BIQUETAN 300 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Biquetan 50 mg comprimate cu eliberare prelungită
Biquetan 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
Biquetan 200 mg comprimate cu eliberare prelungită
Biquetan 300 mg comprimate cu eliberare prelungită
Biquetan 400 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Biquetan 50 mg comprimate cu eliberare prelungită conţine quetiapină 50 mg (sub formă de fumarat
de quetiapină).
Excipienți cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 14 mg per comprimat.
Biquetan 150 mg comprimate cu eliberare prelungită conţine quetiapină 150 mg (sub formă de
fumarat de quetiapină).
Excipienți cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 42 mg per comprimat.
Biquetan 200 mg comprimate cu eliberare prelungită conţine quetiapină 200 mg (sub formă de
fumarat de quetiapină).
Excipienți cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 56 mg per comprimat.
Biquetan 300 mg comprimate cu eliberare prelungită conţine quetiapină 300 mg (sub formă de
fumarat de quetiapină).
Excipienți cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 85 mg per comprimat.
Biquetan 400 mg comprimate cu eliberare prelungită conţine quetiapină 400 mg (sub formă de
fumarat de quetiapină).
Excipienți cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 113 mg per comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
50 mg: Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametru de 7,1 mm
și grosime de 3,2 mm, marcate cu ”50” pe una dintre fețe.
150 mg: Comprimate oblonge, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu lungime de 13,6
mm, lăţime de 6,6mm și grosime de 4,2 mm, marcate cu ”150” pe una dintre fețe.
2
200 mg: Comprimate oblonge, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu lungime de 15,2
mm, lăţime de 7,7mm și grosime de 4,8 mm, marcate cu ”200” pe una dintre fețe.
300 mg: Comprimate oblonge, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu lungime de 18,2
mm, lăţime de 8,2mm și grosime de 5,4 mm, marcate cu ”300” pe una dintre fețe.
400 mg: Comprimate ovale, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu lungime de 20,7 mm,
lăţime de 10,2mm și grosime de 6,3 mm, marcate cu ”400” pe una dintre fețe.
4. DATE
CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Biquetan este indicat pentru
tratamentul schizofreniei.
tratamentul tulburării bipolare :
- pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe asociate tulburării
bipolare
- pentru tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea bipolară.
- pentru prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive, la pacienţii cu
tulburare bipolară, care au răspuns iniţial la tratamentul cu quetiapină.
tratamentul adjuvant al episoadelor depresive majore la pacienţii cu tulburare depresivă majoră
(TDM), care au avut un răspuns sub optim la monoterapia cu antidepresiv (vezi pct. 5.1). Înainte
de începerea tratamentului, medicii trebuie să ia în considerare profilul de siguranţă al quetiapinei
(vezi pct. 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pentru fiecare indicaţie există scheme diferite de dozaj. Prin urmare, trebuie să va asiguraţi că pacienţii
au primit informaţii clare, cu privire la dozele adecvate pentru afecţiunea lor.
Adulţi
Pentru tratamentul schizofreniei şi al episoadelor maniacale moderate până la severe asociate
tulburărilor bipolare
Biquetan trebuie administrat cu cel puţin o oră înainte de masă. Doza zilnică la începutul tratamentului
este de 300 mg în Ziua 1 şi 600 mg în Ziua 2. Doza zilnică recomandată este de 600 mg, cu toate
acestea, dacă este justificată clinic, doza poate fi crescută la 800 mg pe zi. Doza trebuie ajustată în
intervalul de dozaj eficient între 400 mg şi 800 mg pe zi, în funcţie de răspunsul clinic şi de
tolerabilitatea pacientului. Pentru tratamentul de întreţinere în schizofrenie, nu este necesară ajustarea
dozei.
Pentru tratamentul episoadelor depresive majore asociate tulburărilor bipolare
Biquetan trebuie administrat înainte de culcare. Doza zilnică totală pentru primele patru zile de
tratament este de 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg (Ziua 3) şi 300 mg (Ziua 4). Doza zilnică
recomandată este de 300 mg. În studiile clinice, nu a fost observat nici un beneficiu suplimentar în
grupul tratat cu 600 mg, comparativ cu grupul tratat cu 300 mg (vezi pct. 5.1). Cazuri individuale pot
prezenta beneficii terapeutice la o doză de 600 mg. Dozele mai mari de 300 mg trebuie iniţiate de către
medicii cu experienţă în tratarea tulburării bipolare. Studiile clinice au indicat că la anumiți pacienţi, la
care există o îngrijorare privind toleranţa, trebuie să se ia în considerare scăderea dozei până la un
minim de 200 mg quetiapină.
Pentru prevenirea recidivei în boala bipolară
3
Pentru prevenirea recidivei episoadelor maniacale, depresive şi mixte în tulburarea bipolară, pacienţii
care au răspuns la tratamentul cu Biquetan pentru tratamentul acut al tulburării bipolare ar trebui să
continue tratamentul cu aceeaşi doză de Biquetan administrată înainte de culcare. Doza de Biquetan
poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui pacient, în intervalul 300
până la 800 mg/zi. Este important ca pentru tratamentul de întreţinere să fie utilizată doza minimă
eficientă.
Pentru tratamentul adjuvant al episoadelor depresive majore în TDM:
Biquetan trebuie administrat înainte de culcare. Doza zilnică de la începutul tratamentului este de 50
mg în Ziua 1 şi 2, şi 150 mg în Ziua 3 şi 4.Efectul antidepresiv a fost observat la doze de 150 şi 300
mg/zi în studiile pe termen scurt ca tratament adjuvant (cu amitriptilină, bupropion, citalopram,
duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină şi venlafaxină - a se vedea pct. 5.1) şi la
doze de 50 mg/zi în studiile cu monoterapie pe termen scurt.
Există un risc crescut de evenimente adverse la doze mari. Prin urmare, medicii ar trebui să se asigure
că este utilizată cea mai mică doză eficientă pentru tratament, începând cu 50 mg/zi. Necesitatea de a
creşte doza la 150-300 mg/zi trebuie să se bazeze pe evaluarea fiecărui pacient.
Schimbarea tratamentului de la quetiapină comprimate cu eliberare imediată:
Pentru un dozaj mai convenabil, pacienţilor care sunt în prezent trataţi cu doze divizate de quetiapină
comprimate cu eliberare imediată, li se poate schimba tratamentul cu Biquetan comprimate cu
eliberare prelungită, la doza zilnică totală echivalentă, administrată o dată pe zi.
Poate fi necesară ajustarea individuală a dozei.
Vârstnici
Similar altor antipsihotice şi antidepresive, se recomandă prudenţă la administrarea Biquetan
comprimate cu eliberare prelungită la vârstnici, în special în timpul perioadei iniţiale de stabilire a
dozei. Poate fi necesar ca ajustarea treptată a dozei să se facă mai lent, iar doza terapeutică zilnică să
fie mai mică decât cea utilizată la pacienţii mai tineri.. Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a
fost redus cu 30-50% la pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii mai tineri. Pacienţii vârstnici
trebuie să înceapă cu doze de 50 mg/zi. Doza poate fi crescută în trepte de 50 mg/zi până la o doză
eficientă, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui pacient.
La pacienţii vârstnici cu episoade depresive majore în TDM, administrarea trebuie să înceapă cu o
doză de50 mg/zi în zilele 1-3, crescând doza la 100 mg/zi în Ziua 4 şi 150 mg/zi în Ziua 8. Trebuie
utilizată cea mai mică doză eficientă, începând cu 50 mg/zi. În funcţie de evaluarea fiecărui pacient, în
cazul în care este necesară creşterea dozei la 300 mg/zi, aceasta nu trebuie să se facă înainte de ziua 22
de tratament.
Nu a fost evaluată eficienţa şi siguranţa la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani cu episoade depresive în
cadrul afecţiunii bipolare.
Copii şi adolescenţi
Biquetan comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandat copiilor şi adolescenţilor cu vârsta
sub 18 ani din cauza lipsei datelor privind siguranţa administrării acestui medicament la această grupă
de vârstă. Datele existente din studiile clinice placebo contro
late sunt prezentate în secţiunile 4.4, 4.8,
5.1 şi 5.2.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţa hepatică
Quetiapina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Prin urmare, Biquetan trebuie utilizat
cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută, în special în timpul perioadei iniţiale a
tratamentului. Pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută trebuie să inițieze tratamentul cu 50 mg
quetiapină pe zi. Doza trebuie crescută zilnic în trepte de 50 mg până se obţine o doză eficace, în
funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea individuală a pacientului.
4
Mod de administrare
Biquetan trebuie administrat o dată pe zi, fără alimente. Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi nu
trebuie divizate, mestecate sau zdrobite.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Este contraindicată administrarea concomitentă de inhibitori ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450,
cum sunt inhibitorii de protează HIV, medicamente antimicotice azolice, eritromicină, claritromicină
şi nefazodonă (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deoarece Biquetan este folosit pentru mai multe indicaţii, profilul de siguranţă trebuie luat în
considerare ţinând cont de diagnosticul individual al pacientului şi de doza care urmează a fi
administrată.
Pe termen lung eficienţa şi siguranţa ca terapie adjuvantă la pacienţii cu TDM nu a fost evaluată,
însă pe termen lung, eficienţa şi siguranţa a fost evaluată la pacienţii adulţi în monoterapie (vezi pct.
5.1).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta între 10 şi 17 ani)
Quetiapina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită
lipsei de date privind utilizarea la această grupă de vârstă. Studiile clinice cu quetiapină au arătat că,
în plus faţă de profilul de siguranţă cunoscut identificat la adulţi (vezi pct. 4.8), anumite reacții
adverse au apărut cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii (creşterea
apetitului alimentar, creşteri ale prolactinemiei, vărsături, rinită și sincopă) sau pot avea implicații
diferite la copii față de adulți (simptomele extrapiramidale), iar unul din efectele identificate nu a fost
observat la adulţi (creşteri ale tensiunii arteriale). Au fost observate, de asemenea, modificări ale
testelor funcţiei tiroidiene la copii şi adolescenţi.
În plus, implicaţiile cu privire la siguranţă utilizării pe termen lung a tratamentului cu quetiapină în
ceea ce priveşte creşterea şi maturizarea nu au fost studiate pe o perioadă mai lungă de 26 de
săptămâni. Nu sunt cunoscute implicaţii pe termen lung pentru dezvoltarea cognitivă şi
comportamentală.
În studiile clinice placebo controlate la copii şi adolescenţi, quetiapina a fost asociată cu o incidenţă
crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu placebo la pacienţii trataţi pentru
schizofrenie, manie și depresie în cadrul tulburării bipolare (vezi pct. 4.8).
Suicid/ideaţie suicidară sau înrăutăţirea stării clinice:
Depresia este asociată cu un risc crescut de ideaţie suicidară, de autovătamare şi suicid (evenimente
legate de suicid). Acest risc persistă până la apariţia unei remisiuni semnificative. Deoarece
ameliorarea poate să nu apară în timpul primelor câteva săptămâni sau mai mult de tratament,
pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări. Experienţa clinică
generală demonstrează că riscul de suicid poate creşte în stadiile iniţiale ale recuperării.
În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după
întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru boala
tratată.
Alte afecţiuni psihiatrice pentru care quetiapina este utilizată pot fi, de asemenea, asociate cu un risc
crescut de apariţie a evenimentelor legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot fi comorbidităţi ale
episoadelor depresive majore.
5
Aşadar, aceleaşi precauţii, similare tratamentului pacienţilor cu episoade depresive majore, ar trebui să
fie respectate în cazul tratamentului pacienţilor cu alte afecţiuni psihiatrice.
Pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid, sau cei care prezintă un grad semnificativ de
ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului sunt cunoscuţi pentru riscul mai mare de a avea
gânduri suicidare sau tentative de suicid şi trebuie să beneficieze de o monitorizare atentă în timpul
tratamentului. O metaanaliză a studiilor clinice placebo controlate asupra medicamentelor
antidepresive la pacienţii adulţi cu tulburări psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar
în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţii cu vârsta mai mică de 25
de ani.
Supravegherea atentă a pacienţilor şi în special a celor cu risc crescut ar trebui să însoţească
tratamentul în special în etapele incipiente ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi
persoanele care îngrijesc pacienţii) ar trebui să fie avertizaţi cu privire la necesitatea de a urmări
orice agravare a stării clinice, comportament sau ideaţie suicidară şi modificări neobişnuite ale
comportamentului şi să solicite imediat asistenţă medicală în cazul apariţiei acestor simptome.
În studiile clinice pe termen scurt placebo controlate, a fost observat la pacienţii cu episoade
depresive majore în tulburarea bipolară, un risc crescut de evenimente legate de suicid la pacienţii
adulţi tineri (cu vârste sub 25 de ani), care au fost trataţi cu quetiapină, comparativ cu cei trataţi cu
placebo (3,0% faţă de 0%, respectiv). În studiile clinice, la pacienţii cu TMD incidenţa
evenimentelor legate de suicid observate la pacienţii adulţi tineri (cu vârste sub 25 de ani) a fost de
2,1% (3 / 144) pentru quetiapină şi 1,3% (1 / 75) pentru placebo.
Risc metabolic
Luând în considerare riscul de agravare a profilului metabolic, inclusiv modificări ponderale,
modificări ale valorilor glicemiei (vezi hiperglicemia) şi ale concentraţiilor lipidelor observate în
studiile clinice, parametrii metabolici ai pacientului trebuie evaluaţi la inițierea tratamentului iar
modificările acestor parametri trebuie controlate regulat în timpul tratamentului. Deteriorarea acestor
parametri trebuie controlată corespunzător din punct de vedere clinic (vezi pct 4.8).
Simptome extrapiramidale:
În studiile clinice placebo controlate la pacienţii adulţi, quetiapina a fost asociată cu o incidenţă
crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu placebo la pacienţii trataţi pentru
episoade depresive majore în cadrul tulburării bipolare şi în cadrul tulburării depresive majore (vezi
pct. 4.8 şi 5.1).
Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de nelinişte
subiectiv neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de
incapacitatea de a rămâne aşezat sau nemişcat. Acest lucru este cel mai probabil să apară în primele
câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate fi
dăunătoare.
Diskinezie tardivă:
Dacă apar semne şi simptome ale diskineziei tardive, scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu
quetiapină ar trebui luate în considerare. Simptomele de diskinezie tardivă se pot agrava sau apar
chiar după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Somnolenţă şi ameţeli:
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu somnolenţă şi simptome asociate, precum sedarea (vezi
pct. 4.8). În studiile clinice referitoare la tratamentul pacienţilor cu depresie bipolară şi tulburare
depresivă majoră, debutul a fost de obicei în primele 3 zile de tratament şi a fost predominant de
intensitate uşoară până la moderată. Pacienţii care se confruntă cu somnolenţă de intensitate severă
pot necesita monitorizarea mai frecventă pentru minim 2 săptămâni de la debutul somnolenţei, sau
până la ameliorarea simptomelor când întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare.
6
Hipotensiune arterială ortostatică
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli conexe (vezi
pct. 4.8), care, ca şi episoadele de somnolenţă, au debutat de obicei în timpul perioadei iniţiale de
administrare a dozei de quetiapină. Acest lucru ar putea creşte riscul de rănire accidentală (căderi), în
special la vârstnici. Prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie prudenţi până când se obişnuiesc cu
potenţialele efectele ale medicamentului.
Quetiapina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu boli cardiovasculare cunoscute, boli
cerebrovasculare, sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. Dacă se întâmplă acest
lucru, trebuie fie luată în considerare scăderea dozei sau creșterea mai treptată a acesteia, în special la
pacienţii cu boli cardiovasculare..
Convulsii:
În studiile clinice controlate nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la
pacienţii trataţi cu quetiapină sau placebo. Nu sunt disponibile informaţii referitoare la incidenţa
convulsiilor la pacienţii cu antecedente de tulburări convulsive. Similar altor antipsihotice, se
recomandă prudenţă în cazul tratamentului administrat pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi
pct. 4.8).
Sindromul neuroleptic malign:
Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu tratamentul antipsihotic, inclusiv cu quetiapină (vezi
pct. 4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, alterarea stării mentale, rigiditate musculară,
instabilitate vegetativă şi creşterea valorilor creatin-fosfokinazei. Într-un astfel de caz, tratamentul cu
quetiapină trebuie întrerupt şi administrat un tratament medical adecvat.
Neutropenie severă și agranulocitoză:
Neutropenia severă (numărul neutrofilelor < 0,5 X 10
9/l) a fost raportată în studiile clinice efectuate
cu quetiapină. Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut la un interval de câteva luni de
la începerea tratamentului cu quetiapină. Nu a existat o legătură evidentă cu doza administrată. În
perioada de după punerea pe piaţă, unele cazuri au fost fatale. Factorii de risc posibili pentru
neutropenie includ numărul mic de leucocite (LEU) preexistent şi antecedentele de neutropenie
indusă de medicamente.
Cu toate acestea, unele cazuri au apărut la apcienți fără factori de risc preexistenți. Administrarea
quetiapinei trebuie întreruptă la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 X 10
9/l. Pacienţii trebuie
ţinuţi sub observaţie pentru decelarea semnelor şi simptomelor de infecţie, iar numărul de neutrofile
trebuie monitorizat (până când numărul de neutrofile depăşeşte 1,5 X 10
9/l) (vezi pct. 5.1).
Neutropenia ar trebui luată în considerare la pacienţii cu infecţii sau febră, în special în absenţa
factorilor de risc evidenţi, şi ar trebui tratată adecvat din punct de vedere clinic.
Pacienţii ar trebui sfătuiţi sa raporteze imediat apariţia de semne şi simptome sugestive pentru
agranulocitoză sau infecţie (febră, slăbiciune, letargie, durere în gât) apărute oricând în timpul
tratamentului cu quetiapină. Acestor pacienţi ar trebui să li se dozeze prompt numărul de leucocite
(LEU) şi numărul absolut de neutrofile (NAN), în special în absenţa factorilor de risc.
Interacţiuni:
Vezi şi pct. 4.5.
Utilizarea concomitentă a quetiapinei cu un inductor puternic al enzimelor hepatice cum sunt
carbamazepina sau fenitoina, scade semnificativ concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, care poate
influenţa eficacitatea tratamentului cu quetiapină. La pacienţii la care se administrează un inductor al
enzimelor hepatice, tratamentul cu quetiapină trebuie început doar dacă medicul consideră că
avantajele tratamentului cu quetiapină depăşesc riscurile întreruperii administrării inductorului
enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a dozei inductorului enzimatic hepatic să se
facă treptat, şi dacă este necesar, acest medicament poate fi înlocuit cu un non-inductor enzimatic
7
hepatic (de exemplu valproatul de sodiu).
Greutate corporală:
Creşterea ponderală a fost raportată la pacienţii care au fost trataţi cu quetiapină, şi ar trebui să fie
monitorizată şi tratată adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile pentru
tratamentul afecţiunilor psihiatrice (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Hiperglicemie:
Hiperglicemia şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat, asociate ocazional cu cetoacidoză sau
comă, s-a raportat rar, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, a fost raportată o
creştere ponderală anterioară, care poate fi un factor predispozant. Se recomandă monitorizarea
clinică adecvată, în conformitate cu ghidurile pentru tratamentul afecţiunilor psihiatrice. Pacienţii
trataţi cu orice tip de medicament antipsihotic, inclusiv quetiapina, ar trebui să fie monitorizaţi
pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi
slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie
monitorizaţi regulat în ceea ce priveşte modificarea valorilor glicemice. Greutatea trebuie
monitorizată în mod regulat.
Profilul lipidic
Creşteri ale valorilor trigliceridelor, LDL şi ale colesterolului total, şi scăderi ale valorilor
colesterolului HDL au fost observate în studiile clinice cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Modificările
profilului lipidic trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.
Prelungirea intervalului QT
În studiile clinice şi în cazul utilizării conform RCP, quetiapina nu a fost asociată cu prelungire
persistentă absolută a intervalului QT. După punerea pe piaţă, s-a observat o prelungire a intervalului
QT la doze terapeutice de quetiapină (vezi pct 4.8) şi în caz de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor
antipsihotice, se recomandă prudenţă în prescrierea quetiapinei la pacienţii cu boli cardiovasculare
sau antecedente de prelungire a intervalului QT. Se recomandă de asemenea prudenţă în prescrierea
quetiapinei în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT şi în administrare
concomitentă cu alte neuroleptice, în special la vârstnici, pacienţi cu sindrom de QT prelungit
congenital, insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie
(vezi pct. 4.5).
Cardiomiopatie și miocardită
În studiile clinice și în perioada de după punerea pe piață au fost raportate cazuri de cardiomiopatie și
miocardită, cu toate acestea, nu a fost stabilită o relație de cauzalitate cu utilizarea quetiapinei.
Tratamentul cu quetiapină trebuie reevaluat la pacienții suspecți de cardiomiopatie sau miocardită.
Sindromul de întrerupere
Simptome acute de întrerupere a tratamentului cum sunt insomnia, greaţa, cefaleea, diareea,
vărsăturile, ameţelile și iritabilitatea au fost descrise după întreruperea bruscă a quetiapinei. Se
recomandă oprirea tratamentului prin reducerea treptată a dozei timp de una pînă la două săptămâni
(vezi pct. 4.8).
Vârstnici cu psihoză din cadrul demenţei
Quetiapina nu este autorizată pentru tratamentul psihozei din cadrul demenţei.
Studii clinice randomizate, placebo-controlate au pus în evidenţă la pacienţii cu demenţă creşterea de
aproximativ 3 ori a riscului apariţiei evenimentelor adverse cerebrovasculare în cazul tratamentului cu
unele antipsihotice atipice. Nu se cunoaşte mecanismul acestui risc crescut. Un risc crescut nu poate
fi exclus nici în cazul altor antipsihotice şi nici pentru alte grupe de pacienţi. Quetiapina trebuie
administrată cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc pentru accidentul vascular cerebral.
În cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s-a raportat o creştere
8
a riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză asociată demenţei, comparativ cu placebo. Cu
toate acestea, în două studii efectuate cu quetiapină, controlate cu placebo, cu durata de 10
săptămâni, la acelaşi grup de pacienţi (n=710; vârsta medie: 83 ani; intervalul: 56-99 ani), rata
mortalităţii la pacienţii trataţi cu quetiapină a fost de 5,5% comparativ cu 3,2% în grupul cu placebo.
În cadrul acestor studii, pacienţii au decedat din cauze variate specifice acestei grupe de vârstă.
Aceste date nu au stabilit o relaţie de cauzalitate între tratamentul cu quetiapină şi deces la pacienţii
vârstnici cu demenţă.
Disfagia
Au fost rapotate cazuri de disfagie în urma tratamentului cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Quetiapina
trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Constipație și obstrucție intestinală
Constipația reprezintă un factor de risc pentru obstrucția intestinală. Au fost raportate cazuri de
constipație și obstrucție intestinală în urma tratamentului cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Acestea includ
cazuri fatale, raportate la pacienți care prezintă un risc mai crescut de obstrucție intestinală, inclusiv
cei tratați concomitent cu mai multe medicamente care reduc motilitatea intestinală și/sau care ar
putea să nu raporteze simptome ale constipației. Pacienții cu obstrucție intestinală/ileus trebuie
controlați prin monitorizare atentă și măsuri de urgență.
Tromboembolism venos (TEV)
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) la administrarea de medicamente
antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice prezintă adesea factori de risc
dobândiţi pentru TEV, toţi factorii de risc pentru TEV trebuie identificaţi înainte şi în timpul
tratamentului cu quetiapină şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Pancreatită
Pancreatita a fost raportată în studiile clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă. Din
rapoartele primite după punerea pe piaţă, deşi nu toate cazurile au fost afectate de factori de risc,
mulţi pacienţi au prezentat factori cunoscuţi a fi asociaţi cu pancreatita, cum sunt nivelul crescut de
trigliceride (vezi pct. 4.4), calculii biliari şi consumul de alcool.
Utilizarea improprie și abuzul
Au fost raportate cazuri de utilizare improprie și abuz. Ar putea fi necesară precauție atunci când se
prescrie quetiapină la pacienții cu antecedente de abuz de alcool sau de droguri.
Informaţii suplimentare
Există date limitate privind administrarea quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în
tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe; cu toate acestea, asocierea a fost bine
tolerată (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele clinice au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna a 3-a de
tratament.
Lactoză
Biquetan comprimate cu eliberare prelungită conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactazăsau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie
să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Având în vedere efectele principale ale quetiapinei asupra sistemului nervos central, quetiapina trebuie
administrată cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivelul sistemului nervos
central şi cu alcoolul etilic.
9
Izoenzima 3A4 a citocromulului P450 (CYP) este responsabilă în principal pentru metabolizarea
quetiapinei, mediată prin intermediul citocromului P450. Într-un studiu de interacţiune efectuat la
voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de quetiapină (în doză de 25 mg) cu ketoconazol, un
inhibitor CYP3A4, a determinat o creştere a ASC a quetiapinei de 5 până la 8 ori. Având în vedere
acest lucru, utilizarea concomitentă a quetiapinei cu inhibitorii CYP3A4 este contraindicată. De
asemenea, nu se recomandă consumarea sucului de grepfrut în timpul tratamentului cu quetiapină.
Într-un studiu cu administrare de doze repetate la pacienţi, efectuat pentru evaluarea farmacocineticii
quetiapinei administrate înainte şi în timpul tratamentului cu carbamazepină (un inductor cunoscut al
enzimelor hepatice), utilizarea concomitentă de carbamazepină a crescut semnificativ clearance-ul
quetiapinei. Această creştere a clearance-ului a scăzut expunerea sistemică la quetiapină (măsurată
prin ASC) până la o medie de 13% din expunerea observată în timpul administrării de quetiapină, în
monoterapie; cu toate acestea, la unii pacienţi s-a observat un efect mai puternic. Ca o consecinţă a
acestei interacţiuni, poate apărea scăderea concentraţiilor plasmatice de quetiapină, care ar putea afecta
eficacitatea tratamentului cu quetiapina. Administrarea concomitentă de quetiapină şi fenitoină (un alt
inductor al enzimelor microzomale) a determinat o creştere marcată a clearance-ului quetiapinei, cu
aproximativ 450%. La pacienţii cărora li se administrează un inductor al enzimelor hepatice,
tratamentul cu quetiapină trebuie inițiat doar dacă medicul consideră că beneficiile administrării
quetiapinei depăşesc riscurile întreruperii utilizării inductorului enzimelor hepatice. Este important ca
orice modificare a dozei inductorului să se facă treptat şi, dacă este necesar, acesta să fie înlocuit cu un
non-inductor (de exemplu valproat de sodiu) (vezi pct. 4.4).
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost semnificativ influenţată de administrarea concomitentă a
antidepresivelor imipramină (un inhibitor cunoscut al CYP 2D6) sau fluoxetină (un inhibitor cunoscut
al CYP 3A4 şi CYP 2D6).
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost semnificativ modificată prin administrarea concomitentă a
antipsihoticelor risperidonă sau haloperidol. Administrarea concomitentă de quetiapină şi tioridazină a
determinat o creştere a clearance-ului quetiapinei cu aproximativ 70%.
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată de administrarea concomitentă de cimetidină.
Farmacocinetica litiului nu a fost modificată de administrarea concomitentă de quetiapină.
În cadrul unui studiu randomizat cu durata de 6 săptămâni efectuat cu litiu și quetiapină comparativ cu
placebo și quetiapină la pacienţii cu manie acută, a fost observată o incidență mai mare a simptomelor
extrapiramidale (în special tremuratul), a somnolenței și a creșterii în greutate la grupul cu litiu
adjuvant față de grupul cu placebo ca adjuvant (vezi pct. 5.1).
Farmacocinetica valproatului de sodiu şi farmacocinetica quetiapinei nu au fost modificate într-o
măsură care să aibă relevanţă clinică, atunci când acestea au fost administrate concomitent. Un studiu
retrospectiv efectuat la copii și adolescenți tratați cu valproat, quetiapină sau cu ambele, a demonstrat
o incidență mai mare a leucopeniei și neutropeniei la grupul tratat cu combinația de medicamente,
comparativ cu cele tratate în monoterapie.
Nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune cu medicamente utilizate în mod obişnuit în boli
cardiovasculare.
Este necesară prudenţă atunci când quetiapina este utilizată concomitent cu medicamente cunoscute că
determină dezechilibru electrolitic sau prelungire a intervalului QT.
La pacienţii care au utilizat quetiapină s-au raportat rezultate fals-pozitive ale testelor pentru metadonă
şi antidepresive triciclice efectuate prin metode imuno-enzimatice. Se recomandă confirmarea
rezultatelor contestabile ale metodelor imuno-enzimatice printr-o tehnică cromatografică adecvată.
10
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Cantitatea moderată de date publicate privind sarcinile expuse la quetiapină (adică între 300 și 1000 de
sarcini duse la termen), inclusiv raportări individuale și unele studii observaționale, nu a sugerat un
risc crescut de apariție de malformații în urma tratamentului. Totuși, pe baza datelor disponibile, nu
poate fi trasă o concluzie clară. Studiile la animale au demonstrat toxicitatea asupra funcției de
reproducere (vezi pct. 5.3). Din această cauză, quetiapina trebuie utilizată în timpul sarcinii doar dacă
beneficiile justifică riscurile potențiale.
Al treilea trimestru de sarcină
Nou-născuţii expuşi la antipsihotice (incluzând şi quetiapina) pe parcursul trimestrului al treilea de
sarcina prezintă riscul apariţiei reacţiilor adverse incluzând simptome extrapiramidale/sau simtomele
sindromului de întrerupere care pot fi variabile ca severitate şi durată, după naştere. Există raportări de
simptome precum agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări
legate de hrănire. În consecinţă, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu deosebită atenţie.
Alăptarea
Pe baza datelor limitate provenind din rapoartele publicate privind excreţia quetiapine în laptele uman,
pentru dozele terapeutice, excreţia quetiapinei pare a fi inconsistentă. Având în vedere lipsa unor date
cocludente, ținând cont de beneficiile alătării pentru copil și de cele ale tratamentului pentru mamă,
trebuie luată o decizie privind fie întreruperea alăptării, fie întreruperea tratamentului cu quetiapină.
Fertilitatea
Efectele quetiapinei asupra fertilității la om nu au fost studiate. La șobolani au fost obnservate efecte
legate de valori crescute ale prolactinei, dar acestea nu sunt relevante direct pentru oameni (vezi pct.
5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere efectele sale principale asupra sistemului nervos central, quetiapina poate interfera cu
activităţile care necesită stare de vigilenţă. De aceea, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule
sau să nu folosească utilaje până când nu se cunoaşte sensibilitatea individuală la administrarea de
quetiapină.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate (>10%) reacţii adverse (RA) la quetiapină sunt somnolenţa, cefaleea,
ameţelile, xerostomia, simptome ale sindromului de întrerupere, creșterea valorilor trigliceridelor
serice, creșterea valorilor colesterolului total (mai ales ale colesterolului LDL), scăderea valorilor
colesterolului HDL, creșterea ponderală, scăderea valorilor hemoglobinei și simptomele
extrapiramidale.
Frecvenţele RA asociate cu tratamentul cu quetiapină sunt prezentate în tabelul de mai jos, conform
formatului recomandat de Consiliul pentru Organizaţiile Internaţionale ale Ştiinţelor Medicale (Grupul
de lucru CIOMS III; 1995).
Tabel 1 Reacții adverse asociate cu tratamentul cu quetiapină
Frecvenţele reacţiilor adverse sunt prezentate, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (1/10000, <1/1000),
foarte rare (<1/10000) și cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor
disponibile).
11
Clasificare pe
sisteme şi organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte
rare Cu
frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Scăderea
valorilor
hemoglobinei
22 Leucopenie
28
eozinofilie27 Trombocitopenie,
anemie Agranulocito
ză26 Neutropenie
1
Tulburări ale
sistemului imunitar
Hipersensibilitate
(incluzând reacții
alergice cutanate) Reacţie
anafilactică
5
Tulburări
endocrine Hiperprolactinemie1
5
,
scăderi ale
concentației T4
24
total,scăderi ale
concentrației T424
liber, scăderi ale
concentației T324
total, creșteri ale
concentrației TSH24 Scăderi în
concentrația T3
liber
24,
hipotiroidism21 Secreţia
inadecvată
a
hormonului
antidiuretic
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Apetit crescut, Hiponatriemie19
diabet zaharat1,5 Sindrom
metabolic29 Agravarea
diabetului
preexistent
Tulburări psihice Vise anormale şi
coşmaruri, ideație
suicidală și
comportament
suicidar
20 Somnambuli
sm și reacții
legate de
acesta, cum
ar fi vorbitul
în somn și
tulburări de
alimentație
în somn
Tulburări ale
sistemului nervos Ameţeli4,16,
somnolenţă2,16,
cefalee,
simptome
extrapiramidal
e
1, 21 Dizartrie Convulsii
epileptice
1,
sindromul
picioarelor
neliniştite,
diskinezie
tardivă
1,5 ,
sincopă4, 16
Tulburări cardiace Tahicardie4
Palpitații23Bradicardie32
Tulburări oculare Vedere înceţoşată
Tulburări vasculare Hipotensiune
arterială ortostatică4,
16
Trombo-
embolism
venos
1
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee23 Rinită
12
Tuburări
gastro−intestinale Xerostomie Constipaţie,
dispepsie,
vărsături
25 Disfagie
7 Pancreatită1,
obstrucție
intestinală/ile
us
Tulburări
hepatobiliare Icter5
Hepatită
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Angioedem5, Sindrom
Stevens-
Johnson
5 Necroliză
epidermică
toxică,
eritem
multiform
Tulburări
musculoscheletice
şi ale tesutului
conjunctiv Rabdomioli
ză
Tulburări renale și
urinare Retenție urinară
Condiții în legătură
cu sarcina,
perioada
puerperală și
perinatală Sindrom de
întrerupere a
neonatal
31
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului Disfuncţie sexuală Priapism,
galactoree,
umflarea
sânilor,
tulburări ale
ciclului
menstrual
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Simptome de
întrerupere a
tratamentului
1,
9
Astenie uşoară,
edeme periferice,
iritabilitate, febră Sindrom
neuroleptic
malign
1,
hipotermie
Investigaţii
diagnostice Creşteri ale
concentraţiei
plasmatice a
trigliceridelor
10,30, creşteri
ale
concentraţiei
plasmatice a
colesterolului
total
(predominant
LDL-
colesterol)
11,30
scăderea HDL
colesterolului17
,30
, creştere
ponderală8,30 Creşteri ale
concentraţiei
plasmatice
transaminazelor(AL
T,AST)
3
scăderea numărului
de neutrofile,
creșterea glicemiei
la valori
hiperglicemice
6, 30 Creșteri ale
valorilor gama-
GT3
scăderea
numărului de
trombocite
13
Prelungirea
intervalului QT
1,12,
18
Creştere a
concentraţiil
or plasmatice
ale
creatinfosfok
inazei
14
(1) Vezi pct. 4.4.
13
(2) Poate aparea somnolenţă, în special în timpul primelor două săptămâni de tratament şi, în general,
aceasta se rezolvă la continuarea administrării quetiapinei.
(3) Creşteri asimptomatice (de la normal până la de 3 ori valoarea normală, în orice moment) ale
concentraţiei plasmatice a transaminazelor hepatice (ALT, AST) sau ale concentraţiilor plasmatice ale
gama-GT au fost observate la unii pacienţi la care s-a administrat quetiapină. Aceste creşteri au fost,
de obicei, reversibile la continuarea tratamentului cu quetiapină.
(4) Similar altor antipsihotice cu activitate de blocare alfa
1-adrenergică, quetiapina poate să inducă
frecvent hipotensiune arterială ortostatică, asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la anumiţi pacienţi,
sincopă, în special în timpul perioadei iniţiale de creştere treptată a dozei (vezi pct. 4.4).
(5) Calcularea frecvenţei acestor reacţii adverse la medicament provine numai din datele obţinute
ulterior punerii pe piaţă, pentru quetiapina sub forma de comprimate cu eliberare imediată
(6) Glicemia în condiţii de repaus alimentar 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) sau glicemia postprandială
200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l), în cel puţin o situaţie.
(7) O creştere a incidenţei disfagiei la administrarea de quetiapină, comparativ cu placebo a fost
observată numai în studiile clinice în depresia din cadrul tulburării bipolare.
(8) Pe baza creşterii ponderale cu 7% faţă de valoarea bazală. Apare predominant în timpul primelor
săptămâni de tratament, la adulţi.
(9) Următoarele simptome de întrerupere au fost observate cel mai frecvent în studiile clinice cu
administrare în monoterapie, placebo controlate, care au evaluat simptomele de întrerupere: insomnie,
greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a scăzut semnificativ
după o săptămână de la întrerupere.
(10) Valori ale rigliceridelor ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (pacienţi cu vârsta > 18 ani) sau ≥ 150
mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (pacienţi cu vârsta < 18 ani), în cel puţin o situaţie.
(11) Valori ale colesterolului ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (pacienţi cu vârsta > 18 ani) sau ≥ 200
mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (pacienţi cu vârsta < 18 ani), în cel puţin o situaţie. O creştere a valorilor
LDL-colesterolului de ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l) a fost foarte frecvent observată. Variaţia medie la
pacienţii care au avut această creştere a fost 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).
(12) Vezi textul de mai jos.
(13) Obținerea unor valori ale trombocite ≤100 x 10
9/l, cel puţin o dată.
(14) Pe baza reacţiilor adverse raportate din studiile clinice, creşterea concentraţiilor plasmatice ale
creatin fosfokinazei nu a fost asociată cu sindromul neuroleptic malign.
(15) Valorile prolactinemiei (pacienţi cu vârsta > 18 ani): > 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) la bărbaţi; > 30
µg/l (> 1304,34 pmol/l) la femei, în orice moment.
(16) Poate determina căderi accidentale.
(17) Valori ale HDL colesterolului: < 40 mg/dl (1,025 mmol/L) la bărbaţi; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l)
la femei, în orice moment.
(18) Incidenţa pacienţilor care au o modificare a QTc de la < 450 msec la ≥ 450 msec cu o creştere
≥ 30 msec. În studiile cu quetiapină, placebo controlate, variaţia medie şi incidenţa pacienţilor care au
prezentat o modificare la valori semnificative clinic sunt similare între quetiapină şi placebo.
14
(19) Variaţie de la > 132 mmol/l la < 132 mmol/l, în în cel puţin o situaţie.
(20) Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în timpul fazei iniţiale de
tratament cu quetiapină sau la scurt timp de la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.1)
(21) Vezi pct. 5.1
(22) Scăderea valoarii hemoglobinei la < 13 g/dl (8.07 mmol/l) la bărbaţi, la < 12 g/dl (7.45 mmol/l) la
femei, în cel puţin o situaţie, a apărut la 11% din pacienţii trataţi cu quetiapină în toate studiile clinice,
incluzând extensiile deschise. Pentru aceşti pacienţi, media scăderii maxime a valorii hemoglobinei a
fost în orice moment –1.50 g/dl.
(23) Aceste raportări apar adesea cu ocazia diagnosticului de tahicardie, ameţeli, hipotensiune arterială
ortostatică, şi/sau afecţiuni de bază cardiace/respiratorii
(24) Pe baza modificărilor de la valorile normale iniţiale până la valorile semnificative din punct de
vedere clinic, în orice moment de după cel iniţial, în timpul tuturor studiilor clinice. Modificările T4
total, ale fracţiunii libere a T4, a T3 total sunt definite ca fiind de < 0.8 x valorile limită normale
(pmol/l) şi variaţia valorii TSH > 5 mIU/L, în orice moment.
(25) Pe baza incidenţei crescute a vărsăturilor la pacienţii vârstnici (≥ 65de ani).
(26) Pe baza modificărilor numărului de neutrofile de la ≥1.5 x 10
9/L la iniţierea tratamentului până la
1 x 10
9celule/L, în orice moment.
(28) Pe baza modificărilor de la valorile normale iniţiale până la valorile potenţial semnificative din
punct de vedere clinic, în orice moment de după cel iniţial, în timpul tuturor studiilor clinice.
Modificări ale numărului leucocitelor sunt definite ca ≤ 3 x 10
9celule/L, în orice moment.
(29) Pe baza reacţiilor adverse de tip sindrom metabolic din toate studiile clinice cu quetiapină.
(30) La unii pacienţi din studiile clinice, a fost observată o agravare a mai mult decât un factor
metabolic cum ar fi greutatea corporală, glicemia şi profilul lipidic (vezi secţiunea 4.4)
(31) Vezi pct. 4.6.
(32) Poate apărea la iniţierea tratamentului sau imediat după aceasta, şi poate fi asociat cu
hipotensiune şi/sau sincopă. Frecvenţa este bazată pe raportarea reacţiilor adverse de bradicardie şi a
evenimentelor asociate în toate studiile clinice cu quetiapină.
Cazuri de prelungire a intervalului QT, aritmie ventriculară, moarte subită neexplicabilă, stop cardiac
şi torsada vârfurilor au fost raportate la utilizarea neurolepticelor şi sunt considerate efecte de clasă.
Copii şi adolescenţi
Aceleaşi reacţii adverse descrise anterior la adulţi trebuie luate în considerare şi la copii şi adolescenţi.
Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse care au apărut cu o frecvenţă mai mare la copii şi
adolescenţi (cu vârsta între 10 – 17 ani) comparativ cu cele de la pacienţii adulţi, sau RA care nu au
fost identificate la pacienţii adulţi.
15
Tabel 2 Reacţii adverse asociate tratamentului cu quetiapină la copii sau adolescenți care au
apărut cu o frecvenţă mai mare decât la pacienţii adulţi sau care nu au fost identificate la adulţi
Frecvenţele reacţiilor adverse sunt prezentate, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100, 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) la bărbaţi; >
26 µg/l (> 1130,428 pmol/l) la femei în orice moment. Mai puţin de 1% dintre pacienţi au avut o
creştere până la o concentraţie a prolactinemiei > 100 µg/l.
(2) Pe baza modificărilor peste valorile prag semnificative clinic (adaptate după criteriile
Institutelor Naţionale de Sănătate) sau a creşterilor > 20 mm Hg pentru tensiunea arterială sistolică sau
> 10 mm Hg pentru tensiunea arterială diastolică în orice moment, în două studii clinice, placebo
controlate, efectuate la copii şi adolescenţi în tratamentul acut (3-6 săptămâni).
(3) Notă: frecvenţa este în concordanţă cu cea observată la adulţi, dar iritabilitatea poate fi
asociată cu implicaţii clinice diferite la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În general, semnele şi simptomele raportate au fost cele determinate de agravarea efectelor
farmacologice cunoscute ale substanţei active, adică somnolenţă şi sedare, tahicardie şi hipotensiune
arterială. Clasificare pe siteme
şi organe (CSO) Foarte frecvente Frecvente
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Apetit alimentar
crescut
Tulburări ale
sistemului nervos Sincopă
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Rinită
Tulburări
gastrointestinale Vărsături
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Iritabilitate3
Investigații Creşteri ale valorilor
prolactinei1,
Creşterea presiunii
sângelui
2
16
Supradozajul poate duce la prelungirea intervalului QT, convulsii, status epilepticus, rabdomioliză,
detresă respiratorie, retenţie urinară, confuzie, delir şi/sau agitaţie, comă și deces.
Pacienţii cu boală cardiovasculară severă preexistentă pot avea o creştere a riscului de apariţie a
efectelor supradozajului (vezi pct. 4.4).
Tratamentul supradozajului
Nu există antidot specific pentru quetiapină. În caz de semne severe, trebuie luată în considerare
posibilitatea implicării mai multor medicamente şi sunt recomandate măsuri de terapie intensivă,
incluzând eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, asigurarea unei oxigenări şi
ventilaţii adecvate şi monitorizarea şi susţinerea funcţiei aparatului cardiovascular.
Conform literaturii de specialitate, pacienții cu delirium și agitație și un sindrom anticolinergic clar pot
fi tratați cu fizostigmină, 1-2 mg (cu monitorizare continuă a ECG). Acesta nu este un tratament
standard recomandat din cauza efectelor negative potențiale ale fizostigminei asupra conducerii
cardiace. Fizostigmina poate fi utilizare în absența anomaliilor ECG. Nu utilizați fizostigmina în
prezența aritmiilor, a blocului cardiac de orice grad sau a prelungirii complexului QRS.
Deși prevenirea absorbţiei în caz de supradozaj nu a fost investigată, lavajul gastric poate fi indicat în
intoxicațiile severe și atunci când poate fi realizat la mai puțin de o oră de la ingerare. Poate fi luată în
considerare și administrarea de cărbune activat.
În cazurile de supradozaj cu quetiapină, hipotensiunea arterială refractară trebuie tratată prin măsuri
adecvate cum ar fi administrarea intravenoasă de fluide și/sau agenţi simpatomimetici. Adrenalina şi
dopamina trebuie evitate deoarece betastimularea adrenergică ar putea agrava hipotensiunea arterială
din blocada alfa adrenergica indusă de quetiapină.
Supravegherea şi monitorizarea medicală atentă trebuie continuate până când pacientul îşi revine.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antipsihotice; diazepine, oxayepine, tiazepine şi oxepine.
Codul ATC: N05AH04.
Mecanism de acţiune
Quetiapina este un medicament antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul plasmatic activ la om,
norquetiapină, interacţionează cu un spectru larg de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina şi
norquetiapina exercită o afinitate pentru receptorii serotoninergici cerebrali (5HT
2) şi receptorii
dopaminergici D
1 şi D2. Se consideră că această acţiune mixtă de antagonism faţă de receptori, cu
selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5HT
2, decât pentru receptorii dopaminergici
D
2, contribuie la proprietăţilor clinice antipsihotice ale quetiapinei cât şi la manifestării reduse a
simptomelor extrapiramidale, (SEP) comparativ cu antipsihoticele tipice. Suplimentar, norquetiapina
are afinitate mare pentru transportorul norepinefrinei (TNE). Quetiapina și norquetiapina nu au o
afinitate semnificativă pentru receptorii benzodiazepinici, dar o afinitate mare pentru receptorii
histaminergici şi adrenergici
1, o afinitate moderată pentru receptorii adrenergici 2 și o afinitate
moderată spre mare pentru mai mulți receptori muscarinici. Inhibarea TNE și acțiunea parțială de
agonist la nivelul receptorilor 5HT1A prin intermediul norquetiapinei, pot contribui la eficacitatea
terapeutică de antidepresiv a quetiapinei cu eliberare prelungită.
Efecte farmacodinamice
17
Quetiapina este activă în testele pentru activitate antipsihotică, cum este evitarea condiţionată. De
asemenea, blochează acţiunea agoniştilor dopaminergici, evaluată comportamental sau
electrofiziologic şi creşte concentraţiile metabolitului dopaminergic, un indice neurochimic de blocare
a receptorilor D2.
În testele preclinice predictive pentru simptome extrapiramidale, quetiapina este diferită de
antipsihoticele tipice şi are un profil atipic. Quetiapina nu determină hipersensibilitatea receptorilor D2
dopaminergici după administrarea cronică. Quetiapina determină doar catalepsie uşoară la dozele
eficace de blocare a receptorilor D2 dopaminergici. După administrarea cronică, quetiapina a
demonstrat selectivitate pentru sistemul limbic, determinând blocarea selectivă a descărcărilor
neuronilor dopaminergici mezolimbici, dar nu şi a neuronilor nigrostriaţi. Quetiapina determină reacţii
minime de tip distonic la maimuţele Cebus cărora nu li s-a administrat anterior medicamentul sau
sensibilizate la haloperidol, după administrare acută şi cronică (vezi pct. 4.8).
Eficacitate clinică
Schizofrenie
Eficacitatea quetiapinei în tratamentul schizofreniei a fost demonstrată într-un studiu cu durata de 6
săptămâni placebo-controlat efectuat la pacienţi care întruneau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie
şi într-un studiu activ-controlat, de trecere de la administrarea de quetiapină sub formă de comprimate
cu eliberare imediată la quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi cu
schizofrenie trataţi în ambulatoriu, stabili din punct de vedere clinic.
Principala variabilă rezultată în studiul placebo-controlat a fost modificarea scorului total PANSS la
evaluarea finală, faţă de valoarea sa iniţială la debutul studiului. Administrarea de quetiapină sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită în doze de 400 mg pe zi, 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi a
fost asociată cu îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice,
comparativ cu placebo. Efectul a fost mai important în cazul administrării dozelor de 600 mg pe zi şi
800 mg pe zi, comparativ cu doza de 400 mg pe zi. Într-un studiu de schimbare a medicaţiei cu durata
de 6 săptămâni, controlat activ, principala variabilă rezultată a fost proporţia pacienţilor la care
medicamentul nu era eficace, de exemplu, care întrerupeau tratamentul din cauza lipsei eficacităţii sau
al căror scor PANSS creştea cu 20% sau mai mult între randomizare şi oricare dintre vizite. În cazul
pacienţilor stabili care utilizau tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată
400 mg în doze de până la 800 mg, eficacitatea s-a menţinut şi după ce pacienţii au fost trecuţi pe
tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită într-o doză echivalentă,
administrată însă o singură dată pe zi.
Într-un studiu de lungă durată la pacienţi cu schizofrenie stabilizaţi clinic care au urmat un tratament
de întreţinere cu quetiapină cu eliberare prelungită timp de 16 săptămâni, s-a dovedit că quetiapina sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită a fost mai eficace decât placebo în prevenirea recăderilor.
Riscul estimat de recădere după 6 luni de tratament a fost de 14,3% pentru quetiapina cu eliberare
prelungită, comparativ cu 68,2% pentru placebo. Doza medie a fost de 669 mg. Nu au existat reacţii
adverse noi asociate tratamentului cu quetiapină cu eliberare prelungită timp de până la 9 luni (medie
de 7 luni). În mod particular, nu s-au raportat reacţii adverse corelate cu SEP şi creşterea ponderală, în
cazul continuării tratamentului de lungă durată cu quetiapină cu eliberare prelungită.
Tulburare bipolară
În două studii cu quetiapină administrată în monoterapie, quetiapina a demonstrat o eficacitate
superioară faţă de placebo în tratamentul episoadelor de manie moderate până la severe prin reducerea
simptomelor maniacale evaluată la 3 şi la 12 săptămâni. Eficacitatea quetiapinei sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită a fost demonstrată comparativ cu placebo într-un studiu diferit, cu
durata de 3 săptămâni. Quetiapina cu eliberare prelungită s-a administrat în doze de 400 până la 800
mg pe zi, doza medie fiind de aproximativ 600 mg pe zi. Datele privitoare la administrarea quetiapinei
în asociere cu divalproex sau litiu în episoadele acute de manie moderat–severe la 3 şi 6 săptămâni
sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată. Datele au evidenţiat un efect aditiv
în săptămâna 3. Un al doilea studiu nu a evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 6.
18
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu episoade depresive din cadrul tulburării bipolare tip I sau
tip II, quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită administrată în doză de 300 mg pe
zi, a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în scăderea scorului MADRS total.
În alte 4 studii clinice cu durată de 8 săptămâni efectuate la pacienţi cu episoade depresive moderate
până la severe din cadrul tulburării afective bipolare tip I sau II, quetiapina sub formă de comprimate
cu eliberare imediată administrată în doze de 300 mg şi 600 mg a fost semnificativ superioară faţă de
placebo pentru parametrii relevanți măsurați: îmbunătăţirea medie a scorului MADRS total, răspunsul
terapeutic definit ca îmbunătăţire cu minim 50% a MADRS total, în comparaţie cu scorul iniţial. Nu s-
a înregistrat nicio diferenţă de mărime a efectului la pacienţii trataţi cu doză de 300 mg quetiapină sub
formă de comprimate cu eliberare imediată faţă de cei trataţi cu doza de 600 mg.
În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul de lungă
durată, la pacienţii care au răspuns la quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată în
doze de 300 mg sau 600 mg a fost eficace, în comparaţie cu placebo, în cazul simptomelor depresive,
dar nu şi în cazul simptomelor maniacale.
În cadrul unui studiu cu durata de 6 săptămâni care a evaluat litiul și quetiapina în comparație cu
placebo și quetiapină în tratamentul pacienților adulți cu episoade acute de manie, diferența între
imbunătățirile medii ale scorului YRMS la grupul cu litiu adjuvant față de cel cu placebo adjuvant a
fost de 2,8 puncte iar diferența procentuală a numărului celor care au răspuns la tratament (definită ca
înmunătățire a scorului YMRS cu 50% față de valorile inițiale) a fost de 11% (79% la grupul litiu
adjuvant față de 68% la grupul cu placebo adjuvant).
În două studii de prevenire a recurenţei care au evaluat quetiapina administrată în asociere cu
stabilizatorii de dispoziţie, la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu
quetiapina a fost superioară monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei, în ceea ce priveşte prelungirea
timpului până la prima recădere a oricărui tip de episod (maniacal, mixt sau depresiv). Quetiapina a
fost administrată de 2 ori pe zi, până la o doză totală de 400-800 mg, în asociere cu litiu sau valproat.
Într-un studiu de lungă durată (cu durată de până la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea
recurenţei la pacienţi tratati pentru un episod afectiv maniacal, depresiv sau mixt quetiapina a fost
superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte durata de timp până la aparitia unui nou eveniment de
tulburare bipolară (maniacal, mixt sau depresiv) la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I. Numărul de
pacienţi cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupul cu quetiapină, 208
(51,5%) în grupul cu placebo şi 95 (26,1%) în grupul cu litiu. La pacienţii care au răspuns la
quetiapină, când s-a comparat continuarea tratamentului cu quetiapină cu trecerea la litiu, rezultatele
au indicat faptul că o trecere la tratamentul cu litiu nu pare să se asocieze cu o creştere a duratei de
timp până la recurenţa unui eveniment de tulburare bipolară.
Episoade depresive majore în cadrul TDM
Două studii de scurtă durată (6 săptămâni) au inclus pacienţi care au prezentat un răspuns inadecvat la
cel puţin un antidepresiv. Administrarea quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită
în doze de 150 mg şi 300 mg/zi, ca terapie adjuvantă la un tratament curent cu un antidepresiv
(amitriptilină, bupropion, citalopram, duloxetină, escitalopram
, fluoxetină, paroxetină, sertralină sau
venlafaxină) a demonstrat superioritate faţă de monoterapia cu un medicament antidepresiv în ceea ce
priveşte ameliorarea simptomelor de depresie evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS
(modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-3,3 puncte).
Eficacitatea si siguranţa tratamentului de lungă durată la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul
terapiei aadjuvante, însă acestea au fost evaluate la pacienţii adulţi trataţi cu monoterapie (vezi mai
jos).
19
Următoarele studii au fost efectuate cu quetiapină administrat sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită administrată în monoterapie; totuşi quetiapina este indicată numai pentru utilizarea ca şi
terapie adjuvantă:
În cadrul a 3 din 4 studii cu durată scurtă (de până la 8 săptămâni) efectuate la pacienţii cu tulburare
depresivă majoră, administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, în
doze de 50 mg, 150 mg şi 300 mg pe zi în monoterapie a demonstrat eficacitate superioară faţă de
placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea scorului
total MADRS (Scala de evaluare a depresiei Montgomery- Åsberg) (modificare medie a CMMP
comparativ cu placebo de 2-4 puncte).
În cadrul unui studiu cu privire la prevenţia recăderilor efectuat în monoterapie, pacienţii cu episoade
depresive stabilizaţi cu tratament în regim deschis cu quetiapină cu eliberare prelungită administrată
timp de cel puţin 12 săptămâni au fost randomizaţi în grupul de tratament cu quetiapină o dată pe zi,
fie în grupul placebo timp de până la 52 de săptămâni. Doza medie de quetiapinăcu eliberare
prelungită în timpul fazei randomizate a fost de 177 mg/zi. Incidenţa recăderii a fost de 14,2% la
pacienţii trataţi cu quetiapină cu eliberare prelungită şi de 34,4% la pacienţii din grupul placebo.
În cadrul unui studiu de scurtă durată (9 săptămâni) efectuat la pacienţi vârstnici fără demenţă (cu
vârsta cuprinsă între 66 şi 89 de ani) cu tulburare depresivă majoră, quetiapina cu eliberare prelungită
administrată în doză variabilă în intervalul 50 mg -300 mg/zi a demonstrat eficacitate superioară faţă
de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea
scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo -7,54). În cadrul acestui
studiu, pacienţilor repartizaţi randomizat în grupul de tratament cu quetiapină sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită li s-a administrat doza de 50 mg pe zi în zilele 1-3, doza a putut fi
crescută la 100 mg pe zi în ziua 4, la 150 mg pe /zi în ziua 8 şi până la 300 mg pe zi în funcţie de
răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală. Doza medie de quetiapină cu eliberare prelungită a fost
de 160 mg pe zi. Cu excepţia incidenţei simptomelor extrapiramidale (vezi pct. 4.8 şi „Siguranţa
clinică” de mai jos), tolerabilitatea pacienţilor vârstnici la administrarea de quetiapină cu eliberare
prelungită o dată pe zi a fost comparabilă cu cea observată la adulţi (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 65
de ani). Procentul de pacienţi randomizaţi, cu vârsta peste 75 de ani a fost de 19%.
Siguranţa clinică
În studii clinice placebo controlate pe termen scurt, pentru schizofrenie şi mania din cadrul bolii
bipolare, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost similară cu placebo (schizophrenia:
7,8% pentru quetiapină şi 8,0% pentru placebo; mania bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4%
pentru placebo). În studiile clinice placebo controlate, pe termen scurt realizate în tulburarea depresivă
majoră (TDM) şi depresia din cadrul tulburării bipolare, la pacienţii trataţi cu quetiapină a fost
observată o frecvenţă mai ridicată a simptomelor extrapiramidale comparativ cu cei trataţi cu placebo.
Incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapină comparativ cu
3,8% pentru placebo în studiile placebo controlate de scurtă durată din depresia din cadrul tulburării
bipolare. Incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 5,4% pentru quetiapină sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită şi de 3,2% pentru placebo în tulburarea depresivă majoră
în studiile clinice în monoterapie placebo-controlate de scurtă
durată. Într-un studiu clinic placebo-
controlat de scurtă durată în monoterapie la pacienţi vârstnici cu tulburarea depresivă majoră,
incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 9% pentru quetiapină sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită şi de 2,3% pentru placebo. Atât în depresia din cadrul tulburării
bipolare cât şi în tulburarea depresivă majoră, incidenţa reacţiilor adverse individuale (de ex. akatisia,
tulburare extrapiramidală, tremurături, diskinezie, distonie, nelinişte, contracţii musculare involuntare,
hiperactivitate psihomotorie şi rigiditate musculară) nu au depăşit 4% în orice grup de tratament.
În studii placebo-controlate (variind de la 3 la 8 săptămâni) de scurtă durată, în doze fixe (50 mg/zi la
800 mg/zi), media creşterii ponderale pentru pacienţii trataţi cu quetiapină a variat de la 0,8 kg pentru
doza de 50 mg zilnic la 1,4 kg pentru doza zilnică de 600 mg (cu o creştere mai mică pentru doza
zilnică de 800 mg) comparativ cu 0,2 kg pentru pacienţii trataţi cu placebo. Procentul pacienţilor
20
trataţi cu quetiapină care au obţinut o creştere a greutăţii corporale ≥7% a variat de la 5,3% pentru
doza zilnică de 50 mg la 15,5% pentru doza zilnică de 400 mg (cu o creştere mai mică pentru doze
zilnice de 600 şi 800 mg), comparativ cu 3,7% pentru pacienţii trataţi cu placebo.
Un studiu randomizat cu durata de 6 săptămâni care a evaluat tratamentul cu litiu și quetiapină
comparativ cu placebo și quetiapină la pacienți cu episoade acute de manie a indicat că asocierea de
quetiapină și litiu duce la mai multe reacții adverse (63% față de 48% în cazul quetiapinei asociate cu
placebo). Rezultatele privind siguranța au demonstrat o incidență mai mare a simptomelor
extrapiramidale, raportate la 16,8% dintre pacienții din grupul cu litiu adjuvant și la 6,6% dintre cei
din grupul cu placebo adjuvant, majoritatea acestor simptome constând în tremor, raportat la 15,6%
dintre pacienții din grupul cu litiu adjuvant și la 4,9% dintre cei din grupul cu placebo adjuvant.
Incidența somnolenței a fost mai mare în grupul tratat cu quetiapină și litiu adjuvant (12,7%) față de
cel cu quetiapină și placebo adjuvant (5,5%). Suplimentar, un procentaj mai mare de pacienți din
grupul cu litiu adjuvant (8,0%) au prezentat creștere ponderală (≥7%) la finalul tratamentului
comparativ cu pacienții din grupul cu placebo adjuvant (4,7%).
Studiile de prevenire a recidivei pe termen mai lung au avut o perioadă deschisă (variind de la 4 la 36
de săptămâni) timp în care pacienţii erau trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă de aşteptare
randomizată, timp în care pacienţii erau randomizaţi în vederea distribuirii în grupuri de tratament cu
quetiapină sau placebo. Pentru pacienţii care erau randomizaţi pentru tratamente cu quetiapină,
creşterea medie a greutăţii corporale în timpul perioadei deschise a fost de 2,56 kg, şi până în
săptămâna 48 a perioadei de randomizare, creşterea medie a greutăţii corporale a fost de 3,22 kg
comparativ cu valoarea de bază a perioadei deschise. Pentru pacienţii care erau randomizaţi pentru
tratamentul cu placebo, creşterea medie a greutăţii corporale în timpul perioadei deschise a fost de
2,39 kg, şi până în săptămâna 48 a perioadei de randomizare, creşterea medie a greutăţii a fost de 0,89
kg comparativ cu valoarea de bază a perioadei deschise.
În studiile placebo-controlate la pacienţii vârstnici cu psihoză asociată demenţei, incidenţa reacţiilor
adverse cerebrovasculare la 100 pacienţi-ani nu a fost mai ridicată la pacienţii trataţi cu quetiapină
decât la pacienţii trataţi cu placebo.
În toate studiile de scurtă durată, placebo-controlate cu administrare în monoterapie la pacienţii cu un
număr de neutrofile în condiţii bazale ≥1,5 x 10
9/L, incidenţa unui episode de modificare a numărului
neutrofilelor până la valori0.5-<1.0 x 109/L a fost
aceeaşi (0,2%) la pacienţii trataţi cu quetiapină faţă de pacienţii trataţi cu placebo. În toate studiile
clinice (placebo-controlate, deschise cu comparator activ) la pacienţii cu un număr al neutrofilelor în
condiţii bazale ≥1,5 x 10
9/L, incidenţa unui episod de modificare a numărului de neutrofile la valori
<1.5 x 109/L, a fost de 2,9% şi de <0.5 x 109/L a fost de 0,21% la pacienţii trataţi cu quetiapină.
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderea valorilor hormonilor tiroidieni în funcţia de doza
administrată. Incidenţa modificărilor valorilor TSH a fost de 3,2 % pentru quetiapină comparativ cu
2,7 % pentru placebo. Incidenţa modificărilor reciproce, potential clinic semnificative pentru ambii
hormoni T3 sau T4 şi TSH în aceste studii clinice a fost rară, şi modificările observate pentru valorile
hormonilor tiroidieni nu au fost asociate cu hipotiroidism clinic simptomatic. Scăderea fracţiunii libere
şi totale a T4 a fost maximă pe parcursul primelor şase săptămâni de tratament cu quetiapină, fără
scăderi suplimentare în timpul tratamentului de lungă durată. Pentru aproape 2/3 din totalul cazurilor,
întreruperea tratamentului cu quetiapină a fost asociat cu o revenire a efectelor asupra T4 total şi liber,
indiferent de durata tratamentului.
Cataractă/opacifiere a cristalinului
Într-un studiu clinic pentru evaluarea potenţialului de inducere a cataractei de către quetiapină (200 -
800 mg pe zi) comparativ cu risperidona (2 - 8 mg), efectuat la pacienţi cu schizofrenie sau tulburare
schizoafectivă, procentul pacienţilor cu grad crescut de opacifiere a cristalinului nu a fost mai mare în
21
grupul de tratament cu quetiapină (4%) comparativ grupul de tratament cu risperidonă (10%), la
pacienţii cu cel puţin 21 de luni de expunere.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
Eficacitatea clinică
Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei au fost evaluate într-un studiu placebo controlat, cu durata de 3
săptămâni efectuat pentru indicaţia de episoade maniacale (n = 284 pacienţi din SUA cu vârsta
cuprinsă între 10 şi 17 ani). Aproximativ 45% din populaţia de pacienţi a fost diagnosticată şi cu
ADHD. În plus, a fost efectuat un studiu placebo-controlat de 6 săptămâni pentru tratamentul
schizofreniei (n = 222 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani). Din ambele studii au fost
excluşi pacienţii despre care se cunoştea că nu răspund la terapia cu quetiapină. Tratamentul cu
quetiapină a fost iniţiat cu doza de 50 mg pe zi iar în ziua a doua a fost crescută la 100 mg la zi;
apoi doza a fost ajustată treptat până la o doză ţintă (400-600 mg pe zi în manie şi 400-800 mg pe zi
în schizofrenie), prin creşterea cu 100 mg pe zi, doza fiind administrată în două sau trei prize
zilnice.
În studiul efectuat la pacienţii cu manie, variaţia medie a scorului YMRS total la finalul studiului
faţă de valorile iniţiale (tratament activ versus placebo) a fost de –5,21 pentru quetiapină 400 mg pe
zi şi -6,56 pentru quetiapină 600 mg pe zi. Rata de răspuns terapeutic (definit ca ameliorarea YMRS
≥ 50%) a fost de 64% pentru doza de quetiapină de 400 mg pe zi, de 58% pentru doza de quetiapină
de 600 mg pe zi şi de 37% în grupul la care s-a administrat placebo.
Într-un studiu efectuat la pacienţi cu schizofrenie, variaţia medie a CMMP al scorului PANSS total la
finalul studiului faţa de valorile iniţiale (tratament cu substanţă activă comparativ cu administrare de
placebo) a fost de –8,16 pentru quetiapină în doză de 400 mg pe zi şi de –9,29 pentru quetiapină în
doză de 800 mg pe zi. Nici schema terapeutică cu administrare de quetiapină în doză mică (400 mg pe
zi), nici cea cu administrare de doză mare (800 mg pe zi) nu au fost superioare faţă de placebo în ceea
ce priveşte procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns, definit drept o reducere ≥ 30% din
valoarea de la debut a scorului total PANSS. Atât în manie, cât şi în schizofrenie, administrarea de
dozele mai mari a determinat rate de răspuns mai mici.
Într-un al treilea studiu de scurtă durată placebo controlat în monoterapie care a evaluat utilizarea
quetiapinei la copii și adolescenți (vârsta între 10 și 17 ani) cu depresie bipolară, eficacitatea nu a fost
demonstrată.
Nu există informaţii referitoare la menţinerea efectului sau prevenirea recidivei la acest grup de vârstă.
Siguranța clinică
În studiile clinice descrise mai sus care au evaluat quetiapina, incidenţele cumulate ale simptomelor
extrapiramidale în brațul activ față de placebo au fost de 12,9% față de 5,3% în studiul privind
schizofrenia, de 3,6% față de 1,1% în studiul privind mania în boala bipolară și de 1,1% față de 0% în
studiul privind depresia în boala bipolară. Ratele creșterii în greutate ≥ 7% față de greutatea corporală
inițială în brațul activ față de placebo au fost de 17% față de 2,5% în studiile privind schizofrenia și
mania în boala bipolară și de 12,5% față de 6% în studiul privind depresia în boala bipolară. Ratele
evenimentelor suicidare în brațul activ față de placebo au fost de 1,4% față de 1,3% în studiul privind
schizofrenia, de 1,0% față de 0% în studiul privind mania în boala bipolară și de 1,1% față de 0% în
studiul privind depresia în boala bipolară. Într-o extensie de supraveghere post-tratament a studiului
privind depresia în boala bipolară, au fost raportate două cazuri suplimentare de evenimente suicidare
la doi pacienți: unul dintre pacienți era tratat cu quetiapină în acel moment.
Siguranța pe termen lung
22
Un studiu deschis, cu durata de 26 săptămâni, reprezentând o extensie a studiilor de scurtă durată (n
= 380 pacienţi), cu administrare de quetiapină în doze variabile, cuprinse între 400 şi 800 mg pe
zi, a oferit date de siguranţă suplimentare. Creşterea tensiunii arteriale a fost raportată la copii şi
adolescenţi în timp ce creşterea apetitului alimentar, simptomele extrapiramidale şi creşterea
prolactinemiei, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi faţă de adulţi (vezi
pct. 4.4 şi 4.8).
În privința creșterii ponderale, atunci când s-a făcut ajustarea pentru o creştere ponderală normală
de-a lungul unei perioade mai lungi de timp, s-a considerat, ca măsură a unei modificări
semnificative din punct de vedere clinic, o creştere de cel puţin 0,5 deviaţii standard faţă de
momentul iniţial a Indicelui de Masă Corporală (IMC); 18,3% dintre pacienţii trataţi cu quetiapină
timp de cel puţin 26 săptămâni au îndeplinit acest criteriu.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Quetiapina are o absorbţie bună după administrarea orală. În cazul utilizării de quetiapină sub formă
de comprimate cu eliberare prelungită concentraţiile plasmatice maxime pentru quetiapină şi
norquetiapină se ating la aproximativ 6 ore după administrare (Tmax). Valoarea maximă a
concentraţiei molare la starea de echilibru a metabolitului activ norquetiapina este de 35% din cea a
quetiapinei.
Farmacocinetica quetiapinei şi norquetiapinei sunt liniare pentru doze de până la 800 mg pe zi. În
cazul în care quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este administrată o dată pe zi
şi comparată cu aceeaşi doză de quetiapină fumarat sub formă de comprimate cu eliberare imediată
administrată în două prize zilnice, ariile de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp
(ASC) sunt echivalente dar, la starea de echilibru, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) este cu
13% mai mică. Când administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită
este comparată cu utilizarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată, ASC a
metabolitului norquetiapină este cu 18% mai mică.
Într-un studiu ce a evaluat efectele alimentelor asupra biodisponibilităţii quetiapinei administrată sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită, ingestia concomitentă a unei mese hiperlipidice a
determinat o creştere semnificativă a Cmax de aproximativ 50% şi o creştere a ASC de 20%. Nu se
poate exclude faptul că efectul meselor hiperlipidice asupra acestei forme farmaceutice poate fi şi mai
mare. În schimb, mesele uşoare nu au un efect semnificativ asupra Cmax sau ASC al quetiapinei. Se
recomandă ca quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită să se administreze o dată pe
zi, fără alimente.
Distribuţie
Quetiapina este legată în proporţie de aproximativ 83% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Quetiapina este metabolizată hepatic în proporţie mare, iar medicamentul care nu a fost metabolizat
reprezintă mai puţin de 5% din total măsurat în urină şi materiile fecale, după administrarea de
quetiapină marcată cu izotop radioactiv. În studiile in vitro s-a stabilit că CYP3A4 este principala
enzimă a citocromului P450 responsabilă pentru metabolizarea quetiapinei. În principal se formează
norquetipina şi este eliminată prin intermediul CYP3A4.
Quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii săi (inclusiv norquetiapina) s-au dovedit a fi inhibitori slabi
ai enzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului P450, in vitro. Inhibarea in vitro a CYP se
observă doar la concentraţiile de aproximativ 5 până la 50 de ori mai mari decât cele observate la doze
cuprinse între 300 şi 800 mg/zi la om. Pe baza acestor rezultate in vitro, este puţin probabil că în urma
administrării quetiapinei concomitent cu alte medicamente să faciliteze inhibarea semnificativă din
punct de vedere clinic a metabolizării celeilalte substanţe prin intermediul citocromului P450. Studiile
23
la animale au arătat că quetiapina poate induce enzimele citocromului P450. Cu toate acestea, într-un
studiu de interacţiune specifică la pacienţii psihotici, nu a fost observată nici o creştere în activitatea
citocromului P450 după administrarea de quetiapinei.
Eliminare
Timpul de înjumatăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ 7
şi 12 ore, respectiv. Aproximativ 73% din medicamentul marcat radioactiv a fost excretat în urină şi
21% în materiile fecale, cu mai puţin de 5% din radioactivitatea totală, reprezentând medicament care
nu a fost metabolizat. Fracţia molară dintre quetiapină liberă şi metabolit plasmatic uman activ de
norquetiapină excretată în urină este <5%.
Grupe speciale de pacienţi
Sex:
Farmacocinetica quetiapinei nu diferă între bărbaţi şi femei.
Vârstnici:
Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30 până la 50% mai mic decât cel
observat la adulţi cu vârsta de 18 şi 65 de ani.
Insuficienţă renală:
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost redus cu aproximativ 25% la subiecţii cu
insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min/1,73 m2), dar valorile
individuale ale clearance-ului sunt în intervalul de subiecţii normali.
Insuficienţă hepatică:
Valoarea medie a clearance-ului quetiapinei plasmatice scade cu aproximativ 25% la persoanele cu
insuficienţă hepatică cunoscută (ciroză alcoolică stabilă). Deoarece quetiapina este metabolizată
hepatic, concentraţiile plasmatice crescute apar la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Ajustarea dozei
poate fi necesară la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta între 10 şi 17 ani)
Datele farmacocinetice au fost studiate pe un eşantion de 9 copii cu vârsta între 10 şi 12 ani şi 12
adolescenţi, care se aflau în tratament în perioada de platou cu doze de quetiapină 400 mg de două ori
pe zi. În perioada de platou, valorile plamatice normalizate ale componentei principale, quetiapina, la
copii şi adolescenţi (între 10 şi 17 ani), au fost în general similare adulţilor, cu toate că Cmax la copii a
fost la limita superioară a valorilor observate la adulţi. Valorile ASC şi Cmax pentru metabolitul activ,
norquetiapina, au fost mai crescute, cu aproximativ 62% şi respectiv 49% la copii (10-12 ani) şi 28%
şi respectiv 14% la adolescenţi (13-17 ani), comparativ cu adulţii.
Nu există informaţii disponibile pentru quetiapina comprimate cu eliberare prelungită la copii şi
adolescenţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu a existat nicio dovadă de genotoxicitate într-o serie de studii de genotoxicitate efectuate in vitro şi
in vivo. La animalele de laborator, la o valoare a expunerii cu relevanţă clinică, au fost observate
următoarele modificări, care până în prezent nu au fost confirmate în studii clinice de lungă durată:
La şobolani, s-a observat depunere pigmentară la nivelul glandei tiroide, la maimuţe cynomolgus s-a
observat hipertrofia celulei foliculare tiroidiene, o scădere a concentraţiilor plasmatice ale T3, scăderea
valorii hemoglobinemiei şi o scădere a numărului de eritrocite şi leucocite, iar la câini, opacifierea
cristalinului şi cataractă (pentru cataractă/opacifiere a cristalinului vezi pct. 5.1).
24
Într-un studiu privind toxicitatea embrio-fetală la iepuri, incidența fetală a flexurii carpiene/tarsiene a
crescut. Acest efect a apărut în prezența efectelor materne explicite, cum ar fi reducerea creșterii în
greutate. Aceste efecte au apărut la valori ale expunerii materne similare sau ușor peste dozele maxime
terapeutice de la om. Nu este cunoscută relevanța acestor descoperiri pentru oameni.
În cadrul unui studiu privind fertilitatea la șobolani, au fost observate reducerea marginală a fertilității
la masculi și sarcini false, perioade de diestru prelungite, interval precoital mărit și reducere a ratei
sarcinilor. Aceste efecte sunt legate de valori crescute ale prolactinei și nu sunt relevante în mod direct
pentru oameni din cauza diferențelor dintre specii în ce privește controlul hormonal al reproducerii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Copolimer acid metacrilic–acrilat de etil (1:1), tip A
Lactoză anhidră
Stearat de magneziu
Maltoză cristalină
Talc
Film
Copolimer acid metacrilic–acrilat de etil (1:1), tip A
Trietil citrat
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie de carton conținând un număr corepunzător de blistere PVC/PCTFE-Al și un prospect.
Biquetan comprimate cu eliberare prelungită 50 mg: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 și 100
comprimate.
Biquetan comprimate cu eliberare prelungită 150 mg: 10, 20, 30, 60, 90, 100, 120, 180 și 200
comprimate.
Biquetan comprimate cu eliberare prelungită 200 mg: 10, 20, 30, 60, 90, 100, 120, 180 și 200
comprimate.
Biquetan comprimate cu eliberare prelungită 300 mg: 10, 20, 30, 60, 90, 100, 120, 180 și 200
comprimate.
Biquetan comprimate cu eliberare prelungită 400 mg: 10, 20, 30, 60, 90, 100, 120, 180 și 200
comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
25
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pharmathen S.A
6, Dervenakion str., Pallini, Attiki 153 51,
Grecia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7548/2015/01-12
7549/2015/01-09
7550/2015/01-09
7551/2015/01-09
7552/2015/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Aprilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Biquetan 50 mg comprimate cu eliberare prelungită
Biquetan 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
Biquetan 200 mg comprimate cu eliberare prelungită
Biquetan 300 mg comprimate cu eliberare prelungită
Biquetan 400 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Biquetan 50 mg comprimate cu eliberare prelungită conţine quetiapină 50 mg (sub formă de fumarat
de quetiapină).
Excipienți cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 14 mg per comprimat.
Biquetan 150 mg comprimate cu eliberare prelungită conţine quetiapină 150 mg (sub formă de
fumarat de quetiapină).
Excipienți cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 42 mg per comprimat.
Biquetan 200 mg comprimate cu eliberare prelungită conţine quetiapină 200 mg (sub formă de
fumarat de quetiapină).
Excipienți cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 56 mg per comprimat.
Biquetan 300 mg comprimate cu eliberare prelungită conţine quetiapină 300 mg (sub formă de
fumarat de quetiapină).
Excipienți cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 85 mg per comprimat.
Biquetan 400 mg comprimate cu eliberare prelungită conţine quetiapină 400 mg (sub formă de
fumarat de quetiapină).
Excipienți cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 113 mg per comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
50 mg: Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametru de 7,1 mm
și grosime de 3,2 mm, marcate cu ”50” pe una dintre fețe.
150 mg: Comprimate oblonge, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu lungime de 13,6
mm, lăţime de 6,6mm și grosime de 4,2 mm, marcate cu ”150” pe una dintre fețe.
2
200 mg: Comprimate oblonge, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu lungime de 15,2
mm, lăţime de 7,7mm și grosime de 4,8 mm, marcate cu ”200” pe una dintre fețe.
300 mg: Comprimate oblonge, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu lungime de 18,2
mm, lăţime de 8,2mm și grosime de 5,4 mm, marcate cu ”300” pe una dintre fețe.
400 mg: Comprimate ovale, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu lungime de 20,7 mm,
lăţime de 10,2mm și grosime de 6,3 mm, marcate cu ”400” pe una dintre fețe.
4. DATE
CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Biquetan este indicat pentru
tratamentul schizofreniei.
tratamentul tulburării bipolare :
- pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe asociate tulburării
bipolare
- pentru tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea bipolară.
- pentru prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive, la pacienţii cu
tulburare bipolară, care au răspuns iniţial la tratamentul cu quetiapină.
tratamentul adjuvant al episoadelor depresive majore la pacienţii cu tulburare depresivă majoră
(TDM), care au avut un răspuns sub optim la monoterapia cu antidepresiv (vezi pct. 5.1). Înainte
de începerea tratamentului, medicii trebuie să ia în considerare profilul de siguranţă al quetiapinei
(vezi pct. 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pentru fiecare indicaţie există scheme diferite de dozaj. Prin urmare, trebuie să va asiguraţi că pacienţii
au primit informaţii clare, cu privire la dozele adecvate pentru afecţiunea lor.
Adulţi
Pentru tratamentul schizofreniei şi al episoadelor maniacale moderate până la severe asociate
tulburărilor bipolare
Biquetan trebuie administrat cu cel puţin o oră înainte de masă. Doza zilnică la începutul tratamentului
este de 300 mg în Ziua 1 şi 600 mg în Ziua 2. Doza zilnică recomandată este de 600 mg, cu toate
acestea, dacă este justificată clinic, doza poate fi crescută la 800 mg pe zi. Doza trebuie ajustată în
intervalul de dozaj eficient între 400 mg şi 800 mg pe zi, în funcţie de răspunsul clinic şi de
tolerabilitatea pacientului. Pentru tratamentul de întreţinere în schizofrenie, nu este necesară ajustarea
dozei.
Pentru tratamentul episoadelor depresive majore asociate tulburărilor bipolare
Biquetan trebuie administrat înainte de culcare. Doza zilnică totală pentru primele patru zile de
tratament este de 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg (Ziua 3) şi 300 mg (Ziua 4). Doza zilnică
recomandată este de 300 mg. În studiile clinice, nu a fost observat nici un beneficiu suplimentar în
grupul tratat cu 600 mg, comparativ cu grupul tratat cu 300 mg (vezi pct. 5.1). Cazuri individuale pot
prezenta beneficii terapeutice la o doză de 600 mg. Dozele mai mari de 300 mg trebuie iniţiate de către
medicii cu experienţă în tratarea tulburării bipolare. Studiile clinice au indicat că la anumiți pacienţi, la
care există o îngrijorare privind toleranţa, trebuie să se ia în considerare scăderea dozei până la un
minim de 200 mg quetiapină.
Pentru prevenirea recidivei în boala bipolară
3
Pentru prevenirea recidivei episoadelor maniacale, depresive şi mixte în tulburarea bipolară, pacienţii
care au răspuns la tratamentul cu Biquetan pentru tratamentul acut al tulburării bipolare ar trebui să
continue tratamentul cu aceeaşi doză de Biquetan administrată înainte de culcare. Doza de Biquetan
poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui pacient, în intervalul 300
până la 800 mg/zi. Este important ca pentru tratamentul de întreţinere să fie utilizată doza minimă
eficientă.
Pentru tratamentul adjuvant al episoadelor depresive majore în TDM:
Biquetan trebuie administrat înainte de culcare. Doza zilnică de la începutul tratamentului este de 50
mg în Ziua 1 şi 2, şi 150 mg în Ziua 3 şi 4.Efectul antidepresiv a fost observat la doze de 150 şi 300
mg/zi în studiile pe termen scurt ca tratament adjuvant (cu amitriptilină, bupropion, citalopram,
duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină şi venlafaxină - a se vedea pct. 5.1) şi la
doze de 50 mg/zi în studiile cu monoterapie pe termen scurt.
Există un risc crescut de evenimente adverse la doze mari. Prin urmare, medicii ar trebui să se asigure
că este utilizată cea mai mică doză eficientă pentru tratament, începând cu 50 mg/zi. Necesitatea de a
creşte doza la 150-300 mg/zi trebuie să se bazeze pe evaluarea fiecărui pacient.
Schimbarea tratamentului de la quetiapină comprimate cu eliberare imediată:
Pentru un dozaj mai convenabil, pacienţilor care sunt în prezent trataţi cu doze divizate de quetiapină
comprimate cu eliberare imediată, li se poate schimba tratamentul cu Biquetan comprimate cu
eliberare prelungită, la doza zilnică totală echivalentă, administrată o dată pe zi.
Poate fi necesară ajustarea individuală a dozei.
Vârstnici
Similar altor antipsihotice şi antidepresive, se recomandă prudenţă la administrarea Biquetan
comprimate cu eliberare prelungită la vârstnici, în special în timpul perioadei iniţiale de stabilire a
dozei. Poate fi necesar ca ajustarea treptată a dozei să se facă mai lent, iar doza terapeutică zilnică să
fie mai mică decât cea utilizată la pacienţii mai tineri.. Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a
fost redus cu 30-50% la pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii mai tineri. Pacienţii vârstnici
trebuie să înceapă cu doze de 50 mg/zi. Doza poate fi crescută în trepte de 50 mg/zi până la o doză
eficientă, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui pacient.
La pacienţii vârstnici cu episoade depresive majore în TDM, administrarea trebuie să înceapă cu o
doză de50 mg/zi în zilele 1-3, crescând doza la 100 mg/zi în Ziua 4 şi 150 mg/zi în Ziua 8. Trebuie
utilizată cea mai mică doză eficientă, începând cu 50 mg/zi. În funcţie de evaluarea fiecărui pacient, în
cazul în care este necesară creşterea dozei la 300 mg/zi, aceasta nu trebuie să se facă înainte de ziua 22
de tratament.
Nu a fost evaluată eficienţa şi siguranţa la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani cu episoade depresive în
cadrul afecţiunii bipolare.
Copii şi adolescenţi
Biquetan comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandat copiilor şi adolescenţilor cu vârsta
sub 18 ani din cauza lipsei datelor privind siguranţa administrării acestui medicament la această grupă
de vârstă. Datele existente din studiile clinice placebo contro
late sunt prezentate în secţiunile 4.4, 4.8,
5.1 şi 5.2.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţa hepatică
Quetiapina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Prin urmare, Biquetan trebuie utilizat
cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută, în special în timpul perioadei iniţiale a
tratamentului. Pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută trebuie să inițieze tratamentul cu 50 mg
quetiapină pe zi. Doza trebuie crescută zilnic în trepte de 50 mg până se obţine o doză eficace, în
funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea individuală a pacientului.
4
Mod de administrare
Biquetan trebuie administrat o dată pe zi, fără alimente. Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi nu
trebuie divizate, mestecate sau zdrobite.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Este contraindicată administrarea concomitentă de inhibitori ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450,
cum sunt inhibitorii de protează HIV, medicamente antimicotice azolice, eritromicină, claritromicină
şi nefazodonă (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deoarece Biquetan este folosit pentru mai multe indicaţii, profilul de siguranţă trebuie luat în
considerare ţinând cont de diagnosticul individual al pacientului şi de doza care urmează a fi
administrată.
Pe termen lung eficienţa şi siguranţa ca terapie adjuvantă la pacienţii cu TDM nu a fost evaluată,
însă pe termen lung, eficienţa şi siguranţa a fost evaluată la pacienţii adulţi în monoterapie (vezi pct.
5.1).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta între 10 şi 17 ani)
Quetiapina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită
lipsei de date privind utilizarea la această grupă de vârstă. Studiile clinice cu quetiapină au arătat că,
în plus faţă de profilul de siguranţă cunoscut identificat la adulţi (vezi pct. 4.8), anumite reacții
adverse au apărut cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii (creşterea
apetitului alimentar, creşteri ale prolactinemiei, vărsături, rinită și sincopă) sau pot avea implicații
diferite la copii față de adulți (simptomele extrapiramidale), iar unul din efectele identificate nu a fost
observat la adulţi (creşteri ale tensiunii arteriale). Au fost observate, de asemenea, modificări ale
testelor funcţiei tiroidiene la copii şi adolescenţi.
În plus, implicaţiile cu privire la siguranţă utilizării pe termen lung a tratamentului cu quetiapină în
ceea ce priveşte creşterea şi maturizarea nu au fost studiate pe o perioadă mai lungă de 26 de
săptămâni. Nu sunt cunoscute implicaţii pe termen lung pentru dezvoltarea cognitivă şi
comportamentală.
În studiile clinice placebo controlate la copii şi adolescenţi, quetiapina a fost asociată cu o incidenţă
crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu placebo la pacienţii trataţi pentru
schizofrenie, manie și depresie în cadrul tulburării bipolare (vezi pct. 4.8).
Suicid/ideaţie suicidară sau înrăutăţirea stării clinice:
Depresia este asociată cu un risc crescut de ideaţie suicidară, de autovătamare şi suicid (evenimente
legate de suicid). Acest risc persistă până la apariţia unei remisiuni semnificative. Deoarece
ameliorarea poate să nu apară în timpul primelor câteva săptămâni sau mai mult de tratament,
pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări. Experienţa clinică
generală demonstrează că riscul de suicid poate creşte în stadiile iniţiale ale recuperării.
În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după
întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru boala
tratată.
Alte afecţiuni psihiatrice pentru care quetiapina este utilizată pot fi, de asemenea, asociate cu un risc
crescut de apariţie a evenimentelor legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot fi comorbidităţi ale
episoadelor depresive majore.
5
Aşadar, aceleaşi precauţii, similare tratamentului pacienţilor cu episoade depresive majore, ar trebui să
fie respectate în cazul tratamentului pacienţilor cu alte afecţiuni psihiatrice.
Pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid, sau cei care prezintă un grad semnificativ de
ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului sunt cunoscuţi pentru riscul mai mare de a avea
gânduri suicidare sau tentative de suicid şi trebuie să beneficieze de o monitorizare atentă în timpul
tratamentului. O metaanaliză a studiilor clinice placebo controlate asupra medicamentelor
antidepresive la pacienţii adulţi cu tulburări psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar
în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţii cu vârsta mai mică de 25
de ani.
Supravegherea atentă a pacienţilor şi în special a celor cu risc crescut ar trebui să însoţească
tratamentul în special în etapele incipiente ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi
persoanele care îngrijesc pacienţii) ar trebui să fie avertizaţi cu privire la necesitatea de a urmări
orice agravare a stării clinice, comportament sau ideaţie suicidară şi modificări neobişnuite ale
comportamentului şi să solicite imediat asistenţă medicală în cazul apariţiei acestor simptome.
În studiile clinice pe termen scurt placebo controlate, a fost observat la pacienţii cu episoade
depresive majore în tulburarea bipolară, un risc crescut de evenimente legate de suicid la pacienţii
adulţi tineri (cu vârste sub 25 de ani), care au fost trataţi cu quetiapină, comparativ cu cei trataţi cu
placebo (3,0% faţă de 0%, respectiv). În studiile clinice, la pacienţii cu TMD incidenţa
evenimentelor legate de suicid observate la pacienţii adulţi tineri (cu vârste sub 25 de ani) a fost de
2,1% (3 / 144) pentru quetiapină şi 1,3% (1 / 75) pentru placebo.
Risc metabolic
Luând în considerare riscul de agravare a profilului metabolic, inclusiv modificări ponderale,
modificări ale valorilor glicemiei (vezi hiperglicemia) şi ale concentraţiilor lipidelor observate în
studiile clinice, parametrii metabolici ai pacientului trebuie evaluaţi la inițierea tratamentului iar
modificările acestor parametri trebuie controlate regulat în timpul tratamentului. Deteriorarea acestor
parametri trebuie controlată corespunzător din punct de vedere clinic (vezi pct 4.8).
Simptome extrapiramidale:
În studiile clinice placebo controlate la pacienţii adulţi, quetiapina a fost asociată cu o incidenţă
crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu placebo la pacienţii trataţi pentru
episoade depresive majore în cadrul tulburării bipolare şi în cadrul tulburării depresive majore (vezi
pct. 4.8 şi 5.1).
Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de nelinişte
subiectiv neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de
incapacitatea de a rămâne aşezat sau nemişcat. Acest lucru este cel mai probabil să apară în primele
câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate fi
dăunătoare.
Diskinezie tardivă:
Dacă apar semne şi simptome ale diskineziei tardive, scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu
quetiapină ar trebui luate în considerare. Simptomele de diskinezie tardivă se pot agrava sau apar
chiar după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Somnolenţă şi ameţeli:
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu somnolenţă şi simptome asociate, precum sedarea (vezi
pct. 4.8). În studiile clinice referitoare la tratamentul pacienţilor cu depresie bipolară şi tulburare
depresivă majoră, debutul a fost de obicei în primele 3 zile de tratament şi a fost predominant de
intensitate uşoară până la moderată. Pacienţii care se confruntă cu somnolenţă de intensitate severă
pot necesita monitorizarea mai frecventă pentru minim 2 săptămâni de la debutul somnolenţei, sau
până la ameliorarea simptomelor când întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare.
6
Hipotensiune arterială ortostatică
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli conexe (vezi
pct. 4.8), care, ca şi episoadele de somnolenţă, au debutat de obicei în timpul perioadei iniţiale de
administrare a dozei de quetiapină. Acest lucru ar putea creşte riscul de rănire accidentală (căderi), în
special la vârstnici. Prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie prudenţi până când se obişnuiesc cu
potenţialele efectele ale medicamentului.
Quetiapina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu boli cardiovasculare cunoscute, boli
cerebrovasculare, sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. Dacă se întâmplă acest
lucru, trebuie fie luată în considerare scăderea dozei sau creșterea mai treptată a acesteia, în special la
pacienţii cu boli cardiovasculare..
Convulsii:
În studiile clinice controlate nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la
pacienţii trataţi cu quetiapină sau placebo. Nu sunt disponibile informaţii referitoare la incidenţa
convulsiilor la pacienţii cu antecedente de tulburări convulsive. Similar altor antipsihotice, se
recomandă prudenţă în cazul tratamentului administrat pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi
pct. 4.8).
Sindromul neuroleptic malign:
Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu tratamentul antipsihotic, inclusiv cu quetiapină (vezi
pct. 4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, alterarea stării mentale, rigiditate musculară,
instabilitate vegetativă şi creşterea valorilor creatin-fosfokinazei. Într-un astfel de caz, tratamentul cu
quetiapină trebuie întrerupt şi administrat un tratament medical adecvat.
Neutropenie severă și agranulocitoză:
Neutropenia severă (numărul neutrofilelor < 0,5 X 10
9/l) a fost raportată în studiile clinice efectuate
cu quetiapină. Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut la un interval de câteva luni de
la începerea tratamentului cu quetiapină. Nu a existat o legătură evidentă cu doza administrată. În
perioada de după punerea pe piaţă, unele cazuri au fost fatale. Factorii de risc posibili pentru
neutropenie includ numărul mic de leucocite (LEU) preexistent şi antecedentele de neutropenie
indusă de medicamente.
Cu toate acestea, unele cazuri au apărut la apcienți fără factori de risc preexistenți. Administrarea
quetiapinei trebuie întreruptă la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 X 10
9/l. Pacienţii trebuie
ţinuţi sub observaţie pentru decelarea semnelor şi simptomelor de infecţie, iar numărul de neutrofile
trebuie monitorizat (până când numărul de neutrofile depăşeşte 1,5 X 10
9/l) (vezi pct. 5.1).
Neutropenia ar trebui luată în considerare la pacienţii cu infecţii sau febră, în special în absenţa
factorilor de risc evidenţi, şi ar trebui tratată adecvat din punct de vedere clinic.
Pacienţii ar trebui sfătuiţi sa raporteze imediat apariţia de semne şi simptome sugestive pentru
agranulocitoză sau infecţie (febră, slăbiciune, letargie, durere în gât) apărute oricând în timpul
tratamentului cu quetiapină. Acestor pacienţi ar trebui să li se dozeze prompt numărul de leucocite
(LEU) şi numărul absolut de neutrofile (NAN), în special în absenţa factorilor de risc.
Interacţiuni:
Vezi şi pct. 4.5.
Utilizarea concomitentă a quetiapinei cu un inductor puternic al enzimelor hepatice cum sunt
carbamazepina sau fenitoina, scade semnificativ concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, care poate
influenţa eficacitatea tratamentului cu quetiapină. La pacienţii la care se administrează un inductor al
enzimelor hepatice, tratamentul cu quetiapină trebuie început doar dacă medicul consideră că
avantajele tratamentului cu quetiapină depăşesc riscurile întreruperii administrării inductorului
enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a dozei inductorului enzimatic hepatic să se
facă treptat, şi dacă este necesar, acest medicament poate fi înlocuit cu un non-inductor enzimatic
7
hepatic (de exemplu valproatul de sodiu).
Greutate corporală:
Creşterea ponderală a fost raportată la pacienţii care au fost trataţi cu quetiapină, şi ar trebui să fie
monitorizată şi tratată adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile pentru
tratamentul afecţiunilor psihiatrice (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Hiperglicemie:
Hiperglicemia şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat, asociate ocazional cu cetoacidoză sau
comă, s-a raportat rar, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, a fost raportată o
creştere ponderală anterioară, care poate fi un factor predispozant. Se recomandă monitorizarea
clinică adecvată, în conformitate cu ghidurile pentru tratamentul afecţiunilor psihiatrice. Pacienţii
trataţi cu orice tip de medicament antipsihotic, inclusiv quetiapina, ar trebui să fie monitorizaţi
pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi
slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie
monitorizaţi regulat în ceea ce priveşte modificarea valorilor glicemice. Greutatea trebuie
monitorizată în mod regulat.
Profilul lipidic
Creşteri ale valorilor trigliceridelor, LDL şi ale colesterolului total, şi scăderi ale valorilor
colesterolului HDL au fost observate în studiile clinice cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Modificările
profilului lipidic trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.
Prelungirea intervalului QT
În studiile clinice şi în cazul utilizării conform RCP, quetiapina nu a fost asociată cu prelungire
persistentă absolută a intervalului QT. După punerea pe piaţă, s-a observat o prelungire a intervalului
QT la doze terapeutice de quetiapină (vezi pct 4.8) şi în caz de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor
antipsihotice, se recomandă prudenţă în prescrierea quetiapinei la pacienţii cu boli cardiovasculare
sau antecedente de prelungire a intervalului QT. Se recomandă de asemenea prudenţă în prescrierea
quetiapinei în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT şi în administrare
concomitentă cu alte neuroleptice, în special la vârstnici, pacienţi cu sindrom de QT prelungit
congenital, insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie
(vezi pct. 4.5).
Cardiomiopatie și miocardită
În studiile clinice și în perioada de după punerea pe piață au fost raportate cazuri de cardiomiopatie și
miocardită, cu toate acestea, nu a fost stabilită o relație de cauzalitate cu utilizarea quetiapinei.
Tratamentul cu quetiapină trebuie reevaluat la pacienții suspecți de cardiomiopatie sau miocardită.
Sindromul de întrerupere
Simptome acute de întrerupere a tratamentului cum sunt insomnia, greaţa, cefaleea, diareea,
vărsăturile, ameţelile și iritabilitatea au fost descrise după întreruperea bruscă a quetiapinei. Se
recomandă oprirea tratamentului prin reducerea treptată a dozei timp de una pînă la două săptămâni
(vezi pct. 4.8).
Vârstnici cu psihoză din cadrul demenţei
Quetiapina nu este autorizată pentru tratamentul psihozei din cadrul demenţei.
Studii clinice randomizate, placebo-controlate au pus în evidenţă la pacienţii cu demenţă creşterea de
aproximativ 3 ori a riscului apariţiei evenimentelor adverse cerebrovasculare în cazul tratamentului cu
unele antipsihotice atipice. Nu se cunoaşte mecanismul acestui risc crescut. Un risc crescut nu poate
fi exclus nici în cazul altor antipsihotice şi nici pentru alte grupe de pacienţi. Quetiapina trebuie
administrată cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc pentru accidentul vascular cerebral.
În cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s-a raportat o creştere
8
a riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză asociată demenţei, comparativ cu placebo. Cu
toate acestea, în două studii efectuate cu quetiapină, controlate cu placebo, cu durata de 10
săptămâni, la acelaşi grup de pacienţi (n=710; vârsta medie: 83 ani; intervalul: 56-99 ani), rata
mortalităţii la pacienţii trataţi cu quetiapină a fost de 5,5% comparativ cu 3,2% în grupul cu placebo.
În cadrul acestor studii, pacienţii au decedat din cauze variate specifice acestei grupe de vârstă.
Aceste date nu au stabilit o relaţie de cauzalitate între tratamentul cu quetiapină şi deces la pacienţii
vârstnici cu demenţă.
Disfagia
Au fost rapotate cazuri de disfagie în urma tratamentului cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Quetiapina
trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Constipație și obstrucție intestinală
Constipația reprezintă un factor de risc pentru obstrucția intestinală. Au fost raportate cazuri de
constipație și obstrucție intestinală în urma tratamentului cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Acestea includ
cazuri fatale, raportate la pacienți care prezintă un risc mai crescut de obstrucție intestinală, inclusiv
cei tratați concomitent cu mai multe medicamente care reduc motilitatea intestinală și/sau care ar
putea să nu raporteze simptome ale constipației. Pacienții cu obstrucție intestinală/ileus trebuie
controlați prin monitorizare atentă și măsuri de urgență.
Tromboembolism venos (TEV)
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) la administrarea de medicamente
antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice prezintă adesea factori de risc
dobândiţi pentru TEV, toţi factorii de risc pentru TEV trebuie identificaţi înainte şi în timpul
tratamentului cu quetiapină şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Pancreatită
Pancreatita a fost raportată în studiile clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă. Din
rapoartele primite după punerea pe piaţă, deşi nu toate cazurile au fost afectate de factori de risc,
mulţi pacienţi au prezentat factori cunoscuţi a fi asociaţi cu pancreatita, cum sunt nivelul crescut de
trigliceride (vezi pct. 4.4), calculii biliari şi consumul de alcool.
Utilizarea improprie și abuzul
Au fost raportate cazuri de utilizare improprie și abuz. Ar putea fi necesară precauție atunci când se
prescrie quetiapină la pacienții cu antecedente de abuz de alcool sau de droguri.
Informaţii suplimentare
Există date limitate privind administrarea quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în
tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe; cu toate acestea, asocierea a fost bine
tolerată (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele clinice au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna a 3-a de
tratament.
Lactoză
Biquetan comprimate cu eliberare prelungită conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactazăsau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie
să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Având în vedere efectele principale ale quetiapinei asupra sistemului nervos central, quetiapina trebuie
administrată cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivelul sistemului nervos
central şi cu alcoolul etilic.
9
Izoenzima 3A4 a citocromulului P450 (CYP) este responsabilă în principal pentru metabolizarea
quetiapinei, mediată prin intermediul citocromului P450. Într-un studiu de interacţiune efectuat la
voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de quetiapină (în doză de 25 mg) cu ketoconazol, un
inhibitor CYP3A4, a determinat o creştere a ASC a quetiapinei de 5 până la 8 ori. Având în vedere
acest lucru, utilizarea concomitentă a quetiapinei cu inhibitorii CYP3A4 este contraindicată. De
asemenea, nu se recomandă consumarea sucului de grepfrut în timpul tratamentului cu quetiapină.
Într-un studiu cu administrare de doze repetate la pacienţi, efectuat pentru evaluarea farmacocineticii
quetiapinei administrate înainte şi în timpul tratamentului cu carbamazepină (un inductor cunoscut al
enzimelor hepatice), utilizarea concomitentă de carbamazepină a crescut semnificativ clearance-ul
quetiapinei. Această creştere a clearance-ului a scăzut expunerea sistemică la quetiapină (măsurată
prin ASC) până la o medie de 13% din expunerea observată în timpul administrării de quetiapină, în
monoterapie; cu toate acestea, la unii pacienţi s-a observat un efect mai puternic. Ca o consecinţă a
acestei interacţiuni, poate apărea scăderea concentraţiilor plasmatice de quetiapină, care ar putea afecta
eficacitatea tratamentului cu quetiapina. Administrarea concomitentă de quetiapină şi fenitoină (un alt
inductor al enzimelor microzomale) a determinat o creştere marcată a clearance-ului quetiapinei, cu
aproximativ 450%. La pacienţii cărora li se administrează un inductor al enzimelor hepatice,
tratamentul cu quetiapină trebuie inițiat doar dacă medicul consideră că beneficiile administrării
quetiapinei depăşesc riscurile întreruperii utilizării inductorului enzimelor hepatice. Este important ca
orice modificare a dozei inductorului să se facă treptat şi, dacă este necesar, acesta să fie înlocuit cu un
non-inductor (de exemplu valproat de sodiu) (vezi pct. 4.4).
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost semnificativ influenţată de administrarea concomitentă a
antidepresivelor imipramină (un inhibitor cunoscut al CYP 2D6) sau fluoxetină (un inhibitor cunoscut
al CYP 3A4 şi CYP 2D6).
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost semnificativ modificată prin administrarea concomitentă a
antipsihoticelor risperidonă sau haloperidol. Administrarea concomitentă de quetiapină şi tioridazină a
determinat o creştere a clearance-ului quetiapinei cu aproximativ 70%.
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată de administrarea concomitentă de cimetidină.
Farmacocinetica litiului nu a fost modificată de administrarea concomitentă de quetiapină.
În cadrul unui studiu randomizat cu durata de 6 săptămâni efectuat cu litiu și quetiapină comparativ cu
placebo și quetiapină la pacienţii cu manie acută, a fost observată o incidență mai mare a simptomelor
extrapiramidale (în special tremuratul), a somnolenței și a creșterii în greutate la grupul cu litiu
adjuvant față de grupul cu placebo ca adjuvant (vezi pct. 5.1).
Farmacocinetica valproatului de sodiu şi farmacocinetica quetiapinei nu au fost modificate într-o
măsură care să aibă relevanţă clinică, atunci când acestea au fost administrate concomitent. Un studiu
retrospectiv efectuat la copii și adolescenți tratați cu valproat, quetiapină sau cu ambele, a demonstrat
o incidență mai mare a leucopeniei și neutropeniei la grupul tratat cu combinația de medicamente,
comparativ cu cele tratate în monoterapie.
Nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune cu medicamente utilizate în mod obişnuit în boli
cardiovasculare.
Este necesară prudenţă atunci când quetiapina este utilizată concomitent cu medicamente cunoscute că
determină dezechilibru electrolitic sau prelungire a intervalului QT.
La pacienţii care au utilizat quetiapină s-au raportat rezultate fals-pozitive ale testelor pentru metadonă
şi antidepresive triciclice efectuate prin metode imuno-enzimatice. Se recomandă confirmarea
rezultatelor contestabile ale metodelor imuno-enzimatice printr-o tehnică cromatografică adecvată.
10
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Cantitatea moderată de date publicate privind sarcinile expuse la quetiapină (adică între 300 și 1000 de
sarcini duse la termen), inclusiv raportări individuale și unele studii observaționale, nu a sugerat un
risc crescut de apariție de malformații în urma tratamentului. Totuși, pe baza datelor disponibile, nu
poate fi trasă o concluzie clară. Studiile la animale au demonstrat toxicitatea asupra funcției de
reproducere (vezi pct. 5.3). Din această cauză, quetiapina trebuie utilizată în timpul sarcinii doar dacă
beneficiile justifică riscurile potențiale.
Al treilea trimestru de sarcină
Nou-născuţii expuşi la antipsihotice (incluzând şi quetiapina) pe parcursul trimestrului al treilea de
sarcina prezintă riscul apariţiei reacţiilor adverse incluzând simptome extrapiramidale/sau simtomele
sindromului de întrerupere care pot fi variabile ca severitate şi durată, după naştere. Există raportări de
simptome precum agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări
legate de hrănire. În consecinţă, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu deosebită atenţie.
Alăptarea
Pe baza datelor limitate provenind din rapoartele publicate privind excreţia quetiapine în laptele uman,
pentru dozele terapeutice, excreţia quetiapinei pare a fi inconsistentă. Având în vedere lipsa unor date
cocludente, ținând cont de beneficiile alătării pentru copil și de cele ale tratamentului pentru mamă,
trebuie luată o decizie privind fie întreruperea alăptării, fie întreruperea tratamentului cu quetiapină.
Fertilitatea
Efectele quetiapinei asupra fertilității la om nu au fost studiate. La șobolani au fost obnservate efecte
legate de valori crescute ale prolactinei, dar acestea nu sunt relevante direct pentru oameni (vezi pct.
5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere efectele sale principale asupra sistemului nervos central, quetiapina poate interfera cu
activităţile care necesită stare de vigilenţă. De aceea, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule
sau să nu folosească utilaje până când nu se cunoaşte sensibilitatea individuală la administrarea de
quetiapină.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate (>10%) reacţii adverse (RA) la quetiapină sunt somnolenţa, cefaleea,
ameţelile, xerostomia, simptome ale sindromului de întrerupere, creșterea valorilor trigliceridelor
serice, creșterea valorilor colesterolului total (mai ales ale colesterolului LDL), scăderea valorilor
colesterolului HDL, creșterea ponderală, scăderea valorilor hemoglobinei și simptomele
extrapiramidale.
Frecvenţele RA asociate cu tratamentul cu quetiapină sunt prezentate în tabelul de mai jos, conform
formatului recomandat de Consiliul pentru Organizaţiile Internaţionale ale Ştiinţelor Medicale (Grupul
de lucru CIOMS III; 1995).
Tabel 1 Reacții adverse asociate cu tratamentul cu quetiapină
Frecvenţele reacţiilor adverse sunt prezentate, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (1/10000, <1/1000),
foarte rare (<1/10000) și cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor
disponibile).
11
Clasificare pe
sisteme şi organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte
rare Cu
frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Scăderea
valorilor
hemoglobinei
22 Leucopenie
28
eozinofilie27 Trombocitopenie,
anemie Agranulocito
ză26 Neutropenie
1
Tulburări ale
sistemului imunitar
Hipersensibilitate
(incluzând reacții
alergice cutanate) Reacţie
anafilactică
5
Tulburări
endocrine Hiperprolactinemie1
5
,
scăderi ale
concentației T4
24
total,scăderi ale
concentrației T424
liber, scăderi ale
concentației T324
total, creșteri ale
concentrației TSH24 Scăderi în
concentrația T3
liber
24,
hipotiroidism21 Secreţia
inadecvată
a
hormonului
antidiuretic
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Apetit crescut, Hiponatriemie19
diabet zaharat1,5 Sindrom
metabolic29 Agravarea
diabetului
preexistent
Tulburări psihice Vise anormale şi
coşmaruri, ideație
suicidală și
comportament
suicidar
20 Somnambuli
sm și reacții
legate de
acesta, cum
ar fi vorbitul
în somn și
tulburări de
alimentație
în somn
Tulburări ale
sistemului nervos Ameţeli4,16,
somnolenţă2,16,
cefalee,
simptome
extrapiramidal
e
1, 21 Dizartrie Convulsii
epileptice
1,
sindromul
picioarelor
neliniştite,
diskinezie
tardivă
1,5 ,
sincopă4, 16
Tulburări cardiace Tahicardie4
Palpitații23Bradicardie32
Tulburări oculare Vedere înceţoşată
Tulburări vasculare Hipotensiune
arterială ortostatică4,
16
Trombo-
embolism
venos
1
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee23 Rinită
12
Tuburări
gastro−intestinale Xerostomie Constipaţie,
dispepsie,
vărsături
25 Disfagie
7 Pancreatită1,
obstrucție
intestinală/ile
us
Tulburări
hepatobiliare Icter5
Hepatită
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Angioedem5, Sindrom
Stevens-
Johnson
5 Necroliză
epidermică
toxică,
eritem
multiform
Tulburări
musculoscheletice
şi ale tesutului
conjunctiv Rabdomioli
ză
Tulburări renale și
urinare Retenție urinară
Condiții în legătură
cu sarcina,
perioada
puerperală și
perinatală Sindrom de
întrerupere a
neonatal
31
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului Disfuncţie sexuală Priapism,
galactoree,
umflarea
sânilor,
tulburări ale
ciclului
menstrual
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Simptome de
întrerupere a
tratamentului
1,
9
Astenie uşoară,
edeme periferice,
iritabilitate, febră Sindrom
neuroleptic
malign
1,
hipotermie
Investigaţii
diagnostice Creşteri ale
concentraţiei
plasmatice a
trigliceridelor
10,30, creşteri
ale
concentraţiei
plasmatice a
colesterolului
total
(predominant
LDL-
colesterol)
11,30
scăderea HDL
colesterolului17
,30
, creştere
ponderală8,30 Creşteri ale
concentraţiei
plasmatice
transaminazelor(AL
T,AST)
3
scăderea numărului
de neutrofile,
creșterea glicemiei
la valori
hiperglicemice
6, 30 Creșteri ale
valorilor gama-
GT3
scăderea
numărului de
trombocite
13
Prelungirea
intervalului QT
1,12,
18
Creştere a
concentraţiil
or plasmatice
ale
creatinfosfok
inazei
14
(1) Vezi pct. 4.4.
13
(2) Poate aparea somnolenţă, în special în timpul primelor două săptămâni de tratament şi, în general,
aceasta se rezolvă la continuarea administrării quetiapinei.
(3) Creşteri asimptomatice (de la normal până la de 3 ori valoarea normală, în orice moment) ale
concentraţiei plasmatice a transaminazelor hepatice (ALT, AST) sau ale concentraţiilor plasmatice ale
gama-GT au fost observate la unii pacienţi la care s-a administrat quetiapină. Aceste creşteri au fost,
de obicei, reversibile la continuarea tratamentului cu quetiapină.
(4) Similar altor antipsihotice cu activitate de blocare alfa
1-adrenergică, quetiapina poate să inducă
frecvent hipotensiune arterială ortostatică, asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la anumiţi pacienţi,
sincopă, în special în timpul perioadei iniţiale de creştere treptată a dozei (vezi pct. 4.4).
(5) Calcularea frecvenţei acestor reacţii adverse la medicament provine numai din datele obţinute
ulterior punerii pe piaţă, pentru quetiapina sub forma de comprimate cu eliberare imediată
(6) Glicemia în condiţii de repaus alimentar 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) sau glicemia postprandială
200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l), în cel puţin o situaţie.
(7) O creştere a incidenţei disfagiei la administrarea de quetiapină, comparativ cu placebo a fost
observată numai în studiile clinice în depresia din cadrul tulburării bipolare.
(8) Pe baza creşterii ponderale cu 7% faţă de valoarea bazală. Apare predominant în timpul primelor
săptămâni de tratament, la adulţi.
(9) Următoarele simptome de întrerupere au fost observate cel mai frecvent în studiile clinice cu
administrare în monoterapie, placebo controlate, care au evaluat simptomele de întrerupere: insomnie,
greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a scăzut semnificativ
după o săptămână de la întrerupere.
(10) Valori ale rigliceridelor ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (pacienţi cu vârsta > 18 ani) sau ≥ 150
mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (pacienţi cu vârsta < 18 ani), în cel puţin o situaţie.
(11) Valori ale colesterolului ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (pacienţi cu vârsta > 18 ani) sau ≥ 200
mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (pacienţi cu vârsta < 18 ani), în cel puţin o situaţie. O creştere a valorilor
LDL-colesterolului de ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l) a fost foarte frecvent observată. Variaţia medie la
pacienţii care au avut această creştere a fost 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).
(12) Vezi textul de mai jos.
(13) Obținerea unor valori ale trombocite ≤100 x 10
9/l, cel puţin o dată.
(14) Pe baza reacţiilor adverse raportate din studiile clinice, creşterea concentraţiilor plasmatice ale
creatin fosfokinazei nu a fost asociată cu sindromul neuroleptic malign.
(15) Valorile prolactinemiei (pacienţi cu vârsta > 18 ani): > 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) la bărbaţi; > 30
µg/l (> 1304,34 pmol/l) la femei, în orice moment.
(16) Poate determina căderi accidentale.
(17) Valori ale HDL colesterolului: < 40 mg/dl (1,025 mmol/L) la bărbaţi; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l)
la femei, în orice moment.
(18) Incidenţa pacienţilor care au o modificare a QTc de la < 450 msec la ≥ 450 msec cu o creştere
≥ 30 msec. În studiile cu quetiapină, placebo controlate, variaţia medie şi incidenţa pacienţilor care au
prezentat o modificare la valori semnificative clinic sunt similare între quetiapină şi placebo.
14
(19) Variaţie de la > 132 mmol/l la < 132 mmol/l, în în cel puţin o situaţie.
(20) Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în timpul fazei iniţiale de
tratament cu quetiapină sau la scurt timp de la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.1)
(21) Vezi pct. 5.1
(22) Scăderea valoarii hemoglobinei la < 13 g/dl (8.07 mmol/l) la bărbaţi, la < 12 g/dl (7.45 mmol/l) la
femei, în cel puţin o situaţie, a apărut la 11% din pacienţii trataţi cu quetiapină în toate studiile clinice,
incluzând extensiile deschise. Pentru aceşti pacienţi, media scăderii maxime a valorii hemoglobinei a
fost în orice moment –1.50 g/dl.
(23) Aceste raportări apar adesea cu ocazia diagnosticului de tahicardie, ameţeli, hipotensiune arterială
ortostatică, şi/sau afecţiuni de bază cardiace/respiratorii
(24) Pe baza modificărilor de la valorile normale iniţiale până la valorile semnificative din punct de
vedere clinic, în orice moment de după cel iniţial, în timpul tuturor studiilor clinice. Modificările T4
total, ale fracţiunii libere a T4, a T3 total sunt definite ca fiind de < 0.8 x valorile limită normale
(pmol/l) şi variaţia valorii TSH > 5 mIU/L, în orice moment.
(25) Pe baza incidenţei crescute a vărsăturilor la pacienţii vârstnici (≥ 65de ani).
(26) Pe baza modificărilor numărului de neutrofile de la ≥1.5 x 10
9/L la iniţierea tratamentului până la
1 x 10
9celule/L, în orice moment.
(28) Pe baza modificărilor de la valorile normale iniţiale până la valorile potenţial semnificative din
punct de vedere clinic, în orice moment de după cel iniţial, în timpul tuturor studiilor clinice.
Modificări ale numărului leucocitelor sunt definite ca ≤ 3 x 10
9celule/L, în orice moment.
(29) Pe baza reacţiilor adverse de tip sindrom metabolic din toate studiile clinice cu quetiapină.
(30) La unii pacienţi din studiile clinice, a fost observată o agravare a mai mult decât un factor
metabolic cum ar fi greutatea corporală, glicemia şi profilul lipidic (vezi secţiunea 4.4)
(31) Vezi pct. 4.6.
(32) Poate apărea la iniţierea tratamentului sau imediat după aceasta, şi poate fi asociat cu
hipotensiune şi/sau sincopă. Frecvenţa este bazată pe raportarea reacţiilor adverse de bradicardie şi a
evenimentelor asociate în toate studiile clinice cu quetiapină.
Cazuri de prelungire a intervalului QT, aritmie ventriculară, moarte subită neexplicabilă, stop cardiac
şi torsada vârfurilor au fost raportate la utilizarea neurolepticelor şi sunt considerate efecte de clasă.
Copii şi adolescenţi
Aceleaşi reacţii adverse descrise anterior la adulţi trebuie luate în considerare şi la copii şi adolescenţi.
Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse care au apărut cu o frecvenţă mai mare la copii şi
adolescenţi (cu vârsta între 10 – 17 ani) comparativ cu cele de la pacienţii adulţi, sau RA care nu au
fost identificate la pacienţii adulţi.
15
Tabel 2 Reacţii adverse asociate tratamentului cu quetiapină la copii sau adolescenți care au
apărut cu o frecvenţă mai mare decât la pacienţii adulţi sau care nu au fost identificate la adulţi
Frecvenţele reacţiilor adverse sunt prezentate, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100, 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) la bărbaţi; >
26 µg/l (> 1130,428 pmol/l) la femei în orice moment. Mai puţin de 1% dintre pacienţi au avut o
creştere până la o concentraţie a prolactinemiei > 100 µg/l.
(2) Pe baza modificărilor peste valorile prag semnificative clinic (adaptate după criteriile
Institutelor Naţionale de Sănătate) sau a creşterilor > 20 mm Hg pentru tensiunea arterială sistolică sau
> 10 mm Hg pentru tensiunea arterială diastolică în orice moment, în două studii clinice, placebo
controlate, efectuate la copii şi adolescenţi în tratamentul acut (3-6 săptămâni).
(3) Notă: frecvenţa este în concordanţă cu cea observată la adulţi, dar iritabilitatea poate fi
asociată cu implicaţii clinice diferite la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În general, semnele şi simptomele raportate au fost cele determinate de agravarea efectelor
farmacologice cunoscute ale substanţei active, adică somnolenţă şi sedare, tahicardie şi hipotensiune
arterială. Clasificare pe siteme
şi organe (CSO) Foarte frecvente Frecvente
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Apetit alimentar
crescut
Tulburări ale
sistemului nervos Sincopă
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Rinită
Tulburări
gastrointestinale Vărsături
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Iritabilitate3
Investigații Creşteri ale valorilor
prolactinei1,
Creşterea presiunii
sângelui
2
16
Supradozajul poate duce la prelungirea intervalului QT, convulsii, status epilepticus, rabdomioliză,
detresă respiratorie, retenţie urinară, confuzie, delir şi/sau agitaţie, comă și deces.
Pacienţii cu boală cardiovasculară severă preexistentă pot avea o creştere a riscului de apariţie a
efectelor supradozajului (vezi pct. 4.4).
Tratamentul supradozajului
Nu există antidot specific pentru quetiapină. În caz de semne severe, trebuie luată în considerare
posibilitatea implicării mai multor medicamente şi sunt recomandate măsuri de terapie intensivă,
incluzând eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, asigurarea unei oxigenări şi
ventilaţii adecvate şi monitorizarea şi susţinerea funcţiei aparatului cardiovascular.
Conform literaturii de specialitate, pacienții cu delirium și agitație și un sindrom anticolinergic clar pot
fi tratați cu fizostigmină, 1-2 mg (cu monitorizare continuă a ECG). Acesta nu este un tratament
standard recomandat din cauza efectelor negative potențiale ale fizostigminei asupra conducerii
cardiace. Fizostigmina poate fi utilizare în absența anomaliilor ECG. Nu utilizați fizostigmina în
prezența aritmiilor, a blocului cardiac de orice grad sau a prelungirii complexului QRS.
Deși prevenirea absorbţiei în caz de supradozaj nu a fost investigată, lavajul gastric poate fi indicat în
intoxicațiile severe și atunci când poate fi realizat la mai puțin de o oră de la ingerare. Poate fi luată în
considerare și administrarea de cărbune activat.
În cazurile de supradozaj cu quetiapină, hipotensiunea arterială refractară trebuie tratată prin măsuri
adecvate cum ar fi administrarea intravenoasă de fluide și/sau agenţi simpatomimetici. Adrenalina şi
dopamina trebuie evitate deoarece betastimularea adrenergică ar putea agrava hipotensiunea arterială
din blocada alfa adrenergica indusă de quetiapină.
Supravegherea şi monitorizarea medicală atentă trebuie continuate până când pacientul îşi revine.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antipsihotice; diazepine, oxayepine, tiazepine şi oxepine.
Codul ATC: N05AH04.
Mecanism de acţiune
Quetiapina este un medicament antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul plasmatic activ la om,
norquetiapină, interacţionează cu un spectru larg de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina şi
norquetiapina exercită o afinitate pentru receptorii serotoninergici cerebrali (5HT
2) şi receptorii
dopaminergici D
1 şi D2. Se consideră că această acţiune mixtă de antagonism faţă de receptori, cu
selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5HT
2, decât pentru receptorii dopaminergici
D
2, contribuie la proprietăţilor clinice antipsihotice ale quetiapinei cât şi la manifestării reduse a
simptomelor extrapiramidale, (SEP) comparativ cu antipsihoticele tipice. Suplimentar, norquetiapina
are afinitate mare pentru transportorul norepinefrinei (TNE). Quetiapina și norquetiapina nu au o
afinitate semnificativă pentru receptorii benzodiazepinici, dar o afinitate mare pentru receptorii
histaminergici şi adrenergici
1, o afinitate moderată pentru receptorii adrenergici 2 și o afinitate
moderată spre mare pentru mai mulți receptori muscarinici. Inhibarea TNE și acțiunea parțială de
agonist la nivelul receptorilor 5HT1A prin intermediul norquetiapinei, pot contribui la eficacitatea
terapeutică de antidepresiv a quetiapinei cu eliberare prelungită.
Efecte farmacodinamice
17
Quetiapina este activă în testele pentru activitate antipsihotică, cum este evitarea condiţionată. De
asemenea, blochează acţiunea agoniştilor dopaminergici, evaluată comportamental sau
electrofiziologic şi creşte concentraţiile metabolitului dopaminergic, un indice neurochimic de blocare
a receptorilor D2.
În testele preclinice predictive pentru simptome extrapiramidale, quetiapina este diferită de
antipsihoticele tipice şi are un profil atipic. Quetiapina nu determină hipersensibilitatea receptorilor D2
dopaminergici după administrarea cronică. Quetiapina determină doar catalepsie uşoară la dozele
eficace de blocare a receptorilor D2 dopaminergici. După administrarea cronică, quetiapina a
demonstrat selectivitate pentru sistemul limbic, determinând blocarea selectivă a descărcărilor
neuronilor dopaminergici mezolimbici, dar nu şi a neuronilor nigrostriaţi. Quetiapina determină reacţii
minime de tip distonic la maimuţele Cebus cărora nu li s-a administrat anterior medicamentul sau
sensibilizate la haloperidol, după administrare acută şi cronică (vezi pct. 4.8).
Eficacitate clinică
Schizofrenie
Eficacitatea quetiapinei în tratamentul schizofreniei a fost demonstrată într-un studiu cu durata de 6
săptămâni placebo-controlat efectuat la pacienţi care întruneau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie
şi într-un studiu activ-controlat, de trecere de la administrarea de quetiapină sub formă de comprimate
cu eliberare imediată la quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi cu
schizofrenie trataţi în ambulatoriu, stabili din punct de vedere clinic.
Principala variabilă rezultată în studiul placebo-controlat a fost modificarea scorului total PANSS la
evaluarea finală, faţă de valoarea sa iniţială la debutul studiului. Administrarea de quetiapină sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită în doze de 400 mg pe zi, 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi a
fost asociată cu îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice,
comparativ cu placebo. Efectul a fost mai important în cazul administrării dozelor de 600 mg pe zi şi
800 mg pe zi, comparativ cu doza de 400 mg pe zi. Într-un studiu de schimbare a medicaţiei cu durata
de 6 săptămâni, controlat activ, principala variabilă rezultată a fost proporţia pacienţilor la care
medicamentul nu era eficace, de exemplu, care întrerupeau tratamentul din cauza lipsei eficacităţii sau
al căror scor PANSS creştea cu 20% sau mai mult între randomizare şi oricare dintre vizite. În cazul
pacienţilor stabili care utilizau tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată
400 mg în doze de până la 800 mg, eficacitatea s-a menţinut şi după ce pacienţii au fost trecuţi pe
tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită într-o doză echivalentă,
administrată însă o singură dată pe zi.
Într-un studiu de lungă durată la pacienţi cu schizofrenie stabilizaţi clinic care au urmat un tratament
de întreţinere cu quetiapină cu eliberare prelungită timp de 16 săptămâni, s-a dovedit că quetiapina sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită a fost mai eficace decât placebo în prevenirea recăderilor.
Riscul estimat de recădere după 6 luni de tratament a fost de 14,3% pentru quetiapina cu eliberare
prelungită, comparativ cu 68,2% pentru placebo. Doza medie a fost de 669 mg. Nu au existat reacţii
adverse noi asociate tratamentului cu quetiapină cu eliberare prelungită timp de până la 9 luni (medie
de 7 luni). În mod particular, nu s-au raportat reacţii adverse corelate cu SEP şi creşterea ponderală, în
cazul continuării tratamentului de lungă durată cu quetiapină cu eliberare prelungită.
Tulburare bipolară
În două studii cu quetiapină administrată în monoterapie, quetiapina a demonstrat o eficacitate
superioară faţă de placebo în tratamentul episoadelor de manie moderate până la severe prin reducerea
simptomelor maniacale evaluată la 3 şi la 12 săptămâni. Eficacitatea quetiapinei sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită a fost demonstrată comparativ cu placebo într-un studiu diferit, cu
durata de 3 săptămâni. Quetiapina cu eliberare prelungită s-a administrat în doze de 400 până la 800
mg pe zi, doza medie fiind de aproximativ 600 mg pe zi. Datele privitoare la administrarea quetiapinei
în asociere cu divalproex sau litiu în episoadele acute de manie moderat–severe la 3 şi 6 săptămâni
sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată. Datele au evidenţiat un efect aditiv
în săptămâna 3. Un al doilea studiu nu a evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 6.
18
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu episoade depresive din cadrul tulburării bipolare tip I sau
tip II, quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită administrată în doză de 300 mg pe
zi, a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în scăderea scorului MADRS total.
În alte 4 studii clinice cu durată de 8 săptămâni efectuate la pacienţi cu episoade depresive moderate
până la severe din cadrul tulburării afective bipolare tip I sau II, quetiapina sub formă de comprimate
cu eliberare imediată administrată în doze de 300 mg şi 600 mg a fost semnificativ superioară faţă de
placebo pentru parametrii relevanți măsurați: îmbunătăţirea medie a scorului MADRS total, răspunsul
terapeutic definit ca îmbunătăţire cu minim 50% a MADRS total, în comparaţie cu scorul iniţial. Nu s-
a înregistrat nicio diferenţă de mărime a efectului la pacienţii trataţi cu doză de 300 mg quetiapină sub
formă de comprimate cu eliberare imediată faţă de cei trataţi cu doza de 600 mg.
În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul de lungă
durată, la pacienţii care au răspuns la quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată în
doze de 300 mg sau 600 mg a fost eficace, în comparaţie cu placebo, în cazul simptomelor depresive,
dar nu şi în cazul simptomelor maniacale.
În cadrul unui studiu cu durata de 6 săptămâni care a evaluat litiul și quetiapina în comparație cu
placebo și quetiapină în tratamentul pacienților adulți cu episoade acute de manie, diferența între
imbunătățirile medii ale scorului YRMS la grupul cu litiu adjuvant față de cel cu placebo adjuvant a
fost de 2,8 puncte iar diferența procentuală a numărului celor care au răspuns la tratament (definită ca
înmunătățire a scorului YMRS cu 50% față de valorile inițiale) a fost de 11% (79% la grupul litiu
adjuvant față de 68% la grupul cu placebo adjuvant).
În două studii de prevenire a recurenţei care au evaluat quetiapina administrată în asociere cu
stabilizatorii de dispoziţie, la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu
quetiapina a fost superioară monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei, în ceea ce priveşte prelungirea
timpului până la prima recădere a oricărui tip de episod (maniacal, mixt sau depresiv). Quetiapina a
fost administrată de 2 ori pe zi, până la o doză totală de 400-800 mg, în asociere cu litiu sau valproat.
Într-un studiu de lungă durată (cu durată de până la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea
recurenţei la pacienţi tratati pentru un episod afectiv maniacal, depresiv sau mixt quetiapina a fost
superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte durata de timp până la aparitia unui nou eveniment de
tulburare bipolară (maniacal, mixt sau depresiv) la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I. Numărul de
pacienţi cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupul cu quetiapină, 208
(51,5%) în grupul cu placebo şi 95 (26,1%) în grupul cu litiu. La pacienţii care au răspuns la
quetiapină, când s-a comparat continuarea tratamentului cu quetiapină cu trecerea la litiu, rezultatele
au indicat faptul că o trecere la tratamentul cu litiu nu pare să se asocieze cu o creştere a duratei de
timp până la recurenţa unui eveniment de tulburare bipolară.
Episoade depresive majore în cadrul TDM
Două studii de scurtă durată (6 săptămâni) au inclus pacienţi care au prezentat un răspuns inadecvat la
cel puţin un antidepresiv. Administrarea quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită
în doze de 150 mg şi 300 mg/zi, ca terapie adjuvantă la un tratament curent cu un antidepresiv
(amitriptilină, bupropion, citalopram, duloxetină, escitalopram
, fluoxetină, paroxetină, sertralină sau
venlafaxină) a demonstrat superioritate faţă de monoterapia cu un medicament antidepresiv în ceea ce
priveşte ameliorarea simptomelor de depresie evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS
(modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-3,3 puncte).
Eficacitatea si siguranţa tratamentului de lungă durată la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul
terapiei aadjuvante, însă acestea au fost evaluate la pacienţii adulţi trataţi cu monoterapie (vezi mai
jos).
19
Următoarele studii au fost efectuate cu quetiapină administrat sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită administrată în monoterapie; totuşi quetiapina este indicată numai pentru utilizarea ca şi
terapie adjuvantă:
În cadrul a 3 din 4 studii cu durată scurtă (de până la 8 săptămâni) efectuate la pacienţii cu tulburare
depresivă majoră, administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, în
doze de 50 mg, 150 mg şi 300 mg pe zi în monoterapie a demonstrat eficacitate superioară faţă de
placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea scorului
total MADRS (Scala de evaluare a depresiei Montgomery- Åsberg) (modificare medie a CMMP
comparativ cu placebo de 2-4 puncte).
În cadrul unui studiu cu privire la prevenţia recăderilor efectuat în monoterapie, pacienţii cu episoade
depresive stabilizaţi cu tratament în regim deschis cu quetiapină cu eliberare prelungită administrată
timp de cel puţin 12 săptămâni au fost randomizaţi în grupul de tratament cu quetiapină o dată pe zi,
fie în grupul placebo timp de până la 52 de săptămâni. Doza medie de quetiapinăcu eliberare
prelungită în timpul fazei randomizate a fost de 177 mg/zi. Incidenţa recăderii a fost de 14,2% la
pacienţii trataţi cu quetiapină cu eliberare prelungită şi de 34,4% la pacienţii din grupul placebo.
În cadrul unui studiu de scurtă durată (9 săptămâni) efectuat la pacienţi vârstnici fără demenţă (cu
vârsta cuprinsă între 66 şi 89 de ani) cu tulburare depresivă majoră, quetiapina cu eliberare prelungită
administrată în doză variabilă în intervalul 50 mg -300 mg/zi a demonstrat eficacitate superioară faţă
de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea
scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo -7,54). În cadrul acestui
studiu, pacienţilor repartizaţi randomizat în grupul de tratament cu quetiapină sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită li s-a administrat doza de 50 mg pe zi în zilele 1-3, doza a putut fi
crescută la 100 mg pe zi în ziua 4, la 150 mg pe /zi în ziua 8 şi până la 300 mg pe zi în funcţie de
răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală. Doza medie de quetiapină cu eliberare prelungită a fost
de 160 mg pe zi. Cu excepţia incidenţei simptomelor extrapiramidale (vezi pct. 4.8 şi „Siguranţa
clinică” de mai jos), tolerabilitatea pacienţilor vârstnici la administrarea de quetiapină cu eliberare
prelungită o dată pe zi a fost comparabilă cu cea observată la adulţi (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 65
de ani). Procentul de pacienţi randomizaţi, cu vârsta peste 75 de ani a fost de 19%.
Siguranţa clinică
În studii clinice placebo controlate pe termen scurt, pentru schizofrenie şi mania din cadrul bolii
bipolare, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost similară cu placebo (schizophrenia:
7,8% pentru quetiapină şi 8,0% pentru placebo; mania bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4%
pentru placebo). În studiile clinice placebo controlate, pe termen scurt realizate în tulburarea depresivă
majoră (TDM) şi depresia din cadrul tulburării bipolare, la pacienţii trataţi cu quetiapină a fost
observată o frecvenţă mai ridicată a simptomelor extrapiramidale comparativ cu cei trataţi cu placebo.
Incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapină comparativ cu
3,8% pentru placebo în studiile placebo controlate de scurtă durată din depresia din cadrul tulburării
bipolare. Incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 5,4% pentru quetiapină sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită şi de 3,2% pentru placebo în tulburarea depresivă majoră
în studiile clinice în monoterapie placebo-controlate de scurtă
durată. Într-un studiu clinic placebo-
controlat de scurtă durată în monoterapie la pacienţi vârstnici cu tulburarea depresivă majoră,
incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 9% pentru quetiapină sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită şi de 2,3% pentru placebo. Atât în depresia din cadrul tulburării
bipolare cât şi în tulburarea depresivă majoră, incidenţa reacţiilor adverse individuale (de ex. akatisia,
tulburare extrapiramidală, tremurături, diskinezie, distonie, nelinişte, contracţii musculare involuntare,
hiperactivitate psihomotorie şi rigiditate musculară) nu au depăşit 4% în orice grup de tratament.
În studii placebo-controlate (variind de la 3 la 8 săptămâni) de scurtă durată, în doze fixe (50 mg/zi la
800 mg/zi), media creşterii ponderale pentru pacienţii trataţi cu quetiapină a variat de la 0,8 kg pentru
doza de 50 mg zilnic la 1,4 kg pentru doza zilnică de 600 mg (cu o creştere mai mică pentru doza
zilnică de 800 mg) comparativ cu 0,2 kg pentru pacienţii trataţi cu placebo. Procentul pacienţilor
20
trataţi cu quetiapină care au obţinut o creştere a greutăţii corporale ≥7% a variat de la 5,3% pentru
doza zilnică de 50 mg la 15,5% pentru doza zilnică de 400 mg (cu o creştere mai mică pentru doze
zilnice de 600 şi 800 mg), comparativ cu 3,7% pentru pacienţii trataţi cu placebo.
Un studiu randomizat cu durata de 6 săptămâni care a evaluat tratamentul cu litiu și quetiapină
comparativ cu placebo și quetiapină la pacienți cu episoade acute de manie a indicat că asocierea de
quetiapină și litiu duce la mai multe reacții adverse (63% față de 48% în cazul quetiapinei asociate cu
placebo). Rezultatele privind siguranța au demonstrat o incidență mai mare a simptomelor
extrapiramidale, raportate la 16,8% dintre pacienții din grupul cu litiu adjuvant și la 6,6% dintre cei
din grupul cu placebo adjuvant, majoritatea acestor simptome constând în tremor, raportat la 15,6%
dintre pacienții din grupul cu litiu adjuvant și la 4,9% dintre cei din grupul cu placebo adjuvant.
Incidența somnolenței a fost mai mare în grupul tratat cu quetiapină și litiu adjuvant (12,7%) față de
cel cu quetiapină și placebo adjuvant (5,5%). Suplimentar, un procentaj mai mare de pacienți din
grupul cu litiu adjuvant (8,0%) au prezentat creștere ponderală (≥7%) la finalul tratamentului
comparativ cu pacienții din grupul cu placebo adjuvant (4,7%).
Studiile de prevenire a recidivei pe termen mai lung au avut o perioadă deschisă (variind de la 4 la 36
de săptămâni) timp în care pacienţii erau trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă de aşteptare
randomizată, timp în care pacienţii erau randomizaţi în vederea distribuirii în grupuri de tratament cu
quetiapină sau placebo. Pentru pacienţii care erau randomizaţi pentru tratamente cu quetiapină,
creşterea medie a greutăţii corporale în timpul perioadei deschise a fost de 2,56 kg, şi până în
săptămâna 48 a perioadei de randomizare, creşterea medie a greutăţii corporale a fost de 3,22 kg
comparativ cu valoarea de bază a perioadei deschise. Pentru pacienţii care erau randomizaţi pentru
tratamentul cu placebo, creşterea medie a greutăţii corporale în timpul perioadei deschise a fost de
2,39 kg, şi până în săptămâna 48 a perioadei de randomizare, creşterea medie a greutăţii a fost de 0,89
kg comparativ cu valoarea de bază a perioadei deschise.
În studiile placebo-controlate la pacienţii vârstnici cu psihoză asociată demenţei, incidenţa reacţiilor
adverse cerebrovasculare la 100 pacienţi-ani nu a fost mai ridicată la pacienţii trataţi cu quetiapină
decât la pacienţii trataţi cu placebo.
În toate studiile de scurtă durată, placebo-controlate cu administrare în monoterapie la pacienţii cu un
număr de neutrofile în condiţii bazale ≥1,5 x 10
9/L, incidenţa unui episode de modificare a numărului
neutrofilelor până la valori0.5-<1.0 x 109/L a fost
aceeaşi (0,2%) la pacienţii trataţi cu quetiapină faţă de pacienţii trataţi cu placebo. În toate studiile
clinice (placebo-controlate, deschise cu comparator activ) la pacienţii cu un număr al neutrofilelor în
condiţii bazale ≥1,5 x 10
9/L, incidenţa unui episod de modificare a numărului de neutrofile la valori
<1.5 x 109/L, a fost de 2,9% şi de <0.5 x 109/L a fost de 0,21% la pacienţii trataţi cu quetiapină.
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderea valorilor hormonilor tiroidieni în funcţia de doza
administrată. Incidenţa modificărilor valorilor TSH a fost de 3,2 % pentru quetiapină comparativ cu
2,7 % pentru placebo. Incidenţa modificărilor reciproce, potential clinic semnificative pentru ambii
hormoni T3 sau T4 şi TSH în aceste studii clinice a fost rară, şi modificările observate pentru valorile
hormonilor tiroidieni nu au fost asociate cu hipotiroidism clinic simptomatic. Scăderea fracţiunii libere
şi totale a T4 a fost maximă pe parcursul primelor şase săptămâni de tratament cu quetiapină, fără
scăderi suplimentare în timpul tratamentului de lungă durată. Pentru aproape 2/3 din totalul cazurilor,
întreruperea tratamentului cu quetiapină a fost asociat cu o revenire a efectelor asupra T4 total şi liber,
indiferent de durata tratamentului.
Cataractă/opacifiere a cristalinului
Într-un studiu clinic pentru evaluarea potenţialului de inducere a cataractei de către quetiapină (200 -
800 mg pe zi) comparativ cu risperidona (2 - 8 mg), efectuat la pacienţi cu schizofrenie sau tulburare
schizoafectivă, procentul pacienţilor cu grad crescut de opacifiere a cristalinului nu a fost mai mare în
21
grupul de tratament cu quetiapină (4%) comparativ grupul de tratament cu risperidonă (10%), la
pacienţii cu cel puţin 21 de luni de expunere.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
Eficacitatea clinică
Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei au fost evaluate într-un studiu placebo controlat, cu durata de 3
săptămâni efectuat pentru indicaţia de episoade maniacale (n = 284 pacienţi din SUA cu vârsta
cuprinsă între 10 şi 17 ani). Aproximativ 45% din populaţia de pacienţi a fost diagnosticată şi cu
ADHD. În plus, a fost efectuat un studiu placebo-controlat de 6 săptămâni pentru tratamentul
schizofreniei (n = 222 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani). Din ambele studii au fost
excluşi pacienţii despre care se cunoştea că nu răspund la terapia cu quetiapină. Tratamentul cu
quetiapină a fost iniţiat cu doza de 50 mg pe zi iar în ziua a doua a fost crescută la 100 mg la zi;
apoi doza a fost ajustată treptat până la o doză ţintă (400-600 mg pe zi în manie şi 400-800 mg pe zi
în schizofrenie), prin creşterea cu 100 mg pe zi, doza fiind administrată în două sau trei prize
zilnice.
În studiul efectuat la pacienţii cu manie, variaţia medie a scorului YMRS total la finalul studiului
faţă de valorile iniţiale (tratament activ versus placebo) a fost de –5,21 pentru quetiapină 400 mg pe
zi şi -6,56 pentru quetiapină 600 mg pe zi. Rata de răspuns terapeutic (definit ca ameliorarea YMRS
≥ 50%) a fost de 64% pentru doza de quetiapină de 400 mg pe zi, de 58% pentru doza de quetiapină
de 600 mg pe zi şi de 37% în grupul la care s-a administrat placebo.
Într-un studiu efectuat la pacienţi cu schizofrenie, variaţia medie a CMMP al scorului PANSS total la
finalul studiului faţa de valorile iniţiale (tratament cu substanţă activă comparativ cu administrare de
placebo) a fost de –8,16 pentru quetiapină în doză de 400 mg pe zi şi de –9,29 pentru quetiapină în
doză de 800 mg pe zi. Nici schema terapeutică cu administrare de quetiapină în doză mică (400 mg pe
zi), nici cea cu administrare de doză mare (800 mg pe zi) nu au fost superioare faţă de placebo în ceea
ce priveşte procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns, definit drept o reducere ≥ 30% din
valoarea de la debut a scorului total PANSS. Atât în manie, cât şi în schizofrenie, administrarea de
dozele mai mari a determinat rate de răspuns mai mici.
Într-un al treilea studiu de scurtă durată placebo controlat în monoterapie care a evaluat utilizarea
quetiapinei la copii și adolescenți (vârsta între 10 și 17 ani) cu depresie bipolară, eficacitatea nu a fost
demonstrată.
Nu există informaţii referitoare la menţinerea efectului sau prevenirea recidivei la acest grup de vârstă.
Siguranța clinică
În studiile clinice descrise mai sus care au evaluat quetiapina, incidenţele cumulate ale simptomelor
extrapiramidale în brațul activ față de placebo au fost de 12,9% față de 5,3% în studiul privind
schizofrenia, de 3,6% față de 1,1% în studiul privind mania în boala bipolară și de 1,1% față de 0% în
studiul privind depresia în boala bipolară. Ratele creșterii în greutate ≥ 7% față de greutatea corporală
inițială în brațul activ față de placebo au fost de 17% față de 2,5% în studiile privind schizofrenia și
mania în boala bipolară și de 12,5% față de 6% în studiul privind depresia în boala bipolară. Ratele
evenimentelor suicidare în brațul activ față de placebo au fost de 1,4% față de 1,3% în studiul privind
schizofrenia, de 1,0% față de 0% în studiul privind mania în boala bipolară și de 1,1% față de 0% în
studiul privind depresia în boala bipolară. Într-o extensie de supraveghere post-tratament a studiului
privind depresia în boala bipolară, au fost raportate două cazuri suplimentare de evenimente suicidare
la doi pacienți: unul dintre pacienți era tratat cu quetiapină în acel moment.
Siguranța pe termen lung
22
Un studiu deschis, cu durata de 26 săptămâni, reprezentând o extensie a studiilor de scurtă durată (n
= 380 pacienţi), cu administrare de quetiapină în doze variabile, cuprinse între 400 şi 800 mg pe
zi, a oferit date de siguranţă suplimentare. Creşterea tensiunii arteriale a fost raportată la copii şi
adolescenţi în timp ce creşterea apetitului alimentar, simptomele extrapiramidale şi creşterea
prolactinemiei, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi faţă de adulţi (vezi
pct. 4.4 şi 4.8).
În privința creșterii ponderale, atunci când s-a făcut ajustarea pentru o creştere ponderală normală
de-a lungul unei perioade mai lungi de timp, s-a considerat, ca măsură a unei modificări
semnificative din punct de vedere clinic, o creştere de cel puţin 0,5 deviaţii standard faţă de
momentul iniţial a Indicelui de Masă Corporală (IMC); 18,3% dintre pacienţii trataţi cu quetiapină
timp de cel puţin 26 săptămâni au îndeplinit acest criteriu.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Quetiapina are o absorbţie bună după administrarea orală. În cazul utilizării de quetiapină sub formă
de comprimate cu eliberare prelungită concentraţiile plasmatice maxime pentru quetiapină şi
norquetiapină se ating la aproximativ 6 ore după administrare (Tmax). Valoarea maximă a
concentraţiei molare la starea de echilibru a metabolitului activ norquetiapina este de 35% din cea a
quetiapinei.
Farmacocinetica quetiapinei şi norquetiapinei sunt liniare pentru doze de până la 800 mg pe zi. În
cazul în care quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este administrată o dată pe zi
şi comparată cu aceeaşi doză de quetiapină fumarat sub formă de comprimate cu eliberare imediată
administrată în două prize zilnice, ariile de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp
(ASC) sunt echivalente dar, la starea de echilibru, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) este cu
13% mai mică. Când administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită
este comparată cu utilizarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată, ASC a
metabolitului norquetiapină este cu 18% mai mică.
Într-un studiu ce a evaluat efectele alimentelor asupra biodisponibilităţii quetiapinei administrată sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită, ingestia concomitentă a unei mese hiperlipidice a
determinat o creştere semnificativă a Cmax de aproximativ 50% şi o creştere a ASC de 20%. Nu se
poate exclude faptul că efectul meselor hiperlipidice asupra acestei forme farmaceutice poate fi şi mai
mare. În schimb, mesele uşoare nu au un efect semnificativ asupra Cmax sau ASC al quetiapinei. Se
recomandă ca quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită să se administreze o dată pe
zi, fără alimente.
Distribuţie
Quetiapina este legată în proporţie de aproximativ 83% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Quetiapina este metabolizată hepatic în proporţie mare, iar medicamentul care nu a fost metabolizat
reprezintă mai puţin de 5% din total măsurat în urină şi materiile fecale, după administrarea de
quetiapină marcată cu izotop radioactiv. În studiile in vitro s-a stabilit că CYP3A4 este principala
enzimă a citocromului P450 responsabilă pentru metabolizarea quetiapinei. În principal se formează
norquetipina şi este eliminată prin intermediul CYP3A4.
Quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii săi (inclusiv norquetiapina) s-au dovedit a fi inhibitori slabi
ai enzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului P450, in vitro. Inhibarea in vitro a CYP se
observă doar la concentraţiile de aproximativ 5 până la 50 de ori mai mari decât cele observate la doze
cuprinse între 300 şi 800 mg/zi la om. Pe baza acestor rezultate in vitro, este puţin probabil că în urma
administrării quetiapinei concomitent cu alte medicamente să faciliteze inhibarea semnificativă din
punct de vedere clinic a metabolizării celeilalte substanţe prin intermediul citocromului P450. Studiile
23
la animale au arătat că quetiapina poate induce enzimele citocromului P450. Cu toate acestea, într-un
studiu de interacţiune specifică la pacienţii psihotici, nu a fost observată nici o creştere în activitatea
citocromului P450 după administrarea de quetiapinei.
Eliminare
Timpul de înjumatăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ 7
şi 12 ore, respectiv. Aproximativ 73% din medicamentul marcat radioactiv a fost excretat în urină şi
21% în materiile fecale, cu mai puţin de 5% din radioactivitatea totală, reprezentând medicament care
nu a fost metabolizat. Fracţia molară dintre quetiapină liberă şi metabolit plasmatic uman activ de
norquetiapină excretată în urină este <5%.
Grupe speciale de pacienţi
Sex:
Farmacocinetica quetiapinei nu diferă între bărbaţi şi femei.
Vârstnici:
Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30 până la 50% mai mic decât cel
observat la adulţi cu vârsta de 18 şi 65 de ani.
Insuficienţă renală:
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost redus cu aproximativ 25% la subiecţii cu
insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min/1,73 m2), dar valorile
individuale ale clearance-ului sunt în intervalul de subiecţii normali.
Insuficienţă hepatică:
Valoarea medie a clearance-ului quetiapinei plasmatice scade cu aproximativ 25% la persoanele cu
insuficienţă hepatică cunoscută (ciroză alcoolică stabilă). Deoarece quetiapina este metabolizată
hepatic, concentraţiile plasmatice crescute apar la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Ajustarea dozei
poate fi necesară la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta între 10 şi 17 ani)
Datele farmacocinetice au fost studiate pe un eşantion de 9 copii cu vârsta între 10 şi 12 ani şi 12
adolescenţi, care se aflau în tratament în perioada de platou cu doze de quetiapină 400 mg de două ori
pe zi. În perioada de platou, valorile plamatice normalizate ale componentei principale, quetiapina, la
copii şi adolescenţi (între 10 şi 17 ani), au fost în general similare adulţilor, cu toate că Cmax la copii a
fost la limita superioară a valorilor observate la adulţi. Valorile ASC şi Cmax pentru metabolitul activ,
norquetiapina, au fost mai crescute, cu aproximativ 62% şi respectiv 49% la copii (10-12 ani) şi 28%
şi respectiv 14% la adolescenţi (13-17 ani), comparativ cu adulţii.
Nu există informaţii disponibile pentru quetiapina comprimate cu eliberare prelungită la copii şi
adolescenţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu a existat nicio dovadă de genotoxicitate într-o serie de studii de genotoxicitate efectuate in vitro şi
in vivo. La animalele de laborator, la o valoare a expunerii cu relevanţă clinică, au fost observate
următoarele modificări, care până în prezent nu au fost confirmate în studii clinice de lungă durată:
La şobolani, s-a observat depunere pigmentară la nivelul glandei tiroide, la maimuţe cynomolgus s-a
observat hipertrofia celulei foliculare tiroidiene, o scădere a concentraţiilor plasmatice ale T3, scăderea
valorii hemoglobinemiei şi o scădere a numărului de eritrocite şi leucocite, iar la câini, opacifierea
cristalinului şi cataractă (pentru cataractă/opacifiere a cristalinului vezi pct. 5.1).
24
Într-un studiu privind toxicitatea embrio-fetală la iepuri, incidența fetală a flexurii carpiene/tarsiene a
crescut. Acest efect a apărut în prezența efectelor materne explicite, cum ar fi reducerea creșterii în
greutate. Aceste efecte au apărut la valori ale expunerii materne similare sau ușor peste dozele maxime
terapeutice de la om. Nu este cunoscută relevanța acestor descoperiri pentru oameni.
În cadrul unui studiu privind fertilitatea la șobolani, au fost observate reducerea marginală a fertilității
la masculi și sarcini false, perioade de diestru prelungite, interval precoital mărit și reducere a ratei
sarcinilor. Aceste efecte sunt legate de valori crescute ale prolactinei și nu sunt relevante în mod direct
pentru oameni din cauza diferențelor dintre specii în ce privește controlul hormonal al reproducerii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Copolimer acid metacrilic–acrilat de etil (1:1), tip A
Lactoză anhidră
Stearat de magneziu
Maltoză cristalină
Talc
Film
Copolimer acid metacrilic–acrilat de etil (1:1), tip A
Trietil citrat
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie de carton conținând un număr corepunzător de blistere PVC/PCTFE-Al și un prospect.
Biquetan comprimate cu eliberare prelungită 50 mg: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 și 100
comprimate.
Biquetan comprimate cu eliberare prelungită 150 mg: 10, 20, 30, 60, 90, 100, 120, 180 și 200
comprimate.
Biquetan comprimate cu eliberare prelungită 200 mg: 10, 20, 30, 60, 90, 100, 120, 180 și 200
comprimate.
Biquetan comprimate cu eliberare prelungită 300 mg: 10, 20, 30, 60, 90, 100, 120, 180 și 200
comprimate.
Biquetan comprimate cu eliberare prelungită 400 mg: 10, 20, 30, 60, 90, 100, 120, 180 și 200
comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
25
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pharmathen S.A
6, Dervenakion str., Pallini, Attiki 153 51,
Grecia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7548/2015/01-12
7549/2015/01-09
7550/2015/01-09
7551/2015/01-09
7552/2015/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Aprilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
