DULSEVIA 30 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dulsevia 30 mg capsule gastrorezistente
Dulsevia 60 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă gastrorezistentă conține duloxetină 30 mg (sub formă de clorhidrat de duloxetină).
Fiecare capsulă gastrorezistentă conține duloxetină 60 mg (sub formă de clorhidrat de duloxetină).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă gastrorezistentă 30 mg conține până la 43 mg zahăr.
Fiecare capsulă gastrorezistentă 60 mg conține până la 87 mg zahăr.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă gastrorezistentă.
[30 mg:] Capsulă gelatinoasă de tip 3 (lungime medie 15,9 mm), care conține pelete de culoare albă până
la aproape albă. Corpul capsulei este de culoare albă și capacul capsulei de culoare albastru închis. Corpul
capsulei este imprimat cu cifra 30, de culoare neagră.
[60 mg:] Capsulă gelatinoasă de tip 1 (lungime medie 19,4 mm), care conține pelete de culoare albă până
la aproape albă. Corpul capsulei este de culoare galben-verzui și capacul capsulei de culoare albastru
închis. Corpul capsulei este imprimat cu cifra 60, de culoare neagră
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul tulburării depresive majore.
Tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică
Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.
Dulsevia este indicat la adulţi.
Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tulburarea depresivă majoră
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate, din punctul de vedere al siguranţei, doze mai mari de 60 mg o dată pe
2
zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să sugereze că
pacienţii care nu răspund la doza iniţială recomandată ar putea să beneficieze de creşteri ale dozei.
Răspunsul terapeutic se constată de obicei după 2-4 săptămâni de tratament.
După consolidarea răspunsului antidepresiv, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni,
pentru a se evita recăderile. La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu duloxetină şi care au un istoric de
episoade depresive majore repetate, poate fi luat în considerare un tratament de lungă durată cu doze de 60
până la 120 mg pe zi.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza de iniţiere recomandată la majoritatea pacienţilor cu tulburare de anxietate generalizată este de
30 mg administrată o dată pe zi cu sau fără alimente. La pacienţii cu un răspuns insuficient doza trebuie
crescută la 60 mg, aceasta fiind doza uzuală de menţinere la majoritatea pacienţilor.
La pacienţii la care tulburarea de anxietate coexistă cu o tulburare depresivă majoră trebuie utilizată o doză
iniţială de 60 mg o dată pe zi (a se vedea de asemenea recomandările de dozare de mai sus).
În studii clinice, doze de până la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate şi au fost evaluate din punct de
vedere al siguranţei. În cazul pacienţilor cu răspuns insuficient la 60 mg, poate fi luată în considerare o
creştere a dozei până la 90 mg sau 120 mg. Creşterea dozei trebuie făcută în funcţie de răspunsul clinic şi
tolerabilitate.
După consolidarea răspunsului, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni pentru a se
evita recăderile.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În studiile
clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe zi, până la
doza maximă de 120 mg pe zi, administrată în prize divizate egale. Concentraţia plasmatică a duloxetinei
manifestă variabilitate inter-individuală mare (vezi pct. 5.2). În consecinţă, unii pacienţi care răspund
insuficient la 60 mg pot să beneficieze de o doză mai mare.
Răspunsul la tratament trebuie evaluat după 2 luni. În cazul pacienţilor cu un răspuns la tratament iniţial
inadecvat, răspunsul suplimentar după acest interval de timp este puţin probabil.
Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel puţin la fiecare trei luni) (vezi pct. 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu se recomandă nicio ajustare a dozajului la pacienţii vârstnici numai pe baza vârstei. Totuşi, ca în cazul
oricărui medicament, este necesară prudenţă atunci când se tratează vârstnici, în special în cazul dozei de
120 mg Dulsevia pe zi pentru tulburarea depresivă majoră sau tulburare de anxietate generalizată , pentru
care datele sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Dulsevia nu trebuie utilizat la pacienţii cu boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct.
4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al
creatininei 30 până la 80 ml/min). Dulsevia nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală severă
(clearance al creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu trebuie utilizată pentru tratamentul depresiei majore la copii şi adolescenţi cu vârsta sub
18 ani din cauza problemelor de siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1).
3
Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul tulburării de anxietate
generalizata la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani. Datele disponibile sunt descrise la pct.
4.8, 5.1 și 5.2.
Siguranţa şi eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică sau
de tulburare de anxietate generalizată nu au fost studiate. Nu sunt disponibile date.
Întreruperea tratamentului
Trebuie evitată întreruperea bruscă. La întreruperea definitivă a tratamentului cu Dulsevia, doza trebuie
scăzută treptat într-o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei
reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă după o scădere a dozei sau la întreruperea definitivă a
tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua în considerare reinstituirea dozei prescrise anterior.
Ulterior, medicul poate continua să descrească doza, dar într-un ritm mai lent.
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Este contraindicată utilizarea concomitentă a Dulsevia cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai
monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5).
Boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Dulsevia nu trebuie utilizat în asociere cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina (inhibitori potenţi ai
CYP1A2), dat fiind că această asociere duce la concentraţii plasmatice ridicate ale duloxetinei (vezi pct.
4.5).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Iniţierea tratamentului cu Dulsevia este contraindicată la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată
deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare
Manie şi crize comiţiale
Dulsevia trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de manie sau diagnostic de tulburare
bipolară, şi/sau crize comiţiale.
Midriază
În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la prescrierea
Dulsevia la pacienţii cu tensiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom acut cu unghi închis.
Tensiune arterială şi frecvenţă cardiacă
La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială
semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectul noradrenergic al duloxetinei. Au fost raportate
cazuri de criză hipertensivă la duloxetină, în special la pacienţii cu hipertensiune arterială pre-existentă. Ca
urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială şi/sau alte boli cardiace cunoscute, se recomandă
monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament. Duloxetina trebuie
utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror afecţiuni ar putea fi agravate de creşterea frecvenţei cardiace sau
de creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesară prudenţă atunci când duloxetina este utilizată
împreună cu medicamente ce îi pot afecta metabolismul (vezi pct. 4.5). În cazul pacienţilor ce prezintă o
creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu duloxetină trebuie avută în vedere fie o
scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu duloxetină nu va fi
iniţiat la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată (vezi pct. 4.3).
4
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă supuşi hemodializei (clearance al creatininei <30 ml/min)
apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, vezi
pct. 4.3. Pentru informaţii în legătură cu pacienţii cu disfuncţie renală uşoară sau moderată, vezi
pct. 4.2.
Sindrom serotoninergic
Similar altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afecţiune care pune viaţa în pericol,
poate apărea în cursul tratamentului cu duloxetină, în special în cazul utilizării concomitente a altor
medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS, INRS antidepresive triciclice sau triptani), cu medicamente
care afectează metabolizarea serotoninei, cum ar fi IMAO, sau cu antipsihotice sau alţi antagonişti ai
dopaminei, care pot afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergică (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale (de exemplu, agitaţie,
halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu, tahicardie, tensiune arterială oscilantă,
hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) şi / sau simptome
gastro-intestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree).
Dacă tratamentul concomitent cu duloxetina şi alte medicamente serotoninergice care pot afecta sistemele
de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergic este justificat punct de vedere clinic, se recomandă
urmărirea atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi creşterii dozei.
Sunătoare
În cursul utilizării concomitente a Dulsevia cu preparate vegetale care conţin sunătoare (Hypericum
perforatum), reacţiile adverse pot fi mai frecvente.
Suicid
Tulburare depresivă majoră şi tulburare de anxietate generalizată
Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune şi suicid (evenimente asociate
suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind că
ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni sau mai mult de tratament, pacienţii trebuie
monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări. Experienţa clinică generală arată că riscul
de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale recuperării.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie Dulsevia pot fi de asemenea asociate cu un risc crescut
al evenimentelor asociate suicidului. Suplimentar, aceste afecţiuni pot coexista cu tulburarea depresivă
majoră. Atunci când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice trebuie avute în vedere aceleaşi
precauţii ca în cazul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Se ştie că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai mare de ideaţie sau
comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul tratamentului. O
metaanaliză a datelor din studii clinice controlate placebo cu medicamente antidepresive utilizate în
afecţiuni psihiatrice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul pacienţilor sub 25 ani trataţi
cu antidepresive faţă de placebo.
În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au raportat cazuri
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct.4.8).
Tratamentul medicamentos trebuie însoţit de supravegherea îndeaproape a pacienţilor, mai ales a celor cu
risc ridicat, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi persoanele
care îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi în legătură cu necesitat
ea de a urmări orice alterare a stării clinice,
ideaţia/comportamentul suicidar şi orice modificări neobişnuite ale comportamentului şi să solicite imediat
ajutor medical dacă sunt prezente astfel de simptome.
5
Durere din neuropatia diabetică periferică
Similar altor medicamente cu acţiune farmacologică similară (antidepresive), în cursul tratamentului cu
duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au semnalat cazuri izolate de ideaţie şi
comportament suicidar. Cu privire la factorii de risc suicidar in depresie, vezi mai sus. Medicii trebuie să
încurajeze pacienţii să raporteze în orice moment orice gânduri sau sentimente supărătoare.
Utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Dulsevia nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. La copiii şi
adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi cu placebo, în studiile clinice, s-au observat
mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi gânduri suicidare) şi ostilitate (predominant
agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă, pe baza necesităţii clinice, se ia
totuşi decizia de a iniţia tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru a se observa apariţia
simptomelor suicidare (vezi pct. 5.1). Adiţional, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi
adolescenţi cu privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală (vezi pct.
4.8).
Hemoragii
S-au raportat tulburări hemoragice, cum ar fi echimoze, purpură şi hemoragie gastro-intestinală în
timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai recaptării
serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Se recomandă prudenţă la pacienţii care iau
anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia tromobocitelor (de
exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) şi la pacienţii cu tendinţe hemoragipare cunoscute.
Hiponatremie
La administrarea duloxetinei a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care concentraţia de sodiu
seric a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia se poate datora sindromului de secreţie inadecvată a
hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la vârstnici, în
special când au fost asociate antecedente recente sau afecţiuni care au predispus la dezechilibru volemic.
Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc crescut de hiponatremie, cum ar fi pacienţii vârstnici, cirotici sau
deshidrataţi sau la pacienţii trataţi cu diuretice.
Întreruperea tratamentului
Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de întrerupere sunt frecvente, în special dacă
întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse constatate la întreruperea
bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 45% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină şi 23% dintre cei
care au luat placebo.
Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere constatat cu ISRS şi IRSN poate depinde de câţiva factori,
incluzând durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a dozei. Reacţiile cel mai frecvent
raportate sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome sunt uşoare până la moderate; totuşi, la
unii pacienţi acestea pot fi de intensitate severă. Simptomele apar de obicei în primele câteva zile de la
întreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome şi la pacienţi care au omis
accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitate şi se remit de obicei în curs de 2
săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). În consecinţă, se
recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat în cazul întreruperii definitive a tratamentului, într-o
perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în conformitate cu necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
Vârstnici
Datele asupra utilizării duloxetinei 120 mg la pacienţii vârstnici cu tulburări depresive majore sau
tulburare de anxietate generalizată sunt limitate. În consecinţă, este necesară prudenţă atunci când se
tratează pacienţi vârstnici cu dozajul maxim (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Acatizie/nelinişte psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizate printr-o stare de nelinişte percepută
subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de incapacitatea
de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele câteva săptămâni de
tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate dăuna.
Medicamente care conţin duloxetină
6
Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul durerii
din neuropatia diabetică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată şi incontinenţa
urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de medicamente trebuie evitată.
Hepatită/creştere a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice
În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creşterea severă a
concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a normalului), hepatită şi icter
(vezi pct. 4.8). Cele mai multe cazuri au apărut în primele luni de tratament. Leziunile hepatice au fost
predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu alte
medicamente care determină afectare hepatică.
Zahăr
Dulsevia conţine sucroză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, malabsorbţie de
glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să ia acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO): Datorită riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu trebuie
utilizată în asociere cu inhibitorii neselectivi ireversibili ai monoaminooxidazei (IMAO) sau timp de cel
puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică al
duloxetinei, înainte de a începe tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă cel puţin 5 zile de la întreruperea
Dulsevia (vezi pct. 4.3).
Utilizarea Dulsevia concomitent cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este recomandată
(vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil şi nu trebuie administrat la
pacienţii trataţi cu Dulsevia (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai CYP1A2: Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic al izoenzimei
CYP1A2 poate avea ca rezultat concentraţii crescute de duloxetină deoarece izoenzima CYP1A2 este
implicată în metabolismul duloxetinei. Fluvoxamina (100mg o dată/zi), un inhibitor puternic al CYP1A2, a
scăzut clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% şi a crescut ASC
o-t de 6 ori. De
aceea Dulsevia nu ar trebui administrată în asociere cu un inhibitor puternic al CYP1A2 cum este
fluvoxamina (vezi pct. 4.3).
Medicaţia SNC: Riscul utilizării duloxetinei în asociere cu alte medicamente active asupra SNC nu a fost
evaluat sistematic, cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă, se recomandă prudenţă
atunci când Dulsevia se administrează în asociere cu alte medicamente sau substanţe cu acţiune centrală,
incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine, morfinomimetice,
antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).
Medicamente serotoninergice: În cazuri rare, la pacienţii care au luat ISRS/IRSN concomitent cu
medicamente serotoninergici, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă Dulsevia se
utilizează concomitent cu medicamente serotoninergice cum ar fi ISRS/IRSN, antidepresive triciclice cum
ar fi clomipramina sau amitriptilina, IMAO precum moclobemida sau linezolid, sunătoarea (Hypericum
perforatum), triptani, tramadolul, petidina şi triptofanul (vezi pct. 4.4).
Efectul duloxetinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate de CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat al CYP1A2, nu a fost
afectată semnificativ de asocierea cu duloxetină (60 mg de două ori pe zi).
Medicamente metabolizate de CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al CYP2D6. Când duloxetina
a fost administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi împreună cu o doză unică de desipramină, un
substrat CYP2D6, ASC pentru desipramină a crescut de 3 ori. Asocierea duloxetinei (40 mg de două ori pe
zi) creşte cu 71% ASC la starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu afectează
farmacocinetica metabolitului activ 5-hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei. Se recomandă prudenţă
la administrarea Dulsevia în asociere cu medicamente metabolizate predominant de CYP2D6 (risperidonă,
7
antidepresive triciclice [ATC] ca de exemplu nortriptilină, amitriptilină şi imipramină) în special dacă
acestea au index terapeutic mic (cum ar fi flecainida, propafenona şi metoprololul).
Anticoncepţionalele orale şi alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro demonstrează că
duloxetina nu induce activitatea catalitică a CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in vivo ale
interacţiunilor medicamentoase.
Anticoagulantele şi antiagregante plachetare: Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este asociată
cu anticoagulante orale sau antiagregante plachetare datorită unui risc potenţial crescut de sângerare
atribuibil interacţiunii farmacodinamice. S-au raportat creşteri ale valorilor INR atunci când duloxetina a
fost administrată concomitent cu warfarină. Totuşi, în cadrul unui studiu de farmacologie clinică,
administrarea duloxetinei concomitent cu warfarina în condiţiile atingerii stării de echilibru, la voluntari
sănătoşi, nu a determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de valorile iniţiale sau modificări
ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei.
Efectele altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacide şi antagonişti H2: Asocierea duloxetinei cu antiacide care conţin aluminiu şi magneziu sau a
duloxetinei cu famotidină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau extinderii absorbţiei duloxetinei
după administrarea unei doze orale de 40 mg.
Inductorii CYP1A2: Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au concentraţii
plasmatice cu aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Duloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii masculine, şi efectele la femei au fost evidente numai la
doze care au provocat toxicitate maternă.
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la
duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3).
Riscul potenţial la om este necunoscut.
Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a acesteia,
poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou născut (HAPPN). Cu
toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul cu IRNS, acest risc
potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei având în vedere mecanismul de acţiune înrudit (inhibarea
recaptării serotoninei).
Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot apărea simptome de întrerupere după
utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere observate la
duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare, detresă respiratorie şi convulsii.
În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la naştere fie în primele zile după naştere.
Dulsevia trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru
făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să
rămână gravide în cursul tratamentului.
Alăptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii, duloxetina se
elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la sugar, este aproximativ 0,14% din
doza maternă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută, utilizarea
Dulsevia în cursul alăptării nu este recomandată.
8
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Utilizarea Dulsevia se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie instruiţi ca în
cazul în care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase ca de exemplu conducerea
vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
a. Sumarul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu duloxetină au fost greaţă, cefalee,
xerostomie, somnolenţă şi ameţelile. Totuşi, majoritatea reacţiilor adverse frecvente au fost uşoare până la
moderate, au apărut de obicei precoce în cursul tratamentului şi cele mai multe au tins să se remită chiar
dacă tratamentul a continuat.
b. Tabel cu sumarul reacţiilor adverse
Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate atât provenite din rapoarte spontane, cât şi cele din cursul
studiilor clinice placebo-controlate.
Tabelul 1: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi 1/1000), foarte rare (<1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare
Infecţii şi infestări
Laringită
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie anafilactică,
tulburare de hiper-
sensibilitate
Tuburări endocrine
Hipotiroidie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Scăderea
apetitului alimentar Hiperglicemie
(raportată în special la
pacienţii diabetici) Deshidratare,
hiponatremie, SIADH
6
Tulburări psihice
Insomnie, agitaţie,
scăderea libidoului,
anxietate, tulburări
ale orgasmului, vise
neobişnuite Ideaţie suicidară5,7,
tulburare a somnului,
bruxism, dezorientare,
apatie Comportament
suicidar5,7, manie,
halucinaţii, agresivitate
şi furie
4
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee
Somnolenţă Ameţeli, letargie,
tremor, parestezii Mioclonii, acatizie7,
nervozitate, tulburări
ale atenţiei, disgeuzie, Sindrom serotonin-
ergic6, convulsii1,
nelinişte psihomotorie6
simptome
9
diskinezie, sindromul
picioarelor neliniștite,
somn neodihnitor extrapiramidale
6
Tulburări oculare
Vedere neclară Midriază, afectarea
vederii Glaucom
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus1 Vertij, otalgie
Tulburări cardiace
Palpitaţii Tahicardie, aritmie
supraventriculară, în
special fibrilaţie atrială
Tulburări vasculare
Creşterea tensiunii
arteriale3, congestie
facială Sincopă
2, hipertensiune
arterială3,7, hipotensiune
arterială ortostatică2,
răcire a extremităţilor Criză hipertensivă
3,6
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Căscat Constricţie faringiană,
epistaxis
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă
Xerostomie Constipaţie, diaree,
durere abdominală,
vărsături, dispepsie,
flatulenţă Hemoragie gastro-
intestinală7,
gastroenterită, eructaţii,
gastrită , disfagie Stomatită,
hematochezie, halitoză
Tulburări hepatobiliare
Hepatită3, creşterea
concentraţiei plasmatice
a enzimelor hepatice
(ALAT, ASAT,
fosfataza alcalină),
leziuni hepatice acute Insuficienţă hepatică6,
icter6
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hipersudoraţie,
erupţii cutanate Transpiraţii nocturne,
urticarie, dermatită de
contact, transpiraţii reci,
reacţii de
fotosensibilitate,
Tendinţă crescută la
echimoze Sindrom Stevens-
Johnson6, angioedem6 Vasculită
cutanată
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Dureri musculo-
scheletice, spasme
musculare Tensiune musculară,
fasciculaţii musculare Trismus
Tulburări renale şi ale căilor urinare
10
Disurie, polakiurie Retenţie urinară,
dificultate la urinare,
nicturie, poliurie,
reducerea fluxului
urinar Miros anormal al urinii
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncţie erectilă,
tulburare de
ejaculare, ejaculare
întârziată Hemoragii în sfera
ginecologică, tulburări
menstruale, disfuncţie
sexuală, durere
testiculară Simptome specifice
menopauzei,
galactoree,
hiperprolactinemie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Căderi8, oboseală Durere toracică7,
indispoziţie, senzaţie de
rece, sete, frison, stare
generală de rău,
senzaţie de cald,
tulburări de mers
Investigaţii diagnostice
Scădere în greutate Creştere în greutate,
creşterea concentraţiei
plasmatice a creatinin
fosfokinazei, creşterea
concentraţiei plasmatice
a potasiului Creşterea
colesterolemiei
1Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea
tratamentului.
2Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi sincopă au fost raportate în special la iniţierea
tratamentului.
3Vezi pct. 4.4. 4Cazurile de agresivitate şi furie au fost raportate în special la începutul tratamentului sau după
întreruperea sa.
5Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu
duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
6Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost
observate în studiile clinice placebo controlate.
7 Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo. 8
Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥65 de ani).
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de
întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii
sau senzaţii asemănătoare şocurile electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale somnului
(inclusiv insomnie şi vise intense), oboseală, somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau
vărsături, tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij.
În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste evenimente sunt uşoare până la moderate şi auto-limitate,
dar la unii pacienţii pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca, atunci când
tratamentul cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin descreşterea
graduală a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină la pacienţi cu neuropatie diabetică
dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale
glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu duloxetină
11
cât şi la cei trataţi cu placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat până la 52 săptămâni,
a existat o creştere a HbA1c atât în grupul cu duloxetină cât şi în cel cu asistenţă de rutină, dar
creşterea medie a fost cu 0,3% mai mare în grupul tratat cu duloxetină. A existat, de asemenea, o
mică creştere a glicemiei în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului total la pacienţii trataţi cu
duloxetină, în timp ce la grupul cu asistenţă de rutină analizele de laborator respective au evidenţiat o
uşoară
reducere a valorilor.
Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel
constatat la pacienţii trataţi cu placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale
măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei cu placebo.
d. Copii și adolescenți
Un total de 509 pacienți copii cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresivă majoră și 241
copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani cu tulburare anxioasă generalizată au fost
trataţi cu duloxetina în cadrul studiilor clinice. În general, profilul reacțiilor adverse a duloxetinei la
copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi.
Un total de 467 copii si adolescenţi iniţial randomizaţi la duloxetină în studiile clinice, a cunoscut o
scădere medie în greutate de 0,1 kg în 10 săptămâni comparativ cu o scădere în greutate de 0,9 kg la
353 pacienți tratați cu placebo. Ulterior, pe o perioadă de prelungire de patru până la șase luni, aceşti
pacienţi în medie au tins spre recuperare la percentila de greutatea iniţială pe baza datelor referitoare
la populaţia de vârstă şi de sex potrivite.
În studiile de până la 9 luni, cu administrare de duloxetină la copii și adolescenți, a fost observată o
scădere globală medie de 1%, în percentila înălțimii (scădere de 2% la copii (7-11 ani) și creșterea de
0,3% la adolescenți (12-17 ani)), (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, singură sau în asociere cu alte medicamente, în
doze de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în supradozajul cu asocieri
medicamentoase, dar şi cu duloxetină singură, în doză de aproximativ 1000 mg. Semnele şi
simptomele supradozajului (duloxetină singură sau asociată cu alte medicamente) au inclus
somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize comiţiale, vărsături şi tahicardie.
Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua
în considerare tratament specific (cum ar fi cu ciproheptadină şi/sau control al temperaturii). Trebuie
asigurată cale respiratorie liberă. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale, împreună
cu măsuri simptomatice şi suportive corespunzătoare. Spălătura gastrică poate fi indicată dacă se
practică la puţin timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici. Cărbunele activat poate fi util
pentru a limita absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare, fiind puţin probabil ca diureza
forţată, hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.
12
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antidepresive, alte antidepresive. Cod ATC: N06AX21.
Mecanism de acţiune
Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă
slab recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici,
dopaminergici, colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte, în funcţie de doză, valorile
concentraţiei extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite arii cerebrale.
Efecte farmacodinamice
În câteva modele preclinice ale durerii neuropate şi inflamatorii, duloxetina normalizează pragurile
algice şi atenuează comportamentul algic într-un model experimental de durere persistentă. Se
consideră că acţiunea de inhibare a durerii a duloxetinei este rezultatul potenţării căilor descendente
de inhibare a durerii din sistemul nervos central.
Eficacitate clinică şi date de siguranţă
Tulburarea depresivă majoră:
Duloxetina a fost studiată într-un program clinic care a implicat 3158 pacienţi (1285 pacienţi-ani de
expunere), care au îndeplinit criteriile DSM-IV de depresie majoră. Eficacitatea duloxetinei în doza
recomandată de 60 mg o dată pe zi a fost demonstrată în trei din trei studii pe termen scurt,
randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă la pacienţi adulţi trataţi în ambulator cu
tulburare depresivă majoră. Global, eficacitatea duloxetinei a fost demonstrată la doze zilnice între 60
şi 120 mg într-un total de cinci din şapte studii pe termen scurt, randomizate, dublu-orb, controlate
placebo, cu doză fixă, la adulţii trataţi în ambulator, cu tulburare depresivă majoră.
Duloxetina a demonstrat superioritate statistică faţă de placebo măsurată prin ameliorarea scorului
total (incluzând atât simptomele emoţionale cât şi somatice ale depresiei) pe Scala Hamilton pentru
depresie în 17 puncte (HAM-D). Ratele de răspuns şi de remisiune au fost şi ele semnificativ statistic
mai mari cu duloxetină în comparaţie cu placebo. Numai o mică proporţie a pacienţilor incluşi în
studiile clinice pivot au avut depresie severă (scor iniţial HAM-D>25).
Într-un studiu pentru prevenirea recăderilor, pacienţii care au răspuns la tratamentul pe termen scurt,
deschis, de 12 săptămâni cu duloxetină 60 mg o dată pe zi au fost randomizaţi către duloxetină 60 mg
o dată pe zi sau către placebo pentru încă 6 luni. Duloxetina 60 mg o dată pe zi a demonstrat
superioritate semnificativă statistic în comparaţie cu placebo (p=0,004) în ceea ce priveşte obiectivul
primar, prevenirea recăderii depresive, evaluat prin timpul până la recădere. Incidenţa recăderilor în
cursul perioadei de 6 luni de urmărire dublu-orb a fost de 17% şi 29% pentru duloxetină şi, respectiv,
placebo.
De-a lungul perioadei de tratament dublu orb, controlat placebo, de 52 de săptămâni, pacienţii cu
tulburare depresivă majoră (TDM) recurentă care au fost trataţi cu duloxetină au înregistrat un timp
semnificativ mai lung (p<0,001) până la apariţia unui nou episod depresiv faţă de pacienţii
randomizaţi cu placebo. Toţi pacienţii au răspuns anterior la duloxetină în decursul fazei deschise (28
până la 34 de săptămâni) de tratament cu duloxetină în doze de 60 mg până la 120 mg pe zi. De-a
lungul celor 52 de săptămâni de tratament dublu orb, controlat placebo, 14,4% dintre pacienţii trataţi
cu duloxetină şi 33,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au înregistrat reapariţia
simptomelor depresive (p<0,001).
Efectul duloxetinei 60 mg o dată pe zi la pacienţii depresivi vârstnici (≥65 ani) a fost examinat
specific într-un studiu care a constatat o diferenţă semnificativă statistic a reducerii scorului la
HAMD17 la pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu placebo. Tolerabilitatea duloxetinei 60
mg o dată pe zi la pacienţii vârstnici a fost comparabilă cu cea constatată la adulţii mai tineri. Cu
13
toate acestea, datele cu privire la pacienţii vârstnici expuşi la doza maximă (120 mg pe zi) sunt
limitate şi, în consecinţă, se recomandă prudenţă în tratamentul acestei grupe de pacienţi.
Tulburarea de anxietate generalizată:
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo în cinci din cinci studii
clinice, incluzând patru studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate placebo de evaluare în faza
acută şi un studiu de prevenire a recăderilor la pacienţi adulţi cu tulburare de anxietate generalizată.
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo aşa cum s-a măsurat prin
ameliorarea scorului total pe scala de anxietate Hamilton (HAM-A) precum şi pe scala de dizabilitate
Sheehan (SDS) de evaluare a scorului global al afectării. Răspunsul şi ratele de remisiune au fost de
asemenea mai mari cu duloxetină faţă de placebo. Din punctul de vedere al ameliorărilor scorului
total pe scala HAM-A, duloxetina a demonstrat rate de eficacitate comparabile cu venlafaxina.
Într-un studiu de prevenire a recăderilor, pacienţii în faza acută care au răspuns la tratamentul
deschis, de 6 luni cu duloxetină, au fost randomizaţi pentru încă 6 luni fie pe tratament cu duloxetină
fie cu placebo. Duloxetina 60 mg până la 120 mg o dată pe zi a demonstrat superioritate
semnificativă statistic faţă de placebo (p 65
ani) cu tulburare de anxietate generalizată a fost evaluată într-un studiu care a demonstrat o
îmbunătățire semnificativă statistic în HAM - un scor total de pacienți tratați cu duloxetină în
comparație cu pacienții tratați cu placebo. Eficacitatea și siguranța duloxetinei 30-120 mg o dată pe zi
la pacienții vârstnici cu tulburare de anxietate generalizată au fost similare cu cele observate în
studiile cu pacienți adulți mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienții vârstnici expuși la
doza maximă (120 mg pe zi) sunt limitate și, prin urmare, se recomandă prudență atunci când se
utilizează această doză la vârstnici.
Durerea din neuropatia diabetică periferică:
Eficacitatea duloxetinei în tratamentul durerii din neuropatia diabetică a fost stabilită în două studii
radomizate, cu durata de 12 săptămâni, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţi (22-88
ani) ce prezentau durere neuropată diabetică de cel puţin 6 luni. Pacienţii care îndeplineau criteriile
de diagnostic de tulburare depresivă majoră au fost excluşi din aceste studii. Obiectivul primar a fost
media săptămânală a durerii medii pe 24 ore, înregistrată de către pacienţi în jurnal zilnic, pe o scală
Likert de 11 puncte.
În ambele studii, duloxetina 60 mg o dată pe zi şi 60 mg de două ori pe zi a redus semnificativ
durerea în comparaţie cu placebo. La unii pacienţi, efectul a devenit vizibil în prima săptămână de
tratament. Diferenţa ameliorării medii dintre cele două braţe terapeutice active nu a fost
semnificativă. La aproximativ 65% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină versus 40% dintre cei trataţi
cu placebo, s-a consemnat reducerea cu cel puţin 30% a raportărilor referitoare la durere. Cifrele
corespunzătoare pentru reducerea cu cel puţin 50% a durerii au fost 50% şi, respectiv, 26%. Ratele
răspunsului clinic (ameliorarea durerii cu 50% sau mai mult) au fost analizate în funcţie de apariţia
somnolenţei în cursul tratamentului. La pacienţii care nu au prezentat somnolenţă, răspunsul clinic s-a
manifestat la 47% dintre cei care au primit duloxetină şi la 27% dintre cei trataţi cu placebo. La
pacienţii care au prezentat somnolenţă, ratele răspunsului clinic au fost 60% cu duloxetină şi 30% cu
placebo. Este puţin probabil ca pacienţii care nu au manifestat reducerea cu 30% a durerii în decurs
de 60 zile de tratament să atingă acest nivel prin tratament mai îndelungat.
Într-un studiu deschis, de lungă durată, necontrolat, reducerea durerii la pacienţii care au răspuns la
tratamentul acut de 8 săptămâni cu duloxetină 60 mg o dată pe zi a fost menţinută pentru o perioadă
de timp suplimentară de 6 luni, conform măsurătorii parametrulu
i durere medie pe 24 ore pe scala
Brief Pain Inventory (BPI).
14
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta sub 7 ani.
Două studii clinice randomizate, dublu-orb, paralele, au fost efectuate la 800 de pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresiva majora (vezi pct. 4.2). Aceste
două studii au inclus o fază acută, controlată, de 10 săptămâni, cu administrare de placebo şi subtanţă
activă (fluoxetină), urmată de o perioadă de extensie de şase luni cu administrare controlată de
tratament activ. Nici duloxetina (30-120 mg), nici braţul activ de control (20-40 mg fluoxetina), nu s-
au separat statistic de placebo, la trecerea de la valoarea iniţială la obiectivul final pe baza scorului
total conform Children´s Depression Rating Scale-revizuita (CDR-R). Întreruperea tratamentului din
cauza evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu cei
trataţi cu fluoxetină, în principal din cauza senzaţiilor de greaţă. În timpul perioadei de 10 săptămâni
de tratament acut, au fost raportate comporta ment suicidar (duloxetină 0/333 [0%], fluoxetină 2/225
[0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). De-a lungul perioadei de 36 de săptămâni de desfăşurare a studiului,
6 din 333 de pacienţi iniţial randomizaţi la duloxetină şi 3 din 225 de pacienţi iniţial randomizaţi la
fluoxetină au prezentat comportament suicidar (incidenţă ajustată în funcţie de expunere de 0,039
evenimente pe an pe pacient pentru duloxetină şi 0,026 pentru fluoxetină). În plus, un pacient care a
trecut de la placebo la duloxetină a avut un comportament suicidar în timpul administrării
duloxetinei.
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat la 272 de pacienți cu vârsta
cuprinsă între 7-17 ani cu tulburare de anxietate generalizata. Studiul a inclus 10 săptămâni de fază
acută controlată cu placebo, urmată de o perioadă de extensie de 18 săptămâni. În acest studiu a fost
utilizat o schemă de tratament flexibilă, pentru a permite o creștere lentă a dozei de la 30 mg o dată
pe zi la doze mai mari (maxim 120 mg o dată pe zi). Tratamentul cu duloxetină a arătat o mai mare
ameliorare, semnificativă statistic, a simptomelor TAG, masurată prin scor de severitate PARS
(Pediatric Anxiety Rating Scale – Scala de Evaluare a Anxietăţii Pediatrice) pentru TAG (diferența
medie între duloxetină și placebo de 2,7 puncte [IÎ 95% 1.3 - 4.0]), după 10 săptămâni de tratament.
Menținerea efectului nu a fost evaluată. În timpul fazei acute de 10 săptămâni de tratament nu a fost
nicio diferenţă, semnificativă statistic, între grupul cu administrare de duloxetină și grupul placebo cu
privire la rata de întrerupere a tratamentului din cauza recţiilor adverse. Doi pacienți care au trecut de
la placebo la administrare de duloxetină după faza acută au prezentat comportament suicidar în timp
ce luau duloxetină în timpul fazei de extensie. Nu a fost stabilită o concluzie asupra raportului
beneficiu / risc global în această grupă de vârstă (vezi de asemenea pct. 4.2 și 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la impunerea obligativităţii de a submite rezultatele
studiilor cu duloxetină la toate subseturile populaţiei de copii şi adolescenţi în tratamentul
episoadelor depresive majore, durerii neuropate diabetice şi tulburării de anxietate generalizată. Vezi
pct. 4.2 pentru informaţii despre utilizarea duloxetinei la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de enzimele
oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei
manifestă variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în parte de sex, vârstă,
fumat şi statusului de metabolizator CYP2D6.
Absorbţie
Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu C
max care apare la 6 ore după
administrare. Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la 80%
(medie de 50%). Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea
concentraţiei maxime şi secundar reduc nivelul absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste modificări
nu au nici o semnificaţie clinică.
15
Distribuţie
Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%. Duloxetina se
leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este afectată de
insuficienţa renală sau hepatică.
Metabolizare
Duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină. Formarea
celor doi metaboliţi principali,glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei şi conjugatul sulfat al 5-
hidroxi 6-metoxi-duloxetinei, este catalizată de izoenzimele citocromului P450-2D6 şi 1A2. Pe baza
studiilor in vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi farmacologic.
Farmacocinetica duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori deficitari prin CYP2D6 nu a fost
investigată specific. Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei plasmatice ale
duloxetinei sunt mai mari.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 până la 17 ore (în
medie 12 ore). După o administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al duloxetinei este cuprins
între 22 l/oră până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După o administrare orală, clearance-ul plasmatic
aparent al duloxetinei este cuprins între 33 până la 261 l/oră (în medie 101 l/oră).
Grupe speciale de pacienţi
Sex
Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu
aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferenţele
farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de
sex feminin.
Vârstă
Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice (≥65 ani)
(ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire este cu aproximativ 25% mai lung la
vârstnice), dar magnitudinea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica modificări ale
dozei. Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor (vezi pct. 4.2 şi
4.4).
Insuficienţă renală
Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF), dializaţi, au valori ale C
ma x şi ASC ale duloxetinei de 2
ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de farmacocinetică ale duloxetinei se
limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Insuficienţă hepatică
Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica duloxetinei. În comparaţie
cu subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu 79% mai mic, timpul
aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 ori mai mare iar ASC a fost de 3,7 ori
mai mare la pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a metaboliţilor ei nu a
fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.
Alăptare
Distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin 12 săptămâni postpartum.
Duloxetina se elimină în laptele matern iar concentraţia la starea de echilibru în laptele matern este în
jur de o pătrime din cea plasmatică. La administrarea a 40 mg de două ori pe zi, cantitatea de
duloxetină în laptele matern este de aproximativ 7 µg/zi. Lactaţia nu a influenţat farmacocinetica
duloxetinei.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica duloxetinei la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare
depresiva majoră în urma administrării orale de 20 până la 120 mg o dată pe zi, a fost caracterizată
16
prin analiza modelului populaţional pe baza datelor din 3 studii. Modelul-concentrațiilor plasmatice
previzibile ale duloxetinei la starea de echilibru la pacienţii copii și adolescenţi au fost în mare parte
în domeniul de concentrații observate la pacienții adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolani. În
studiul de carcinogenitate la şobolan s-au constatat celule multinucleate în ficat, în absenţa altor
modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică sunt necunoscute.
Femelele de şoarece care au primit duloxetină timp de 2 ani au avut incidenţă crescută a adenoamelor
şi carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare (144 mg/kg şi zi), dar s-a considerat că acestea
sunt secundare inducţiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date de la
şoareci este necunoscută. Femelele de şobolan cărora li s-a administrat duloxetină (45 mg/kg şi zi)
înaintea şi în cursul împerecherii şi a perioadei iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului
de alimente şi greutăţii materne, tulburări ale ciclului menstrual, indici reduşi ai naşterilor de pui vii
şi ai supravieţuirii urmaşilor şi întârzierea creşterii urmaşilor, la niveluri de expunere sistemică
estimate a fi cel mult expunerea clinică maximă (ASC). Într-un studiu de embriotoxicitate la iepure,
s-a observat o incidenţă mai mare a malformaţiilor cardiovasculare şi ale scheletului la niveluri de
expunere sistemică sub expunerea clinică maximă (ASC).
Nu s-au observat malformaţii într-un alt studiu, care a testat o doză mai mare a unei sări diferite a
duloxetinei. În studiile toxicităţii prenatale/postnatale la şobolan, duloxetina a indus efecte adverse
comportamentale la urmaşi la expuneri sub expunerea clinică maximă (ASC).
Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum şi a
scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare; inducerea
enzimelor hepatice, și vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg / kg / zi. Profilul de toxicitate generală al
duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Nivelul fără efecte adverse a
fost determinat a fi de 20 mg / kg / zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Sfere de zahăr (zahăr, amidon de porumb)
Hipromeloză 6 cP
Zahăr
Ftalat de hipromeloză
Talc
Trietil citrat
Învelișul capsulei
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Indigotină (E132)
Oxid galben de fer (E172) - numai în capsulele de 60 mg
Cerneală (shellac, oxid negru de fer (E132))
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
17
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (OPA-Al- PEID-PE – *Desicant-PEID) – Al-PE): cutie cu 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90 și 100
capsule gastrorezistente.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs sau material rezidual neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7712/2015/01-09
7713/2015/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Mai 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dulsevia 30 mg capsule gastrorezistente
Dulsevia 60 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă gastrorezistentă conține duloxetină 30 mg (sub formă de clorhidrat de duloxetină).
Fiecare capsulă gastrorezistentă conține duloxetină 60 mg (sub formă de clorhidrat de duloxetină).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă gastrorezistentă 30 mg conține până la 43 mg zahăr.
Fiecare capsulă gastrorezistentă 60 mg conține până la 87 mg zahăr.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă gastrorezistentă.
[30 mg:] Capsulă gelatinoasă de tip 3 (lungime medie 15,9 mm), care conține pelete de culoare albă până
la aproape albă. Corpul capsulei este de culoare albă și capacul capsulei de culoare albastru închis. Corpul
capsulei este imprimat cu cifra 30, de culoare neagră.
[60 mg:] Capsulă gelatinoasă de tip 1 (lungime medie 19,4 mm), care conține pelete de culoare albă până
la aproape albă. Corpul capsulei este de culoare galben-verzui și capacul capsulei de culoare albastru
închis. Corpul capsulei este imprimat cu cifra 60, de culoare neagră
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul tulburării depresive majore.
Tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică
Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.
Dulsevia este indicat la adulţi.
Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tulburarea depresivă majoră
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate, din punctul de vedere al siguranţei, doze mai mari de 60 mg o dată pe
2
zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să sugereze că
pacienţii care nu răspund la doza iniţială recomandată ar putea să beneficieze de creşteri ale dozei.
Răspunsul terapeutic se constată de obicei după 2-4 săptămâni de tratament.
După consolidarea răspunsului antidepresiv, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni,
pentru a se evita recăderile. La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu duloxetină şi care au un istoric de
episoade depresive majore repetate, poate fi luat în considerare un tratament de lungă durată cu doze de 60
până la 120 mg pe zi.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza de iniţiere recomandată la majoritatea pacienţilor cu tulburare de anxietate generalizată este de
30 mg administrată o dată pe zi cu sau fără alimente. La pacienţii cu un răspuns insuficient doza trebuie
crescută la 60 mg, aceasta fiind doza uzuală de menţinere la majoritatea pacienţilor.
La pacienţii la care tulburarea de anxietate coexistă cu o tulburare depresivă majoră trebuie utilizată o doză
iniţială de 60 mg o dată pe zi (a se vedea de asemenea recomandările de dozare de mai sus).
În studii clinice, doze de până la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate şi au fost evaluate din punct de
vedere al siguranţei. În cazul pacienţilor cu răspuns insuficient la 60 mg, poate fi luată în considerare o
creştere a dozei până la 90 mg sau 120 mg. Creşterea dozei trebuie făcută în funcţie de răspunsul clinic şi
tolerabilitate.
După consolidarea răspunsului, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni pentru a se
evita recăderile.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În studiile
clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe zi, până la
doza maximă de 120 mg pe zi, administrată în prize divizate egale. Concentraţia plasmatică a duloxetinei
manifestă variabilitate inter-individuală mare (vezi pct. 5.2). În consecinţă, unii pacienţi care răspund
insuficient la 60 mg pot să beneficieze de o doză mai mare.
Răspunsul la tratament trebuie evaluat după 2 luni. În cazul pacienţilor cu un răspuns la tratament iniţial
inadecvat, răspunsul suplimentar după acest interval de timp este puţin probabil.
Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel puţin la fiecare trei luni) (vezi pct. 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu se recomandă nicio ajustare a dozajului la pacienţii vârstnici numai pe baza vârstei. Totuşi, ca în cazul
oricărui medicament, este necesară prudenţă atunci când se tratează vârstnici, în special în cazul dozei de
120 mg Dulsevia pe zi pentru tulburarea depresivă majoră sau tulburare de anxietate generalizată , pentru
care datele sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Dulsevia nu trebuie utilizat la pacienţii cu boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct.
4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al
creatininei 30 până la 80 ml/min). Dulsevia nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală severă
(clearance al creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu trebuie utilizată pentru tratamentul depresiei majore la copii şi adolescenţi cu vârsta sub
18 ani din cauza problemelor de siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1).
3
Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul tulburării de anxietate
generalizata la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani. Datele disponibile sunt descrise la pct.
4.8, 5.1 și 5.2.
Siguranţa şi eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică sau
de tulburare de anxietate generalizată nu au fost studiate. Nu sunt disponibile date.
Întreruperea tratamentului
Trebuie evitată întreruperea bruscă. La întreruperea definitivă a tratamentului cu Dulsevia, doza trebuie
scăzută treptat într-o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei
reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă după o scădere a dozei sau la întreruperea definitivă a
tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua în considerare reinstituirea dozei prescrise anterior.
Ulterior, medicul poate continua să descrească doza, dar într-un ritm mai lent.
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Este contraindicată utilizarea concomitentă a Dulsevia cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai
monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5).
Boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Dulsevia nu trebuie utilizat în asociere cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina (inhibitori potenţi ai
CYP1A2), dat fiind că această asociere duce la concentraţii plasmatice ridicate ale duloxetinei (vezi pct.
4.5).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Iniţierea tratamentului cu Dulsevia este contraindicată la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată
deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare
Manie şi crize comiţiale
Dulsevia trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de manie sau diagnostic de tulburare
bipolară, şi/sau crize comiţiale.
Midriază
În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la prescrierea
Dulsevia la pacienţii cu tensiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom acut cu unghi închis.
Tensiune arterială şi frecvenţă cardiacă
La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială
semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectul noradrenergic al duloxetinei. Au fost raportate
cazuri de criză hipertensivă la duloxetină, în special la pacienţii cu hipertensiune arterială pre-existentă. Ca
urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială şi/sau alte boli cardiace cunoscute, se recomandă
monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament. Duloxetina trebuie
utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror afecţiuni ar putea fi agravate de creşterea frecvenţei cardiace sau
de creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesară prudenţă atunci când duloxetina este utilizată
împreună cu medicamente ce îi pot afecta metabolismul (vezi pct. 4.5). În cazul pacienţilor ce prezintă o
creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu duloxetină trebuie avută în vedere fie o
scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu duloxetină nu va fi
iniţiat la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată (vezi pct. 4.3).
4
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă supuşi hemodializei (clearance al creatininei <30 ml/min)
apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, vezi
pct. 4.3. Pentru informaţii în legătură cu pacienţii cu disfuncţie renală uşoară sau moderată, vezi
pct. 4.2.
Sindrom serotoninergic
Similar altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afecţiune care pune viaţa în pericol,
poate apărea în cursul tratamentului cu duloxetină, în special în cazul utilizării concomitente a altor
medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS, INRS antidepresive triciclice sau triptani), cu medicamente
care afectează metabolizarea serotoninei, cum ar fi IMAO, sau cu antipsihotice sau alţi antagonişti ai
dopaminei, care pot afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergică (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale (de exemplu, agitaţie,
halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu, tahicardie, tensiune arterială oscilantă,
hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) şi / sau simptome
gastro-intestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree).
Dacă tratamentul concomitent cu duloxetina şi alte medicamente serotoninergice care pot afecta sistemele
de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergic este justificat punct de vedere clinic, se recomandă
urmărirea atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi creşterii dozei.
Sunătoare
În cursul utilizării concomitente a Dulsevia cu preparate vegetale care conţin sunătoare (Hypericum
perforatum), reacţiile adverse pot fi mai frecvente.
Suicid
Tulburare depresivă majoră şi tulburare de anxietate generalizată
Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune şi suicid (evenimente asociate
suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind că
ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni sau mai mult de tratament, pacienţii trebuie
monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări. Experienţa clinică generală arată că riscul
de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale recuperării.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie Dulsevia pot fi de asemenea asociate cu un risc crescut
al evenimentelor asociate suicidului. Suplimentar, aceste afecţiuni pot coexista cu tulburarea depresivă
majoră. Atunci când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice trebuie avute în vedere aceleaşi
precauţii ca în cazul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Se ştie că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai mare de ideaţie sau
comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul tratamentului. O
metaanaliză a datelor din studii clinice controlate placebo cu medicamente antidepresive utilizate în
afecţiuni psihiatrice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul pacienţilor sub 25 ani trataţi
cu antidepresive faţă de placebo.
În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au raportat cazuri
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct.4.8).
Tratamentul medicamentos trebuie însoţit de supravegherea îndeaproape a pacienţilor, mai ales a celor cu
risc ridicat, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi persoanele
care îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi în legătură cu necesitat
ea de a urmări orice alterare a stării clinice,
ideaţia/comportamentul suicidar şi orice modificări neobişnuite ale comportamentului şi să solicite imediat
ajutor medical dacă sunt prezente astfel de simptome.
5
Durere din neuropatia diabetică periferică
Similar altor medicamente cu acţiune farmacologică similară (antidepresive), în cursul tratamentului cu
duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au semnalat cazuri izolate de ideaţie şi
comportament suicidar. Cu privire la factorii de risc suicidar in depresie, vezi mai sus. Medicii trebuie să
încurajeze pacienţii să raporteze în orice moment orice gânduri sau sentimente supărătoare.
Utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Dulsevia nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. La copiii şi
adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi cu placebo, în studiile clinice, s-au observat
mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi gânduri suicidare) şi ostilitate (predominant
agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă, pe baza necesităţii clinice, se ia
totuşi decizia de a iniţia tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru a se observa apariţia
simptomelor suicidare (vezi pct. 5.1). Adiţional, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi
adolescenţi cu privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală (vezi pct.
4.8).
Hemoragii
S-au raportat tulburări hemoragice, cum ar fi echimoze, purpură şi hemoragie gastro-intestinală în
timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai recaptării
serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Se recomandă prudenţă la pacienţii care iau
anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia tromobocitelor (de
exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) şi la pacienţii cu tendinţe hemoragipare cunoscute.
Hiponatremie
La administrarea duloxetinei a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care concentraţia de sodiu
seric a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia se poate datora sindromului de secreţie inadecvată a
hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la vârstnici, în
special când au fost asociate antecedente recente sau afecţiuni care au predispus la dezechilibru volemic.
Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc crescut de hiponatremie, cum ar fi pacienţii vârstnici, cirotici sau
deshidrataţi sau la pacienţii trataţi cu diuretice.
Întreruperea tratamentului
Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de întrerupere sunt frecvente, în special dacă
întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse constatate la întreruperea
bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 45% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină şi 23% dintre cei
care au luat placebo.
Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere constatat cu ISRS şi IRSN poate depinde de câţiva factori,
incluzând durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a dozei. Reacţiile cel mai frecvent
raportate sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome sunt uşoare până la moderate; totuşi, la
unii pacienţi acestea pot fi de intensitate severă. Simptomele apar de obicei în primele câteva zile de la
întreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome şi la pacienţi care au omis
accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitate şi se remit de obicei în curs de 2
săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). În consecinţă, se
recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat în cazul întreruperii definitive a tratamentului, într-o
perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în conformitate cu necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
Vârstnici
Datele asupra utilizării duloxetinei 120 mg la pacienţii vârstnici cu tulburări depresive majore sau
tulburare de anxietate generalizată sunt limitate. În consecinţă, este necesară prudenţă atunci când se
tratează pacienţi vârstnici cu dozajul maxim (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Acatizie/nelinişte psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizate printr-o stare de nelinişte percepută
subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de incapacitatea
de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele câteva săptămâni de
tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate dăuna.
Medicamente care conţin duloxetină
6
Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul durerii
din neuropatia diabetică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată şi incontinenţa
urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de medicamente trebuie evitată.
Hepatită/creştere a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice
În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creşterea severă a
concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a normalului), hepatită şi icter
(vezi pct. 4.8). Cele mai multe cazuri au apărut în primele luni de tratament. Leziunile hepatice au fost
predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu alte
medicamente care determină afectare hepatică.
Zahăr
Dulsevia conţine sucroză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, malabsorbţie de
glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să ia acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO): Datorită riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu trebuie
utilizată în asociere cu inhibitorii neselectivi ireversibili ai monoaminooxidazei (IMAO) sau timp de cel
puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică al
duloxetinei, înainte de a începe tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă cel puţin 5 zile de la întreruperea
Dulsevia (vezi pct. 4.3).
Utilizarea Dulsevia concomitent cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este recomandată
(vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil şi nu trebuie administrat la
pacienţii trataţi cu Dulsevia (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai CYP1A2: Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic al izoenzimei
CYP1A2 poate avea ca rezultat concentraţii crescute de duloxetină deoarece izoenzima CYP1A2 este
implicată în metabolismul duloxetinei. Fluvoxamina (100mg o dată/zi), un inhibitor puternic al CYP1A2, a
scăzut clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% şi a crescut ASC
o-t de 6 ori. De
aceea Dulsevia nu ar trebui administrată în asociere cu un inhibitor puternic al CYP1A2 cum este
fluvoxamina (vezi pct. 4.3).
Medicaţia SNC: Riscul utilizării duloxetinei în asociere cu alte medicamente active asupra SNC nu a fost
evaluat sistematic, cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă, se recomandă prudenţă
atunci când Dulsevia se administrează în asociere cu alte medicamente sau substanţe cu acţiune centrală,
incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine, morfinomimetice,
antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).
Medicamente serotoninergice: În cazuri rare, la pacienţii care au luat ISRS/IRSN concomitent cu
medicamente serotoninergici, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă Dulsevia se
utilizează concomitent cu medicamente serotoninergice cum ar fi ISRS/IRSN, antidepresive triciclice cum
ar fi clomipramina sau amitriptilina, IMAO precum moclobemida sau linezolid, sunătoarea (Hypericum
perforatum), triptani, tramadolul, petidina şi triptofanul (vezi pct. 4.4).
Efectul duloxetinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate de CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat al CYP1A2, nu a fost
afectată semnificativ de asocierea cu duloxetină (60 mg de două ori pe zi).
Medicamente metabolizate de CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al CYP2D6. Când duloxetina
a fost administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi împreună cu o doză unică de desipramină, un
substrat CYP2D6, ASC pentru desipramină a crescut de 3 ori. Asocierea duloxetinei (40 mg de două ori pe
zi) creşte cu 71% ASC la starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu afectează
farmacocinetica metabolitului activ 5-hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei. Se recomandă prudenţă
la administrarea Dulsevia în asociere cu medicamente metabolizate predominant de CYP2D6 (risperidonă,
7
antidepresive triciclice [ATC] ca de exemplu nortriptilină, amitriptilină şi imipramină) în special dacă
acestea au index terapeutic mic (cum ar fi flecainida, propafenona şi metoprololul).
Anticoncepţionalele orale şi alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro demonstrează că
duloxetina nu induce activitatea catalitică a CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in vivo ale
interacţiunilor medicamentoase.
Anticoagulantele şi antiagregante plachetare: Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este asociată
cu anticoagulante orale sau antiagregante plachetare datorită unui risc potenţial crescut de sângerare
atribuibil interacţiunii farmacodinamice. S-au raportat creşteri ale valorilor INR atunci când duloxetina a
fost administrată concomitent cu warfarină. Totuşi, în cadrul unui studiu de farmacologie clinică,
administrarea duloxetinei concomitent cu warfarina în condiţiile atingerii stării de echilibru, la voluntari
sănătoşi, nu a determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de valorile iniţiale sau modificări
ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei.
Efectele altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacide şi antagonişti H2: Asocierea duloxetinei cu antiacide care conţin aluminiu şi magneziu sau a
duloxetinei cu famotidină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau extinderii absorbţiei duloxetinei
după administrarea unei doze orale de 40 mg.
Inductorii CYP1A2: Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au concentraţii
plasmatice cu aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Duloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii masculine, şi efectele la femei au fost evidente numai la
doze care au provocat toxicitate maternă.
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la
duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3).
Riscul potenţial la om este necunoscut.
Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a acesteia,
poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou născut (HAPPN). Cu
toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul cu IRNS, acest risc
potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei având în vedere mecanismul de acţiune înrudit (inhibarea
recaptării serotoninei).
Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot apărea simptome de întrerupere după
utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere observate la
duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare, detresă respiratorie şi convulsii.
În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la naştere fie în primele zile după naştere.
Dulsevia trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru
făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să
rămână gravide în cursul tratamentului.
Alăptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii, duloxetina se
elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la sugar, este aproximativ 0,14% din
doza maternă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută, utilizarea
Dulsevia în cursul alăptării nu este recomandată.
8
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Utilizarea Dulsevia se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie instruiţi ca în
cazul în care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase ca de exemplu conducerea
vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
a. Sumarul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu duloxetină au fost greaţă, cefalee,
xerostomie, somnolenţă şi ameţelile. Totuşi, majoritatea reacţiilor adverse frecvente au fost uşoare până la
moderate, au apărut de obicei precoce în cursul tratamentului şi cele mai multe au tins să se remită chiar
dacă tratamentul a continuat.
b. Tabel cu sumarul reacţiilor adverse
Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate atât provenite din rapoarte spontane, cât şi cele din cursul
studiilor clinice placebo-controlate.
Tabelul 1: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi 1/1000), foarte rare (<1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare
Infecţii şi infestări
Laringită
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie anafilactică,
tulburare de hiper-
sensibilitate
Tuburări endocrine
Hipotiroidie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Scăderea
apetitului alimentar Hiperglicemie
(raportată în special la
pacienţii diabetici) Deshidratare,
hiponatremie, SIADH
6
Tulburări psihice
Insomnie, agitaţie,
scăderea libidoului,
anxietate, tulburări
ale orgasmului, vise
neobişnuite Ideaţie suicidară5,7,
tulburare a somnului,
bruxism, dezorientare,
apatie Comportament
suicidar5,7, manie,
halucinaţii, agresivitate
şi furie
4
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee
Somnolenţă Ameţeli, letargie,
tremor, parestezii Mioclonii, acatizie7,
nervozitate, tulburări
ale atenţiei, disgeuzie, Sindrom serotonin-
ergic6, convulsii1,
nelinişte psihomotorie6
simptome
9
diskinezie, sindromul
picioarelor neliniștite,
somn neodihnitor extrapiramidale
6
Tulburări oculare
Vedere neclară Midriază, afectarea
vederii Glaucom
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus1 Vertij, otalgie
Tulburări cardiace
Palpitaţii Tahicardie, aritmie
supraventriculară, în
special fibrilaţie atrială
Tulburări vasculare
Creşterea tensiunii
arteriale3, congestie
facială Sincopă
2, hipertensiune
arterială3,7, hipotensiune
arterială ortostatică2,
răcire a extremităţilor Criză hipertensivă
3,6
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Căscat Constricţie faringiană,
epistaxis
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă
Xerostomie Constipaţie, diaree,
durere abdominală,
vărsături, dispepsie,
flatulenţă Hemoragie gastro-
intestinală7,
gastroenterită, eructaţii,
gastrită , disfagie Stomatită,
hematochezie, halitoză
Tulburări hepatobiliare
Hepatită3, creşterea
concentraţiei plasmatice
a enzimelor hepatice
(ALAT, ASAT,
fosfataza alcalină),
leziuni hepatice acute Insuficienţă hepatică6,
icter6
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hipersudoraţie,
erupţii cutanate Transpiraţii nocturne,
urticarie, dermatită de
contact, transpiraţii reci,
reacţii de
fotosensibilitate,
Tendinţă crescută la
echimoze Sindrom Stevens-
Johnson6, angioedem6 Vasculită
cutanată
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Dureri musculo-
scheletice, spasme
musculare Tensiune musculară,
fasciculaţii musculare Trismus
Tulburări renale şi ale căilor urinare
10
Disurie, polakiurie Retenţie urinară,
dificultate la urinare,
nicturie, poliurie,
reducerea fluxului
urinar Miros anormal al urinii
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncţie erectilă,
tulburare de
ejaculare, ejaculare
întârziată Hemoragii în sfera
ginecologică, tulburări
menstruale, disfuncţie
sexuală, durere
testiculară Simptome specifice
menopauzei,
galactoree,
hiperprolactinemie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Căderi8, oboseală Durere toracică7,
indispoziţie, senzaţie de
rece, sete, frison, stare
generală de rău,
senzaţie de cald,
tulburări de mers
Investigaţii diagnostice
Scădere în greutate Creştere în greutate,
creşterea concentraţiei
plasmatice a creatinin
fosfokinazei, creşterea
concentraţiei plasmatice
a potasiului Creşterea
colesterolemiei
1Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea
tratamentului.
2Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi sincopă au fost raportate în special la iniţierea
tratamentului.
3Vezi pct. 4.4. 4Cazurile de agresivitate şi furie au fost raportate în special la începutul tratamentului sau după
întreruperea sa.
5Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu
duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
6Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost
observate în studiile clinice placebo controlate.
7 Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo. 8
Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥65 de ani).
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de
întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii
sau senzaţii asemănătoare şocurile electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale somnului
(inclusiv insomnie şi vise intense), oboseală, somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau
vărsături, tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij.
În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste evenimente sunt uşoare până la moderate şi auto-limitate,
dar la unii pacienţii pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca, atunci când
tratamentul cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin descreşterea
graduală a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină la pacienţi cu neuropatie diabetică
dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale
glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu duloxetină
11
cât şi la cei trataţi cu placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat până la 52 săptămâni,
a existat o creştere a HbA1c atât în grupul cu duloxetină cât şi în cel cu asistenţă de rutină, dar
creşterea medie a fost cu 0,3% mai mare în grupul tratat cu duloxetină. A existat, de asemenea, o
mică creştere a glicemiei în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului total la pacienţii trataţi cu
duloxetină, în timp ce la grupul cu asistenţă de rutină analizele de laborator respective au evidenţiat o
uşoară
reducere a valorilor.
Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel
constatat la pacienţii trataţi cu placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale
măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei cu placebo.
d. Copii și adolescenți
Un total de 509 pacienți copii cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresivă majoră și 241
copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani cu tulburare anxioasă generalizată au fost
trataţi cu duloxetina în cadrul studiilor clinice. În general, profilul reacțiilor adverse a duloxetinei la
copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi.
Un total de 467 copii si adolescenţi iniţial randomizaţi la duloxetină în studiile clinice, a cunoscut o
scădere medie în greutate de 0,1 kg în 10 săptămâni comparativ cu o scădere în greutate de 0,9 kg la
353 pacienți tratați cu placebo. Ulterior, pe o perioadă de prelungire de patru până la șase luni, aceşti
pacienţi în medie au tins spre recuperare la percentila de greutatea iniţială pe baza datelor referitoare
la populaţia de vârstă şi de sex potrivite.
În studiile de până la 9 luni, cu administrare de duloxetină la copii și adolescenți, a fost observată o
scădere globală medie de 1%, în percentila înălțimii (scădere de 2% la copii (7-11 ani) și creșterea de
0,3% la adolescenți (12-17 ani)), (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, singură sau în asociere cu alte medicamente, în
doze de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în supradozajul cu asocieri
medicamentoase, dar şi cu duloxetină singură, în doză de aproximativ 1000 mg. Semnele şi
simptomele supradozajului (duloxetină singură sau asociată cu alte medicamente) au inclus
somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize comiţiale, vărsături şi tahicardie.
Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua
în considerare tratament specific (cum ar fi cu ciproheptadină şi/sau control al temperaturii). Trebuie
asigurată cale respiratorie liberă. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale, împreună
cu măsuri simptomatice şi suportive corespunzătoare. Spălătura gastrică poate fi indicată dacă se
practică la puţin timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici. Cărbunele activat poate fi util
pentru a limita absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare, fiind puţin probabil ca diureza
forţată, hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.
12
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antidepresive, alte antidepresive. Cod ATC: N06AX21.
Mecanism de acţiune
Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă
slab recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici,
dopaminergici, colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte, în funcţie de doză, valorile
concentraţiei extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite arii cerebrale.
Efecte farmacodinamice
În câteva modele preclinice ale durerii neuropate şi inflamatorii, duloxetina normalizează pragurile
algice şi atenuează comportamentul algic într-un model experimental de durere persistentă. Se
consideră că acţiunea de inhibare a durerii a duloxetinei este rezultatul potenţării căilor descendente
de inhibare a durerii din sistemul nervos central.
Eficacitate clinică şi date de siguranţă
Tulburarea depresivă majoră:
Duloxetina a fost studiată într-un program clinic care a implicat 3158 pacienţi (1285 pacienţi-ani de
expunere), care au îndeplinit criteriile DSM-IV de depresie majoră. Eficacitatea duloxetinei în doza
recomandată de 60 mg o dată pe zi a fost demonstrată în trei din trei studii pe termen scurt,
randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă la pacienţi adulţi trataţi în ambulator cu
tulburare depresivă majoră. Global, eficacitatea duloxetinei a fost demonstrată la doze zilnice între 60
şi 120 mg într-un total de cinci din şapte studii pe termen scurt, randomizate, dublu-orb, controlate
placebo, cu doză fixă, la adulţii trataţi în ambulator, cu tulburare depresivă majoră.
Duloxetina a demonstrat superioritate statistică faţă de placebo măsurată prin ameliorarea scorului
total (incluzând atât simptomele emoţionale cât şi somatice ale depresiei) pe Scala Hamilton pentru
depresie în 17 puncte (HAM-D). Ratele de răspuns şi de remisiune au fost şi ele semnificativ statistic
mai mari cu duloxetină în comparaţie cu placebo. Numai o mică proporţie a pacienţilor incluşi în
studiile clinice pivot au avut depresie severă (scor iniţial HAM-D>25).
Într-un studiu pentru prevenirea recăderilor, pacienţii care au răspuns la tratamentul pe termen scurt,
deschis, de 12 săptămâni cu duloxetină 60 mg o dată pe zi au fost randomizaţi către duloxetină 60 mg
o dată pe zi sau către placebo pentru încă 6 luni. Duloxetina 60 mg o dată pe zi a demonstrat
superioritate semnificativă statistic în comparaţie cu placebo (p=0,004) în ceea ce priveşte obiectivul
primar, prevenirea recăderii depresive, evaluat prin timpul până la recădere. Incidenţa recăderilor în
cursul perioadei de 6 luni de urmărire dublu-orb a fost de 17% şi 29% pentru duloxetină şi, respectiv,
placebo.
De-a lungul perioadei de tratament dublu orb, controlat placebo, de 52 de săptămâni, pacienţii cu
tulburare depresivă majoră (TDM) recurentă care au fost trataţi cu duloxetină au înregistrat un timp
semnificativ mai lung (p<0,001) până la apariţia unui nou episod depresiv faţă de pacienţii
randomizaţi cu placebo. Toţi pacienţii au răspuns anterior la duloxetină în decursul fazei deschise (28
până la 34 de săptămâni) de tratament cu duloxetină în doze de 60 mg până la 120 mg pe zi. De-a
lungul celor 52 de săptămâni de tratament dublu orb, controlat placebo, 14,4% dintre pacienţii trataţi
cu duloxetină şi 33,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au înregistrat reapariţia
simptomelor depresive (p<0,001).
Efectul duloxetinei 60 mg o dată pe zi la pacienţii depresivi vârstnici (≥65 ani) a fost examinat
specific într-un studiu care a constatat o diferenţă semnificativă statistic a reducerii scorului la
HAMD17 la pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu placebo. Tolerabilitatea duloxetinei 60
mg o dată pe zi la pacienţii vârstnici a fost comparabilă cu cea constatată la adulţii mai tineri. Cu
13
toate acestea, datele cu privire la pacienţii vârstnici expuşi la doza maximă (120 mg pe zi) sunt
limitate şi, în consecinţă, se recomandă prudenţă în tratamentul acestei grupe de pacienţi.
Tulburarea de anxietate generalizată:
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo în cinci din cinci studii
clinice, incluzând patru studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate placebo de evaluare în faza
acută şi un studiu de prevenire a recăderilor la pacienţi adulţi cu tulburare de anxietate generalizată.
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo aşa cum s-a măsurat prin
ameliorarea scorului total pe scala de anxietate Hamilton (HAM-A) precum şi pe scala de dizabilitate
Sheehan (SDS) de evaluare a scorului global al afectării. Răspunsul şi ratele de remisiune au fost de
asemenea mai mari cu duloxetină faţă de placebo. Din punctul de vedere al ameliorărilor scorului
total pe scala HAM-A, duloxetina a demonstrat rate de eficacitate comparabile cu venlafaxina.
Într-un studiu de prevenire a recăderilor, pacienţii în faza acută care au răspuns la tratamentul
deschis, de 6 luni cu duloxetină, au fost randomizaţi pentru încă 6 luni fie pe tratament cu duloxetină
fie cu placebo. Duloxetina 60 mg până la 120 mg o dată pe zi a demonstrat superioritate
semnificativă statistic faţă de placebo (p 65
ani) cu tulburare de anxietate generalizată a fost evaluată într-un studiu care a demonstrat o
îmbunătățire semnificativă statistic în HAM - un scor total de pacienți tratați cu duloxetină în
comparație cu pacienții tratați cu placebo. Eficacitatea și siguranța duloxetinei 30-120 mg o dată pe zi
la pacienții vârstnici cu tulburare de anxietate generalizată au fost similare cu cele observate în
studiile cu pacienți adulți mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienții vârstnici expuși la
doza maximă (120 mg pe zi) sunt limitate și, prin urmare, se recomandă prudență atunci când se
utilizează această doză la vârstnici.
Durerea din neuropatia diabetică periferică:
Eficacitatea duloxetinei în tratamentul durerii din neuropatia diabetică a fost stabilită în două studii
radomizate, cu durata de 12 săptămâni, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţi (22-88
ani) ce prezentau durere neuropată diabetică de cel puţin 6 luni. Pacienţii care îndeplineau criteriile
de diagnostic de tulburare depresivă majoră au fost excluşi din aceste studii. Obiectivul primar a fost
media săptămânală a durerii medii pe 24 ore, înregistrată de către pacienţi în jurnal zilnic, pe o scală
Likert de 11 puncte.
În ambele studii, duloxetina 60 mg o dată pe zi şi 60 mg de două ori pe zi a redus semnificativ
durerea în comparaţie cu placebo. La unii pacienţi, efectul a devenit vizibil în prima săptămână de
tratament. Diferenţa ameliorării medii dintre cele două braţe terapeutice active nu a fost
semnificativă. La aproximativ 65% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină versus 40% dintre cei trataţi
cu placebo, s-a consemnat reducerea cu cel puţin 30% a raportărilor referitoare la durere. Cifrele
corespunzătoare pentru reducerea cu cel puţin 50% a durerii au fost 50% şi, respectiv, 26%. Ratele
răspunsului clinic (ameliorarea durerii cu 50% sau mai mult) au fost analizate în funcţie de apariţia
somnolenţei în cursul tratamentului. La pacienţii care nu au prezentat somnolenţă, răspunsul clinic s-a
manifestat la 47% dintre cei care au primit duloxetină şi la 27% dintre cei trataţi cu placebo. La
pacienţii care au prezentat somnolenţă, ratele răspunsului clinic au fost 60% cu duloxetină şi 30% cu
placebo. Este puţin probabil ca pacienţii care nu au manifestat reducerea cu 30% a durerii în decurs
de 60 zile de tratament să atingă acest nivel prin tratament mai îndelungat.
Într-un studiu deschis, de lungă durată, necontrolat, reducerea durerii la pacienţii care au răspuns la
tratamentul acut de 8 săptămâni cu duloxetină 60 mg o dată pe zi a fost menţinută pentru o perioadă
de timp suplimentară de 6 luni, conform măsurătorii parametrulu
i durere medie pe 24 ore pe scala
Brief Pain Inventory (BPI).
14
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta sub 7 ani.
Două studii clinice randomizate, dublu-orb, paralele, au fost efectuate la 800 de pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresiva majora (vezi pct. 4.2). Aceste
două studii au inclus o fază acută, controlată, de 10 săptămâni, cu administrare de placebo şi subtanţă
activă (fluoxetină), urmată de o perioadă de extensie de şase luni cu administrare controlată de
tratament activ. Nici duloxetina (30-120 mg), nici braţul activ de control (20-40 mg fluoxetina), nu s-
au separat statistic de placebo, la trecerea de la valoarea iniţială la obiectivul final pe baza scorului
total conform Children´s Depression Rating Scale-revizuita (CDR-R). Întreruperea tratamentului din
cauza evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu cei
trataţi cu fluoxetină, în principal din cauza senzaţiilor de greaţă. În timpul perioadei de 10 săptămâni
de tratament acut, au fost raportate comporta ment suicidar (duloxetină 0/333 [0%], fluoxetină 2/225
[0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). De-a lungul perioadei de 36 de săptămâni de desfăşurare a studiului,
6 din 333 de pacienţi iniţial randomizaţi la duloxetină şi 3 din 225 de pacienţi iniţial randomizaţi la
fluoxetină au prezentat comportament suicidar (incidenţă ajustată în funcţie de expunere de 0,039
evenimente pe an pe pacient pentru duloxetină şi 0,026 pentru fluoxetină). În plus, un pacient care a
trecut de la placebo la duloxetină a avut un comportament suicidar în timpul administrării
duloxetinei.
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat la 272 de pacienți cu vârsta
cuprinsă între 7-17 ani cu tulburare de anxietate generalizata. Studiul a inclus 10 săptămâni de fază
acută controlată cu placebo, urmată de o perioadă de extensie de 18 săptămâni. În acest studiu a fost
utilizat o schemă de tratament flexibilă, pentru a permite o creștere lentă a dozei de la 30 mg o dată
pe zi la doze mai mari (maxim 120 mg o dată pe zi). Tratamentul cu duloxetină a arătat o mai mare
ameliorare, semnificativă statistic, a simptomelor TAG, masurată prin scor de severitate PARS
(Pediatric Anxiety Rating Scale – Scala de Evaluare a Anxietăţii Pediatrice) pentru TAG (diferența
medie între duloxetină și placebo de 2,7 puncte [IÎ 95% 1.3 - 4.0]), după 10 săptămâni de tratament.
Menținerea efectului nu a fost evaluată. În timpul fazei acute de 10 săptămâni de tratament nu a fost
nicio diferenţă, semnificativă statistic, între grupul cu administrare de duloxetină și grupul placebo cu
privire la rata de întrerupere a tratamentului din cauza recţiilor adverse. Doi pacienți care au trecut de
la placebo la administrare de duloxetină după faza acută au prezentat comportament suicidar în timp
ce luau duloxetină în timpul fazei de extensie. Nu a fost stabilită o concluzie asupra raportului
beneficiu / risc global în această grupă de vârstă (vezi de asemenea pct. 4.2 și 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la impunerea obligativităţii de a submite rezultatele
studiilor cu duloxetină la toate subseturile populaţiei de copii şi adolescenţi în tratamentul
episoadelor depresive majore, durerii neuropate diabetice şi tulburării de anxietate generalizată. Vezi
pct. 4.2 pentru informaţii despre utilizarea duloxetinei la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de enzimele
oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei
manifestă variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în parte de sex, vârstă,
fumat şi statusului de metabolizator CYP2D6.
Absorbţie
Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu C
max care apare la 6 ore după
administrare. Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la 80%
(medie de 50%). Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea
concentraţiei maxime şi secundar reduc nivelul absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste modificări
nu au nici o semnificaţie clinică.
15
Distribuţie
Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%. Duloxetina se
leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este afectată de
insuficienţa renală sau hepatică.
Metabolizare
Duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină. Formarea
celor doi metaboliţi principali,glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei şi conjugatul sulfat al 5-
hidroxi 6-metoxi-duloxetinei, este catalizată de izoenzimele citocromului P450-2D6 şi 1A2. Pe baza
studiilor in vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi farmacologic.
Farmacocinetica duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori deficitari prin CYP2D6 nu a fost
investigată specific. Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei plasmatice ale
duloxetinei sunt mai mari.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 până la 17 ore (în
medie 12 ore). După o administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al duloxetinei este cuprins
între 22 l/oră până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După o administrare orală, clearance-ul plasmatic
aparent al duloxetinei este cuprins între 33 până la 261 l/oră (în medie 101 l/oră).
Grupe speciale de pacienţi
Sex
Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu
aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferenţele
farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de
sex feminin.
Vârstă
Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice (≥65 ani)
(ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire este cu aproximativ 25% mai lung la
vârstnice), dar magnitudinea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica modificări ale
dozei. Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor (vezi pct. 4.2 şi
4.4).
Insuficienţă renală
Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF), dializaţi, au valori ale C
ma x şi ASC ale duloxetinei de 2
ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de farmacocinetică ale duloxetinei se
limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Insuficienţă hepatică
Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica duloxetinei. În comparaţie
cu subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu 79% mai mic, timpul
aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 ori mai mare iar ASC a fost de 3,7 ori
mai mare la pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a metaboliţilor ei nu a
fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.
Alăptare
Distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin 12 săptămâni postpartum.
Duloxetina se elimină în laptele matern iar concentraţia la starea de echilibru în laptele matern este în
jur de o pătrime din cea plasmatică. La administrarea a 40 mg de două ori pe zi, cantitatea de
duloxetină în laptele matern este de aproximativ 7 µg/zi. Lactaţia nu a influenţat farmacocinetica
duloxetinei.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica duloxetinei la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare
depresiva majoră în urma administrării orale de 20 până la 120 mg o dată pe zi, a fost caracterizată
16
prin analiza modelului populaţional pe baza datelor din 3 studii. Modelul-concentrațiilor plasmatice
previzibile ale duloxetinei la starea de echilibru la pacienţii copii și adolescenţi au fost în mare parte
în domeniul de concentrații observate la pacienții adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolani. În
studiul de carcinogenitate la şobolan s-au constatat celule multinucleate în ficat, în absenţa altor
modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică sunt necunoscute.
Femelele de şoarece care au primit duloxetină timp de 2 ani au avut incidenţă crescută a adenoamelor
şi carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare (144 mg/kg şi zi), dar s-a considerat că acestea
sunt secundare inducţiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date de la
şoareci este necunoscută. Femelele de şobolan cărora li s-a administrat duloxetină (45 mg/kg şi zi)
înaintea şi în cursul împerecherii şi a perioadei iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului
de alimente şi greutăţii materne, tulburări ale ciclului menstrual, indici reduşi ai naşterilor de pui vii
şi ai supravieţuirii urmaşilor şi întârzierea creşterii urmaşilor, la niveluri de expunere sistemică
estimate a fi cel mult expunerea clinică maximă (ASC). Într-un studiu de embriotoxicitate la iepure,
s-a observat o incidenţă mai mare a malformaţiilor cardiovasculare şi ale scheletului la niveluri de
expunere sistemică sub expunerea clinică maximă (ASC).
Nu s-au observat malformaţii într-un alt studiu, care a testat o doză mai mare a unei sări diferite a
duloxetinei. În studiile toxicităţii prenatale/postnatale la şobolan, duloxetina a indus efecte adverse
comportamentale la urmaşi la expuneri sub expunerea clinică maximă (ASC).
Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum şi a
scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare; inducerea
enzimelor hepatice, și vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg / kg / zi. Profilul de toxicitate generală al
duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Nivelul fără efecte adverse a
fost determinat a fi de 20 mg / kg / zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Sfere de zahăr (zahăr, amidon de porumb)
Hipromeloză 6 cP
Zahăr
Ftalat de hipromeloză
Talc
Trietil citrat
Învelișul capsulei
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Indigotină (E132)
Oxid galben de fer (E172) - numai în capsulele de 60 mg
Cerneală (shellac, oxid negru de fer (E132))
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
17
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (OPA-Al- PEID-PE – *Desicant-PEID) – Al-PE): cutie cu 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90 și 100
capsule gastrorezistente.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs sau material rezidual neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7712/2015/01-09
7713/2015/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Mai 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
