâni de tratament pentru medicamentele antipsihotice atipice, inclusiv
aripiprazol.
Tulburări cardiovasculare
La pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (antecedente de infarct miocardic sau boală cardiacă
ischemică, insuficienţă cardiacă sau tulburări de conducere), afecţiuni cerebrovasculare, condiţii care
predispun la hipotensiune arterială (deshidratări, hipovolemie şi tratament cu medicamente
antihipertensive) sau hipertensiune arterială, inclusiv forma cu evoluţie accelerată sau malignă,
aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie.
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) după administrarea medicamentelor
antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru
TEV, toţi factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificaţi înaintea şi în timpul tratamentului cu
aripiprazol şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Tulburări de conducere
Incidenţa intervalului QT prelungit în studiile clinice cu aripiprazol a fost comparabilă cu placebo. La
pacienţii cu istoric familial de QT prelungit, ca şi în cazul altor antipsihotice, aripiprazolul trebuie
utilizat cu precauţie.
Dischinezie tardivă
În studiile clinice cu durata de cel mult un an, au existat raportări mai puţin frecvente de dischinezie
determinată de tratamentul cu aripiprazol. Dacă la pacienţii trataţi cu aripiprazol apar semne şi
simptome de dischinezie tardivă, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea
administrării. Aceste simptome se pot agrava temporar sau chiar pot să apară după întreruperea
tratamentului.
Alte simptome extrapiramidale
În studiile clinice cu aripiprazol efectuate la copii şi adolescenţi, au fost observate acatizia şi
parkinsonismul. Dacă apar semne şi simptome ale altor SEP la un pacient aflat în tratament cu
aripiprazol, trebuie luate în considerare reducerea dozei şi monitorizarea clinică atentă.
Sindrom neuroleptic malign (SNM)
SNM este un sindrom complex, potenţial letal, asociat administrării medicamentelor antipsihotice. În
studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri rare de SNM. Manifestările
clinice ale SNM sunt hiperpirexia, rigiditatea musculară, alterarea statusului mental şi semne de
instabilitate vegetativă (puls neregulat sau tensiune arterială oscilantă, tahicardie, diaforeză şi tulburări
5
cardiace de ritm). Alte semne pot include creşterea valorii creatin fosfokinazei, mioglobinurie
(rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Cu toate acestea, s-au raportat creşteri ale creatin
fosfokinazei şi rabdomioliză, nu neapărat în asociere cu SNM. Dacă un pacient dezvoltă semne şi
simptome caracteristice pentru SNM sau prezintă febră foarte mare, inexplicabilă, fără alte manifestări
clinice de SNM, trebuie întreruptă administrarea tuturor medicamentelor antipsihotice, inclusiv a
aripiprazolului.
Convulsii
În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai puţin frecvente de
convulsii. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de tulburări
convulsive sau cu afecţiuni asociate cu convulsiile.
Pacienţi vârstnici cu psihoze asociate demenţei
Mortalitate crescută
În trei studii clinice controlate cu placebo (n = 938; vârsta medie: 82,4 ani; interval: 56-99 ani),
efectuate cu aripiprazol la pacienţi vârstnici cu psihoze asociate cu boala Alzheimer, pacienţii trataţi cu
aripiprazol au prezentat risc crescut de deces, comparativ cu placebo. La pacienţii trataţi cu
aripiprazol, frecvenţa decesului a fost de 3,5 %, comparativ cu 1,7 % în grupul placebo. Deşi cauzele
de deces au variat, majoritatea au fost fie de cauză cardiovasculară (de exemplu: insuficienţă cardiacă,
moarte subită), fie infecţioasă (de exemplu, pneumonie).
Reacţii adverse cerebrovasculare
În aceleaşi studii clinice, la pacienţi (vârsta medie: 84 ani; interval: 78-88 ani) s-au raportat reacţii
adverse cerebrovasculare (de exemplu: accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor),
incluzând decese. În ansamblu, în aceste studii, la 1,3 % dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol s-au
raportat reacţii adverse cerebrovasculare, comparativ cu 0,6 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat
placebo. Această diferenţă nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, într-unul dintre aceste
studii, un studiu cu doză fixă, la pacienţii trataţi cu aripiprazol a existat o relaţie semnificativă
dependentă de doză a reacţiilor adverse cerebrovasculare.
Aripiprazol Teva nu este indicat pentru tratamentul psihozelor asociate demenţei.
Hiperglicemie şi diabet zaharat
La pacienţii trataţi cu antipsihotice atipice, inclusiv cu aripiprazol, s-a raportat hiperglicemie, în unele
cazuri marcată şi asociată cu cetoacidoză şi comă hiperosmolară sau deces. Obezitatea şi antecedentele
familiale de diabet zaharat, sunt unii dintre factorii de risc ce poate predispune pacienţii la complicaţii
severe. În studiile clinice cu aripiprazol, nu au existat diferenţe semnificative între frecvenţele
incidenţei hiperglicemiei asociate reacţiilor adverse (incluzând diabetul zaharat) sau ale valorilor de
laborator anormale ale glicemiei, comparativ cu placebo. Nu este disponibil un risc precis estimat
pentru hiperglicemia asociată reacţiilor adverse la pacienţii trataţi cu aripiprazol şi alte antipsihotice
atipice, pentru a permite comparaţii directe. Pacienţii trataţi cu orice antipsihotice, incluzând
aripiprazol, trebuie supravegheaţi pentru a se observa semnele şi simptomele de hiperglicemie (cum
sunt: polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc
pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi regulat pentru a se observa reducerea controlului glucozei.
Hipersensibilitate
Similar altor medicamente, în timpul utilizării de aripiprazol pot să apară reacţii de hipersensibilitate,
caracterizate prin simptome alergice (vezi pct. 4.8).
Creşterea în greutate
Creşterea în greutate este frecvent întâlnită la pacienţii cu schizofrenie şi manie în tulburarea bipolară
din cauza co-morbidităţilor, a utilizării antipsihoticelor cunoscute a determina creşteri în greutate, a
stilului de viaţă dezordonat, şi poate determina complicaţii severe. În perioada post-autorizare, printre
pacienţii trataţi cu aripiprazol, a fost raportată creşterea în greutate. Atunci când este întâlnită, apare
mai ales la cei cu factori de risc semnificativi, precum antecedente de diabet zaharat, afecţiuni ale
tiroidei sau adenom de glandă pituitară. Nu s-a evidenţiat în studiile clinice că aripiprazolul induce
creşteri în greutate semnificative clinic la adulţi (vezi pct. 5.1). În studiile clinice efectuate la pacienţi
adolescenţi cu manie în tulburarea bipolară, s-a arătat că administrarea aripiprazolului este asociată cu
6
creştere în greutate după 4 săptămâni de tratament. Creşterea în greutate trebuie monitorizată la
pacienţii adolescenţi cu manie în tulburarea bipolară. În cazul în care creşterea în greutate este
semnificativă clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei (vezi pct. 4.8).
Disfagia
Tratamentul antipsihotic, inclusiv cu aripiprazol, s-a asociat cu afectarea motilităţii esofagiene şi
aspiraţie. Aripiprazolul şi alte substanţe antipsihotice active, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii
cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Dependenţa patologică de jocuri de noroc
După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de dependenţă patologică de jocuri de noroc în rândul
pacienţilor cărora li s-a prescris aripiprazol, indiferent dacă aceşti pacienţi au avut antecedente legate
de jocuri de noroc. Pacienţii cu antecedente de dependenţă patologică de jocuri de noroc pot avea un
risc crescut şi trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).
Pacienţi care prezintă ADHD
Cu toate că frecvenţa tulburării bipolare I asociată cu ADHD este mare, datele cu privire la siguranţă
în cazul utilizării concomitente a aripiprazolului şi stimulantelor sunt foarte limitate; prin urmare, se
recomandă prudenţă maximă atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent.
Excipient cu efect cunoscut
Comprimatele conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, de deficit
de lactază lapp sau de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece aripiprazolul este un antagonist al receptorilor α
1-adrenergici, poate să potenţeze efectul
anumitor antihipertensive.
Deoarece efectele principale ale aripiprazolului se exercită la nivel nervos central, este necesară
prudenţă când aripiprazolul este utilizat în asociere cu alcool etilic sau cu alte medicamente cu efecte
nervos centrale, caz în care se produce acelaşi tip de reacţii adverse, cum este sedarea (vezi pct. 4.8).
Trebuie avut grijă atunci când aripiprazolul este administrat împreună cu alte medicamente cunoscute
a determina prelungirea intervalului QT sau a afecta echilibrul electrolitic.
Potenţialul altor medicamente de a afecta aripiprazolul
Un inhibitor al secreţiei gastrice acide, famotidina, antagonist al receptorilor H2, reduce viteza
absorbţiei aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat relevant clinic.
Aripiprazolul este metabolizat prin multiple căi metabolice care implică enzimele CYP2D6 şi
CYP3A4, dar nu şi enzimele CYP1A. De aceea, pentru fumători nu este necesară ajustarea dozei.
Chinidină şi alţi inhibitori ai izoenzimei CYP2D6
Într-un studiu clinic la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al izoenzimei CYP2D6 (chinidina) a
crescut ASC a aripiprazolului cu 107 %, în timp ce C
max a rămas neschimbată. Valorile ASC şi Cmax
ale dehidro-aripiprazolului, metabolitul activ, au scăzut cu 32 %, respectiv cu 47 %. În cazul
administrării concomitente de aripiprazol cu chinidină, doza de aripiprazol trebuie redusă la
aproximativ o jumătate din doza prescrisă. Deoarece se aşteaptă ca alţi inhibitori potenţi ai izoenzimei
CYP2D6, cum sunt: fluoxetina şi paroxetina, să aibă efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare
ale dozei.
Ketoconazol şi alţi inhibitori ai izoenzimei CYP3A4
Într-un studiu clinic la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al izoenzimei CYP3A4 (ketoconazolul) a
crescut ASC şi C
max ale aripiprazolului cu 63 %, respectiv cu 37 %. Valorile ASC şi Cmax ale dehidro-
aripiprazolului au crescut cu 77 %, respectiv cu 43 %. La pacienţii care metabolizează lent prin
izoenzima CYP2D6, utilizarea concomitentă a inhibitorilor potenţi ai izoenzimei CYP3A4 poate
7
determina concentraţii plasmatice mai mari de aripiprazol, comparativ cu cele ale pacienţilor care
metabolizează rapid prin izoenzima CYP2D6. În cazul în care se are în vedere administrarea
concomitentă a ketoconazolului sau a altor inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 cu aripiprazol,
beneficiile potenţiale trebuie să depăşească eventualele riscuri pentru pacient. Dacă se administrează
ketoconozol concomitent cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ jumătate din
doza prescrisă. Deoarece se aşteaptă ca alţi inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4, cum sunt:
itraconazolul şi inhibitorii proteazei HIV, să prezinte efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare
ale dozei.
După întreruperea administrării unui inhibitor al izoenzimei CYP2D6 sau izoenzimei CYP3A4, dozele
de aripiprazol trebuie crescute la valorile anterioare iniţierii tratamentului concomitent.
Atunci când aripiprazolul este utilizat împreună cu inhibitori slabi de izoenzimă CYP3A4 (de
exemplu: diltiazem sau escitalopram) sau de izoenzimă CYP2D6, poate apărea o creştere moderată a
concentraţiei aripiprazolului.
Carbamazepină şi alţi inductori ai izoenzimei CYP3A4
După administrarea concomitentă a carbamazepinei, un inductor potent al izoenzimei CYP3A4,
mediile geometrice ale valorilor C
max şi ASC ale aripiprazolului au fost cu 68 %, respectiv cu 73 %
mai mici, comparativ cu valorile obţinute în cazul administrării aripiprazolului (30 mg) în
monoterapie. În mod similar, după administrarea concomitentă a carbamazepinei, pentru dehidro-
aripiprazol, mediile geometrice ale valorilor C
max şi ASC au fost cu 69 %, respectiv cu 71 % mai mici,
decât cele obţinute după monoterapie cu aripiprazol.
În cazul administrării concomitente de aripiprazol cu carbamazepină, doza de aripiprazol trebuie
dublată. Deoarece se aşteaptă ca alţi inductori potenţi ai
izoenzimei CYP3A4 (cum sunt: rifampicina,
rifabutina, fenitoina, fenobarbitalul, primidona, efavirenzul, nevirapina şi sunătoarea) să prezinte
efecte similare, trebuie aplicate creşteri similare ale dozei. După întreruperea administrării inductorilor
potenţi ai
izoenzimei CYP3A4, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată.
Valproat şi litiu
Atunci când fie litiul, fie valproatul au fost administrate concomitent cu aripiprazolul, nu s-a observat
nicio modificare semnificativă clinic a concentraţiilor de aripiprazol.
Sindromul serotoninergic
Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienţi trataţi cu aripiprazol, iar posibile semne
şi simptome ale acestui sindrom pot să apară în special în cazurile de utilizare concomitentă cu alte
medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) / inhibitori
ai recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), sau cu alte medicamente cunoscute a creşte
concentraţiile plasmatice ale aripiprazol (vezi pct. 4.8).
Potenţialul aripiprazolului de a afecta alte medicamente
În studiile clinice, doze de aripiprazol de 10-30 mg pe zi nu au prezentat un efect semnificativ asupra
metabolizării substraturilor izoenzimei CYP2D6 (raport dextrometorfan/3-metoximorfinan),
izoenzimei CYP2C9 (warfarină), izoenzimei CYP2C19 (omeprazol) şi izoenzimei CYP3A4
(dextrometorfan). În plus, in vitro, aripiprazolul şi dehidro-aripiprazolul nu au dovedit potenţial de
alterare a metabolizării mediate pe calea izoenzimei CYP1A2. De aceea, este puţin probabil ca
aripiprazolul să determine interacţiuni medicamentoase importante din punct de vedere clinic, mediate
de către aceste enzime.
Atunci când aripiprazolul s-a administrat concomitent, fie cu valproat, litiu sau lamotrigină, nu s-a
observat nicio modificare importantă clinic a concentraţiilor de valproat, litiu sau lamotrigină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii controlate, adecvate cu aripiprazol la femeile gravide. S-au raportat anomalii
congenitale; cu toate acestea, relaţia cauzală cu aripiprazolul nu a putut fi stabilită. Studiile la animale
8
nu pot exclude potenţialul toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Pacientele trebuie sfătuite să-şi
informeze medicul dacă devin gravide sau intenţionează să devină gravide în timpul tratamentului cu
aripiprazol. Din cauza informaţiilor insuficiente privind siguranţa la om şi a problemelor ridicate de
studiile privind reproducerea la animale, acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu
excepţia cazurilor în care beneficiile aşteptate justifică clar riscul potenţial pentru făt.
Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv aripiprazol) în timpul celui de-al treilea
trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de
întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat
agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare.
Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Aripiprazolul se elimină în laptele uman. Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze dacă utilizează
aripiprazol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ca şi în cazul altor antipsihotice, pacienţii trebuie avertizaţi să nu folosească utilaje periculoase,
inclusiv vehicule motorizate, până nu sunt siguri că aripiprazolul nu-i afectează defavorabil. Unii copii
şi adolescenţi cu tulburare bipolară I prezintă o incidenţă crescută a somnolenţei şi fatigabilităţii (vezi
pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice controlate cu placebo sunt: acatizie şi
greaţă, fiecare apărând la mai mult de 3 % dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol pe cale orală.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Următoarele reacţii adverse apar mai frecvent (≥ 1/100) decât cu placebo sau au fost identificate ca
reacţii adverse posibil relevante medical (*).
Frecvenţele prezentate mai jos sunt definite utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100 şi <
1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100).
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente: hiperprolactinemie
Tulburări psihice
Frecvente: nelinişte, insomnie, anxietate
Mai puţin frecvente: depresie*, hipersexualitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: tulburări extrapiramidale, acatizie, tremor, ameţeli, somnolenţă, sedare,
cefalee
Tulburări oculare
Frecvente: vedere încețoșată
Mai puţin frecvente: diplopie
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: tahicardie*
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică*
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: dispepsie, vărsături, greaţă, constipaţie, hipersecreţie salivară
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Frecvente: fatigabilitate
9
Descrierea anumitor reacţii adverse
Hiperprolactinemie
În studiile clinice pentru indicaţia (indicaţiile) aprobată (aprobate) şi în experienţa de după punerea pe
piaţă, în asociere cu administrarea de aripiprazol s-au observat atât o creştere, cât şi o scădere a
prolactinei serice, comparativ cu valoarea iniţială.
Simptome extrapiramidale (SEP)
Schizofrenie - într-un studiu controlat pe termen lung, cu durata de 52 săptămâni, pacienţii trataţi cu
aripiprazol au prezentat o incidenţă globală a SEP mai mică (25,8 %), incluzând parkinsonism,
acatizie, distonie şi diskinezie, comparativ cu cei trataţi cu haloperidol (57,3 %). Într-un studiu
controlat cu placebo pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 19 % pentru
pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 13,1 % pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Într-un alt
studiu controlat pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 14,8 % pentru
pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 15,1 % pentru pacienţii trataţi cu olanzapină.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I - într-un studiu controlat cu durata de 12 săptămâni,
incidenţa SEP a fost 23,5 % pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol, şi 53,3 % pentru pacienţii trataţi cu
haloperidol. Într-un alt studiu cu durata de 12 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 26,6 % la pacienţii
trataţi cu aripiprazol şi 17,6 % la cei trataţi cu litiu. În faza de menţinere pe termen lung, a unui studiu
placebo-controlat cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 18,2 % pentru pacienţii trataţi cu
aripiprazol şi 15,7 % pentru pacienţii trataţi cu placebo.
Acatizie
În studiile placebo controlate, incidenţa acatiziei la pacienţii cu boală bipolară a fost de 12,1 % cu
aripiprazol şi 3,2 % cu placebo. La pacienţii cu schizofrenie incidenţa acatiziei a fost de 6,2 % cu
aripiprazol şi 3,0 % cu placebo.
Distonie
Efect de clasă - Simptome de distonie, contracţii neobişnuite prelungite ale grupelor musculare, pot
apare la indivizii susceptibili, în timpul primelor zile de tratament. Simptomele distonice includ:
spasm al muşchilor gâtului, uneori progresând către contracturi ale musculaturii faringiene, dificultate
la înghiţire, dificultate în respiraţie, şi/sau protruzia limbii. Deşi aceste simptome pot să apară la
dozemici, ele apar mai frecvent şi cu severitate mai mare, la medicamente antipsihotice de primă
generaţie cu potenţial mare şi la doze mai mari. Se observă un risc crescut de distonie acută la bărbaţi
şi la grupele de vârstă mai tânără.
Comparaţia între aripiprazol şi placebo în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor care prezintă
modificări potenţiale semnificative clinic ale parametrilor de laborator uzuali şi lipidici (vezi pct. 5.1),
nu a evidenţiat diferenţe importante medical. Creşteri ale CPK (creatin fosfokinazei), în general,
tranzitorii şi asimptomatice, au fost observate la 3,5 % dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol,
comparativ cu 2,0 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Alte reacţii adverse
La pacienţii vârstnici cu demenţă, hiperglicemie şi diabet zaharat, reacţiile adverse cunoscute a fi
asociate cu tratamentul antipsihotic şi, de asemenea, raportate în timpul tratamentului cu aripiprazol
includ sindrom neuroleptic malign, diskinezie tardivă, convulsii, reacţii adverse cerebrovasculare şi
mortalitate crescută (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Schizofrenia la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste
Într-un studiu clinic controlat cu placebo, pe termen scurt, în care au fost incluşi 302 adolescenţi (13-
17 ani) cu schizofrenie, frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse au fost similare cu cele de la adulţi, cu
excepţia următoarelor reacţii care au fost raportate mai frecvent la adolescenţii trataţi cu aripiprazol
decât la adulţii trataţi cu aripiprazol (şi mult mai frecvent decât placebo): somnolenţă/sedare şi
10
tulburare extrapiramidală au fost raportate foarte frecvent (≥ 1/10) şi gură uscată, creşterea apetitului
alimentar şi hipotensiune arterială ortostatică au fost raportate frecvent (≥ 1/100 şi < 1/10).
Profilul de siguranţă într-un studiu deschis extins cu durata de 26 săptămâni a fost similar cu cel
observat în studiul clinic controlat cu placebo pe termen scurt.
La populaţia globală de adolescenţi cu schizofrenie (13-17 ani) cu expunere de până la 2 ani, incidenţa
concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) a fost de 29,5 % şi
respectiv 48,3 %.
La populaţia de adolescenţi (13-17 ani) cu schizofrenie expuşi la aripiprazol în doză de 5 până la 30
mg timp de maxim 72 de luni, incidenţa concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) şi
băieţi (< 2 ng/ml) a fost de 25,6% şi, respectiv, 45.0 %.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste
Frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse la adolescenţi cu tulburare bipolară 1 au fost similare celor
întâlnite la adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii: foarte frecvent (≥ 1/10) somnolenţă (23,0 %),
tulburări extrapiramidale (18,4 %), acatizie (16,0 %) şi fatigabilitate (11,8 %); şi frecvent (≥ 1/100 şi <
1/10) durere abdominală superioară, frecvenţă cardiacă crescută, greutate corporală crescută, apetit
alimentar crescut, spasme musculare şi dischinezie.
Următoarele reacţii adverse au avut o posibilă relaţie doză-răspuns: tulburări extrapiramidale
(incidenţele au fost 10 mg 9,1 %, 30 mg 28,8 %, placebo 1,7 %); şi acatizie (incidenţele au fost 10 mg
12,1 %, 30 mg 20,3 %, placebo 1,7 %).
Modificările medii privind greutatea corporală la adolescenţii cu tulburare bipolară I la 12 şi 30
săptămâni au fost de 2,4 kg şi 5,8 kg în cazul administrării de aripiprazol şi de 0,2 kg şi, respectiv, de
2,3 kg în cazul administrării de placebo.
La copii şi adolescenţi, somnolenţa şi fatigabilitatea au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
tulburare bipolară comparativ cu pacienţii cu schizofrenie.
La copiii şi adolescenţii (10-17 ani) cu tulburare bipolară cu durată de expunere de până la 30
săptămâni, incidenţa concentraţiilor plasmatice scăzute de prolactină la fete (< 3 ng/ml) a fost de
28,0% iar la băieţi (< 2 ng/ml) de 53,3 %.
După punerea pe piaţă
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cadrul supravegherii după punerea pe piaţă. Frecvenţa
acestor reacţii este considerată necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi
limfatice leucopenie, neutropenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar reacţii alergice (de exemplu: reacţie anafilactică, angioedem
inclusiv tumefiere a limbii, edem al limbii, edem facial, prurit sau
urticarie)
Tulburări endocrine hiperglicemie, diabet zaharat, cetoacidoză diabetică, comă
diabetică hiperosmolară
Tulburări metabolice şi de
nutriţie creşteri în greutate, scăderi în greutate, anorexie, hiponatremie
Tulburări psihice agitaţie, nervozitate, dependenţă patologică de jocuri de noroc;
tentativă de suicid, idei de suicid, sinucidere (vezi pct. 4.4),
agresivitate
Tulburări ale sistemului
nervos tulburări de vorbire, sindrom neuroleptic malign (SNM), convulsii
grand mal, sindrom serotoninergic
Tulburări cardiace Prelungire a intervalului QT, aritmii ventriculare, moarte subită,
stop cardiac, torsada vârfurilor, bradicardie
Tulburări vasculare sincopă, hipertensiune arterială, tromboembolism venos (inclusiv
embolism pulmonar şi tromboză venoasă profundă)
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale spasm orofaringean, laringospasm, pneumonie de aspiraţie
Tulburări gastro-intestinale pancreatită, disfagie, disconfort abdominal, disconfort gastric,
diaree
Tulburări hepatobiliare insuficienţă hepatică, icter, hepatită, creştere a valorii alanin
aminotransferazei (ALT), creştere a valorii aspartat
11
aminotransferazei (AST), creştere a valorii gama glutamil
transferazei (GGT), creştere a valorii fosfatazei alcaline
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat erupţii cutanate tranzitorii, reacţii de fotosensibilitate, alopecie,
hiperhidroză
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv rabdomioliză, mialgii, rigiditate
Tulburări renale şi ale căilor
urinare incontinenţă urinară, retenţie urinară
Condiţii în legătură cu
sarcina, perioada puerperală
şi perinatală sindrom de întrerupere la nou-născut (vezi pct. 4.6)
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului priapism
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare tulburări de reglare a temperaturii (de exemplu: hipotermie, febră),
dureri în piept, edeme periferice
Investigaţii diagnostice Creştere a valorii creatin fosfokinazei, creşterea glicemiei,
fluctuaţii ale glicemiei, creşterea procentului de hemoglobină
glicozilată
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
În studiile clinice şi experienţa post-autorizare, supradozajul după doză unică accidental sau
intenţionat numai cu aripiprazol s-a evidenţiat la pacienţi adulţi cu doze raportate estimate de până la
1260 mg, fără evenimente letale. Semnele şi simptomele posibil importante clinic observate au inclus
letargie, creşterea tensiunii arteriale, somnolenţă, tahicardie, greaţă, vărsături şi diaree. În plus, la copii
s-a raportat supradozaj accidental numai cu aripiprazol (în doze de până la 195 mg), fără evenimente
letale. Semnele şi simptomele clinice potenţial grave raportate includ somnolenţă, pierderea tranzitorie
a conştienţei şi simptome extrapiramidale.
Managementul supradozajului
Tratamentul supradozajului trebuie să se bazeze pe tratamentul de susţinere, menţinerea permeabilităţii
căilor respiratorii, oxigenoterapie şi ventilaţie şi tratamentul simptomatic. Trebuie avută în vedere
posibilitatea implicării unui tratament cu mai multe medicamente. De aceea, monitorizarea
cardiovasculară trebuie iniţiată imediat şi trebuie să includă monitorizare continuă electrocardiografică
pentru a detecta posibilele aritmii. După orice supradozaj confirmat sau suspectat cu aripiprazol,
supravegherea medicală şi monitorizarea atentă trebuie să continue până la recuperarea clinică a
pacientului.
Cărbunele activat (50 g), administrat după o oră de la ingestia aripiprazolului, scade C
max de
aripiprazol cu aproximativ 41 % şi ASC cu aproximativ 51 %, sugerând că acesta poate fi eficace în
tratamentul supradozajului.
Hemodializă
Cu toate că nu există informaţii cu privire la efectul hemodializei în tratamentul supradozajului cu
aripiprazol, este puţin probabil ca hemodializa să fie utilă în tratamentul supradozajului, deoarece
aripiprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
12
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Sistemul nervos; psiholeptice; antipsihotice; alte antipsihotice, codul ATC:
N05AX12
Mecanism de acţiune
Se presupune că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie şi în tulburarea bipolară I este mediată prin
intermediul unei combinaţii de efect agonist parţial la nivelul receptorilor dopaminergici D
2 şi
serotoninergici 5HT
1a şi de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2a. Aripiprazolul
a demonstrat proprietăţi antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergică şi proprietăţi
agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergică. In vitro, aripiprazolul a demonstrat
afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D
2 şi D3, serotoninergici 5HT1a şi 5HT2a şi
afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D
4, serotoninergici 5HT2c şi 5HT7, alfa-1
adrenergici şi histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de legare
pentru situsul de recaptare al serotoninei şi afinitate nesemnificativă pentru receptorii muscarinici.
Interacţiunea cu alţi receptori în afara subtipurilor de receptori dopaminergici şi serotoninergici poate
explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.
Doze de aripiprazol cuprinse între 0,5 şi 30 mg administrate o dată pe zi timp de 2 săptămâni la
subiecţi sănătoşi a determinat o reducere dependentă de doză a legării de raclopridă marcată cu
11C, un
ligand al receptorului dopaminergic D
2/D3, de la nivelul nucleului caudat şi putamen, detectat prin
tomografie cu emisie de pozitroni.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Schizofrenia
În trei studii pe termen scurt (4-6 săptămâni) controlate cu placebo în care au fost incluşi 1228 pacienţi
adulţi cu schizofrenie, prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea aripiprazolului s-a
asociat cu o ameliorare semnificativ statistic mai mare a simptomelor psihotice, comparativ cu
placebo.
Aripiprazolul este eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul continuării tratamentului la
pacienţii adulţi care au demonstrat un răspuns iniţial la tratament. Într-un studiu clinic controlat cu
haloperidol, proporţia pacienţilor care au răspuns la medicament şi au menţinut răspunsul la 52
săptămâni, a fost similară în ambele grupuri (aripiprazol 77 % şi haloperidol 73 %). Frecvenţa
generală de terminare a tratamentului a fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu aripiprazol (43
%), comparativ cu cei trataţi cu haloperidol (30 %). Scorurile actuale înregistrate pe scalele utilizate în
cadrul obiectivului secundar, incluzând PANSS şi Montgomery-Asberg Depression Rating Scale
(MADRS), au evidenţiat o îmbunătăţire semnificativă faţă de haloperidol.
Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, la pacienţi adulţi cu schizofrenie
cronică stabilizaţi clinic, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a frecvenţei
recăderilor: 34 % în grupul tratat cu aripiprazol şi 57 % în grupul placebo.
Creştere în greutate
În studiile clinice, aripiprazolul nu a dovedit că induce creşteri în greutate relevante clinic. Într-un
studiu dublu orb, multinaţional, controlat cu olanzapină, cu durata de 26 săptămâni, privind
schizofrenia, în care au fost incluşi 314 pacienţi adulţi şi al cărui obiectiv principal a fost creşterea în
greutate, un număr semnificativ mai mic de pacienţi au prezentat o creştere în greutate de cel puţin 7
% peste valoarea iniţială (de exemplu: o creştere de cel puţin 5,6 kg pentru o valoare medie a greutăţii
iniţiale de aproximativ 80,5 kg) cu aripiprazol (n = 18 sau 13 % din pacienţii evaluabili), comparativ
cu olanzapina (n = 45 sau 33 % din pacienţii evaluabili).
Parametrii lipidici
Într-o analiză cumulată a parametrilor lipidici din studii clinice controlate cu placebo, la adulţi, nu s-a
demonstrat că aripiprazolul induce alterări clinice relevante ale concentraţiilor de colesterol total,
trigliceride, HDL şi LDL.
- Colesterolul total: incidenţa schimbărilor în concentraţii de la normal (< 5,18 mmol/l) la
crescute (≥ 6,22 mmol/l) a fost de 2,5 % pentru aripiprazol şi 2,8 % pentru placebo, iar deviaţia
13
medie faţă de referinţă a fost de -0,15 mmol/l (IÎ 95 %: -0,182, -0,115) pentru aripiprazol şi -
0,11 mmol/l (IÎ 95 %: -0,148, -0,066) pentru placebo.
- Trigliceridele preprandiale: incidenţa schimbărilor în concentraţii de la normal (< 1,69 mmol/l)
la crescute (≥ 2,26 mmol/l) a fost de 7,4 % pentru aripiprazol şi 7,0 % pentru placebo, iar
deviaţia medie faţă de referinţă a fost de -0,11 mmol/l (IÎ 95 %: -0,182, -0,046) pentru
aripiprazol şi -0,07 mmol/l (IÎ 95 %: -0,148, 0,007) pentru placebo.
- HDL: incidenţa schimbărilor în concentraţii de la normal (≥ 1,04 mmol/l) la scăzute (< 1,04
mmol/l) a fost 11,4 % pentru aripiprazol şi 12,5 % pentru placebo, iar deviaţia medie faţă de
referinţă a fost -0,03 mmol/l (IÎ 95 %: -0,046, -0,017) pentru aripiprazol şi -0,04 mmol/l (IÎ 95
%: -0,056, -0,022) pentru placebo.
- LDL preprandial: incidenţa schimbărilor în concentraţii de la normal (< 2,59 mmol/l) la crescute
(≥ 4,14 mmol/l) a fost 0,6 % pentru aripiprazol şi 0,7 % pentru placebo, iar deviaţia medie faţă
de referinţă a fost -0,09 mmol/l (IÎ 95 %: -0,139, -0,047) pentru aripiprazol şi -0,06 mmol/l (IÎ
95 %: -0,116, -0,012) pentru placebo.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I
În două studii controlate cu placebo, cu doză flexibilă, în monoterapie, cu durata de 3 săptămâni, care
au inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, aripiprazolul a
demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo prin reducerea simptomelor maniacale după 3
săptămâni. Aceste studii au inclus pacienţi cu sau fără trăsături psihotice, cu sau fără ciclizare rapidă.
Într-un studiu controlat cu placebo, în monoterapie, cu doză fixă, cu durata de 3 săptămâni care a
inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, aripiprazolul a eşuat în a
demonstra eficacitate superioară faţă de placebo.
În două studii controlate cu placebo şi controlate activ, în monoterapie, cu durata de 12 săptămâni, la
pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, cu sau fără trăsături psihotice,
aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo în a treia săptămână şi o
menţinere a efectului comparativ cu litiu sau haloperidolul în săptămâna a 12-a. Aripiprazolul a
demonstrat, de asemenea, o proporţie comparabilă de pacienţi cu remisie simptomatică de la manie
decât a demonstrat litiul sau haloperidolul în săptămâna a 12-a.
Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni care a inclus pacienţi cu episod maniacal
sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, cu sau fără trăsături psihotice, care au fost parţial non-
responsivi la tratamentul cu litiu sau valproat pentru 2 săptămâni la concentraţii plasmatice
terapeutice, adăugarea aripiprazolului ca tratament adjuvant, a avut ca rezultat o eficacitate superioară
în reducerea simptomelor maniacale, comparativ cu monoterapia cu litiu sau valproat.
Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 26 săptămâni, urmat pe o perioadă de prelungire de 74
săptămâni, la pacienţii maniacali aflaţi în remisie după tratament cu aripiprazol în timpul unei faze de
stabilizare înainte de randomizare, aripiprazolul a demonstrat superioritate comparativ cu placebo în
prevenirea recurenţei tulburării bipolare, în principal în prevenirea recurenţei maniei, dar a eşuat în a
demonstra superioritatea faţă de placebo în prevenirea recurenţei depresiei.
Într-un studiu clinic controlat cu placebo cu durata de 52 săptămâni, efectuat la pacienţi cu tulburare
bipolară I cu episod maniacal curent sau mixt care au atins rem
isie susţinută (Scoruri totale Y-MRS şi
MADRS ≤ 12) trataţi cu aripiprazol (10 mg/zi până la 30 mg/zi) ca adjuvant la tratamentul cu litiu sau
valproat timp de 12 săptămâni consecutive, tratamentul adjuvant cu aripiprazol a demonstrat
superioritate comparativ cu placebo cu o scădere a riscului cu 46 % (rata de risc de 0,54) în prevenirea
recurenţei tulburării bipolare şi cu o scădere a riscului cu 65 % (rata de risc de 0,35) în prevenirea
recurenţei episodului maniacal comparativ cu tratamentul adjuvant cu placebo, dar a eşuat în a
demonstra superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenţei episodului depresiv.
Tratamentul adjuvant cu aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo la măsurarea
obiectivului secundar, scorul privind severitatea bolii CGI-BP (manie).
În acest studiu clinic, de tip deschis, pacienţii au fost repartizaţi de către investigatori pe monoterapie
fie cu litiu sau cu valproat pentru a determina lipsa de răspuns parţial. Pacienţii au fost stabilizaţi timp
de 12 săptămâni consecutive cu aripiprazol în asociere cu acelaşi stabilizator de dispoziţie.
Pacienţii stabilizaţi au fost apoi randomizaţi pentru a continua tratamentul cu acelaşi stabilizator de
dispoziţie cu dublu orb aripiprazol sau placebo. În faza de randomizare au fost evaluate patru
subgrupuri de stabilizatori de dispoziţie: aripiprazol + litiu; aripiprazol + valproat; placebo + litiu;
placebo + valproat.
14
Ratele Kaplan-Meier pentru recurenţa oricărui episod de modificare a dispoziţie pentru braţul cu
tratament adjuvant au fost de 16 % la pacienţii trataţi cu aripiprazol + litiu şi 18 % la pacienţii trataţi
cu aripiprazol + valproat comparativ cu 45 % la pacienţii trataţi cu placebo + litiu şi 19 % la pacienţii
trataţi cu placebo + valproat.
Copii şi adolescenţi
Schizofrenia la adolescenţi
Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni, în care au fost incluşi 302 pacienţi
adolescenţi cu schizofrenie (13-17 ani), prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea de
aripiprazol a fost asociată cu ameliorări semnificativ statistic mai mari ale simptomelor psihotice
comparativ cu administrarea de placebo.
Într-o sub-analiză la pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani, reprezentând 74 % din
populaţia totală înrolată, menţinerea efectului a fost observată pe parcursul studiului deschis extins cu
durata de 26 săptămâni.
Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I la copii şi adolescenţi
Aripiprazolul a fost studiat într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 30 săptămâni, în care au
fost incluşi 296 copii şi adolescenţi (10-17 ani), care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru tulburarea
bipolară I cu episoade maniacale sau mixte cu sau fără caracteristici psihotice şi care au avut scorul Y-
MRS ≥20 la momentul iniţial. Dintre pacienţii incluşi în analiza primară privind eficacitatea, 139
pacienţi au fost diagnosticaţi cu ADHD asociată (Attention deficit hyperactivity disorder - tulburare
hiperkinetică cu deficit de atenţie).
Aripiprazolul a fost superior placebo în ceea ce priveşte modificările faţă de momentul iniţial la
săptămâna 4 şi la săptămâna 12 pe scorul Y-MRS total. Într-o analiză post-hoc, îmbunătăţirea faţă de
placebo a fost mai importantă la pacienţii cu comorbiditate asociată ADHD comparativ cu grupul fără
ADHD, în cazul în care nu a existat nicio diferenţă comparativ cu placebo. Prevenirea recurenţei nu a
fost stabilită.
Tabel 1: Îmbunătăţirea medie faţă de valoarea iniţială a scorului YMRS prin comorbiditate
psihică
Comorbidităţi psihice Săptămâna
4 Săptămâna
12 ADHD Săptămâna
4 Săptămâna
12
Aripiprazol 10 mg (n =
48) 14,9 15,1 Aripiprazol 10
mg (n = 44) 15,2 15,6
Aripiprazol 30 mg (n =
51) 16,7 16,9 Aripiprazol 30
mg (n = 48) 15,9 16,7
Placebo (n = 52)a 7,0 8,2 Placebo (n = 47)b 6,3 7,0
Fără comorbidităţi
psihice Săptămâna
4 Săptămâna
12 Fără ADHD Săptămâna
4 Săptămâna
12
Aripiprazol 10 mg (n =
27) 12,8 15,9 Aripiprazol 10
mg (n = 37) 12,7 15,7
Aripiprazol 30 mg (n =
25) 15,3 14,7 Aripiprazol 30
mg (n = 30) 14,6 13,4
Placebo (n = 18) 9,4 9,7 Placebo (n = 25) 9,9 10,0 a n = 51 la săptămâna 4 b n = 46 la săptămâna 4
Cele mai frecvente
reacţii adverse tratament-emergente printre pacienţii trataţi cu doza de 30 mg au
fost tulburări extrapiramidale (28,3 %), somnolenţă (27,3 %), cefalee (23,2 %) şi greaţă (14,1 %).
Creşterea medie în greutate în cele 30 săptămâni de tratament a fost de 2,9 kg comparativ cu 0,98 kg la
pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Iritabilitatea asociată cu tulburarea autistă la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)
15
Aripiprazolul a fost studiat la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani în două studii clinice
controlate cu placebo cu durata de 8 săptămâni [o doză flexibilă (2-15 mg/zi) şi o doză fixă (5, 10, sau
15 mg/zi)] şi într-un studiu deschis cu durata de 52 săptămâni. În aceste studii, doza iniţială a fost de 2
mg/zi, crescută la 5 mg/zi după o săptămână, şi crescută săptămânal cu 5 mg/zi până la doza ţintă.
Peste 75 % dintre pacienţi au avut vârsta mai mică de 13 ani. Aripiprazolul a demonstrat eficacitate
superioară din punct de vedere statistic comparativ cu placebo pe subscala de iritabilitate a listei de
verificare a comportamentului aberant. Cu toate acestea, relevanţa clinică a acestei constatări nu a fost
stabilită. Profilul de siguranţă a inclus creşterea în greutate şi modificări ale concentraţiilor de
prolactină. Durata studiului de siguranţă pe termen lung a fost limitată la 52 săptămâni. În studiile
globale, incidenţa concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml)
printre pacienţii trataţi cu aripiprazol a fost de 27/46 (58,7 %) şi, respectiv, 258/298 (86,6 %). În
studiile clinice controlate cu placebo, creşterea medie în greutate a fost de 0,4 kg pentru placebo şi 1,6
kg pentru aripiprazol.
Aripiprazolul a fost, de asemenea, studiat într-un studiu clinic cu tratament de întreţinere de lungă
durată, controlat cu placebo. După o perioadă de stabilizare cu durata de 13-26 săptămâni cu tratament
cu aripiprazol (2-15 mg/zi), la pacienţii care au prezentat un răspuns stabil fie a fost menţinut
tratamentul cu aripiprazol, fie s-a administrat placebo pentru următoarele 16 săptămâni. Ratele
Kaplan-Meier de recădere la săptămâna 16 au fost de 35 % pentru aripiprazol şi 52 % pentru placebo;
rata de risc pentru recădere pe parcursul celor 16 săptămâni (aripiprazol/placebo) a fost 0.57 (diferenţă
nesemnificativă din punct de vedere statistic). Creşterea medie în greutate pe parcursul fazei de
stabilizare (până la 26 săptămâni) cu tratament cu aripiprazol a fost de 3,2 kg şi o creştere medie
ulterioară de 2,2 kg pentru aripiprazol, comparativ cu 0,6 kg pentru placebo, a fost observată în faza a
doua (16 săptămâni) a studiului. Simptomele extrapiramidale au fost raportate în special în timpul
fazei de stabilizare, la 17 % dintre pacienţi, dintre care tremorul a reprezentat 6,5 %.
Ticuri asociate cu sindromul Tourette la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)
Eficacitatea aripiprazolului a fost studiată la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n =
99, placebo: n = 44) în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8
săptămâni, utilizând un design cu grup de tratament cu doză fixă bazată pe greutate, într-un interval de
doze cuprins între 5 mg/zi şi 20 mg/zi şi cu o doză iniţială de 2 mg. Pacienţii au avut vârsta cuprinsă
între 7 şi 17 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 30 al Scorului total al ticurilor pe Scala Yale
privind severitatea globală a ticurilor (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity Scale - TTS-
YGTSS) la evaluarea iniţială. Aripiprazolul a arătat o îmbunătăţire a punctajului TTS-YGTSS ca
modificare faţă de evaluarea iniţială la nivelul Săptămânii 8, în valoare de 13,35 pentru grupul cu doză
mică (5 mg sau 10 mg) şi de 16,94 pentru grupul cu doză mare (10 mg sau 20 mg), comparativ cu o
îmbunătăţire de 7,09 la grupul cu placebo.
Eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n
= 29) a fost, de asemenea, evaluată în cazul administrării unei doze flexibile, într-un interval cuprins
între 2 mg/zi şi 20 mg/zi, cu o doză iniţială de 2 mg, în cadrul unui studiu cu durata de 10 săptămâni,
randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfăşurat în Coreea de Sud. Pacienţii au avut vârsta
cuprinsă între 6 şi 18 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 29 al TTS-YGTSS la evaluarea iniţială.
Aripiprazolul a arătat o îmbunătăţire de 14,97 a punctajului TTS-YGTSS ca modificare faţă de
evaluarea iniţială la nivelul Săptămânii 10, comparativ cu o îmbunătăţire de 9,62 la grupul cu
administrare de placebo.
În ambele studii de scurtă durată, relevanţa clinică a constatărilor referitoare la eficacitate nu a fost
determinată, luând în considerare magnitudinea efectului tratamentului comparativ cu efectul
substanţial al placebo şi efectele neclare legate de funcţionarea psiho-socială. Nu sunt disponibile date
cu privire la eficacitatea şi siguranţa pe durată îndelungată a aripiprazolului în această tulburare
fluctuantă.
Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu aripiprazol la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul
schizofreniei şi în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
16
Absorbţie
Aripiprazolul este bine absorbit, atingând concentraţiile plasmatice maxime în decurs de 3-5 ore după
administrarea dozei. Aripiprazolul suferă metabolizări pre-sistemice minime. Biodisponibilitatea orală
absolută a comprimatelor este de 87 %. Alimentele cu conţinut mare de lipide nu influenţează
farmacocinetica aripiprazolului.
Distribuţie
Aripiprazolul se distribuie larg în organism, cu un volum aparent de distribuţie de 4,9 l/kg, indicând
distribuţie extravasculară în proporţie mare. La concentraţii terapeutice, aripiprazolul şi dehidro-
aripiprazolul se leagă în proporţie de peste 99 % de proteinele plasmatice, în special de albumină.
Metabolizare
Aripiprazolul este metabolizat în proporţie mare de către ficat în special prin trei căi de
biotransformare: dehidrogenare, hidroxilare şi N-dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele
CYP3A4 şi CYP2D6 sunt responsabile de dehidrogenarea şi hidroxilarea aripiprazolului, iar N-
dezalchilarea este catalizată de CYP3A4. Aripiprazolul este partea de medicament predominantă în
circulaţia sistemică. La starea de echilibru, dehidro-aripiprazolul, metabolitul activ, reprezintă
aproximativ 40 % din ASC a aripiprazolului în plasmă.
Eliminare
Pentru aripiprazol, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 75 ore
la cei care metabolizează în proporţie mare CYP2D6 şi de aproximativ 146 ore la cei care
metabolizează puţin CYP2D6.
Clearance-ul total al aripiprazolului este de 0,7 ml/min/kg, fiind predominant hepatic.
După administrarea unei doze unice orale de aripiprazol marcat radioactiv cu [14C], aproximativ 27%
din radioactivitatea administrată a fost regăsită în urină şi aproximativ 60 % în materiile fecale. Mai
puţin de 1 % din aripiprazolul netransformat a fost excretat în urină şi aproximativ 18 % a fost regăsit
netransformat în materiile fecale.
Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica aripiprazolului şi a dehidro-aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu vârsta între 10 şi
17 ani a fost similară cu cea de la adulţi după corectarea diferenţelor de greutate.
Persoane vârstnice
Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi în vârstă şi cei tineri şi
niciun efect detectabil al vârstei în analizele farmacocinetice populaţionale, la pacienţii cu
schizofrenie.
Sex
Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi de sex masculin şi cei de
sex feminin şi niciun efect detectabil al sexului în analizele farmacocinetice populaţionale, la pacienţii
cu schizofrenie.
Fumatul şi rasa
Evaluarea farmacocinetică populaţională nu a relevat diferenţe semnificative clinic legate de rasă sau
efecte determinate de fumat asupra farmacocineticii aripiprazolului.
Insuficienţă renală
Caracteristicile farmacocinetice ale aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului sunt similare la pacienţii
cu afecţiuni renale severe, comparativ cu subiecţii sănătoşi tineri.
Insuficienţă hepatică
Un studiu monodoză la subiecţi cu grade variabile de ciroză hepatică (Child-Pugh clasele A, B şi C)
nu a relevat un efect semnificativ al insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii aripiprazolului şi
17
dehidro-aripiprazolului, dar studiul a inclus numai 3 pacienţi cu ciroză hepatică de clasa C, insuficient
pentru a trage concluzii despre capacitatea lor metabolică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
Efecte toxicologice semnificative s-au observat numai la doze sau expuneri suficient de mult peste
doza sau expunerea maximă la om, indicând faptul că aceste efecte au fost limitate sau fără relevanţă
pentru utilizarea clinică. Acestea au inclus: toxicitate corticosuprarenaliană dependentă de doză
(acumularea pigmentului lipofuscină şi/sau pierdere de celule parenchimatoase) la şobolan după 104
săptămâni, la doze de 20-60 mg/kg şi zi (de 3-10 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la
doza maximă recomandată la om) şi creşterea carcinoamelor corticosuprarenaliene şi
adenoamelor/carcinoamelor corticosuprarenaliene combinate la şobolani femele la 60 mg/kg şi zi (de
10 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza maximă recomandată la om). La femelele
de şobolan, expunerea nontumorigenă a fost de 7 ori mai mare decât expunerea la om la dozele
recomandate.
La maimuţă, un efect suplimentar observat a fost colelitiaza, consecinţă a precipitării sulfat-
conjugaţilor metaboliţilor hidroxi ai aripiprazolului în bilă după administrarea orală repetată de doze
de 25-125 mg/kg şi zi (de 1-3 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza clinică sau de
16-81 ori doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m2). Cu toate acestea, la om, într-un
studiu cu durata de 39 săptămâni, concentraţiile sulfat-conjugaţilor hidroxi-aripiprazolului în bilă la
cea mai mare doză propusă, 30 mg pe zi, au reprezentat cel mult 6 % din concentraţiile din bilă găsite
la maimuţă, iar la testarea solubilităţii in vitro sunt mult sub limita lor (6 %).
În studii cu doze repetate la şobolani şi câini juvenili, profilul de toxicitate al aripiprazolului a fost
comparabil cu cel observat la animalele adulte, şi nu a existat nicio dovadă de neurotoxicitate sau de
reacţii adverse asupra dezvoltării.
Pe baza rezultatelor unei game largi de teste standard de genotoxicitate, aripiprazolul a fost considerat
non-genotoxic. Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea în studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere. La şobolan, la doze determinând expuneri subterapeutice (pe baza ASC) şi la iepure, la
doze determinând expuneri de 3-11 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza clinică
maximă recomandată, s-a observat toxicitate asupra dezvoltării, incluzând osificare fetală întârziată
dependentă de doză şi posibile efecte teratogene. Toxicitate maternă a apărut la doze similare celor
care determină toxicitate asupra dezvoltării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb
Oxid galben de fer (E172) (doar 15 mg)
Oxid roșu de fer (E172) (doar 10 mg + 30 mg)
Hidroxipropilceluloză
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
18
3 ani
Flacon din PEÎD [10/15/30 mg]
Perioada de valabilitate după prima deschidere: 6 luni.
6.4 Precauţii special pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al
Blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate din OPA-Al-PVC/Al.
[10 mg]
Cutii a câte 7, 7 x 1, 14, 14 x 1, 28, 28 x 1, 30, 49, 56, 56 x 1, 60, 98, 98 x 1 și 100 comprimate.
[15 mg]
Cutii a câte 7, 7 x 1, 14, 14 x 1, 28, 28 x 1, 30, 49, 56, 56 x 1, 60, 98, 98 x 1 și 100 comprimate.
[20 mg]
Cutii a câte 7, 7 x 1, 14, 14 x 1, 28, 28 x 1, 30, 49, 56, 56 x 1, 98 și 98 x 1 comprimate.
[30 mg]
Cutii a câte 7, 7 x 1, 14, 14 x 1, 28, 28 x 1, 30, 49, 56, 56 x 1, 60, 98, 98 x 1 și 100 comprimate.
[10/15/30 mg]
Flacoane din PEÎD cu capac din PP și cu desicant.
Mărimea ambalajului: 100 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7852/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14 -15
7853/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15
7854/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12
7855/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
19
Autorizare - Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
