AIRFLUSAL FORSPIRO 50 micrograme/250 micrograme/doza
Substanta activa: SALMETEROLUM+FLUTICASONUMClasa ATC: R03AK06Forma farmaceutica: PULB. UNIDOZA DE INHALAT
Prescriptie: P6L
Tip ambalaj: Cutie cu 3 dispozitive inhalatoare din plastic continand blistere din OPA-Al-PVC/Al x 60 unidoze pulbere de inhalat
Producator: AEROPHARM GMBH - GERMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
AirFluSal Forspiro 50 micrograme/250 micrograme/doză pulbere unidoză de inhalat
2. COMPOZIŢIE
CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare doză măsurată de AirFluSal Forspiro furnizează:
Pentru 50 micrograme/250 micrograme/doză pulbere unidoză de inhalat:
50 micrograme de salmeterol (sub formă de salmeterol xinafoat) și 250 micrograme de propionat de
fluticazonă
Corespunde la o doză măsurată de:
45 micrograme salmeterol (ca xinafoat de salmeterol) și propionat de fluticazonă 233 micrograme.
Excipient cu efect cunoscut: conţine lactoză monohidrat: 12,20 mg pe doză măsurată.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA
FARMACEUTICĂ
Pulbere unidoză de inhalat
Pulbere albă, omogenă.
Pulberea de inhalat, conţinută în blister, este eliberată de un dispozitiv de inhalare de culoare violet, cu
pulbere uscată.
4. DATE
CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Astm bronşic
AirFluSal Forspiro este indicat în tratamentul de fond al astmului bronşic, în cazurile în care este
adecvată utilizarea unei asocieri (β
2- agonist cu durată lungă de acţiune și corticosteroid inhalator):
pacienţii care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu corticosteroizi inhalatori asociaţi la nevoie
cu β
2- agonişti inhalatori cu durată scurtă de acţiune;
sau
pacienţi care sunt deja controlaţi adecvat prin utilizarea atât a corticosteroizilor, cât şi a β
2-
agoniştilor cu durată lungă de acţiune.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administare
AirFluSal Forspiro este destinat numai pentru administrare inhalatorie.
Pacienţii trebuie avertizaţi că AirFluSal Forspiro trebuie utilizat zilnic, chiar şi atunci când sunt
asimptomatici, pentru a obţine efectul optim.
Pacienţii trebuie reexaminaţi periodic de către medic, astfel încât doza de AirFluSal Forspiro pe care o
2
utilizează să rămână optimă şi aceasta trebuie modificată numai la recomandarea medicului.
Trebuie utilizată doza minimă eficace la care este menţinut controlul asupra simptomelor. Când
se ajunge la menţinerea controlului asupra simptomelor cu cea mai mică doză recomandată din
această asociere, în schema de administrare de două ori pe zi, se poate trece la pasul următor şi
anume, un test de utilizare a unui glucocorticoid inhalator în monoterapie.
Alternativ, scăderea treptată a dozei până la doza minimă eficace ar putea include administrarea
AirFluSal Forspiro o dată pe zi, dacă medicul consideră necesară administrarea unui β
2- agonist
inhalator cu durată lungă de acţiune pentru controlul afecţiunii. În schema de administrare o dată pe zi,
la pacienţii la care predomină simptomele nocturne, doza va fi administrată seara, iar în cazul în care
predomină simptomele diurne, doza va fi administrată dimineaţa.
Pacienţii trebuie trataţi cu AirFluSal Forspiro în concentraţia care conţine doza de propionat de
fluticazonă adecvată severităţii afecţiunii. Dacă un anumit pacient necesită o asociere a dozelor diferită
de cea disponibilă în medicamentul asociat inhalator, trebuie prescrise dozele corespunzătoare de β
2-
agonişti şi/sau corticosteroizi în medicamente separate.
Posologie
Doze recomandate
Astm bronşic
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste
Un puf de propionat de fluticazonă 250 micrograme şi salmeterol 50 micrograme de două ori pe zi.
O administrare de probă a AirFluSal Forspiro, de scurtă durată, poate fi luată în considerare ca şi
tratament iniţial de întreţinere la adulţii și adolescenții cu astm bronşic persistent moderat (definiţi ca
pacienţi cu simptome zilnice, utilizare zilnică a medicamentelor de urgenţă şi limitare moderată până
la severă a fluxului de aer) pentru care controlul rapid al astmului bronşic este esenţial. În aceste
cazuri, doza iniţială recomandată este o inhalare care conţine propionat de fluticazonă 100 micrograme
și salmeterol 50 micrograme (administrate individual sau ca și combinație fixă) de două ori pe zi.
Când se ajunge la menţinerea controlului asupra astmului bronşic, tratamentul trebuie reevaluat şi
luată în considerare posibilitatea trecerii pacientului la administrarea unui glucocorticoid inhalator în
monoterapie. Este importantă reevaluarea regulată a pacientului la întreruperea tratamentului.
În cazul în care unul sau două dintre criteriile de severitate lipsesc nu s-a demonstrat un avantaj clar,
comparativ cu propionatul de fluticazonă administrat prin inhalare, în monoterapie, utilizat ca
tratament iniţial de întreţinere. În general, glucocorticoizii inhalatori reprezintă tratamentul de primă
intenţie pentru majoritatea pacienţilor. AirFluSal Forspiro nu este recomandat în tratamentul iniţial al
astmului bronşic uşor.
Salmeterol/propionat de fluticazonă 50 micrograme/100 micrograme nu este recomandat pentru
tratamentul astmului bronşic sever la adulţi și copii; la pacienţii cu astm bronşic sever, se recomandă
stabilirea dozei adecvate de glucocorticoizi inhalatori înainte de iniţierea tratamentului cu orice
combinaţie în doze fixe.
Pentru doze care nu pot fi atinse cu AirFluSal Forspiro, sunt disponibile alte concentrații de
medicamente conținând salmeterol/fluticazonă.
Grupuri speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici sau la cei cu insuficienţă renală. Nu sunt date
3
disponibile cu privire la utilizarea AirFluSal Forspiro la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Copii și adolescenți
AirFluSal Forspiro nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi.
Instrucţiuni de utilizare:
Pacienţii trebuie învăţaţi să utilizeze inhalatorul Forspiro şi utilizarea corectă trebuie verificată regulat.
Dispozitivul pentru inhalare conţine 60 de doze de medicament pulbere într-o folie spiralată. Acesta
are un dispozitiv de măsurare a dozei care arată câte doze mai sunt disponibile şi numără de la 60 la 0.
Când se ajunge la ultimele 10 doze, numerele vor apare pe un fond roşu.
Dispozitivul pentru inhalare nu este reîncărcabil – dispozitivul pentru inhalare trebuie aruncat când
este gol şi înlocuit cu unul nou.
Înainte de utilizarea dispozitivului de inhalare
Clapeta transparentă a cămăruței laterale trebuie deschisă
Folia de la nivelul cămăruței laterale trebuie îndepărtată prin tragerea completă a acesteia în
sens invers zimților de la acest nivel, așa cum este prezentat mai jos. Folia nu trebuie
împinsă sau trasă forțat.
Uşa camerei laterale trebuie închisă şi folia folosită trebuie îndepărtată.
Notă: După utilizarea inhalatorului camera laterală se va umple treptat cu folie utilizată. Fâşiile de
folie cu dungi negre nu conţin niciodată medicament. Camera laterală trebuie verificată pentru
observarea foliilor cu doze.
4
Nu trebuie să fie mai mult de 2 sectoare de folie la nivelul cămăruței laterale deoarece acestea
pot bloca dispozitivul pentru inhalare. Folia trebuie îndepărtată cu grijă așa cum este prezentat mai
sus și aruncată conform reglementărilor locale.
Utilizarea dispozitivului de inhalare
Dispozitivul pentru inhalare trebuie ținut în mână așa cum este prezentat în imagini.
1. Deschiderea
Capacul de protecție trebuie orientat în jos pentru a expune piesa bucală.
Indicatorul pentru doze trebuie verificat pentru a vedea câte doze mai sunt disponibile.
2. Pregătirea dozei
Capătul manetei albe trebuie ridicat. Camera laterală trebuie închisă.
Notă: maneta albă trebuie mişcată numai când pacientul este pregătit pentru a inhala o doză din
medicament. Dacă pacientul se joacă cu maneta albă acesta poate pierde din doze.
Deschidere: Maneta albă trebuie trasă cât de mult se poate până se aude un clic. Această
mişcare va aduce în poziţie o nouă doză, numerotată în partea de sus.
5
Închidere: Maneta albă trebuie închisă complet fiind introdusă cu un clic în poziţia sa
originală. Acum inhalerul este pregătit pentru utilizare imediată.
3. Inhalarea dozei
La depărtare de piesa bucală pentru inhalat, pacientul trebuie să expire cât de mult este posibil.
Nu trebuie niciodată să expire direct în inhalator deoarece acest lucru poate afecta doza.
Inhalatorul trebuie ţinut cu capacul de protecţie în jos.
Buzele trebuie strânse ferm în jurul piesei bucale.
Pacientul trebuie să inspire constant şi adânc prin inhalator, nu pe nas.
Inhalatorul trebuie îndepărtat din gură şi respiraţia trebuie ţinută pentru 5-10 secunde sau cât
timp este posibil fără a determina disconfort.
Apoi pacientul trebuie să expire încet, dar nu in inhalator.
Capacul protector trebuie închis peste piesa bucală.
Gura trebuie clătită cu apă care trebuie scuipată. Aceasta poate ajuta la prevenirea apariţiei
infecţiilor fungice la nivelul gurii şi a apariţiei răguşelii.
Curăţare
Partea exterioară a piesei bucale trebuie ştearsă cu un şerveţel curat, uscat dacă este nevoie.
Inhalatorul nu trebuie demontat pentru curăţare sau pentru alte motive!
Părţile inhalatorului nu trebuie curăţate cu apă sau şerveţele umede deoarece pot fi afectate
dozele!
Nu introduceţi niciodată un ac sau obiecte ascuţite în piesa bucală sau în alte părţi deoarece
puteţi distruge inhalerul!
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre exipienţii enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
AirFluSal Forspiro nu trebuie utilizat pentru tratamentul crizelor de astm bronşic, în acest caz fiind
6
necesară administrarea unui bronhodilatator cu acţiune rapidă şi de scurtă durată. Pacienţii trebuie
sfătuiţi să păstreze tot timpul asupra lor inhalatorul necesar pentru tratamentul crizei.
Tratamentul cu AirFluSal Forspiro nu trebuie iniţiat pe parcursul unei crize sau în cazul deteriorării
semnificative a astmului bronşic.
Pe parcursul tratamentului cu AirFluSal Forspiro pot apare evenimente adverse grave aflate în legătură
cu astmul bronşic. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul, dar să ceară sfatul medicului dacă
simptomele astmului bronşic rămân de necontrolat sau se agravează după utilizarea AirFluSal
Forspiro.
Creşterea necesităţii de utilizare a medicaţiei de calmare a crizei (bronhodilatatoarelor cu durată scurtă
de acţiune) sau diminuarea răspunsului la aceasta, indică deteriorarea controlului şi aceşti pacienţi
trebuie reevaluaţi de către medic.
Agravarea bruscă şi progresivă a stării pacientului cu astm bronşic poate pune în pericol viaţa acestuia
şi necesită consult medical imediat. Trebuie luată în considerare creşterea dozei de glucocorticoid.
Odată ce simptomele astmului bronşic sunt controlate trebuie acordată atenţie reducerii treptate a
dozei de AirFluSal Forspiro. La reducerea dozelor pacienţii trebuie evaluați periodic, acest fapt fiind
important. Trebuie utilizată doza cea mai mică eficace de AirFluSal Forspiro (vezi pct. 4.2).
Tratamentul cu AirFluSal Forspiro nu trebuie întrerupt brusc la pacienţii cu astm bronşic datorită
riscului de exacerbare a simptomatologiei. Dozele trebuie scăzute treptat sub supravegherea
medicului.
Similar altor glucocorticoizi inhalatori, AirFluSal Forspiro trebuie administrat cu precauţie în cazul
pacienţilor cu tuberculoză pulmonară activă sau pasivă, infecţii fungice sau virale sau altfel de infecţii
ale căilor respiratorii. Dacă este necesar, trebuie instituit imediat tratamentul adecvat.
Rar, AirFluSal Forspiro în doze terapeutice mari determină aritmii cardiace, de exemplu tahicardie
supraventriculară, extrasistole şi fibrilație atrială şi o reducere uşoară tranzitorie a concentraţiei
plasmatice de potasiu. AirFluSal Forspiro trebuie utilizat cu prudență la pacienţii cu tulburări
cardiovasculare severe sau aritmii cardiace și la pacienții cu diabet zaharat, tireotoxicoză, hipokaliemie
necorectată sau la pacienţi cu predispoziţie pentru hipopotasemie.
Au fost raportate foarte rar cazuri de creştere a glicemiei (vezi pct. 4.8) şi acest lucru trebuie avut în
vedere în cazul prescrierii medicamentului la pacienţii cu antecedente de diabet zaharat.
Similar celorlalte terapii administrate inhalator, este posibilă apariţia bronhospasmului paradoxal, cu
intensificarea imediată a wheezing-ului şi scurtarea respiraţiei după administrarea dozei.
Bronhospasmul paradoxal cedează la administrarea unui bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune şi
trebuie administrat imediat. În acest caz, administrarea AirFluSal Forspiro trebuie imediat întreruptă,
pacientul trebuie reevaluat şi dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă.
Au fost raportate efecte ale β
2-agonistilor precum tremor, palpitaţii şi cefalee, dar acestea tind să fie
tranzitorii şi să se reducă pe parcursul administrării regulate.
AirFluSal Forspiro conţine lactoză până la 12,2 mg/doză. În mod obișnuit această cantitate nu
determină probleme persoanelor cu intoleranță la lactoză.
Efectele sistemice pot să apară în cazul oricărui glucocorticoid administrat pe cale inhalatorie, în
7
special la doze mari, prescrise pentru perioade lungi de timp. Probabilitatea apariţiei acestor reacţii
este mult mai mică în cazul terapiei inhalatorii decât în cazul corticosteroizilor administraţi oral.
Reacţiile adverse sistemice care pot să apară includ: sindrom Cushing, manifestări cushingoide,
supresie corticosuprarenală, scădere a densităţii minerale osoase, cataractă şi glaucom și mult mai rar
un set de efecte psihologice și comportamentale care includ hiperactivitate psihomotorie, tulburări ale
somnului, anxietate, depresie sau agresivitate (în special la copii şi adolescenţi) (a se vedea subtitlul
Copii şi adolescenţi de mai jos pentru informaţii legate de efectele sistemice ale corticosteroizilor
administraţi inhalator la copii si adolescenţi). Astfel, este important ca pacientul să fie reevaluat
periodic şi doza de glucocorticoid inhalator să fie scăzută până la doza cea mai mică, la care este
menţinut controlul astmului bronşic.
Administrarea îndelungată de doze mari de glucocorticoizi cu administrare inhalatorie poate determina
supresia funcţiei corticosuprarenalei şi insuficienţă corticosuprarenală acută. De asemenea, au fost
descrise cazuri foarte rare de apariţie a supresiei funcţiei corticosuprarenalei şi insuficienţă
corticosuprarenală acută în timpul tratamentului cu propionat de fluticazonă în doze cuprinse între
500- 1000 micrograme pe zi. Insuficienţa corticosuprarenală acută poate fi declanşată de anumite
situaţii, incluzând: traumatisme, intervenţii chirurgicale, infecţii sau orice scădere rapidă a dozei.
Tabloul clinic este în general atipic şi poate să includă: anorexie, dureri abdominale, scădere în
greutate, fatigabilitate, cefalee, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, reducerea stării de conştienţă,
hipoglicemie şi convulsii. În perioadele de stres sau în timpul intervenţiilor chirurgicale trebuie avut în
vedere tratament suplimentar cu glucocorticoizi.
Beneficiile terapiei inhalatorii cu propionat de fluticazonă pot să reducă necesitatea administrării orale
a corticosteroizilor, însă pacienţii care sunt trecuţi de la tratamentul cu corticosteroizi forme orale pot
rămâne cu riscul insuficienţei corticosuprarenaliene pentru o perioadă considerabilă de timp. Prin
urmare, acești pacienți trebuie tratați cu atenție, iar funcția suprarenală trebuie monitorizată regulat.
Pacienţii care au necesitat în trecut terapie de urgenţă cu corticosteroizi în doze mari pot, de asemenea,
prezenta un risc crescut. Posibilitatea unui răspuns corticosuprarenalian insuficient trebuie avută
întotdeauna în vedere în situaţiile de urgenţă şi în situaţii care pot declanşa o stare de stres, fiind
necesară luarea în considerare a instituirii unui tratament adecvat cu corticosteroizi. Gradul afectării
corticosuprarenaliene poate face necesară recomandarea medicului specialist.
Ritonavirul poate creşte mult concentraţiile plasmatice ale propionatului de fluticazonă. Ca urmare,
administrarea concomitentă de propionat de fluticazonă şi ritonavir trebuie evitată, cu excepţia cazului
când beneficiul potenţial depăşeşte riscul apariției reacţiilor adverse sistemice corticosteroidiene caz în
care pacienții trebuie monitorizați pentru reacții adverse cort
icosteroidiene sistemice.
Există, de asemenea, un risc crescut de reacţii adverse sistemice corticosteroidiene la administrarea
concomitentă de propionat de fluticazonă cu alţi inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A incluzând
produse care conțin cobicistat (vezi pct. 4.5).
Pneumonia la pacienții cu BPOC
La pacienții cu BPOC care primesc corticosteroizi inhalatori s-a observat o creștere a incidenței
pneumoniei, inclusiv pneumonie care necesită spitalizare.
Se observă un risc crescut pentru pneumonie la creșterea dozei de steroid dar acest lucru nu a fost clar
determinat pe parcursul studiilor.
Nu există evidențe clinice clare pentru diferențele de magnitudine ale riscului pentru pneumonie în
cadrul produselor corticoide inhalatorii.
Medicii trebuie să fie prudenți cu privire la apariția pneumoniei la pacienții cu BPOC deoarece
manifestările clinice ale acestor infecții se pot confunda cu simptomele acutizărilor BPOC.
Factorii de risc pentru pneumonie la pacienții cu BPOC includ fumat curent, vârstă înaintată, greutate
8
corporală redusă (IMC) și BPOC severă.
Datele obţinute dintr-un studiu clinic mare (SMART, the Salmeterol Multi-Center Asthma Research
Trial) au sugerat că pacienţii afro-americani au un risc crescut pentru evenimente respiratorii grave sau
decese în cazul utilizării salmeterol comparativ cu placebo (vezi pct.5.1). Nu se cunoaşte dacă aceste
lucruri se datorează factorilor farmacogenetici sau altor factori. Pacienţii cu ascendenţă africană sau
afro-caraibiană trebuie să continue tratamentul, dar să ceară sfat medical în cazul în care simptomele
astmului bronşic nu sunt controlate sau se agravează pe parcursul tratamentului cu AirFluSal Forspiro.
Utilizarea sistemică a ketoconazolului creşte semnificativ expunerea sistemică la salmeterol. Aceasta
poate determina creşterea incidenţei efectelor sistemice (de exemplu prelungirea intervalului QT şi
palpitaţii). Tratamentul concomitent cu ketoconazol sau alţi inhibitori potenţi ai CYP3A4 trebuie
evitată cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscul potenţial pentru reacţiile adverse
sistemice ale tratamentului cu salmeterol (vezi pct.4.5).
Copii şi adolescenţi
Copiii şi adolescenţii cu vârsta <16 ani care utilizează doze mari de propionat de fluticazonă (în mod
obişnuit ≥1000 micrograme/zi) pot prezenta risc particular. Pot apare efecte sistemice, în special în
cazul dozelor mari prescrise pentru perioade îndelungate. Reacţiile adverse sistemice posibile includ
sindromul Cushing, manifestări cushingoide, supresie corticosuprarenaliană, criză
corticosuprarenaliană acută şi retard de creştere la copii şi adolescenţi și mult mai rar un set de efecte
psihologice și comportamentale care includ hiperactivitate psihomotorie, tulburări ale somnului,
anxietate, depresie sau agresivitate. Se recomandă consult la un medic pediatru specialist în boli
respiratorii în cazul copiilor sau adolescenţilor.
Se recomandă monitorizarea regulată a înălţimii copiilor şi adolescenţilor care primesc tratament
prelungit cu corticosteroizi inhalatori. Doza din corticosteroidul inhalator trebuie redusă până la
cea mai mică doză la care este menţinut controlul astmului bronşic.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
β-blocantele adrenergice pot reduce sau antagoniza efectul salmeterolului. Atât blocantele beta-
adrenergice neselective, cât şi cele selective trebuie evitate, cu excepţia cazurilor în care utilizarea lor
este absolut necesară. Terapia cu β
2 agonişti are un potenţial efect de apariţie a unei hipokaliemii
grave. Deoarece acest efect este potenţat de tratamentul concomitent cu derivaţi xantinici, steroizi şi
diuretice, este necesară precauţie în tratamentul astmului sever acut.
Utilizarea concomitentă a altor medicamente β-adrenergice poate avea un efect aditiv potenţial.
Propionat de fluticazonă
În condiţii normale, după administrarea inhalatorie sunt atinse concentraţii plasmatice mici de
propionat de fluticazonă, datorită metabolizării marcate la primul pasaj hepatic şi clearance-ului
sistemic mare, mediat prin intermediul izoenzimei 3A4 a citocromului P450, la nivel intestinal şi
hepatic. Ca urmare, sunt improbabile interacţiuni medicamentoase semnificative clinic datorate
propionatului de fluticazonă.
Într-un studiu privind interacţiunile medicamentoase efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea de
propionat de fluticazonă intranazal şi ritonavir (un inhibitor cu potenţă foarte mare al izoenzimei 3A4
a citocromului P450) în doze de 100 mg de două ori pe zi, a crescut concentraţia plasmatică a
propionatului de fluticazonă de câteva sute de ori, determinând scăderea marcată a cortizolemiei.
Pentru propionatul de fluticazonă administrat inhalator, datele privind aceste interacţiuni lipsesc, dar
9
este de aşteptat creşterea concentraţiei plasmatice a acestuia. Au fost raportate cazuri de sindrom
Cushing și de supresie corticosuprarenaliană. Această asociere trebuie evitată cu excepţia cazurilor în
care beneficiul potenţial depăşeşte riscul de reacţii adverse sistemice corticosteroidiene.
Într-un studiu restrâns efectuat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul, un inhibitor mai puţin potent al
CYP 3A4 a crescut cu 150% expunerea la propionat de fluticazonă după o singură administrare
inhalatorie. Aceasta a determinat o scădere marcată a cortizolemiei comparativ cu administrarea
propionatului de fluticazonă în monoterapie. Este de aşteptat ca administrarea concomitentă a altor
inhibitori potenţi ai CYP 3A4, cum este itraconazolul, și produse care conțin cobicistat și inhibitori
moderați ai CYP 3A4, cum este eritromicina, să crească expunerea sistemică la propionat de
fluticazonă şi riscul reacţiilor adverse sistemice corticosteroidiene. Asocierea trebuie utilizată numai în
cazurile în care beneficiile depășesc riscul apariției reacțiilor adverse ale corticoizilor sistemici, caz în
care pacienții trebuie monitorizați pentru aceste reacții adverse.
Salmeterol
Inhibitori potenţi ai CYP3A4
Co-administrarea ketoconazolului (400 mg oral o dată pe zi) şi salmeterol (50 micrograme inhalator de
două ori pe zi) la 15 voluntari sănătoşi timp de 7 zile a determinat o creştere semnificativă a expunerii
plasmatice a salmeterolului (de 1,4 ori C
max şi de 15 ori ASC). Aceasta poate determina o creştere a
incidenţei altor reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol (de exemplu prelungirea
intervalului QT şi palpitaţii) comparativ cu tratamentul cu salmeterol sau ketoconazol în monoterapie
(vezi pct. 4.4).
Nu s-au observant efecte clinice semnificative ale tensiunii arteriale, ritmului cardiac, glicemiei sau a
potasemiei. Co-administrarea de ketoconazol nu a determinat creşterea timpului de înjumătăţire prin
eliminare pentru salmeterol sau creşterea acumulării de salmeterol în cazul dozelor repetate.
Administrarea concomitentă de ketoconazol trebuie evitată, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile
depăşesc riscul potențial pentru reacţii adverse sistemice la tratamentul cu salmeterol. Este puţin
probabil să existe un risc similar de interacţiune cu alţi inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu
itraconazol, telitromicină, ritonavir).
Inhibitori moderaţi ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de eritromicină (500 mg oral de trei ori pe zi) şi salmeterol (500
micrograme inhalator de trei ori pe zi) la 15 voluntari sănătoşi timp de 6 zile a determinat o creştere
mică, dar semnificativă statistic a expunerii la salmeterol (de 1,4 ori C
max şi de 1,2 ori ASC).
Administrarea concomitentă cu eritromicină nu a fost asociată cu reacţii adverse grave.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Un număr redus de date referitoare la femeile gravide (între 300 şi 1000 sarcini) nu au indicat
toxicitate malformativă sau feto/neonatală a salmeterolului şi propionatului de fluticazonă. În studiile
la animale au apărut anomalii fetale după administrarea de agonişti β
2-adrenergici şi glucocorticoizi
(vezi pct. 5.3).
Administrarea AirFluSal Forspiro în timpul sarcinii trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul
terapeutic matern depăşeşte orice risc potenţial la făt.
La gravide trebuie utilizată cea mai mică doză eficace de propionat de fluticazonă pentru a obţine
controlul adecvat al astmului bronşic.
10
Alăptarea
La om, nu sunt disponibile date cu privire la excreţia salmeterolului şi propionatului de fluticazonă în
laptele matern.
Studiile au arătat că la femelele de şobolan, atât salmeterolul şi propionatul, cât și metaboliții acestora
sunt excretați în lapte.
Există un risc posibil pentru nou-născuţi/sugari care nu trebuie exclus. Trebuie luată decizia de a
întrerupe alăptarea sau tratamentul cu AirFluSal Forspiro, luând în considerare beneficiile alăptării
pentru copil şi cele ale tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea
La om nu sunt suficiente date. Oricum, studiile la animale nu au evidenţiat efecte ale salmeterolului
sau propionatului de fluticazonă asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
AirFluSal Forspiro nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Deoarece AirFluSal Forspiro conţine salmeterol şi propionat de fluticazonă, sunt de aşteptat să apară
aceleaşi reacţii adverse ca tip şi severitate ca pentru fiecare substanţă în parte. Nu au apărut reacţii
adverse suplimentare după administrarea simultană a celor două substanţe active.
Evenimentele adverse asociate cu salmeterol/propionat de fluticazonă au fost enumerate mai jos,
clasificate pe aparate, sisteme, organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite în felul
următor: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi
<1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu pot fi
estimate din datele disponibile).
Frecvențele sunt rezultate din datele furnizate din studiile clinice. Nu a fost luată în considerare
frecvenţa de apariţie a acestora la grupul placebo.
Aparate, sisteme, organe Reacții adverse Frecvenţă
Infecţii şi infectări
Candidoză orală şi faringiană
Pneunomie (la pacienții cu BPOC)
Bronşită
Candidoză esofagiană Frecvente
Frecvente
1,3,5
Frecvente 1,3
Rare
11
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţii de hipersensibilitate cu următoarele
manifestări:
Reacţii de hipersensibilitate cutanate
Angioedem (în principal edem facial şi
orofaringian)
Simptome respiratorii (dispnee)
Simptome respiratorii (bronhospasm)
Reacţii anafilactice incluzând şoc anafilactic
Mai puţin
frecvente
Rare
Mai puţin
frecvente
Rare
Rare
Tulburări endocrine Sindrom Cushing, caracteristici de tip
cushinoid, supresie corticosuprarenală,
întârziere a creşterii la copii şi adolescenţi,
scădere a densităţii minerale osoase Rare4
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Hipokaliemie
Hiperglicemie Frecvente3
Mai puțin
frecvente
4
Tulburări psihice
Anxietate
Tulburări ale somnului
Modificări de comportament, incluzând
hiperactivitate psihomotorie şi iritabilitate
(predominant la copii)
Depresie, agresivitate (predominant la copii) Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Frecvență
necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee
Tremor Foarte
frecvente1
Mai puțin
frecvente
Tulburări oculare Cataractă
Glaucom Mai puţin
frecvente
Rare
4
Tulburări cardiace Palpitaţii
Tahicardie
Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
12
Aritmii cardiace (incluzând tahicardie
supraventriculară şi extrasistole)
Fibrilație atrială
Angină pectorală
Rare
Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Rinofaringită
Iritare a gâtului
Răguşeală/disfonie
Sinuzită
Bronhospasm paradoxal
Foarte
frecvente2,3
Frecvente
Frecvente
Frecvente1,3
Rare4
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Contuzii Frecvente1,3
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Crampe musculare
Fracturi traumatice
Artralgii
Mialgii
Frecvente
Frecvente1,3
Frecvente
Frecvente
1 Reacţii adverse raportate frecvent cu placebo
2 Reacţii adverse raportate foarte frecvent cu placebo
3 Reacţii adverse raportate pe parcursul a 3 ani într-un studiu cu BPOC
4 Vezi pct. 4.4
5 Vezi pct. 5.1
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Au fost raportate reacţii adverse asociate tratamentului cu β2 - agonişti, cum sunt: tremor, palpitaţii şi
cefalee, dar acestea tind să fie tranzitorii şi să se reducă pe parcursul administrării regulate.
Similar celorlalte terapii administrate inhalator, este posibilă apariţia bronhospasmului paradoxal, cu
intensificarea imediată a wheezing-ului şi scurtarea respiraţiei după administrarea dozei.
Bronhospasmul paradoxal cedează la administrarea unui bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune şi
trebuie administrat imediat. În acest caz, administrarea AirFluSal Forspiro trebuie imediat întreruptă,
pacientul trebuie reevaluat şi dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă.
Datorită propionatului de fluticazonă, la unii pacienţi poate să apară disfonie şi candidoză
orofaringiană și rar, a esofagului. La aceşti pacienţi, atât răguşeala cât şi incidenţa candidozei pot fi
reduse prin clătirea cu apă a cavităţii bucale şi/sau periajul dinţilor după inhalarea medicamentului. În
timpul tratamentului cu salmeterol/propionat de fluticazonă, candidoza simptomatică poate fi tratată
cu antifungice topice.
Copii şi adolescenţi
Reacţiile adverse sistemice posibile includ sindrom Cushing, sindrom cushingoid, supresia
corticosuprarenaliană, întârzieri ale creşterii la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4). Copiii pot prezenta
13
de asemenea anxietate, tulburări ale somnului şi tulburări de comportament, incluzând hiperactivitate
şi iritabilitate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile date din studii clinice despre supradozajul cu AirFluSal Forspiro, cu toate acestea,
date despre supradozajul pentru fiecare substanţă activă în parte sunt prezentate mai jos.
Semnele şi simptomele în supradozajul cu salmeterol sunt: ameţeală, creşterea tensiunii sistolice,
tremor, cefalee şi tahicardie. Dacă terapia cu AirFluSal Forspiro trebuie întreruptă datorită
supradozajului componentei beta-agoniste a medicamentului, trebuie avută în vedere administrarea de
corticoterapie de substituţie adecvată. În plus, poate să apară hipokaliemie şi trebuie monitorizate
valorile potasiului seric. Trebuie luată în considerare refacerea rezervei de potasiu.
Acut: Inhalarea acută a unor doze mai mari de propionat de fluticazonă decât cele recomandate poate
determina inhibarea temporară a funcţiei corticosuprarenaliene. Aceasta nu necesită intervenţie de
urgenţă, având în vedere că funcţia corticosuprarenalei revine la nivelul normal în câteva zile, lucru
demonstrat prin măsurarea cortizolemiei.
Supradozajul cronic de propionat de fluticazonă inhalator: Trebuie monitorizată funcţia
corticosuprarenalei și poate fi necesară inițierea tratamentului cu un corticosteroid sistemic. După
stabilizare, tratamentul trebuie continuat cu un corticosteroid inhalator în doza recomandată. Vezi pct.
4.4-risc de supresie corticosuprarenaliană. În cazul supradozajului cronic cât și acut cu propionat de
fluticazonă, tratamentul cu AirFluSal Forspiro poate fi continuat cu doze adecvate pentru controlul
simptomatologiei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: adrenergice şi alte medicamente antiastmatice codul ATC: R03AK06.
Mecanism de acţiune
AirFluSal Forspiro conţine salmeterol şi propionat de fluticazonă cu moduri diferite de acţiune.
Mecanismele respective de acţiune ale ambelor medicamente sunt discutate mai jos:
14
Salmeterol
Salmeterol este un β
2-agonist selectiv cu durată lungă de acţiune (12 ore) cu un lanţ lung care se leagă
de site-ul extern al receptorului.
Salmeterolul produce bronhodilataţie cu durată lungă de acţiune, de cel puţin 12 ore comparativ cu
dozele recomandate convenţionale de β
2-agonişti cu durată scurtă de acţiune.
Propionat de fluticazonă
Propionatul de fluticazonă administrat prin inhalare în dozele recomandate are acţiune
antiinflamatoare glucocorticoidă la nivel pulmonar, determinând reducerea simptomelor şi exacerbarea
astmului bronşic, fără reacţiile adverse observate în cazul administrării sistemice a corticosteroizilor.
Eficacitatea și siguranța clinică
Studii clinice pentru astm bronșic
Un studiu cu durata de 12 luni (Obţinerea unui Control Optim al Astmului Bronşic - Gaining Optimal
Asthma ControL, GOAL) incluzând 3416 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic persistent a
comparat eficacitatea şi siguranţa administrării salmeterol/propionat de fluticazonă faţă de
glucocorticoid inhalator (propionat de fluticazonă) administrat în monoterapie pentru a determina dacă
au fost atinse obiectivele obţinerii controlui astmului bronşic. Dozele de tratament au fost crescute
treptat, la intervale de 12 săptămâni până când s-a atins concentraţia care a realizat **controlul total
sau până când s-a atins doza maximă admisă în studiu. Studiul GOAL a evidenţiat că mai mulţi dintre
pacienţii trataţi cu salmeterol/propionat de fluticazonă au obţinut controlul simptomatologiei astmului
bronşic comparativ cu pacienţii trataţi numai cu glucocorticoid inhalator şi acest control a fost atins la
o doză mai mică de corticosteroid.
*Un control bun al astmului bronşic a fost atins mai rapid la pacienţii trataţi cu salmeterol/propionat
de fluticazonă comparativ cu pacienţii trataţi numai cu corticosteroid inhalator administrat în
monoterapie.
Durata de tratament până la obţinerea primei săptămâni individuale bine controlate pentru 50% dintre
subiecţi a fost de 16 zile pentru salmeterol/propionat de fluticazonă, comparativ cu 37 zile pentru
grupul tratat cu corticosteroid inhalator. În subgrupul de pacienţi astmatici netrataţi anterior cu
steroizi, durata de tratament până la prima săptămână individuală bine controlată a fost de 16 zile în
cazul tratamentului cu salmeterol/propionat de fluticazonă, comparativ cu 23 zile în cazul
tratamentului cu corticosteroid inhalator.
Rezultatele globale din studii clinice demonstrează că:
Procentul de pacienţi care au obţinut nivelul de astm bronşic *bine controlat (BC) şi **controlat total
(CT) pe o perioadă de 12 luni
Tratament anterior studiului Salmeterol/propionat
de fluticazonă Propionat de
fluticazonă
BC CT BC CT
15
Fără corticosteroid inhalator
(numai cu BADSA) 78% 50% 70% 40%
Doze mici de corticosteroid inhalator (≤ 500 micrograme
DPB sau echivalentul dozei zilnice) 75% 44% 60% 28%
Doze medii de glucocorticoid inhalator (> 500 – 1000
micrograme DPB sau echivalentul dozei zilnice) 62% 29% 47% 16%
Rezultatele globale din cele trei niveluri de tratament 71% 41% 59% 28%
*Astm bronşic bine controlat: dacă scorul simptomatic mai mare de 1 s-a menținut ≤ 2 zile (scor
simptomatic 1 definit ca “simptome manifestate o perioadă scurtă în timpul zilei”), utilizarea SABA ≤
2 zile și ≤ 4 manifestări/săptămână, mai mare sau egală cu 80% din valoarea expiratorie matinală
maximă prezisă, fără treziri în timpul nopţii, fără exacerbări şi fără reacţii adverse care necesită o
modificare a tratamentului.
**Control total al astmului bronşic; fără simptome, fără utilizare SABA, mai mare sau egală cu 80%
din valoarea expiratorie matinală maximă prezisă, fără treziri în timpul nopţii, fără exacerbări şi fără
reacţii adverse care necesită o modificare a tratamentului.
Rezultatele acestui studiu sugerează că utilizarea de salmeterol/propionat de fluticazonă 50/100
micrograme de două ori pe zi poate fi luată în considerare ca tratament iniţial de întreţinere la pacienţii
cu astm bronşic moderat persistent pentru care controlul rapid al astmului bronşic este considerat
esenţial (vezi pct. 4.2).
Un studiu dublu-orb, randomizat, cu grupuri paralele, efectuat la 318 pacienţi cu astm bronşic
persistent, cu vârsta ≥ 18 ani, a evaluat siguranţa şi toleranţa administrării a două inhalaţii de două ori
pe zi (doză dublă) de salmeterol/propionat de fluticazonă timp de două săptămâni. Studiul a arătat că
dublarea administrării inhalatorii cu fiecare concentraţie de salmeterol/propionat de fluticazonă, timp
de până la 14 zile, a determinat o uşoară creştere a reacţiilor adverse determinate de β-agonist (tremor;
1 pacient [1%] comparativ cu 0, palpitaţii; 6 [3%] comparativ cu 1 [3%]
comparativ cu 1 [6%] comparativ cu 16 [8%], răguşeală; 2
[2%] comparativ cu 4 [2%]), prin comparaţie cu o inhalare de două ori pe zi. Uşoara creştere a
reacţiilor adverse determinate de β-agonist trebuie luată în considerare dacă medicul analizează
posibilitatea dublării dozei de salmeterol/propionat de fluticazonă la pacienţii adulţi care necesită un
tratament suplimentar de scurtă durată (până la 14 zile) cu corticosteroizi administraţi prin inhalare.
În studiul SAM101667, la copii cu vârsta cuprinsă între 6-16 ani cu astm bronșic simptomatic,
asocierea salmeterol/propionat de fluticazonă are o eficacitate similară ca în cazul administrării unei
doze duble de propionat de fluticazonă în ceea ce privește controlul simptomelor și funcția renală.
Acest studiu nu a fost inițiat pentru investigarea efectului asupra exacerbărilor.
Studii clinice la pacienţi cu BPOC
TORCH a fost un studiu cu durata de 3 ani, realizat pentru evaluarea efectului administrării de
salmeterol/propionat de fluticazonă 50/500 micrograme de două ori pe zi, salmeterol 50 micrograme
de două ori pe zi, propionat de fluticazonă (PF) 500 micrograme de două ori pe zi sau placebo asupra
mortalităţii din orice cauză la pacienţii cu BPOC. Pacienţii cu BPOC, cu o valoare iniţială a FEV1
<60% din valoarea normală prezisă (înainte de bronhodilatator) au fost randomizaţi pentru
16
administrarea de medicamente în regim dublu-orb. Pe durata studiului, pacienţilor li s-a permis
tratamentul obişnuit pentru BPOC, cu excepţia altor corticosteroizi administraţi prin inhalare, a
bronhodilatatoarelor cu durată lungă de acţiune şi a corticosteroizilor administraţi sistemic pe termen
lung. Situaţia supravieţuirii la 3 ani s-a stabilit pentru toţi pacienţii, indiferent de retragerea din
tratamentul cu medicamentul de studiu. Criteriul final principal l-a constituit reducerea mortalităţii din
orice cauză la 3 ani pentru salmeterol/propionat de fluticazonă, comparativ cu placebo.
Placebo
N=1524 Salmeterol 50
N=1521 Fluticazonă
500
N=1534 Salmeterol/PF
50/500
N=1533
Mortalitatea din orice cauză la 3 ani
Număr de decese (%) 231
(15,2%) 205
(13,5%) 246
(16,0) 193
(12,6%)
Risc relativ
comparativ cu
placebo (C1)
Valoare P Nu este cazul
0,879
(0,73; 1,06)
0,180 1,060
(0,89; 1,27)
0,525 0,825
(0,68; 1,00)
0,052
1
Risc relativ
Salmeterol/PF 50/500
comparativ cu
administrarea
componentelor în
monoterapie (Cl)
Valoare p Nu este cazul
0,932
(0,77; 1,13)
0,481 0,774
(0,64; 0,93)
0,007 Nu este cazul
1. Valoare p nesemnificativă după ajustarea pentru 2 analize intermediare privind compararea
eficacităţii principale dintr-o analiză log-rank stratificată în funcţie de statusul de fumător
A existat o tendinţă către îmbunătăţirea ratei de supravieţuire la subiecţii trataţi cu propionat de
fluticazonă/salmeterol comparativ cu administrarea placebo de-a lungul perioadei de 3 ani; cu toate
acestea, acest lucru nu a atins nivelul de semnificaţie statistică p≤0,05.
Procentul de pacienţi care au decedat în 3 ani din cauze legate de BPOC a fost de 6,0% pentru
placebo, 6,1% pentru salmeterol, 6,9% pentru PF şi 4,7% pentru salmeterol/propionat de fluticazonă.
Numărul mediu de exacerbări moderate până la severe pe an a fost semnificativ redus prin
administrarea de salmeterol/propionat de fluticazonă, comparativ cu tratamentul cu salmeterol, PF şi
administrare placebo (incidenţa medie în grupul cu salmeterol/propionat de fluticazonă 0,85
comparativ cu 0,97 în grupul cu salmeterol, 0,93 în grupul cu PF şi 1,13 în grupul cu placebo).
Aceasta presupune o reducere a incidenţei exacerbărilor moderate până la severe de 25% (IÎ 95%:
19% până la 31%; p<0,001) comparativ cu placebo, 12% comparativ cu salmeterol (IÎ 95%: 5% până
la 19%, p=0,002) şi 9% comparativ cu PF (IÎ 95%: 1% până la 16%, p=0,024). Salmeterol şi PF au
redus semnificativ ratele de exacerbare comparativ cu placebo, cu 15% (IÎ 95%: 7% până la 22%;
p<0,001) şi 18% (IÎ 95%: 11% până la 24%; p<0,001).
Calitatea vieţii relaţională cu sănătatea măsurată prin Chestionarul respirator St. George (SGRQ) s-a
îmbunătăţit la toate tratamentele cu substanţe active, comparativ cu administrare placebo. Ameliorarea
medie pe parcursul a trei ani pentru tratament cu salmeterol/propionat de fluticazonă comparativ cu
administrare placebo a fost -3,1 unităţi (IÎ 95%: -4,1 până la -2,1; p<0,001), comparativ cu tratamentul
cu salmeterol a fost -2,2 unităţi (p<0,001) şi comparativ cu tratamentul cu PF a fost 1,2 unităţi
(p=0,017). O reducere cu 4 unităţi se consideră relevantă din punct de vedere clinic.
17
Probabilitatea estimată la 3 ani de apariţie a pneumoniei, raportată ca reacţie adversă, a fost de 12,3%
pentru placebo, 13,3% pentru salmeterol, 18,3% pentru PF şi 19,6% pentru salmeterol/propionat de
fluticazonă (risc relativ pentru salmeterol/propionat de fluticazonă comparativ cu placebo: 1,64, IÎ
95%: 1,33 până la 2,01, p<0,001). Nu a existat nicio creştere a numărului de decese cauzate de
pneumonie; decesele survenite în timpul tratamentului, concluzia fiind că au fost cauzate în principal
de pneumonie, au fost 7 pentru placebo, 9 pentru salmeterol, 13 pentru PF şi 8 pentru
salmeterol/propionat de fluticazonă. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă privind probabilitatea
de fracturi osoase (5,1% placebo, 5,1% salmeterol, 5,4% PF şi 6,3% salmeterol/propionat de
fluticazonă; risc relativ pentru salmeterol/propionat de fluticazonă comparativ cu placebo: 1,22, IÎ
95%: 0,87 până la 1,72, p=0,248).
Studiile clinice controlate cu placebo, desfăşurate pe durata a 6 şi 12 luni, au arătat că utilizarea
regulată de salmeterol/propionat de fluticazonă 50/500 micrograme îmbunătăţeşte funcţia plămânilor
şi reduce dispneea şi utilizarea medicamentelor pentru ameliorarea simptomatologiei respiratorii.
Studiile SCO40043 şi SCO100250 au fost studii randomizate, în regim dublu-orb, cu grupuri paralele,
reproductibile, de comparare a efectului salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 micrograme
administrat de două ori pe zi (doză neaprobată pentru tratamentul BPOC în Uniunea Europeană) cu
salmeterol 50 micrograme administrat de două ori pe zi asupra incidenţei anuale de exacerbări
moderate/severe la subiecţii cu BPOC cu valoarea FEV1 mai mică de 50% din cea previzionată şi
exacerbări în antecedente. Exacerbările moderate/severe au fost definite ca agravarea simptomelor
care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi pe cale orală şi/sau antibiotice sau spitalizare.
Studiile au avut o perioadă de pregătire cu durata de 4 săptămâni, pe parcursul căreia toţi subiecţii au
utilizat salmeterol/PF 50/250 în regim deschis pentru standardizarea farmacoterapiei pentru BPOC şi
stabilizarea bolii înainte de randomizare la medicamentul de studiu în regim orb, pentru 52 săptămâni.
Subiecţii au fost randomizaţi în proporţie de 1:1 la salmeterol/PF 50/250 (ITT total n=776) sau la
salmeterol (ITT total n=778). Înainte de pregătire, subiecţii au întrerupt utilizarea medicamentelor
anterioare pentru BPOC, cu excepţia bronhodilatatoarelor cu acţiune de scurtă durată. Utilizarea
concomitentă a bronhodilatatoarelor cu acţiune de lungă durată, administrate prin inhalare (β
2-agonist
şi anticolinergic), a medicamentelor care conţin combinaţia ipratropiu/salbutamol, a β
2-agoniştilor
administraţi pe cale orală şi a medicamentelor care conţin teofilină nu a fost permisă în perioada de
tratament. Corticosteroizii administraţi pe cale orală şi antibioticele au fost permise pentru tratamentul
acut al exacerbărilor BPOC, cu instrucţiuni specifice de utilizare. Subiecţii au utilizat salbutamol la
nevoie pe toată durata studiilor.
Rezultatele ambelor studii au arătat că tratamentul cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 a
determinat o incidenţă anuală semnificativ mai redusă a exacerbărilor moderate/severe ale BPOC
comparativ cu salmeterol (SCO40043: 1,06, respectiv 1,53 per subiect pe an, proporţia incidenţei de
0,70, IÎ 95%: 0,58 până la 0,83, p<0,001; SCO100250: 1,10, respectiv 1,59 per subiect pe an,
proporţia incidenţei de 0,70, IÎ 95%: 0,58 până la 0,83, p<0,001). Constatările pentru criteriile
secundare de eficacitate (timpul scurs până la prima exacerbare moderată/severă, incidenţa anuală a
exacerbărilor care necesită corticosteroizi administraţi pe cale orală şi valoarea FEV1 dimineaţa,
înainte de administrarea dozei) au favorizat semnificativ administrarea de salmeterol/propionat de
fluticazonă 50/250 micrograme de două ori pe zi, faţă de administrarea de salmeterol. Tipul reacţiilor
adverse a fost similar, cu excepţia unei incidenţe mai crescute a pneumoniilor şi a reacţiilor adverse
locale cunoscute (candidoză şi disfonie) la grupul tratat cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250
micrograme de două ori pe zi, comparativ cu salmeterol. Au fost raportate evenimente asociate
pneumoniei la 55 (7%) subiecţi din grupul tratat cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250
micrograme de două ori pe zi şi la 25 (3%) din grupul tratat cu salmeterol. Incidenţa crescută a
18
pneumoniei raportate în grupul tratat cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 micrograme de
două ori pe zi pare să aibă o magnitudine similară cu incidenţa raportată după tratamentul cu
salmeterol/propionat de fluticazonă 50/500 micrograme de două ori pe zi din studiul TORCH.
Studiul multicentric de cercetare a astmului bronşic cu salmeterol (SMART)
SMART a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu grupuri
paralele, cu durata de 28 săptămâni, realizat în SUA, care a randomizat 13176 pacienţi la administrare
de salmeterol (50 micrograme de două ori pe zi) şi 13179 pacienţi la administrare placebo în plus faţă
de tratamentul obişnuit al pacienţilor pentru astm bronşic. Pacienţii au fost incluşi dacă aveau vârsta
de peste 12 ani, astm bronşic şi dacă utilizau în prezent medicamente pentru astmul bronşic (dar nu un
betaagonist cu acţiune de lungă durată). Utilizarea CSI la momentul iniţial, la intrarea în studiu, a fost
înregistrată, dar nu a fost o cerinţă pentru studiu. Criteriul final principal în studiul SMART l-a
constituit numărul combinat de decese cauzate de sistemul respirator şi de manifestări respiratorii, care
au pus viaţa în pericol.
Dovezi din studiul SMART: criteriu final de evaluare primar
Grup de pacienţi Număr de evenimente
determinate de criteriul
final principal/număr
de pacienţi Risc relativ
(95% interval de incredere)
salmeterol placebo
Toţi pacienţii 50/13176 36/13179 1,40 (0,91; 2,14)
Pacienţi care utilizează
steroizi administraţi
prin inhalare 23/6127 19/6138 1,21 (0,66; 2,23)
Pacienţi care nu
utilizează steroizi
administraţi prin
inhalare 27/7049 17/7041 1,60 (0,87; 2,93)
Pacienţi afro-
americani 20/2366 5/2319 4,10 (1,54; 10,90)
(Riscul prezentat boldat este semnificativ statistic la un nivel de 95%).
Constatările cheie din studiul SMART cu utilizarea unui steroid administrat prin inhalare la momentul
iniţial: criterii de evaluare secundare
Număr de evenimente
cu privire la criteriul de
evaluare
secundar/număr de
pacienţi Risc relativ
(95% interval de incredere)
salmeterol placebo
Decese de cauză respiratorie
Pacienţi care utilizează
corticosteroizi
administraţi prin
inhalare 10/6127 5/6138 2,01 (0,69; 5,86)
Pacienţi care nu 14/7049 6/7041 2,28 (0,88; 5,94)
19
utilizează
corticosteroizi
administraţi prin
inhalare
Criteriul combinat format din deces cauzat de astm bronşic şi manifestări respiratorii care pun viața în
pericol
Pacienţi care utilizează
corticosteroizi
administraţi prin
inhalare 16/6127 13/6138 1,24 (0,60; 2,58)
Pacienţi care nu
utilizează
corticosteroizi
administraţi prin
inhalare 21/7049 9/7041 2,39 (1,10; 5,22)
Deces determinat de astmul bronşic
Pacienţi care utilizează
corticosteroizi
administraţi prin
inhalare 4/6127 3/6138 1,35 (0,30; 6,04)
Pacienţi care nu
utilizează
corticosteroizi
administraţi prin
inhalare 9/7049 0/7041 *
(*= nu a putut fi calculat în lipsa evenimentelor în grupul la care s-a administrat placebo. Riscul
prezentat cu cifre aldine are semnificaţie statistică la nivelul de 95%. Criteriile finale secundare din
tabelul de mai sus au atins valoarea de semnificaţie statistică la întreaga populaţie). Criteriile finale
secundare privind criteriile combinate, formate din deces de orice cauză şi manifestări respiratorii care
pun viaţa în pericol, decesele de orice cauză sau spitalizările de orice cauză nu au obţinut valori de
semnificaţie statistică la întreaga populaţie.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
În scopuri farmacocinetice, fiecare componentă poate fi analizată separat.
Salmeterol
Salmeterolul acţionează local la nivelul plămânilor şi, de aceea, concentraţiile plasmatice nu reprezintă
un indiciu al efectelor terapeutice. În plus, sunt disponibile doar date limitate privind parametrii
farmacocinetici ai salmeterolului, din cauza dificultăţilor tehnice de analiză a medicamentului la nivel
plasmatic, din cauza concentraţiilor plasmatice reduse (aproximativ 200 picograme/ml sau mai puţin)
atinse după administrarea prin inhalare a dozelor terapeutice.
Propionat de fluticazonă
Absorbție
Biodisponibilitatea absolută a unei doze unice de propionat de fluticazonă administrate prin inhalare la
subiecţii sănătoşi variază între aproximativ 5 şi 11% din doza nominală, în funcţie de dispozitivul de
inhalare utilizat. La pacienţii cu astm bronşic sau BPOC s-a observat un grad mai redus de expunere
sistemică la propionatul de fluticazonă administrat prin inhalare.
20
Absorbţia sistemică se realizează în principal la nivel pulmonar, este iniţial rapidă şi apoi prelungită. O
cantitate din doza inhalată poate fi înghiţită, dar contribuie în măsură minimă la expunerea sistemică,
datorită hidrosolubilităţii reduse şi metabolizării presistemice, ceea ce determină o disponibilitate orală
sub 1%. Există o creştere liniară a expunerii sistemice, odată cu creşterea dozei inhalate.
Distribuție
Distribuţia propionatului de fluticazonă se caracterizează printr-un clearance plasmatic crescut (1150
ml/min), un volum mare de distribuţie la starea de echilibru (aproximativ 300 l) şi un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 8 ore.
Legarea de proteinele plasmatice este de 91%.
Metabolizare
Propionatul de fluticazonă se elimină foarte rapid din circulaţia sistemică. Principala cale o reprezintă
metabolizarea într-un metabolit inactiv cu acid carboxilic, prin intermediul izoenzimei CYP3A4 a
citocromului P450. De asemenea, au fost observaţi alţi metaboliţi neidentificaţi în materiile fecale.
Eliminare
Clearance-ul renal al propionatului de fluticazonă este neglijabil. Mai puţin de 5% din doză se elimină
în urină, în principal sub formă de metaboliţi. Cea mai mare parte din doză se elimină în materiile
fecale, sub formă de metaboliţi şi de medicament în formă nemodificată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Singurele motive de îngrijorare în legătură cu siguranţa pentru utilizarea la om, obţinute din studiile
efectuate la animale cu salmeterol xinafoat şi propionat de fluticazonă administrate în monoterapie au
fost efectele asociate cu acţiunile farmacologice exagerate.
În studiile efectuate la animale cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, s-a demonstrat
că glucocorticosteroizii induc malformaţii (palatoschizis, malformaţii la nivelul scheletului). Cu toate
acestea, aceste rezultate experimentale la animale nu par să fie relevante pentru om, ţinând cont de
dozele recomandate. Studiile la animale, efectuate cu salmeterol xinafoat, au demonstrat toxicitate
embriofetală numai la valori mari de expunere. După administrarea concomitentă, s-au observat
incidenţe crescute de transpoziţie a arterei ombilicale şi de osificare incompletă a osului occipital la
şobolani, în cazul administrării de doze asociate cu anomaliile cunoscute induse de glucocorticoizi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
24 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
21
A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Dispozitiv inhalator de plastic conţinând blistere din OPA-Al-PVC/Al cu 60 unidoze de pulbere.
Mărimi de ambalaj:
1, 2, 3, 4, 5, 6 sau 10 dispozitive conţinând 60 doze.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL
AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni nr.7A,
540472 Târgu Mureş
România
8. NUMĂRUL
AUTORIZAŢIEI PUNERE PE PIAŢĂ
7673/2015/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 2015
10. DATA
REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
AirFluSal Forspiro 50 micrograme/250 micrograme/doză pulbere unidoză de inhalat
2. COMPOZIŢIE
CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare doză măsurată de AirFluSal Forspiro furnizează:
Pentru 50 micrograme/250 micrograme/doză pulbere unidoză de inhalat:
50 micrograme de salmeterol (sub formă de salmeterol xinafoat) și 250 micrograme de propionat de
fluticazonă
Corespunde la o doză măsurată de:
45 micrograme salmeterol (ca xinafoat de salmeterol) și propionat de fluticazonă 233 micrograme.
Excipient cu efect cunoscut: conţine lactoză monohidrat: 12,20 mg pe doză măsurată.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA
FARMACEUTICĂ
Pulbere unidoză de inhalat
Pulbere albă, omogenă.
Pulberea de inhalat, conţinută în blister, este eliberată de un dispozitiv de inhalare de culoare violet, cu
pulbere uscată.
4. DATE
CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Astm bronşic
AirFluSal Forspiro este indicat în tratamentul de fond al astmului bronşic, în cazurile în care este
adecvată utilizarea unei asocieri (β
2- agonist cu durată lungă de acţiune și corticosteroid inhalator):
pacienţii care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu corticosteroizi inhalatori asociaţi la nevoie
cu β
2- agonişti inhalatori cu durată scurtă de acţiune;
sau
pacienţi care sunt deja controlaţi adecvat prin utilizarea atât a corticosteroizilor, cât şi a β
2-
agoniştilor cu durată lungă de acţiune.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administare
AirFluSal Forspiro este destinat numai pentru administrare inhalatorie.
Pacienţii trebuie avertizaţi că AirFluSal Forspiro trebuie utilizat zilnic, chiar şi atunci când sunt
asimptomatici, pentru a obţine efectul optim.
Pacienţii trebuie reexaminaţi periodic de către medic, astfel încât doza de AirFluSal Forspiro pe care o
2
utilizează să rămână optimă şi aceasta trebuie modificată numai la recomandarea medicului.
Trebuie utilizată doza minimă eficace la care este menţinut controlul asupra simptomelor. Când
se ajunge la menţinerea controlului asupra simptomelor cu cea mai mică doză recomandată din
această asociere, în schema de administrare de două ori pe zi, se poate trece la pasul următor şi
anume, un test de utilizare a unui glucocorticoid inhalator în monoterapie.
Alternativ, scăderea treptată a dozei până la doza minimă eficace ar putea include administrarea
AirFluSal Forspiro o dată pe zi, dacă medicul consideră necesară administrarea unui β
2- agonist
inhalator cu durată lungă de acţiune pentru controlul afecţiunii. În schema de administrare o dată pe zi,
la pacienţii la care predomină simptomele nocturne, doza va fi administrată seara, iar în cazul în care
predomină simptomele diurne, doza va fi administrată dimineaţa.
Pacienţii trebuie trataţi cu AirFluSal Forspiro în concentraţia care conţine doza de propionat de
fluticazonă adecvată severităţii afecţiunii. Dacă un anumit pacient necesită o asociere a dozelor diferită
de cea disponibilă în medicamentul asociat inhalator, trebuie prescrise dozele corespunzătoare de β
2-
agonişti şi/sau corticosteroizi în medicamente separate.
Posologie
Doze recomandate
Astm bronşic
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste
Un puf de propionat de fluticazonă 250 micrograme şi salmeterol 50 micrograme de două ori pe zi.
O administrare de probă a AirFluSal Forspiro, de scurtă durată, poate fi luată în considerare ca şi
tratament iniţial de întreţinere la adulţii și adolescenții cu astm bronşic persistent moderat (definiţi ca
pacienţi cu simptome zilnice, utilizare zilnică a medicamentelor de urgenţă şi limitare moderată până
la severă a fluxului de aer) pentru care controlul rapid al astmului bronşic este esenţial. În aceste
cazuri, doza iniţială recomandată este o inhalare care conţine propionat de fluticazonă 100 micrograme
și salmeterol 50 micrograme (administrate individual sau ca și combinație fixă) de două ori pe zi.
Când se ajunge la menţinerea controlului asupra astmului bronşic, tratamentul trebuie reevaluat şi
luată în considerare posibilitatea trecerii pacientului la administrarea unui glucocorticoid inhalator în
monoterapie. Este importantă reevaluarea regulată a pacientului la întreruperea tratamentului.
În cazul în care unul sau două dintre criteriile de severitate lipsesc nu s-a demonstrat un avantaj clar,
comparativ cu propionatul de fluticazonă administrat prin inhalare, în monoterapie, utilizat ca
tratament iniţial de întreţinere. În general, glucocorticoizii inhalatori reprezintă tratamentul de primă
intenţie pentru majoritatea pacienţilor. AirFluSal Forspiro nu este recomandat în tratamentul iniţial al
astmului bronşic uşor.
Salmeterol/propionat de fluticazonă 50 micrograme/100 micrograme nu este recomandat pentru
tratamentul astmului bronşic sever la adulţi și copii; la pacienţii cu astm bronşic sever, se recomandă
stabilirea dozei adecvate de glucocorticoizi inhalatori înainte de iniţierea tratamentului cu orice
combinaţie în doze fixe.
Pentru doze care nu pot fi atinse cu AirFluSal Forspiro, sunt disponibile alte concentrații de
medicamente conținând salmeterol/fluticazonă.
Grupuri speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici sau la cei cu insuficienţă renală. Nu sunt date
3
disponibile cu privire la utilizarea AirFluSal Forspiro la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Copii și adolescenți
AirFluSal Forspiro nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi.
Instrucţiuni de utilizare:
Pacienţii trebuie învăţaţi să utilizeze inhalatorul Forspiro şi utilizarea corectă trebuie verificată regulat.
Dispozitivul pentru inhalare conţine 60 de doze de medicament pulbere într-o folie spiralată. Acesta
are un dispozitiv de măsurare a dozei care arată câte doze mai sunt disponibile şi numără de la 60 la 0.
Când se ajunge la ultimele 10 doze, numerele vor apare pe un fond roşu.
Dispozitivul pentru inhalare nu este reîncărcabil – dispozitivul pentru inhalare trebuie aruncat când
este gol şi înlocuit cu unul nou.
Înainte de utilizarea dispozitivului de inhalare
Clapeta transparentă a cămăruței laterale trebuie deschisă
Folia de la nivelul cămăruței laterale trebuie îndepărtată prin tragerea completă a acesteia în
sens invers zimților de la acest nivel, așa cum este prezentat mai jos. Folia nu trebuie
împinsă sau trasă forțat.
Uşa camerei laterale trebuie închisă şi folia folosită trebuie îndepărtată.
Notă: După utilizarea inhalatorului camera laterală se va umple treptat cu folie utilizată. Fâşiile de
folie cu dungi negre nu conţin niciodată medicament. Camera laterală trebuie verificată pentru
observarea foliilor cu doze.
4
Nu trebuie să fie mai mult de 2 sectoare de folie la nivelul cămăruței laterale deoarece acestea
pot bloca dispozitivul pentru inhalare. Folia trebuie îndepărtată cu grijă așa cum este prezentat mai
sus și aruncată conform reglementărilor locale.
Utilizarea dispozitivului de inhalare
Dispozitivul pentru inhalare trebuie ținut în mână așa cum este prezentat în imagini.
1. Deschiderea
Capacul de protecție trebuie orientat în jos pentru a expune piesa bucală.
Indicatorul pentru doze trebuie verificat pentru a vedea câte doze mai sunt disponibile.
2. Pregătirea dozei
Capătul manetei albe trebuie ridicat. Camera laterală trebuie închisă.
Notă: maneta albă trebuie mişcată numai când pacientul este pregătit pentru a inhala o doză din
medicament. Dacă pacientul se joacă cu maneta albă acesta poate pierde din doze.
Deschidere: Maneta albă trebuie trasă cât de mult se poate până se aude un clic. Această
mişcare va aduce în poziţie o nouă doză, numerotată în partea de sus.
5
Închidere: Maneta albă trebuie închisă complet fiind introdusă cu un clic în poziţia sa
originală. Acum inhalerul este pregătit pentru utilizare imediată.
3. Inhalarea dozei
La depărtare de piesa bucală pentru inhalat, pacientul trebuie să expire cât de mult este posibil.
Nu trebuie niciodată să expire direct în inhalator deoarece acest lucru poate afecta doza.
Inhalatorul trebuie ţinut cu capacul de protecţie în jos.
Buzele trebuie strânse ferm în jurul piesei bucale.
Pacientul trebuie să inspire constant şi adânc prin inhalator, nu pe nas.
Inhalatorul trebuie îndepărtat din gură şi respiraţia trebuie ţinută pentru 5-10 secunde sau cât
timp este posibil fără a determina disconfort.
Apoi pacientul trebuie să expire încet, dar nu in inhalator.
Capacul protector trebuie închis peste piesa bucală.
Gura trebuie clătită cu apă care trebuie scuipată. Aceasta poate ajuta la prevenirea apariţiei
infecţiilor fungice la nivelul gurii şi a apariţiei răguşelii.
Curăţare
Partea exterioară a piesei bucale trebuie ştearsă cu un şerveţel curat, uscat dacă este nevoie.
Inhalatorul nu trebuie demontat pentru curăţare sau pentru alte motive!
Părţile inhalatorului nu trebuie curăţate cu apă sau şerveţele umede deoarece pot fi afectate
dozele!
Nu introduceţi niciodată un ac sau obiecte ascuţite în piesa bucală sau în alte părţi deoarece
puteţi distruge inhalerul!
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre exipienţii enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
AirFluSal Forspiro nu trebuie utilizat pentru tratamentul crizelor de astm bronşic, în acest caz fiind
6
necesară administrarea unui bronhodilatator cu acţiune rapidă şi de scurtă durată. Pacienţii trebuie
sfătuiţi să păstreze tot timpul asupra lor inhalatorul necesar pentru tratamentul crizei.
Tratamentul cu AirFluSal Forspiro nu trebuie iniţiat pe parcursul unei crize sau în cazul deteriorării
semnificative a astmului bronşic.
Pe parcursul tratamentului cu AirFluSal Forspiro pot apare evenimente adverse grave aflate în legătură
cu astmul bronşic. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul, dar să ceară sfatul medicului dacă
simptomele astmului bronşic rămân de necontrolat sau se agravează după utilizarea AirFluSal
Forspiro.
Creşterea necesităţii de utilizare a medicaţiei de calmare a crizei (bronhodilatatoarelor cu durată scurtă
de acţiune) sau diminuarea răspunsului la aceasta, indică deteriorarea controlului şi aceşti pacienţi
trebuie reevaluaţi de către medic.
Agravarea bruscă şi progresivă a stării pacientului cu astm bronşic poate pune în pericol viaţa acestuia
şi necesită consult medical imediat. Trebuie luată în considerare creşterea dozei de glucocorticoid.
Odată ce simptomele astmului bronşic sunt controlate trebuie acordată atenţie reducerii treptate a
dozei de AirFluSal Forspiro. La reducerea dozelor pacienţii trebuie evaluați periodic, acest fapt fiind
important. Trebuie utilizată doza cea mai mică eficace de AirFluSal Forspiro (vezi pct. 4.2).
Tratamentul cu AirFluSal Forspiro nu trebuie întrerupt brusc la pacienţii cu astm bronşic datorită
riscului de exacerbare a simptomatologiei. Dozele trebuie scăzute treptat sub supravegherea
medicului.
Similar altor glucocorticoizi inhalatori, AirFluSal Forspiro trebuie administrat cu precauţie în cazul
pacienţilor cu tuberculoză pulmonară activă sau pasivă, infecţii fungice sau virale sau altfel de infecţii
ale căilor respiratorii. Dacă este necesar, trebuie instituit imediat tratamentul adecvat.
Rar, AirFluSal Forspiro în doze terapeutice mari determină aritmii cardiace, de exemplu tahicardie
supraventriculară, extrasistole şi fibrilație atrială şi o reducere uşoară tranzitorie a concentraţiei
plasmatice de potasiu. AirFluSal Forspiro trebuie utilizat cu prudență la pacienţii cu tulburări
cardiovasculare severe sau aritmii cardiace și la pacienții cu diabet zaharat, tireotoxicoză, hipokaliemie
necorectată sau la pacienţi cu predispoziţie pentru hipopotasemie.
Au fost raportate foarte rar cazuri de creştere a glicemiei (vezi pct. 4.8) şi acest lucru trebuie avut în
vedere în cazul prescrierii medicamentului la pacienţii cu antecedente de diabet zaharat.
Similar celorlalte terapii administrate inhalator, este posibilă apariţia bronhospasmului paradoxal, cu
intensificarea imediată a wheezing-ului şi scurtarea respiraţiei după administrarea dozei.
Bronhospasmul paradoxal cedează la administrarea unui bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune şi
trebuie administrat imediat. În acest caz, administrarea AirFluSal Forspiro trebuie imediat întreruptă,
pacientul trebuie reevaluat şi dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă.
Au fost raportate efecte ale β
2-agonistilor precum tremor, palpitaţii şi cefalee, dar acestea tind să fie
tranzitorii şi să se reducă pe parcursul administrării regulate.
AirFluSal Forspiro conţine lactoză până la 12,2 mg/doză. În mod obișnuit această cantitate nu
determină probleme persoanelor cu intoleranță la lactoză.
Efectele sistemice pot să apară în cazul oricărui glucocorticoid administrat pe cale inhalatorie, în
7
special la doze mari, prescrise pentru perioade lungi de timp. Probabilitatea apariţiei acestor reacţii
este mult mai mică în cazul terapiei inhalatorii decât în cazul corticosteroizilor administraţi oral.
Reacţiile adverse sistemice care pot să apară includ: sindrom Cushing, manifestări cushingoide,
supresie corticosuprarenală, scădere a densităţii minerale osoase, cataractă şi glaucom și mult mai rar
un set de efecte psihologice și comportamentale care includ hiperactivitate psihomotorie, tulburări ale
somnului, anxietate, depresie sau agresivitate (în special la copii şi adolescenţi) (a se vedea subtitlul
Copii şi adolescenţi de mai jos pentru informaţii legate de efectele sistemice ale corticosteroizilor
administraţi inhalator la copii si adolescenţi). Astfel, este important ca pacientul să fie reevaluat
periodic şi doza de glucocorticoid inhalator să fie scăzută până la doza cea mai mică, la care este
menţinut controlul astmului bronşic.
Administrarea îndelungată de doze mari de glucocorticoizi cu administrare inhalatorie poate determina
supresia funcţiei corticosuprarenalei şi insuficienţă corticosuprarenală acută. De asemenea, au fost
descrise cazuri foarte rare de apariţie a supresiei funcţiei corticosuprarenalei şi insuficienţă
corticosuprarenală acută în timpul tratamentului cu propionat de fluticazonă în doze cuprinse între
500- 1000 micrograme pe zi. Insuficienţa corticosuprarenală acută poate fi declanşată de anumite
situaţii, incluzând: traumatisme, intervenţii chirurgicale, infecţii sau orice scădere rapidă a dozei.
Tabloul clinic este în general atipic şi poate să includă: anorexie, dureri abdominale, scădere în
greutate, fatigabilitate, cefalee, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, reducerea stării de conştienţă,
hipoglicemie şi convulsii. În perioadele de stres sau în timpul intervenţiilor chirurgicale trebuie avut în
vedere tratament suplimentar cu glucocorticoizi.
Beneficiile terapiei inhalatorii cu propionat de fluticazonă pot să reducă necesitatea administrării orale
a corticosteroizilor, însă pacienţii care sunt trecuţi de la tratamentul cu corticosteroizi forme orale pot
rămâne cu riscul insuficienţei corticosuprarenaliene pentru o perioadă considerabilă de timp. Prin
urmare, acești pacienți trebuie tratați cu atenție, iar funcția suprarenală trebuie monitorizată regulat.
Pacienţii care au necesitat în trecut terapie de urgenţă cu corticosteroizi în doze mari pot, de asemenea,
prezenta un risc crescut. Posibilitatea unui răspuns corticosuprarenalian insuficient trebuie avută
întotdeauna în vedere în situaţiile de urgenţă şi în situaţii care pot declanşa o stare de stres, fiind
necesară luarea în considerare a instituirii unui tratament adecvat cu corticosteroizi. Gradul afectării
corticosuprarenaliene poate face necesară recomandarea medicului specialist.
Ritonavirul poate creşte mult concentraţiile plasmatice ale propionatului de fluticazonă. Ca urmare,
administrarea concomitentă de propionat de fluticazonă şi ritonavir trebuie evitată, cu excepţia cazului
când beneficiul potenţial depăşeşte riscul apariției reacţiilor adverse sistemice corticosteroidiene caz în
care pacienții trebuie monitorizați pentru reacții adverse cort
icosteroidiene sistemice.
Există, de asemenea, un risc crescut de reacţii adverse sistemice corticosteroidiene la administrarea
concomitentă de propionat de fluticazonă cu alţi inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A incluzând
produse care conțin cobicistat (vezi pct. 4.5).
Pneumonia la pacienții cu BPOC
La pacienții cu BPOC care primesc corticosteroizi inhalatori s-a observat o creștere a incidenței
pneumoniei, inclusiv pneumonie care necesită spitalizare.
Se observă un risc crescut pentru pneumonie la creșterea dozei de steroid dar acest lucru nu a fost clar
determinat pe parcursul studiilor.
Nu există evidențe clinice clare pentru diferențele de magnitudine ale riscului pentru pneumonie în
cadrul produselor corticoide inhalatorii.
Medicii trebuie să fie prudenți cu privire la apariția pneumoniei la pacienții cu BPOC deoarece
manifestările clinice ale acestor infecții se pot confunda cu simptomele acutizărilor BPOC.
Factorii de risc pentru pneumonie la pacienții cu BPOC includ fumat curent, vârstă înaintată, greutate
8
corporală redusă (IMC) și BPOC severă.
Datele obţinute dintr-un studiu clinic mare (SMART, the Salmeterol Multi-Center Asthma Research
Trial) au sugerat că pacienţii afro-americani au un risc crescut pentru evenimente respiratorii grave sau
decese în cazul utilizării salmeterol comparativ cu placebo (vezi pct.5.1). Nu se cunoaşte dacă aceste
lucruri se datorează factorilor farmacogenetici sau altor factori. Pacienţii cu ascendenţă africană sau
afro-caraibiană trebuie să continue tratamentul, dar să ceară sfat medical în cazul în care simptomele
astmului bronşic nu sunt controlate sau se agravează pe parcursul tratamentului cu AirFluSal Forspiro.
Utilizarea sistemică a ketoconazolului creşte semnificativ expunerea sistemică la salmeterol. Aceasta
poate determina creşterea incidenţei efectelor sistemice (de exemplu prelungirea intervalului QT şi
palpitaţii). Tratamentul concomitent cu ketoconazol sau alţi inhibitori potenţi ai CYP3A4 trebuie
evitată cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscul potenţial pentru reacţiile adverse
sistemice ale tratamentului cu salmeterol (vezi pct.4.5).
Copii şi adolescenţi
Copiii şi adolescenţii cu vârsta <16 ani care utilizează doze mari de propionat de fluticazonă (în mod
obişnuit ≥1000 micrograme/zi) pot prezenta risc particular. Pot apare efecte sistemice, în special în
cazul dozelor mari prescrise pentru perioade îndelungate. Reacţiile adverse sistemice posibile includ
sindromul Cushing, manifestări cushingoide, supresie corticosuprarenaliană, criză
corticosuprarenaliană acută şi retard de creştere la copii şi adolescenţi și mult mai rar un set de efecte
psihologice și comportamentale care includ hiperactivitate psihomotorie, tulburări ale somnului,
anxietate, depresie sau agresivitate. Se recomandă consult la un medic pediatru specialist în boli
respiratorii în cazul copiilor sau adolescenţilor.
Se recomandă monitorizarea regulată a înălţimii copiilor şi adolescenţilor care primesc tratament
prelungit cu corticosteroizi inhalatori. Doza din corticosteroidul inhalator trebuie redusă până la
cea mai mică doză la care este menţinut controlul astmului bronşic.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
β-blocantele adrenergice pot reduce sau antagoniza efectul salmeterolului. Atât blocantele beta-
adrenergice neselective, cât şi cele selective trebuie evitate, cu excepţia cazurilor în care utilizarea lor
este absolut necesară. Terapia cu β
2 agonişti are un potenţial efect de apariţie a unei hipokaliemii
grave. Deoarece acest efect este potenţat de tratamentul concomitent cu derivaţi xantinici, steroizi şi
diuretice, este necesară precauţie în tratamentul astmului sever acut.
Utilizarea concomitentă a altor medicamente β-adrenergice poate avea un efect aditiv potenţial.
Propionat de fluticazonă
În condiţii normale, după administrarea inhalatorie sunt atinse concentraţii plasmatice mici de
propionat de fluticazonă, datorită metabolizării marcate la primul pasaj hepatic şi clearance-ului
sistemic mare, mediat prin intermediul izoenzimei 3A4 a citocromului P450, la nivel intestinal şi
hepatic. Ca urmare, sunt improbabile interacţiuni medicamentoase semnificative clinic datorate
propionatului de fluticazonă.
Într-un studiu privind interacţiunile medicamentoase efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea de
propionat de fluticazonă intranazal şi ritonavir (un inhibitor cu potenţă foarte mare al izoenzimei 3A4
a citocromului P450) în doze de 100 mg de două ori pe zi, a crescut concentraţia plasmatică a
propionatului de fluticazonă de câteva sute de ori, determinând scăderea marcată a cortizolemiei.
Pentru propionatul de fluticazonă administrat inhalator, datele privind aceste interacţiuni lipsesc, dar
9
este de aşteptat creşterea concentraţiei plasmatice a acestuia. Au fost raportate cazuri de sindrom
Cushing și de supresie corticosuprarenaliană. Această asociere trebuie evitată cu excepţia cazurilor în
care beneficiul potenţial depăşeşte riscul de reacţii adverse sistemice corticosteroidiene.
Într-un studiu restrâns efectuat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul, un inhibitor mai puţin potent al
CYP 3A4 a crescut cu 150% expunerea la propionat de fluticazonă după o singură administrare
inhalatorie. Aceasta a determinat o scădere marcată a cortizolemiei comparativ cu administrarea
propionatului de fluticazonă în monoterapie. Este de aşteptat ca administrarea concomitentă a altor
inhibitori potenţi ai CYP 3A4, cum este itraconazolul, și produse care conțin cobicistat și inhibitori
moderați ai CYP 3A4, cum este eritromicina, să crească expunerea sistemică la propionat de
fluticazonă şi riscul reacţiilor adverse sistemice corticosteroidiene. Asocierea trebuie utilizată numai în
cazurile în care beneficiile depășesc riscul apariției reacțiilor adverse ale corticoizilor sistemici, caz în
care pacienții trebuie monitorizați pentru aceste reacții adverse.
Salmeterol
Inhibitori potenţi ai CYP3A4
Co-administrarea ketoconazolului (400 mg oral o dată pe zi) şi salmeterol (50 micrograme inhalator de
două ori pe zi) la 15 voluntari sănătoşi timp de 7 zile a determinat o creştere semnificativă a expunerii
plasmatice a salmeterolului (de 1,4 ori C
max şi de 15 ori ASC). Aceasta poate determina o creştere a
incidenţei altor reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol (de exemplu prelungirea
intervalului QT şi palpitaţii) comparativ cu tratamentul cu salmeterol sau ketoconazol în monoterapie
(vezi pct. 4.4).
Nu s-au observant efecte clinice semnificative ale tensiunii arteriale, ritmului cardiac, glicemiei sau a
potasemiei. Co-administrarea de ketoconazol nu a determinat creşterea timpului de înjumătăţire prin
eliminare pentru salmeterol sau creşterea acumulării de salmeterol în cazul dozelor repetate.
Administrarea concomitentă de ketoconazol trebuie evitată, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile
depăşesc riscul potențial pentru reacţii adverse sistemice la tratamentul cu salmeterol. Este puţin
probabil să existe un risc similar de interacţiune cu alţi inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu
itraconazol, telitromicină, ritonavir).
Inhibitori moderaţi ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de eritromicină (500 mg oral de trei ori pe zi) şi salmeterol (500
micrograme inhalator de trei ori pe zi) la 15 voluntari sănătoşi timp de 6 zile a determinat o creştere
mică, dar semnificativă statistic a expunerii la salmeterol (de 1,4 ori C
max şi de 1,2 ori ASC).
Administrarea concomitentă cu eritromicină nu a fost asociată cu reacţii adverse grave.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Un număr redus de date referitoare la femeile gravide (între 300 şi 1000 sarcini) nu au indicat
toxicitate malformativă sau feto/neonatală a salmeterolului şi propionatului de fluticazonă. În studiile
la animale au apărut anomalii fetale după administrarea de agonişti β
2-adrenergici şi glucocorticoizi
(vezi pct. 5.3).
Administrarea AirFluSal Forspiro în timpul sarcinii trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul
terapeutic matern depăşeşte orice risc potenţial la făt.
La gravide trebuie utilizată cea mai mică doză eficace de propionat de fluticazonă pentru a obţine
controlul adecvat al astmului bronşic.
10
Alăptarea
La om, nu sunt disponibile date cu privire la excreţia salmeterolului şi propionatului de fluticazonă în
laptele matern.
Studiile au arătat că la femelele de şobolan, atât salmeterolul şi propionatul, cât și metaboliții acestora
sunt excretați în lapte.
Există un risc posibil pentru nou-născuţi/sugari care nu trebuie exclus. Trebuie luată decizia de a
întrerupe alăptarea sau tratamentul cu AirFluSal Forspiro, luând în considerare beneficiile alăptării
pentru copil şi cele ale tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea
La om nu sunt suficiente date. Oricum, studiile la animale nu au evidenţiat efecte ale salmeterolului
sau propionatului de fluticazonă asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
AirFluSal Forspiro nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Deoarece AirFluSal Forspiro conţine salmeterol şi propionat de fluticazonă, sunt de aşteptat să apară
aceleaşi reacţii adverse ca tip şi severitate ca pentru fiecare substanţă în parte. Nu au apărut reacţii
adverse suplimentare după administrarea simultană a celor două substanţe active.
Evenimentele adverse asociate cu salmeterol/propionat de fluticazonă au fost enumerate mai jos,
clasificate pe aparate, sisteme, organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite în felul
următor: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi
<1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu pot fi
estimate din datele disponibile).
Frecvențele sunt rezultate din datele furnizate din studiile clinice. Nu a fost luată în considerare
frecvenţa de apariţie a acestora la grupul placebo.
Aparate, sisteme, organe Reacții adverse Frecvenţă
Infecţii şi infectări
Candidoză orală şi faringiană
Pneunomie (la pacienții cu BPOC)
Bronşită
Candidoză esofagiană Frecvente
Frecvente
1,3,5
Frecvente 1,3
Rare
11
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţii de hipersensibilitate cu următoarele
manifestări:
Reacţii de hipersensibilitate cutanate
Angioedem (în principal edem facial şi
orofaringian)
Simptome respiratorii (dispnee)
Simptome respiratorii (bronhospasm)
Reacţii anafilactice incluzând şoc anafilactic
Mai puţin
frecvente
Rare
Mai puţin
frecvente
Rare
Rare
Tulburări endocrine Sindrom Cushing, caracteristici de tip
cushinoid, supresie corticosuprarenală,
întârziere a creşterii la copii şi adolescenţi,
scădere a densităţii minerale osoase Rare4
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Hipokaliemie
Hiperglicemie Frecvente3
Mai puțin
frecvente
4
Tulburări psihice
Anxietate
Tulburări ale somnului
Modificări de comportament, incluzând
hiperactivitate psihomotorie şi iritabilitate
(predominant la copii)
Depresie, agresivitate (predominant la copii) Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Frecvență
necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee
Tremor Foarte
frecvente1
Mai puțin
frecvente
Tulburări oculare Cataractă
Glaucom Mai puţin
frecvente
Rare
4
Tulburări cardiace Palpitaţii
Tahicardie
Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
12
Aritmii cardiace (incluzând tahicardie
supraventriculară şi extrasistole)
Fibrilație atrială
Angină pectorală
Rare
Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Rinofaringită
Iritare a gâtului
Răguşeală/disfonie
Sinuzită
Bronhospasm paradoxal
Foarte
frecvente2,3
Frecvente
Frecvente
Frecvente1,3
Rare4
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Contuzii Frecvente1,3
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Crampe musculare
Fracturi traumatice
Artralgii
Mialgii
Frecvente
Frecvente1,3
Frecvente
Frecvente
1 Reacţii adverse raportate frecvent cu placebo
2 Reacţii adverse raportate foarte frecvent cu placebo
3 Reacţii adverse raportate pe parcursul a 3 ani într-un studiu cu BPOC
4 Vezi pct. 4.4
5 Vezi pct. 5.1
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Au fost raportate reacţii adverse asociate tratamentului cu β2 - agonişti, cum sunt: tremor, palpitaţii şi
cefalee, dar acestea tind să fie tranzitorii şi să se reducă pe parcursul administrării regulate.
Similar celorlalte terapii administrate inhalator, este posibilă apariţia bronhospasmului paradoxal, cu
intensificarea imediată a wheezing-ului şi scurtarea respiraţiei după administrarea dozei.
Bronhospasmul paradoxal cedează la administrarea unui bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune şi
trebuie administrat imediat. În acest caz, administrarea AirFluSal Forspiro trebuie imediat întreruptă,
pacientul trebuie reevaluat şi dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă.
Datorită propionatului de fluticazonă, la unii pacienţi poate să apară disfonie şi candidoză
orofaringiană și rar, a esofagului. La aceşti pacienţi, atât răguşeala cât şi incidenţa candidozei pot fi
reduse prin clătirea cu apă a cavităţii bucale şi/sau periajul dinţilor după inhalarea medicamentului. În
timpul tratamentului cu salmeterol/propionat de fluticazonă, candidoza simptomatică poate fi tratată
cu antifungice topice.
Copii şi adolescenţi
Reacţiile adverse sistemice posibile includ sindrom Cushing, sindrom cushingoid, supresia
corticosuprarenaliană, întârzieri ale creşterii la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4). Copiii pot prezenta
13
de asemenea anxietate, tulburări ale somnului şi tulburări de comportament, incluzând hiperactivitate
şi iritabilitate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile date din studii clinice despre supradozajul cu AirFluSal Forspiro, cu toate acestea,
date despre supradozajul pentru fiecare substanţă activă în parte sunt prezentate mai jos.
Semnele şi simptomele în supradozajul cu salmeterol sunt: ameţeală, creşterea tensiunii sistolice,
tremor, cefalee şi tahicardie. Dacă terapia cu AirFluSal Forspiro trebuie întreruptă datorită
supradozajului componentei beta-agoniste a medicamentului, trebuie avută în vedere administrarea de
corticoterapie de substituţie adecvată. În plus, poate să apară hipokaliemie şi trebuie monitorizate
valorile potasiului seric. Trebuie luată în considerare refacerea rezervei de potasiu.
Acut: Inhalarea acută a unor doze mai mari de propionat de fluticazonă decât cele recomandate poate
determina inhibarea temporară a funcţiei corticosuprarenaliene. Aceasta nu necesită intervenţie de
urgenţă, având în vedere că funcţia corticosuprarenalei revine la nivelul normal în câteva zile, lucru
demonstrat prin măsurarea cortizolemiei.
Supradozajul cronic de propionat de fluticazonă inhalator: Trebuie monitorizată funcţia
corticosuprarenalei și poate fi necesară inițierea tratamentului cu un corticosteroid sistemic. După
stabilizare, tratamentul trebuie continuat cu un corticosteroid inhalator în doza recomandată. Vezi pct.
4.4-risc de supresie corticosuprarenaliană. În cazul supradozajului cronic cât și acut cu propionat de
fluticazonă, tratamentul cu AirFluSal Forspiro poate fi continuat cu doze adecvate pentru controlul
simptomatologiei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: adrenergice şi alte medicamente antiastmatice codul ATC: R03AK06.
Mecanism de acţiune
AirFluSal Forspiro conţine salmeterol şi propionat de fluticazonă cu moduri diferite de acţiune.
Mecanismele respective de acţiune ale ambelor medicamente sunt discutate mai jos:
14
Salmeterol
Salmeterol este un β
2-agonist selectiv cu durată lungă de acţiune (12 ore) cu un lanţ lung care se leagă
de site-ul extern al receptorului.
Salmeterolul produce bronhodilataţie cu durată lungă de acţiune, de cel puţin 12 ore comparativ cu
dozele recomandate convenţionale de β
2-agonişti cu durată scurtă de acţiune.
Propionat de fluticazonă
Propionatul de fluticazonă administrat prin inhalare în dozele recomandate are acţiune
antiinflamatoare glucocorticoidă la nivel pulmonar, determinând reducerea simptomelor şi exacerbarea
astmului bronşic, fără reacţiile adverse observate în cazul administrării sistemice a corticosteroizilor.
Eficacitatea și siguranța clinică
Studii clinice pentru astm bronșic
Un studiu cu durata de 12 luni (Obţinerea unui Control Optim al Astmului Bronşic - Gaining Optimal
Asthma ControL, GOAL) incluzând 3416 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic persistent a
comparat eficacitatea şi siguranţa administrării salmeterol/propionat de fluticazonă faţă de
glucocorticoid inhalator (propionat de fluticazonă) administrat în monoterapie pentru a determina dacă
au fost atinse obiectivele obţinerii controlui astmului bronşic. Dozele de tratament au fost crescute
treptat, la intervale de 12 săptămâni până când s-a atins concentraţia care a realizat **controlul total
sau până când s-a atins doza maximă admisă în studiu. Studiul GOAL a evidenţiat că mai mulţi dintre
pacienţii trataţi cu salmeterol/propionat de fluticazonă au obţinut controlul simptomatologiei astmului
bronşic comparativ cu pacienţii trataţi numai cu glucocorticoid inhalator şi acest control a fost atins la
o doză mai mică de corticosteroid.
*Un control bun al astmului bronşic a fost atins mai rapid la pacienţii trataţi cu salmeterol/propionat
de fluticazonă comparativ cu pacienţii trataţi numai cu corticosteroid inhalator administrat în
monoterapie.
Durata de tratament până la obţinerea primei săptămâni individuale bine controlate pentru 50% dintre
subiecţi a fost de 16 zile pentru salmeterol/propionat de fluticazonă, comparativ cu 37 zile pentru
grupul tratat cu corticosteroid inhalator. În subgrupul de pacienţi astmatici netrataţi anterior cu
steroizi, durata de tratament până la prima săptămână individuală bine controlată a fost de 16 zile în
cazul tratamentului cu salmeterol/propionat de fluticazonă, comparativ cu 23 zile în cazul
tratamentului cu corticosteroid inhalator.
Rezultatele globale din studii clinice demonstrează că:
Procentul de pacienţi care au obţinut nivelul de astm bronşic *bine controlat (BC) şi **controlat total
(CT) pe o perioadă de 12 luni
Tratament anterior studiului Salmeterol/propionat
de fluticazonă Propionat de
fluticazonă
BC CT BC CT
15
Fără corticosteroid inhalator
(numai cu BADSA) 78% 50% 70% 40%
Doze mici de corticosteroid inhalator (≤ 500 micrograme
DPB sau echivalentul dozei zilnice) 75% 44% 60% 28%
Doze medii de glucocorticoid inhalator (> 500 – 1000
micrograme DPB sau echivalentul dozei zilnice) 62% 29% 47% 16%
Rezultatele globale din cele trei niveluri de tratament 71% 41% 59% 28%
*Astm bronşic bine controlat: dacă scorul simptomatic mai mare de 1 s-a menținut ≤ 2 zile (scor
simptomatic 1 definit ca “simptome manifestate o perioadă scurtă în timpul zilei”), utilizarea SABA ≤
2 zile și ≤ 4 manifestări/săptămână, mai mare sau egală cu 80% din valoarea expiratorie matinală
maximă prezisă, fără treziri în timpul nopţii, fără exacerbări şi fără reacţii adverse care necesită o
modificare a tratamentului.
**Control total al astmului bronşic; fără simptome, fără utilizare SABA, mai mare sau egală cu 80%
din valoarea expiratorie matinală maximă prezisă, fără treziri în timpul nopţii, fără exacerbări şi fără
reacţii adverse care necesită o modificare a tratamentului.
Rezultatele acestui studiu sugerează că utilizarea de salmeterol/propionat de fluticazonă 50/100
micrograme de două ori pe zi poate fi luată în considerare ca tratament iniţial de întreţinere la pacienţii
cu astm bronşic moderat persistent pentru care controlul rapid al astmului bronşic este considerat
esenţial (vezi pct. 4.2).
Un studiu dublu-orb, randomizat, cu grupuri paralele, efectuat la 318 pacienţi cu astm bronşic
persistent, cu vârsta ≥ 18 ani, a evaluat siguranţa şi toleranţa administrării a două inhalaţii de două ori
pe zi (doză dublă) de salmeterol/propionat de fluticazonă timp de două săptămâni. Studiul a arătat că
dublarea administrării inhalatorii cu fiecare concentraţie de salmeterol/propionat de fluticazonă, timp
de până la 14 zile, a determinat o uşoară creştere a reacţiilor adverse determinate de β-agonist (tremor;
1 pacient [1%] comparativ cu 0, palpitaţii; 6 [3%] comparativ cu 1 [3%]
comparativ cu 1 [6%] comparativ cu 16 [8%], răguşeală; 2
[2%] comparativ cu 4 [2%]), prin comparaţie cu o inhalare de două ori pe zi. Uşoara creştere a
reacţiilor adverse determinate de β-agonist trebuie luată în considerare dacă medicul analizează
posibilitatea dublării dozei de salmeterol/propionat de fluticazonă la pacienţii adulţi care necesită un
tratament suplimentar de scurtă durată (până la 14 zile) cu corticosteroizi administraţi prin inhalare.
În studiul SAM101667, la copii cu vârsta cuprinsă între 6-16 ani cu astm bronșic simptomatic,
asocierea salmeterol/propionat de fluticazonă are o eficacitate similară ca în cazul administrării unei
doze duble de propionat de fluticazonă în ceea ce privește controlul simptomelor și funcția renală.
Acest studiu nu a fost inițiat pentru investigarea efectului asupra exacerbărilor.
Studii clinice la pacienţi cu BPOC
TORCH a fost un studiu cu durata de 3 ani, realizat pentru evaluarea efectului administrării de
salmeterol/propionat de fluticazonă 50/500 micrograme de două ori pe zi, salmeterol 50 micrograme
de două ori pe zi, propionat de fluticazonă (PF) 500 micrograme de două ori pe zi sau placebo asupra
mortalităţii din orice cauză la pacienţii cu BPOC. Pacienţii cu BPOC, cu o valoare iniţială a FEV1
<60% din valoarea normală prezisă (înainte de bronhodilatator) au fost randomizaţi pentru
16
administrarea de medicamente în regim dublu-orb. Pe durata studiului, pacienţilor li s-a permis
tratamentul obişnuit pentru BPOC, cu excepţia altor corticosteroizi administraţi prin inhalare, a
bronhodilatatoarelor cu durată lungă de acţiune şi a corticosteroizilor administraţi sistemic pe termen
lung. Situaţia supravieţuirii la 3 ani s-a stabilit pentru toţi pacienţii, indiferent de retragerea din
tratamentul cu medicamentul de studiu. Criteriul final principal l-a constituit reducerea mortalităţii din
orice cauză la 3 ani pentru salmeterol/propionat de fluticazonă, comparativ cu placebo.
Placebo
N=1524 Salmeterol 50
N=1521 Fluticazonă
500
N=1534 Salmeterol/PF
50/500
N=1533
Mortalitatea din orice cauză la 3 ani
Număr de decese (%) 231
(15,2%) 205
(13,5%) 246
(16,0) 193
(12,6%)
Risc relativ
comparativ cu
placebo (C1)
Valoare P Nu este cazul
0,879
(0,73; 1,06)
0,180 1,060
(0,89; 1,27)
0,525 0,825
(0,68; 1,00)
0,052
1
Risc relativ
Salmeterol/PF 50/500
comparativ cu
administrarea
componentelor în
monoterapie (Cl)
Valoare p Nu este cazul
0,932
(0,77; 1,13)
0,481 0,774
(0,64; 0,93)
0,007 Nu este cazul
1. Valoare p nesemnificativă după ajustarea pentru 2 analize intermediare privind compararea
eficacităţii principale dintr-o analiză log-rank stratificată în funcţie de statusul de fumător
A existat o tendinţă către îmbunătăţirea ratei de supravieţuire la subiecţii trataţi cu propionat de
fluticazonă/salmeterol comparativ cu administrarea placebo de-a lungul perioadei de 3 ani; cu toate
acestea, acest lucru nu a atins nivelul de semnificaţie statistică p≤0,05.
Procentul de pacienţi care au decedat în 3 ani din cauze legate de BPOC a fost de 6,0% pentru
placebo, 6,1% pentru salmeterol, 6,9% pentru PF şi 4,7% pentru salmeterol/propionat de fluticazonă.
Numărul mediu de exacerbări moderate până la severe pe an a fost semnificativ redus prin
administrarea de salmeterol/propionat de fluticazonă, comparativ cu tratamentul cu salmeterol, PF şi
administrare placebo (incidenţa medie în grupul cu salmeterol/propionat de fluticazonă 0,85
comparativ cu 0,97 în grupul cu salmeterol, 0,93 în grupul cu PF şi 1,13 în grupul cu placebo).
Aceasta presupune o reducere a incidenţei exacerbărilor moderate până la severe de 25% (IÎ 95%:
19% până la 31%; p<0,001) comparativ cu placebo, 12% comparativ cu salmeterol (IÎ 95%: 5% până
la 19%, p=0,002) şi 9% comparativ cu PF (IÎ 95%: 1% până la 16%, p=0,024). Salmeterol şi PF au
redus semnificativ ratele de exacerbare comparativ cu placebo, cu 15% (IÎ 95%: 7% până la 22%;
p<0,001) şi 18% (IÎ 95%: 11% până la 24%; p<0,001).
Calitatea vieţii relaţională cu sănătatea măsurată prin Chestionarul respirator St. George (SGRQ) s-a
îmbunătăţit la toate tratamentele cu substanţe active, comparativ cu administrare placebo. Ameliorarea
medie pe parcursul a trei ani pentru tratament cu salmeterol/propionat de fluticazonă comparativ cu
administrare placebo a fost -3,1 unităţi (IÎ 95%: -4,1 până la -2,1; p<0,001), comparativ cu tratamentul
cu salmeterol a fost -2,2 unităţi (p<0,001) şi comparativ cu tratamentul cu PF a fost 1,2 unităţi
(p=0,017). O reducere cu 4 unităţi se consideră relevantă din punct de vedere clinic.
17
Probabilitatea estimată la 3 ani de apariţie a pneumoniei, raportată ca reacţie adversă, a fost de 12,3%
pentru placebo, 13,3% pentru salmeterol, 18,3% pentru PF şi 19,6% pentru salmeterol/propionat de
fluticazonă (risc relativ pentru salmeterol/propionat de fluticazonă comparativ cu placebo: 1,64, IÎ
95%: 1,33 până la 2,01, p<0,001). Nu a existat nicio creştere a numărului de decese cauzate de
pneumonie; decesele survenite în timpul tratamentului, concluzia fiind că au fost cauzate în principal
de pneumonie, au fost 7 pentru placebo, 9 pentru salmeterol, 13 pentru PF şi 8 pentru
salmeterol/propionat de fluticazonă. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă privind probabilitatea
de fracturi osoase (5,1% placebo, 5,1% salmeterol, 5,4% PF şi 6,3% salmeterol/propionat de
fluticazonă; risc relativ pentru salmeterol/propionat de fluticazonă comparativ cu placebo: 1,22, IÎ
95%: 0,87 până la 1,72, p=0,248).
Studiile clinice controlate cu placebo, desfăşurate pe durata a 6 şi 12 luni, au arătat că utilizarea
regulată de salmeterol/propionat de fluticazonă 50/500 micrograme îmbunătăţeşte funcţia plămânilor
şi reduce dispneea şi utilizarea medicamentelor pentru ameliorarea simptomatologiei respiratorii.
Studiile SCO40043 şi SCO100250 au fost studii randomizate, în regim dublu-orb, cu grupuri paralele,
reproductibile, de comparare a efectului salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 micrograme
administrat de două ori pe zi (doză neaprobată pentru tratamentul BPOC în Uniunea Europeană) cu
salmeterol 50 micrograme administrat de două ori pe zi asupra incidenţei anuale de exacerbări
moderate/severe la subiecţii cu BPOC cu valoarea FEV1 mai mică de 50% din cea previzionată şi
exacerbări în antecedente. Exacerbările moderate/severe au fost definite ca agravarea simptomelor
care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi pe cale orală şi/sau antibiotice sau spitalizare.
Studiile au avut o perioadă de pregătire cu durata de 4 săptămâni, pe parcursul căreia toţi subiecţii au
utilizat salmeterol/PF 50/250 în regim deschis pentru standardizarea farmacoterapiei pentru BPOC şi
stabilizarea bolii înainte de randomizare la medicamentul de studiu în regim orb, pentru 52 săptămâni.
Subiecţii au fost randomizaţi în proporţie de 1:1 la salmeterol/PF 50/250 (ITT total n=776) sau la
salmeterol (ITT total n=778). Înainte de pregătire, subiecţii au întrerupt utilizarea medicamentelor
anterioare pentru BPOC, cu excepţia bronhodilatatoarelor cu acţiune de scurtă durată. Utilizarea
concomitentă a bronhodilatatoarelor cu acţiune de lungă durată, administrate prin inhalare (β
2-agonist
şi anticolinergic), a medicamentelor care conţin combinaţia ipratropiu/salbutamol, a β
2-agoniştilor
administraţi pe cale orală şi a medicamentelor care conţin teofilină nu a fost permisă în perioada de
tratament. Corticosteroizii administraţi pe cale orală şi antibioticele au fost permise pentru tratamentul
acut al exacerbărilor BPOC, cu instrucţiuni specifice de utilizare. Subiecţii au utilizat salbutamol la
nevoie pe toată durata studiilor.
Rezultatele ambelor studii au arătat că tratamentul cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 a
determinat o incidenţă anuală semnificativ mai redusă a exacerbărilor moderate/severe ale BPOC
comparativ cu salmeterol (SCO40043: 1,06, respectiv 1,53 per subiect pe an, proporţia incidenţei de
0,70, IÎ 95%: 0,58 până la 0,83, p<0,001; SCO100250: 1,10, respectiv 1,59 per subiect pe an,
proporţia incidenţei de 0,70, IÎ 95%: 0,58 până la 0,83, p<0,001). Constatările pentru criteriile
secundare de eficacitate (timpul scurs până la prima exacerbare moderată/severă, incidenţa anuală a
exacerbărilor care necesită corticosteroizi administraţi pe cale orală şi valoarea FEV1 dimineaţa,
înainte de administrarea dozei) au favorizat semnificativ administrarea de salmeterol/propionat de
fluticazonă 50/250 micrograme de două ori pe zi, faţă de administrarea de salmeterol. Tipul reacţiilor
adverse a fost similar, cu excepţia unei incidenţe mai crescute a pneumoniilor şi a reacţiilor adverse
locale cunoscute (candidoză şi disfonie) la grupul tratat cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250
micrograme de două ori pe zi, comparativ cu salmeterol. Au fost raportate evenimente asociate
pneumoniei la 55 (7%) subiecţi din grupul tratat cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250
micrograme de două ori pe zi şi la 25 (3%) din grupul tratat cu salmeterol. Incidenţa crescută a
18
pneumoniei raportate în grupul tratat cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 micrograme de
două ori pe zi pare să aibă o magnitudine similară cu incidenţa raportată după tratamentul cu
salmeterol/propionat de fluticazonă 50/500 micrograme de două ori pe zi din studiul TORCH.
Studiul multicentric de cercetare a astmului bronşic cu salmeterol (SMART)
SMART a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu grupuri
paralele, cu durata de 28 săptămâni, realizat în SUA, care a randomizat 13176 pacienţi la administrare
de salmeterol (50 micrograme de două ori pe zi) şi 13179 pacienţi la administrare placebo în plus faţă
de tratamentul obişnuit al pacienţilor pentru astm bronşic. Pacienţii au fost incluşi dacă aveau vârsta
de peste 12 ani, astm bronşic şi dacă utilizau în prezent medicamente pentru astmul bronşic (dar nu un
betaagonist cu acţiune de lungă durată). Utilizarea CSI la momentul iniţial, la intrarea în studiu, a fost
înregistrată, dar nu a fost o cerinţă pentru studiu. Criteriul final principal în studiul SMART l-a
constituit numărul combinat de decese cauzate de sistemul respirator şi de manifestări respiratorii, care
au pus viaţa în pericol.
Dovezi din studiul SMART: criteriu final de evaluare primar
Grup de pacienţi Număr de evenimente
determinate de criteriul
final principal/număr
de pacienţi Risc relativ
(95% interval de incredere)
salmeterol placebo
Toţi pacienţii 50/13176 36/13179 1,40 (0,91; 2,14)
Pacienţi care utilizează
steroizi administraţi
prin inhalare 23/6127 19/6138 1,21 (0,66; 2,23)
Pacienţi care nu
utilizează steroizi
administraţi prin
inhalare 27/7049 17/7041 1,60 (0,87; 2,93)
Pacienţi afro-
americani 20/2366 5/2319 4,10 (1,54; 10,90)
(Riscul prezentat boldat este semnificativ statistic la un nivel de 95%).
Constatările cheie din studiul SMART cu utilizarea unui steroid administrat prin inhalare la momentul
iniţial: criterii de evaluare secundare
Număr de evenimente
cu privire la criteriul de
evaluare
secundar/număr de
pacienţi Risc relativ
(95% interval de incredere)
salmeterol placebo
Decese de cauză respiratorie
Pacienţi care utilizează
corticosteroizi
administraţi prin
inhalare 10/6127 5/6138 2,01 (0,69; 5,86)
Pacienţi care nu 14/7049 6/7041 2,28 (0,88; 5,94)
19
utilizează
corticosteroizi
administraţi prin
inhalare
Criteriul combinat format din deces cauzat de astm bronşic şi manifestări respiratorii care pun viața în
pericol
Pacienţi care utilizează
corticosteroizi
administraţi prin
inhalare 16/6127 13/6138 1,24 (0,60; 2,58)
Pacienţi care nu
utilizează
corticosteroizi
administraţi prin
inhalare 21/7049 9/7041 2,39 (1,10; 5,22)
Deces determinat de astmul bronşic
Pacienţi care utilizează
corticosteroizi
administraţi prin
inhalare 4/6127 3/6138 1,35 (0,30; 6,04)
Pacienţi care nu
utilizează
corticosteroizi
administraţi prin
inhalare 9/7049 0/7041 *
(*= nu a putut fi calculat în lipsa evenimentelor în grupul la care s-a administrat placebo. Riscul
prezentat cu cifre aldine are semnificaţie statistică la nivelul de 95%. Criteriile finale secundare din
tabelul de mai sus au atins valoarea de semnificaţie statistică la întreaga populaţie). Criteriile finale
secundare privind criteriile combinate, formate din deces de orice cauză şi manifestări respiratorii care
pun viaţa în pericol, decesele de orice cauză sau spitalizările de orice cauză nu au obţinut valori de
semnificaţie statistică la întreaga populaţie.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
În scopuri farmacocinetice, fiecare componentă poate fi analizată separat.
Salmeterol
Salmeterolul acţionează local la nivelul plămânilor şi, de aceea, concentraţiile plasmatice nu reprezintă
un indiciu al efectelor terapeutice. În plus, sunt disponibile doar date limitate privind parametrii
farmacocinetici ai salmeterolului, din cauza dificultăţilor tehnice de analiză a medicamentului la nivel
plasmatic, din cauza concentraţiilor plasmatice reduse (aproximativ 200 picograme/ml sau mai puţin)
atinse după administrarea prin inhalare a dozelor terapeutice.
Propionat de fluticazonă
Absorbție
Biodisponibilitatea absolută a unei doze unice de propionat de fluticazonă administrate prin inhalare la
subiecţii sănătoşi variază între aproximativ 5 şi 11% din doza nominală, în funcţie de dispozitivul de
inhalare utilizat. La pacienţii cu astm bronşic sau BPOC s-a observat un grad mai redus de expunere
sistemică la propionatul de fluticazonă administrat prin inhalare.
20
Absorbţia sistemică se realizează în principal la nivel pulmonar, este iniţial rapidă şi apoi prelungită. O
cantitate din doza inhalată poate fi înghiţită, dar contribuie în măsură minimă la expunerea sistemică,
datorită hidrosolubilităţii reduse şi metabolizării presistemice, ceea ce determină o disponibilitate orală
sub 1%. Există o creştere liniară a expunerii sistemice, odată cu creşterea dozei inhalate.
Distribuție
Distribuţia propionatului de fluticazonă se caracterizează printr-un clearance plasmatic crescut (1150
ml/min), un volum mare de distribuţie la starea de echilibru (aproximativ 300 l) şi un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 8 ore.
Legarea de proteinele plasmatice este de 91%.
Metabolizare
Propionatul de fluticazonă se elimină foarte rapid din circulaţia sistemică. Principala cale o reprezintă
metabolizarea într-un metabolit inactiv cu acid carboxilic, prin intermediul izoenzimei CYP3A4 a
citocromului P450. De asemenea, au fost observaţi alţi metaboliţi neidentificaţi în materiile fecale.
Eliminare
Clearance-ul renal al propionatului de fluticazonă este neglijabil. Mai puţin de 5% din doză se elimină
în urină, în principal sub formă de metaboliţi. Cea mai mare parte din doză se elimină în materiile
fecale, sub formă de metaboliţi şi de medicament în formă nemodificată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Singurele motive de îngrijorare în legătură cu siguranţa pentru utilizarea la om, obţinute din studiile
efectuate la animale cu salmeterol xinafoat şi propionat de fluticazonă administrate în monoterapie au
fost efectele asociate cu acţiunile farmacologice exagerate.
În studiile efectuate la animale cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, s-a demonstrat
că glucocorticosteroizii induc malformaţii (palatoschizis, malformaţii la nivelul scheletului). Cu toate
acestea, aceste rezultate experimentale la animale nu par să fie relevante pentru om, ţinând cont de
dozele recomandate. Studiile la animale, efectuate cu salmeterol xinafoat, au demonstrat toxicitate
embriofetală numai la valori mari de expunere. După administrarea concomitentă, s-au observat
incidenţe crescute de transpoziţie a arterei ombilicale şi de osificare incompletă a osului occipital la
şobolani, în cazul administrării de doze asociate cu anomaliile cunoscute induse de glucocorticoizi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
24 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
21
A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Dispozitiv inhalator de plastic conţinând blistere din OPA-Al-PVC/Al cu 60 unidoze de pulbere.
Mărimi de ambalaj:
1, 2, 3, 4, 5, 6 sau 10 dispozitive conţinând 60 doze.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL
AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni nr.7A,
540472 Târgu Mureş
România
8. NUMĂRUL
AUTORIZAŢIEI PUNERE PE PIAŢĂ
7673/2015/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 2015
10. DATA
REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2017
