ARIPIPRAZOL GLENMARK 15 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Aripiprazol Glenmark 5 mg comprimate
Aripiprazol Glenmark 10 mg comprimate
Aripiprazol Glenmark 15 mg comprimate
Aripiprazol Glenmark 30 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine aripiprazol 5 mg.
Fiecare comprimat conţine aripiprazol 10 mg.
Fiecare comprimat conţine aripiprazol 15 mg.
Fiecare comprimat conţine aripiprazol 30 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Aripiprazol Glenmark 5 mg comprimate
lactoză 31,6 mg (sub formă de lactoză monohidrat) per comprimat
Aripiprazol Glenmark 10 mg comprimate
lactoză 63,2 mg (sub formă de lactoză monohidrat) per comprimat
Aripiprazol Glenmark 15 mg comprimate
lactoză 94,8 mg (sub formă de lactoză monohidrat) per comprimat
Aripiprazol Glenmark 30 mg comprimate
lactoză 189,5 mg (sub formă de lactoză monohidrat) per comprimat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Aripiprazol Glenmark 5 mg comprimate
comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă (aproximativ 5 mm), marcate cu „ARZ” pe o faţă şi
cu „5” pe cealaltă faţă
Aripiprazol Glenmark 10 mg comprimate
comprimate alungite, biconvexe, de culoare roz (aproximativ 8 mm x 4 mm), marcate cu „ARZ” pe o
faţă şi cu „10” pe cealaltă faţă
Aripiprazol Glenmark 15 mg comprimate
comprimate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă (aproximativ 7 mm), marcate cu „ARZ” pe o faţă
şi cu „15” pe cealaltă faţă
Aripiprazol Glenmark 30 mg comprimate
comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz (aproximativ 9 mm), marcate cu „ARZ” pe o faţă şi cu
„30” pe cealaltă faţă
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Aripiprazol Glenmark este indicat pentru tratamentul schizofreniei la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de
15 ani şi peste.
Aripiprazol Glenmark este indicat pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe
în tulburarea bipolară de tipul I şi pentru prevenirea unui nou episod maniacal la adulţi care au avut
episoade predominant maniacale şi au răspuns la tratamentul cu aripiprazol (vezi pct. 5.1).
Aripiprazol Glenmark este indicat pentru tratamentul cu durată de până la 12 săptămâni al episoadelor
maniacale moderate până la severe în tulburarea bipolară de tipul I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi
peste (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Schizofrenie: doza iniţială recomandată pentru Aripiprazol Glenmark este de 10 sau 15 mg pe zi, cu o
doză de întreţinere de 15 mg pe zi, administrată după o schemă terapeutică în priză unică, fără legătură
cu mesele.
Aripiprazol Glenmark este eficace într-un interval de doze cuprins între 10 şi 30 mg pe zi. Nu s-a
demonstrat creşterea eficacităţii la doze mai mari decât doza zilnică de 15 mg, cu toate că unii pacienţi
pot prezenta beneficii la o doză mai mare. Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 30 mg.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tipul I: doza recomandată pentru iniţierea tratamentului
cu Aripiprazol Glenmark este de 15 mg, administrată după o schemă terapeutică în priză zilnică unică
indiferent de orarul meselor sub formă de monoterapie sau ca terapie asociată (vezi pct. 5.1). Anumiţi
pacienţi pot beneficia de o doză mai mare. Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească 30 mg.
Prevenirea recurenţei episoadelor maniacale în tulburarea bipolară de tipul I: pentru prevenirea
recurenţei episoadelor maniacale la pacienţii la care s-a administrat aripiprazol în monoterapie sau în
terapie asociată, se continuă tratamentul cu aceeaşi doză. În funcţie de starea clinică, trebuie luată în
considerare ajustarea dozei zilnice, inclusiv reducerea dozei.
Copii şi adolescenţi
Schizofrenia la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste: doza recomandată de Aripiprazol Glenmark
este de 10 mg pe zi, administrată o dată pe zi conform schemei terapeutice , indiferent de orarul
meselor. Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de 2 mg (utilizând aripiprazol sub formă de soluţie orală 1
mg/ml) timp de 2 zile, doza fiind ajustată apoi la 5 mg pentru încă 2 zile, pentru a obţine doza zilnică
recomandată de 10 mg. Când este necesar, creşterile dozelor următoare trebuie administrate în trepte
de 5 mg, fără a depăşi doza maximă zilnică de 30 mg (vezi pct. 5.1).
Aripiprazol Glenmark este eficace într-un interval de doze cuprins între 10 şi 30 mg pe zi. Nu s-a
demonstrat creşterea eficacităţii la doze mai mari decât doza zilnică de 10 mg, cu toate că unii pacienţi
pot prezenta beneficii la o doză mai mare.
Aripiprazol Glenmark nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu schizofrenie cu vârsta sub 15
ani, din cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
3
Episoadele maniacale din tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste: doza
recomandată pentru Aripiprazol Glenmark este de 10 mg pe zi, administrată după o schemă terapeutică
în priză unică, fără legătură cu mesele. Tratamentul trebuie început cu o doză de 2 mg (utilizând
aripiprazol sub formă de soluţie orală 1 mg/ml) timp de 2 zile, crescând apoi doza la 5 mg pentru încă
2 zile, pentru a ajunge la doza zilnică recomandată de 10 mg.
Tratamentul trebuie să aibă durata minimă necesară pentru controlul simptomelor, fără a depăşi 12
săptămâni. Nu a fost demonstrată o eficacitate crescută la doze mai mari de o doză zilnică de 10 mg,
iar administrarea unei doze zilnice de 30 mg este asociată cu o incidenţă semnificativ mai mare a
reacţiilor adverse importante, inclusiv evenimente asociate SEP, somnolenţă, fatigabilitate şi creştere
în greutate (vezi pct. 4.8). Ca urmare, dozele mai mari de 10 mg pe zi trebuie utilizate numai în cazuri
excepţionale şi cu monitorizare clinică atentă (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Pacienţii mai tineri au un risc crescut de a prezenta reacţii adverse asociate cu aripiprazol. Prin
urmare, Aripiprazol Glenmark nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu vârsta sub 13 ani
(vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Iritabilitate asociată cu tulburarea autistă: siguranţa şi eficacitatea Aripiprazol Glenmark la copii şi
adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la
pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Ticuri asociate cu sindromul Tourette: siguranţa şi eficacitatea Aripiprazol Glenmark la copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent
sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, datele disponibile sunt insuficiente pentru a stabili
recomandări. La aceşti pacienţi, stabilirea schemei terapeutice trebuie efectuată cu precauţie. Cu toate
acestea, doza zilnică maximă de 30 mg trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Persoane vârstnice
Nu s-a stabilit eficacitatea Aripiprazol Glenmark în tratamentu
l schizofreniei şi a tulburării bipolare de
tipul I la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste. Din cauza sensibilităţii mai mari a acestei populaţii,
trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică, atunci când factorii clinici justifică acest lucru
(vezi pct. 4.4).
Sex
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii de sex feminin, comparativ cu pacienţii de sex masculin
(vezi pct. 5.2).
Statutul de fumător
Având în vedere calea de metabolizare a aripiprazolului, la fumători nu este necesară ajustarea dozei
(vezi pct. 4.5).
Ajustări ale dozelor din cauza interacţiunilor
În cazul administrării concomitente de inhibitori potenţi ai CYP3A4 sau CYP2D6 cu aripiprazol, doza
de aripiprazol trebuie redusă. Atunci când inhibitorul CYP3A4 sau CYP2D6 este retras din terapia cu
administrare concomitentă, doza de aripiprazol trebuie crescută (vezi pct. 4.5).
4
În cazul administrării concomitente de inductori potenţi ai CYP3A4 cu aripiprazol, doza de aripiprazol
trebuie crescută. Atunci când inductorii CYP3A4 sunt retraşi din terapia cu administrare concomitentă,
doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare
Aripiprazol Glenmark comprimate se administează oral.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului antipsihotic, îmbunătăţirea stării clinice a pacientului se poate produce după
câteva zile până la câteva săptămâni. Pacienţii trebuie strict monitorizaţi pe parcursul acestei perioade.
Risc suicidar
Apariţia comportamentului suicidar este inerentă în cazul afecţiunilor psihotice şi al tulburărilor de
dispoziţie, iar în unele cazuri a fost raportată precoce, după iniţierea sau schimbarea terapiei
antipsihotice, inclusiv a tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Terapia antipsihotică trebuie
asociată cu supravegherea atentă a pacienţilor cu risc crescut. Rezultatele unui studiu epidemiologic au
indicat faptul că nu există un risc suicidar crescut în cazul administrării de aripiprazol, comparativ cu
alte medicamente antipsihotice, la pacienţii adulţi cu schizofrenie sau cu tulburare bipolară. Nu există
suficiente date la copii şi adolescenţi pentru a evalua acest risc la pacienţii mai tineri (cu vârsta sub 18
ani), dar există dovezi privind faptul că pentru medicamentele antipsihotice atipice, inclusiv
aripiprazol, riscul de suicid persistă după primele 4 săptămâni de tratament.
Tulburări cardiovasculare
Aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (antecedente de
infarct miocardic sau boală cardiacă ischemică, insuficienţă cardiacă sau tulburări de conducere),
boală cerebrală vasculară, afecţiuni care ar putea predispune pacienţii la hipotensiune arterială
(deshidratare, hipovolemie şi tratament cu medicamente antihipertensive) sau hipertensiune arterială,
inclusiv forma cu evoluţie accelerată sau malignă.
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) după administrarea medicamentelor
antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru
TEV, toţi factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificaţi înaintea şi în timpul tratamentului cu
Aripiprazol Glenmark şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Tulburări de conducere
În cadrul studiilor clinice cu aripiprazol, incidenţa intervalului QT prelungit a fost comparabilă cu cea
observată în cazul administrării placebo. Ca şi în cazul altor antipsihotice, aripiprazolul trebuie utilizat
cu precauţie la pacienţii cu istoric familial de QT prelungit.
Dischinezie tardivă
În cadrul studiilor clinice în care s-a administrat tratament cu aripiprazol timp de cel mult 1 an, au
existat raportări mai puţin frecvente de dischinezie cauzată de tratament. Dacă la pacienţii trataţi cu
Aripiprazol Glenmark apar semne şi simptome de dischinezie tardivă, trebuie avută în vedere
reducerea dozei sau întreruperea administrării. Aceste simptome se pot agrava temporar sau chiar pot
să apară după întreruperea tratamentului.
Alte simptome extrapiramidale (SEP)
În studiile clinice cu aripiprazol efectuate la copii şi adolescenţi, au fost observate acatizia şi
parkinsonismul. Dacă apar semne şi simptome ale altor SEP la un pacient aflat în tratament cu
Aripiprazol Glenmark, trebuie luate în considerare reducerea dozei şi monitorizarea clinică atentă.
5
Sindromul neuroleptic malign (SNM)
SNM cuprinde un complex de simptome cu potenţial letal, asociat cu administrarea medicamentelor
antipsihotice. În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri rare de
SNM. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexia, rigiditatea musculară, alterarea statusului
mental şi semne de instabilitate neuro-vegetativă (puls neregulat sau tensiune arterială oscilantă,
tahicardie, diaforeză şi tulburări ale ritmului cardiac). Alte semne pot include creştere a concentraţiei
plasmatice a creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Cu toate
acestea, s-au raportat creşteri ale concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei şi rabdomioliză, nu
neapărat în asociere cu SNM. Dacă un pacient prezintă semne şi simptome caracteristice pentru SNM
sau prezintă febră foarte mare, inexplicabilă, fără alte manifestări clinice de SNM, trebuie întreruptă
administrarea tuturor medicamentelor antipsihotice, inclusiv a Aripiprazol Glenmark.
Convulsii
În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai puţin frecvente de
convulsii. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de tulburări
convulsive sau cu afecţiuni asociate cu convulsiile.
Pacienţi vârstnici cu psihoză asociată demenţei:
Mortalitate crescută
În cadrul a trei studii clinice controlate cu placebo (n= 938; vârstă medie: 82,4 ani; interval: 56-99
ani), în care s-a administrat aripiprazol la pacienţii vârstnici cu psihoză asociată cu boala Alzheimer,
pacienţii trataţi cu aripiprazol au prezentat un risc crescut de deces, comparativ cu placebo. La
pacienţii trataţi cu aripiprazol, rata de deces a fost de 3,5 %, comparativ cu 1,7 % în grupul la care s-a
administrat placebo. Deşi cauzele de deces au variat, majoritatea au fost de etiologie cardiovasculară
(de exemplu: insuficienţă cardiacă, moarte subită) sau infecţioasă (de exemplu, pneumonie).
Reacţii adverse cerebrovasculare
În cadrul aceloraşi studii, reacţiile adverse cerebrovasculare (de exemplu, accident vascular cerebral,
accident ischemic tranzitoriu), inclusiv decese, au fost raportate la pacienţi (vârstă medie: 84 ani;
interval: 78-88 ani). Per ansamblu, 1,3% dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol au raportat reacţii
adverse cerebrovasculare, comparativ cu 0,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo în
cadrul acestor studii clinice. Această diferenţă nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, în
unul dintre aceste studii, un studiu cu doză fixă, s-a observat o relaţie doză-răspuns semnificativă în
ceea ce priveşte reacţiile adverse cerebrovasculare la pacienţii trataţi cu aripiprazol.
Aripiprazol Glenmark nu este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu psihoză asociată cu demenţă.
Hiperglicemie şi diabet zaharat
La pacienţii trataţi cu antipsihotice atipice, inclusiv cu Aripiprazol Glenmark, s-a raportat
hiperglicemie, în unele cazuri marcată şi asociată cu cetoacidoză şi comă hiperosmolară sau deces.
Factorii de risc care pot predispune pacienţii la complicaţii severe includ obezitatea şi antecedentele
familiale de diabet zaharat. În studiile clinice cu aripiprazol, nu au existat diferenţe semnificative în
ceea ce priveşte frecvenţa reacţiilor adverse asociate hiperglicemiei (inclusiv diabet zaharat) sau a
valorilor anormale ale glicemiei în analizele de laborator, comparativ cu placebo. Nu sunt disponibile
estimări precise ale riscului privind reacţiile adverse asociate hiperglicemiei la pacienţii trataţi cu
Aripiprazol Glenmark şi alte antipsihotice atipice, pentru a permite comparaţii directe. Pacienţii trataţi
cu orice antipsihotice, incluzând Aripiprazol Glenmark, trebuie supravegheaţi pentru a se observa
semnele şi simptomele de hiperglicemie (cum sunt: polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar
pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi periodic
pentru depistarea înrăutăţirii controlului glicemic.
Hipersensibilitate
Similar altor medicamente, în timpul utilizării de aripriprazol pot să apară reacţii de hipersensibilitate,
caracterizate prin simptome alergice (vezi pct. 4.8).
Creşterea în greutate
6
Creşterea în greutate este frecvent întâlnită la pacienţii cu schizofrenie şi manie în tulburarea bipolară
din cauza comorbidităţilor, administrării antipsihoticelor cunoscute prin faptul că provoacă creştere
ponderală, stilului de viaţă dezordonat, şi ar putea duce la complicaţii severe. În perioada post-
autorizare, printre pacienţii trataţi cu Aripiprazol Glenmark, a fost raportată creşterea în greutate.
Atunci când este întâlnită, aceasta apare de obicei la pacienţii cu factori de risc semnificativi, cum sunt
antecedente de diabet zaharat, afecţiuni ale tiroidei sau adenom de glandă pituitară. În cadrul studiilor
clinice nu s-a demonstrat că aripiprazol induce o creştere ponderală relevantă clinic la adulţi (vezi pct.
5.1). În cadrul studiilor clinice la pacienţi adolescenţi cu manie în cadrul tulburării bipolare, s-a
demonstrat că administrarea aripiprazolului este asociată cu creştere ponderală după 4 săptămâni de
tratament. Creşterea ponderală trebuie monitorizată la pacienţii adolescenţi cu manie în cadrul
tulburării bipolare. În cazul în care creşterea ponderală este semnificativă clinic, trebuie luată în
considerare reducerea dozei (vezi pct. 4.8).
Disfagie
Tratamentul antipsihotic, inclusiv cu Aripiprazol Glenmark, s-a asociat cu afectarea motilităţii
esofagiene şi aspiraţie. Aripiprazolul şi alte medicamente antipsihotice active trebuie utilizate cu
precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Dependenţă patologică de jocuri de noroc
După punerea medicamentului pe piaţă, au fost raportate cazuri de dependenţă patologică de jocuri de
noroc în rândul pacienţilor cărora li s-a prescris Aripiprazol Glenmark, indiferent dacă aceşti pacienţi
aveau sau nu antecedente de dependenţă de jocuri de noroc. Pacienţii cu antecedente de dependenţă
patologică de jocuri de noroc pot prezenta un risc crescut şi trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct.
4.8).
Lactoză
Aripiprazol Glenmark comprimate conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă
la galactoză, de deficit de lactază (Lapp) sau de sindrom malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie
să utilizeze acest medicament.
Pacienţi care prezintă ADHD ca morbiditate asociată
Cu toate că frecvenţa tulburării bipolare de tipul I asociată cu ADHD este mare, datele cu privire la
siguranţă în cazul utilizării concomitente a Aripiprazol Glenmark şi a medicamentelor cu efect
stimulant sunt foarte limitate; prin urmare, se recomandă prudenţă maximă atunci când aceste
medicamente sunt administrate concomitent.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece aripiprazolul este un antagonist al receptorilor α
1-adrenergici, poate să potenţeze efectul
anumitor medicamente antihipertensive.
Deoarece efectele principale ale aripiprazolului se exercită la nivelul SNC, se impune prudenţă atunci
când aripiprazolul este administrat în asociere cu alcoolul etilic sau cu alte medicamente cu acţiune
asupra SNC, caz în care se produce acelaşi tip de reacţii adverse, cum este sedarea (vezi pct. 4.8).
Se impune prudenţă atunci când aripiprazolul este administrat concomitent cu alte medicamente
despre care se cunoaşte faptul că provoacă o prelungire a intervalului QT sau dezechilibru electrolitic.
Potenţialul altor medicamente de a influenţa efectul aripiprazolului
Un inhibitor al secreţiei gastrice acide, famotidina, antagonist al receptorilor H2, reduce viteza
absorbţiei aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat a fi relevant din punct de vedere clinic.
Aripiprazolul este metabolizat prin multiple căi metabolice care implică enzimele CYP2D6 şi
CYP3A4, dar nu şi enzimele CYP1A. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la fumători.
Chinidină şi alţi inhibitori ai CYP2D6
7
În cadrul unui studiu clinic la care au participat subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP2D6
(chinidina) a crescut ASC a aripiprazolului cu 107%, în timp ce C
max a rămas neschimbată. Valorile
ASC şi C
max ale dehidro-aripiprazolului, metabolitul activ, au scăzut cu 32% şi, respectiv, cu 47%.
Doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ jumătate din doza prescrisă atunci când acesta se
administrează concomitent cu chinidină. Deoarece se anticipează că alţi inhibitori puternici ai
CYP2D6, cum sunt fluoxetina şi paroxetina, pot avea efecte similare, trebuie efectuate reduceri
similare ale dozei.
Ketoconazol şi alţi inhibitori ai CYP3A4
În cadrul unui studiu clinic la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP3A4 (ketoconazolul) a
crescut ASC şi C
max ale aripiprazolului cu 63% şi, respectiv, cu 37%. ASC şi Cmax ale dehidro-
aripiprazolului au crescut cu 77% şi, respectiv, cu 43%. La pacienţii care metabolizează lent prin
intermediul CYP2D6, administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 poate
determina concentraţii plasmatice mai mari de aripiprazol, comparativ cu cele ale pacienţilor care
metabolizează rapid prin intermediul CYP2D6. În cazul în care se are în vedere administrarea
concomitentă a ketoconazolului sau a altor inhibitori puternici ai CYP3A4 cu aripiprazol, beneficiile
concomitente trebuie să depăşească posibilele riscuri pentru pacient. Atunci când se administrează
ketoconozol concomitent cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ jumătate din
doza recomandată. Deoarece se aşteaptă ca alţi inhibitori puternici ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul
şi inhibitorii proteazei HIV, să prezinte efecte similare, trebuie efectuate reduceri similare ale dozei.
După întreruperea administrării unui inhibitor al CYP2D6 sau CYP3A4, dozele de aripiprazol trebuie
crescute la valorile anterioare administrării tratamentului concomitent.
Atunci când aripiprazolul se administrează concomitent cu inhibitori slabi ai CYP3A4 (de exemplu
diltiazem sau escitalopram) sau ai CYP2D6, ar putea apărea o creştere moderată a concentraţiilor
plasmatice ale aripiprazolului.
Carbamazepină şi alţi inductori ai CYP3A4
După administrarea concomitentă a carbamazepinei, un inductor puternic al CYP3A4, mediile
geometrice ale valorilor C
max şi ASC ale aripiprazolului au fost cu 68% şi, respectiv, cu 73% mai mici,
comparativ cu valorile obţinute în cazul monoterapiei cu aripiprazol (30 mg). În mod similar, după
administrarea concomitentă a carbamazepinei, mediile geometrice ale valorilor C
max şi ASC ale
dehidro-aripiprazolului au fost cu 69% şi, respectiv, cu 71% mai mici, comparativ cu valorile obţinute
după monoterapia cu aripiprazol.
În cazul administrării concomitente de aripiprazol cu carbamazepină, doza de aripiprazol trebuie
dublată. Deoarece se aşteaptă ca alţi inductori potenţi ai CYP3A4 (cum sunt: rifampicina, rifabutina,
fenitoina, fenobarbitalul, primidona, efavirenzul, nevirapina şi sunătoarea) să prezinte efecte similare,
trebuie aplicate creşteri similare ale dozei. După întreruperea administrării inductorilor potenţi ai
CYP3A4, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată.
Valproat şi litiu
Atunci când fie litiul, fie valproatul au fost administrate concomitent cu aripiprazol, nu s-a observat
nicio modificare semnificativă clinic a concentraţiilor de aripiprazol.
Sindromul serotoninergic
Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienţi trataţi cu aripiprazol, iar posibile semne
şi simptome ale acestui sindrom pot să apară în special în cazurile de utilizare concomitentă cu alte
medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) / inhibitori
ai recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), sau cu alte medicamente cunoscute a creşte
concentraţiile plasmatice ale aripiprazol (vezi pct. 4.8).
Potenţialul aripiprazolului de a influenţa efectele altor medicamente
În cadrul studiilor clinice, administrarea de doze de aripiprazol de 10 – 30 mg pe zi nu a prezentat un
efect semnificativ asupra metabolizării substraturilor CYP2D6 (raport dextrometorfan/3-
8
metoximorfinan), CYP2C9 (warfarină), CYP2C19 (omeprazol) şi CYP3A4 (dextrometorfan). În plus,
in vitro, aripiprazolul şi dehidro-aripiprazolul nu au prezentat potenţial de modificare a metabolizării
mediate pe calea CYP1A2. Prin urmare, este puţin probabil ca aripiprazolul să determine interacţiuni
medicamentoase importante din punct de vedere clinic, mediate de către aceste enzime.
Atunci când aripiprazolul s-a administrat concomitent, fie cu valproat, litiu sau lamotrigină, nu s-a
observat nicio modificare importantă clinic a concentraţiilor de valproat, litiu sau lamotrigină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii adecvate, controlate, privind utilizarea aripiprazolului la femeile gravide. S-au raportat
malformaţii congenitale; cu toate acestea, relaţia cauzală cu aripiprazolul nu a putut fi stabilită.
Studiile la animale nu au putut exclude potenţialul toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Pacientele
trebuie sfătuite să-şi informeze medicul dacă rămân gravide sau intenţionează să rămână gravide în
timpul tratamentului cu aripiprazol. Din cauza informaţiilor insuficiente privind siguranţa la om şi a
preocupărilor legate de studiile privind funcţia de reproducere la animale, acest medicament nu trebuie
utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiile aşteptate justifică clar riscul
potenţial pentru făt.
Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv aripiprazol) în timpul celui de-al treilea
trimestru de sarcină prezintă risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de
întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat
agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări de alimentare.
Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Aripiprazolul se excretă în laptele uman. Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze dacă utilizează
aripiprazol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ca şi în cazul altor antipsihotice, pacienţii trebuie avertizaţi să nu folosească utilaje periculoase,
inclusiv vehicule motorizate, până când nu sunt siguri că aripiprazolul nu îi afectează în mod negativ.
Unii copii şi adolescenţi cu tulburare bipolară de tipul I prezintă o incidenţă crescută a somnolenţei şi
fatigabilităţii (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo sunt
acatizie şi greaţă, fiecare apărând la mai mult de 3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament
cu aripiprazol pe cale orală.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Următoarele reacţii adverse apar mai frecvent (≥ 1/100) decât în cazul administrării placebo, sau au
fost identificate ca reacţii adverse posibil relevante din punct de vedere medical (*).
Frecvenţele prezentate mai jos sunt definite utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100 şi
< 1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100).
Tulburări psihice:
Frecvente: nelinişte, insomnie, anxietate
Mai puţin frecvente: depresie*, hipersexualitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: tulburări extrapiramidale, acatizie, tremor, ameţeli, somnolenţă, sedare, cefalee
9
Tulburări oculare
Frecvente: vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente: diplopie
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: tahicardie*
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică*
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: dispepsie, vărsături, greaţă, constipaţie, hipersecreţie salivară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: oboseală
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente: hiperprolactinemie
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Simptome extrapiramidale (SEP):
Schizofrenie - în cadrul unui studiu controlat pe termen lung, cu durata de 52 săptămâni, pacienţii
cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol au prezentat o incidenţă globală a SEP mai mică
(25,8%), incluzând parkinsonism, acatizie, distonie şi dischinezie, comparativ cu cei cărora li s-a
administrat haloperidol (57,3%). În cadrul unui studiu pe termen lung controlat cu placebo, cu durata
de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 19% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu
aripiprazol şi de 13,1% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În cadrul unui alt studiu controlat
pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 14,8% la pacienţii cărora li s-a
administrat tratament cu aripiprazol şi de 15,1% la pacienţii cărora li s-a administrat olanzapină.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tipul I - în cadrul unui studiu controlat cu durata de
12 săptămâni, incidenţa SEP a fost 23,5% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol
şi de 53,3% la pacienţii cărora li s-a administrat haloperidol. În cadrul unui alt studiu cu durata de
12 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 26,6% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu
aripiprazol şi de 17,6% la cei cărora li s-a administrat tratament cu litiu. În faza de menţinere pe
termen lung din cadrul unui studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a
fost de 18,2% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol şi de 15,7% la pacienţii
cărora li s-a administrat placebo.
Acatizie
În cadrul studiilor controlate cu placebo, incidenţa acatiziei la pacienţii cu boală bipolară a fost de
12,1% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol şi de 3,2% la pacienţii cărora li s-a
administrat placebo. La pacienţii cu schizofrenie, incidenţa acatiziei a fost de 6,2% în grupul de
tratament cu aripiprazol şi de 3% în grupul la care s-a administrat placebo.
Distonie
În timpul primelor zile de tratament, la indivizii susceptibili pot apărea simptome de distonie,
contracţii neobişnuite, prelungite ale grupelor musculare. Simptomele de distonie includ: spasm al
musculaturii gâtului, care progresează uneori până la contracturi ale gâtului, dificultate la deglutiţie,
dificultate la respiraţie şi/sau protruzia limbii. Deşi aceste simptome pot apărea la doze mici, ele apar
mai frecvent şi cu severitate mai mare în asociere cu medicamente antipsihotice de primă generaţie cu
acţiune intensă şi la doze mai mari. Se observă un risc crescut de distonie acută la bărbaţi şi la grupele
de vârstă mai tânără.
Comparaţia între aripiprazol şi placebo, în ceea ce priveşte procentul pacienţilor care pot prezenta
modificări semnificative clinic ale valorilor investigaţiilor paraclinice de rutină şi ale parametrilor
lipidici (vezi pct. 5.1), nu au evidenţiat diferenţe importante din punct de vedere medical. Creşteri ale
concentraţiilor plasmatice ale CPK (creatinfosfokinazei), în general tranzitorii şi asimptomatice, au
fost observate la 3,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol, comparativ cu
2,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
10
Hiperprolactinemie
În studiile clinice cu aripiprazol în indicaţiile aprobate şi în perioada după punerea pe piaţă, au fost
observate atât creşterea cât şi scăderea prolactinemiei comparativ cu nivelul de referinţă (vezi pct. 5.1).
Alte reacţii adverse
La pacienţii vârstnici cu demenţă, hiperglicemie şi diabet zaharat, reacţiile adverse cunoscute a fi
asociate cu tratamentul antipsihotic şi care au fost, de asemenea, raportate în timpul tratamentului cu
aripiprazol includ sindrom neuroleptic malign, diskinezie tardivă, convulsii, reacţii adverse vasculare
cerebrale şi mortalitate crescută (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Schizofrenie la pacienţi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste
În cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, pe termen scurt, în care au fost incluşi 302
adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu schizofrenie, frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse
au fost similare cu cele de la adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii care au fost raportate mai frecvent
la adolescenţii trataţi cu aripiprazol decât la adulţii trataţi cu aripiprazol (şi mult mai frecvent decât în
cazul administrării placebo):
Somnolenţa/sedarea şi tulburarea extrapiramidală au fost raportate foarte frecvent (≥ 1/10), iar
xerostomia, creşterea apetitului alimentar şi hipotensiunea arterială ortostatică au fost raportate
frecvent (≥ 1/100 şi < 1/10).
Profilul de siguranţă în cadrul unui studiu deschis, de extensie, cu durata de 26 săptămâni, a fost
similar cu cel observat în cadrul studiului clinic controlat cu placebo, pe termen scurt.
La populaţia globală de adolescenţi cu schizofrenie (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu expunere
de până la 2 ani, incidenţa concentraţiilor serice de prolactină mici la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi
(< 2 ng/ml) a fost de 29,5% şi, respectiv, de 48,3%.
La populaţia de adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu schizofrenie, expuşi la aripiprazol
în doză de 5 până la 30 mg timp de maximum 72 luni, incidenţa concentraţiilor serice de prolactină
mici la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) a fost de 25,6% şi, respectiv, de 45%.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tipul I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste
Frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse la adolescenţi cu tulburare bipolară de tipul I au fost similare celor
întâlnite la adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii: foarte frecvent (≥ 1/10) somnolenţă (23%),
tulburări extrapiramidale (18,4%), acatizie (16%) şi fatigabilitate (11,8%); şi frecvent (≥ 1/100 şi
< 1/10) durere abdominală superioară, tahicardie, creştere ponderală, apetit alimentar crescut, spasme
musculare şi dischinezie.
Următoarele reacţii adverse au avut o posibilă relaţie doză-răspuns; tulburare extrapiramidală
(incidenţele au fost de 9,1% pentru doza de 10 mg, 28,8% pentru doza de 30 mg, 1,7% pentru
placebo); şi acatizie (incidenţele au fost de 12,1% pentru doza de 10 mg, 20,3% pentru doza de 30 mg,
1,7% pentru placebo).
Modificările medii privind greutatea corporală la adolescenţii cu tulburare bipolară de tipul I la 12 şi
30 săptămâni au fost de 2,4 kg şi 5,8 kg în cazul administrării de aripiprazol şi de 0,2 kg şi, respectiv,
de 2,3 kg în cazul administrării de placebo.
La copii şi adolescenţi, somnolenţa şi fatigabilitatea au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
tulburare bipolară, comparativ cu pacienţii cu schizofrenie.
La copiii şi adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu tulburare bipolară, în cazul expunerii
cu durată de până la 30 săptămâni, incidenţa concentraţiilor serice de prolactină scăzute la fete
(< 3 ng/ml) a fost de 28%, iar la băieţi (< 2 ng/ml) de 53,3%.
După punerea pe piaţă
11
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cadrul supravegherii după punerea pe piaţă. Frecvenţa
acestor reacţii este considerată necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice: leucopenie, neutropenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar: reacţii alergice (cum sunt: reacţie anafilactică, angioedem
inclusiv tumefiere a limbii, edem al limbii, edem facial, prurit
sau urticarie)
Tulburări endocrine: hiperglicemie, diabet zaharat, cetoacidoză diabetică, comă
diabetică hiperosmolară
Tulburări metabolice şi de nutriţie: creştere în greutate, scădere în greutate, anorexie,
hiponatremie
Tulburări psihice: agitaţie, nervozitate, dependenţă patologică de jocuri de
noroc; tentativă de suicid, ideai suicidare, sinucidere (vezi
pct. 4.4), agresivitate
Tulburări ale sistemului nervos: tulburări de vorbire, sindrom neuroleptic malign (SNM),
convulsii de tip grand mal, sindrom serotoninergic
Tulburări cardiace: Prelungire a intervalului QT, aritmii ventriculare, moarte
subită, stop cardiac, torsada vârfurilor, bradicardie
Tulburări vasculare: sincopă, hipertensiune arterială, tromboembolism venos
(inclusiv embolism pulmonar şi tromboză venoasă profundă)
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale: spasm orofaringian, laringospasm, pneumonie de aspiraţie
Tulburări gastro-intestinale: pancreatită, disfagie, disconfort abdominal, disconfort
gastric, diaree
Tulburări hepatobiliare: insuficienţă hepatică, icter, hepatită, creştere a valorii serice a
alanin aminotransferazei (ALT), creştere a valorii serice a
aspartat aminotransferazei (AST), creştere a concentraţiei
plasmatice a gama glutamil transferazei (GGT), creştere a
concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat: erupţii cutanate tranzitorii, reacţii de fotosensibilitate,
alopecie, hiperhidroză
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv: rabdomioliză, mialgii, rigiditate
Tulburări renale şi ale căilor urinare: incontinenţă urinară, retenţie urinară
Condiţii în legătură cu sarcina,
perioada puerperală şi perinatală: sindrom de întrerupere la nou-născut (vezi pct. 4.6)
Tulburări ale aparatului genital şi
sânului: priapism
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare: tulburări de reglare a temperaturii (de exemplu: hipotermie,
febră), dureri în piept, edeme periferice
Investigaţii diagnostice: creştere a concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei,
creştere a glicemiei, fluctuaţii ale glicemiei, creştere a
procentului de hemoglobină glicozilată
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
În cadrul studiilor clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă, supradozajul accidental sau
intenţionat acut cu aripiprazol utilizat în monoterapie a fost identificat la pacienţi adulţi, cu doze
12
estimative raportate de până la 1260 mg, fără evenimente letale. Semnele şi simptomele observate,
care pot fi importante din punct de vedere medical, au inclus letargie, creştere a tensiunii arteriale,
somnolenţă, tahicardie, greaţă, vărsături şi diaree. În plus, la copii s-a raportat supradozaj accidental
numai cu aripiprazol (în doze de până la 195 mg), fără evenimente letale. Semnele şi simptomele
raportate, care pot fi grave din punct de vedere medical, includ somnolenţă, pierdere tranzitorie a
conştienţei şi simptome extrapiramidale.
Abordarea terapeutică a supradozajului
Abordarea terapeutică a supradozajului trebuie concentrată pe tratamentul de susţinere a funcţiilor
vitale, menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, oxigenoterapie şi ventilaţie şi tratament
simptomatic. Trebuie avută în vedere posibilitatea implicării mai multor medicamente. De aceea,
monitorizarea cardiovasculară trebuie începută imediat şi trebuie să includă monitorizarea continuă
electrocardiografică pentru a detecta posibilele aritmii. După orice supradozaj confirmat sau suspectat
cu aripiprazol, supravegherea medicală şi monitorizarea atentă trebuie să continue până la recuperarea
clinică a pacientului.
Administrarea de cărbune activat (50 g), după o oră de la ingestia aripiprazolului, scade C
max a
aripiprazolului cu aproximativ 41% şi ASC cu aproximativ 51%, sugerând că acesta poate fi eficace în
tratamentul supradozajului.
Hemodializă
Cu toate că nu există informaţii cu privire la efectul hemodializei în tratamentul supradozajului cu
aripiprazol, este puţin probabil ca hemodializa să fie utilă în tratamentul supradozajului, deoarece
aripiprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psiholeptice; antipsihotice; alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12
Mecanism de acţiune
Se presupune că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie şi în tulburarea bipolară tip I este mediată
prin intermediul unei combinaţii de efect agonist parţial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 şi
serotoninergici 5HT1a şi de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2a.
Aripiprazolul a demonstrat proprietăţi antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergică
şi proprietăţi agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergică. In vitro, aripiprazolul a
demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 şi D3, serotoninergici 5HT1a
şi 5HT2a şi afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2c şi 5HT7,
alfa-1 adrenergici şi histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de
legare pentru situsul de recaptare al serotoninei şi afinitate nesemnificativă pentru receptorii
muscarinici. Interacţiunea cu alţi receptori în afara subtipurilor de receptori dopaminergici şi
serotoninergici poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.
Dozele de aripiprazol cuprinse între 0,5 şi 30 mg, administrate o dată pe zi timp de 2 săptămâni la
subiecţi sănătoşi, au determinat o reducere dependentă de doză a legării de raclopridă marcată cu
11C,
un ligand al receptorului dopaminergic D
2/D3, de la nivelul nucleului caudat şi putamen, detectată prin
tomografie cu emisie de pozitroni.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Schizofrenie
În cadrul a trei studii clinice pe termen scurt (4-6 săptămâni) controlate cu placebo, în care au fost
incluşi 1228 pacienţi adulţi cu schizofrenie, prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea
13
aripiprazolului s-a asociat cu o ameliorare mai mare, semnificativă din punct de vedere statistic, a
simptomelor psihotice, comparativ cu placebo.
Aripiprazolul este eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul continuării terapiei la pacienţii
adulţi care au demonstrat un răspuns iniţial la tratament. În cadrul unui studiu clinic controlat cu
haloperidol, procentul pacienţilor care au răspuns la medicament şi au menţinut răspuns terapeutic la
52 săptămâni a fost similar în ambele grupuri (aripiprazol 77% şi haloperidol 73%). Frecvenţa
generală de terminare a tratamentului a fost semnificativ mai mare la pacienţii cărora li s-a administrat
aripiprazol (43%), comparativ cu cei trataţi cu haloperidol (30%). Scorurile reale înregistrate pe
scalele utilizate în cadrul evaluărilor criteriilor finale secundare, incluzând Scala simptomelor pozitive
şi negative pentru schizofrenie (Positive And Negative Syndrom Scale (PANSS)) şi Scala
Montgomery-Asberg de evaluare a depresiei (Depression Rating Scale (MADRS), au evidenţiat o
îmbunătăţire semnificativă faţă de haloperidol.
Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, la pacienţi adulţi cu schizofrenie
cronică stabilizaţi clinic, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a frecvenţei
recăderilor: 34% în grupul tratat cu aripiprazol şi 57% în grupul la care s-a administrat placebo.
Creştere ponderală
În cadrul studiilor clinice, aripiprazolul nu a dovedit că induce creşteri ponderale relevante din punct
de vedere clinic. În cadrul unui studiu clinic multinaţional, dublu orb, controlat cu olanzapină, cu
durata de 26 săptămâni, efectuat pentru indicaţia de schizofrenie, în care au fost incluşi 314 pacienţi
adulţi şi al cărui criteriu final principal de evaluare a fost creşterea ponderală, un număr semnificativ
mai mic de pacienţi au prezentat o creştere ponderală de cel puţin 7% faţă de valoarea iniţială (o
creştere de cel puţin 5,6 kg pentru o valoare medie a greutăţii iniţiale de aproximativ 80,5 kg) în cazul
administrării aripiprazolului (n = 18, sau 13% dintre pacienţii care au putut fi evaluaţi), comparativ cu
olanzapina (n = 45, sau 33% dintre pacienţii care au putut fi evaluaţi).
Parametrii lipidici
Într-o analiză cumulată a parametrilor lipidici din cadrul studiilor clinice controlate cu placebo la
adulţi, nu s-a demonstrat că aripiprazolul induce modificări relevante din punct de vedere clinic ale
concentraţiilor plasmatice de colesterol total, trigliceride, HDL colesterol şi LDL colesterol.
- Colesterol total: incidenţa modificărilor de la valori normale (< 5,18 mmol/l) la valori crescute
(≥ 6,22 mmol/l) a fost de 2,5% pentru aripiprazol şi de 2,8% pentru placebo, iar modificarea medie
faţă de valoarea iniţială a fost de -0,15 mmol/l (IÎ95%: -0,182, -0,115) pentru aripiprazol şi de -
0,11 mmol/l (IÎ 95%: -0,148, -0,066) pentru placebo.
-Trigliceride în condiţii de repaus alimentar: incidenţa modificărilor de la valori normale
(< 1,69 mmol/l) la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) a fost de 7,4% pentru aripiprazol şi de 7,0% pentru
placebo, iar modificarea medie faţă de valoarea iniţială a fost de -0,11 mmol/l (IÎ95%: -0,182, -0,046)
pentru aripiprazol şi de -0,07 mmol/l (IÎ95%: -0,148, 0,007) pentru placebo.
- HDL colesterol: incidenţa modificărilor de la valori normale (≥ 1,04 mmol/l) la valori scăzute
(<1,04 mmol/l) a fost de 11,4% pentru aripiprazol şi de 12,5% pentru placebo, iar modificarea medie
faţă de valoarea iniţială a fost de -0,03 mmol/l (IÎ 95%: -0,046, -0,017) pentru aripiprazol şi de -
0,04 mmol/l (IÎ95%: -0,056, -0,022) pentru placebo.
- LDL colesterol în condiţii de repaus alimentar: incidenţa modificărilor de la valori normale
(< 2,59 mmol/l) la valori crescute (≥ 4,14 mmol/l) a fost de 0,6% pentru aripiprazol şi de 0,7% pentru
placebo, iar modificarea medie faţă de valoarea iniţială a fost de -0,09 mmol/l (IÎ 95%: -0,139, -0,047)
pentru aripiprazol şi de -0,06 mmol/l (IÎ95%: -0,116, -0,012) pentru placebo.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară
de tipul I
În cadrul a două studii clinice controlate cu placebo, cu doză flexibilă, cu monoterapie, cu durata de 3
săptămâni, care au inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tipul I,
aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte reducerea
simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Aceste studii au inclus pacienţi cu sau fără manifestări
psihotice, cu sau fără ciclizare rapidă.
14
În cadrul unui studiu controlat cu placebo, cu monoterapie, cu doză fixă, cu durata de 3 săptămâni,
care a inclus pacienţi cu un episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tipul I,
aripiprazolul a eşuat în a demonstra eficacitate superioară faţă de placebo.
În cadrul a două studii clinice controlate cu placebo şi controlate activ, cu monoterapie, cu durata de
12 săptămâni, la pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tipul I, cu sau
fără manifestări psihotice, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo în a
treia săptămână şi o menţinere a efectului comparativ cu litiu sau haloperidol în săptămâna a 12-a. În
săptămâna a 12-a, aripiprazolul a demonstrat, de asemenea, că determină remisia simptomatologiei
maniacale la un procent de pacienţi comparabil cu cel observat în cazul administrării de litiu sau
haloperidol.
În cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 6 săptămâni, care a inclus pacienţi cu un
episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tipul I, cu sau fără manifestări psihotice, care
au fost parţial non-responsivi la tratamentul cu litiu sau cu valproat timp de 2 săptămâni la
concentraţiile serice terapeutice, adăugarea aripiprazolului ca terapie adjuvantă a avut ca rezultat o
eficacitate superioară în reducerea simptomelor maniacale, comparativ cu monoterapia cu litiu sau cu
valproat.
În cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, care a fost urmat de o
perioadă de extensie de 74 săptămâni, efectuat la pacienţii cu episoade maniacale aflaţi în remisie după
tratamentul cu aripiprazol, în timpul unei faze de stabilizare înainte de randomizare, aripiprazolul a
demonstrat superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenţei tulburării bipolare, în
principal în prevenirea recurenţei maniei, dar a eşuat în a demonstra superioritatea faţă de placebo în
prevenirea recurenţei depresiei.
În cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 52 săptămâni, efectuat la pacienţi cu
tulburare bipolară de tipul I cu episod maniacal curent sau mixt, la care s-a obţinut o remisie susţinută
(Scoruri totale Y-MRS şi MADRS ≤ 12) şi cărora li s-a administrat aripiprazol (10 mg pe zi până la
30 mg pe zi) ca terapie adăugată la tratamentul cu litiu sau valproat timp de 12 săptămâni consecutive,
adăugarea de aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo, cu o scădere a riscului cu
46% (rata de risc de 0,54) în prevenirea recurenţei tulburării bipolare şi cu o scădere a riscului cu 65%
(rata de risc de 0,35) în prevenirea recurenţei episodului maniacal, comparativ cu terapia la care s-a
adăugat placebo, dar a eşuat în a demonstra superioritate comparativ cu placebo în prevenirea
recurenţei episodului depresiv. Adăugarea de aripiprazol a demonstrat superioritate faţă de placebo în
ceea ce priveşte criteriul secundar de evaluare - scorul privind severitatea bolii CGI-BP (manie)).
În cadrul acestui studiu clinic, de tip deschis, pacienţii au fost repartizaţi de către investigatori în
grupul cu monoterapie fie cu litiu, fie cu valproat, pentru a determina lipsa de răspuns parţial. Pacienţii
au fost stabilizaţi timp de cel puţin 12 săptămâni consecutive, utilizându-se aripiprazol în asociere cu
acelaşi stabilizator de dispoziţie.
Pacienţii stabilizaţi au fost apoi repartizaţi randomizat pentru a continua tratamentul cu acelaşi
stabilizator de dispoziţie, în regim dublu orb, în grupul cu administrare de aripiprazol sau placebo. În
faza de randomizare au fost evaluate patru subgrupuri de stabilizatori de dispoziţie: aripiprazol + litiu;
aripiprazol + valproat; placebo + litiu; placebo + valproat.
Ratele Kaplan-Meier pentru recurenţa oricărui episod de modificare a dispoziţiei pentru grupul cu
tratament adăugat au fost de 16% la pacienţii cărora li s-a administrat aripiprazol + litiu şi de 18% la
pacienţii cărora li s-a administrat aripiprazol + valproat, comparativ cu 45% la pacienţii cărora li s-a
administrat placebo + litiu şi 19% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo + valproat.
Copii şi adolescenţi
Schizofrenie la adolescenţi
În cadrul unui studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni, în care au fost incluşi 302 pacienţi
adolescenţi cu schizofrenie (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani), prezentând simptome pozitive sau
negative, administrarea de aripiprazol a fost asociată cu ameliorări mai mari, semnificative din punct
de vedere statistic, ale simptomelor psihotice, comparativ cu administrarea de placebo.
15
În cadrul unei sub-analize la pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani, reprezentând
74% din populaţia totală înrolată, menţinerea efectului a fost observată pe parcursul studiului de
extensie în regim deschis, cu durata de 26 săptămâni.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tip I la copii şi adolescenţi
Aripiprazolul a fost studiat în cadrul unui studiu controlat cu placebo cu durata de 30 săptămâni, în
care au fost incluşi 296 copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani), care au îndeplinit
criteriile DSM-IV pentru tulburarea bipolară de tipul I, cu episoade maniacale sau mixte, cu sau fără
caracteristici psihotice şi care au avut scorul Y-MRS ≥ 20 la momentul iniţial. Dintre pacienţii incluşi
în analiza primară privind eficacitatea, 139 pacienţi au fost diagnosticaţi cu ADHD asociată (Attention
deficit hyperactivity disorder - tulburare hiperkinetică cu deficit de atenţie).
Aripiprazolul a fost superior faţă de placebo în ceea ce priveşte modificările scorului Y-MRS total în
săptămâna 4 şi în săptămâna 12, faţă de momentul iniţial. Într-o analiză post-hoc, îmbunătăţirea faţă de
placebo a fost mai importantă la pacienţii cu comorbiditate asociată ADHD, comparativ cu grupul fără
ADHD, în cazul în care nu a existat nicio diferenţă comparativ cu placebo. Prevenirea recurenţei nu a
fost stabilită.
Tabelul 1: Îmbunătăţirea medie faţă de valoarea iniţială a scorului YMRS prin comorbiditate
psihică
Comorbidităţi
psihice
Săptămâna
4 Săptămâna
12 ADHD Săptămâna
4 Săptămâna
12
Aripiprazol 10 mg
(n=48)
14,9 15,1 Aripiprazol 10 mg
(n=44) 15,2 15,6
Aripiprazol 30 mg
(n=51)
16,7 16,9 Aripiprazol 30 mg
(n=48) 15,9 16,7
Placebo (n=52)a
7,0 8,2 Placebo (n=47)
b 6,3 7,0
Fără comorbidităţi
psihice
Săptămâna
4 Săptămâna
12 Fără ADHD Săptămâna
4 Săptămâna
12
Aripiprazol 10 mg
(n=27)
12,8 15,9 Aripiprazol 10 mg
(n=37) 12,7 15,7
Aripiprazol 30 mg
(n=25)
15,3 14,7 Aripiprazol 30 mg
(n=30) 14,6 13,4
Placebo (n=18)
9,4 9,7 Placebo (n=25) 9,9 10,0
a n=51 în săptămâna 4 b n=46 în săptămâna 4
Cele mai frecvente evenimente adverse rezultate ca urmare a tratamentului la pacienţii cărora li s-a
administrat doza de 30 mg au fost tulburarea extrapiramidală (28,3%), somnolenţă (27,3%), cefalee
(23,2%) şi greaţă (14,1%). Creşterea ponderală medie în cadrul perioadei de tratament cu durata de 30
săptămâni a fost de 2,9 kg, comparativ cu 0,98 kg la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Iritabilitate asociată cu tulburarea autistă la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)
Aripiprazolul a fost studiat la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani în cadrul a două studii clinice
controlate cu placebo, cu durata de 8 săptămâni [o doză flexibilă (2-15 mg pe zi) şi o doză fixă (5, 10,
sau 15 mg pe zi)] şi în cadrul unui studiu deschis cu durata de 52 săptămâni. În cadrul acestor studii,
doza iniţială a fost de 2 mg pe zi, crescută la 5 mg pe zi după o săptămână, şi apoi crescută săptămânal
16
cu 5 mg, până la doza ţintă. Peste 75% dintre pacienţi au avut vârsta mai mică de 13 ani. Aripiprazolul
a demonstrat eficacitate superioară din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, pe subscala de
iritabilitate a listei de verificare a comportamentului aberant (Aberrant Behaviour Checklist Irritability
subscale). Cu toate acestea, relevanţa clinică a acestei constatări nu a fost stabilită. Profilul de
siguranţă a inclus creşterea ponderală şi modificări ale concentraţiilor serice de prolactină. Durata
studiului de siguranţă pe termen lung a fost limitată la 52 săptămâni. În cadrul studiilor cumulate,
incidenţa concentraţiilor serice de prolactină mici la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) la pacienţii
trataţi cu aripiprazol a fost de 27/46 (58,7%) şi, respectiv, 258/298 (86,6%). În studiile clinice
controlate cu placebo, creşterea medie în greutate a fost de 0,4 kg în cazul administrării placebo şi de
1,6 kg în cazul administrării aripiprazolului.
Aripiprazolul a fost studiat, de asemenea, în cadrul unui studiu cu tratament de întreţinere, controlat cu
placebo, pe termen lung. După o perioadă de stabilizare cu durata cuprinsă între 13 şi 26 săptămâni în
care s-a administrat tratament cu aripiprazol (2-15 mg/zi), la pacienţii care au prezentat un răspuns
stabil, fie s-a menţinut tratamentul cu aripiprazol, fie s-a administrat placebo pentru următoarele 16
săptămâni. Ratele Kaplan-Meier de recădere în săptămâna 16 au fost de 35% pentru aripiprazol şi de
52% pentru placebo; rata de risc pentru recădere pe parcursul celor 16 săptămâni (aripiprazol/placebo)
a fost 0,57 (diferenţă nesemnificativă din punct de vedere statistic). Creşterea medie în greutate pe
parcursul fazei de stabilizare (cu durata de până la 26 săptămâni) în cadrul căreia s-a administrat
tratament cu aripiprazol a fost de 3,2 kg, iar o creştere medie ulterioară de 2,2 kg pentru aripiprazol,
comparativ cu 0,6 kg pentru placebo, a fost observată în faza a doua (cu durata de 16 săptămâni) a
studiului. Simptomele extrapiramidale au fost raportate în special în timpul fazei de stabilizare, la 17%
dintre pacienţi; tremorul a reprezentat 6,5% dintre aceste simptome.
Ticuri asociate cu sindromul Tourette la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)
Eficacitatea aripiprazolului a fost studiată la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n =
99, placebo: n = 44) în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8
săptămâni, în care s-a utilizat un protocol cu grup de tratament cu doză fixă bazată pe greutate, într-un
interval de doze cuprins între 5 mg pe zi şi 20 mg pe zi şi cu o doză iniţială de 2 mg. Pacienţii au avut
vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 30 al Scorului total al ticurilor pe
Scala Yale privind severitatea globală a ticurilor (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity
Scale - TTS-YGTSS) la evaluarea iniţială. În săptămâna 8, aripiprazolul a demonstrat o îmbunătăţire a
modificării scorului TTS-YGTSS faţă de evaluarea iniţială, de 13,35 pentru grupul la care s-a
administrat doza mică (5 mg sau 10 mg) şi de 16,94 pentru grupul la care s-a administrat doza mare
(10 mg sau 20 mg), comparativ cu o îmbunătăţire de 7,09 la grupul la care s-a administrat placebo.
Eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n
= 29) a fost evaluată, de asemenea, în cazul administrării unei doze flexibile, într-un interval cuprins
între 2 mg pe zi şi 20 mg pe zi, cu o doză iniţială de 2 mg, în cadrul unui studiu cu durata de 10
săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfăşurat în Coreea de Sud. Pacienţii au avut
vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 29 al TTS-YGTSS la evaluarea
iniţială. Aripiprazolul a arătat o îmbunătăţire de 14,97 a punctajului TTS-YGTSS ca modificare faţă de
evaluarea iniţială la nivelul săptămânii 10, comparativ cu o îmbunătăţire de 9,62 la grupul la care s-a
administrat placebo.
În ambele studii de scurtă durată, nu s-a stabilit relevanţa clinică a constatărilor referitoare la
eficacitate, luând în considerare magnitudinea efectului terapeutic comparativ cu efectul substanţial al
placebo şi efectele neclare privind funcţionarea psihosocială. Nu sunt disponibile date cu privire la
eficacitatea şi siguranţa pe durată îndelungată a aripiprazolului în această tulburare fluctuantă.
Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu aripiprazol la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul
schizofreniei şi în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
17
Absorbţie
Aripiprazolul este bine absorbit, concentraţiile plasmatice maxime fiind atinse în decurs de 3-5 ore
după administrarea dozei. Aripiprazolul prezintă o metabolizare pre-sistemică minimă.
Biodisponibilitatea orală absolută a comprimatelor este de 87%. Alimentele cu conţinut mare de lipide
nu influenţează farmacocinetica aripiprazolului.
Distribuţie
Aripiprazolul se distribuie larg în organism, având un volum aparent de distribuţie de 4,9 l/kg, ceea ce
indică o distribuţie extravasculară în procent crescut. La concentraţii terapeutice, aripiprazolul şi
dehidro-aripiprazolul se leagă în proporţie de peste 99% de proteinele plasmatice, în special de
albumină.
Metabolizare
Aripiprazolul este metabolizat în proporţie mare la nivel hepatic, în principal prin trei căi de
metabolizare: dehidrogenare, hidroxilare şi N-dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele
CYP3A4 şi CYP2D6 sunt responsabile de dehidrogenarea şi hidroxilarea aripiprazolului, iar N-
dezalchilarea este catalizată de CYP3A4. Aripiprazolul este partea de medicament care predomină în
circulaţia sistemică. La starea de echilibru, dehidro-aripiprazolul, metabolitul activ, reprezintă
aproximativ 40% din ASC a aripiprazolului în plasmă.
Eliminare
Pentru aripiprazol, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 75 ore
la persoanele care metabolizează rapid prin intermediul CYP2D6 şi de aproximativ 146 ore la
persoanele care metabolizează lent prin intermediul CYP2D6.
Clearance-ul total al aripiprazolului este de 0,7 ml/min/kg, în principal pe cale hepatică.
După administrarea unei doze unice orale de aripiprazol marcat radioactiv cu [
14C], aproximativ 27%
din doza radioactivă administrată a fost regăsită în urină şi aproximativ 60 % în materiile fecale. Mai
puţin de 1% din aripiprazolul netransformat a fost excretat în urină şi aproximativ 18% a fost regăsit
netransformat în materiile fecale.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
După corectarea diferenţelor de greutate, farmacocinetica aripiprazolului şi a dehidro-aripiprazolului la
copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani a fost similară cu cea de la adulţi.
Persoane vârstnice
Nu există diferenţe în ceea ce priveşte farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi vârstnici
şi cei tineri şi niciun efect detectabil al vârstei în analizele farmacocinetice populaţionale, la pacienţii
cu schizofrenie.
Sex
Nu există diferenţe în ceea ce priveşte farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi de sex
masculin şi cei de sex feminin şi niciun efect detectabil al sexului în analizele farmacocinetice
populaţionale, la pacienţii cu schizofrenie.
Fumatul şi rasa
Evaluarea farmacocinetică populaţională nu a relevat diferenţe semnificative clinic legate de rasă sau
efecte determinate de fumat asupra farmacocineticii aripiprazolului.
Insuficienţă renală
Caracteristicile farmacocinetice ale aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului sunt similare la pacienţii
cu afecţiuni renale severe, comparativ cu subiecţii sănătoşi tineri.
18
Insuficienţă hepatică
Un studiu efectuat cu doză unică la subiecţi cu grade variabile de ciroză hepatică (Child-Pugh clasele
A, B şi C) nu a relevat un efect semnificativ al insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii
aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului, dar studiul a inclus numai 3 pacienţi cu ciroză hepatică de
clasa C, insuficient pentru a trage concluzii privind capacitatea lor metabolică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
Efecte toxicologice semnificative s-au observat numai la doze sau expuneri suficient mai mari decât
doza sau expunerea maximă la om, indicând faptul că aceste efecte erau limitate sau fără relevanţă
pentru utilizarea clinică. Acestea au inclus: toxicitate corticosuprarenaliană dependentă de doză
(acumularea pigmentului lipofuscină şi/sau pierdere de celule parenchimatoase) la şobolan după
104 săptămâni, la doze de 20-60 mg/kg şi zi (care determină expuneri de 3-10 ori mai mari faţă de
valoarea medie a ASC la starea de echilibru, la doza maximă recomandată la om) şi creşterea
incidenţei carcinoamelor corticosuprarenaliene şi adenoamelor / carcinoamelor corticosuprarenaliene
combinate la femelele de şobolan la doze de 60 mg/kg şi zi (care determină expuneri de 10 ori mai
mari faţă de valoarea medie a ASC la starea de echilibru, la doza maximă recomandată la om). La
femelele de şobolan, expunerea non-tumorigenă a fost de 7 ori mai mare decât expunerea la om la
dozele recomandate.
La maimuţă, un efect suplimentar observat a fost litiaza biliară, consecinţă a precipitării conjugaţilor
sulfat ai metaboliţilor hidroxi ai aripiprazolului în bilă, după administrarea orală repetată de doze de
25-125 mg/kg şi zi (care determină expuneri de 1-3 ori mai mari faţă de valoarea medie la starea de
echilibru a ASC la doza utilizată în clinică sau sunt de 16-81 ori mai mari faţă de doza maximă
recomandată la om, calculată în mg/m
2). Cu toate acestea, în cadrul studiului cu durata de 39
săptămâni efectuat la om, concentraţiile conjugaţilor sulfat ai hidroxi-aripiprazolului în bilă la doza
maximă propusă de 30 mg pe zi, au reprezentat cel mult 6% din concentraţiile biliare determinate la
maimuţă şi sunt mult sub limitele acestora (6%) la testarea solubilităţii in vitro.
În studii cu doze repetate efectuate la şobolani şi câini tineri, profilul de toxicitate al aripiprazolului a
fost comparabil cu cel observat la animalele adulte şi nu s-au evidenţiat neurotoxicitate sau reacţii
adverse asupra dezvoltării.
Pe baza rezultatelor unei game largi de teste standard de genotoxicitate, aripiprazolul a fost considerat
non-genotoxic. Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea în studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere. La şobolan, la doze care au determinat expuneri subterapeutice (pe baza ASC) şi la
iepure, la doze care au determinat expuneri de 3-11 ori mai mari faţă de valoarea medie la starea de
echilibru a ASC la doza clinică maximă recomandată, s-a observat toxicitate asupra dezvoltării,
inclusiv osificare fetală tardivă, dependentă de doză şi posibile efecte teratogene.
Toxicitate maternă a apărut la doze similare celor care determină toxicitate asupra dezvoltării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
5 mg
Amidon glicolat de sodiu (Tip A)
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
19
10 mg şi 30 mg
Amidon glicolat de sodiu (Tip A)
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
Oxid roşu de fer (E172)
15 mg
Amidon glicolat de sodiu (Tip A)
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită econdiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din OPA-Al-PVC/Al
Cutii cu blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate din aluminiu conținând 10x1, 14x1,
28x1, 30x1 49x1, 50x1, 56x1, 98x1, 100 x1 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvĕzdova 1716/2b,
140 78 Praga 4,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7843/2015/01-09
7844/2015/01-09
7845/2015/01-09
7846/2015/01-09
20
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Aripiprazol Glenmark 5 mg comprimate
Aripiprazol Glenmark 10 mg comprimate
Aripiprazol Glenmark 15 mg comprimate
Aripiprazol Glenmark 30 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine aripiprazol 5 mg.
Fiecare comprimat conţine aripiprazol 10 mg.
Fiecare comprimat conţine aripiprazol 15 mg.
Fiecare comprimat conţine aripiprazol 30 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Aripiprazol Glenmark 5 mg comprimate
lactoză 31,6 mg (sub formă de lactoză monohidrat) per comprimat
Aripiprazol Glenmark 10 mg comprimate
lactoză 63,2 mg (sub formă de lactoză monohidrat) per comprimat
Aripiprazol Glenmark 15 mg comprimate
lactoză 94,8 mg (sub formă de lactoză monohidrat) per comprimat
Aripiprazol Glenmark 30 mg comprimate
lactoză 189,5 mg (sub formă de lactoză monohidrat) per comprimat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Aripiprazol Glenmark 5 mg comprimate
comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă (aproximativ 5 mm), marcate cu „ARZ” pe o faţă şi
cu „5” pe cealaltă faţă
Aripiprazol Glenmark 10 mg comprimate
comprimate alungite, biconvexe, de culoare roz (aproximativ 8 mm x 4 mm), marcate cu „ARZ” pe o
faţă şi cu „10” pe cealaltă faţă
Aripiprazol Glenmark 15 mg comprimate
comprimate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă (aproximativ 7 mm), marcate cu „ARZ” pe o faţă
şi cu „15” pe cealaltă faţă
Aripiprazol Glenmark 30 mg comprimate
comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz (aproximativ 9 mm), marcate cu „ARZ” pe o faţă şi cu
„30” pe cealaltă faţă
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Aripiprazol Glenmark este indicat pentru tratamentul schizofreniei la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de
15 ani şi peste.
Aripiprazol Glenmark este indicat pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe
în tulburarea bipolară de tipul I şi pentru prevenirea unui nou episod maniacal la adulţi care au avut
episoade predominant maniacale şi au răspuns la tratamentul cu aripiprazol (vezi pct. 5.1).
Aripiprazol Glenmark este indicat pentru tratamentul cu durată de până la 12 săptămâni al episoadelor
maniacale moderate până la severe în tulburarea bipolară de tipul I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi
peste (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Schizofrenie: doza iniţială recomandată pentru Aripiprazol Glenmark este de 10 sau 15 mg pe zi, cu o
doză de întreţinere de 15 mg pe zi, administrată după o schemă terapeutică în priză unică, fără legătură
cu mesele.
Aripiprazol Glenmark este eficace într-un interval de doze cuprins între 10 şi 30 mg pe zi. Nu s-a
demonstrat creşterea eficacităţii la doze mai mari decât doza zilnică de 15 mg, cu toate că unii pacienţi
pot prezenta beneficii la o doză mai mare. Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 30 mg.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tipul I: doza recomandată pentru iniţierea tratamentului
cu Aripiprazol Glenmark este de 15 mg, administrată după o schemă terapeutică în priză zilnică unică
indiferent de orarul meselor sub formă de monoterapie sau ca terapie asociată (vezi pct. 5.1). Anumiţi
pacienţi pot beneficia de o doză mai mare. Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească 30 mg.
Prevenirea recurenţei episoadelor maniacale în tulburarea bipolară de tipul I: pentru prevenirea
recurenţei episoadelor maniacale la pacienţii la care s-a administrat aripiprazol în monoterapie sau în
terapie asociată, se continuă tratamentul cu aceeaşi doză. În funcţie de starea clinică, trebuie luată în
considerare ajustarea dozei zilnice, inclusiv reducerea dozei.
Copii şi adolescenţi
Schizofrenia la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste: doza recomandată de Aripiprazol Glenmark
este de 10 mg pe zi, administrată o dată pe zi conform schemei terapeutice , indiferent de orarul
meselor. Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de 2 mg (utilizând aripiprazol sub formă de soluţie orală 1
mg/ml) timp de 2 zile, doza fiind ajustată apoi la 5 mg pentru încă 2 zile, pentru a obţine doza zilnică
recomandată de 10 mg. Când este necesar, creşterile dozelor următoare trebuie administrate în trepte
de 5 mg, fără a depăşi doza maximă zilnică de 30 mg (vezi pct. 5.1).
Aripiprazol Glenmark este eficace într-un interval de doze cuprins între 10 şi 30 mg pe zi. Nu s-a
demonstrat creşterea eficacităţii la doze mai mari decât doza zilnică de 10 mg, cu toate că unii pacienţi
pot prezenta beneficii la o doză mai mare.
Aripiprazol Glenmark nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu schizofrenie cu vârsta sub 15
ani, din cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
3
Episoadele maniacale din tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste: doza
recomandată pentru Aripiprazol Glenmark este de 10 mg pe zi, administrată după o schemă terapeutică
în priză unică, fără legătură cu mesele. Tratamentul trebuie început cu o doză de 2 mg (utilizând
aripiprazol sub formă de soluţie orală 1 mg/ml) timp de 2 zile, crescând apoi doza la 5 mg pentru încă
2 zile, pentru a ajunge la doza zilnică recomandată de 10 mg.
Tratamentul trebuie să aibă durata minimă necesară pentru controlul simptomelor, fără a depăşi 12
săptămâni. Nu a fost demonstrată o eficacitate crescută la doze mai mari de o doză zilnică de 10 mg,
iar administrarea unei doze zilnice de 30 mg este asociată cu o incidenţă semnificativ mai mare a
reacţiilor adverse importante, inclusiv evenimente asociate SEP, somnolenţă, fatigabilitate şi creştere
în greutate (vezi pct. 4.8). Ca urmare, dozele mai mari de 10 mg pe zi trebuie utilizate numai în cazuri
excepţionale şi cu monitorizare clinică atentă (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Pacienţii mai tineri au un risc crescut de a prezenta reacţii adverse asociate cu aripiprazol. Prin
urmare, Aripiprazol Glenmark nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu vârsta sub 13 ani
(vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Iritabilitate asociată cu tulburarea autistă: siguranţa şi eficacitatea Aripiprazol Glenmark la copii şi
adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la
pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Ticuri asociate cu sindromul Tourette: siguranţa şi eficacitatea Aripiprazol Glenmark la copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent
sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, datele disponibile sunt insuficiente pentru a stabili
recomandări. La aceşti pacienţi, stabilirea schemei terapeutice trebuie efectuată cu precauţie. Cu toate
acestea, doza zilnică maximă de 30 mg trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Persoane vârstnice
Nu s-a stabilit eficacitatea Aripiprazol Glenmark în tratamentu
l schizofreniei şi a tulburării bipolare de
tipul I la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste. Din cauza sensibilităţii mai mari a acestei populaţii,
trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică, atunci când factorii clinici justifică acest lucru
(vezi pct. 4.4).
Sex
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii de sex feminin, comparativ cu pacienţii de sex masculin
(vezi pct. 5.2).
Statutul de fumător
Având în vedere calea de metabolizare a aripiprazolului, la fumători nu este necesară ajustarea dozei
(vezi pct. 4.5).
Ajustări ale dozelor din cauza interacţiunilor
În cazul administrării concomitente de inhibitori potenţi ai CYP3A4 sau CYP2D6 cu aripiprazol, doza
de aripiprazol trebuie redusă. Atunci când inhibitorul CYP3A4 sau CYP2D6 este retras din terapia cu
administrare concomitentă, doza de aripiprazol trebuie crescută (vezi pct. 4.5).
4
În cazul administrării concomitente de inductori potenţi ai CYP3A4 cu aripiprazol, doza de aripiprazol
trebuie crescută. Atunci când inductorii CYP3A4 sunt retraşi din terapia cu administrare concomitentă,
doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare
Aripiprazol Glenmark comprimate se administează oral.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului antipsihotic, îmbunătăţirea stării clinice a pacientului se poate produce după
câteva zile până la câteva săptămâni. Pacienţii trebuie strict monitorizaţi pe parcursul acestei perioade.
Risc suicidar
Apariţia comportamentului suicidar este inerentă în cazul afecţiunilor psihotice şi al tulburărilor de
dispoziţie, iar în unele cazuri a fost raportată precoce, după iniţierea sau schimbarea terapiei
antipsihotice, inclusiv a tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Terapia antipsihotică trebuie
asociată cu supravegherea atentă a pacienţilor cu risc crescut. Rezultatele unui studiu epidemiologic au
indicat faptul că nu există un risc suicidar crescut în cazul administrării de aripiprazol, comparativ cu
alte medicamente antipsihotice, la pacienţii adulţi cu schizofrenie sau cu tulburare bipolară. Nu există
suficiente date la copii şi adolescenţi pentru a evalua acest risc la pacienţii mai tineri (cu vârsta sub 18
ani), dar există dovezi privind faptul că pentru medicamentele antipsihotice atipice, inclusiv
aripiprazol, riscul de suicid persistă după primele 4 săptămâni de tratament.
Tulburări cardiovasculare
Aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (antecedente de
infarct miocardic sau boală cardiacă ischemică, insuficienţă cardiacă sau tulburări de conducere),
boală cerebrală vasculară, afecţiuni care ar putea predispune pacienţii la hipotensiune arterială
(deshidratare, hipovolemie şi tratament cu medicamente antihipertensive) sau hipertensiune arterială,
inclusiv forma cu evoluţie accelerată sau malignă.
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) după administrarea medicamentelor
antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru
TEV, toţi factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificaţi înaintea şi în timpul tratamentului cu
Aripiprazol Glenmark şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Tulburări de conducere
În cadrul studiilor clinice cu aripiprazol, incidenţa intervalului QT prelungit a fost comparabilă cu cea
observată în cazul administrării placebo. Ca şi în cazul altor antipsihotice, aripiprazolul trebuie utilizat
cu precauţie la pacienţii cu istoric familial de QT prelungit.
Dischinezie tardivă
În cadrul studiilor clinice în care s-a administrat tratament cu aripiprazol timp de cel mult 1 an, au
existat raportări mai puţin frecvente de dischinezie cauzată de tratament. Dacă la pacienţii trataţi cu
Aripiprazol Glenmark apar semne şi simptome de dischinezie tardivă, trebuie avută în vedere
reducerea dozei sau întreruperea administrării. Aceste simptome se pot agrava temporar sau chiar pot
să apară după întreruperea tratamentului.
Alte simptome extrapiramidale (SEP)
În studiile clinice cu aripiprazol efectuate la copii şi adolescenţi, au fost observate acatizia şi
parkinsonismul. Dacă apar semne şi simptome ale altor SEP la un pacient aflat în tratament cu
Aripiprazol Glenmark, trebuie luate în considerare reducerea dozei şi monitorizarea clinică atentă.
5
Sindromul neuroleptic malign (SNM)
SNM cuprinde un complex de simptome cu potenţial letal, asociat cu administrarea medicamentelor
antipsihotice. În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri rare de
SNM. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexia, rigiditatea musculară, alterarea statusului
mental şi semne de instabilitate neuro-vegetativă (puls neregulat sau tensiune arterială oscilantă,
tahicardie, diaforeză şi tulburări ale ritmului cardiac). Alte semne pot include creştere a concentraţiei
plasmatice a creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Cu toate
acestea, s-au raportat creşteri ale concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei şi rabdomioliză, nu
neapărat în asociere cu SNM. Dacă un pacient prezintă semne şi simptome caracteristice pentru SNM
sau prezintă febră foarte mare, inexplicabilă, fără alte manifestări clinice de SNM, trebuie întreruptă
administrarea tuturor medicamentelor antipsihotice, inclusiv a Aripiprazol Glenmark.
Convulsii
În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai puţin frecvente de
convulsii. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de tulburări
convulsive sau cu afecţiuni asociate cu convulsiile.
Pacienţi vârstnici cu psihoză asociată demenţei:
Mortalitate crescută
În cadrul a trei studii clinice controlate cu placebo (n= 938; vârstă medie: 82,4 ani; interval: 56-99
ani), în care s-a administrat aripiprazol la pacienţii vârstnici cu psihoză asociată cu boala Alzheimer,
pacienţii trataţi cu aripiprazol au prezentat un risc crescut de deces, comparativ cu placebo. La
pacienţii trataţi cu aripiprazol, rata de deces a fost de 3,5 %, comparativ cu 1,7 % în grupul la care s-a
administrat placebo. Deşi cauzele de deces au variat, majoritatea au fost de etiologie cardiovasculară
(de exemplu: insuficienţă cardiacă, moarte subită) sau infecţioasă (de exemplu, pneumonie).
Reacţii adverse cerebrovasculare
În cadrul aceloraşi studii, reacţiile adverse cerebrovasculare (de exemplu, accident vascular cerebral,
accident ischemic tranzitoriu), inclusiv decese, au fost raportate la pacienţi (vârstă medie: 84 ani;
interval: 78-88 ani). Per ansamblu, 1,3% dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol au raportat reacţii
adverse cerebrovasculare, comparativ cu 0,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo în
cadrul acestor studii clinice. Această diferenţă nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, în
unul dintre aceste studii, un studiu cu doză fixă, s-a observat o relaţie doză-răspuns semnificativă în
ceea ce priveşte reacţiile adverse cerebrovasculare la pacienţii trataţi cu aripiprazol.
Aripiprazol Glenmark nu este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu psihoză asociată cu demenţă.
Hiperglicemie şi diabet zaharat
La pacienţii trataţi cu antipsihotice atipice, inclusiv cu Aripiprazol Glenmark, s-a raportat
hiperglicemie, în unele cazuri marcată şi asociată cu cetoacidoză şi comă hiperosmolară sau deces.
Factorii de risc care pot predispune pacienţii la complicaţii severe includ obezitatea şi antecedentele
familiale de diabet zaharat. În studiile clinice cu aripiprazol, nu au existat diferenţe semnificative în
ceea ce priveşte frecvenţa reacţiilor adverse asociate hiperglicemiei (inclusiv diabet zaharat) sau a
valorilor anormale ale glicemiei în analizele de laborator, comparativ cu placebo. Nu sunt disponibile
estimări precise ale riscului privind reacţiile adverse asociate hiperglicemiei la pacienţii trataţi cu
Aripiprazol Glenmark şi alte antipsihotice atipice, pentru a permite comparaţii directe. Pacienţii trataţi
cu orice antipsihotice, incluzând Aripiprazol Glenmark, trebuie supravegheaţi pentru a se observa
semnele şi simptomele de hiperglicemie (cum sunt: polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar
pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi periodic
pentru depistarea înrăutăţirii controlului glicemic.
Hipersensibilitate
Similar altor medicamente, în timpul utilizării de aripriprazol pot să apară reacţii de hipersensibilitate,
caracterizate prin simptome alergice (vezi pct. 4.8).
Creşterea în greutate
6
Creşterea în greutate este frecvent întâlnită la pacienţii cu schizofrenie şi manie în tulburarea bipolară
din cauza comorbidităţilor, administrării antipsihoticelor cunoscute prin faptul că provoacă creştere
ponderală, stilului de viaţă dezordonat, şi ar putea duce la complicaţii severe. În perioada post-
autorizare, printre pacienţii trataţi cu Aripiprazol Glenmark, a fost raportată creşterea în greutate.
Atunci când este întâlnită, aceasta apare de obicei la pacienţii cu factori de risc semnificativi, cum sunt
antecedente de diabet zaharat, afecţiuni ale tiroidei sau adenom de glandă pituitară. În cadrul studiilor
clinice nu s-a demonstrat că aripiprazol induce o creştere ponderală relevantă clinic la adulţi (vezi pct.
5.1). În cadrul studiilor clinice la pacienţi adolescenţi cu manie în cadrul tulburării bipolare, s-a
demonstrat că administrarea aripiprazolului este asociată cu creştere ponderală după 4 săptămâni de
tratament. Creşterea ponderală trebuie monitorizată la pacienţii adolescenţi cu manie în cadrul
tulburării bipolare. În cazul în care creşterea ponderală este semnificativă clinic, trebuie luată în
considerare reducerea dozei (vezi pct. 4.8).
Disfagie
Tratamentul antipsihotic, inclusiv cu Aripiprazol Glenmark, s-a asociat cu afectarea motilităţii
esofagiene şi aspiraţie. Aripiprazolul şi alte medicamente antipsihotice active trebuie utilizate cu
precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Dependenţă patologică de jocuri de noroc
După punerea medicamentului pe piaţă, au fost raportate cazuri de dependenţă patologică de jocuri de
noroc în rândul pacienţilor cărora li s-a prescris Aripiprazol Glenmark, indiferent dacă aceşti pacienţi
aveau sau nu antecedente de dependenţă de jocuri de noroc. Pacienţii cu antecedente de dependenţă
patologică de jocuri de noroc pot prezenta un risc crescut şi trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct.
4.8).
Lactoză
Aripiprazol Glenmark comprimate conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă
la galactoză, de deficit de lactază (Lapp) sau de sindrom malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie
să utilizeze acest medicament.
Pacienţi care prezintă ADHD ca morbiditate asociată
Cu toate că frecvenţa tulburării bipolare de tipul I asociată cu ADHD este mare, datele cu privire la
siguranţă în cazul utilizării concomitente a Aripiprazol Glenmark şi a medicamentelor cu efect
stimulant sunt foarte limitate; prin urmare, se recomandă prudenţă maximă atunci când aceste
medicamente sunt administrate concomitent.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece aripiprazolul este un antagonist al receptorilor α
1-adrenergici, poate să potenţeze efectul
anumitor medicamente antihipertensive.
Deoarece efectele principale ale aripiprazolului se exercită la nivelul SNC, se impune prudenţă atunci
când aripiprazolul este administrat în asociere cu alcoolul etilic sau cu alte medicamente cu acţiune
asupra SNC, caz în care se produce acelaşi tip de reacţii adverse, cum este sedarea (vezi pct. 4.8).
Se impune prudenţă atunci când aripiprazolul este administrat concomitent cu alte medicamente
despre care se cunoaşte faptul că provoacă o prelungire a intervalului QT sau dezechilibru electrolitic.
Potenţialul altor medicamente de a influenţa efectul aripiprazolului
Un inhibitor al secreţiei gastrice acide, famotidina, antagonist al receptorilor H2, reduce viteza
absorbţiei aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat a fi relevant din punct de vedere clinic.
Aripiprazolul este metabolizat prin multiple căi metabolice care implică enzimele CYP2D6 şi
CYP3A4, dar nu şi enzimele CYP1A. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la fumători.
Chinidină şi alţi inhibitori ai CYP2D6
7
În cadrul unui studiu clinic la care au participat subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP2D6
(chinidina) a crescut ASC a aripiprazolului cu 107%, în timp ce C
max a rămas neschimbată. Valorile
ASC şi C
max ale dehidro-aripiprazolului, metabolitul activ, au scăzut cu 32% şi, respectiv, cu 47%.
Doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ jumătate din doza prescrisă atunci când acesta se
administrează concomitent cu chinidină. Deoarece se anticipează că alţi inhibitori puternici ai
CYP2D6, cum sunt fluoxetina şi paroxetina, pot avea efecte similare, trebuie efectuate reduceri
similare ale dozei.
Ketoconazol şi alţi inhibitori ai CYP3A4
În cadrul unui studiu clinic la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP3A4 (ketoconazolul) a
crescut ASC şi C
max ale aripiprazolului cu 63% şi, respectiv, cu 37%. ASC şi Cmax ale dehidro-
aripiprazolului au crescut cu 77% şi, respectiv, cu 43%. La pacienţii care metabolizează lent prin
intermediul CYP2D6, administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 poate
determina concentraţii plasmatice mai mari de aripiprazol, comparativ cu cele ale pacienţilor care
metabolizează rapid prin intermediul CYP2D6. În cazul în care se are în vedere administrarea
concomitentă a ketoconazolului sau a altor inhibitori puternici ai CYP3A4 cu aripiprazol, beneficiile
concomitente trebuie să depăşească posibilele riscuri pentru pacient. Atunci când se administrează
ketoconozol concomitent cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ jumătate din
doza recomandată. Deoarece se aşteaptă ca alţi inhibitori puternici ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul
şi inhibitorii proteazei HIV, să prezinte efecte similare, trebuie efectuate reduceri similare ale dozei.
După întreruperea administrării unui inhibitor al CYP2D6 sau CYP3A4, dozele de aripiprazol trebuie
crescute la valorile anterioare administrării tratamentului concomitent.
Atunci când aripiprazolul se administrează concomitent cu inhibitori slabi ai CYP3A4 (de exemplu
diltiazem sau escitalopram) sau ai CYP2D6, ar putea apărea o creştere moderată a concentraţiilor
plasmatice ale aripiprazolului.
Carbamazepină şi alţi inductori ai CYP3A4
După administrarea concomitentă a carbamazepinei, un inductor puternic al CYP3A4, mediile
geometrice ale valorilor C
max şi ASC ale aripiprazolului au fost cu 68% şi, respectiv, cu 73% mai mici,
comparativ cu valorile obţinute în cazul monoterapiei cu aripiprazol (30 mg). În mod similar, după
administrarea concomitentă a carbamazepinei, mediile geometrice ale valorilor C
max şi ASC ale
dehidro-aripiprazolului au fost cu 69% şi, respectiv, cu 71% mai mici, comparativ cu valorile obţinute
după monoterapia cu aripiprazol.
În cazul administrării concomitente de aripiprazol cu carbamazepină, doza de aripiprazol trebuie
dublată. Deoarece se aşteaptă ca alţi inductori potenţi ai CYP3A4 (cum sunt: rifampicina, rifabutina,
fenitoina, fenobarbitalul, primidona, efavirenzul, nevirapina şi sunătoarea) să prezinte efecte similare,
trebuie aplicate creşteri similare ale dozei. După întreruperea administrării inductorilor potenţi ai
CYP3A4, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată.
Valproat şi litiu
Atunci când fie litiul, fie valproatul au fost administrate concomitent cu aripiprazol, nu s-a observat
nicio modificare semnificativă clinic a concentraţiilor de aripiprazol.
Sindromul serotoninergic
Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienţi trataţi cu aripiprazol, iar posibile semne
şi simptome ale acestui sindrom pot să apară în special în cazurile de utilizare concomitentă cu alte
medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) / inhibitori
ai recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), sau cu alte medicamente cunoscute a creşte
concentraţiile plasmatice ale aripiprazol (vezi pct. 4.8).
Potenţialul aripiprazolului de a influenţa efectele altor medicamente
În cadrul studiilor clinice, administrarea de doze de aripiprazol de 10 – 30 mg pe zi nu a prezentat un
efect semnificativ asupra metabolizării substraturilor CYP2D6 (raport dextrometorfan/3-
8
metoximorfinan), CYP2C9 (warfarină), CYP2C19 (omeprazol) şi CYP3A4 (dextrometorfan). În plus,
in vitro, aripiprazolul şi dehidro-aripiprazolul nu au prezentat potenţial de modificare a metabolizării
mediate pe calea CYP1A2. Prin urmare, este puţin probabil ca aripiprazolul să determine interacţiuni
medicamentoase importante din punct de vedere clinic, mediate de către aceste enzime.
Atunci când aripiprazolul s-a administrat concomitent, fie cu valproat, litiu sau lamotrigină, nu s-a
observat nicio modificare importantă clinic a concentraţiilor de valproat, litiu sau lamotrigină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii adecvate, controlate, privind utilizarea aripiprazolului la femeile gravide. S-au raportat
malformaţii congenitale; cu toate acestea, relaţia cauzală cu aripiprazolul nu a putut fi stabilită.
Studiile la animale nu au putut exclude potenţialul toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Pacientele
trebuie sfătuite să-şi informeze medicul dacă rămân gravide sau intenţionează să rămână gravide în
timpul tratamentului cu aripiprazol. Din cauza informaţiilor insuficiente privind siguranţa la om şi a
preocupărilor legate de studiile privind funcţia de reproducere la animale, acest medicament nu trebuie
utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiile aşteptate justifică clar riscul
potenţial pentru făt.
Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv aripiprazol) în timpul celui de-al treilea
trimestru de sarcină prezintă risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de
întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat
agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări de alimentare.
Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Aripiprazolul se excretă în laptele uman. Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze dacă utilizează
aripiprazol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ca şi în cazul altor antipsihotice, pacienţii trebuie avertizaţi să nu folosească utilaje periculoase,
inclusiv vehicule motorizate, până când nu sunt siguri că aripiprazolul nu îi afectează în mod negativ.
Unii copii şi adolescenţi cu tulburare bipolară de tipul I prezintă o incidenţă crescută a somnolenţei şi
fatigabilităţii (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo sunt
acatizie şi greaţă, fiecare apărând la mai mult de 3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament
cu aripiprazol pe cale orală.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Următoarele reacţii adverse apar mai frecvent (≥ 1/100) decât în cazul administrării placebo, sau au
fost identificate ca reacţii adverse posibil relevante din punct de vedere medical (*).
Frecvenţele prezentate mai jos sunt definite utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100 şi
< 1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100).
Tulburări psihice:
Frecvente: nelinişte, insomnie, anxietate
Mai puţin frecvente: depresie*, hipersexualitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: tulburări extrapiramidale, acatizie, tremor, ameţeli, somnolenţă, sedare, cefalee
9
Tulburări oculare
Frecvente: vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente: diplopie
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: tahicardie*
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică*
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: dispepsie, vărsături, greaţă, constipaţie, hipersecreţie salivară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: oboseală
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente: hiperprolactinemie
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Simptome extrapiramidale (SEP):
Schizofrenie - în cadrul unui studiu controlat pe termen lung, cu durata de 52 săptămâni, pacienţii
cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol au prezentat o incidenţă globală a SEP mai mică
(25,8%), incluzând parkinsonism, acatizie, distonie şi dischinezie, comparativ cu cei cărora li s-a
administrat haloperidol (57,3%). În cadrul unui studiu pe termen lung controlat cu placebo, cu durata
de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 19% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu
aripiprazol şi de 13,1% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În cadrul unui alt studiu controlat
pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 14,8% la pacienţii cărora li s-a
administrat tratament cu aripiprazol şi de 15,1% la pacienţii cărora li s-a administrat olanzapină.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tipul I - în cadrul unui studiu controlat cu durata de
12 săptămâni, incidenţa SEP a fost 23,5% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol
şi de 53,3% la pacienţii cărora li s-a administrat haloperidol. În cadrul unui alt studiu cu durata de
12 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 26,6% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu
aripiprazol şi de 17,6% la cei cărora li s-a administrat tratament cu litiu. În faza de menţinere pe
termen lung din cadrul unui studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a
fost de 18,2% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol şi de 15,7% la pacienţii
cărora li s-a administrat placebo.
Acatizie
În cadrul studiilor controlate cu placebo, incidenţa acatiziei la pacienţii cu boală bipolară a fost de
12,1% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol şi de 3,2% la pacienţii cărora li s-a
administrat placebo. La pacienţii cu schizofrenie, incidenţa acatiziei a fost de 6,2% în grupul de
tratament cu aripiprazol şi de 3% în grupul la care s-a administrat placebo.
Distonie
În timpul primelor zile de tratament, la indivizii susceptibili pot apărea simptome de distonie,
contracţii neobişnuite, prelungite ale grupelor musculare. Simptomele de distonie includ: spasm al
musculaturii gâtului, care progresează uneori până la contracturi ale gâtului, dificultate la deglutiţie,
dificultate la respiraţie şi/sau protruzia limbii. Deşi aceste simptome pot apărea la doze mici, ele apar
mai frecvent şi cu severitate mai mare în asociere cu medicamente antipsihotice de primă generaţie cu
acţiune intensă şi la doze mai mari. Se observă un risc crescut de distonie acută la bărbaţi şi la grupele
de vârstă mai tânără.
Comparaţia între aripiprazol şi placebo, în ceea ce priveşte procentul pacienţilor care pot prezenta
modificări semnificative clinic ale valorilor investigaţiilor paraclinice de rutină şi ale parametrilor
lipidici (vezi pct. 5.1), nu au evidenţiat diferenţe importante din punct de vedere medical. Creşteri ale
concentraţiilor plasmatice ale CPK (creatinfosfokinazei), în general tranzitorii şi asimptomatice, au
fost observate la 3,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol, comparativ cu
2,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
10
Hiperprolactinemie
În studiile clinice cu aripiprazol în indicaţiile aprobate şi în perioada după punerea pe piaţă, au fost
observate atât creşterea cât şi scăderea prolactinemiei comparativ cu nivelul de referinţă (vezi pct. 5.1).
Alte reacţii adverse
La pacienţii vârstnici cu demenţă, hiperglicemie şi diabet zaharat, reacţiile adverse cunoscute a fi
asociate cu tratamentul antipsihotic şi care au fost, de asemenea, raportate în timpul tratamentului cu
aripiprazol includ sindrom neuroleptic malign, diskinezie tardivă, convulsii, reacţii adverse vasculare
cerebrale şi mortalitate crescută (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Schizofrenie la pacienţi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste
În cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, pe termen scurt, în care au fost incluşi 302
adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu schizofrenie, frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse
au fost similare cu cele de la adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii care au fost raportate mai frecvent
la adolescenţii trataţi cu aripiprazol decât la adulţii trataţi cu aripiprazol (şi mult mai frecvent decât în
cazul administrării placebo):
Somnolenţa/sedarea şi tulburarea extrapiramidală au fost raportate foarte frecvent (≥ 1/10), iar
xerostomia, creşterea apetitului alimentar şi hipotensiunea arterială ortostatică au fost raportate
frecvent (≥ 1/100 şi < 1/10).
Profilul de siguranţă în cadrul unui studiu deschis, de extensie, cu durata de 26 săptămâni, a fost
similar cu cel observat în cadrul studiului clinic controlat cu placebo, pe termen scurt.
La populaţia globală de adolescenţi cu schizofrenie (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu expunere
de până la 2 ani, incidenţa concentraţiilor serice de prolactină mici la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi
(< 2 ng/ml) a fost de 29,5% şi, respectiv, de 48,3%.
La populaţia de adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu schizofrenie, expuşi la aripiprazol
în doză de 5 până la 30 mg timp de maximum 72 luni, incidenţa concentraţiilor serice de prolactină
mici la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) a fost de 25,6% şi, respectiv, de 45%.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tipul I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste
Frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse la adolescenţi cu tulburare bipolară de tipul I au fost similare celor
întâlnite la adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii: foarte frecvent (≥ 1/10) somnolenţă (23%),
tulburări extrapiramidale (18,4%), acatizie (16%) şi fatigabilitate (11,8%); şi frecvent (≥ 1/100 şi
< 1/10) durere abdominală superioară, tahicardie, creştere ponderală, apetit alimentar crescut, spasme
musculare şi dischinezie.
Următoarele reacţii adverse au avut o posibilă relaţie doză-răspuns; tulburare extrapiramidală
(incidenţele au fost de 9,1% pentru doza de 10 mg, 28,8% pentru doza de 30 mg, 1,7% pentru
placebo); şi acatizie (incidenţele au fost de 12,1% pentru doza de 10 mg, 20,3% pentru doza de 30 mg,
1,7% pentru placebo).
Modificările medii privind greutatea corporală la adolescenţii cu tulburare bipolară de tipul I la 12 şi
30 săptămâni au fost de 2,4 kg şi 5,8 kg în cazul administrării de aripiprazol şi de 0,2 kg şi, respectiv,
de 2,3 kg în cazul administrării de placebo.
La copii şi adolescenţi, somnolenţa şi fatigabilitatea au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
tulburare bipolară, comparativ cu pacienţii cu schizofrenie.
La copiii şi adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu tulburare bipolară, în cazul expunerii
cu durată de până la 30 săptămâni, incidenţa concentraţiilor serice de prolactină scăzute la fete
(< 3 ng/ml) a fost de 28%, iar la băieţi (< 2 ng/ml) de 53,3%.
După punerea pe piaţă
11
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cadrul supravegherii după punerea pe piaţă. Frecvenţa
acestor reacţii este considerată necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice: leucopenie, neutropenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar: reacţii alergice (cum sunt: reacţie anafilactică, angioedem
inclusiv tumefiere a limbii, edem al limbii, edem facial, prurit
sau urticarie)
Tulburări endocrine: hiperglicemie, diabet zaharat, cetoacidoză diabetică, comă
diabetică hiperosmolară
Tulburări metabolice şi de nutriţie: creştere în greutate, scădere în greutate, anorexie,
hiponatremie
Tulburări psihice: agitaţie, nervozitate, dependenţă patologică de jocuri de
noroc; tentativă de suicid, ideai suicidare, sinucidere (vezi
pct. 4.4), agresivitate
Tulburări ale sistemului nervos: tulburări de vorbire, sindrom neuroleptic malign (SNM),
convulsii de tip grand mal, sindrom serotoninergic
Tulburări cardiace: Prelungire a intervalului QT, aritmii ventriculare, moarte
subită, stop cardiac, torsada vârfurilor, bradicardie
Tulburări vasculare: sincopă, hipertensiune arterială, tromboembolism venos
(inclusiv embolism pulmonar şi tromboză venoasă profundă)
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale: spasm orofaringian, laringospasm, pneumonie de aspiraţie
Tulburări gastro-intestinale: pancreatită, disfagie, disconfort abdominal, disconfort
gastric, diaree
Tulburări hepatobiliare: insuficienţă hepatică, icter, hepatită, creştere a valorii serice a
alanin aminotransferazei (ALT), creştere a valorii serice a
aspartat aminotransferazei (AST), creştere a concentraţiei
plasmatice a gama glutamil transferazei (GGT), creştere a
concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat: erupţii cutanate tranzitorii, reacţii de fotosensibilitate,
alopecie, hiperhidroză
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv: rabdomioliză, mialgii, rigiditate
Tulburări renale şi ale căilor urinare: incontinenţă urinară, retenţie urinară
Condiţii în legătură cu sarcina,
perioada puerperală şi perinatală: sindrom de întrerupere la nou-născut (vezi pct. 4.6)
Tulburări ale aparatului genital şi
sânului: priapism
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare: tulburări de reglare a temperaturii (de exemplu: hipotermie,
febră), dureri în piept, edeme periferice
Investigaţii diagnostice: creştere a concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei,
creştere a glicemiei, fluctuaţii ale glicemiei, creştere a
procentului de hemoglobină glicozilată
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
În cadrul studiilor clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă, supradozajul accidental sau
intenţionat acut cu aripiprazol utilizat în monoterapie a fost identificat la pacienţi adulţi, cu doze
12
estimative raportate de până la 1260 mg, fără evenimente letale. Semnele şi simptomele observate,
care pot fi importante din punct de vedere medical, au inclus letargie, creştere a tensiunii arteriale,
somnolenţă, tahicardie, greaţă, vărsături şi diaree. În plus, la copii s-a raportat supradozaj accidental
numai cu aripiprazol (în doze de până la 195 mg), fără evenimente letale. Semnele şi simptomele
raportate, care pot fi grave din punct de vedere medical, includ somnolenţă, pierdere tranzitorie a
conştienţei şi simptome extrapiramidale.
Abordarea terapeutică a supradozajului
Abordarea terapeutică a supradozajului trebuie concentrată pe tratamentul de susţinere a funcţiilor
vitale, menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, oxigenoterapie şi ventilaţie şi tratament
simptomatic. Trebuie avută în vedere posibilitatea implicării mai multor medicamente. De aceea,
monitorizarea cardiovasculară trebuie începută imediat şi trebuie să includă monitorizarea continuă
electrocardiografică pentru a detecta posibilele aritmii. După orice supradozaj confirmat sau suspectat
cu aripiprazol, supravegherea medicală şi monitorizarea atentă trebuie să continue până la recuperarea
clinică a pacientului.
Administrarea de cărbune activat (50 g), după o oră de la ingestia aripiprazolului, scade C
max a
aripiprazolului cu aproximativ 41% şi ASC cu aproximativ 51%, sugerând că acesta poate fi eficace în
tratamentul supradozajului.
Hemodializă
Cu toate că nu există informaţii cu privire la efectul hemodializei în tratamentul supradozajului cu
aripiprazol, este puţin probabil ca hemodializa să fie utilă în tratamentul supradozajului, deoarece
aripiprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psiholeptice; antipsihotice; alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12
Mecanism de acţiune
Se presupune că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie şi în tulburarea bipolară tip I este mediată
prin intermediul unei combinaţii de efect agonist parţial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 şi
serotoninergici 5HT1a şi de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2a.
Aripiprazolul a demonstrat proprietăţi antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergică
şi proprietăţi agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergică. In vitro, aripiprazolul a
demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 şi D3, serotoninergici 5HT1a
şi 5HT2a şi afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2c şi 5HT7,
alfa-1 adrenergici şi histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de
legare pentru situsul de recaptare al serotoninei şi afinitate nesemnificativă pentru receptorii
muscarinici. Interacţiunea cu alţi receptori în afara subtipurilor de receptori dopaminergici şi
serotoninergici poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.
Dozele de aripiprazol cuprinse între 0,5 şi 30 mg, administrate o dată pe zi timp de 2 săptămâni la
subiecţi sănătoşi, au determinat o reducere dependentă de doză a legării de raclopridă marcată cu
11C,
un ligand al receptorului dopaminergic D
2/D3, de la nivelul nucleului caudat şi putamen, detectată prin
tomografie cu emisie de pozitroni.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Schizofrenie
În cadrul a trei studii clinice pe termen scurt (4-6 săptămâni) controlate cu placebo, în care au fost
incluşi 1228 pacienţi adulţi cu schizofrenie, prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea
13
aripiprazolului s-a asociat cu o ameliorare mai mare, semnificativă din punct de vedere statistic, a
simptomelor psihotice, comparativ cu placebo.
Aripiprazolul este eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul continuării terapiei la pacienţii
adulţi care au demonstrat un răspuns iniţial la tratament. În cadrul unui studiu clinic controlat cu
haloperidol, procentul pacienţilor care au răspuns la medicament şi au menţinut răspuns terapeutic la
52 săptămâni a fost similar în ambele grupuri (aripiprazol 77% şi haloperidol 73%). Frecvenţa
generală de terminare a tratamentului a fost semnificativ mai mare la pacienţii cărora li s-a administrat
aripiprazol (43%), comparativ cu cei trataţi cu haloperidol (30%). Scorurile reale înregistrate pe
scalele utilizate în cadrul evaluărilor criteriilor finale secundare, incluzând Scala simptomelor pozitive
şi negative pentru schizofrenie (Positive And Negative Syndrom Scale (PANSS)) şi Scala
Montgomery-Asberg de evaluare a depresiei (Depression Rating Scale (MADRS), au evidenţiat o
îmbunătăţire semnificativă faţă de haloperidol.
Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, la pacienţi adulţi cu schizofrenie
cronică stabilizaţi clinic, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a frecvenţei
recăderilor: 34% în grupul tratat cu aripiprazol şi 57% în grupul la care s-a administrat placebo.
Creştere ponderală
În cadrul studiilor clinice, aripiprazolul nu a dovedit că induce creşteri ponderale relevante din punct
de vedere clinic. În cadrul unui studiu clinic multinaţional, dublu orb, controlat cu olanzapină, cu
durata de 26 săptămâni, efectuat pentru indicaţia de schizofrenie, în care au fost incluşi 314 pacienţi
adulţi şi al cărui criteriu final principal de evaluare a fost creşterea ponderală, un număr semnificativ
mai mic de pacienţi au prezentat o creştere ponderală de cel puţin 7% faţă de valoarea iniţială (o
creştere de cel puţin 5,6 kg pentru o valoare medie a greutăţii iniţiale de aproximativ 80,5 kg) în cazul
administrării aripiprazolului (n = 18, sau 13% dintre pacienţii care au putut fi evaluaţi), comparativ cu
olanzapina (n = 45, sau 33% dintre pacienţii care au putut fi evaluaţi).
Parametrii lipidici
Într-o analiză cumulată a parametrilor lipidici din cadrul studiilor clinice controlate cu placebo la
adulţi, nu s-a demonstrat că aripiprazolul induce modificări relevante din punct de vedere clinic ale
concentraţiilor plasmatice de colesterol total, trigliceride, HDL colesterol şi LDL colesterol.
- Colesterol total: incidenţa modificărilor de la valori normale (< 5,18 mmol/l) la valori crescute
(≥ 6,22 mmol/l) a fost de 2,5% pentru aripiprazol şi de 2,8% pentru placebo, iar modificarea medie
faţă de valoarea iniţială a fost de -0,15 mmol/l (IÎ95%: -0,182, -0,115) pentru aripiprazol şi de -
0,11 mmol/l (IÎ 95%: -0,148, -0,066) pentru placebo.
-Trigliceride în condiţii de repaus alimentar: incidenţa modificărilor de la valori normale
(< 1,69 mmol/l) la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) a fost de 7,4% pentru aripiprazol şi de 7,0% pentru
placebo, iar modificarea medie faţă de valoarea iniţială a fost de -0,11 mmol/l (IÎ95%: -0,182, -0,046)
pentru aripiprazol şi de -0,07 mmol/l (IÎ95%: -0,148, 0,007) pentru placebo.
- HDL colesterol: incidenţa modificărilor de la valori normale (≥ 1,04 mmol/l) la valori scăzute
(<1,04 mmol/l) a fost de 11,4% pentru aripiprazol şi de 12,5% pentru placebo, iar modificarea medie
faţă de valoarea iniţială a fost de -0,03 mmol/l (IÎ 95%: -0,046, -0,017) pentru aripiprazol şi de -
0,04 mmol/l (IÎ95%: -0,056, -0,022) pentru placebo.
- LDL colesterol în condiţii de repaus alimentar: incidenţa modificărilor de la valori normale
(< 2,59 mmol/l) la valori crescute (≥ 4,14 mmol/l) a fost de 0,6% pentru aripiprazol şi de 0,7% pentru
placebo, iar modificarea medie faţă de valoarea iniţială a fost de -0,09 mmol/l (IÎ 95%: -0,139, -0,047)
pentru aripiprazol şi de -0,06 mmol/l (IÎ95%: -0,116, -0,012) pentru placebo.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară
de tipul I
În cadrul a două studii clinice controlate cu placebo, cu doză flexibilă, cu monoterapie, cu durata de 3
săptămâni, care au inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tipul I,
aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte reducerea
simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Aceste studii au inclus pacienţi cu sau fără manifestări
psihotice, cu sau fără ciclizare rapidă.
14
În cadrul unui studiu controlat cu placebo, cu monoterapie, cu doză fixă, cu durata de 3 săptămâni,
care a inclus pacienţi cu un episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tipul I,
aripiprazolul a eşuat în a demonstra eficacitate superioară faţă de placebo.
În cadrul a două studii clinice controlate cu placebo şi controlate activ, cu monoterapie, cu durata de
12 săptămâni, la pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tipul I, cu sau
fără manifestări psihotice, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo în a
treia săptămână şi o menţinere a efectului comparativ cu litiu sau haloperidol în săptămâna a 12-a. În
săptămâna a 12-a, aripiprazolul a demonstrat, de asemenea, că determină remisia simptomatologiei
maniacale la un procent de pacienţi comparabil cu cel observat în cazul administrării de litiu sau
haloperidol.
În cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 6 săptămâni, care a inclus pacienţi cu un
episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tipul I, cu sau fără manifestări psihotice, care
au fost parţial non-responsivi la tratamentul cu litiu sau cu valproat timp de 2 săptămâni la
concentraţiile serice terapeutice, adăugarea aripiprazolului ca terapie adjuvantă a avut ca rezultat o
eficacitate superioară în reducerea simptomelor maniacale, comparativ cu monoterapia cu litiu sau cu
valproat.
În cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, care a fost urmat de o
perioadă de extensie de 74 săptămâni, efectuat la pacienţii cu episoade maniacale aflaţi în remisie după
tratamentul cu aripiprazol, în timpul unei faze de stabilizare înainte de randomizare, aripiprazolul a
demonstrat superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenţei tulburării bipolare, în
principal în prevenirea recurenţei maniei, dar a eşuat în a demonstra superioritatea faţă de placebo în
prevenirea recurenţei depresiei.
În cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 52 săptămâni, efectuat la pacienţi cu
tulburare bipolară de tipul I cu episod maniacal curent sau mixt, la care s-a obţinut o remisie susţinută
(Scoruri totale Y-MRS şi MADRS ≤ 12) şi cărora li s-a administrat aripiprazol (10 mg pe zi până la
30 mg pe zi) ca terapie adăugată la tratamentul cu litiu sau valproat timp de 12 săptămâni consecutive,
adăugarea de aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo, cu o scădere a riscului cu
46% (rata de risc de 0,54) în prevenirea recurenţei tulburării bipolare şi cu o scădere a riscului cu 65%
(rata de risc de 0,35) în prevenirea recurenţei episodului maniacal, comparativ cu terapia la care s-a
adăugat placebo, dar a eşuat în a demonstra superioritate comparativ cu placebo în prevenirea
recurenţei episodului depresiv. Adăugarea de aripiprazol a demonstrat superioritate faţă de placebo în
ceea ce priveşte criteriul secundar de evaluare - scorul privind severitatea bolii CGI-BP (manie)).
În cadrul acestui studiu clinic, de tip deschis, pacienţii au fost repartizaţi de către investigatori în
grupul cu monoterapie fie cu litiu, fie cu valproat, pentru a determina lipsa de răspuns parţial. Pacienţii
au fost stabilizaţi timp de cel puţin 12 săptămâni consecutive, utilizându-se aripiprazol în asociere cu
acelaşi stabilizator de dispoziţie.
Pacienţii stabilizaţi au fost apoi repartizaţi randomizat pentru a continua tratamentul cu acelaşi
stabilizator de dispoziţie, în regim dublu orb, în grupul cu administrare de aripiprazol sau placebo. În
faza de randomizare au fost evaluate patru subgrupuri de stabilizatori de dispoziţie: aripiprazol + litiu;
aripiprazol + valproat; placebo + litiu; placebo + valproat.
Ratele Kaplan-Meier pentru recurenţa oricărui episod de modificare a dispoziţiei pentru grupul cu
tratament adăugat au fost de 16% la pacienţii cărora li s-a administrat aripiprazol + litiu şi de 18% la
pacienţii cărora li s-a administrat aripiprazol + valproat, comparativ cu 45% la pacienţii cărora li s-a
administrat placebo + litiu şi 19% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo + valproat.
Copii şi adolescenţi
Schizofrenie la adolescenţi
În cadrul unui studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni, în care au fost incluşi 302 pacienţi
adolescenţi cu schizofrenie (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani), prezentând simptome pozitive sau
negative, administrarea de aripiprazol a fost asociată cu ameliorări mai mari, semnificative din punct
de vedere statistic, ale simptomelor psihotice, comparativ cu administrarea de placebo.
15
În cadrul unei sub-analize la pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani, reprezentând
74% din populaţia totală înrolată, menţinerea efectului a fost observată pe parcursul studiului de
extensie în regim deschis, cu durata de 26 săptămâni.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tip I la copii şi adolescenţi
Aripiprazolul a fost studiat în cadrul unui studiu controlat cu placebo cu durata de 30 săptămâni, în
care au fost incluşi 296 copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani), care au îndeplinit
criteriile DSM-IV pentru tulburarea bipolară de tipul I, cu episoade maniacale sau mixte, cu sau fără
caracteristici psihotice şi care au avut scorul Y-MRS ≥ 20 la momentul iniţial. Dintre pacienţii incluşi
în analiza primară privind eficacitatea, 139 pacienţi au fost diagnosticaţi cu ADHD asociată (Attention
deficit hyperactivity disorder - tulburare hiperkinetică cu deficit de atenţie).
Aripiprazolul a fost superior faţă de placebo în ceea ce priveşte modificările scorului Y-MRS total în
săptămâna 4 şi în săptămâna 12, faţă de momentul iniţial. Într-o analiză post-hoc, îmbunătăţirea faţă de
placebo a fost mai importantă la pacienţii cu comorbiditate asociată ADHD, comparativ cu grupul fără
ADHD, în cazul în care nu a existat nicio diferenţă comparativ cu placebo. Prevenirea recurenţei nu a
fost stabilită.
Tabelul 1: Îmbunătăţirea medie faţă de valoarea iniţială a scorului YMRS prin comorbiditate
psihică
Comorbidităţi
psihice
Săptămâna
4 Săptămâna
12 ADHD Săptămâna
4 Săptămâna
12
Aripiprazol 10 mg
(n=48)
14,9 15,1 Aripiprazol 10 mg
(n=44) 15,2 15,6
Aripiprazol 30 mg
(n=51)
16,7 16,9 Aripiprazol 30 mg
(n=48) 15,9 16,7
Placebo (n=52)a
7,0 8,2 Placebo (n=47)
b 6,3 7,0
Fără comorbidităţi
psihice
Săptămâna
4 Săptămâna
12 Fără ADHD Săptămâna
4 Săptămâna
12
Aripiprazol 10 mg
(n=27)
12,8 15,9 Aripiprazol 10 mg
(n=37) 12,7 15,7
Aripiprazol 30 mg
(n=25)
15,3 14,7 Aripiprazol 30 mg
(n=30) 14,6 13,4
Placebo (n=18)
9,4 9,7 Placebo (n=25) 9,9 10,0
a n=51 în săptămâna 4 b n=46 în săptămâna 4
Cele mai frecvente evenimente adverse rezultate ca urmare a tratamentului la pacienţii cărora li s-a
administrat doza de 30 mg au fost tulburarea extrapiramidală (28,3%), somnolenţă (27,3%), cefalee
(23,2%) şi greaţă (14,1%). Creşterea ponderală medie în cadrul perioadei de tratament cu durata de 30
săptămâni a fost de 2,9 kg, comparativ cu 0,98 kg la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Iritabilitate asociată cu tulburarea autistă la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)
Aripiprazolul a fost studiat la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani în cadrul a două studii clinice
controlate cu placebo, cu durata de 8 săptămâni [o doză flexibilă (2-15 mg pe zi) şi o doză fixă (5, 10,
sau 15 mg pe zi)] şi în cadrul unui studiu deschis cu durata de 52 săptămâni. În cadrul acestor studii,
doza iniţială a fost de 2 mg pe zi, crescută la 5 mg pe zi după o săptămână, şi apoi crescută săptămânal
16
cu 5 mg, până la doza ţintă. Peste 75% dintre pacienţi au avut vârsta mai mică de 13 ani. Aripiprazolul
a demonstrat eficacitate superioară din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, pe subscala de
iritabilitate a listei de verificare a comportamentului aberant (Aberrant Behaviour Checklist Irritability
subscale). Cu toate acestea, relevanţa clinică a acestei constatări nu a fost stabilită. Profilul de
siguranţă a inclus creşterea ponderală şi modificări ale concentraţiilor serice de prolactină. Durata
studiului de siguranţă pe termen lung a fost limitată la 52 săptămâni. În cadrul studiilor cumulate,
incidenţa concentraţiilor serice de prolactină mici la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) la pacienţii
trataţi cu aripiprazol a fost de 27/46 (58,7%) şi, respectiv, 258/298 (86,6%). În studiile clinice
controlate cu placebo, creşterea medie în greutate a fost de 0,4 kg în cazul administrării placebo şi de
1,6 kg în cazul administrării aripiprazolului.
Aripiprazolul a fost studiat, de asemenea, în cadrul unui studiu cu tratament de întreţinere, controlat cu
placebo, pe termen lung. După o perioadă de stabilizare cu durata cuprinsă între 13 şi 26 săptămâni în
care s-a administrat tratament cu aripiprazol (2-15 mg/zi), la pacienţii care au prezentat un răspuns
stabil, fie s-a menţinut tratamentul cu aripiprazol, fie s-a administrat placebo pentru următoarele 16
săptămâni. Ratele Kaplan-Meier de recădere în săptămâna 16 au fost de 35% pentru aripiprazol şi de
52% pentru placebo; rata de risc pentru recădere pe parcursul celor 16 săptămâni (aripiprazol/placebo)
a fost 0,57 (diferenţă nesemnificativă din punct de vedere statistic). Creşterea medie în greutate pe
parcursul fazei de stabilizare (cu durata de până la 26 săptămâni) în cadrul căreia s-a administrat
tratament cu aripiprazol a fost de 3,2 kg, iar o creştere medie ulterioară de 2,2 kg pentru aripiprazol,
comparativ cu 0,6 kg pentru placebo, a fost observată în faza a doua (cu durata de 16 săptămâni) a
studiului. Simptomele extrapiramidale au fost raportate în special în timpul fazei de stabilizare, la 17%
dintre pacienţi; tremorul a reprezentat 6,5% dintre aceste simptome.
Ticuri asociate cu sindromul Tourette la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)
Eficacitatea aripiprazolului a fost studiată la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n =
99, placebo: n = 44) în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8
săptămâni, în care s-a utilizat un protocol cu grup de tratament cu doză fixă bazată pe greutate, într-un
interval de doze cuprins între 5 mg pe zi şi 20 mg pe zi şi cu o doză iniţială de 2 mg. Pacienţii au avut
vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 30 al Scorului total al ticurilor pe
Scala Yale privind severitatea globală a ticurilor (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity
Scale - TTS-YGTSS) la evaluarea iniţială. În săptămâna 8, aripiprazolul a demonstrat o îmbunătăţire a
modificării scorului TTS-YGTSS faţă de evaluarea iniţială, de 13,35 pentru grupul la care s-a
administrat doza mică (5 mg sau 10 mg) şi de 16,94 pentru grupul la care s-a administrat doza mare
(10 mg sau 20 mg), comparativ cu o îmbunătăţire de 7,09 la grupul la care s-a administrat placebo.
Eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n
= 29) a fost evaluată, de asemenea, în cazul administrării unei doze flexibile, într-un interval cuprins
între 2 mg pe zi şi 20 mg pe zi, cu o doză iniţială de 2 mg, în cadrul unui studiu cu durata de 10
săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfăşurat în Coreea de Sud. Pacienţii au avut
vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 29 al TTS-YGTSS la evaluarea
iniţială. Aripiprazolul a arătat o îmbunătăţire de 14,97 a punctajului TTS-YGTSS ca modificare faţă de
evaluarea iniţială la nivelul săptămânii 10, comparativ cu o îmbunătăţire de 9,62 la grupul la care s-a
administrat placebo.
În ambele studii de scurtă durată, nu s-a stabilit relevanţa clinică a constatărilor referitoare la
eficacitate, luând în considerare magnitudinea efectului terapeutic comparativ cu efectul substanţial al
placebo şi efectele neclare privind funcţionarea psihosocială. Nu sunt disponibile date cu privire la
eficacitatea şi siguranţa pe durată îndelungată a aripiprazolului în această tulburare fluctuantă.
Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu aripiprazol la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul
schizofreniei şi în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
17
Absorbţie
Aripiprazolul este bine absorbit, concentraţiile plasmatice maxime fiind atinse în decurs de 3-5 ore
după administrarea dozei. Aripiprazolul prezintă o metabolizare pre-sistemică minimă.
Biodisponibilitatea orală absolută a comprimatelor este de 87%. Alimentele cu conţinut mare de lipide
nu influenţează farmacocinetica aripiprazolului.
Distribuţie
Aripiprazolul se distribuie larg în organism, având un volum aparent de distribuţie de 4,9 l/kg, ceea ce
indică o distribuţie extravasculară în procent crescut. La concentraţii terapeutice, aripiprazolul şi
dehidro-aripiprazolul se leagă în proporţie de peste 99% de proteinele plasmatice, în special de
albumină.
Metabolizare
Aripiprazolul este metabolizat în proporţie mare la nivel hepatic, în principal prin trei căi de
metabolizare: dehidrogenare, hidroxilare şi N-dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele
CYP3A4 şi CYP2D6 sunt responsabile de dehidrogenarea şi hidroxilarea aripiprazolului, iar N-
dezalchilarea este catalizată de CYP3A4. Aripiprazolul este partea de medicament care predomină în
circulaţia sistemică. La starea de echilibru, dehidro-aripiprazolul, metabolitul activ, reprezintă
aproximativ 40% din ASC a aripiprazolului în plasmă.
Eliminare
Pentru aripiprazol, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 75 ore
la persoanele care metabolizează rapid prin intermediul CYP2D6 şi de aproximativ 146 ore la
persoanele care metabolizează lent prin intermediul CYP2D6.
Clearance-ul total al aripiprazolului este de 0,7 ml/min/kg, în principal pe cale hepatică.
După administrarea unei doze unice orale de aripiprazol marcat radioactiv cu [
14C], aproximativ 27%
din doza radioactivă administrată a fost regăsită în urină şi aproximativ 60 % în materiile fecale. Mai
puţin de 1% din aripiprazolul netransformat a fost excretat în urină şi aproximativ 18% a fost regăsit
netransformat în materiile fecale.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
După corectarea diferenţelor de greutate, farmacocinetica aripiprazolului şi a dehidro-aripiprazolului la
copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani a fost similară cu cea de la adulţi.
Persoane vârstnice
Nu există diferenţe în ceea ce priveşte farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi vârstnici
şi cei tineri şi niciun efect detectabil al vârstei în analizele farmacocinetice populaţionale, la pacienţii
cu schizofrenie.
Sex
Nu există diferenţe în ceea ce priveşte farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi de sex
masculin şi cei de sex feminin şi niciun efect detectabil al sexului în analizele farmacocinetice
populaţionale, la pacienţii cu schizofrenie.
Fumatul şi rasa
Evaluarea farmacocinetică populaţională nu a relevat diferenţe semnificative clinic legate de rasă sau
efecte determinate de fumat asupra farmacocineticii aripiprazolului.
Insuficienţă renală
Caracteristicile farmacocinetice ale aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului sunt similare la pacienţii
cu afecţiuni renale severe, comparativ cu subiecţii sănătoşi tineri.
18
Insuficienţă hepatică
Un studiu efectuat cu doză unică la subiecţi cu grade variabile de ciroză hepatică (Child-Pugh clasele
A, B şi C) nu a relevat un efect semnificativ al insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii
aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului, dar studiul a inclus numai 3 pacienţi cu ciroză hepatică de
clasa C, insuficient pentru a trage concluzii privind capacitatea lor metabolică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
Efecte toxicologice semnificative s-au observat numai la doze sau expuneri suficient mai mari decât
doza sau expunerea maximă la om, indicând faptul că aceste efecte erau limitate sau fără relevanţă
pentru utilizarea clinică. Acestea au inclus: toxicitate corticosuprarenaliană dependentă de doză
(acumularea pigmentului lipofuscină şi/sau pierdere de celule parenchimatoase) la şobolan după
104 săptămâni, la doze de 20-60 mg/kg şi zi (care determină expuneri de 3-10 ori mai mari faţă de
valoarea medie a ASC la starea de echilibru, la doza maximă recomandată la om) şi creşterea
incidenţei carcinoamelor corticosuprarenaliene şi adenoamelor / carcinoamelor corticosuprarenaliene
combinate la femelele de şobolan la doze de 60 mg/kg şi zi (care determină expuneri de 10 ori mai
mari faţă de valoarea medie a ASC la starea de echilibru, la doza maximă recomandată la om). La
femelele de şobolan, expunerea non-tumorigenă a fost de 7 ori mai mare decât expunerea la om la
dozele recomandate.
La maimuţă, un efect suplimentar observat a fost litiaza biliară, consecinţă a precipitării conjugaţilor
sulfat ai metaboliţilor hidroxi ai aripiprazolului în bilă, după administrarea orală repetată de doze de
25-125 mg/kg şi zi (care determină expuneri de 1-3 ori mai mari faţă de valoarea medie la starea de
echilibru a ASC la doza utilizată în clinică sau sunt de 16-81 ori mai mari faţă de doza maximă
recomandată la om, calculată în mg/m
2). Cu toate acestea, în cadrul studiului cu durata de 39
săptămâni efectuat la om, concentraţiile conjugaţilor sulfat ai hidroxi-aripiprazolului în bilă la doza
maximă propusă de 30 mg pe zi, au reprezentat cel mult 6% din concentraţiile biliare determinate la
maimuţă şi sunt mult sub limitele acestora (6%) la testarea solubilităţii in vitro.
În studii cu doze repetate efectuate la şobolani şi câini tineri, profilul de toxicitate al aripiprazolului a
fost comparabil cu cel observat la animalele adulte şi nu s-au evidenţiat neurotoxicitate sau reacţii
adverse asupra dezvoltării.
Pe baza rezultatelor unei game largi de teste standard de genotoxicitate, aripiprazolul a fost considerat
non-genotoxic. Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea în studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere. La şobolan, la doze care au determinat expuneri subterapeutice (pe baza ASC) şi la
iepure, la doze care au determinat expuneri de 3-11 ori mai mari faţă de valoarea medie la starea de
echilibru a ASC la doza clinică maximă recomandată, s-a observat toxicitate asupra dezvoltării,
inclusiv osificare fetală tardivă, dependentă de doză şi posibile efecte teratogene.
Toxicitate maternă a apărut la doze similare celor care determină toxicitate asupra dezvoltării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
5 mg
Amidon glicolat de sodiu (Tip A)
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
19
10 mg şi 30 mg
Amidon glicolat de sodiu (Tip A)
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
Oxid roşu de fer (E172)
15 mg
Amidon glicolat de sodiu (Tip A)
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită econdiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din OPA-Al-PVC/Al
Cutii cu blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate din aluminiu conținând 10x1, 14x1,
28x1, 30x1 49x1, 50x1, 56x1, 98x1, 100 x1 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvĕzdova 1716/2b,
140 78 Praga 4,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7843/2015/01-09
7844/2015/01-09
7845/2015/01-09
7846/2015/01-09
20
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
