STAREXON 20 mg
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7816/2015/ 01-02-03 -04 -05 Anexa 2
7817/2015/01-02-03 -04- 05
7818/2015/01-02-03 -04- 05
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICIL OR PRODUSULUI
1. DENUMI REA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Starexon 5 mg comprimate filmate
Starexon 10 mg comprimate filmate
Starexon 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine vardenafil 5 mg (sub formă de clorhidrat de va rdenafil trihidrat).
Fiecare comprimat filmat conţine vardenafil 10 mg (sub formă de clorhidrat de vardenafil trihidrat).
Fiecare comprimat filmat conţine vardenafil 20 mg (sub formă de clorhidrat de vardenafil trihidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
5 mg: comprimate filmate rotunde , de culoare g alben deschis până la maro deschis, cu diametrul de
aproximativ 6 mm, marcate cu „5” pe una dintre feţe.
10 mg: comprimate filmate rotunde , de culoare g alben-portocaliu , cu diametrul de aproximativ 6 mm,
marcate cu „10” pe o faţă şi prevăzute cu linie decorativă pe cealaltă faţă. Linia mediană are numai
rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze e gale.
20 mg: comprimate filmate rotunde , de culoare portocalie, cu diametrul de aproximativ 8 mm, marcate
cu „20” pe o faţă şi prevăzute cu linie decorativă pe cealaltă faţă. Linia mediană are numai rol ul de a
uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul disfuncţiei erectile la bărbaţi adulţi. Disfuncţia erectilă reprezintă incapacitatea de a
obţine sau de a menţine o erecţie a penisului suficientă pentru o performanţă sexuală satisfăcătoare.
Pentru ca Starexon să fie eficace, este necesară stimulare sexuală.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Utilizare la bărbaţi adulţi
Doza recomandată este de 10 mg , administrată la nevoie, cu aproximativ 25 - 60 minute înainte de
activitatea sexuală. În funcţie de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi crescută la 20 mg sau scăzută
la 5 mg. Doza maximă recomandată este de 20 mg. Frecvenţa maximă de administrare recomandată
este de o dată pe zi.
Starexon poate fi administ rat cu sau fără alimente. Debutul acţiunii poate fi întârziat în cazul
administrării cu o masă bogată în lipide (vezi pct . 5.2).
2
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (> 65 ani)
L a persoanele vârstnice, nu este necesară ajustarea doze i. Cu toate acestea, o creştere la o doză
maximă de 20 mg trebuie evaluată cu atenţie, în funcţie de tolerabilitatea individuală (vezi pct. 4.4 şi
4.8) .
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată (scor Child- Pugh A-B) , trebuie luată în
consi derare o doză iniţială de 5 mg. În funcţie de tolerabilitate şi eficacitate, doza poate fi crescută
ulterior . Doza maximă recomandată la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child -Pugh B)
este de 10 mg (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Insuficienţă rena lă
L a pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată , nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii
cu insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei de exemplu pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare severe,
cum sunt angina instabilă sau insuficienţ a cardiacă severă (clasa III sau IV NYHA - New York Heart
Association )].
Siguranţa administrării vardenafilului nu a fost studiată la următoarele subgrupe de pacienţi şi , prin
urmare , utilizarea acestuia este contraindicată până când vor fi disponibile informaţii suplimentare:
- insuficienţă hepatică severă ( scor Child-Pugh C).
- boli renale în stadiu terminal, care necesită dializă.
- hipotensiune arterială ( tensiune arterială < 90/50 mmHg).
- antecedente personale recente de accident vascular cerebral sau infarct miocardic (în ultimele
6 luni).
- angină instabilă şi afecţiuni retiniene degenerative ereditare diagnosticate, cum este retinita
pigmentară .
L a bărbaţii cu vârsta peste 75 ani , este contraindicată administrarea concomitentă a vardenafilului cu
inhibitorii puternici ai izoenzimei CYP3A4, ketoconazol ul şi itraconazol ul (forme farmaceutice cu
administrare orală).
3
Este contraindicată administrarea concomitentă a vardenafilului cu inhibitori de protează HIV , cum
sunt ritonavir ul şi indinavir ul, deoarece sunt inhibitori foarte puternici ai izoenzimei CYP3A4 (vezi
pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi prec auţii speciale pentru uti lizare
Î nainte de a lua în considerare tratament ul farmacologic, trebuie efectuate anamneza pacientului şi o
examinare fizică,pentru a diagnostica disfuncţia erectilă şi determina posibile cauze preexistente .
Înainte de iniţierea oricărui tratament pentru disfuncţia erectilă, medic ii trebuie să evalueze statusul
cardiovascular al pacienţilor, deoarece există un grad de risc cardiac asociat cu activitatea sexuală
(vezi pct. 4.3). Vardenafilul are proprietăţi vasodilatatoare, determinând scăderi uşoare şi tr anzitorii
ale tensiunii arteriale (vezi pct . 5.1). Pacienţii cu obstrucţie a ejecţie i din ventriculul stâng , de exemplu
cu stenoză aortică şi stenoză subaortică hipertrofică idiopatică, pot fi sensibili la acţiunea
vasodilatatoarelor, inclusiv la inhibitor ii de 5-fosfodiesterază.
Medicamentele pentru tratamentul disfuncţiei erectile trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu
deformări anatomice ale penisului (cum sunt încurbarea, fibroza corpilor cavernoşi sau boala lui
Peyronie) sau la pacienţii cu afe cţiuni care pot predispune la priapism (cum sunt siclemia, mielomul
multiplu sau leucemia).
Nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea asocierea de comprimate filmate conţinând vardenafil cu
comprimate orodispersabile conţinând vardenafil sau cu alte tr atamente pentru disfuncţia erectilă. Ca
urmare, nu este recomandată folosirea unor astfel de asocieri.
Tolerabilitatea dozei maxime de 20 mg poate fi mai redusă la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani) (vezi
pct. 4.2 şi 4.8).
Utilizarea concomitentă a blocantelor α-adrenergice
L a anumiţi pacienţi, utilizarea concomitentă a blocantelor α-adrenergice şi a vardenafilului poate duce
la hipotensiune arterială simptomatică , deoarece ambele sunt vasodilatatoare. Tratamentul
concomitent cu vardenafil trebuie iniţiat numai în cazul în care pacientul a fost stabilizat în cadrul
terapiei cu blocante α-adrenergice. La acei pacienţi care sunt stabili în cadrul tratamentului cu blocante
α -adrenergice, administrarea de vardenafil trebuie începută cu cea mai mica doză de iniţi ere
recomandată, de 5 mg comprimate filmate. În cazul asocierii cu tamsulosin sau cu alfuzosin ,
v ardenafil ul poate fi administrat oricând . În cazul asocierii cu alte blocante α-adrenergice, atunci când
se prescrie concomitent vardenafilul, trebuie luat ă în considerare respectarea unui interval de timp
între administrări (vezi pct. 4.5). La pacienţii care deja utilizează o doză optimă de vardenafil,
tratamentul cu blocante α-adrenergice trebuie iniţiat cu cea mai mică doză. L a pacienţii trataţi cu
vardenafil , creşterea treptată a dozei de blocant α-adrenergic se poate asocia cu scăderea suplimentară
a tensiunii arteriale.
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor izoenzimei CYP3A4
Trebuie evitată administrarea concomitentă a vardenafilului cu inhibitori putern ici ai izoenzimei
CYP3A4 , cum sunt itraconazol ul şi ketoconazol ul (forme farmaceutice cu administrare orală), doarece
în cazul administrării concomitente se ating concentraţii plasmatice foarte mari de vardenafil (vezi pct.
4.5 şi 4.3).
Poate fi necesară a justarea dozei de vardenafil în cazul în care sunt administraţi concomitent inhibitori
moderaţi ai izoenzimei CYP3A4, cum sunt eritromicina şi claritromicina (vezi pct. 4.5 şi 4.2).
Se anticipează că administrarea concomitentă de gr epfrut sau de suc de gr epfrut să determine creşterea
concentraţiei plasmatice a vardenafilului. Această asociere trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Efect asupra intervalului QTc
Administrarea orală a vardenafil ului în doze unice de 10 mg şi 80 mg a demonstrat prelungirea
intervalu lui QTc cu o medie de 8 msec şi , respectiv, de 10 msec. Totodată, a dministrarea
vardenafil ului în doze unice de 10 mg , concomitent cu gatifloxacină în doză de 400 mg, o substanţă
activă cu efect comparabil asupra intervalului QT, a arătat un efect aditiv a supra duratei QTc de
4 msec, comparativ cu administrarea în monoterapie a oricăreia dintre substanţele active. Nu este
cunoscut impactul clinic al acestor modificări ale intervalului QT (vezi pct. 5.1). Nu este cunoscută
r elevanţa clinică a acestor rezultate şi nu poate fi generalizată la toţi pacienţii, pentru toate
circumstanţele, deoarece depinde de factorii individuali de risc şi de predispoziţiile care pot exista în
4
orice moment, la oricare dintre pacienţi. Se recomandă, cel mai bine, să se evite administrarea
medicamentel or care prelungesc intervalul QTc, inclusiv vardenafil ul, la pacienţii care prezintă factori
de risc relevan ţi, de exemplu hipokaliemie, interval QT prelungit congenital, administrare
concomitentă de medicamente antiaritmice d in c lasa IA ( de exemplu chinidina, procainamida) sau din
c lasa III ( de exemplu amiodarona, sotalolul).
Efect asupra vederii
A fost raportată apariţia de deficite vizuale şi de cazuri de neuropatie optică ischemică non- arteritică
(NOI AN) , corelată cu administrarea de vardenafil şi alţi inhibitori ai PDE 5. Pacienţii trebuie avertizaţi
ca, în cazul în care se instalează brusc tulburări de vedere, trebuie să oprească administrarea
vardenafilului şi să se adreseze imediat unui medic (vezi pct. 4.3).
Efect asupra sânger ării
Studiile in vitro efectuate cu trombocite umane indică faptul că vardenafilul nu are efect antiagregant
plachetar în monoterapie, dar la concentraţii mari (mai mari decât cele terapeutice), vardenafilul
potenţează efectul antiagregant al donorului de oxid nitric, nitroprusiatul de sodiu. La om, vardenafilul
administrat în monoterapie sau în asociere cu acidul acetilsalicilic nu a avut niciun efect asupra
timpului de sângerare (vezi pct. 4.5). Nu există informaţii disponibile privind siguranţa administr ării
vardenafilului la pacienţii cu tulburări de coagulare sau ulcer peptic activ. Prin urmare, la aceşti
pacienţi vardenafilul trebuie administrat numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele altor medicamente asupra vardenafilului
Studii in vitro
Vardenafilul este metabolizat predominant de către enzimele hepatice, pe calea izoenzimei 3A4 a
citocromului P450 (CYP) şi în măsură mai mică de către izoenzimele CYP3A5 şi CYP2C. Prin
urmare, inhibitorii acestor enzime pot reduce clearance -ul vardenafilului.
Studii in vivo
Administrarea concomitentă a inhibitorului de protează HIV indinavir ( în doză de 800 mg de trei ori
pe zi), un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4, c u vardenafilul (comprimat filmat a 10 mg) a
determinat creşterea de 16 ori a ASC a vardenafilului şi de 7 ori a C
max a vardenafilului. La 24 ore,
concentraţiile plasmatice ale vardenafilului au scăzut la aproximativ 4% din concentraţia plasmatică
maximă a vardenafilului (C
max).
Administrarea concomitentă de vardenafil cu ritonavir ( în doză de 600 mg de două ori pe zi) a
determinat creşterea de 13 ori a C
max a vardenafil ului şi de 49 ori a ASC0 - 24 a vardenafilului , în cazul
unei doze de vardenafil de 5 mg. Interacţiunea este o consecinţă a blocării metabolizării hepatice a
vardenafilului de către ritonavir, un inhibitor foarte puternic al izoenzimei CYP3A4, care inhibă şi
izoenzima CYP2C9. Ritonavirul prelungeşte semnificativ timpul de înjumătăţire plasmatică al
vardenafilului până la 25,7 ore (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă de ketoconazol (200 mg), un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4 ,
cu vardenafil (5 mg) a determinat creşterea de 10 ori a ASC a vardenafilului şi de 4 ori a C
max a
varden afilului (vezi pct. 4.4). Deşi nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiun ile, este de
aşteptat ca administrarea concomitentă a altor inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 (cum este
itraconazol ul) să determine concentraţii plasmatice de v ardenafil comparabile cu cele produse de
ketoconazol. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a vardenafilului cu inhibitori puternici ai
izoenzimei CYP3A4 , cum sunt itraconazol ul şi ketoconazol ul ( cu administrate orală) (vezi pct. 4.3 şi
4.4). L a bărbaţii cu vârsta peste 75 ani , este contraindicată administrarea concomitentă de vardenafil –
şi ketoconazol sau itraconazol (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă a eritromicinei ( în doză de 500 mg de trei ori pe zi), un inhibitor al
i zoenzimei CYP3A4, şi vardenafil ului (5 mg) a determinat creşterea de 4 ori a ASC şi de 3 ori a C
max
a le vardenafilului. Cu toate că nu s-a efectuat un studiu specific privind interacţiun ile, se poate
anticipa că administrarea concomitentă a claritromicinei determină efecte simi lare asupra ASC şi C
max
ale vardenafilului. Atunci c ând este administrat concomitent cu un inhibitor modera t al izoenzimei
CYP3A4 , cum sunt eritromicina sau claritromicina, poate fi necesară ajustarea dozei de vardenafil
5
(vezi pct. 4.2 şi 4.4). Cimetidina (în doză de 400 mg de două ori pe zi), un inhibitor ne specific al
citocromului P450, nu a avut niciun efect asupra ASC şi C
max ale vardenafilului atunci când a fost
administrată concomitent cu vardenafilul (20 mg) la voluntari sănătoşi .
Sucul de grapefrui t, fiind un inhibitor slab al izoenzimei CYP3A4 de la nivelul peretelui intestin al,
poate determina creşterea modestă a concentraţiilor plasmatice ale vardenafilului (vezi pct. 4.4).
Farmacocinetica vardenafilului (20 mg) nu a fost afectată de administrar ea concomitentă cu
antagonistul receptorilor H
2, ranitidina ( în doză de 150 mg de două ori pe zi), cu digoxina, warfarina,
glibenclamida, alcoolul etilic (media concentraţiilor plasmatice maxime ale alcoolului etilic de
73 mg/dl) sau cu doze unice de antia cide (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu).
Deşi nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiun ile pentru toate medicamentele, analiza
privind farmacocinetica în cadrul populaţiei a demonstrat că următoarele medicamente administrate
concomitent cu vardenafilul nu au efect asupra farmacocineticii acestuia: acidul acetilsalicilic,
inhibitorii ECA , blocantele beta -adrenergice, inhibitorii slabi ai izoenzimei CYP3A4, diureticele şi
medicamentele pentru tratamentul diabetului zaharat (sulfoniluree şi metformină).
Efectul vardenafilului asupra altor medicamente
Nu există date privind interacţiunea dintre vardenafil şi inhibitori non- specifici ai fosfodiesterazei,
cum sunt teofilina sau dipiridamolul.
Studii in vivo
Într -un studiu efectuat la 18 bărbaţi sănătoşi, nu a fost observată potenţarea efectului hipotensiv al
nitroglicerinei administrate sublingual (0,4 mg) , atunci când vardenafilul (10 mg) a fost administrat la
diferite intervale de timp (1 - 24 ore) înainte de administrarea dozei de nit roglicerină. La subiecţi
sănătoşi, de vârstă medie, vardenafilul sub formă de comprimate filmate a 20 mg a potenţat efectul de
scădere a tensiunii arteriale al nitroglicerinei administrată sublingual (0,4 mg), la 1 oră şi la 4 ore după
administrarea varden afilului . Nu a fost observat niciun efect asupra tensiunii arteriale atunci când
nitroglicerina a fost administrată după 24 ore de la administrarea unei doze unice de vardenafil sub
formă de comprimat filmat a 20 mg. Cu toate acestea, nu există informaţii la pacienţi privind posibila
potenţare a efectului hipotensiv al nitraţilor de către vardenafil şi , de aceea, administrarea
concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Nicoradil ul este o substanţă cu acţiune hibridă, cu mecanism de deschidere a canal elor de potasiu şi de
nitrat. Din cauza componentei nitrat, nicoradil ul poate interacţiona cu vardenafilul.
Deoarece monoterapia cu blocante α-adrenergice poate provoca scăderea marcată a tensiunii arteriale,
determinând în mod special hipotensiune arteria lă ortostatică şi sincopă, au fost efectuate studii
privind interacţiunele cu vardenafilul. În două studii privind interacţiunele, efectuate la voluntari
sănătoşi normotensivi, după creşterea treptată forţată la doze mari a blocantelor α
-adrenergice
tamsul osin sau terazosin, a fost raportată hipotensiune arterială (în unele cazuri simptomatică) la un
număr semnificativ de subiecţi, după administrarea concomitentă de vardenafil. La subiecţii trataţi cu
terazosin , a fost observată hipotensiune arterială mai f recvent atunci când vardenafilul au fost
administrat simultan cu terazosinul, decât atunci când administrarea s- a efectuat separat, la un interval
de 6 ore.
Pe baza rezultatelor din cadrul studiilor privind interacţiunile efectuate cu vardenafil la pacienţ i cu
hiperplazie benignă de prostată (HBP), aflaţi în tratament stabil cu tamsulozin, terazosin sau alfuzosin:
- Atunci c ând s-a administrat vardenafil (comprimate filmate) în doze de 5, 10 sau 20 mg
concomitent cu t ratamentul preexistent stabilizat cu tam sulosin, nu a existat nicio scădere
simptomatică a tensiunii arteriale, deşi 3 din cei 21 de subiecţi trataţi cu tamsulosin au
manifestat episoade trecătoare de tensiune arterială sistolică mai mică de 85 mmHg.
- Atunci c ând s-a administrat vardenafil (com primate filmate) în doză de 5 mg simultan cu o doză
de 5 sau 10 mg de terazosin, 1 din 21 de pacienţi a manifestat hipotensiune arterială ortostatică
simptomatică. Nu s -a observat apariţia hipotensiunii arterial e atunci c ând între administrarea
vardenafil ului în doză de 5 mg şi administrarea terazosinului a existat un interval de 6 ore.
- Atunci c ând s-a administrat vardenafil (comprimate filmate) în doze de 5 sau 10 mg
concomitent cu tratamentul preexistent stabilizat cu alfuzosin, comparativ cu placebo, nu a
existat nicio scădere simptomatică a tensiunii arteriale.
6
Prin urmare, tratamentul concomitent trebuie iniţiat doar dacă pacientul este stabilizat sub tratamentul
cu blocante α -adrenergice. La acei pacienţi care sunt stabili sub tratament cu blocante α-adrenergice,
administrarea vardenafilului trebuie iniţiată cu cea mai mică doză recomandată, de 5 mg. Vardenafilul
poate fi administrat în orice moment faţă de administrarea tamsulosin sau alfuzosin. În cazul altor
blocante α-adrenergice este necesar un interval de timp între administrarea acestora şi vardenafil, dacă
acesta este prescris concomitent (vezi pct. 4.4).
Nu au fost observate interacţiuni semnificative atunci când warfarina (25 mg), un medicament
metabolizat pe calea izoenzimei CYP2C9, sau dig oxina (0,375 mg) au fost administrate concomitent
cu vardenafil ul (comprimate filmate a 20 mg). Biodisponibilitatea relativă a glibenclamidei (3,5 mg)
nu a fost influenţată atunci când a fost administra tă concomitent cu vardenafil ul (20 mg). Într -un
studiu specific, în care vardenafilul (20 mg) a fost administrat la pacienţi hipertensivi concomitent cu
nifedipin a într -o formă farmaceutică cu eliberare prelungită (30 mg sau 60 mg), a existat o reducere
suplimentară, de 6 mmHg, a tensiunii arteriale sistolice în decubit dorsal şi de 5 mmHg a tensiunii
arteriale diastolice în decubit dorsal, însoţite de creşterea cu 4 bătăi/minut a frecvenţei cardiace.
Atunci când vardenafilului (20 mg comprimate filmate) a fost administrat concomitent cu alcoolul
etilic ( valoare medie a alcoolemiei maxime de 73 mg/dl), vardenafilul nu a potenţat efectele alcoolului
etilic asupra tensiunii sanguine şi frecvenţei cardiace, iar farmacocinetica vardenafilului nu a fost
modificată .
Vardenafilul (10 mg) nu a potenţat creşterea timpului de sângerare determinată de acidul acetilsalicilic
(2 x 81 mg).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
V ardenafilul nu este indicat pentru utilizare la femei. Nu există studii efectuate cu vardenafil la
gravide.
Nu există date disponibile cu privire la fertilitate.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Deoarece în cadrul studiilor clinice cu vardenafil s- au raportat ameţeli şi tulburări de vedere, pacienţii
trebuie să fie atenţi la felul în care reacţionează la administrarea vardenafilului înainte de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
În cadrul studiilor clinice, reacţiile adver se raportate în cazul administrării comprimatelor de
vardenafil au fost, în general, tranzitorii şi uşoare până la moderate. Cea mai frecvent raportată reacţie
adversă, care apare la ≥ 10% din pacienţi, este cefaleea.
Reacţiile adverse sunt enumerate în conformitate cu convenţia MedDRA privind frecvenţ a: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În
cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
S -au raportat următoarele reacţii adverse:
Clasificarea pe
aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥ 1/10)
Frecvente
(≥ 1/100 şi
<1/10)
Mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥ 1/10000 şi
<1/1000)
Cu frecvenţă
necunoscută ( care
nu poate fi
estimată din datele
disponibile )
Infecţii şi
infestări
Conjunctivită
7
Clasificarea pe
aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥ 1/10)
Frecvente
(≥ 1/100 şi
<1/10)
Mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥ 1/10000 şi
<1/1000)
Cu frecvenţă
necunoscută ( care
nu poate fi
estimată din datele
disponibile )
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Edem alergic şi
angioedem
Reacţii alergice
Tulburări
psihice
Tulburări ale
somnului
Anxietate
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee Ameţeli Somnolenţă
Parestezie şi
disestezie
Sincopă
Convulsii
Amnezie
Tulburări
oculare
Tulburări de vedere
Hiperemie oculară
Tulburări în
percepţia vizua lă a
culorilor
Durere oculară şi
disconfort ocular
Fotofobie
Creştere a
tensiunii
intraoculare
Hipersecreţie
lacrimală
Neuropatie optică
ischemică
anterioară non-
arteritică
Deficite ale
vederii
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Tinitus
Vertij
Surditate subită
Tulburări
cardiace
Palpitaţii
Tahicardie
Infarct miocardic
Tahiaritmii
ventriculare
Angină pectorală
Tulburări
vasculare
Hiperemie
facială
Hipotensiune
arterială
Hipertensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Congestie
nazală
Dispnee
Congestie sinusală
Epistaxis
8
Clasificarea pe
aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥ 1/10)
Frecvente
(≥ 1/100 şi
<1/10)
Mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥ 1/10000 şi
<1/1000)
Cu frecvenţă
necunoscută ( care
nu poate fi
estimată din datele
disponibile )
Tulburări
gastro-
intestinale
Dispepsie Boala de reflux
gastro-esofagian
Gastrită
Durere
gastrointestinală şi
abdominală
Diaree
Vărsături
Greaţă
Xerostomie
Tulburări
hepatobiliare
Creştere a valorilor
plasmatice ale
transaminazelor
Creştere a
valorilor
plasmatice ale
gama glutamil
transferazei
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Eritem
Erupţie cutanată
tranzitorie
Reacţie de
fotosensibilitate
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Durere de spate
Creştere a valorilor
concentraţiilor
plasmatice ale
creatinfosfokinazei
Mialgie
Tonus muscular
crescut şi crampe
musculare
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Hematurie
Tulburări ale
aparatului
genital şi ale
sânului
Accentuare a erecţiei Priapism Hemoragie
peniană
Hematospermie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Stare generală de rău Durere toracică
În cadrul studiilor clinice şi din raportările spontane ulterioare punerii pe pia ţă au fost raportate
hemoragie peniană, hematospermie şi hematurie în timpul utilizării tuturor inhibitorilor PDE5,
inclusiv vardenafil.
9
La o doză de 20 mg vardenafil sub formă de comprimate filmate, pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) au avut
cu frecvenţă mai mare cefalee (16,2% faţă de 11,8%) şi ameţeli (3,7% faţă de 0,7%) , comparativ cu
pacienţii mai tineri (<65 ani). În general, incidenţa reacţiilor adverse (în special „ameţeli ”) s -a dovedit
a fi uşor mai mare la pacienţii cu antecedente de hipertensiune art erială.
Raportări după punerea pe piaţă pentru un alt medicament din aceeaşi clasă
Tulbuări vasculare
După punerea pe piaţă , în asociere temporală cu un alt medicament din aceeaşi clasă, s-au raportat
reacţii cardiovasculare grave, incluzând hemoragie cerebro- vasculară, moarte subită cardiacă, atac
ischemic tranzitor, angină instabilă şi aritmie ventriculară.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permi te monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănăte scu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
În studii cu doză unică efectuate la voluntari, au fost tolerate doze de vardenafil (comprimate filmate)
de până la 80 mg pe zi , fără apariţia de reacţii adverse grave.
Atunci când vardenafilul a fost administrat în doze mai mari şi mai frecvent decât regimul de doze
recomandat ( comprimate filmate a 40 mg de două ori pe zi) au fos t raportate cazuri de dorsalgii
severe. Acestea nu au fost asociate cu toxicitate musculară sau neurologică.
În caz de supradozaj, trebuie instituite măsurile standard de susţinere , după cum este necesar . Nu este
de aşteptat ca dializa renală să accelerez e clearance-ul, deoarece vardenafilul se leagă în proporţie
mare de proteinele plasmatice şi nu se elimină semnificativ prin urină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: preparate urologice, medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile,
codul ATC: G04BE09
Vardenafilul este un medicament administrat pe cale orală pentru îmbunătăţirea funcţiei erectile la
bărbaţii cu disfuncţie erectilă. În condiţii naturale, cu stimulare sexuală, reface funcţia ere ctilă afectată
prin creşterea fluxului sanguin către penis.
Erecţia penisului este un proces hemodinamic. În timpul stimulării sexuale , este eliberat oxid nitric.
Acesta activează enzima guanilatciclază determinând o valoare crescută a guanozinmonofosfatu lui
ciclic (GMPc) în corpul cavernos. Astfel determină relaxarea muşchilor netezi, permiţând creşterea
fluxului sanguin în penis. Cantitatea de GMPc este reglată de viteza sintezei pe calea guanilat ciclaz ei
şi de viteza degradării de către fosfodiesterazele (PDEs) care hidrolizează GMPc.
Vardenafilul este un inhibitor puternic şi selectiv al fosfodiesterazei 5 (PDE5) specifice GMPc , cea
mai importantă PDE de la nivelul corp ilor caverno şi, la om. Vardenafilul accentuează mult efectul
oxidului nitric endoge n de la nivelul corpilor cavernoşi, prin inhibarea PDE5. Atunci c ând este eliberat
oxidul nitric ca răspuns la stimularea sexuală, inhibarea PDE5 de către vardenafil determină creşterea
10
valorilor GMPc de la nivelul corpilor caverno şi. Prin urmare , este necesară stimulare sexuală pentru ca
vardenafilul să îşi exercite efectele terapeutice benefice.
Studiile in vitro au demonstrat că vardenafilul acţionează mai puternic asupra PDE5 decât asupra altor
fosfodiesteraze cunoscute ( mai mult de 15 ori decât asupra PDE6, mai mult de 130 ori decât asupra
PDE1, mai mult de 300 ori decât asupra PDE11 şi mai mult de 1000 ori decât asupra PDE2, PDE3,
PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 şi PDE10).
În cadrul unui studiu de pletismografie peniană (RigiScan), la unii bărbaţi vardenafilul administrat în
doză de 20 mg a determinat erecţii considerate suficiente pentru penetrare (60% rigiditate prin
RigiScan) , încă de la 15 minute după administrare. Răspunsul global la vardenafil al acestor pacienţi a
devenit semnificativ statistic, comparativ cu placebo, la 25 minute după administrare.
Vardenafilul determină scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale care, în majoritatea cazurilor,
nu se manifestă prin efecte clinice. Media scăderilor maxime ale tensiunii arteriale sistolice în decubit
dorsal după administrarea a 20 mg şi 40 mg vardenafil a fost de - 6,9 mmHg pentru doza de 20 mg şi,
respectiv , de -4,3 mmHg pentru doza de 40 mg vardenafil, comparativ cu placebo. Aceste efecte
corespund efectelor vasodilatatoare ale inhibitorilor P DE5 şi sunt cauzate , probabil, de creşterea
valorilor GMP c în celulele musculare netede din peretele vascular. Doze orale unice şi multiple de
vardenafil de până la 40 mg nu au determinat modificări relevante clinic ale ECG la voluntarii sănătoşi
de sex m asculin.
Un studiu clinic cu doză unică, dublu- orb, încrucişat, randomizat, efectuat la 59 de bărbaţi sănătoşi, a
comparat efectul asupra intervalului QT al vardenafilului (10 mg şi 80 mg), sildenafilului (50 mg şi
400 mg) şi placebo. A fost inclusă pentr u control activ intern moxifloxacina (400 mg). Efectele asupra
intervalulului QT au fost măsurate la o oră după administrare (t
max mediu pentru vardenafil).
Obiectivul principal al acestui studiu a fost să excludă un efect mai mare de 10 msec (astfel încât să se
demonstreze lipsa efectului) pentru o doză unică de 80 mg vardenafil administrată oral asupra
intervalului QTc , comparativ cu placebo, efect măsurat prin modificarea valorii calculate prin formula
de corecţie Fridericia (QTc
F=QT/RR1/3) , de la moment ul iniţial la o oră după administrare. L a o oră
după administrare , rezultatele pentru vardenafil au arătat o creştere a QTc (Fridericia) de 8 msec
(IÎ 90% între 6 şi 9) şi de 10 msec (IÎ 90% 8- 11) pentru doze de 10 şi 80 mg , comparativ cu placebo, şi
o cre ştere de 4 msec (IÎ 90% între 3 şi 6) şi de 6 msec (IÎ 90% între 4 şi 7) pentru doze de 10 şi 80 mg ,
comparativ cu placebo. La t
max, doar modificarea medie a QTcF pentru vardenafil în doză de 80 mg a
fost în afara limitei stabilite în studiu (media de 10 m sec, IÎ 90% între 8 şi 11). Atunci când se
utilizează formule de corecţie individuală, nicio valoare nu a fost în afara limitei.
Într -un studiu separat , efectuat după punerea pe piaţă la 44 voluntari sănătoşi, doze unice de 10 mg
vardenafil sau 50 mg sil denafil au fost administrate concomitent cu 400 mg gatifloxacină, un
medicament cu efect comparabil asupra intervalului QT. Atât vardenafilul , cât şi sildenafilul, au
prezentat un efect de prelungire a intervalului QTc Fridericia de 4 msec (vardenafil) şi, respectiv , de
5 msec (sildenafil), comparativ cu fiecare medicament administrat singur. Impactul clinic efectiv al
acestor modificări ale intervalului QT nu este cunoscut.
Informaţii suplimentare din studii clinice cu vardenafil 10 mg comprimate orodispe rsabile
Eficacitatea şi siguranţa vardenafilului sub formă de comprimate orodispersabile a 10 mg au fost
demonstrate în mod separat la o populaţie mare , în cadrul a două studii care au inclus 701 pacienţi
randomizaţi, cu disfuncţie erectilă, trataţi timp de până la 12 săptămâni. Distribuţia pacienţilor în
subgrupuri predefinite a cuprins pacienţi vârstnici (51%), pacienţi cu antecedente de diabet zaharat
(29%), dislipidemie (39%) şi hipertensiune arterială (40%).
În datele cumulate din cele două studii clinice efectuate cu vardenafil sub formă de comprimate
orodispersabile a a 10 mg, scorurile IIEF -EF au fost semnificativ mai mari pentru vardenafil sub formă
de comprimate orodispersabile a 10 mg, comparativ cu placebo.
Un procent de 71% din toate încercările de a avea un act sexual, raportate în studiile clinice, au
prezentat succes la penetrare, comparativ cu 44% din toate încercările în grupul la care s -a administrat
placebo. Aceste rezultate au fost reflectate, de asemenea, în subgrupuri, la pacienţi vârst nici (65%), la
11
pacienţi cu antecedente de diabet zaharat (63%), pacienţi cu antecedente de dislipidemie (66%) şi
hipertensiune arterială (70%) pentru reuşita penetrării din toate încercările raportate de avea un act
sexual.
La administr area vardenafil ului sub formă de comprimate orodispersabile a 10 mg, aproximativ 63%
din toate încercările raportate de a avea un act sexual au reuşit în ceea ce priveşte menţinerea erecţiei,
comparativ cu aproximativ 26% din toate încercările de a avea un act sexual în grupul
placebo- controlat . În subgrupurile predefinite, 57% (pacienţi vârstnici), 56% (pacienţi cu antecedente
de diabet zaharat), 59% (pacienţi cu antecedente de dislipidemie) şi 60% (pacienţi cu antecedente de
hipertensiune arterială) din toate încercările ra portate în cazul administrării vardenafilului sub formă
de comprimate orodispersabile a 10 mg au prezentat succes în ceea ce priveşte menţinerea erecţiei.
Informaţii suplimentare în studii clinice
În studiile clinice, vardenafilul a fost administrat la pe ste 17000 bărbaţi cu disfuncţie erectilă (DE), cu
vârste cuprinse între 18 şi 89 ani, mulţi dintre aceştia cu multiple co -morbidităţi . Peste 2500 de
pacienţi au fost trataţi cu vardenafil timp de 6 luni sau mai mult . Dintre aceştia, 900 de pacienţi au fost
trataţi timp de 1 an sau mai mult .
Au fost reprezentate următoarele grupuri de pacienţi: vârstnici (22%), pacienţi cu hipertensiune
arterială (35%), diabet zaharat (29%), boală cardiac ă ischemică şi alte boli cardiovasculare (7%), boală
pulmonar ă cronic ă (5%), hiperlipidemie (22%), depresie (5%), prostatectomie radicală (9%).
Următoarele grupe nu au fost bine reprezentate în studiile clinice: vârstnici (>75 ani, 2,4%) şi pacienţi
cu anumite afecţiuni cardiovasculare (vezi pct. 4.3). Nu au fost efectuate s tudii clinice la pacienţi cu
afecţiuni ale SNC (cu excepţia leziunilor măduv ei spinării) , cu insuficienţă renală severă sau hepatică
severă, la care s-au efectuat intervenţii chirurgicale pelvine (cu excepţia prostatectomiei cu păstrarea
ramurilor nervoase ), care au prezentat traumatisme, care efectuau radioterapie şi la cei cu dorinţă
redusă de relaţii sexuale sau diformităţi anatomice ale penisului.
În cadrul studiilor pivot, tratamentul cu vardenafil (comprimate filmate) a determinat îmbunătăţirea
funcţ iei erectile, comparativ cu placebo. La un mic număr de pacienţi care au încercat actul sexual la
4- 5 ore după administrare, rata de succes a penetrării şi menţinerea erecţiei au fost mult mai mari decât
pentru placebo.
În cadrul studiilor cu doză fixă (c omprimate filmate) efectuate la o populaţie mare de bărbaţi cu
disfuncţie erectilă, 68% (5 mg), 76% (10 mg) şi 80% (20 mg) din pacienţi au avut o penetraţie reuşită
(SEP2), comparativ cu 49% din grupul cu placebo, pe o perioadă de studiu de trei luni. Capa citatea de
a menţine erecţia (SEP3) în această populaţie mare cu DE a fost de 53% (5 mg), 63% (10 mg) şi 65%
(20 mg), comparativ cu 29% pentru placebo.
În datele cumulate din studiile principale de eficacitate, proporţiile de pacienţi care au avut o penet rare
de succes cu vardenafil au fost următoarele: disfuncţie erectilă psihogenă (77- 87%), disfuncţie erectilă
mixtă (69- 83%), disfuncţii erectile organice (64- 75%), vârstnici (52-75%), boală cardiacă ischemică
(70- 73%), hiperlipidemie (62- 73%), boală pulmonară cronic ă (74- 78%), depresie (59- 69%) şi pacienţi
trataţi concomitent cu antihipertensive (62 -73%).
Într -un studiu clinic la pacienţi cu diabet zaharat, vardenafilul a îmbunătăţit semnificativ scorul
funcţiei erectile, capacitatea de a obţine şi menţine o erecţie suficient de lungă pentru succesul unui act
sexual şi rigiditate a penisului, comparativ cu placebo, la doze de vardenafil de 10 mg şi 20 mg. Rata
de răspuns pentru capacitatea de a obţine şi menţine o erecţie a fost de 61% şi 49% pentru 10 mg şi de
64% şi 54% pentru 20 mg vardenafil, comparativ cu 36% şi 23% pentru placebo, la pacienţi care au
terminat cele trei luni de tratament.
Într -un studiu clinic la pacienţi post -prostatectomie, vardenafilul a îmbunătăţit semnificativ scorul
funcţiei ere ctile, capacitatea de a obţine şi menţine o erecţie suficient de lungă pentru succesul unui act
sexual şi rigiditate a penisului, comparativ cu placebo, la doze de vardenafil de 10 mg şi 20 mg. Rata
de răspuns pentru capacitatea de a obţine şi menţine o er ecţie a fost de 47% şi 37% pentru 10 mg şi
12
48% şi 34% pentru 20 mg vardenafil, comparativ cu 22% şi 10% pentru placebo, la pacienţi care au
terminat cele trei luni de tratament.
Într-un studiu clinic cu doze variabile la pacienţi cu leziuni ale măduvei s pinării, vardenafilul a
îmbunătăţit semnificativ scorul funcţiei erectile, capacitatea de a obţine şi menţine o erecţie suficient
de lungă pentru penetrare şi rigiditate peniană , compara tiv cu placebo. Numărul de pacienţi care au
revenit la un scor IIEF normal (≥ 26) a fost de 53% pentru vardenafil , comparativ cu 9% pentru
placebo. Ratele de răspuns pentru capacitatea de a obţine şi de a menţine erecţia au fost de 76% şi 59%
pentru vardenafil , compara tiv cu 41% şi 22% pentru placebo, în cazul pacienţilor ca re au urmat trei
luni de tratament , aceste diferenţe fiind semnificative clinic şi statistic (p<0,001).
Siguranţa şi eficacitatea vardenafilului s -au menţinut în studiile pe termen lung.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspend at temporar obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul disfuncţiei
erectile. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi far macocinetice
Studiile de bioechivalenţă au arătat că vardenafil ul sub formă de comprimat orodispersabil a 10 mg nu
este bioechivalent cu vardenafil ul sub formă de comprimate filmate a 10 mg; prin urmare, forma
farmaceutică orodispersabilă nu trebuie utili zată ca fiind echivalent ă cu vardenafil ul sub formă de
comprimate filmate a 10 mg.
Absorbţie
În cazul administrării sub formă de comprimate filmate, vardenafilul este absorbit rapid, la unii bărbaţi
concentraţiile plasmatice maxime atingându-se încă de la 15 minute după administrare a orală. Cu toate
acestea, în condiţii de repaus alimentar, în 90% din cazuri concentraţiile plasmatice maxime sunt
atinse în 30 – 120 minute ( cu o mediană de 60 minute) de la administrare pe cale orală.
Biodisponibilitatea oral ă absolută medie este de 15%. După administrarea pe cale orală a
vardenafilului, ASC şi C
max cresc aproape proporţional cu doza în intervalul de doze recomandat
(5 -20 mg).
Atunci c ând vardenafil ul sub formă de comprimate filmate este administrat împreună cu o masă
bogată în lipide (conţinând 57% lipide), viteza absorbţiei este redusă, cu o creştere a t
max median de 1
oră şi cu o reducere medie a C
max de 20%. ASC a vardenafilului nu este afectată. După o masă
conţinând 30% lipide, viteza şi gradul absorbţie i vardenafilului (t
max, Cmax şi ASC) nu au fost
modificate , comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar.
Vardenafilul este absorbit rapid după administrarea acestuia sub formă de comprimate orodispersabile
a 10 mg , fără apă. Timpul median pentru atingerea C
max a variat între 45 - 90 minute şi a fost similar
sau uşor întârziat (cu 8 - 45 minute), comparativ cu cel înregistrat în cazul administrării de comprimate
filmate. Valoarea medie a ASC a vardenafilului a crescut cu 21 - 29% (pacienţi de vârstă medie şi
vârstnici cu DE) sau cu 44% (subiecţi sănătoşi tineri) în cazul administrării comprimatelor
orodispersabile de 10 mg, comparativ cu administrarea de comprimate filmate, ca rezultat al absorbţiei
orale locale a unei cantităţi mici de medic ament, la nivelul cavităţii bucale. Nu a existat o diferenţă
consecventă în ceea ce priveşte valoarea medie a C
max între comprimatele orodispersabile şi
comprimatele filmate.
La subiecţii cărora li se administrează vardenafil sub formă de comprimate orodispersabile a 10 mg
împreună cu o masă bogată în lipide , nu s-a observat niciun efect asupra ASC şi t
max al e vardenafilului,
în timp ce valoarea C
max a fost redusă cu 35% în condiţiile prezenţei alimentelor. Pe baza acestor
rezultate, vardenafil ul sub formă de comprimate orodispersabile a 10 mg poate fi administrat cu sau
fără alimente. Dacă vardenafil ul sub formă de comprimate orodispersabile a 10 mg sunt administrate
cu apă, ASC se reduce cu 29%, C
max rămâne nemodificată şi tmax median este redus cu 60 min ute,
13
comparativ cu administrarea fără apă. Vardenafil sub formă de comprimate orodispersabile a 10 mg
trebuie administrate fără lichide.
Distribuţie
V olumul de distribuţie mediu l a starea de echilibru pentru vardenafil este de 208 l, ceea ce indică
distribuţie tisulară.
Vardenafilul şi metabolitul său principal circulant (M1) se leagă în proporţie mare de proteinele
plasmatice (aproximativ 95% pentru vardenafil sau M1). În cazul vardenafil ului, precum şi al M1,
legarea de proteine este independentă de concentraţia totală a medicamentului.
Pe baza determinării cantităţii de vardenafil în sperma subiecţilor sănătoşi la 90 minute după
administrare, în sperma pacienţilor este posibil să apară o cantitate de cel mult 0,00012% din doza
administrată.
Metabolizare
Vardenafilul din compoziţia comprimatelor filmate este metabolizat , în principal, la nivel hepatic, de
către izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP) şi în proporţie mai mică de către izoenzimele
CYP3A5 şi CYP2C.
La om, singurul metabolit circulant princ ipal (M1) rezultă din dezetilarea vardenafilului şi este
metabolizat ulterior, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 4 ore. Părţi
din M1 se află sub formă glucuronoconjungat ă în circulaţia sistemică. Metabolitul M1 prezintă un
profil în ceea ce priveşte selectivitate a pentru fosfodiesterază similar cu vardenafilul şi o potenţă in
vitro pentru fosfodiesteraza de tip 5 de aproximativ 28% , comparativ cu vardenafilul, contribuind la
eficacitate cu aproximativ 7% .
Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a l vardenafilului la pacienţii
trataţi cu vardenafil sub formă de comprimate orodispersabile a 10 mg a fost cuprins ă între 4 – 6 ore.
Timpul de înjumătăţire prin eliminare a l metabolitului M1 este cuprins între 3 şi 5 ore, similar
medicamentului precursor.
Eliminare
Clearance- ul total al vardenafilului este de 56 l/oră, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de aproximativ 4 -5 ore. După administrare orală, vardenafilul este excretat sub formă de
metaboliţi, predominant prin materiile fecale (aproximativ 91- 95% din doza administrată) şi într-o
măsură mai mică prin urină (aproximativ 2- 6% din doza administrată).
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Clearance- ul hepatic al var denafilului la voluntari vârstnici sănătoşi (≥ 65 ani) a fost redus, comparativ
cu voluntarii sănătoşi mai tineri (18- 45 de ani). În medie, bărbaţii în vârstă cărora li s -a administrat
vardenafil comprimate filmate au avut o ASC cu 52% mai mare şi o C
max c u 34% mai mare decât
bărbaţii mai tineri (vezi pct. 4.2).
ASC şi C
max ale vardenafilului la pacienţii vârstnici (65 ani sau peste) trataţi cu vardenafil comprimate
orodispersabile au crescut cu 31 - 39% şi, respectiv , cu 16 până la 21%, comparativ cu paci enţii cu
vârstă de 45 ani şi mai mică . Nu s-a demonstrat că vardenafilul se acumulează în plasmă la pacienţii
cu vârstă de 45 ani şi mai mică sau cu vârstă de 65 ani şi mai mare , ca urmare a administrării
vardenafil ului sub formă de comprimate orodispersab ile a 10 mg , o dată pe zi, timp de zece zile.
Insuficienţă renală
La voluntari cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance -ul creatininei 30 -80 ml/min),
farmacocinetica vardenafilului a fost similară cu cea în grupul de control , cu funcţie renală normală.
La voluntari cu insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei <30 ml/min), ASC medie a crescut
cu 21%, iar C
max medie a scăzut cu 23%, comparativ cu voluntarii fără insuficienţă renală. Nu a fost
observată o corelaţie semnificativă st atistic între clearance-ul creatininei şi expunerea la vardenafil
14
(ASC şi Cmax) (vezi pct. 4.2). Farmacocinetica vardenafilului nu a fost studiată la pacienţii care
necesită dializă (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepat ică uşoară până la moderată (scor Child-Pugh A şi B), clearance -ul
vardenafilului a fost redus în funcţie de gradul insuficienţei hepatice. La pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară ( scor Child-Pugh A), ASC şi C
max medii au crescut cu 17% şi, respectiv , cu 22%,
comparativ cu subiecţii sănătoşi din grupul de control. La pacienţii cu insuficienţă moderată ( scor
Child -Pugh B), ASC şi C
max medii au crescut cu 160% şi, respectiv , cu 133%, comparativ cu subiecţii
sănătoşi din grupul de control (vezi pct. 4.2). Nu a fost studiată farmacocinetica vardenafilului la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă ( scor Child-Pugh C) (vezi pct. 4.3).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conv enţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină;
Di oxid de s iliciu coloidal anhidru;
Crospovidonă (tip A);
Acid stearic.
Film
Hipromeloză;
Macrogol 400;
Dioxid de Titan (E171);
Oxid galben de fer (E172);
Oxid roşu de fer (E172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC/Al
Cutii cu:
5 mg: 2, 4, 8, 12 şi 24 comprimate filmate.
10 mg: 2, 4, 8, 12 şi 24 comprimate filmate
20 mg: 2, 4, 8, 12 şi 24 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
15
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reg lementările
locale .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U k abelovny 130, Dolní Měcholupy,
102 37, Prag a 10,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7816/2015/01- 02-03 -04 -05
7817/2015/01- 02-03 -04 -05
7818/2015/01- 02-03 -04 -05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări : Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7816/2015/ 01-02-03 -04 -05 Anexa 2
7817/2015/01-02-03 -04- 05
7818/2015/01-02-03 -04- 05
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICIL OR PRODUSULUI
1. DENUMI REA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Starexon 5 mg comprimate filmate
Starexon 10 mg comprimate filmate
Starexon 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine vardenafil 5 mg (sub formă de clorhidrat de va rdenafil trihidrat).
Fiecare comprimat filmat conţine vardenafil 10 mg (sub formă de clorhidrat de vardenafil trihidrat).
Fiecare comprimat filmat conţine vardenafil 20 mg (sub formă de clorhidrat de vardenafil trihidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
5 mg: comprimate filmate rotunde , de culoare g alben deschis până la maro deschis, cu diametrul de
aproximativ 6 mm, marcate cu „5” pe una dintre feţe.
10 mg: comprimate filmate rotunde , de culoare g alben-portocaliu , cu diametrul de aproximativ 6 mm,
marcate cu „10” pe o faţă şi prevăzute cu linie decorativă pe cealaltă faţă. Linia mediană are numai
rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze e gale.
20 mg: comprimate filmate rotunde , de culoare portocalie, cu diametrul de aproximativ 8 mm, marcate
cu „20” pe o faţă şi prevăzute cu linie decorativă pe cealaltă faţă. Linia mediană are numai rol ul de a
uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul disfuncţiei erectile la bărbaţi adulţi. Disfuncţia erectilă reprezintă incapacitatea de a
obţine sau de a menţine o erecţie a penisului suficientă pentru o performanţă sexuală satisfăcătoare.
Pentru ca Starexon să fie eficace, este necesară stimulare sexuală.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Utilizare la bărbaţi adulţi
Doza recomandată este de 10 mg , administrată la nevoie, cu aproximativ 25 - 60 minute înainte de
activitatea sexuală. În funcţie de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi crescută la 20 mg sau scăzută
la 5 mg. Doza maximă recomandată este de 20 mg. Frecvenţa maximă de administrare recomandată
este de o dată pe zi.
Starexon poate fi administ rat cu sau fără alimente. Debutul acţiunii poate fi întârziat în cazul
administrării cu o masă bogată în lipide (vezi pct . 5.2).
2
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (> 65 ani)
L a persoanele vârstnice, nu este necesară ajustarea doze i. Cu toate acestea, o creştere la o doză
maximă de 20 mg trebuie evaluată cu atenţie, în funcţie de tolerabilitatea individuală (vezi pct. 4.4 şi
4.8) .
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată (scor Child- Pugh A-B) , trebuie luată în
consi derare o doză iniţială de 5 mg. În funcţie de tolerabilitate şi eficacitate, doza poate fi crescută
ulterior . Doza maximă recomandată la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child -Pugh B)
este de 10 mg (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Insuficienţă rena lă
L a pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată , nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii
cu insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei de exemplu pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare severe,
cum sunt angina instabilă sau insuficienţ a cardiacă severă (clasa III sau IV NYHA - New York Heart
Association )].
Siguranţa administrării vardenafilului nu a fost studiată la următoarele subgrupe de pacienţi şi , prin
urmare , utilizarea acestuia este contraindicată până când vor fi disponibile informaţii suplimentare:
- insuficienţă hepatică severă ( scor Child-Pugh C).
- boli renale în stadiu terminal, care necesită dializă.
- hipotensiune arterială ( tensiune arterială < 90/50 mmHg).
- antecedente personale recente de accident vascular cerebral sau infarct miocardic (în ultimele
6 luni).
- angină instabilă şi afecţiuni retiniene degenerative ereditare diagnosticate, cum este retinita
pigmentară .
L a bărbaţii cu vârsta peste 75 ani , este contraindicată administrarea concomitentă a vardenafilului cu
inhibitorii puternici ai izoenzimei CYP3A4, ketoconazol ul şi itraconazol ul (forme farmaceutice cu
administrare orală).
3
Este contraindicată administrarea concomitentă a vardenafilului cu inhibitori de protează HIV , cum
sunt ritonavir ul şi indinavir ul, deoarece sunt inhibitori foarte puternici ai izoenzimei CYP3A4 (vezi
pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi prec auţii speciale pentru uti lizare
Î nainte de a lua în considerare tratament ul farmacologic, trebuie efectuate anamneza pacientului şi o
examinare fizică,pentru a diagnostica disfuncţia erectilă şi determina posibile cauze preexistente .
Înainte de iniţierea oricărui tratament pentru disfuncţia erectilă, medic ii trebuie să evalueze statusul
cardiovascular al pacienţilor, deoarece există un grad de risc cardiac asociat cu activitatea sexuală
(vezi pct. 4.3). Vardenafilul are proprietăţi vasodilatatoare, determinând scăderi uşoare şi tr anzitorii
ale tensiunii arteriale (vezi pct . 5.1). Pacienţii cu obstrucţie a ejecţie i din ventriculul stâng , de exemplu
cu stenoză aortică şi stenoză subaortică hipertrofică idiopatică, pot fi sensibili la acţiunea
vasodilatatoarelor, inclusiv la inhibitor ii de 5-fosfodiesterază.
Medicamentele pentru tratamentul disfuncţiei erectile trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu
deformări anatomice ale penisului (cum sunt încurbarea, fibroza corpilor cavernoşi sau boala lui
Peyronie) sau la pacienţii cu afe cţiuni care pot predispune la priapism (cum sunt siclemia, mielomul
multiplu sau leucemia).
Nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea asocierea de comprimate filmate conţinând vardenafil cu
comprimate orodispersabile conţinând vardenafil sau cu alte tr atamente pentru disfuncţia erectilă. Ca
urmare, nu este recomandată folosirea unor astfel de asocieri.
Tolerabilitatea dozei maxime de 20 mg poate fi mai redusă la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani) (vezi
pct. 4.2 şi 4.8).
Utilizarea concomitentă a blocantelor α-adrenergice
L a anumiţi pacienţi, utilizarea concomitentă a blocantelor α-adrenergice şi a vardenafilului poate duce
la hipotensiune arterială simptomatică , deoarece ambele sunt vasodilatatoare. Tratamentul
concomitent cu vardenafil trebuie iniţiat numai în cazul în care pacientul a fost stabilizat în cadrul
terapiei cu blocante α-adrenergice. La acei pacienţi care sunt stabili în cadrul tratamentului cu blocante
α -adrenergice, administrarea de vardenafil trebuie începută cu cea mai mica doză de iniţi ere
recomandată, de 5 mg comprimate filmate. În cazul asocierii cu tamsulosin sau cu alfuzosin ,
v ardenafil ul poate fi administrat oricând . În cazul asocierii cu alte blocante α-adrenergice, atunci când
se prescrie concomitent vardenafilul, trebuie luat ă în considerare respectarea unui interval de timp
între administrări (vezi pct. 4.5). La pacienţii care deja utilizează o doză optimă de vardenafil,
tratamentul cu blocante α-adrenergice trebuie iniţiat cu cea mai mică doză. L a pacienţii trataţi cu
vardenafil , creşterea treptată a dozei de blocant α-adrenergic se poate asocia cu scăderea suplimentară
a tensiunii arteriale.
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor izoenzimei CYP3A4
Trebuie evitată administrarea concomitentă a vardenafilului cu inhibitori putern ici ai izoenzimei
CYP3A4 , cum sunt itraconazol ul şi ketoconazol ul (forme farmaceutice cu administrare orală), doarece
în cazul administrării concomitente se ating concentraţii plasmatice foarte mari de vardenafil (vezi pct.
4.5 şi 4.3).
Poate fi necesară a justarea dozei de vardenafil în cazul în care sunt administraţi concomitent inhibitori
moderaţi ai izoenzimei CYP3A4, cum sunt eritromicina şi claritromicina (vezi pct. 4.5 şi 4.2).
Se anticipează că administrarea concomitentă de gr epfrut sau de suc de gr epfrut să determine creşterea
concentraţiei plasmatice a vardenafilului. Această asociere trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Efect asupra intervalului QTc
Administrarea orală a vardenafil ului în doze unice de 10 mg şi 80 mg a demonstrat prelungirea
intervalu lui QTc cu o medie de 8 msec şi , respectiv, de 10 msec. Totodată, a dministrarea
vardenafil ului în doze unice de 10 mg , concomitent cu gatifloxacină în doză de 400 mg, o substanţă
activă cu efect comparabil asupra intervalului QT, a arătat un efect aditiv a supra duratei QTc de
4 msec, comparativ cu administrarea în monoterapie a oricăreia dintre substanţele active. Nu este
cunoscut impactul clinic al acestor modificări ale intervalului QT (vezi pct. 5.1). Nu este cunoscută
r elevanţa clinică a acestor rezultate şi nu poate fi generalizată la toţi pacienţii, pentru toate
circumstanţele, deoarece depinde de factorii individuali de risc şi de predispoziţiile care pot exista în
4
orice moment, la oricare dintre pacienţi. Se recomandă, cel mai bine, să se evite administrarea
medicamentel or care prelungesc intervalul QTc, inclusiv vardenafil ul, la pacienţii care prezintă factori
de risc relevan ţi, de exemplu hipokaliemie, interval QT prelungit congenital, administrare
concomitentă de medicamente antiaritmice d in c lasa IA ( de exemplu chinidina, procainamida) sau din
c lasa III ( de exemplu amiodarona, sotalolul).
Efect asupra vederii
A fost raportată apariţia de deficite vizuale şi de cazuri de neuropatie optică ischemică non- arteritică
(NOI AN) , corelată cu administrarea de vardenafil şi alţi inhibitori ai PDE 5. Pacienţii trebuie avertizaţi
ca, în cazul în care se instalează brusc tulburări de vedere, trebuie să oprească administrarea
vardenafilului şi să se adreseze imediat unui medic (vezi pct. 4.3).
Efect asupra sânger ării
Studiile in vitro efectuate cu trombocite umane indică faptul că vardenafilul nu are efect antiagregant
plachetar în monoterapie, dar la concentraţii mari (mai mari decât cele terapeutice), vardenafilul
potenţează efectul antiagregant al donorului de oxid nitric, nitroprusiatul de sodiu. La om, vardenafilul
administrat în monoterapie sau în asociere cu acidul acetilsalicilic nu a avut niciun efect asupra
timpului de sângerare (vezi pct. 4.5). Nu există informaţii disponibile privind siguranţa administr ării
vardenafilului la pacienţii cu tulburări de coagulare sau ulcer peptic activ. Prin urmare, la aceşti
pacienţi vardenafilul trebuie administrat numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele altor medicamente asupra vardenafilului
Studii in vitro
Vardenafilul este metabolizat predominant de către enzimele hepatice, pe calea izoenzimei 3A4 a
citocromului P450 (CYP) şi în măsură mai mică de către izoenzimele CYP3A5 şi CYP2C. Prin
urmare, inhibitorii acestor enzime pot reduce clearance -ul vardenafilului.
Studii in vivo
Administrarea concomitentă a inhibitorului de protează HIV indinavir ( în doză de 800 mg de trei ori
pe zi), un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4, c u vardenafilul (comprimat filmat a 10 mg) a
determinat creşterea de 16 ori a ASC a vardenafilului şi de 7 ori a C
max a vardenafilului. La 24 ore,
concentraţiile plasmatice ale vardenafilului au scăzut la aproximativ 4% din concentraţia plasmatică
maximă a vardenafilului (C
max).
Administrarea concomitentă de vardenafil cu ritonavir ( în doză de 600 mg de două ori pe zi) a
determinat creşterea de 13 ori a C
max a vardenafil ului şi de 49 ori a ASC0 - 24 a vardenafilului , în cazul
unei doze de vardenafil de 5 mg. Interacţiunea este o consecinţă a blocării metabolizării hepatice a
vardenafilului de către ritonavir, un inhibitor foarte puternic al izoenzimei CYP3A4, care inhibă şi
izoenzima CYP2C9. Ritonavirul prelungeşte semnificativ timpul de înjumătăţire plasmatică al
vardenafilului până la 25,7 ore (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă de ketoconazol (200 mg), un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4 ,
cu vardenafil (5 mg) a determinat creşterea de 10 ori a ASC a vardenafilului şi de 4 ori a C
max a
varden afilului (vezi pct. 4.4). Deşi nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiun ile, este de
aşteptat ca administrarea concomitentă a altor inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 (cum este
itraconazol ul) să determine concentraţii plasmatice de v ardenafil comparabile cu cele produse de
ketoconazol. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a vardenafilului cu inhibitori puternici ai
izoenzimei CYP3A4 , cum sunt itraconazol ul şi ketoconazol ul ( cu administrate orală) (vezi pct. 4.3 şi
4.4). L a bărbaţii cu vârsta peste 75 ani , este contraindicată administrarea concomitentă de vardenafil –
şi ketoconazol sau itraconazol (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă a eritromicinei ( în doză de 500 mg de trei ori pe zi), un inhibitor al
i zoenzimei CYP3A4, şi vardenafil ului (5 mg) a determinat creşterea de 4 ori a ASC şi de 3 ori a C
max
a le vardenafilului. Cu toate că nu s-a efectuat un studiu specific privind interacţiun ile, se poate
anticipa că administrarea concomitentă a claritromicinei determină efecte simi lare asupra ASC şi C
max
ale vardenafilului. Atunci c ând este administrat concomitent cu un inhibitor modera t al izoenzimei
CYP3A4 , cum sunt eritromicina sau claritromicina, poate fi necesară ajustarea dozei de vardenafil
5
(vezi pct. 4.2 şi 4.4). Cimetidina (în doză de 400 mg de două ori pe zi), un inhibitor ne specific al
citocromului P450, nu a avut niciun efect asupra ASC şi C
max ale vardenafilului atunci când a fost
administrată concomitent cu vardenafilul (20 mg) la voluntari sănătoşi .
Sucul de grapefrui t, fiind un inhibitor slab al izoenzimei CYP3A4 de la nivelul peretelui intestin al,
poate determina creşterea modestă a concentraţiilor plasmatice ale vardenafilului (vezi pct. 4.4).
Farmacocinetica vardenafilului (20 mg) nu a fost afectată de administrar ea concomitentă cu
antagonistul receptorilor H
2, ranitidina ( în doză de 150 mg de două ori pe zi), cu digoxina, warfarina,
glibenclamida, alcoolul etilic (media concentraţiilor plasmatice maxime ale alcoolului etilic de
73 mg/dl) sau cu doze unice de antia cide (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu).
Deşi nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiun ile pentru toate medicamentele, analiza
privind farmacocinetica în cadrul populaţiei a demonstrat că următoarele medicamente administrate
concomitent cu vardenafilul nu au efect asupra farmacocineticii acestuia: acidul acetilsalicilic,
inhibitorii ECA , blocantele beta -adrenergice, inhibitorii slabi ai izoenzimei CYP3A4, diureticele şi
medicamentele pentru tratamentul diabetului zaharat (sulfoniluree şi metformină).
Efectul vardenafilului asupra altor medicamente
Nu există date privind interacţiunea dintre vardenafil şi inhibitori non- specifici ai fosfodiesterazei,
cum sunt teofilina sau dipiridamolul.
Studii in vivo
Într -un studiu efectuat la 18 bărbaţi sănătoşi, nu a fost observată potenţarea efectului hipotensiv al
nitroglicerinei administrate sublingual (0,4 mg) , atunci când vardenafilul (10 mg) a fost administrat la
diferite intervale de timp (1 - 24 ore) înainte de administrarea dozei de nit roglicerină. La subiecţi
sănătoşi, de vârstă medie, vardenafilul sub formă de comprimate filmate a 20 mg a potenţat efectul de
scădere a tensiunii arteriale al nitroglicerinei administrată sublingual (0,4 mg), la 1 oră şi la 4 ore după
administrarea varden afilului . Nu a fost observat niciun efect asupra tensiunii arteriale atunci când
nitroglicerina a fost administrată după 24 ore de la administrarea unei doze unice de vardenafil sub
formă de comprimat filmat a 20 mg. Cu toate acestea, nu există informaţii la pacienţi privind posibila
potenţare a efectului hipotensiv al nitraţilor de către vardenafil şi , de aceea, administrarea
concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Nicoradil ul este o substanţă cu acţiune hibridă, cu mecanism de deschidere a canal elor de potasiu şi de
nitrat. Din cauza componentei nitrat, nicoradil ul poate interacţiona cu vardenafilul.
Deoarece monoterapia cu blocante α-adrenergice poate provoca scăderea marcată a tensiunii arteriale,
determinând în mod special hipotensiune arteria lă ortostatică şi sincopă, au fost efectuate studii
privind interacţiunele cu vardenafilul. În două studii privind interacţiunele, efectuate la voluntari
sănătoşi normotensivi, după creşterea treptată forţată la doze mari a blocantelor α
-adrenergice
tamsul osin sau terazosin, a fost raportată hipotensiune arterială (în unele cazuri simptomatică) la un
număr semnificativ de subiecţi, după administrarea concomitentă de vardenafil. La subiecţii trataţi cu
terazosin , a fost observată hipotensiune arterială mai f recvent atunci când vardenafilul au fost
administrat simultan cu terazosinul, decât atunci când administrarea s- a efectuat separat, la un interval
de 6 ore.
Pe baza rezultatelor din cadrul studiilor privind interacţiunile efectuate cu vardenafil la pacienţ i cu
hiperplazie benignă de prostată (HBP), aflaţi în tratament stabil cu tamsulozin, terazosin sau alfuzosin:
- Atunci c ând s-a administrat vardenafil (comprimate filmate) în doze de 5, 10 sau 20 mg
concomitent cu t ratamentul preexistent stabilizat cu tam sulosin, nu a existat nicio scădere
simptomatică a tensiunii arteriale, deşi 3 din cei 21 de subiecţi trataţi cu tamsulosin au
manifestat episoade trecătoare de tensiune arterială sistolică mai mică de 85 mmHg.
- Atunci c ând s-a administrat vardenafil (com primate filmate) în doză de 5 mg simultan cu o doză
de 5 sau 10 mg de terazosin, 1 din 21 de pacienţi a manifestat hipotensiune arterială ortostatică
simptomatică. Nu s -a observat apariţia hipotensiunii arterial e atunci c ând între administrarea
vardenafil ului în doză de 5 mg şi administrarea terazosinului a existat un interval de 6 ore.
- Atunci c ând s-a administrat vardenafil (comprimate filmate) în doze de 5 sau 10 mg
concomitent cu tratamentul preexistent stabilizat cu alfuzosin, comparativ cu placebo, nu a
existat nicio scădere simptomatică a tensiunii arteriale.
6
Prin urmare, tratamentul concomitent trebuie iniţiat doar dacă pacientul este stabilizat sub tratamentul
cu blocante α -adrenergice. La acei pacienţi care sunt stabili sub tratament cu blocante α-adrenergice,
administrarea vardenafilului trebuie iniţiată cu cea mai mică doză recomandată, de 5 mg. Vardenafilul
poate fi administrat în orice moment faţă de administrarea tamsulosin sau alfuzosin. În cazul altor
blocante α-adrenergice este necesar un interval de timp între administrarea acestora şi vardenafil, dacă
acesta este prescris concomitent (vezi pct. 4.4).
Nu au fost observate interacţiuni semnificative atunci când warfarina (25 mg), un medicament
metabolizat pe calea izoenzimei CYP2C9, sau dig oxina (0,375 mg) au fost administrate concomitent
cu vardenafil ul (comprimate filmate a 20 mg). Biodisponibilitatea relativă a glibenclamidei (3,5 mg)
nu a fost influenţată atunci când a fost administra tă concomitent cu vardenafil ul (20 mg). Într -un
studiu specific, în care vardenafilul (20 mg) a fost administrat la pacienţi hipertensivi concomitent cu
nifedipin a într -o formă farmaceutică cu eliberare prelungită (30 mg sau 60 mg), a existat o reducere
suplimentară, de 6 mmHg, a tensiunii arteriale sistolice în decubit dorsal şi de 5 mmHg a tensiunii
arteriale diastolice în decubit dorsal, însoţite de creşterea cu 4 bătăi/minut a frecvenţei cardiace.
Atunci când vardenafilului (20 mg comprimate filmate) a fost administrat concomitent cu alcoolul
etilic ( valoare medie a alcoolemiei maxime de 73 mg/dl), vardenafilul nu a potenţat efectele alcoolului
etilic asupra tensiunii sanguine şi frecvenţei cardiace, iar farmacocinetica vardenafilului nu a fost
modificată .
Vardenafilul (10 mg) nu a potenţat creşterea timpului de sângerare determinată de acidul acetilsalicilic
(2 x 81 mg).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
V ardenafilul nu este indicat pentru utilizare la femei. Nu există studii efectuate cu vardenafil la
gravide.
Nu există date disponibile cu privire la fertilitate.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Deoarece în cadrul studiilor clinice cu vardenafil s- au raportat ameţeli şi tulburări de vedere, pacienţii
trebuie să fie atenţi la felul în care reacţionează la administrarea vardenafilului înainte de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
În cadrul studiilor clinice, reacţiile adver se raportate în cazul administrării comprimatelor de
vardenafil au fost, în general, tranzitorii şi uşoare până la moderate. Cea mai frecvent raportată reacţie
adversă, care apare la ≥ 10% din pacienţi, este cefaleea.
Reacţiile adverse sunt enumerate în conformitate cu convenţia MedDRA privind frecvenţ a: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În
cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
S -au raportat următoarele reacţii adverse:
Clasificarea pe
aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥ 1/10)
Frecvente
(≥ 1/100 şi
<1/10)
Mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥ 1/10000 şi
<1/1000)
Cu frecvenţă
necunoscută ( care
nu poate fi
estimată din datele
disponibile )
Infecţii şi
infestări
Conjunctivită
7
Clasificarea pe
aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥ 1/10)
Frecvente
(≥ 1/100 şi
<1/10)
Mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥ 1/10000 şi
<1/1000)
Cu frecvenţă
necunoscută ( care
nu poate fi
estimată din datele
disponibile )
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Edem alergic şi
angioedem
Reacţii alergice
Tulburări
psihice
Tulburări ale
somnului
Anxietate
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee Ameţeli Somnolenţă
Parestezie şi
disestezie
Sincopă
Convulsii
Amnezie
Tulburări
oculare
Tulburări de vedere
Hiperemie oculară
Tulburări în
percepţia vizua lă a
culorilor
Durere oculară şi
disconfort ocular
Fotofobie
Creştere a
tensiunii
intraoculare
Hipersecreţie
lacrimală
Neuropatie optică
ischemică
anterioară non-
arteritică
Deficite ale
vederii
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Tinitus
Vertij
Surditate subită
Tulburări
cardiace
Palpitaţii
Tahicardie
Infarct miocardic
Tahiaritmii
ventriculare
Angină pectorală
Tulburări
vasculare
Hiperemie
facială
Hipotensiune
arterială
Hipertensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Congestie
nazală
Dispnee
Congestie sinusală
Epistaxis
8
Clasificarea pe
aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥ 1/10)
Frecvente
(≥ 1/100 şi
<1/10)
Mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥ 1/10000 şi
<1/1000)
Cu frecvenţă
necunoscută ( care
nu poate fi
estimată din datele
disponibile )
Tulburări
gastro-
intestinale
Dispepsie Boala de reflux
gastro-esofagian
Gastrită
Durere
gastrointestinală şi
abdominală
Diaree
Vărsături
Greaţă
Xerostomie
Tulburări
hepatobiliare
Creştere a valorilor
plasmatice ale
transaminazelor
Creştere a
valorilor
plasmatice ale
gama glutamil
transferazei
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Eritem
Erupţie cutanată
tranzitorie
Reacţie de
fotosensibilitate
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Durere de spate
Creştere a valorilor
concentraţiilor
plasmatice ale
creatinfosfokinazei
Mialgie
Tonus muscular
crescut şi crampe
musculare
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Hematurie
Tulburări ale
aparatului
genital şi ale
sânului
Accentuare a erecţiei Priapism Hemoragie
peniană
Hematospermie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Stare generală de rău Durere toracică
În cadrul studiilor clinice şi din raportările spontane ulterioare punerii pe pia ţă au fost raportate
hemoragie peniană, hematospermie şi hematurie în timpul utilizării tuturor inhibitorilor PDE5,
inclusiv vardenafil.
9
La o doză de 20 mg vardenafil sub formă de comprimate filmate, pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) au avut
cu frecvenţă mai mare cefalee (16,2% faţă de 11,8%) şi ameţeli (3,7% faţă de 0,7%) , comparativ cu
pacienţii mai tineri (<65 ani). În general, incidenţa reacţiilor adverse (în special „ameţeli ”) s -a dovedit
a fi uşor mai mare la pacienţii cu antecedente de hipertensiune art erială.
Raportări după punerea pe piaţă pentru un alt medicament din aceeaşi clasă
Tulbuări vasculare
După punerea pe piaţă , în asociere temporală cu un alt medicament din aceeaşi clasă, s-au raportat
reacţii cardiovasculare grave, incluzând hemoragie cerebro- vasculară, moarte subită cardiacă, atac
ischemic tranzitor, angină instabilă şi aritmie ventriculară.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permi te monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănăte scu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
În studii cu doză unică efectuate la voluntari, au fost tolerate doze de vardenafil (comprimate filmate)
de până la 80 mg pe zi , fără apariţia de reacţii adverse grave.
Atunci când vardenafilul a fost administrat în doze mai mari şi mai frecvent decât regimul de doze
recomandat ( comprimate filmate a 40 mg de două ori pe zi) au fos t raportate cazuri de dorsalgii
severe. Acestea nu au fost asociate cu toxicitate musculară sau neurologică.
În caz de supradozaj, trebuie instituite măsurile standard de susţinere , după cum este necesar . Nu este
de aşteptat ca dializa renală să accelerez e clearance-ul, deoarece vardenafilul se leagă în proporţie
mare de proteinele plasmatice şi nu se elimină semnificativ prin urină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: preparate urologice, medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile,
codul ATC: G04BE09
Vardenafilul este un medicament administrat pe cale orală pentru îmbunătăţirea funcţiei erectile la
bărbaţii cu disfuncţie erectilă. În condiţii naturale, cu stimulare sexuală, reface funcţia ere ctilă afectată
prin creşterea fluxului sanguin către penis.
Erecţia penisului este un proces hemodinamic. În timpul stimulării sexuale , este eliberat oxid nitric.
Acesta activează enzima guanilatciclază determinând o valoare crescută a guanozinmonofosfatu lui
ciclic (GMPc) în corpul cavernos. Astfel determină relaxarea muşchilor netezi, permiţând creşterea
fluxului sanguin în penis. Cantitatea de GMPc este reglată de viteza sintezei pe calea guanilat ciclaz ei
şi de viteza degradării de către fosfodiesterazele (PDEs) care hidrolizează GMPc.
Vardenafilul este un inhibitor puternic şi selectiv al fosfodiesterazei 5 (PDE5) specifice GMPc , cea
mai importantă PDE de la nivelul corp ilor caverno şi, la om. Vardenafilul accentuează mult efectul
oxidului nitric endoge n de la nivelul corpilor cavernoşi, prin inhibarea PDE5. Atunci c ând este eliberat
oxidul nitric ca răspuns la stimularea sexuală, inhibarea PDE5 de către vardenafil determină creşterea
10
valorilor GMPc de la nivelul corpilor caverno şi. Prin urmare , este necesară stimulare sexuală pentru ca
vardenafilul să îşi exercite efectele terapeutice benefice.
Studiile in vitro au demonstrat că vardenafilul acţionează mai puternic asupra PDE5 decât asupra altor
fosfodiesteraze cunoscute ( mai mult de 15 ori decât asupra PDE6, mai mult de 130 ori decât asupra
PDE1, mai mult de 300 ori decât asupra PDE11 şi mai mult de 1000 ori decât asupra PDE2, PDE3,
PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 şi PDE10).
În cadrul unui studiu de pletismografie peniană (RigiScan), la unii bărbaţi vardenafilul administrat în
doză de 20 mg a determinat erecţii considerate suficiente pentru penetrare (60% rigiditate prin
RigiScan) , încă de la 15 minute după administrare. Răspunsul global la vardenafil al acestor pacienţi a
devenit semnificativ statistic, comparativ cu placebo, la 25 minute după administrare.
Vardenafilul determină scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale care, în majoritatea cazurilor,
nu se manifestă prin efecte clinice. Media scăderilor maxime ale tensiunii arteriale sistolice în decubit
dorsal după administrarea a 20 mg şi 40 mg vardenafil a fost de - 6,9 mmHg pentru doza de 20 mg şi,
respectiv , de -4,3 mmHg pentru doza de 40 mg vardenafil, comparativ cu placebo. Aceste efecte
corespund efectelor vasodilatatoare ale inhibitorilor P DE5 şi sunt cauzate , probabil, de creşterea
valorilor GMP c în celulele musculare netede din peretele vascular. Doze orale unice şi multiple de
vardenafil de până la 40 mg nu au determinat modificări relevante clinic ale ECG la voluntarii sănătoşi
de sex m asculin.
Un studiu clinic cu doză unică, dublu- orb, încrucişat, randomizat, efectuat la 59 de bărbaţi sănătoşi, a
comparat efectul asupra intervalului QT al vardenafilului (10 mg şi 80 mg), sildenafilului (50 mg şi
400 mg) şi placebo. A fost inclusă pentr u control activ intern moxifloxacina (400 mg). Efectele asupra
intervalulului QT au fost măsurate la o oră după administrare (t
max mediu pentru vardenafil).
Obiectivul principal al acestui studiu a fost să excludă un efect mai mare de 10 msec (astfel încât să se
demonstreze lipsa efectului) pentru o doză unică de 80 mg vardenafil administrată oral asupra
intervalului QTc , comparativ cu placebo, efect măsurat prin modificarea valorii calculate prin formula
de corecţie Fridericia (QTc
F=QT/RR1/3) , de la moment ul iniţial la o oră după administrare. L a o oră
după administrare , rezultatele pentru vardenafil au arătat o creştere a QTc (Fridericia) de 8 msec
(IÎ 90% între 6 şi 9) şi de 10 msec (IÎ 90% 8- 11) pentru doze de 10 şi 80 mg , comparativ cu placebo, şi
o cre ştere de 4 msec (IÎ 90% între 3 şi 6) şi de 6 msec (IÎ 90% între 4 şi 7) pentru doze de 10 şi 80 mg ,
comparativ cu placebo. La t
max, doar modificarea medie a QTcF pentru vardenafil în doză de 80 mg a
fost în afara limitei stabilite în studiu (media de 10 m sec, IÎ 90% între 8 şi 11). Atunci când se
utilizează formule de corecţie individuală, nicio valoare nu a fost în afara limitei.
Într -un studiu separat , efectuat după punerea pe piaţă la 44 voluntari sănătoşi, doze unice de 10 mg
vardenafil sau 50 mg sil denafil au fost administrate concomitent cu 400 mg gatifloxacină, un
medicament cu efect comparabil asupra intervalului QT. Atât vardenafilul , cât şi sildenafilul, au
prezentat un efect de prelungire a intervalului QTc Fridericia de 4 msec (vardenafil) şi, respectiv , de
5 msec (sildenafil), comparativ cu fiecare medicament administrat singur. Impactul clinic efectiv al
acestor modificări ale intervalului QT nu este cunoscut.
Informaţii suplimentare din studii clinice cu vardenafil 10 mg comprimate orodispe rsabile
Eficacitatea şi siguranţa vardenafilului sub formă de comprimate orodispersabile a 10 mg au fost
demonstrate în mod separat la o populaţie mare , în cadrul a două studii care au inclus 701 pacienţi
randomizaţi, cu disfuncţie erectilă, trataţi timp de până la 12 săptămâni. Distribuţia pacienţilor în
subgrupuri predefinite a cuprins pacienţi vârstnici (51%), pacienţi cu antecedente de diabet zaharat
(29%), dislipidemie (39%) şi hipertensiune arterială (40%).
În datele cumulate din cele două studii clinice efectuate cu vardenafil sub formă de comprimate
orodispersabile a a 10 mg, scorurile IIEF -EF au fost semnificativ mai mari pentru vardenafil sub formă
de comprimate orodispersabile a 10 mg, comparativ cu placebo.
Un procent de 71% din toate încercările de a avea un act sexual, raportate în studiile clinice, au
prezentat succes la penetrare, comparativ cu 44% din toate încercările în grupul la care s -a administrat
placebo. Aceste rezultate au fost reflectate, de asemenea, în subgrupuri, la pacienţi vârst nici (65%), la
11
pacienţi cu antecedente de diabet zaharat (63%), pacienţi cu antecedente de dislipidemie (66%) şi
hipertensiune arterială (70%) pentru reuşita penetrării din toate încercările raportate de avea un act
sexual.
La administr area vardenafil ului sub formă de comprimate orodispersabile a 10 mg, aproximativ 63%
din toate încercările raportate de a avea un act sexual au reuşit în ceea ce priveşte menţinerea erecţiei,
comparativ cu aproximativ 26% din toate încercările de a avea un act sexual în grupul
placebo- controlat . În subgrupurile predefinite, 57% (pacienţi vârstnici), 56% (pacienţi cu antecedente
de diabet zaharat), 59% (pacienţi cu antecedente de dislipidemie) şi 60% (pacienţi cu antecedente de
hipertensiune arterială) din toate încercările ra portate în cazul administrării vardenafilului sub formă
de comprimate orodispersabile a 10 mg au prezentat succes în ceea ce priveşte menţinerea erecţiei.
Informaţii suplimentare în studii clinice
În studiile clinice, vardenafilul a fost administrat la pe ste 17000 bărbaţi cu disfuncţie erectilă (DE), cu
vârste cuprinse între 18 şi 89 ani, mulţi dintre aceştia cu multiple co -morbidităţi . Peste 2500 de
pacienţi au fost trataţi cu vardenafil timp de 6 luni sau mai mult . Dintre aceştia, 900 de pacienţi au fost
trataţi timp de 1 an sau mai mult .
Au fost reprezentate următoarele grupuri de pacienţi: vârstnici (22%), pacienţi cu hipertensiune
arterială (35%), diabet zaharat (29%), boală cardiac ă ischemică şi alte boli cardiovasculare (7%), boală
pulmonar ă cronic ă (5%), hiperlipidemie (22%), depresie (5%), prostatectomie radicală (9%).
Următoarele grupe nu au fost bine reprezentate în studiile clinice: vârstnici (>75 ani, 2,4%) şi pacienţi
cu anumite afecţiuni cardiovasculare (vezi pct. 4.3). Nu au fost efectuate s tudii clinice la pacienţi cu
afecţiuni ale SNC (cu excepţia leziunilor măduv ei spinării) , cu insuficienţă renală severă sau hepatică
severă, la care s-au efectuat intervenţii chirurgicale pelvine (cu excepţia prostatectomiei cu păstrarea
ramurilor nervoase ), care au prezentat traumatisme, care efectuau radioterapie şi la cei cu dorinţă
redusă de relaţii sexuale sau diformităţi anatomice ale penisului.
În cadrul studiilor pivot, tratamentul cu vardenafil (comprimate filmate) a determinat îmbunătăţirea
funcţ iei erectile, comparativ cu placebo. La un mic număr de pacienţi care au încercat actul sexual la
4- 5 ore după administrare, rata de succes a penetrării şi menţinerea erecţiei au fost mult mai mari decât
pentru placebo.
În cadrul studiilor cu doză fixă (c omprimate filmate) efectuate la o populaţie mare de bărbaţi cu
disfuncţie erectilă, 68% (5 mg), 76% (10 mg) şi 80% (20 mg) din pacienţi au avut o penetraţie reuşită
(SEP2), comparativ cu 49% din grupul cu placebo, pe o perioadă de studiu de trei luni. Capa citatea de
a menţine erecţia (SEP3) în această populaţie mare cu DE a fost de 53% (5 mg), 63% (10 mg) şi 65%
(20 mg), comparativ cu 29% pentru placebo.
În datele cumulate din studiile principale de eficacitate, proporţiile de pacienţi care au avut o penet rare
de succes cu vardenafil au fost următoarele: disfuncţie erectilă psihogenă (77- 87%), disfuncţie erectilă
mixtă (69- 83%), disfuncţii erectile organice (64- 75%), vârstnici (52-75%), boală cardiacă ischemică
(70- 73%), hiperlipidemie (62- 73%), boală pulmonară cronic ă (74- 78%), depresie (59- 69%) şi pacienţi
trataţi concomitent cu antihipertensive (62 -73%).
Într -un studiu clinic la pacienţi cu diabet zaharat, vardenafilul a îmbunătăţit semnificativ scorul
funcţiei erectile, capacitatea de a obţine şi menţine o erecţie suficient de lungă pentru succesul unui act
sexual şi rigiditate a penisului, comparativ cu placebo, la doze de vardenafil de 10 mg şi 20 mg. Rata
de răspuns pentru capacitatea de a obţine şi menţine o erecţie a fost de 61% şi 49% pentru 10 mg şi de
64% şi 54% pentru 20 mg vardenafil, comparativ cu 36% şi 23% pentru placebo, la pacienţi care au
terminat cele trei luni de tratament.
Într -un studiu clinic la pacienţi post -prostatectomie, vardenafilul a îmbunătăţit semnificativ scorul
funcţiei ere ctile, capacitatea de a obţine şi menţine o erecţie suficient de lungă pentru succesul unui act
sexual şi rigiditate a penisului, comparativ cu placebo, la doze de vardenafil de 10 mg şi 20 mg. Rata
de răspuns pentru capacitatea de a obţine şi menţine o er ecţie a fost de 47% şi 37% pentru 10 mg şi
12
48% şi 34% pentru 20 mg vardenafil, comparativ cu 22% şi 10% pentru placebo, la pacienţi care au
terminat cele trei luni de tratament.
Într-un studiu clinic cu doze variabile la pacienţi cu leziuni ale măduvei s pinării, vardenafilul a
îmbunătăţit semnificativ scorul funcţiei erectile, capacitatea de a obţine şi menţine o erecţie suficient
de lungă pentru penetrare şi rigiditate peniană , compara tiv cu placebo. Numărul de pacienţi care au
revenit la un scor IIEF normal (≥ 26) a fost de 53% pentru vardenafil , comparativ cu 9% pentru
placebo. Ratele de răspuns pentru capacitatea de a obţine şi de a menţine erecţia au fost de 76% şi 59%
pentru vardenafil , compara tiv cu 41% şi 22% pentru placebo, în cazul pacienţilor ca re au urmat trei
luni de tratament , aceste diferenţe fiind semnificative clinic şi statistic (p<0,001).
Siguranţa şi eficacitatea vardenafilului s -au menţinut în studiile pe termen lung.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspend at temporar obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul disfuncţiei
erectile. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi far macocinetice
Studiile de bioechivalenţă au arătat că vardenafil ul sub formă de comprimat orodispersabil a 10 mg nu
este bioechivalent cu vardenafil ul sub formă de comprimate filmate a 10 mg; prin urmare, forma
farmaceutică orodispersabilă nu trebuie utili zată ca fiind echivalent ă cu vardenafil ul sub formă de
comprimate filmate a 10 mg.
Absorbţie
În cazul administrării sub formă de comprimate filmate, vardenafilul este absorbit rapid, la unii bărbaţi
concentraţiile plasmatice maxime atingându-se încă de la 15 minute după administrare a orală. Cu toate
acestea, în condiţii de repaus alimentar, în 90% din cazuri concentraţiile plasmatice maxime sunt
atinse în 30 – 120 minute ( cu o mediană de 60 minute) de la administrare pe cale orală.
Biodisponibilitatea oral ă absolută medie este de 15%. După administrarea pe cale orală a
vardenafilului, ASC şi C
max cresc aproape proporţional cu doza în intervalul de doze recomandat
(5 -20 mg).
Atunci c ând vardenafil ul sub formă de comprimate filmate este administrat împreună cu o masă
bogată în lipide (conţinând 57% lipide), viteza absorbţiei este redusă, cu o creştere a t
max median de 1
oră şi cu o reducere medie a C
max de 20%. ASC a vardenafilului nu este afectată. După o masă
conţinând 30% lipide, viteza şi gradul absorbţie i vardenafilului (t
max, Cmax şi ASC) nu au fost
modificate , comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar.
Vardenafilul este absorbit rapid după administrarea acestuia sub formă de comprimate orodispersabile
a 10 mg , fără apă. Timpul median pentru atingerea C
max a variat între 45 - 90 minute şi a fost similar
sau uşor întârziat (cu 8 - 45 minute), comparativ cu cel înregistrat în cazul administrării de comprimate
filmate. Valoarea medie a ASC a vardenafilului a crescut cu 21 - 29% (pacienţi de vârstă medie şi
vârstnici cu DE) sau cu 44% (subiecţi sănătoşi tineri) în cazul administrării comprimatelor
orodispersabile de 10 mg, comparativ cu administrarea de comprimate filmate, ca rezultat al absorbţiei
orale locale a unei cantităţi mici de medic ament, la nivelul cavităţii bucale. Nu a existat o diferenţă
consecventă în ceea ce priveşte valoarea medie a C
max între comprimatele orodispersabile şi
comprimatele filmate.
La subiecţii cărora li se administrează vardenafil sub formă de comprimate orodispersabile a 10 mg
împreună cu o masă bogată în lipide , nu s-a observat niciun efect asupra ASC şi t
max al e vardenafilului,
în timp ce valoarea C
max a fost redusă cu 35% în condiţiile prezenţei alimentelor. Pe baza acestor
rezultate, vardenafil ul sub formă de comprimate orodispersabile a 10 mg poate fi administrat cu sau
fără alimente. Dacă vardenafil ul sub formă de comprimate orodispersabile a 10 mg sunt administrate
cu apă, ASC se reduce cu 29%, C
max rămâne nemodificată şi tmax median este redus cu 60 min ute,
13
comparativ cu administrarea fără apă. Vardenafil sub formă de comprimate orodispersabile a 10 mg
trebuie administrate fără lichide.
Distribuţie
V olumul de distribuţie mediu l a starea de echilibru pentru vardenafil este de 208 l, ceea ce indică
distribuţie tisulară.
Vardenafilul şi metabolitul său principal circulant (M1) se leagă în proporţie mare de proteinele
plasmatice (aproximativ 95% pentru vardenafil sau M1). În cazul vardenafil ului, precum şi al M1,
legarea de proteine este independentă de concentraţia totală a medicamentului.
Pe baza determinării cantităţii de vardenafil în sperma subiecţilor sănătoşi la 90 minute după
administrare, în sperma pacienţilor este posibil să apară o cantitate de cel mult 0,00012% din doza
administrată.
Metabolizare
Vardenafilul din compoziţia comprimatelor filmate este metabolizat , în principal, la nivel hepatic, de
către izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP) şi în proporţie mai mică de către izoenzimele
CYP3A5 şi CYP2C.
La om, singurul metabolit circulant princ ipal (M1) rezultă din dezetilarea vardenafilului şi este
metabolizat ulterior, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 4 ore. Părţi
din M1 se află sub formă glucuronoconjungat ă în circulaţia sistemică. Metabolitul M1 prezintă un
profil în ceea ce priveşte selectivitate a pentru fosfodiesterază similar cu vardenafilul şi o potenţă in
vitro pentru fosfodiesteraza de tip 5 de aproximativ 28% , comparativ cu vardenafilul, contribuind la
eficacitate cu aproximativ 7% .
Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a l vardenafilului la pacienţii
trataţi cu vardenafil sub formă de comprimate orodispersabile a 10 mg a fost cuprins ă între 4 – 6 ore.
Timpul de înjumătăţire prin eliminare a l metabolitului M1 este cuprins între 3 şi 5 ore, similar
medicamentului precursor.
Eliminare
Clearance- ul total al vardenafilului este de 56 l/oră, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de aproximativ 4 -5 ore. După administrare orală, vardenafilul este excretat sub formă de
metaboliţi, predominant prin materiile fecale (aproximativ 91- 95% din doza administrată) şi într-o
măsură mai mică prin urină (aproximativ 2- 6% din doza administrată).
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Clearance- ul hepatic al var denafilului la voluntari vârstnici sănătoşi (≥ 65 ani) a fost redus, comparativ
cu voluntarii sănătoşi mai tineri (18- 45 de ani). În medie, bărbaţii în vârstă cărora li s -a administrat
vardenafil comprimate filmate au avut o ASC cu 52% mai mare şi o C
max c u 34% mai mare decât
bărbaţii mai tineri (vezi pct. 4.2).
ASC şi C
max ale vardenafilului la pacienţii vârstnici (65 ani sau peste) trataţi cu vardenafil comprimate
orodispersabile au crescut cu 31 - 39% şi, respectiv , cu 16 până la 21%, comparativ cu paci enţii cu
vârstă de 45 ani şi mai mică . Nu s-a demonstrat că vardenafilul se acumulează în plasmă la pacienţii
cu vârstă de 45 ani şi mai mică sau cu vârstă de 65 ani şi mai mare , ca urmare a administrării
vardenafil ului sub formă de comprimate orodispersab ile a 10 mg , o dată pe zi, timp de zece zile.
Insuficienţă renală
La voluntari cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance -ul creatininei 30 -80 ml/min),
farmacocinetica vardenafilului a fost similară cu cea în grupul de control , cu funcţie renală normală.
La voluntari cu insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei <30 ml/min), ASC medie a crescut
cu 21%, iar C
max medie a scăzut cu 23%, comparativ cu voluntarii fără insuficienţă renală. Nu a fost
observată o corelaţie semnificativă st atistic între clearance-ul creatininei şi expunerea la vardenafil
14
(ASC şi Cmax) (vezi pct. 4.2). Farmacocinetica vardenafilului nu a fost studiată la pacienţii care
necesită dializă (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepat ică uşoară până la moderată (scor Child-Pugh A şi B), clearance -ul
vardenafilului a fost redus în funcţie de gradul insuficienţei hepatice. La pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară ( scor Child-Pugh A), ASC şi C
max medii au crescut cu 17% şi, respectiv , cu 22%,
comparativ cu subiecţii sănătoşi din grupul de control. La pacienţii cu insuficienţă moderată ( scor
Child -Pugh B), ASC şi C
max medii au crescut cu 160% şi, respectiv , cu 133%, comparativ cu subiecţii
sănătoşi din grupul de control (vezi pct. 4.2). Nu a fost studiată farmacocinetica vardenafilului la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă ( scor Child-Pugh C) (vezi pct. 4.3).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conv enţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină;
Di oxid de s iliciu coloidal anhidru;
Crospovidonă (tip A);
Acid stearic.
Film
Hipromeloză;
Macrogol 400;
Dioxid de Titan (E171);
Oxid galben de fer (E172);
Oxid roşu de fer (E172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC/Al
Cutii cu:
5 mg: 2, 4, 8, 12 şi 24 comprimate filmate.
10 mg: 2, 4, 8, 12 şi 24 comprimate filmate
20 mg: 2, 4, 8, 12 şi 24 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
15
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reg lementările
locale .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U k abelovny 130, Dolní Měcholupy,
102 37, Prag a 10,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7816/2015/01- 02-03 -04 -05
7817/2015/01- 02-03 -04 -05
7818/2015/01- 02-03 -04 -05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări : Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
