THROMBOREDUCTIN 0,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Thromboreductin 0,5 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O capsulǎ Thromboreductin conţine 0,5 mg anagrelidǎ bazǎ sub formǎ de clorhidrat.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat: 93,9300 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsule nr. 4 cu capac şi corp albastru, care conţin o pulbere albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Thromboreductin este indicat în tratamentul trombocitemiei esenţiale. Decizia de tratament trebuie luatǎ
individual pentru fiecare pacient depinzând de numǎrul de trombocite, vârsta, simptomatologia clinicǎ şi
anamneza, viteza de creştere a numǎrului de trombocite dupǎ diagnostic, afecţiuni concomitente şi factori
de risc pentru accidente tromboembolice şi asupra tratamentului curent: hidroxiuree sau interferon α.
Pacient cu risc
Un pacient cu risc de trombocitemie esenţială prezintă una sau mai multe dintre caracteristicile următoare:
- vârsta > 60 de ani sau
- numărul trombocitelor >1000 x 10
9/l sau
- antecedente de evenimente trombo-hemoragice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu anagrelidǎ trebuie iniţiat de medici cu experienţǎ în tratarea pacienţilor cu trombocitemie
esenţialǎ. Thromboreductin trebuie dozat individual pentru fiecare pacient. Tratamentul trebuie început cu
0,5 mg/zi timp de o sǎptǎmânǎ şi doza trebuie crescutǎ sǎptǎmânal cu 0,5 mg/zi pânǎ când este atins
efectul terapeutic dorit. În mod normal, un rǎspuns terapeutic este vizibil în 2 sǎptǎmâni în cazul
administrării de doze cuprinse între 1 pânǎ la 3 mg/zi. Doza totalǎ zilnicǎ trebuie împǎrţitǎ în 2 (la fiecare
12 ore) sau în 3 (la fiecare 8 ore).
Doza totalǎ zilnicǎ nu trebuie sǎ depǎşeascǎ 5 mg.
2
Rǎspunsul terapeutic trebuie controlat periodic. Dupǎ începerea tratamentului, numǎrarea trombocitelor
trebuie fǎcutǎ sǎptǎmânal pânǎ când rǎspunsul optim este atins (normalizarea numǎrului de trombocite sau o
reducere de <600000/μl sau o scǎdere de 50%), dupǎ aceea trombocitele trebuie verificate la intervale
regulate conform aprecierii medicului.
Schimbarea unui tratament anterior (hidroxiuree sau interferon α) cu anagrelidă sau cu o combinaţie
terapeuticǎ cu anagrelida trebuie fǎcutǎ într-o manierǎ de întrepǎtrundere.
Anagrelida este indicatǎ pentru uz permanent. Dupǎ încetarea tratamentului, o recidivǎ a numǎrului de
trombocite cǎtre valorile dinaintea tratamentului va apǎrea în câteva zile.
In caz de rezistenţǎ terapeuticǎ la anagrelidǎ, trebuie luate în vedere alte tipuri de tratament. In timpul
tratamentului numǎrarea trombocitelor trebuie efectuată periodic.
Se recomandǎ prudenţǎ la pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare (vezi pct. 4.4). Sunt disponibile informaţii
limitate cu privire la pacienţi cu afecţiuni renale şi hepatice, de aceea anagrelida trebuie folositǎ numai la
acei pacienţi pentru care s-a efectuat o analiză atentă a raportului risc/beneficiu terapeutic.
Folosirea la vârstnici: un numǎr limitat de pacienţi vârstnici a fost tratat cu anagrelidǎ. Este recomandatǎ
folosirea cu prudenţǎ la tratarea pacienţilor în vârstǎ care prezintǎ afecţiuni cardiovasculare.
Folosirea la copii: un numǎr limitat de copii mai mici de 16 ani au primit ca tratament anagrelidǎ. Se constatǎ
a nu fi mari diferenţe de dozaj în comparaţie cu tratamentul adulţilor.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la anagrelidă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Afecţiuni cardiovasculare de grad 3 cu un raport risc/beneficiu negativ sau de grad 4 (Grupul
Oncologic din Sud-Vest)
- Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min).
- Insuficienţă hepatică moderată sau severă
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Terapia cere o supraveghere clinică atentă a pacientului, inclusiv analiza sângelui (hemoglobină, număr de
leucocite şi de trombocite) şi teste cu privire la funcţionarea ficatului (de exemplu, GPT/ALAT şi
GOT/ASAT), a funcţiilor renale (creatinina serică și uree) și a electroliților (potasiu,
magneziu i calciu).
Efecte cardiovasculare:
Au fost raportate reacţii adverse cardiovasculare grave, incluzând cazuri de torsadă a vârfurilor,
tahicardie
ventriculară, cardiomiopatie, cardiomegalie şi insuficienţă cardiacă congestivă (vezi pct. 4.8).
Se impune prudenţă atunci când se administrează anagrelidă la pacienţi cu factori de risc cunoscuţi în
ceea ce
priveşte prelungirea intervalului QT, cum sunt sindrom de interval QT lung congenital, antecedente
cunoscute de prelungire a intervalului QTc dobândită, medicamente care pot prelungi intervalul QTc şi
hipopotasemie.
De asemenea se impune prudenţă la grupele de pacienţi care prezintă o concentraţie plasmatică maximă
(C
max) mai mare a anagrelidei sau a metabolitului activ al acesteia, 3-hidroxi-anagrelidă, de exemplu la
pacienţii cu insuficienţă hepatică sau la care se administrează inhibitori ai CYP1A2 (vezi pct. 4.5).
Se recomandă monitorizarea strictă a efectului asupra intervalului QTc.
3
Înaintea administrării tratamentului se recomandă un examen cardiovascular, incluzând efectuarea unei
ECG
şi a unei ecocardiografii iniţiale, înainte de începerea tratamentului cu anagrelidă. Pacienţii trebuie
monitorizaţi în timpul tratamentului pentru dovezi ale efectelor cardiovasculare care pot necesita
examene şi
investigaţii cardiovasculare suplimentare. Hipopotasemia sau hipomagneziemia trebuie corectate înaintea
administrării anagrelidei şi trebuie monitorizate periodic în timpul tratamentului.
Anagrelida este un inhibitor al fosfodiesterazei III AMP ciclice şi, din cauza efectelor inotrop şi cronotrop
pozitive, anagrelida trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii de orice vârstă cu afecţiuni cardiace
cunoscute
sau suspectate. În plus, racţii adverse cardiovasculare grave au apărut de asemenea la pacienţi fără boală
cardiacă suspectată şi cu investigaţii cardiovasculare cu rezultate normale înaintea administrării
tratamentului.
Anagrelida trebuie administrată numai în cazul în care beneficiile potenţiale ale tratamentului depăşesc
potenţialele riscuri.
Au fost observate palpitaţii şi cefalee, mai ales, la începutul tratamentului (vezi pct. 4.8), Aceste efecte
secundare nedorite pot fi reduse printr-o creştere lentă a dozelor, de la o doză de pornire de 0,5 mg la 1,0 mg
pe zi, şi în mod normal dispar în câteva săptămâni.
Insuficienţa hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.3):
La pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt necesare teste de funcţionare a ficatului(transaminaze), în special la
începutul tratamentului.
Insuficienţa renală (vezi pct. 4.2 şi 4.3):
La pacienţii cu insuficienţă renală, sunt necesare teste frecvente de funcţionare a rinichilor, în special la
începutul tratamentului.
Copii și adolescenți
Există date foarte limitate cu privire la utilizarea anagrelidei la copii, prin urmare anagrelida trebuie utiliată
cu precauție la acesată categorie de vârstă (vezi pct. 4.2, 4.8, 5.1 și 5.2). Ca și în cazul adulților, trebuie
făcută o evaluare cardiologică, hematologică, renală și hepatică înaintea începerii tratamentului și pe
parcursul acestuia. Boala poate progresa către mielofibroză sau AML. Deși rata de progresie nu este
cunoscută, copii au o evoluție mai îndelungată și pot, prin urmare, să aibă un risc mai mare de transformare
malignă decât adulții. Copii trebuie monitorizați regulat privitor la progresia bolii, conform ghidurilor de
practică medicală – examinare clinică, evaluarea markerilor relevanți de boală și prin biopsie medulară.
Orice modificări trebuie evaluate prompt și trebuie luate măsuri adecvate care pot include reducerea dozei,
întreruperea sau chiar oprirea tratamentului.
Interacțiuni clinic relevante
Anagrelida este un inhibitor de fosfodiesterază III a AMPc (PDE III). Utilizarea concomitentă de anagrelidă
cu alți inhibitori de PDE III precum milrinona, amrinona, enoximona, olprinona și cilostazol nu este
recomandată.
Utilizarea concomitentă de anagrelidă și acid acetilsalicilic a fost asociată cu evenimente hemoragice majore
(vezi pct. 4.5).
Thromboreductin
conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă
de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-lactoză nu trebuie să ia acest produs medicamentos.
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Până în prezent, au fost realizate studii farmacocinetice şi/sau farmacodinamice limitate care să
investigheze posibilele interacţiuni între Thromboreductin şi alte medicamente.
Urmǎtoarele medicamente au fost folosite concomitent cu Thromboreductin: acid acetilsalicilic,
acetaminofen, beta-blocante, inhibitori ACE, clopridogrel, cumarină, acid folic, amlodipină, carbamazepină,
hidroclorotiazidă, indapamină, furosemid, fier, isosorbit mononitrat, levotiroxină Na, simvastatină,
ticlopidină, ranitidinǎ, hidroxiuree, allopurinol şi digoxinǎ. Cu excepţia acidului acetilsalicilic (risc sporit de
sângerare), nu au fost observate interacţiuni semnificative.
Efectele altor substanţe asupra anagrelidei:
Anagrelida este metabolizată primar de CYP1A2. Este cunoscut faptul că CYP1A2 este inhibată de
diverse produse medicinale, inclusiv de fluvoxamină şi omeprazol, şi că astfel de produse medicinale
pot avea teoretic influenţă negativă asupra clearance-ului anagrelidei.
Studiile de interacţiune in vivo la oameni au demonstrat că digoxina şi warfarina nu afectează
proprietăţile farmacocinetice ale anagrelidei.
Efectele anagrelidei asupra altor substanţe:
Anagrelida demonstrează o activitate inhibitorie limitată asupra CYP1A2, care poate prezenta un
potenţial teoretic de interacţiune cu alte medicamente administrate concomitent, cu care are un
mecanism de clearance comun, de exemplu, teofilina.
Anagrelida este un inhibitor de PDE III. Efectele medicamentelor cu proprietăţi similare, cum ar fi
substanţele inotrope milrinona, enoximona, amrinona, olprinona şi cilostazolul pot fi crescute de
anagrelidă.
Un studiu in vitro asupra sângelui uman a demonstrat că efectele antiagregante ale acidului
acetilsalicilic sunt sporite suplimentar, dar nu sinergic de prezenţa anagrelidei.
La dozele recomandate pentru utilizare în tratamentul trombocitemiei esenţiale, anagrelida poate
teoretic spori efectele altor produse medicinale care inhibă sau modifică funcţia trombocitară, de
exemplu, acidul acetilsalicilic.
Administrarea concomitentă a unor doze repetate de anagrelidă şi acid acetilsalicilic poate crește efectele de
agregare antitrombocitară ale fiecărui medicament în parte, în comparaţie cu administrarea acidului
acetilsalicilic singur. De aceea, ca urmare a lipsei de date pe pacienţi cu tremor esenţial (ET), riscurile
potenţiale ale utilizării concomitente a anagrelidei şi a acidului acetilsalicilic, în special la pacienţii cu risc
ridicat de hemoragie, trebuie să fie evaluate înainte de iniţierea tratamentului.
Efectele anagrelidei asupra altor produse medicale:
Anagrelida poate provoca tulburări intestinale la unii pacienţi şi influența absorbţia
anticoncepţionalelor orale pe bază de hormoni.
Interacţiunile cu alimentele
Alimentele întârzie absorbţia anagrelidei, însă nu modifică semnificativ expunerea sistemică. Efectele
alimentelor asupra biodisponibilităţii nu sunt considerate relevante clinic pentru utilizarea anagrelidei.
S-a demonstrat că sucul de grapefrut inhibă CYP1A2 şi poate reduce astfel clearance-ul anagrelidei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date suficiente cu privire la administrarea la oameni, în cursul sarcinii. Studii pe animale au relevat
o toxicitate asupra reproducerii la doze foarte mari (vezi pct. 5.3). De aceea, Thromboreductin-ul nu este
recomandat în timpul sarcinii. Dacă în timpul sarcinii se utilizează Thromboreductin sau dacă pacienta
ramâne gravidă în cursul utilizării medicamentului, ea trebuie să fie informată cu privire la riscul potenţial
pentru fetus.
5
Femeile cu potenţial de graviditate trebuie să utilizeze măsuri adecvate de control al naşterilor în cursul
tratamentului cu Thromboreductin.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă anagrelida este excretată în laptele uman. Deoarece multe produse medicinale sunt
excretate în laptele uman şi din cauza potenţialului de reacţii adverse la sugarii alimentaţi la sân, mamele
trebuie să întrerupă alimentarea de la sân a acestora, în cursul tratamentului cu Thromboreductin.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. În
evoluţia clinică au fost frecvent raportate manifestări de vertij.
Pacienţii sunt sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje în cursul tratamentului cu
Thromboreductin dacă au avut vreun simptom de vertij.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse ale Thromboreductin-ului, care sunt în majoritatea cazurilor de
intensitate slabă şi descrescătoare în cursul terapiei au fost: cefalee, palpitaţii, edeme, greaţă şi diaree.
Aceste reacţii adverse sunt de aşteptat ca urmare a efectului farmacologic al anagrelidei (inhibarea
fosfodiesterazei III; vezi, pct. 5.1). Aceste reacţii pot fi reduse prin creşterea lentă a dozei, începând de
la o doză între 0,5 mg şi 1,0 mg pe zi.
Următoarele reacţii adverse sunt prezentate în funcţie de clasa de organe şi de frecvenţa lor:
Foarte frecvente (>1/10)
Frecvente (>1/100, 1/1000 la <1/100)
Rare (de la ≥ 1/10000 la < 1/1000)
Foarte rare (< 1/10000)
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: anemie, echimoze
Mai puţin frecvente: trombocitopenie, sângerare, hematoame
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: edeme
Mai puţin frecvente: creştere în greutate
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: cefalee
Frecvente: vertij, parestezie, insomnie
Mai puţin frecvente: depresie, nervozitate, xerostomie, migrenă
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: anomalii vizuale, conjunctivite
Tulburări ale aparatului auditiv
Mai puţin frecvente: zgomote auriculare
Tulburări cardiace
Frecvente: palpitaţii, tahicardie, hipertonie
Mai puţin frecvente: insuficienţă cardiacă, insuficienţă cardiacă congestivă, aritmie, tahicardie
supraventriculară, tahicardie ventriculară, sincopă
Rare: fibrilaţie atrială, angină pectorală, infarct miocardic, hipotonie ortostatică
Cu frecven ă necunoscută: Torsada vârfurilor
6
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: epistaxis
Mai puţin frecvente: dispnee, infecţie respiratorie
Rare: secreţie pleurală, pneumonie, astm bronșic
Cu frecven ă necunoscută: fibroză pulmonară
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: greaţǎ, diaree, dispepsie
Mai puţin frecvente: vărsături, flatulenţă, constipaţie rebelă, durere abdominală
Rare: gastrită, lipsa apetitului
Tulburări la nivelul ţesutului epidermic şi subcutanat
Frecvente: eczemă
Mai puţin frecvente: alopecie, prurit
Rare: eritem cutanat
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: dureri de spate
Mai puţin frecvente: mialgii, artralgie
Tulburări renale şi ale aparatului urinar
Mai puţin frecvente: insuficienţă renală, infecţia traiectului urinar
Rare: nicturie
Cu frecven ă necunoscută: nefrită tubulo-interstiţială
Tulburări hepatobiliare
Rare: creşterea enzimelor hepatice
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: oboseală
Mai puţin frecvente: dureri, senzaţie de slăbiciune
Rare: simptome pseudogripale, frison, indispoziţie
Reacții adverse la copii și adolescenți
48 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani (19 copii și 29 de adolescenți) au primit anagrelidă pentru o
perioadă de 6,5 ani, fie în cadrul unor studii clinice fie ca parte tratament. Majoritatea reacțiilor adverse
observate sunt cele deja menționate în RCP. Totuși datele la acestă categorie de vârstă rămân limitate și nu pot
fi făcute comparații între copii și adulți (vezi pct. 4.4) .
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
La doze de mai mari decât cele recomandate Thromboreductin-ul determină reduceri de presiune sanguină,
ceea ce poate provoca hipotensiune, ca şi tahicardie. O singură doză de 5 mg de anagrelidă poate reduce
presiunea sanguină, proces însoţit de obicei de vertij.
7
S-a înregistrat un număr mic de raportări de supradozaj cu anagrelidă. Simptomele raportate includ
tahicardia sinusală şi vărsăturile. Simptomele au fost rezolvate prin administrarea de conservare.
Nu a fost identificat un antidot specific pentru anagrelidă.
În caz de supradozaj este necesară o monitorizare atentǎ a pacientului. Aceasta include monitorizarea
numǎrului de trombocite pentru identificarea trombocitopeniei. Dacă este cazul, trebuie redus nivelul dozei
sau trebuie suspendată administrarea medicamentului până când numărul de trombocite revine la nivel
normal.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeuticǎ: alte antineoplazice, codul ATC: L01XX35
Efecte asupra frecvenţei cardiace şi intervalului QTc
În cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat, placebo- şi activ-controlat, de tip încrucişat, la care au
participat
adulţi sănătoşi de sex masculin şi feminin, au fost evaluate efectele a două doze diferite de anagrelidă
(doze
unice de 0,5 mg şi 2,5 mg) asupra frecvenţei cardiace şi intervalului QTc.
În primele 12 ore s-a observat o creştere a frecvenţei cardiace corelată cu doza, creşterea maximă
apărând în
momentul atingerii concentraţiilor maxime. Modificarea maximă a frecvenţei cardiace medii, apărută la 2
ore
de la administrare, a fost de +7,8 bătăi pe minut (bpm) pentru doza de 0,5 mg şi de +29,1 bpm pentru
doza de
2,5 mg.
S-a observat creşterea tranzitorie a valorii medii a QTc pentru ambele doze în perioadele de creştere a
frecvenţei cardiace, iar modificarea maximă a valorii medii a QTcF (corecţie Fridericia) a fost de +5,0
msec,
care a apărut la 2 ore pentru doza de 0,5 mg şi de +10,0 msec, care a apărut la 1 oră pentru doza de 2,5
mg.
Anagrelida produce o scǎdere a numǎrului trombocitelor dependentǎ de dozǎ; mecanismul de acţiune este
necunoscut. Mecanismul de acţiune este specific ca specie pentru oameni. Nu existǎ date privind o reducere a
numǎrului de trombocite la nici un model experimental pe animale. De aceea se presupune ca anagrelida
acţioneazǎ printr-un metabolit care este generat la bărbat.
Anagrelida îşi exercitǎ acţiunea prin reducerea mǎrimii şi ploiditǎţii megacariocitelor în faza post mitoticǎ a
maturaţiei.
Anagrelida nu cauzeazǎ schimbǎri semnificative ale leucocitelor şi parametrilor de coagulare. Au fost
observate schimbǎri minore asupra eritrocitelor.
La administrarea dozelor mari, neterapeutice, anagrelida inhibǎ AMP
C fosfodiesteraza şi ADP şi colagenul
produce agregarea trombocitarǎ.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Biodisponibilitatea anagrelidei dupǎ administrare oralǎ este 70% conform datelor dintr-un studiu de
stabilitate masicǎ. La voluntarii sǎnǎtoşi nivelul timpului maxim plasmatic (T
max) se înregistreazǎ de la 1
pânǎ la 2 ore, timpul de înjumǎtǎţire este scurt (1 pânǎ la 2 ore). Anagrelida are un volum mare de distribuţie
(120 l/kg), distribuţia în diferite compartimente este necunoscutǎ, cum este şi legarea de proteinele
plasmatice. Anagrelida este intens metabolizatǎ, rezultǎ cel puţin 4 metaboliţi. Dupǎ administrarea
anagrelidei cu
14C marcat, 75% din substanţa radioactivǎ este excretatǎ în 6 zile prin urinǎ , 10% prin fecale.
8
In experienţa clinicǎ la pacienţi cu perioadǎ de post înainte de administrare sau farǎ post aratǎ cǎ nu existǎ efect
al alimentelor asupra eficacitǎţii anagrelidei.
Acumularea de anagrelidǎ nu ar trebui să apară dupǎ administrari îndelungate datoritǎ timpului de
înjumǎtǎţire scurt. Aceastǎ ipotezǎ este susţinutǎ de experienţa clinicǎ: dupǎ întreruperea tratamentului
numǎrul trombocitelor revine la nivelul pre-terapie în 4 pânǎ la 8 zile.
Conform cu evidenţele publicate expunerea la anagrelidǎ este de 8 ori mai mare la pacienţii cu disfuncţii
hepatice moderate. Nu există date despre utilizarea anagrelidei la pacienţi vârstnici şi la pacienţi cu disfuncţii
hepatice severe.
Când se foloseşte anagrelida la aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie mai ales la începutul
tratamentului (vezi 4.4 Atenţionǎri şi precauţii speciale).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii experimentale la diferite specii incluzând şoareci, şobolani, câini şi maimuţe au fost fǎcute pentru a
evalua toxicitatea acutǎ şi cronicǎ. Totuşi, deoarece efectul de reducere a numǎrului de trombocite al
anagrelidei nu poate fi reprodus în experimente animale din cauza lipsei metabolismului insuficient al
substaţei active, rezultatele studiilor au valoare limitatǎ pentru a interpreta siguranţa anagrelidei. Anagrelida
este folositǎ la oameni de peste 15 ani, nu existǎ nici un r a p ort care sǎ descrie o potenţialǎ
cancerogenitate, în particular nici un caz de leucemogenicitate. Un efect teratogenic nu a fost exclus
pânǎ în prezent.
Toxicitate după doză unică: Doze non-letale de 2500 mg/kg, 1500 şi 200 mg/kg au fost administrate la
şoareci, şobolani şi maimuţe.
Toxicitate după doze multiple: Au fost generate date privind expunerea timp îndelungat a diferitelor specii
(şobolan, câine şi maimuţǎ) pentru perioade pânǎ la 1 an. Nu existǎ nici un studiu disponibil în ceea ce
priveşte cancerogenitatea.
Potenţialul mutagenic şi cancerogenic: anagrelida nu a demonstrat a avea potenţial mutagenic în 3
experimente in vitro şi in vivo. Semnificaţia acestor rezultate este neclarǎ, pentru cǎ la oameni pot
apǎrea alţi metaboliţi în comparaţie cu aceste teste standard cu activare metabolicǎ.
Nu existǎ nici un studiu pe perioadǎ lungǎ în ceea ce priveşte cancerogenitatea.
Toxicitate asupra reproducerii: studii pentru potenţialul teratogenic şi non-teratogenic au fost fǎcute la
şobolani. Au fost fǎcute studii de segment I la şobolani, studii de segment II la şobolani şi şoareci şi studii
de segment III. Nu existǎ nici o dovadǎ pentru teratogenicitate. In studiu de segment I au fost observate o
creştere dozǎ-dependentǎ în resorbţia prematurǎ, o perioadǎ prelungitǎ de gestaţie, o scǎdere a seriei de
pui nǎscuţi de aceeaşi mamǎ şi o reducere a indexului de supravieţuire. In segmentul III o creştere a
mortalitǎţii şi o reducere a indexului de supravieţuire a fost observatǎ în prima sǎptǎmânǎ de lactaţie.
Deoarece anagrelida exercitǎ un efect specific speciei la oameni, date despre toxicitatea asupra reproducerii la
şobolani sunt de o valoare limitatǎ. Cu toate acestea anagrelida este contraindicatǎ în sarcinǎ (vezi pct. 4.6
Sarcina şi alǎptarea).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Continutul capsulei
Lactozǎ monohidrat
Povidonǎ
Crospovidonǎ
Celulozǎ microcristalinǎ
Stearat de magneziu
9
Capsula
Dioxid de titan (E 171)
Indigo carmin (E 132)
Gelatinǎ
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din polietilenǎ cu sistem de închidere securizat pentru copii, ce conţine 42 sau 100 capsule.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
AOP ORPHAN PHARMACEUTICALS AG,
Wilhelminestraße 91/II f, A-1160 Viena, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7585/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Thromboreductin 0,5 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O capsulǎ Thromboreductin conţine 0,5 mg anagrelidǎ bazǎ sub formǎ de clorhidrat.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat: 93,9300 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsule nr. 4 cu capac şi corp albastru, care conţin o pulbere albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Thromboreductin este indicat în tratamentul trombocitemiei esenţiale. Decizia de tratament trebuie luatǎ
individual pentru fiecare pacient depinzând de numǎrul de trombocite, vârsta, simptomatologia clinicǎ şi
anamneza, viteza de creştere a numǎrului de trombocite dupǎ diagnostic, afecţiuni concomitente şi factori
de risc pentru accidente tromboembolice şi asupra tratamentului curent: hidroxiuree sau interferon α.
Pacient cu risc
Un pacient cu risc de trombocitemie esenţială prezintă una sau mai multe dintre caracteristicile următoare:
- vârsta > 60 de ani sau
- numărul trombocitelor >1000 x 10
9/l sau
- antecedente de evenimente trombo-hemoragice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu anagrelidǎ trebuie iniţiat de medici cu experienţǎ în tratarea pacienţilor cu trombocitemie
esenţialǎ. Thromboreductin trebuie dozat individual pentru fiecare pacient. Tratamentul trebuie început cu
0,5 mg/zi timp de o sǎptǎmânǎ şi doza trebuie crescutǎ sǎptǎmânal cu 0,5 mg/zi pânǎ când este atins
efectul terapeutic dorit. În mod normal, un rǎspuns terapeutic este vizibil în 2 sǎptǎmâni în cazul
administrării de doze cuprinse între 1 pânǎ la 3 mg/zi. Doza totalǎ zilnicǎ trebuie împǎrţitǎ în 2 (la fiecare
12 ore) sau în 3 (la fiecare 8 ore).
Doza totalǎ zilnicǎ nu trebuie sǎ depǎşeascǎ 5 mg.
2
Rǎspunsul terapeutic trebuie controlat periodic. Dupǎ începerea tratamentului, numǎrarea trombocitelor
trebuie fǎcutǎ sǎptǎmânal pânǎ când rǎspunsul optim este atins (normalizarea numǎrului de trombocite sau o
reducere de <600000/μl sau o scǎdere de 50%), dupǎ aceea trombocitele trebuie verificate la intervale
regulate conform aprecierii medicului.
Schimbarea unui tratament anterior (hidroxiuree sau interferon α) cu anagrelidă sau cu o combinaţie
terapeuticǎ cu anagrelida trebuie fǎcutǎ într-o manierǎ de întrepǎtrundere.
Anagrelida este indicatǎ pentru uz permanent. Dupǎ încetarea tratamentului, o recidivǎ a numǎrului de
trombocite cǎtre valorile dinaintea tratamentului va apǎrea în câteva zile.
In caz de rezistenţǎ terapeuticǎ la anagrelidǎ, trebuie luate în vedere alte tipuri de tratament. In timpul
tratamentului numǎrarea trombocitelor trebuie efectuată periodic.
Se recomandǎ prudenţǎ la pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare (vezi pct. 4.4). Sunt disponibile informaţii
limitate cu privire la pacienţi cu afecţiuni renale şi hepatice, de aceea anagrelida trebuie folositǎ numai la
acei pacienţi pentru care s-a efectuat o analiză atentă a raportului risc/beneficiu terapeutic.
Folosirea la vârstnici: un numǎr limitat de pacienţi vârstnici a fost tratat cu anagrelidǎ. Este recomandatǎ
folosirea cu prudenţǎ la tratarea pacienţilor în vârstǎ care prezintǎ afecţiuni cardiovasculare.
Folosirea la copii: un numǎr limitat de copii mai mici de 16 ani au primit ca tratament anagrelidǎ. Se constatǎ
a nu fi mari diferenţe de dozaj în comparaţie cu tratamentul adulţilor.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la anagrelidă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Afecţiuni cardiovasculare de grad 3 cu un raport risc/beneficiu negativ sau de grad 4 (Grupul
Oncologic din Sud-Vest)
- Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min).
- Insuficienţă hepatică moderată sau severă
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Terapia cere o supraveghere clinică atentă a pacientului, inclusiv analiza sângelui (hemoglobină, număr de
leucocite şi de trombocite) şi teste cu privire la funcţionarea ficatului (de exemplu, GPT/ALAT şi
GOT/ASAT), a funcţiilor renale (creatinina serică și uree) și a electroliților (potasiu,
magneziu i calciu).
Efecte cardiovasculare:
Au fost raportate reacţii adverse cardiovasculare grave, incluzând cazuri de torsadă a vârfurilor,
tahicardie
ventriculară, cardiomiopatie, cardiomegalie şi insuficienţă cardiacă congestivă (vezi pct. 4.8).
Se impune prudenţă atunci când se administrează anagrelidă la pacienţi cu factori de risc cunoscuţi în
ceea ce
priveşte prelungirea intervalului QT, cum sunt sindrom de interval QT lung congenital, antecedente
cunoscute de prelungire a intervalului QTc dobândită, medicamente care pot prelungi intervalul QTc şi
hipopotasemie.
De asemenea se impune prudenţă la grupele de pacienţi care prezintă o concentraţie plasmatică maximă
(C
max) mai mare a anagrelidei sau a metabolitului activ al acesteia, 3-hidroxi-anagrelidă, de exemplu la
pacienţii cu insuficienţă hepatică sau la care se administrează inhibitori ai CYP1A2 (vezi pct. 4.5).
Se recomandă monitorizarea strictă a efectului asupra intervalului QTc.
3
Înaintea administrării tratamentului se recomandă un examen cardiovascular, incluzând efectuarea unei
ECG
şi a unei ecocardiografii iniţiale, înainte de începerea tratamentului cu anagrelidă. Pacienţii trebuie
monitorizaţi în timpul tratamentului pentru dovezi ale efectelor cardiovasculare care pot necesita
examene şi
investigaţii cardiovasculare suplimentare. Hipopotasemia sau hipomagneziemia trebuie corectate înaintea
administrării anagrelidei şi trebuie monitorizate periodic în timpul tratamentului.
Anagrelida este un inhibitor al fosfodiesterazei III AMP ciclice şi, din cauza efectelor inotrop şi cronotrop
pozitive, anagrelida trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii de orice vârstă cu afecţiuni cardiace
cunoscute
sau suspectate. În plus, racţii adverse cardiovasculare grave au apărut de asemenea la pacienţi fără boală
cardiacă suspectată şi cu investigaţii cardiovasculare cu rezultate normale înaintea administrării
tratamentului.
Anagrelida trebuie administrată numai în cazul în care beneficiile potenţiale ale tratamentului depăşesc
potenţialele riscuri.
Au fost observate palpitaţii şi cefalee, mai ales, la începutul tratamentului (vezi pct. 4.8), Aceste efecte
secundare nedorite pot fi reduse printr-o creştere lentă a dozelor, de la o doză de pornire de 0,5 mg la 1,0 mg
pe zi, şi în mod normal dispar în câteva săptămâni.
Insuficienţa hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.3):
La pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt necesare teste de funcţionare a ficatului(transaminaze), în special la
începutul tratamentului.
Insuficienţa renală (vezi pct. 4.2 şi 4.3):
La pacienţii cu insuficienţă renală, sunt necesare teste frecvente de funcţionare a rinichilor, în special la
începutul tratamentului.
Copii și adolescenți
Există date foarte limitate cu privire la utilizarea anagrelidei la copii, prin urmare anagrelida trebuie utiliată
cu precauție la acesată categorie de vârstă (vezi pct. 4.2, 4.8, 5.1 și 5.2). Ca și în cazul adulților, trebuie
făcută o evaluare cardiologică, hematologică, renală și hepatică înaintea începerii tratamentului și pe
parcursul acestuia. Boala poate progresa către mielofibroză sau AML. Deși rata de progresie nu este
cunoscută, copii au o evoluție mai îndelungată și pot, prin urmare, să aibă un risc mai mare de transformare
malignă decât adulții. Copii trebuie monitorizați regulat privitor la progresia bolii, conform ghidurilor de
practică medicală – examinare clinică, evaluarea markerilor relevanți de boală și prin biopsie medulară.
Orice modificări trebuie evaluate prompt și trebuie luate măsuri adecvate care pot include reducerea dozei,
întreruperea sau chiar oprirea tratamentului.
Interacțiuni clinic relevante
Anagrelida este un inhibitor de fosfodiesterază III a AMPc (PDE III). Utilizarea concomitentă de anagrelidă
cu alți inhibitori de PDE III precum milrinona, amrinona, enoximona, olprinona și cilostazol nu este
recomandată.
Utilizarea concomitentă de anagrelidă și acid acetilsalicilic a fost asociată cu evenimente hemoragice majore
(vezi pct. 4.5).
Thromboreductin
conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă
de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-lactoză nu trebuie să ia acest produs medicamentos.
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Până în prezent, au fost realizate studii farmacocinetice şi/sau farmacodinamice limitate care să
investigheze posibilele interacţiuni între Thromboreductin şi alte medicamente.
Urmǎtoarele medicamente au fost folosite concomitent cu Thromboreductin: acid acetilsalicilic,
acetaminofen, beta-blocante, inhibitori ACE, clopridogrel, cumarină, acid folic, amlodipină, carbamazepină,
hidroclorotiazidă, indapamină, furosemid, fier, isosorbit mononitrat, levotiroxină Na, simvastatină,
ticlopidină, ranitidinǎ, hidroxiuree, allopurinol şi digoxinǎ. Cu excepţia acidului acetilsalicilic (risc sporit de
sângerare), nu au fost observate interacţiuni semnificative.
Efectele altor substanţe asupra anagrelidei:
Anagrelida este metabolizată primar de CYP1A2. Este cunoscut faptul că CYP1A2 este inhibată de
diverse produse medicinale, inclusiv de fluvoxamină şi omeprazol, şi că astfel de produse medicinale
pot avea teoretic influenţă negativă asupra clearance-ului anagrelidei.
Studiile de interacţiune in vivo la oameni au demonstrat că digoxina şi warfarina nu afectează
proprietăţile farmacocinetice ale anagrelidei.
Efectele anagrelidei asupra altor substanţe:
Anagrelida demonstrează o activitate inhibitorie limitată asupra CYP1A2, care poate prezenta un
potenţial teoretic de interacţiune cu alte medicamente administrate concomitent, cu care are un
mecanism de clearance comun, de exemplu, teofilina.
Anagrelida este un inhibitor de PDE III. Efectele medicamentelor cu proprietăţi similare, cum ar fi
substanţele inotrope milrinona, enoximona, amrinona, olprinona şi cilostazolul pot fi crescute de
anagrelidă.
Un studiu in vitro asupra sângelui uman a demonstrat că efectele antiagregante ale acidului
acetilsalicilic sunt sporite suplimentar, dar nu sinergic de prezenţa anagrelidei.
La dozele recomandate pentru utilizare în tratamentul trombocitemiei esenţiale, anagrelida poate
teoretic spori efectele altor produse medicinale care inhibă sau modifică funcţia trombocitară, de
exemplu, acidul acetilsalicilic.
Administrarea concomitentă a unor doze repetate de anagrelidă şi acid acetilsalicilic poate crește efectele de
agregare antitrombocitară ale fiecărui medicament în parte, în comparaţie cu administrarea acidului
acetilsalicilic singur. De aceea, ca urmare a lipsei de date pe pacienţi cu tremor esenţial (ET), riscurile
potenţiale ale utilizării concomitente a anagrelidei şi a acidului acetilsalicilic, în special la pacienţii cu risc
ridicat de hemoragie, trebuie să fie evaluate înainte de iniţierea tratamentului.
Efectele anagrelidei asupra altor produse medicale:
Anagrelida poate provoca tulburări intestinale la unii pacienţi şi influența absorbţia
anticoncepţionalelor orale pe bază de hormoni.
Interacţiunile cu alimentele
Alimentele întârzie absorbţia anagrelidei, însă nu modifică semnificativ expunerea sistemică. Efectele
alimentelor asupra biodisponibilităţii nu sunt considerate relevante clinic pentru utilizarea anagrelidei.
S-a demonstrat că sucul de grapefrut inhibă CYP1A2 şi poate reduce astfel clearance-ul anagrelidei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date suficiente cu privire la administrarea la oameni, în cursul sarcinii. Studii pe animale au relevat
o toxicitate asupra reproducerii la doze foarte mari (vezi pct. 5.3). De aceea, Thromboreductin-ul nu este
recomandat în timpul sarcinii. Dacă în timpul sarcinii se utilizează Thromboreductin sau dacă pacienta
ramâne gravidă în cursul utilizării medicamentului, ea trebuie să fie informată cu privire la riscul potenţial
pentru fetus.
5
Femeile cu potenţial de graviditate trebuie să utilizeze măsuri adecvate de control al naşterilor în cursul
tratamentului cu Thromboreductin.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă anagrelida este excretată în laptele uman. Deoarece multe produse medicinale sunt
excretate în laptele uman şi din cauza potenţialului de reacţii adverse la sugarii alimentaţi la sân, mamele
trebuie să întrerupă alimentarea de la sân a acestora, în cursul tratamentului cu Thromboreductin.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. În
evoluţia clinică au fost frecvent raportate manifestări de vertij.
Pacienţii sunt sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje în cursul tratamentului cu
Thromboreductin dacă au avut vreun simptom de vertij.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse ale Thromboreductin-ului, care sunt în majoritatea cazurilor de
intensitate slabă şi descrescătoare în cursul terapiei au fost: cefalee, palpitaţii, edeme, greaţă şi diaree.
Aceste reacţii adverse sunt de aşteptat ca urmare a efectului farmacologic al anagrelidei (inhibarea
fosfodiesterazei III; vezi, pct. 5.1). Aceste reacţii pot fi reduse prin creşterea lentă a dozei, începând de
la o doză între 0,5 mg şi 1,0 mg pe zi.
Următoarele reacţii adverse sunt prezentate în funcţie de clasa de organe şi de frecvenţa lor:
Foarte frecvente (>1/10)
Frecvente (>1/100, 1/1000 la <1/100)
Rare (de la ≥ 1/10000 la < 1/1000)
Foarte rare (< 1/10000)
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: anemie, echimoze
Mai puţin frecvente: trombocitopenie, sângerare, hematoame
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: edeme
Mai puţin frecvente: creştere în greutate
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: cefalee
Frecvente: vertij, parestezie, insomnie
Mai puţin frecvente: depresie, nervozitate, xerostomie, migrenă
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: anomalii vizuale, conjunctivite
Tulburări ale aparatului auditiv
Mai puţin frecvente: zgomote auriculare
Tulburări cardiace
Frecvente: palpitaţii, tahicardie, hipertonie
Mai puţin frecvente: insuficienţă cardiacă, insuficienţă cardiacă congestivă, aritmie, tahicardie
supraventriculară, tahicardie ventriculară, sincopă
Rare: fibrilaţie atrială, angină pectorală, infarct miocardic, hipotonie ortostatică
Cu frecven ă necunoscută: Torsada vârfurilor
6
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: epistaxis
Mai puţin frecvente: dispnee, infecţie respiratorie
Rare: secreţie pleurală, pneumonie, astm bronșic
Cu frecven ă necunoscută: fibroză pulmonară
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: greaţǎ, diaree, dispepsie
Mai puţin frecvente: vărsături, flatulenţă, constipaţie rebelă, durere abdominală
Rare: gastrită, lipsa apetitului
Tulburări la nivelul ţesutului epidermic şi subcutanat
Frecvente: eczemă
Mai puţin frecvente: alopecie, prurit
Rare: eritem cutanat
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: dureri de spate
Mai puţin frecvente: mialgii, artralgie
Tulburări renale şi ale aparatului urinar
Mai puţin frecvente: insuficienţă renală, infecţia traiectului urinar
Rare: nicturie
Cu frecven ă necunoscută: nefrită tubulo-interstiţială
Tulburări hepatobiliare
Rare: creşterea enzimelor hepatice
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: oboseală
Mai puţin frecvente: dureri, senzaţie de slăbiciune
Rare: simptome pseudogripale, frison, indispoziţie
Reacții adverse la copii și adolescenți
48 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani (19 copii și 29 de adolescenți) au primit anagrelidă pentru o
perioadă de 6,5 ani, fie în cadrul unor studii clinice fie ca parte tratament. Majoritatea reacțiilor adverse
observate sunt cele deja menționate în RCP. Totuși datele la acestă categorie de vârstă rămân limitate și nu pot
fi făcute comparații între copii și adulți (vezi pct. 4.4) .
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
La doze de mai mari decât cele recomandate Thromboreductin-ul determină reduceri de presiune sanguină,
ceea ce poate provoca hipotensiune, ca şi tahicardie. O singură doză de 5 mg de anagrelidă poate reduce
presiunea sanguină, proces însoţit de obicei de vertij.
7
S-a înregistrat un număr mic de raportări de supradozaj cu anagrelidă. Simptomele raportate includ
tahicardia sinusală şi vărsăturile. Simptomele au fost rezolvate prin administrarea de conservare.
Nu a fost identificat un antidot specific pentru anagrelidă.
În caz de supradozaj este necesară o monitorizare atentǎ a pacientului. Aceasta include monitorizarea
numǎrului de trombocite pentru identificarea trombocitopeniei. Dacă este cazul, trebuie redus nivelul dozei
sau trebuie suspendată administrarea medicamentului până când numărul de trombocite revine la nivel
normal.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeuticǎ: alte antineoplazice, codul ATC: L01XX35
Efecte asupra frecvenţei cardiace şi intervalului QTc
În cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat, placebo- şi activ-controlat, de tip încrucişat, la care au
participat
adulţi sănătoşi de sex masculin şi feminin, au fost evaluate efectele a două doze diferite de anagrelidă
(doze
unice de 0,5 mg şi 2,5 mg) asupra frecvenţei cardiace şi intervalului QTc.
În primele 12 ore s-a observat o creştere a frecvenţei cardiace corelată cu doza, creşterea maximă
apărând în
momentul atingerii concentraţiilor maxime. Modificarea maximă a frecvenţei cardiace medii, apărută la 2
ore
de la administrare, a fost de +7,8 bătăi pe minut (bpm) pentru doza de 0,5 mg şi de +29,1 bpm pentru
doza de
2,5 mg.
S-a observat creşterea tranzitorie a valorii medii a QTc pentru ambele doze în perioadele de creştere a
frecvenţei cardiace, iar modificarea maximă a valorii medii a QTcF (corecţie Fridericia) a fost de +5,0
msec,
care a apărut la 2 ore pentru doza de 0,5 mg şi de +10,0 msec, care a apărut la 1 oră pentru doza de 2,5
mg.
Anagrelida produce o scǎdere a numǎrului trombocitelor dependentǎ de dozǎ; mecanismul de acţiune este
necunoscut. Mecanismul de acţiune este specific ca specie pentru oameni. Nu existǎ date privind o reducere a
numǎrului de trombocite la nici un model experimental pe animale. De aceea se presupune ca anagrelida
acţioneazǎ printr-un metabolit care este generat la bărbat.
Anagrelida îşi exercitǎ acţiunea prin reducerea mǎrimii şi ploiditǎţii megacariocitelor în faza post mitoticǎ a
maturaţiei.
Anagrelida nu cauzeazǎ schimbǎri semnificative ale leucocitelor şi parametrilor de coagulare. Au fost
observate schimbǎri minore asupra eritrocitelor.
La administrarea dozelor mari, neterapeutice, anagrelida inhibǎ AMP
C fosfodiesteraza şi ADP şi colagenul
produce agregarea trombocitarǎ.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Biodisponibilitatea anagrelidei dupǎ administrare oralǎ este 70% conform datelor dintr-un studiu de
stabilitate masicǎ. La voluntarii sǎnǎtoşi nivelul timpului maxim plasmatic (T
max) se înregistreazǎ de la 1
pânǎ la 2 ore, timpul de înjumǎtǎţire este scurt (1 pânǎ la 2 ore). Anagrelida are un volum mare de distribuţie
(120 l/kg), distribuţia în diferite compartimente este necunoscutǎ, cum este şi legarea de proteinele
plasmatice. Anagrelida este intens metabolizatǎ, rezultǎ cel puţin 4 metaboliţi. Dupǎ administrarea
anagrelidei cu
14C marcat, 75% din substanţa radioactivǎ este excretatǎ în 6 zile prin urinǎ , 10% prin fecale.
8
In experienţa clinicǎ la pacienţi cu perioadǎ de post înainte de administrare sau farǎ post aratǎ cǎ nu existǎ efect
al alimentelor asupra eficacitǎţii anagrelidei.
Acumularea de anagrelidǎ nu ar trebui să apară dupǎ administrari îndelungate datoritǎ timpului de
înjumǎtǎţire scurt. Aceastǎ ipotezǎ este susţinutǎ de experienţa clinicǎ: dupǎ întreruperea tratamentului
numǎrul trombocitelor revine la nivelul pre-terapie în 4 pânǎ la 8 zile.
Conform cu evidenţele publicate expunerea la anagrelidǎ este de 8 ori mai mare la pacienţii cu disfuncţii
hepatice moderate. Nu există date despre utilizarea anagrelidei la pacienţi vârstnici şi la pacienţi cu disfuncţii
hepatice severe.
Când se foloseşte anagrelida la aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie mai ales la începutul
tratamentului (vezi 4.4 Atenţionǎri şi precauţii speciale).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii experimentale la diferite specii incluzând şoareci, şobolani, câini şi maimuţe au fost fǎcute pentru a
evalua toxicitatea acutǎ şi cronicǎ. Totuşi, deoarece efectul de reducere a numǎrului de trombocite al
anagrelidei nu poate fi reprodus în experimente animale din cauza lipsei metabolismului insuficient al
substaţei active, rezultatele studiilor au valoare limitatǎ pentru a interpreta siguranţa anagrelidei. Anagrelida
este folositǎ la oameni de peste 15 ani, nu existǎ nici un r a p ort care sǎ descrie o potenţialǎ
cancerogenitate, în particular nici un caz de leucemogenicitate. Un efect teratogenic nu a fost exclus
pânǎ în prezent.
Toxicitate după doză unică: Doze non-letale de 2500 mg/kg, 1500 şi 200 mg/kg au fost administrate la
şoareci, şobolani şi maimuţe.
Toxicitate după doze multiple: Au fost generate date privind expunerea timp îndelungat a diferitelor specii
(şobolan, câine şi maimuţǎ) pentru perioade pânǎ la 1 an. Nu existǎ nici un studiu disponibil în ceea ce
priveşte cancerogenitatea.
Potenţialul mutagenic şi cancerogenic: anagrelida nu a demonstrat a avea potenţial mutagenic în 3
experimente in vitro şi in vivo. Semnificaţia acestor rezultate este neclarǎ, pentru cǎ la oameni pot
apǎrea alţi metaboliţi în comparaţie cu aceste teste standard cu activare metabolicǎ.
Nu existǎ nici un studiu pe perioadǎ lungǎ în ceea ce priveşte cancerogenitatea.
Toxicitate asupra reproducerii: studii pentru potenţialul teratogenic şi non-teratogenic au fost fǎcute la
şobolani. Au fost fǎcute studii de segment I la şobolani, studii de segment II la şobolani şi şoareci şi studii
de segment III. Nu existǎ nici o dovadǎ pentru teratogenicitate. In studiu de segment I au fost observate o
creştere dozǎ-dependentǎ în resorbţia prematurǎ, o perioadǎ prelungitǎ de gestaţie, o scǎdere a seriei de
pui nǎscuţi de aceeaşi mamǎ şi o reducere a indexului de supravieţuire. In segmentul III o creştere a
mortalitǎţii şi o reducere a indexului de supravieţuire a fost observatǎ în prima sǎptǎmânǎ de lactaţie.
Deoarece anagrelida exercitǎ un efect specific speciei la oameni, date despre toxicitatea asupra reproducerii la
şobolani sunt de o valoare limitatǎ. Cu toate acestea anagrelida este contraindicatǎ în sarcinǎ (vezi pct. 4.6
Sarcina şi alǎptarea).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Continutul capsulei
Lactozǎ monohidrat
Povidonǎ
Crospovidonǎ
Celulozǎ microcristalinǎ
Stearat de magneziu
9
Capsula
Dioxid de titan (E 171)
Indigo carmin (E 132)
Gelatinǎ
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din polietilenǎ cu sistem de închidere securizat pentru copii, ce conţine 42 sau 100 capsule.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
AOP ORPHAN PHARMACEUTICALS AG,
Wilhelminestraße 91/II f, A-1160 Viena, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7585/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
