KETILEPT EP 50 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ketilept EP 50 mg comprimate cu eliberare prelungită
Ketilept EP 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
Ketilept EP 200 mg comprimate cu eliberare prelungită
Ketilept EP 300 mg comprimate cu eliberare prelungită
Ketilept EP 400 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită Ketilept EP 50 mg conține quetiapină 50 mg (sub formă de
fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține lactoză (anhidră) 14 mg
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită Ketilept EP 150 mg conține quetiapină 150 mg (sub formă de
fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține lactoză (anhidră) 42 mg
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită Ketilept EP 200 mg conține quetiapină 200 mg (sub formă de
fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține lactoză (anh idră) 56 mg
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită Ketilept EP 300 mg conține quetiapină 300 mg (sub formă de
fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține lactoză (anhidră) 85 mg
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită Ketilept EP 400 mg conține quetiapină 400 mg (sub formă de
fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține lactoză (anhidră) 113 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Ketilept EP 50 mg : comprimate cu eliberare prelungită, rotunde, biconvexe, de culoare albă sau aproape
albă având marcat "50" pe o faţă și diametrul de 7,1 mm și grosimea de 3,2 mm
Ketil ept EP 150 mg : comprimate cu eliberare prelungită având formă alungită, biconvexe, de culoare albă
sau aproape albă, având marcat "150" pe o faţă și lungimea de 13,6 mm, lățimea de 6,6 mm și grosimea
de 4,2 mm.
2
Ketilept EP 200 mg comprimate cu eliberare p relungită având formă alungită, biconvexe, de culoare albă
sau aproape albă, având marcat "200" pe o faţă și lungimea de 15,2 mm, lățimea de 7,7 mm și grosimea
de 4,8 mm.
Ketilept EP 300 mg: comprimate cu eliberare prelungită având formă alungită, biconve xe, de culoare albă
sau aproape albă, având marcat "300" pe o faţă și lungimea de 18,2 mm, lățimea de 8,2 mm și grosimea
de 5,4 mm.
Ketilept EP 400 mg: comprimate cu eliberare prelungită având formă alungită, biconvexe, de culoare albă
sau aproape albă, având marcat "400" pe o faţă și lungimea de 20,7 mm, lățimea de 10,2 mm și grosimea
de 6,3 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ketilept EP este indicat pentru:
• tratamentul schizofreniei
• tratamentul tulburării afective bipolare:
- pentru trat amentul episoadelor maniacale moderate până la severe asociate tulburării
afective bipolare
- pentru tratamentul episoadelor depresive majore asociate tulburării afective bipolare
- pentru tratamentul de prevenire a recurenţelor, la pacienţii cu tulburare afectivă bipolară
la care episodul maniacal sau depresiv a răspuns la tratamentul cu quetiapină.
• tratamentul episoadelor depresive majore la pacienţi cu tulburare depresivă majoră (TDM) ca
terapie adjuvantă la pacienţii care au prezentat răspuns suboptim la monoterapia cu antidepresive
(vezi pct. 5.1). Înainte de iniţierea tratamentului, medicii trebuie să ia în considerare profilul de
siguranţă al quetiapinei (vezi pct.4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pentru fiecare indicaţie există scheme d e dozare diferite. Prin urmare, medicii trebuie să se
asigure de faptul că pacienţii au primit informaţii clare cu privire la doza adecvată pentru
afecţiunea lor.
Adulți:
Pentru tratamentul schizofreniei şi al episoadelor maniacale moderate până la severe asociate
tulburării afective bipolare
Ketilept EP trebuie administrat cu cel puţin o oră înainte de masă. Doza zilnică la iniţierea tratamentului
este 300 mg în ziua 1, 600 mg în z iua 2. Doza zilnică recomandată este de 600 mg, dar în funcţie de
răspuns ul clinic doza poate fi crescută şi până la 800 mg zilnic. Doza zilnică poate fi ajustată în intervalul
eficace de la 400 mg la 800 mg, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului. În cazul
tratamentului de întreţinere în schizofrenie, ajustarea dozelor nu este necesară.
Pentru tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea afectivă bipolară
Ketilept EP trebuie administrat seara, la culcare. Doza zilnică totală pentru primele 4 zile de tratament
este 50 mg ( ziua 1), 100 mg ( ziua 2), 200 mg ( ziua 3) şi 300 mg ( ziua 4).
3
Doza zilnică recomandată este 300 mg pe zi. În studiile clinice, nu s -au observat beneficii suplimentare în
grupul cu 600 mg comparativ cu grupul cu 300 mg (vezi pct. 5.1). Anumiţi pacienţi pot beneficia însă de
doza de 600 mg. Tratamentul cu doze mai mari de 300 mg trebuie iniţiat de către medici cu experienţă în
tratamentul tulburării afective bipolare. La unii pacienţi, în eventualitatea situaţiilor de intolerabilitate,
studiile clinice au indicat faptul că s e poate lua în considerare o scădere a dozei la minim 200 mg.
Pentru prevenirea recurenţelor în tulburarea afectivă bipolară
Pentru prevenirea recurenţei episoadelor maniacale, mixte sau depresive în tulburarea afectivă bipolară,
pacienţii care au răspu ns la Ketilept EP ca tratament acut al tulburării afective bipolare trebuie să continue
tratamentul cu Ketilept EP în aceeaşi doză administrată seara la culcare. Doza de Ketilept EP poate fi
ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală în intervalul de doze 300 mg – 800 mg
pe zi. Este important să fie utilizată cea mai mică doză eficace ca tratament de întreţinere.
Ca terapie adjuvantă la tratamentul episoadelor depresive majore în TDM :
Ketil ept EP trebuie administrat seara, în ainte de culcare. Doza zilnică la inițierea tratamentului este de 50
mg în z iua 1 şi 2 şi de 150 mg în z iua 3 şi 4. Efectul antidepresiv a fost observat la 150 şi 300 mg/zi în
studiile cu durată scurtă ca terapie ad juvantă (cu amitriptilină, bupropion, cit alopram, duloxetin,
escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină şi venlafaxină – vezi pct. 5.1) şi la 50 mg/zi în studiile pe
termen scurt cu monoterapie. Există un risc crescut de evenimente adverse la doze mai mari. Ca urmare,
medicii trebuie să se asigure că pentru tratament este utilizată cea mai mică doză eficace, începând cu 50
mg/zi. Necesitatea de a creşte doza de la 150 la 300 mg pe zi trebuie să se facă evaluând fiecare pacient în
parte.
Trecerea de la tratamentul cu Ketilept comprimate cu eliberare imediată
Pentru o administrare mai comodă, pacienţii care urmează un tratament cu Ketilept comprimate cu
eliberare imediată în mai multe doze zilnice, pot trece la tratamentul cu Ketilept EP utilizând o doză
echivalentă cu doza zilnică totală de quetiapină din Ketilept cu eliberare imediată, care să fie administrată
o singură dată pe zi. Pot fi necesare ajustări individuale ale dozelor.
Vârstnici
Similar altor antipsihotice şi antidepresive, Ketilept EP trebuie administrat cu prudenţă la vârst nici, mai
ales în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului. Ritmul de creştere treptată a dozelor de Ketilept EP
poate fi încetinit, iar doza terapeutică poate fi mai mică decât cea utilizată în cazul pacienţilor mai tineri.
Clearance- ul plasmatic medi u al quetiapinei a fost mai mic cu 30% până la 50% în cazul pacienţilor
vârstnici, în comparaţie cu pacienţii mai tineri. Tratamentul la pacienţii vârstnici trebuie iniţiat cu o doză
de 50 mg pe zi. Doza poate fi crescută cu câte 50 mg pe zi până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul
clinic şi de tolerabilitatea pacientului.
La pacienţii vârstnici cu episoade depresive majore în cadrul TDM, tratamentul trebuie iniţiat cu 50 mg/zi
în zilele 1 -3, c rescând dozele la 100 mg/zi în z iua 4 şi la 150 mg/zi în z iua 8. Trebuie utilizată cea mai
mică doză eficace, începând cu 50 mg/zi. În funcţie de evaluarea fiecărui pacient în parte, dacă se impune
creşterea dozei la 300 mg/zi, aceasta nu trebuie efectuată înainte de z iua 22 a tratamentului.
Siguranţa şi eficacitatea nu au fost evaluate la pacienţi cu vârstă peste 65 ani cu episoade depresive din
cadrul tulburării afective bipolare.
Copii şi adolescenţi
Ketilept EP nu este indicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să
susţină administrarea la această grupă de v ârstă. Datele disponibile din studiile placebo -controlate sunt
descrise la pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2.
Insuficienţa renală:
4
Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală.
Insu ficienţa hepatică
Quetiapina este metabolizată în cantitate mare la nivel hepatic. De aceea, Ketilept EP trebuie utilizat cu
prudenţă în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică cunoscută, în special în timpul perioadei de iniţiere a
tratamentului. Pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie să inițieze tratamentul cu 50 mg pe zi. Doza poate
fi crescută cu câte 50 mg pe zi până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea
pacientului.
Mod de administrare
Ketilept EP trebuie adm inistrat o dată pe zi, înainte de m asă. Comprimatele trebuie înghițite întregi, fără a
fi divizate, mestecate sau sfărâmate.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 .
Administrare a concomitentă de inhibitori ai citocromului P450 cum sunt inhibitorii proteazei- HIV,
antifungice cu structură azolică, eritromicină, claritromicină şi nefazodonă, este contraindicată (vezi pct.
4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizar e
Ketilept EP este indicat pentru tratamentul mai multor afecțiuni, și de aceea profilul de siguranţă trebuie
luat în considerare ţinând cont de diagnosticul fiecărui pacient în parte şi de doza care se administrează.
Eficacitatea și siguranţa tratament ului pe termen lung la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul
terapiei adjuvante, însă acestea au fost evaluate în cazul monoterapiei la pacienţii adulţi (vezi pct. 5.1)
Copii şi adolescenţi
Quetiapina nu este indicată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să
susţină administrarea la această grupă de v ârstă. Studiile clinice au arătat că, în plus faţă de profilul de
siguranţă identificat la adulţi (vezi pct. 4.8), anumite evenimente adverse apar mai frecvent l a copii şi
adolescenţi, comparativ cu adulţii (creşterea apetitului alimentar , creşteri ale concentraţiei de prolactină
serică, vărsături, rinită și sincopă) sau pot avea implicații diferite pentru copii și adolescenți (simptome
extrapiramidale și iritabil itate) şi au identificat o reacţie adversă care nu a fost observată anterior la adulţi
(creşteri ale tensiunii arteriale). La copii şi adolescenţi au fost observate, de asemenea, modificări ale
testelor funcţiei tiroidiene.
De asemenea, implicaţiile pe t ermen lung privind siguranţa administrării tratamentului asupra creşterii şi
maturizării nu au fost studiate pe o perioadă mai lungă de 26 de săptămâni. Implicaţiile pe termen lung
asupra dezvoltării cognitive şi comportamentale nu sunt cunoscute.
În stu diile clinice placebo -controlate la copii şi adolescenţi, quetiapina a fost asociată cu o creştere a
incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacienţii trataţi pentru schizofrenie , manie bipolară și
depresie în tulburarea afectivă bipolară comparati v cu placebo (vezi pct. 4.8).
Suicid/ideaţia suicidară sau agravarea stării clinice :
Depresia este asociată cu o creştere a ideaţiei suicidare, a riscului de autovătămare şi a riscului de suicid
(evenimente legate de suicid). Riscul de suicid persistă până la apariţia remisiei semnificative. Pentru că
îmbunătăţirea stării nu apare în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi atent până
5
la obținerea unei ameliorări. Din experiența clinică, riscul de suicid poate creşte în stadiile inci piente ale
recuperării.
În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după
întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru afecţiunea
tratată.
Alte afecţiu ni psihice pentru care se prescrie quetiapin ă se pot asocia, de asemenea, cu risc crescut de
evenimente legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot reprezenta comorbidităţi ale episoadelor
depresive majore.
Ca urmare, trebuie avute în vedere aceleaşi precauţii ca în cazul tratării pacienţilor cu episoade depresive
majore când se tratează pacienţi cu alte afecţiuni psihice.
Pacienţii care prezintă în antecedente evenimente legate de suicid, sau cei care prezintă un grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de inițierea tratamentului au un risc mai mare de gânduri
suicidare sau de tentative de suicid, şi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului. O metaanaliză a
studiilor clinice placebo controlate efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi cu tulburări
psihice a evidenţiat un risc crescut de comportament suicidar în cazul antidepresivelor comparativ cu
placebo la pacienţi cu vârsta sub 25 de ani.
Supravegherea atentă a pacienţilor, şi îndeosebi a celor cu risc crescut, tr ebuie să însoţească tratamentul
medicamentos, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozelor. Pacienţii (şi
îngrijitorii pacienţilor) trebuie avertizaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice agravare a stării
clinice, ap ariţia comportamentului suicidar sau a gândurilor suicidare şi orice alte modificări neobişnuite
ale comportamentului şi îndrumaţi să se adreseze de urgenţă unui medic dacă apar aceste simptome.
În studiile clinice de durată scurtă, controlate placebo, efectuate la pacienţi cu episoade depresive majore
în cadrul tulburării bipolare, a fost observat un risc crescut de evenimente legate de suicid la pacienţii
adulţi tineri (cu vârsta sub 25 de ani) care au fost trataţi cu quetiapină comparativ cu cei din gr upul
placebo (3% faţă de 0%). În studiile clinice efectuate la pacienţi cu TDM, incidenţa evenimentelor legate
de suicid observate la pacienţii adulţi tineri (cu vârsta sub 25 de ani) a fost 2,1% (3/144) pentru quetiapină
şi 1,3% (1/75) pentru placebo.
R isc metabolic
Având în vedere riscul observat în cadrul studiilor clinice privind agravarea profilului metabolic,
incluzând schimbări ponderale, glicemia (vezi hiperglicemia) și lipidele, parametrii metabolici ai
pacienților trebuie evaluați la inițierea t ratamentului și controlați cu regularitate în timpul tratamentului.
Agravarea acestor parametrii trebuie gestionată corespunzător din punct de vedere clinic (vezi de
asemenea pct. 4 .8).
Simptome extrapiramidale
În studiile clinice placebo -controlate la adulţi, quetiapina, în comparaţie cu placebo, a fost asociată cu o
creştere a incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacienţii trataţi pentru episoade depresive
majore în cadrul tulburării afective bipolare şi a tulburării depresive majore (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia a catisiei, manifestată prin agitaţie deranjantă sau
neplăcută la nivel subiectiv şi prin nevoia de a se mişca, frecvent însoţită de incapacitatea de a sta pe loc
sau de a sta liniştit. A cest lucru este cel mai probabil să se întâmple în primele câteva săptămâni de
tratament. La pacienţii la care apar aceste simptome, creşterea dozelor poate fi nocivă .
Diskinezie tardivă
6
Dacă apar semne şi simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare scăderea dozelor sau
întreruperea tratamentului cu quetiapină. Simptomele de diskinezie tardivă se pot agrava sau pot apărea
chiar după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Somnolenţă şi ameţeli
Tratamentul cu quetiapină a fost asoci at cu apariţia somnolenţei şi a altor simptome asemănătoare, cum
este sedarea (vezi pct. 4.8.). În studiile clinice pentru tratamentul pacienţilor cu depresie din cadrul
tulburării bipolare şi a tulburării depresive majore, somnolenţa a apărut în general î n primele 3 zile de
tratament şi a fost în special de intensitate medie sau moderată. Pacienţii la care apare somnolenţă de
intensitate severă pot necesita monitorizare mai atentă pentru o perioadă de minim 2 săptămâni de la
debutul somnolenţei, sau până c ând simptomele se remit; întreruperea tratamentului poate să fie luată în
considerare dacă este nevoie.
Hipotensiune arterială ortostatică
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli consecutive (vezi
pct. 4.8), care, similar somnolenţei au debutat în general în timpul perioadei de iniţiere a terapiei şi titrare
a dozelor. Acest lucru poate să determine creşterea incidenţei leziunilor accidentale (căderi), în special la
pacienţii vârstnici. Ca urmare, pacienţi i trebuie sfătuiţi să fie precauţi până se obişnuesc cu efectele
potenţiale ale tratamentului.
Quetiapina trebuie administrat ă cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute, boli
cerebrovasculare sau alte afecţiuni care predispun la hip otensiune arterială. Trebuie luate în considerare
reducerea dozelor sau o creştere mai lentă a acestora în cazul apariției hipotensiunii arteriale ortostatice
mai ales la pacienții cu afecțiuni cardiovasculare de fond .
Convulsii
În studiile clinice controlate nu s -a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la
pacienţii trataţi cu quetiapină, faţă de cei la care s- a administrat placebo. Nu sunt disponibile date
referitoare la incidenţa convulsiilor la pacienţii cu istoric de con vulsii. Similar altor antipsihotice, se
recomandă prudenţă în cazul pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8).
Sindrom neuroleptic malign
Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu terapia antipsihotică, inclusiv cu quetiapina (vezi pc t. 4.8).
Manifestările clinice includ hipertermie, alterarea stării de conștiență, rigiditate musculară, distonie
vegetativă şi creşterea valorilor creatin -fosfokinazei. În cazul apariţiei acestui sindrom, tratamentul cu
quetiapină trebuie întrerupt şi adm inistrat tratament medical adecvat.
Neutropenie severă și agranulocitoză
Neutropenia severă (număr de neutrofile < 0,5 x 10
9/l) a fost raportată în studiile clinice cu quetiapină.
Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut în interval de 2 lun i de la iniţierea tratamentului cu
quetiapină. Nu a existat aparent o relaţie cu doza administrată. Experienţa de după punerea pe piaţă a
arătat unele cazuri cu evoluție letal ă. Posibilii factori de risc pentru neutropenie includ pre -existenţa unui
număr s căzut de leucocite şi antecedente de neutropenie indusă medicamentos. Cu toate acestea au fost
semnalate unele cazuri la pacienți fără factori de risc în antecedente. Tratamentul cu quetiapină trebuie
întrerupt la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 x 10
9/l. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne
şi simptome de infecţie, iar numărul de neutrofile monitorizat permanent (până când depăşeşte 1,5 x 109/l)
(vezi pct 5.1 ).
Neutropenia trebuie avută în vedere la pacienții care prezintă infecții sau feb ră, mai ales în absența unor
factori obiectivi predispozanți, și trebuie gestionată prin metode clinice adecvate.
7
Pacienții trebuie avertizați să raporteze imediat apariția unor semne/simptome care ar putea fi datorate
agranulocitozei sau prezenței unei i nfecții (cum sunt pirexie, slăbiciune, letargie, sau gât inflamat) oricând
în timpul tratamentului cu quetiapin ă. La acești pacienți trebuie să se determine imediat numărul de
leucocite și de neutrofile, mai ales în absența unor factori predispozanți.
Int eracţiuni
Vezi şi pct. 4.5.
Administrarea concomitentă a quetiapinei cu inductori puternici ai enzimelor hepatice de tipul
carbamazepinei sau fenitoinei conduce la o scădere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de
quetiapină, fapt care poate afect a eficacitatea terapiei cu quetiapină. Iniţierea terapiei cu quetiapină la
pacienţii trataţi cu inductori enzimatici hepatici trebuie să aibă loc numai în cazul în care medicul
consideră că beneficiile administrării quetiapinei depăşesc riscurile asociate eliminării din tratament a
inductorului enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a administrării inductorilor enzimatici
să se facă gradat şi ca aceştia să fie înlocuiţi, dacă este necesar, cu non - inductori (de exemplu valproat de
sodiu).
Greutate
La pacienţii trataţi cu quetiapină s- a raportat creştere în greutate şi aceasta trebuie monitorizată şi
abordată terapeutic în mod adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile referitoare la
utilizarea antipsihoticelor (vezi p ct. 4.8 şi 5.1).
Hiperglicemie
Rar au fost raportate hiperglicemie şi/sau apariţia ori exacerbarea diabetului zaharat, asociate ocazional cu
cetoacidoză sau comă, incluzând câteva cazuri cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a
raportat creşterea anterioară a greutăţii corporale, care ar putea fi un factor predispozant. Se recomandă
monitorizarea clinică adecvată în comformitate cu ghidurile privind utilizarea antipsihoticelor. Pacienţii
trataţi cu orice medicament antipsihotic, incluzând quetiapina, trebuie monitorizaţi pentru decelarea
semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsia, poliuria, polifagia şi slăbiciunea), iar
pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi periodi c, pentru
decelarea deteriorării controlului glicemiei. Greutatea trebuie monitorizată periodic.
Lipide
Creşterea concentraţiilor trigliceridelor , LDL colesterolului şi colesterolului total, și scăderea
concentrațiilor HDL colesterolului au fost observa te în studiile clinice cu quetiapină (vezi şi pct. 4.8.).
Creşterea lipidemiei va fi tratată în funcţie de starea clinică.
Prelungirea intervalului QT
În cursul studiilor clinice şi al administrării conform cu recomandările de dozaj, utilizarea quetiapinei nu a
fost asociată cu o prelungire persistentă, în valoare absolută, a intervalului QT. După punerea pe piaţă, s- a
constatat prelungirea intervalului QT la doze terapeutice (vezi pct. 4.8) şi în cazurile de supradozaj (vezi
pct. 4.9). Similar altor anti psihotice, se recomandă ca prescrierea quetiapinei să se facă cu precauţie la
pacienţii cu boli cardiovasculare sau cu antecedente familiale de interval QT prelungit. De asemenea, sunt
necesare măsuri de precauţie atunci când quetiapina este prescrisă concomitent cu medicamente despre
care se cunoaşte că prelungesc intervalul QT sau cu neuroleptice, în special la vârstnici, la pacienţi cu
sindrom de QT prelungit congenital, insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie
sau hipomagnezi emie (vezi pct. 4.5.).
Cardiomiopatie și Miocardită
8
În cadrul studiilor clinice și după punerea pe piață au fost raportate cardiomiopatia și miocardita, deși nu a
fost stabilită o relație de cauzalitate cu administrarea quetiapinei. Tratamentul cu quetia pină trebuie re-
evaluat la pacienții suspectați a avea cardiomiopatie sau miocardită.
Sindromul întreruperii bruşte a tratamentului
Simptomele acute de întrerupere a tratamentului cum sunt insomni e, greaţă, cefalee, diaree, vărsături,
ameţeli și irita bilitate au fost descrise după întreruperea bruscă a quetiapinei. Din acest motiv se
recomandă întreruperea treptată pe o perioadă de cel puţin 1 sau 2 săptămâni (vezi pct. 4.8).
Pacienţi vârstnici cu psihoză în cadrul demenţei
Quetiapina nu este recomandat ă pentru utilizare în tratamentul psihozei asociate demenţei.
Studii clinice randomizate, placebo- controlate au pus în evidenţă la pacienţii cu demenţă creşterea de 3 ori
a riscului apariţiei evenimentelor adverse cerebrovasculare în cazul tratamentu lui cu unele antipsihotice
atipice. Mecanismul pentru care există creşterea acestui risc nu este cunoscut. O creştere a riscului nu
poate fi exclusă pentru alte antipsihotice sau alte grupe de pacienţi. Din acest motiv quetiapina va fi
utilizat ă cu precauţ ie la pacienţii cu factori de risc pentru accident vascular cerebral.
În cadrul unei meta -analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s- a raportat o creştere a
riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză în cadrul demenţei, compara tiv cu placebo. Cu toate
acestea, în două studii efectuate cu quetiapină, controlate cu placebo, cu durata de 10 săptămâni, la ace laşi
grup de pacienţi (n=710, vârsta medie: 83 ani; intervalul: 56 -99 ani), rata mortalităţii la pacienţii trataţi cu
quetiapi nă a fost de 5,5% comparativ cu 3,2% la grup ul cu placebo. În cadrul acestui studiu pacienţii au
decedat din cauze variate specifice acestei grupe de vârstă. Aceste date nu au stabilit o relaţie de
cauzalitate între tratamentul cu quetiapină şi deces la pa cienţii vârstnici cu demenţă.
Disfagia
Disfagia (vezi pct. 4.8) a fost raportată la administrarea de quetiapină. Quetiapina trebuie utilizată cu
precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Constipație și obstrucție intestinală
Constipați a reprezintă un factor de risc pentru obstrucția intestinală. Constipația și obstrucția intestinală
au fost raportate după administrarea quetiapinei (vezi pct. 4 .8). Au fost semnalate cazuri cu sfârșit letal
raportate la pacienți care au risc crescut de ob strucție intestinală, inclusiv cazurile în care s- au administrat
concomit ent mai multe medicamente care scad motilitatea intestinală și/sau în care nu s- au raportat
simptome de constipație. Pacienții cu obstrucție intestinală/ileus paraliticus trebuie ate nt monitorizați și
trebuie să primească îngrijiri medicale de urgență.
Tromboembolism venos (TEV)
Între pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism venos
(TEV) . Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc pentru TEV, aceştia
trebuie identificaţi atât înainte cât şi în timpul tratamentului cu quetiapină şi trebuie luate măsurile
preventive necesare.
Pancreatita
Pancreatita a fost raportată în studiile clinice şi după punere a pe piaţă. Deşi nu toate cazurile au fost
însoţite de factori de risc, printre raportările de după punerea pe piaţă, mulţi pacienţi au prezentat factori
de risc care sunt cunoscuţi ca fiind asociaţi pancreatitei, precum valori crescute ale trigliceridelor (vezi
pct. 4.4.), litiază biliară şi consum de alcool.
Informaţii suplimentare
9
Datele privitoare la administrarea quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în episoadele
maniacale moderate până la severe sunt limitate; cu toate acestea, te rapia asociată a fost bine tolerată
(vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3.
Lactoză:
Comprimatele cu eliberare prelungită Ketilept EP conţin lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni
ereditare rare de intoleranţă la g alactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la
glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece quetiapina are efecte în primul rând la nivelul s istemului nervos central, aceasta trebuie
administrată cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel central sau cu alcoolul
etilic.
Enzima 3A4 a citocromului P450 (CYP) este principala enzimă implicată în metabolizarea quetiapinei
prin intermediul sistemului citocromului P450. Într -un studiu al interacţiunilor la voluntari sănătoşi,
administrarea concomitentă de quetiapină (doze de 25 mg) şi ketoconazol, un inhibitor al CYP3A4, a
provocat o creştere a ASC a quetiapinei de 5 până la 8 ori. Din aceste considerente este contraindicată
administrarea concomitentă de quetiapină şi inhibitori ai CYP3A4. De asemenea, nu se recomandă
consumul sucul ui de grepfrut în timpul tratamentului cu quetiapină.
Într -un studiu clinic cu doze multiple, efectuat pentru evaluarea proprietăţilor farmacocinetice ale
quetiapinei administrate înaintea şi în cursul tratamentului cu carbamazepină (un inductor enzimatic
hepatic cunoscut), administrarea concomitentă a carbamazepinei a determinat o creştere semnifi cativă a
clearance- ului quetiapinei. Această creştere a clearance- ului a redus expunerea sistemică la quetiapină
(măsurată cu ajutorul ASC) în medie cu 13% din expunerea observată în timpul administrării în
monoterapie de quetiapină; cu toate acestea la un ii pacienţi s-a observat un efect mai puternic. Ca o
consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea scăderea concentraţiilor plasmatice, ceea ce ar putea afecta
eficacitatea tratamentului cu quetiapină. Administrarea concomitentă a quetiapinei cu fenitoin a (un alt
inductor al enzimelor microzomale) determină o creştere deosebit de pronunţată a clearance- ului
quetiapinei, cu aproximativ 450%. La pacienţii trataţi cu un inductor enzimatic, iniţierea tratamentului cu
quetiapină trebuie să aibă loc numai în cazul în care medicul consideră că beneficiile administrării
quetiapinei depăşesc riscurile asociate întreruperii tratamentului cu inductorul enzimatic hepatic. Este
important ca orice modificare a administrării inductorilor enzimatici să se facă gradat şi ca aceştia să fie
înlocuiţi, dacă este necesar, cu un medicament non - inductor (de exemplu valproat de sodiu) (vezi pct.
4.4.).
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a administrării
concomitente a următoarelor antidepresive: imipramină (un inhibitor cunoscut al CYP 2 D6) sau
fluoxetină (un inhibitor cunoscut al CYP 3A4 şi al CYP 2D6).
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a administrării
concomitente a următoarelor antipsihotice: risperidonă sau haloperidol. Administrarea concomitentă de
quetiapină şi tioridazină provoacă o creştere a clearance- ului quetiapinei, cu aproximativ 70%.
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate ca urmare a administrării concomitente
de cimetidină.
Proprietăţile farmacocinetice ale litiului nu s- au modificat când a fost administrat în asociere cu
quetiapină.
10
În cadrul unui studiu randomizat pe o perioadă de 6 săptămâni s-a comparat administrar ea de litiu și
quetiapină cu placebo și quetiapină la pacienți adulți cu manie acută și s-a observat o incidență crescută a
evenimentelor extrapiramidale (în special tremor) somnolență și creșteri ale greutății corporale la grupul
la care s- a administrat l itiu cu quetiapină față de placebo cu quetiapină (vezi pct. 5. 1).
Proprietăţile farmacocinetice ale valproatului de sodiu şi ale quetiapinei nu au fost modificate într -o
măsură care să fie relevantă din punct de vedere clinic când aceste două medicamente au fost administrate
concomitent. În cadrul unui studiu retrospectiv la care s -au administrat la copii și adolescenți valproat de
sodiu, quetiapină sau amândouă s -a observant o incidență crescută a leucopeniei și neutropeniei la grupul
la care s- a administ rat asocierea față de grupurile la care s -a administrat monoterapie.
Nu s -au efectuat studii cu privire la interacţiunile specifice cu medicamentele pentru tratarea bolilor
cardiovasculare utilizate în mod obişnuit.
Este necesară prudenţă la administrarea concomitentă a quetiapinei cu medicamente care pot influenţa
balanţa hidro -electrolitică sau pot prelungi intervalul QT.
Au fost raportate rezultate fals pozitive ale determinărilor imunoenzimatice pentru metadonă şi
antidepresivele triciclice la pacienţii care au utilizat quetiapină. Este recomandată confirmarea rezultatelor
fals pozitive de screening printr -o tehnică cromatografică adecvată.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Primul trimestru
Există o cantitate moderată de date publ icate despre expunere a în timpul sarcinii (între 300 -1000 sarcini),
incluzând și rapoarte individuale și unele studii observaționale care nu au sugerat o creștere a riscului de
apariție a malformațiilor datorate tratamentului. Totuși, având la bază datele existente, nu se poate trage o
concluzie. St udiile la animale au pus în evidență o toxicitate în ceea ce privește funcția de reproducere
(vezi pc t. 5.3). De aceea, quetiapina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiile justifică
riscurile p otenţiale.
Trimestrul trei
Nou născuții e xpuși la medicamente antipsihotice (inclusiv quetiapin ă) în timpul trimestrului al treilea de
sarcină prezintă risc de reacții adverse incluzând simptome extrapiramidale și/sau simptome de
întrerupere care pot varia ca intensitate sau durată după naștere. Au fost raportate agitație, hipertonie,
hipotonie, tremor, somnolență, detresă respiratorie sau tulburări de alimentare. În consec ință nou-născuții
trebuie monitorizați cu atenție.
Alăptarea
Există date limitate din rapoartele publicate privind excreția quetiapin ei în laptele matern la om, excreția
quetiapinei la doze terapeutice pare a fi inconsecventă. În lipsa unor date suficien te, decizia de întrerupere
a alăptării sau de întrerupere a tratamentului cu queti apină trebuie luată ținând cont de beneficiile alăptării
pentru copil ș i beneficiile tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea
Nu au fost evaluate efectele quetiapinei asupra fertilității la om. Au fost observate efecte privind creșterea
nivelelor plasmatice de prolactină la șobolani, deși acestea nu sunt relevante prin extrapolare la om (vezi
pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
11
Deoarece acţionează în principal asupra sistemului nervos central, quetiapina poate influenţa activităţi
care necesită o atenţie crescută. De aceea, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă sau să folosească utilaje,
până când nu este cunoscută sensibil itatea individuală în ceea ce priveşte afectarea acestor activităţi.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse la medicament (RAM) raportate cel mai frecvent în cazul quetiapinei (> 10%) sunt
somnolenţă, cefalee, ameţeli, xerostomie, simptome de întrerupere, creșterea nivelelor plasmatice de
trigli ceride, creșterea concentrației plasmat ice a colesterolului total (predominant LDL colesterol),
scăderea concentrației HDL colesterolului, creștere în greutate, scăderea valorilor hemoglobinei și
sim ptome extrapiramidale.
Incidenţa apariţiei RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos, în
conformitate cu formatul recomandat de către Consiliul pentru Organizaţiile Internaţionale ale Ştiinţelor
Medicale (Grupul de lucru CIOMS III; 1995).
Tabel 1 Reacții adverse asociate tratamentului cu quetiapină
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000);
foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Aparate,
sisteme și
organe
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puțin
frecvente
Rare Foarte rare Cu
frecvență
necunoscută
Tulburări
hemaotologice
și limfatice
Scăderea
hemoglobinei22 Leucopenie1,28
scăderea
numărului de
neutrofile,
creșterea
numărului de
eozinofile27
Trombocitopenie,
anemie, sc ăderea
numărului de
trombocite
13
Agranulocito
ză26 Neutropenie1
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Hipersensibilitate
(incluzând reacţii
alergice cutanate)
Reacție
anafilacti că5
Tulburări
endocrine
Hiperprolacti
nemie15,
scăderi ale
T
4 24
total,
scăderi ale
T
4 24
liber,
scăderi ale
T
3 24
total,
creșteri ale
TSH24
Scăderi ale T324
liber,
hipotiroidism21
Secreţie
inadecvată a
hormonului
antidiuretic
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Creşteri ale
concentraţiilor
serice de
trigliceride10,30
Apetit
alimentar
crescut,
creşterea
Hiponatremie19,
diabet zaharat1,5 Sindrom
metabolic29 Exacerbarea
unui diabet
zaharat pre-
existent
12
Creşteri ale
colesterolemiei
totale
(predominant
LDL
colesterol)
11, 3 0
Scăderea
HDL
colesterolului
17
, 30,
Creştere
ponderală8,3 0,
glucozei în
sânge până la
valori
hiperglicemic
e
6,3 0
Tulburări
psihice
Vise
anormale şi
coşmaruri,
Ideaţie
suicidară şi
comportament
suicidar
20
Somnambulis
m şi
simptomatolo
gie a sociată
ca vorbit în
somn sau
tulburări
alimentare în
somn
Tulburări ale
sistemului
nervos
Ameţeli4, 16,
somnolenţă 2,
16 ,
cefalee,
simtome
extrapiramidal
e
1,21
dizartrie Convulsii1,
Sindromul
picioarelor
neliniştite,
Dis kinezie
tardivă
1, 5,
sincopă4,16
Tulburări
cardiace
Tahicardie4,
palpitații23 Prelungirea
intervalului
QT1,12,18,
bradicardie32
Tulburări
oculare
Vedere
încețoșată
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială
ortostatică4,16
Tromboembo
lism venos1
Tulburări
respiratorii
toracice și
mediastinale
Dispnee23 Rinită
Tulburări
gastro-
intestinale
Xerostomie Constipație,
dispepsie,
vărsături25
Disfagie7 Pancreatită1,
obstrucție
intestinală/ile
us paraliticus
Tulburări
hepatobiliare
Creşteri ale
alaninaminotr
ansferazei
serice (ALT)
3
Creșteri ale
concentrațiilo
Creşteri ale
aspartat aminotra
nsferazei serice
(AST)
3
Icter5,
Hepatită
13
r plasmatice a
gama-GT3
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Angioedem5
, sindrom
Stevens-
Johnson5
Necroliză
epidermică
toxică,
eritem
multiform
Tulburări
musculo -
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Rabdomioli
ză
Tulburări
renale și ale
căilor urinare
Retenție urinară
Sarcină,
afecţiuni
puerperale şi
perinatale
Sindrom de
întrerupere
neonatal32
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Disfuncție
sexuală
Priapism,
galactoree,
mărire în
volum a
sânilor,
tulburări
menstruale
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Simptome de
întrerupere 1, 9
Astenie
uşoară, edem
periferic,
iritabilitate,
pirexie
Sindrom
neuroleptic
malign1,
hipotermie
Investigații
diagnostice
Creşteri ale
concentraţiei
plasmatice a
creatin
fosfokinazei14
(1) Vezi pct. 4.4.
(2) Poate să apară somnolenţă, frecvent în primele două săptămâni de tratament care, în gen eral, se remite
la continuarea tratamentului cu quetiapină
(3) S -au observat creşteri asimptomatice (de la valori normale la valori >3 x LSN în orice moment) ale
valorilor transaminazelor serice (AST, ALT) sau ale γ - GT la anumiţi pacienţi la care s- a administrat
quetiapină. Aceste creşteri au fost, în general, reversibile la continuarea tratamentului cu quetiapină.
(4) Similar altor antipsihotice cu activitate de blocare a receptorilor alfa1 adrenergici, quetiapina poate
induce frecvent apariţia hipotensi unii arteriale ortostatice asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la anumiţi
pacienţi, sincopă, în special în cursul perioadei iniţiale de ajustare a dozelor (vezi pct. 4.4.)
(5 ) Frecvenţa acestor reacţii adverse a fost calculată exclusiv pe baza datelor din perioada după punerea
pe piaţă pentru quetiapină, forma farmaceutică cu eliberare imediată
(6 ) Glicemia a jeun ≥126 mg/dl ( ≥7,0 mmol/l) sau glicemie postprandială ≥ 200 mg/dL (≥11,1 mmol/l) cel
puţin o dată.
14
( 7) S -a observat o creştere a frecvenţei de apar iţie a disfagiei după administrarea de quetiapină faţă de
placebo doar în studiile clinice la pacienţi cu depresie în cadrul tulburării bipolare.
( 8) Pe baza unei creşteri peste 7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţial. Survine mai ales în
timpul primelor săptămâni de tratament.
( 9) Următoarele simptome ale sindromului de întrerupere au fost observate cel mai frecvent în studiile
clinice cu monoterapie , controlate placebo, care au evaluat simptomele sindromului de întrerupere:
insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a scăzut
semnificativ după 1 săptămână de la întreruperea tratamentului.
(1 0) Tri gliceride ≥200 mg/dl ( ≥2,258 mmol/l) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l)
(pacienţi < 18 ani) cel puţin o dată . A fost observată foarte frecvent o creștere a concentrației LDL
colesterolului ≥30 mg/dl (≥0769 mmol/l). Valoarea medie a modificăr ii printre pacienții care au prezentat
această creștere a fost de 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).
(1 1) Colesterol ≥ 240 mg/dl ( ≥6,2064 mm ol/l) (pacienţi cu vârsta ≥ 18 ani) sau ≥ 200 mg/dl (≥5,172
mmol/l) (pacienţi cu vârsta < 18 ani) cel puţin o dată .
(1 2) A s e vedea textul de mai jos
(13) Trombocite ≤100 x 10
9/l cel puţin o dată
(14) Pe baza raportărilor evenimentelor adverse din studiile clinice de creşter e a creatin fosfokinaz ei
plasmatice neasociate cu sindromul neuroleptic malign
(15) Concentraţii de prol actină (la pacienţi cu vârsta >18 ani): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) la bărbaţi; >30
µg/l (>1304,34 pmol/l) la femei, la oricare dintre determinări.
(16) Poate duce la căderi din poziţia de ortostatism.
(17) HDL -colesterol: < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) la bărbaţ i; < 50 mg/dL (1,282 mmol/L) la femei în
orice moment
(18) Frecvenţa cazurilor cu prelungirea intervalului QT de la < 450 msec la ≥ 450 msec cu o variaţie ≥ 30
msec. În studiile clinice placebo -controlate cu quetiapină, frecvenţa apariţiei cazurilor de pre lungire a
intervalului QT cu semnificaţie clinică este similară pentru quetiapină şi placebo.
(19) Modificări de la >132 mmol/l la ≤132 mmol/l la cel puţin o determinare
(20) Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în timpul tratamentului cu
quetiapină sau precoce după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.1)
(21) Vezi pct. 5.1.
(22) Scăderea valorii hemoglobinei la ≤ 13g/dl (8.07mmol/l) la bărbaţi , ≤12g/dl (7.45mmol/l) la femei la
cel puţin o determinare s -a înregist rat la 11% dintre pacienţii cărora li s- a administrat quetiapină, în toate
studiile deschise. Pentru aceşti pacienţi, scăderea medie maximă a hemoglobinei a fost de - 1,5 g/dl.
(23) Aceste raportări au apărut adesea în contextul unor tahicardii, ameţeli, hi potensiuni ortostatice şi/sau
afecţiuni cardiace/respiratorii subiacente.
(24) Bazate pe variaţiile de la valorile normale de referinţă la valori cu impact clinic important în orice
moment pe parcursul studiului. Variaţiile semnificative clinic ale T
4 tota l, T4 liber, T3 total şi T3 liber sunt
definite ca 5 mIU/L la orice determinare.
(25) Bazată pe creşterea frecvenţei episoadelor de vomă la pacienţii vârs tnici (cu vârstă ≥65 de ani).
(2 6) Scăderi ale neutrofilelor de la valori iniţiale ≥1.5 x 10
9/L la valori 1x 10
9 celule/L în orice moment
(2 8) Bazată pe variaţiile de la valori normale la valori cu impact clinic important în orice moment pe
parcursul tuturor studiilor. Scăderea numărului de leucocite este definită ca ≤ 3 x 10
9 celule/ l în orice
moment.
( 29) Bazat pe rapoartele de reacţii adverse de sindrom metabolic din toate studiile clinice cu quetiapină.
(3 0) În studiile clinice, s-a observat la unii pacienţi o agravare a mai mult de un factor metabolic ca
greutatea, glicem ia şi lipemia (Vezi pct. 4.4).
(3 1)Vezi pct. 4.6.
15
(32) Poate să apară la sau imediat după inițierea tratamentului și poate fi asociat cu hipotensiune art erială
și/sau sincopă. F recvența bradicardiei bazată pe r eacțiile adverse raportate și a celor asociate în toate
studiile clin ice cu quetiapină.
Cazurile de prelungire a intervalului QT, aritmie ventriculară, moarte subită cardiacă, stop cardiac şi
torsa da vârfurilor, au fost raportate la utilizarea de neuroleptice şi sunt considerate efecte de clasă.
Copii şi adolescenţi
Aceleaşi reacţii adverse la medicament (RAM) descrise mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi în
cazul copiilor şi adolescenţ ilor. Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse ce apar cu o frecvenţă
mai mare la copii şi adolescenţi (cu v ârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) decât la populaţia adultă sau RAM
ce nu au fost identificate la populaţia adultă.
Tabel 2 RAM la copi i și adolescenți datorate tratamentului cu quetiapină care au apărut cu o
frecvență mai mare la copii și adolescenți decât la adulți, sau care nu au fost identificate la
populația adultă
Frecvenţa reacţiilor adverse a fost ierarhizată astfel: foarte frecv ente (≥1/10), frecvente ( ≥1/100, 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) la băieţi; > 26
μ g/l (> 1130,428 pmol/l) la fete la orice moment . Mai puţin de 1% din pacienţi au prezentat o creştere a
valorii de prolactină > 100 μg/l.
2. Pe baza modificărilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate după criteriile Institutului
Naţional de Sănătate) sau creşterea > 20 mm Hg pentru valo area tensiunii arteriale sistolice sau > 10 mm
Hg pentru valoarea tensiunii arteriale diastolice la orice moment în 2 studii pe termen scurt (3 -6
săptămâni) placebo controlate la copii şi adolescenţi.
3. Notă: frecvenţa este concordantă cu cea observată l a adulţi, dar iritabilitatea poate avea implicaţii
clinice diferite la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
4. Vezi pct. 5.1
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este imp ortantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Me dicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
16
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În general semnele și simptomele raportate se datorează exa cerb ării efectelor farmacologice cunoscute ale
substanței active, de exemplu somnolență și sedare, tahicardie și hipotensiune arterială.
Supradozajul poate determina prelungirea intervalului QT, convulsii, status epilepticus, rabdomioliză ,
depresie respiratorie, retenție urinară, confuzie, delir și/sau agitație, comă și deces.
Pacienţii cu boală cardiacă severă pre- existentă pot avea un risc mai mare de apariţie al efectelor
supradozajului (vezi pct. 4.4: Hipotensiune arterială ortostat ică).
Tratamentul supradozajului
Nu există un antidot specific al quetiapinei. În cazurile de intoxicaţie severă, trebuie luată în considerare
posibilitatea implicării mai multor medicamente şi se recomandă măsuri de terapie intensivă, incluzând
stabilir ea şi menţinerea permeabilităţii căilor aeriene, asigurarea unei oxigenări şi ventilaţii adecvate şi
monitorizarea şi susţinerea aparatului cardiovascular.
Având în vedere datele din literatură , pacienți i cu delirium și agitație și cu sindrom anticolin ergic clar
stabilit pot fi tratați cu fizostigmină, 1 -2 mg (sub monitorizare ECG continuă). Acest tratament nu este
recomandat ca un tratament standard, din cauza unui potențial efect negati v al fizostigminei asupra
conductilității cardiace. Fizostigmina p oate fi utilizată numai în cazul lipsei anomaliilor ECG. Nu poate fi
utilizată fizostigmina în cazul aritmiilor cardiace, blocului cardiac de orice grad sau lărgirea QRS.
De și nu a fost investigat modul de prevenire a absorbţiei în caz de supradozaj, lav ajul gastric poate fi
indicat în intoxicaţia severă, iar dacă este posibil la maximum o oră după ingestie. Administrarea de
cărbune activat trebuie avută în vedere.
În cazul supradozării quetiapinei, hipotensiunea refractară trebuie tratată prin măsuri adecvate, ca:
administrarea intravenoasă de lichide şi/sau agenţi simpatomimetici. Epinefrina şi dopamina trebuie
evitate, întrucât beta stimularea poate agrava hipotensiunea arterială în condiţiile alfa blocadei induse de
quetiapină.
Se va continua supravegherea medicală şi monitorizarea atentă până la recuperarea pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, Diazepine, oxazepine, tiazepine și oxepine. Codul ATC:
N05AH04.
Mecanism de acţiune:
Quetiapina este un antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul ei activ plasmatic, norquetiapina,
interacţionează cu un spectru larg de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina şi norquetiapina au o
afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici (5HT2) cât şi pentru cei dopaminergici (D1 şi D2), de
17
la nivel central. Se consideră că această acţiune mixtă de antagonism faţă de receptori, cu selectivitate mai
mare pentru receptorii serotoninergici 5HT2, decât pentru receptorii D2, stă a tât la baza proprietăţilor
antipsihotice ale quetiapinei cât şi a manifestării reduse a simptomelor extrapiramidale (SEP) comparativ
cu antipsihotice le tipice. În plus norquetiapina are, de asemenea o mare afinitate pentru transportorul de
norepinefrină (N ET). Quetiapina şi norquetiapina nu au o afinitate apreciabilă față de receptorii
benzodiazepinici dar au o afinitate mare pentru receptorii alfa1 -adrenergici şi histaminergici, o afinitate
moderată faţă de receptorii alfa2 -adrenergici şi o afinitate moder ată spre mare față de câțiva rec eptori
muscarinici. Inhibarea NET și acțiunea parțial agonistă a receptorilor 5HT1A a norquetiapinei poate
contribui la eficacitatea terapeutică antidepresivă a quetiapinei cu eliberare prelungită.
Efecte farmacodinamice :
Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum este evitarea condiţionată. De
asemenea, blochează acţiunea agoniştilor dopaminergici, ce poate fi măsurată atât comportamental cât şi
electrofiziologic, creşte concentraţia metaboliţi lor dopaminei, un index neurochimic al blocării
receptorilor D2.
Rezultatele studiilor preclinice la animale, p redictive pentru sindromul extrapiramidal (SEP), au arătat că
quatiapina este diferită faţă de antipsihoticele tipice şi are un profil atipic. Quetiapina nu determină
stimularea excesivă a receptorilor D2 -dopaminergici după administrarea cronică. Quetiapina determină
doar o uşoară catalepsie la doze care blochează eficace receptorul dopaminergic D2. Quetiapina
acţionează selectiv la nivelul sistemu lui limbic, determinând blocarea depolarizării neuronilor
dopaminergici mezolimbici, dar nu și a celor de la nivel nigrostriat, după administrarea pe termen lung.
Quetiapina prezintă un potenţial minim de apariţie a distoniei la maimuţele Cebus cu sensibil itate la
haloperidol sau cărora nu li s -a administrat anterior medicamentul, după administrare pe termen scurt şi
lung. (vezi pct. 4.8)
Eficacitate şi siguranţă clinică
Schizofrenie
Eficacitatea quetiapinei în tratamentul schizofreniei a fost demonstrată într -un studiu de 6 săptămâni
placebo- controlat la pacienţi care întruneau criteriile DSM -IV pentru schizofrenie şi într -un studiu activ-
controlat, de trecere de la quetiapină cu eliberare imediată la quetiapină cu eliberare prelungită la pacienţi
cu sch izofrenie trataţi în ambulatoriu, stabili din punct de vedere clinic.
Principala variabilă rezultată în studiul placebo -controlat a fost modificarea scorului total PANSS la
evaluarea finală, faţă de valoarea sa iniţială la debutul studiului. Administrarea quetiapinei cu eliberare
prelungită în doze de 400 mg pe zi, 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi a fost asociată cu ameliorări
semnificative din punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice, comparativ cu placebo. Efectul a
fost mai important în cazul adm inistrării a 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi, comparativ cu 400 mg pe zi.
Într -un studiu de schimbare a medicaţiei , cu o durată de 6 săptămâni, controlat activ, principala variabilă
rezultată a fost proporţia pacienţilor la care medicamentul nu era eficace, de exemplu, care întrerupeau
tratamentul din cauza lipsei eficacităţii sau al căror scor PANSS creştea cu 20% sau mai mult între vizite.
În cazul pacienţilor stabili care urmau tratament cu quetiapină cu eliberare imediată cu concentraţia de
400 mg în doze de până la 800 mg, eficacitatea s- a menţinut şi după ce pacienţii au fost trecuţi pe
tratament cu quetiapină cu eliberare prelungită într-o doză echivalentă, administrată însă o singură dată pe
zi.
Tulburare bipolară
În două studii cu quetiapină în monoterapie, quetiapina a demonstrat o eficacitate superioară faţă de
placebo în tratamentul episoadelor de manie moderate până la severe prin reducerea simptomelor
maniacale evaluată la 3 şi la 12 săptămâni. Eficacitatea quetiapinei cu eliberare prelungită a fost
demonstrată comparativ cu placebo într -un studiu diferit, cu durata de 3 săptămâni. Quetiapina cu
eliberare prelungită s -a administrat în doze de 400 până la 800 mg pe zi, doza medie fiind de aproximativ
18
600 mg pe zi. Datele privitoare la administrare a quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în
episoadele moderat – severe de manie la 3 şi 6 săptămâni sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a
fost bine tolerată. Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3. Un al doilea studiu nu a evidenţiat
un efect aditiv în săptămâna 6.
Într -un studiu clinic, la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea afectivă bipolară tip I sau tip II,
quetiapina cu eliberare prelungită în doză de 300 mg pe zi, a demonstrat eficacitate superioa ră faţă de
placebo în scăderea scorului MADRS total.
În alte 4 studii clinice cu durată de 8 săptămâni, la pacienţi cu episoade depresive moderate până la severe
în cadrul tulburării afective bipolară tip I sau II, quetiapina cu eliberare prelungită 300 mg şi 600 mg a
fost semnificativ superioar ă faţă de placebo în: ameliorarea medie a scorului MADRS total și răspunsul
terapeutic definit ca ameliorare cu minim 50% a MADRS total, în comparaţie cu scorul iniţial. Nu s -a
înregistrat nicio diferenţă de mărime a efectului la pacienţii trataţi cu 300 mg quetiapin ă cu eliberare
prelungită faţă de cei trataţi cu 600 mg.
În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul pe termen lung, la
pacienţii ce au răspuns la quetiapina cu eliberare prelungită 300 mg sau 600 mg a fost eficace, în
comparaţie cu placebo, în cazul simptomelor depresive, dar nu şi în cazul simptomelor maniacale.
Î ntr -un studiu cu durata de 6 săptămâni, randomizat, la care s -a administrat litiu și quetia pină față de
placebo și quetiapină la adulți cu episoade acute de manie, diferența între ameliorarea medie YMRS între
grupul care a primit adițional litiu față de placebo a fost de 2,8 puncte și diferența procentuală a
respondenților (definit ă ca ameliorar e a YMRS cu 50% față de ini țial) a fost de 11% (79% în grupul care
a primit adițional litiu față de 68% în grupul care a primit adițional placebo ).
În două studii de prevenire a recurenţei ce au evaluat quetiapina în asociere cu stabilizatorii de disp oziţie,
la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu quetiapin ă a fost superioară
monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei, în prelungirea timpului până la prima recădere a oricărui tip de
episod (manie, mixt sau depresi v). Quetiapina a fost adminstrată de 2 ori pe zi, până la o doză totală de
400- 800 mg, în asociere cu litiu sau valproat.
Într -un studiu pe termen lung (cu durată de până la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea recurenţei
la pacienţi trataţi pen tru episoade de tulburare bipolară maniacal e, depre sive sau mixt e, quetiapina a fost
superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte durata de timp până la apariţia unui nou eveniment de
tulburare bipolară (maniacal, mixt sau depresiv) la pacienţii cu tulbu rare bipolară de tip I. Numărul de
pacienţi cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupul cu quetiapină, 208 (51,5%)
în grupul cu placebo şi 95 (26,1%) în grupul cu litiu. La pacienţii care au răspuns la quetiapină, când s -a
comparat continuarea tratamentului cu quetiapină cu trecerea la litiu, rezultatele au indicat faptul că o
trecere la tratamentul cu litiu nu pare să se asocieze cu o creştere a duratei de timp până la recurenţa unui
eveniment de tulburare bipolară.
Episoade depre sive majore în cadrul TDM
Două studii cu durată scurtă (6 săptămâni) au inclus pacienţi care au prezentat un răspuns inadecvat la cel
puţin un antidepresiv. Administrarea quetiapinei cu eliberare prelungită 150 mg şi 300 mg/zi, ca terapie
adjuvantă la un tratament curent cu un antidepresiv (amitriptilină, bupropion, citalopram, duloxetină,
escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină sau venlafaxină) a demonstrat superioritate faţă de
monoterapia cu antidepresiv în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie evaluată prin
îmbunătăţirea scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2 -3,3
puncte).
19
Eficacitatea și siguranţa tratamentului pe termen lung la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul
terapiei adjuvante, însă acestea au fost evaluate la pacienţii adulţi trataţi cu monoterapie (vezi mai jos).
Următoarele studii au fost efectuate cu quetiapină cu eliberare prelungită administrată ca monoterapie,
de şi quetiapina cu eliberare prelungită este indicat ă numai pentru utilizarea ca şi terapie adjuvantă.
În cadrul a trei din patru studii cu durată scurtă (de până la 8 săptămâni) cu monoterapie, la pacienţii cu
tulburare depresivă majoră, quetiapina cu eliberare prelungită 50 mg, 150 mg şi 300 mg/zi a demonstrat
efi cacitate superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată
prin îmbunătăţirea scorului total MADRS (Scala de evaluare a depresiei Montgomery - Åsberg)
(modificare medie de 2- 4 puncte a CMMP comparativ cu placebo).
În cadrul unui studiu asupra prevenţiei recăderii efectuat la pacienții tratați cu monoterapie, pacienţii cu
episoade depresive stabilizaţi cu tratament în regim deschis cu quetiapină cu eliberare prelungită
administrat ă timp de cel puţin 12 săptămâni au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu quetiapină
cu eliberare prelungită o dată pe zi, fie în grupul placebo timp de până la 52 de săptămâni. Doza medie de
quetiapină cu eliberare prelungită în timpul fazei randomizate a fost de 177 mg/zi. Incide nţa recurenței a
fost de 14,2% la pacienţii trataţi cu quetiapină cu eliberare prelungită şi de 34,4% la pacienţii din grupul
placebo.
În cadrul unui studiu de scurtă durată (9 săptămâni) efectuat la pacienţi vârstnici fără demenţă (cu vârsta
cuprinsă în tre 66 şi 89 de ani) cu tulburare depresivă majoră, quetiapina cu eliberare prelungită
administrat ă în doză variabilă în intervalul 50 mg -300 mg/zi a demonstrat eficacitate superioară faţă de
placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea scorului
total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo - 7,54). În cadrul acestui studiu,
pacienţilor repartizaţi randomizat în grupul de tratament cu quetiapină cu eliberare prelungită li s-au
administrat 50 mg/zi în zilele 1 -3, doza a putut fi crescută la 100 mg/zi în ziua 4, 150 mg/zi în ziua 8 şi
până la 300 mg/zi în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală. Doza medie de quetiapină cu
eliberare prelungită a fost de 160 mg/zi. Cu excepţia incidenţei simptomelor extrapiramidale (vezi pct. 4.8
şi „Siguranţa clinică” de mai jos), tolerabilitatea pacienţilor vârstnici la administrarea quetiapinei cu
eliberare prelungită o dată pe zi a fost comparabilă cu cea observată la adulţi (cu vârste cuprinse î ntre 18
şi 65 de ani). Procentul de pacienţi randomizaţi, cu vârsta peste 75 de ani a fost de 19%.
Siguranţa clinică
În studiile clinice pe termen scurt, placebo -controlate, la pacienţi cu schizofrenie şi episoade maniacale
din tulburarea afectivă bipola ră, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost similară cu cea
pentru placebo (schizofrenie: 7,8% pentru quetiapină şi 8% pentru placebo; episoade maniacale din
tulburarea afectivă bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4% pentru placebo). În s tudii clinice de scurtă
durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu TMD şi depresie bipolară, au fost observate incidenţe
mai mari ale simptomelor extrapiramidale la pacienţii trataţi cu quetiapină comparativ cu cei cărora li s- a
administrat place bo. În studiile clinice pe termen scurt, placebo- controlate la pacienţi cu episoade
depresive din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9%
pentru quetiapină comparativ cu 3,8% pentru placebo. În studiile c linice de scurtă durată, controlate
placebo, cu monoterapie, efectuate la pacienţi cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a
simptomelor extrapiramidale a fost de 5,4% în cazul quetiapinei cu eliberare prelungită şi de 3,2% în
cazul placebo. În c adrul unui studiu clinic de scurtă durată, controlat placebo, cu monoterapie, efectuat la
pacienţi vârstnici cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost
de 9,0% în cazul quetiapinei cu eliberare prelungită şi 2,3% în cazul placebo. Atât în cazul depresiei
bipolare, cât şi în cazul TDM incidenţa reacţiilor adverse individuale (de exemplu acatizie, tulburări
extrapiramidale, tremor, diskinezie, distonie, nelinişte, contracţii musculare involuntare, hiperactivitate
ps ihomotorie şi rigiditate musculară) nu a depăşit 4% în niciun grup de tratament.
20
În cadrul studiilor clinice de scu rtă durată, placebo controlate (cu durata de la 3 până la 8 săptămâni), cu
doză fixă (50 până la 800 mg/zi), valoarea medie a creşterii în greutate la pacienţii trataţi cu quetiapină a
variat între 0,8 kg în cazul dozei de 50 mg/zi, şi 1,4 kg în cazul dozei zilnice de 600 mg (cu o creştere mai
mică în cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kg în cazul pacienţilor cărora li s -a admi nistrat
placebo. Procentul pacienţilor trataţi cu quetiapină a căror greutate a crescut cu ≥ 7% a variat de la 5,3%
pentru doza zilnică de 50 mg, până la 15,5% pentru doza zilnică de 400 mg (cu o creştere în greutate mai
mică pentru dozele zilnice de 600 ş i de 800 mg), comparativ cu 3,7% pentru pacienţii cărora li s -a
administrat placebo.
Un s tudiu randomizat cu durata de 6 săptămâni la care s-a administrat litiu și quetiapină față de placebo la
pacienți adulți cu episoade acute de manie a indicat faptul că asocierea quetiapinei cu litiu determină mai
multe evenimente adverse (63% față de 48% la quetiapina în combinație cu placebo). Rezultatele privind
siguranța au arătat o incidență crescută a simptomelor extrapiramidale raportate la 16,8% dintre pacienți i
din grupul litiu- quetiapină și 6,6% la grupul placebo, majoritatea simptomelor constând în tremor,
raportat la 15,6% dintre pacienții din grupul cu litiu și 4,9% în grupul placebo. Incidența somnolenței a
fost mai mare la grupul quetiapin ă-litiu (12,7%) comparativ cu grupul quetiapină –placebo (5,5%). În
plus, un procent mai mare de pacienți din grupul tratat cu litiu –quetiapină (8,0%) au prezentat creșteri în
greutate (≥7%) la sfărșitul tratamentului comparativ cu pacienții din grupul placebo (4,7%).
Studiile de lungă durată referitoare la prevenţia recurenței au avut o perioadă deschisă (de la 4 la 36 de
săptămâni) pe durata căreia pacienţii au fost trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă randomizată pe
durata căreia pacienţii au fost alocaţi în grupul de tratament cu quetiapină sau grupul placebo. În cazul
pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu quetiapină, creşterea medie în greutate pe durata
perioadei deschise a fost de 2,56 kg şi, în săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea medie în
greutate a fost de 3,22 kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada deschisă. În cazul pacienţilor
randomizaţi în grupul placebo, creşterea medie în greutate pe durata perioadei deschise a fost de 2,39 kg,
iar la săptămâna 48 a perioadei rando mizate, creşterea medie în greutate a fost de 0,89 kg, comparativ cu
valorile iniţiale din perioada deschisă.
În studii placebo- controlate efectuate la pacienţii vârstnici cu psihoze în cadrul demenţei, incidenţa
evenimentelor cerebrovasculare la 100 pac ienţi-ani nu a fost mai mare la pacienţii trataţi cu quetiapină
faţă de cei trataţi cu placebo.
În toate studiile clinice de scurtă durată placebo -controlate în monoterapie la pacienţii cu număr de
neutrofile la intrarea în studiu ≥ 1,5 x 10
9/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări de neutrofile
0,5- <1,0 x 109/l a fost de 0,2% atât la pacienţii trat aţi cu quetiapină
cât şi la pacienţii trataţi cu placebo. În toate studiile clinice (placebo -controlate, deschise, cu comparator
activ) la pacienţii cu un număr de neutrofile ≥1,5 x 10
9/l la intrarea în studiu, incidenţa de apariţie a cel
puţin unei determ inări de neutrofile <1,5 x 109/l a fost de 2,9% iar pentru valori de <0,5 x 109/l a fost de
0,21% la pacienţii trataţi cu quetiapină.
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderi , dependente de doză, ale concentraţiilor hormonilor
tiroidieni. Incidenţa modificărilor TSH a fost de 3,2% pentru quetiapină faţă de 2,7% pentru placebo.
Incidenţa scăderilor reciproce, potenţial semnificative clinic, ale T3 sau -T4 şi TSH în aceste studii clinice
a fost foarte redusă, iar modificările observate la concentr aţiile hormonilor tiroidieni nu au fost asociate
cu hipotiroidism clinic simptomatic. Reducerea T4 total şi T4 liber a fost maximă în primele şase
săptămâni ale tratamentului cu quetiapină, fără alte scăderi în timpul tratamentului de lungă durată. În 2/3
din toate cazurile, întreruperea tratamentului cu quetiapină a fost asociată cu reversibilitatea efectului
asupra T4 total şi T4 liber indiferent de durata terapiei.
21
Cataractă/opacifierea cristalinului
Într -un studiu clinic destinat evaluării potenţ ialului cataractogenic al quetiapinei (200 – 800 mg/zi) versus
risperidonă (2 -8 mg/zi) la pacienţii cu schizofrenie sau tulburare schizoafectivă, procentul de pacienţi ce
au prezentat creşterea gradului de opacifiere a cristalinului nu a fost mai mare în cazul quetiapinei (4%),
comparativ cu risperidona (10%) la pacienţii cu cel puţin 21 de luni de expunere.
Copii şi adolescenţi (cu vârste între 10 şi 17 ani)
Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei au fost evaluate într -un studiu placebo- controlat, de 3 săptămâ ni
pentru tratamentul maniei (n = 284 pacienţi din SUA cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani). Aproximativ
45% din populaţia de pacienţi a fost diagnosticată şi cu ADHD. În plus, a fost efectuat un studiu placebo-
controlat de 6 săptămâni pentru tratamentul schizofreniei (n = 222 pacienți cu vârsta cuprinsă între 13 şi
17 ani). Din ambele studii au fost excluşi pacienţii despre care se cunoştea că nu răspund la terapia cu
quetiapină . Tratamentul cu quetiapină a fost iniţiat cu doza de 50 mg pe zi iar în ziua a doua a fost
crescută la 100 mg pe zi; apoi doza a fost ajustată treptat până la o doză dorită (400- 600 mg pe zi în manie
şi 400- 800 mg pe zi în schizofrenie), prin creşterea cu 100 mg pe zi în două sau trei doze zilnice.
În studiul cu pacienţi cu manie , diferența în variaţia medie a CMMP a scorului YMRS total la finalul
studiului faţă de valorile iniţiale (tratament activ versus placebo) a fost de –5,21 pentru quetiapină 400 mg
pe zi şi –6,56 pentru quetiapină 600 mg pe zi. Rata de răspuns terapeutic (definit ca ameliorarea YMRS ≥
50%) a fost de 64% pentru quetiapine 400 mg/zi, 58% pentru 600 mg pe zi şi 37% în grupul placebo.
În studiul cu pacienţi cu schizofrenie, diferența în variaţia medie a CMMP a scorului PANSS total la
finalul studiului fa ță de valorile iniţiale (tratament activ versus placebo) a fost de –8,16 pentru quetiapină
400 mg/zi şi –9,29 pentru quetiapină 800 mg/zi. Nici regimul de tratament cu quetiapină în doză mică
(400 mg/zi), nici cel în doză mare (800 mg/zi) nu a fost superior faţă de placebo în ceea ce priveşte
procentajul de pacienţi care au obţinut un răspuns, definit drept o reducere ≥ 30% din valoarea de la debut
a scorului total PANSS. Atât în manie, cât şi în schizofrenie, dozele mai ridicate au determinat rate de
răspuns mai reduse numeric .
Într -un al treilea studiu placebo controlat în care s- a administrat quetiapină în monoterapie la pacienți
copii și adolescenți (cu vârsta între 10 și 17 ani) cu depresie în cadrul bolii af ective bipolare, nu a fost
demonstrat ă eficacitate a.
Nu sunt disponibile date referitoare la tratamentul de întreţinere sau de prevenire a recurenţelor la acest
grup de vârstă.
Siguranța clinică
În studiile clinice pe termen scurt la copii și adolescenți descris e mai sus cu quetiapină, rata EPS în grupul
activ față de placebo a fost de 12 ,9% față de 5,3% în studiul pentru schizofrenie, 3,6% față de 1,1% în
studiul maniei din tulburarea afectivă, și 1,1% față de 0% în studiul privind depresia din tulburarea
bipolară. Rata de creștere în greutate ≥7% fa ță de momentul ini țial la grupul activ față de placebo a fost
de 17% față de 2,5% în schizofrenie și tulburarea bipolară, ș i 12,5% față de 6% în studiul privind depresia
în tulburarea bipolară. Rata evenimentelor legate de suicid în grupul activ față de pl acebo a fost de 1,4%
față de 1,3% în studiul pentru schizofrenie, 1,0% față de 0% în studiul pentru mania din tulburarea
bipolară și 1,1% față de placebo în studiul pentru depresia din cadrul tulburării bipolare. În timpul fazei
de urmărire extinsă după terminarea studiului depresiei din tulburarea bipolară, au fost semnalate în plus
două evenimente legate de suicid la doi pacienți; unul din acești pacienți era sub tratament cu quetiapină
în momentul evenimentului.
22
Siguranța în tratamentul de lungă durat ă
Un studiu deschis, cu durata de 26 săptămâni, extensie a studiilor pe termen scurt (n = 380 pacienţi), cu
quetiapină în doze variabile cuprinse între 400 şi 800 mg pe zi a oferit date de siguranţă suplimentare.
Creşterea tensiunii arteriale a fost ra portată la copii şi adolescenţi în timp ce creşterea apetitului alimentar,
simptomel or extrapiramidale şi creşterea prolactinei serice, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare la
copii şi adolescenţi faţă de adulţi (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
În ceea ce pr ivește creșterea în greutate, d upă efectuarea ajustării variaţiilor greutăţii cu ritmul normal de
creştere pe termen lung s- a considerat că variaţia greutăţii cu cel puţin 0,5 de deviaţie standard faţă de
valoarea iniţială a IMC (indicelui de masă corporal ă) reprezintă o creştere semnificativă clinic a greutăţii;
18,3% din pacienţii trataţi cu quetiapină cel puțin 26 săptămâni au întrunit acest criteriu.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Quetiapina are o absorbţie bună după administrarea orală. Qu etiapina cu eliberare prelungită atinge
concentraţiile plasmatice maxime pentru quetiapină şi norquetiapină la aproximativ 6 ore după
administrare (Tmax). Valoarea maximă a concentraţiei molare la starea de echilibru a metabolitului activ
norquetiapina est e de 35% din cea a quetiapinei.
Farmacocinetica quetiapinei şi norquetiapinei sunt liniare și proporționale cu doza pentru doze până la
800 mg pe zi. În cazul în care quetiapina cu eliberare prelungită este administrat ă o dată pe zi şi
comparat ă cu aceeaşi doză de quetiapină fumarat (quetiapină formă cu eliberare imediată) administrat ă
două doze zilnice, aria de sub curbă (ASC) este echivalentă, dar concentraţia plasmatică maximă (Cmax)
este cu 13% mai mică la echilibru. Când quetiapina cu eliberare prelu ngită este comparat ă cu quetiapin a
cu eliberare imediată , ASC a metabolitului norquetiapină este cu 18% mai mică.
Într -un studiu ce a evaluat efectele alimentelor asupra biodisponibilităţii quetiapinei, o masă hiperlipidică
s -a arătat că determină o creştere semnificativă a Cmax şi ASC pentru quetiapina cu eliberare prelungită ,
de apoximativ 50% respectiv 20%. Nu se poate exclude faptul că efectul meselor hiperlipidice asupra
formei farmaceutice poate fi şi mai mare. În schimb, mesele uşoare nu au un efect semnificativ asupra
Cmax sau ASC al quetiapinei. Se recomandă ca quetiapina cu eliberare prelungită să se administreze o
dată pe zi, fără alimente.
Distribuţie
Quetiapina se leagă în proporţie de 83% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Quetiapina se metabolizează în cantitate mare la nivel hepatic, mai puţin de 5% din doză se excretă în
formă nemodificată în urină sau materiile fecale, demonstrată prin administrarea de quetiapină marcată
radioactiv.
Investigaţiile in vitro au stabilit că CYP 3A4 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea
quetiapinei mediată de citocromul P450. Norquetiapina se formează şi se elimină în principal prin
intervenţia CYP3A4.
Quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii săi (inclusiv norquetiapina) s -au dovedit a fi inhibitori slabi ai
activităţii in vitro a izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului P450. Inhibarea in vitro a
citocromului P450 se observă doar la concentraţii de aproximativ 5 până la 50 ori mai mari decât cele
observate în urm a administrării unor doze terapeutice între 300 şi 800 mg pe zi la oameni. Pe baza acestor
rezultate in vitro, este puţin probabil că în urma administrării quetiapinei concomitent cu alte
medicamente să rezulte o inhibiţie semnificativă din punct de vedere clinic a citocromului P450, care să
23
afecteze metabolizarea celuilalt medicament. În urma studiilor efectuate la animale, se pare că quetiapina
poate induce enzimele citocromului P450. Într -un studiu de interacţiune specifică la pacienţi psihotici nu
s -a î nregistrat, însă, nic io creştere a activităţii citocromului P450 după administrarea de quetiapină.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ 7
ore, respectiv 12 ore. Aproximativ 73% din substanţa activă radio -marcată se excretă în urină şi 21% în
materiile fecale; mai puţin de 5% din totalul substanţei active radio -marcate se elimină nemodificată.
Fracţia molară medie de quetiapină liberă şi metabolitul plasmatic activ uman norquetiapina se excretă în
proporţie de < 5% în urină.
Populaţii speciale
Sex
Farmacocinetica quetiapinei nu diferă între bărbaţi şi femei.
Vârstnici
Clearance- ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30% până la 50% mai scăzut decât la
adulţii cu vârste cuprinse între 18 şi 65 ani.
Insuficienţă renală
Clearance- ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost mai mic cu aproximativ 25% la subiecţii cu
insuficienţă renală severă (cu clearance- ul creatininei mai scăzut de 30 ml/min şi 1,73m2), dar valorile
clearance- ului individual au fost în limite normale pentru subiecţii fără această afecţiune.
Insuficienţă hepatică
Clearance- ul plasmatic mediu al quetiapinei scade cu aproximativ 25% în cazul persoanelor cu
insuficienţă hepatică cunoscută (ciroză hepatică alcooolică compensată). Deoarece quetiapina are o
metabolizare hepatică intensă, la pacienţii cu insuficienţă hepatică este de aşteptat să apară concentraţii
plasmatice crescute ale acesteia. Pot fi necesare ajustări ale dozelor în cazul acestor pacienţi (vezi pct.
4.2).
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice au fost colectate de la un eşantion de 9 copii între 10 şi 12 ani şi 12 adolescenţi,
care primeau un tratament de menţinere cu 400 mg quetiapină de două ori pe zi. La atingerea stării de
echilibru, concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, la copii şi adolescenţi (10 -17 ani), au fost în general
similare cu cele de la adulţi, deşi Cmax la copii a fost la limita superioară a intervalului observat la adulţi.
ASC şi Cmax pentru metabolitu l activ, norquetiapina, au fost mai ridicate, aproximativ 62%, respectiv
49% la copii (10- 12 ani) şi 28%, respectiv 14% la adolescenţi (13- 17 ani), în comparaţie cu adulţii.
Nu sunt disponibile informaţii pentru quetiapina cu eliberare prelungită la copii şi adolescenţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În urma unor studii de genotoxicitate efectuate in vitro şi in vivo nu s -a evidenţiat efect genotoxic. În
studiile efectuate la animale de laborator care au fost expuse la valori clinic relevante s- au observat
următoarele reacţii adverse, care nu au fost încă confirmate şi de studiile pe termen lung: la şobolani, s- a
observat depunerea de pigment la nivelul glandei tiroide; la maimuţele cynomolgus s -a observat
hipertrofia celulelor foliculare tiroidiene, o scădere a valorii plasmatice a T3, scăderea concentraţiei
hemoglobinei şi scăderea numărului de eritrocite şi leucocite; iar la câini s- a observat opacifierea
cristalinului şi cataractă. (Pentru cataractă/ opacifierea cristalinului vezi pct. 5.1).
24
În c adrul unui studi u de toxicitate embriofetală la iepuri incidența flexării carpiene/tarsiene a fost
crescută. Acest efect a avut loc în prezența unor efecte evidente materne cum ar fi reducerea creșterii în
greutate. Aceste efecte au apărut la expunerea maternă la nivele similar e sau ușor mai ridicate ca cele
umane la doze terapeutice maxime. Relevanța acestor constatări este necunoscută pentru om.
În cadrul unui studi u privind fertilitatea la șobolani, s -au observat reducerea fertilității la mascul și sarcină
falsă, perioade prelungite de diestru, creșterea intervalului precoital și reducerea ratei de sarcini. Aceste
efecte sunt legate de nivelurile ridicate de prolactină și nu sunt relevante pentru om din cauza diferenței în
controlul hormonal al reproduc erii al fiecărei specii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Copolimer acid metacrilic -acrilat de etil (1:1), tip A
Lactoză anhidră
Stearat de magneziu
Maltoză cristalină
Talc
Film
Copolimer acid metacrilic -acrilat de etil (1:1), tip A
Trietil c itrat
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie de carton cu blister PVC/PCTFE- Al care conține 10, 30, 50, 60, și 100 comprimate cu eliberare
prelungită
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
25
7. DEŢINĂT ORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC.
Keresztúri út 30 -38, 1106 Budapesta, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7513/2015/01- 02-03 -04 -05
7514/2015/01- 02-03 -04 -05
7515/2015/01- 02-03 -04 -05
7516/2015/01- 02-03 -04 -05
7517/2015/01- 02-03 -04 -05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei a utorizări: Aprilie 2015.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ketilept EP 50 mg comprimate cu eliberare prelungită
Ketilept EP 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
Ketilept EP 200 mg comprimate cu eliberare prelungită
Ketilept EP 300 mg comprimate cu eliberare prelungită
Ketilept EP 400 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită Ketilept EP 50 mg conține quetiapină 50 mg (sub formă de
fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține lactoză (anhidră) 14 mg
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită Ketilept EP 150 mg conține quetiapină 150 mg (sub formă de
fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține lactoză (anhidră) 42 mg
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită Ketilept EP 200 mg conține quetiapină 200 mg (sub formă de
fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține lactoză (anh idră) 56 mg
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită Ketilept EP 300 mg conține quetiapină 300 mg (sub formă de
fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține lactoză (anhidră) 85 mg
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită Ketilept EP 400 mg conține quetiapină 400 mg (sub formă de
fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține lactoză (anhidră) 113 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Ketilept EP 50 mg : comprimate cu eliberare prelungită, rotunde, biconvexe, de culoare albă sau aproape
albă având marcat "50" pe o faţă și diametrul de 7,1 mm și grosimea de 3,2 mm
Ketil ept EP 150 mg : comprimate cu eliberare prelungită având formă alungită, biconvexe, de culoare albă
sau aproape albă, având marcat "150" pe o faţă și lungimea de 13,6 mm, lățimea de 6,6 mm și grosimea
de 4,2 mm.
2
Ketilept EP 200 mg comprimate cu eliberare p relungită având formă alungită, biconvexe, de culoare albă
sau aproape albă, având marcat "200" pe o faţă și lungimea de 15,2 mm, lățimea de 7,7 mm și grosimea
de 4,8 mm.
Ketilept EP 300 mg: comprimate cu eliberare prelungită având formă alungită, biconve xe, de culoare albă
sau aproape albă, având marcat "300" pe o faţă și lungimea de 18,2 mm, lățimea de 8,2 mm și grosimea
de 5,4 mm.
Ketilept EP 400 mg: comprimate cu eliberare prelungită având formă alungită, biconvexe, de culoare albă
sau aproape albă, având marcat "400" pe o faţă și lungimea de 20,7 mm, lățimea de 10,2 mm și grosimea
de 6,3 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ketilept EP este indicat pentru:
• tratamentul schizofreniei
• tratamentul tulburării afective bipolare:
- pentru trat amentul episoadelor maniacale moderate până la severe asociate tulburării
afective bipolare
- pentru tratamentul episoadelor depresive majore asociate tulburării afective bipolare
- pentru tratamentul de prevenire a recurenţelor, la pacienţii cu tulburare afectivă bipolară
la care episodul maniacal sau depresiv a răspuns la tratamentul cu quetiapină.
• tratamentul episoadelor depresive majore la pacienţi cu tulburare depresivă majoră (TDM) ca
terapie adjuvantă la pacienţii care au prezentat răspuns suboptim la monoterapia cu antidepresive
(vezi pct. 5.1). Înainte de iniţierea tratamentului, medicii trebuie să ia în considerare profilul de
siguranţă al quetiapinei (vezi pct.4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pentru fiecare indicaţie există scheme d e dozare diferite. Prin urmare, medicii trebuie să se
asigure de faptul că pacienţii au primit informaţii clare cu privire la doza adecvată pentru
afecţiunea lor.
Adulți:
Pentru tratamentul schizofreniei şi al episoadelor maniacale moderate până la severe asociate
tulburării afective bipolare
Ketilept EP trebuie administrat cu cel puţin o oră înainte de masă. Doza zilnică la iniţierea tratamentului
este 300 mg în ziua 1, 600 mg în z iua 2. Doza zilnică recomandată este de 600 mg, dar în funcţie de
răspuns ul clinic doza poate fi crescută şi până la 800 mg zilnic. Doza zilnică poate fi ajustată în intervalul
eficace de la 400 mg la 800 mg, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului. În cazul
tratamentului de întreţinere în schizofrenie, ajustarea dozelor nu este necesară.
Pentru tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea afectivă bipolară
Ketilept EP trebuie administrat seara, la culcare. Doza zilnică totală pentru primele 4 zile de tratament
este 50 mg ( ziua 1), 100 mg ( ziua 2), 200 mg ( ziua 3) şi 300 mg ( ziua 4).
3
Doza zilnică recomandată este 300 mg pe zi. În studiile clinice, nu s -au observat beneficii suplimentare în
grupul cu 600 mg comparativ cu grupul cu 300 mg (vezi pct. 5.1). Anumiţi pacienţi pot beneficia însă de
doza de 600 mg. Tratamentul cu doze mai mari de 300 mg trebuie iniţiat de către medici cu experienţă în
tratamentul tulburării afective bipolare. La unii pacienţi, în eventualitatea situaţiilor de intolerabilitate,
studiile clinice au indicat faptul că s e poate lua în considerare o scădere a dozei la minim 200 mg.
Pentru prevenirea recurenţelor în tulburarea afectivă bipolară
Pentru prevenirea recurenţei episoadelor maniacale, mixte sau depresive în tulburarea afectivă bipolară,
pacienţii care au răspu ns la Ketilept EP ca tratament acut al tulburării afective bipolare trebuie să continue
tratamentul cu Ketilept EP în aceeaşi doză administrată seara la culcare. Doza de Ketilept EP poate fi
ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală în intervalul de doze 300 mg – 800 mg
pe zi. Este important să fie utilizată cea mai mică doză eficace ca tratament de întreţinere.
Ca terapie adjuvantă la tratamentul episoadelor depresive majore în TDM :
Ketil ept EP trebuie administrat seara, în ainte de culcare. Doza zilnică la inițierea tratamentului este de 50
mg în z iua 1 şi 2 şi de 150 mg în z iua 3 şi 4. Efectul antidepresiv a fost observat la 150 şi 300 mg/zi în
studiile cu durată scurtă ca terapie ad juvantă (cu amitriptilină, bupropion, cit alopram, duloxetin,
escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină şi venlafaxină – vezi pct. 5.1) şi la 50 mg/zi în studiile pe
termen scurt cu monoterapie. Există un risc crescut de evenimente adverse la doze mai mari. Ca urmare,
medicii trebuie să se asigure că pentru tratament este utilizată cea mai mică doză eficace, începând cu 50
mg/zi. Necesitatea de a creşte doza de la 150 la 300 mg pe zi trebuie să se facă evaluând fiecare pacient în
parte.
Trecerea de la tratamentul cu Ketilept comprimate cu eliberare imediată
Pentru o administrare mai comodă, pacienţii care urmează un tratament cu Ketilept comprimate cu
eliberare imediată în mai multe doze zilnice, pot trece la tratamentul cu Ketilept EP utilizând o doză
echivalentă cu doza zilnică totală de quetiapină din Ketilept cu eliberare imediată, care să fie administrată
o singură dată pe zi. Pot fi necesare ajustări individuale ale dozelor.
Vârstnici
Similar altor antipsihotice şi antidepresive, Ketilept EP trebuie administrat cu prudenţă la vârst nici, mai
ales în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului. Ritmul de creştere treptată a dozelor de Ketilept EP
poate fi încetinit, iar doza terapeutică poate fi mai mică decât cea utilizată în cazul pacienţilor mai tineri.
Clearance- ul plasmatic medi u al quetiapinei a fost mai mic cu 30% până la 50% în cazul pacienţilor
vârstnici, în comparaţie cu pacienţii mai tineri. Tratamentul la pacienţii vârstnici trebuie iniţiat cu o doză
de 50 mg pe zi. Doza poate fi crescută cu câte 50 mg pe zi până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul
clinic şi de tolerabilitatea pacientului.
La pacienţii vârstnici cu episoade depresive majore în cadrul TDM, tratamentul trebuie iniţiat cu 50 mg/zi
în zilele 1 -3, c rescând dozele la 100 mg/zi în z iua 4 şi la 150 mg/zi în z iua 8. Trebuie utilizată cea mai
mică doză eficace, începând cu 50 mg/zi. În funcţie de evaluarea fiecărui pacient în parte, dacă se impune
creşterea dozei la 300 mg/zi, aceasta nu trebuie efectuată înainte de z iua 22 a tratamentului.
Siguranţa şi eficacitatea nu au fost evaluate la pacienţi cu vârstă peste 65 ani cu episoade depresive din
cadrul tulburării afective bipolare.
Copii şi adolescenţi
Ketilept EP nu este indicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să
susţină administrarea la această grupă de v ârstă. Datele disponibile din studiile placebo -controlate sunt
descrise la pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2.
Insuficienţa renală:
4
Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală.
Insu ficienţa hepatică
Quetiapina este metabolizată în cantitate mare la nivel hepatic. De aceea, Ketilept EP trebuie utilizat cu
prudenţă în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică cunoscută, în special în timpul perioadei de iniţiere a
tratamentului. Pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie să inițieze tratamentul cu 50 mg pe zi. Doza poate
fi crescută cu câte 50 mg pe zi până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea
pacientului.
Mod de administrare
Ketilept EP trebuie adm inistrat o dată pe zi, înainte de m asă. Comprimatele trebuie înghițite întregi, fără a
fi divizate, mestecate sau sfărâmate.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 .
Administrare a concomitentă de inhibitori ai citocromului P450 cum sunt inhibitorii proteazei- HIV,
antifungice cu structură azolică, eritromicină, claritromicină şi nefazodonă, este contraindicată (vezi pct.
4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizar e
Ketilept EP este indicat pentru tratamentul mai multor afecțiuni, și de aceea profilul de siguranţă trebuie
luat în considerare ţinând cont de diagnosticul fiecărui pacient în parte şi de doza care se administrează.
Eficacitatea și siguranţa tratament ului pe termen lung la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul
terapiei adjuvante, însă acestea au fost evaluate în cazul monoterapiei la pacienţii adulţi (vezi pct. 5.1)
Copii şi adolescenţi
Quetiapina nu este indicată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să
susţină administrarea la această grupă de v ârstă. Studiile clinice au arătat că, în plus faţă de profilul de
siguranţă identificat la adulţi (vezi pct. 4.8), anumite evenimente adverse apar mai frecvent l a copii şi
adolescenţi, comparativ cu adulţii (creşterea apetitului alimentar , creşteri ale concentraţiei de prolactină
serică, vărsături, rinită și sincopă) sau pot avea implicații diferite pentru copii și adolescenți (simptome
extrapiramidale și iritabil itate) şi au identificat o reacţie adversă care nu a fost observată anterior la adulţi
(creşteri ale tensiunii arteriale). La copii şi adolescenţi au fost observate, de asemenea, modificări ale
testelor funcţiei tiroidiene.
De asemenea, implicaţiile pe t ermen lung privind siguranţa administrării tratamentului asupra creşterii şi
maturizării nu au fost studiate pe o perioadă mai lungă de 26 de săptămâni. Implicaţiile pe termen lung
asupra dezvoltării cognitive şi comportamentale nu sunt cunoscute.
În stu diile clinice placebo -controlate la copii şi adolescenţi, quetiapina a fost asociată cu o creştere a
incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacienţii trataţi pentru schizofrenie , manie bipolară și
depresie în tulburarea afectivă bipolară comparati v cu placebo (vezi pct. 4.8).
Suicid/ideaţia suicidară sau agravarea stării clinice :
Depresia este asociată cu o creştere a ideaţiei suicidare, a riscului de autovătămare şi a riscului de suicid
(evenimente legate de suicid). Riscul de suicid persistă până la apariţia remisiei semnificative. Pentru că
îmbunătăţirea stării nu apare în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi atent până
5
la obținerea unei ameliorări. Din experiența clinică, riscul de suicid poate creşte în stadiile inci piente ale
recuperării.
În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după
întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru afecţiunea
tratată.
Alte afecţiu ni psihice pentru care se prescrie quetiapin ă se pot asocia, de asemenea, cu risc crescut de
evenimente legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot reprezenta comorbidităţi ale episoadelor
depresive majore.
Ca urmare, trebuie avute în vedere aceleaşi precauţii ca în cazul tratării pacienţilor cu episoade depresive
majore când se tratează pacienţi cu alte afecţiuni psihice.
Pacienţii care prezintă în antecedente evenimente legate de suicid, sau cei care prezintă un grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de inițierea tratamentului au un risc mai mare de gânduri
suicidare sau de tentative de suicid, şi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului. O metaanaliză a
studiilor clinice placebo controlate efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi cu tulburări
psihice a evidenţiat un risc crescut de comportament suicidar în cazul antidepresivelor comparativ cu
placebo la pacienţi cu vârsta sub 25 de ani.
Supravegherea atentă a pacienţilor, şi îndeosebi a celor cu risc crescut, tr ebuie să însoţească tratamentul
medicamentos, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozelor. Pacienţii (şi
îngrijitorii pacienţilor) trebuie avertizaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice agravare a stării
clinice, ap ariţia comportamentului suicidar sau a gândurilor suicidare şi orice alte modificări neobişnuite
ale comportamentului şi îndrumaţi să se adreseze de urgenţă unui medic dacă apar aceste simptome.
În studiile clinice de durată scurtă, controlate placebo, efectuate la pacienţi cu episoade depresive majore
în cadrul tulburării bipolare, a fost observat un risc crescut de evenimente legate de suicid la pacienţii
adulţi tineri (cu vârsta sub 25 de ani) care au fost trataţi cu quetiapină comparativ cu cei din gr upul
placebo (3% faţă de 0%). În studiile clinice efectuate la pacienţi cu TDM, incidenţa evenimentelor legate
de suicid observate la pacienţii adulţi tineri (cu vârsta sub 25 de ani) a fost 2,1% (3/144) pentru quetiapină
şi 1,3% (1/75) pentru placebo.
R isc metabolic
Având în vedere riscul observat în cadrul studiilor clinice privind agravarea profilului metabolic,
incluzând schimbări ponderale, glicemia (vezi hiperglicemia) și lipidele, parametrii metabolici ai
pacienților trebuie evaluați la inițierea t ratamentului și controlați cu regularitate în timpul tratamentului.
Agravarea acestor parametrii trebuie gestionată corespunzător din punct de vedere clinic (vezi de
asemenea pct. 4 .8).
Simptome extrapiramidale
În studiile clinice placebo -controlate la adulţi, quetiapina, în comparaţie cu placebo, a fost asociată cu o
creştere a incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacienţii trataţi pentru episoade depresive
majore în cadrul tulburării afective bipolare şi a tulburării depresive majore (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia a catisiei, manifestată prin agitaţie deranjantă sau
neplăcută la nivel subiectiv şi prin nevoia de a se mişca, frecvent însoţită de incapacitatea de a sta pe loc
sau de a sta liniştit. A cest lucru este cel mai probabil să se întâmple în primele câteva săptămâni de
tratament. La pacienţii la care apar aceste simptome, creşterea dozelor poate fi nocivă .
Diskinezie tardivă
6
Dacă apar semne şi simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare scăderea dozelor sau
întreruperea tratamentului cu quetiapină. Simptomele de diskinezie tardivă se pot agrava sau pot apărea
chiar după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Somnolenţă şi ameţeli
Tratamentul cu quetiapină a fost asoci at cu apariţia somnolenţei şi a altor simptome asemănătoare, cum
este sedarea (vezi pct. 4.8.). În studiile clinice pentru tratamentul pacienţilor cu depresie din cadrul
tulburării bipolare şi a tulburării depresive majore, somnolenţa a apărut în general î n primele 3 zile de
tratament şi a fost în special de intensitate medie sau moderată. Pacienţii la care apare somnolenţă de
intensitate severă pot necesita monitorizare mai atentă pentru o perioadă de minim 2 săptămâni de la
debutul somnolenţei, sau până c ând simptomele se remit; întreruperea tratamentului poate să fie luată în
considerare dacă este nevoie.
Hipotensiune arterială ortostatică
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli consecutive (vezi
pct. 4.8), care, similar somnolenţei au debutat în general în timpul perioadei de iniţiere a terapiei şi titrare
a dozelor. Acest lucru poate să determine creşterea incidenţei leziunilor accidentale (căderi), în special la
pacienţii vârstnici. Ca urmare, pacienţi i trebuie sfătuiţi să fie precauţi până se obişnuesc cu efectele
potenţiale ale tratamentului.
Quetiapina trebuie administrat ă cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute, boli
cerebrovasculare sau alte afecţiuni care predispun la hip otensiune arterială. Trebuie luate în considerare
reducerea dozelor sau o creştere mai lentă a acestora în cazul apariției hipotensiunii arteriale ortostatice
mai ales la pacienții cu afecțiuni cardiovasculare de fond .
Convulsii
În studiile clinice controlate nu s -a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la
pacienţii trataţi cu quetiapină, faţă de cei la care s- a administrat placebo. Nu sunt disponibile date
referitoare la incidenţa convulsiilor la pacienţii cu istoric de con vulsii. Similar altor antipsihotice, se
recomandă prudenţă în cazul pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8).
Sindrom neuroleptic malign
Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu terapia antipsihotică, inclusiv cu quetiapina (vezi pc t. 4.8).
Manifestările clinice includ hipertermie, alterarea stării de conștiență, rigiditate musculară, distonie
vegetativă şi creşterea valorilor creatin -fosfokinazei. În cazul apariţiei acestui sindrom, tratamentul cu
quetiapină trebuie întrerupt şi adm inistrat tratament medical adecvat.
Neutropenie severă și agranulocitoză
Neutropenia severă (număr de neutrofile < 0,5 x 10
9/l) a fost raportată în studiile clinice cu quetiapină.
Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut în interval de 2 lun i de la iniţierea tratamentului cu
quetiapină. Nu a existat aparent o relaţie cu doza administrată. Experienţa de după punerea pe piaţă a
arătat unele cazuri cu evoluție letal ă. Posibilii factori de risc pentru neutropenie includ pre -existenţa unui
număr s căzut de leucocite şi antecedente de neutropenie indusă medicamentos. Cu toate acestea au fost
semnalate unele cazuri la pacienți fără factori de risc în antecedente. Tratamentul cu quetiapină trebuie
întrerupt la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 x 10
9/l. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne
şi simptome de infecţie, iar numărul de neutrofile monitorizat permanent (până când depăşeşte 1,5 x 109/l)
(vezi pct 5.1 ).
Neutropenia trebuie avută în vedere la pacienții care prezintă infecții sau feb ră, mai ales în absența unor
factori obiectivi predispozanți, și trebuie gestionată prin metode clinice adecvate.
7
Pacienții trebuie avertizați să raporteze imediat apariția unor semne/simptome care ar putea fi datorate
agranulocitozei sau prezenței unei i nfecții (cum sunt pirexie, slăbiciune, letargie, sau gât inflamat) oricând
în timpul tratamentului cu quetiapin ă. La acești pacienți trebuie să se determine imediat numărul de
leucocite și de neutrofile, mai ales în absența unor factori predispozanți.
Int eracţiuni
Vezi şi pct. 4.5.
Administrarea concomitentă a quetiapinei cu inductori puternici ai enzimelor hepatice de tipul
carbamazepinei sau fenitoinei conduce la o scădere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de
quetiapină, fapt care poate afect a eficacitatea terapiei cu quetiapină. Iniţierea terapiei cu quetiapină la
pacienţii trataţi cu inductori enzimatici hepatici trebuie să aibă loc numai în cazul în care medicul
consideră că beneficiile administrării quetiapinei depăşesc riscurile asociate eliminării din tratament a
inductorului enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a administrării inductorilor enzimatici
să se facă gradat şi ca aceştia să fie înlocuiţi, dacă este necesar, cu non - inductori (de exemplu valproat de
sodiu).
Greutate
La pacienţii trataţi cu quetiapină s- a raportat creştere în greutate şi aceasta trebuie monitorizată şi
abordată terapeutic în mod adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile referitoare la
utilizarea antipsihoticelor (vezi p ct. 4.8 şi 5.1).
Hiperglicemie
Rar au fost raportate hiperglicemie şi/sau apariţia ori exacerbarea diabetului zaharat, asociate ocazional cu
cetoacidoză sau comă, incluzând câteva cazuri cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a
raportat creşterea anterioară a greutăţii corporale, care ar putea fi un factor predispozant. Se recomandă
monitorizarea clinică adecvată în comformitate cu ghidurile privind utilizarea antipsihoticelor. Pacienţii
trataţi cu orice medicament antipsihotic, incluzând quetiapina, trebuie monitorizaţi pentru decelarea
semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsia, poliuria, polifagia şi slăbiciunea), iar
pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi periodi c, pentru
decelarea deteriorării controlului glicemiei. Greutatea trebuie monitorizată periodic.
Lipide
Creşterea concentraţiilor trigliceridelor , LDL colesterolului şi colesterolului total, și scăderea
concentrațiilor HDL colesterolului au fost observa te în studiile clinice cu quetiapină (vezi şi pct. 4.8.).
Creşterea lipidemiei va fi tratată în funcţie de starea clinică.
Prelungirea intervalului QT
În cursul studiilor clinice şi al administrării conform cu recomandările de dozaj, utilizarea quetiapinei nu a
fost asociată cu o prelungire persistentă, în valoare absolută, a intervalului QT. După punerea pe piaţă, s- a
constatat prelungirea intervalului QT la doze terapeutice (vezi pct. 4.8) şi în cazurile de supradozaj (vezi
pct. 4.9). Similar altor anti psihotice, se recomandă ca prescrierea quetiapinei să se facă cu precauţie la
pacienţii cu boli cardiovasculare sau cu antecedente familiale de interval QT prelungit. De asemenea, sunt
necesare măsuri de precauţie atunci când quetiapina este prescrisă concomitent cu medicamente despre
care se cunoaşte că prelungesc intervalul QT sau cu neuroleptice, în special la vârstnici, la pacienţi cu
sindrom de QT prelungit congenital, insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie
sau hipomagnezi emie (vezi pct. 4.5.).
Cardiomiopatie și Miocardită
8
În cadrul studiilor clinice și după punerea pe piață au fost raportate cardiomiopatia și miocardita, deși nu a
fost stabilită o relație de cauzalitate cu administrarea quetiapinei. Tratamentul cu quetia pină trebuie re-
evaluat la pacienții suspectați a avea cardiomiopatie sau miocardită.
Sindromul întreruperii bruşte a tratamentului
Simptomele acute de întrerupere a tratamentului cum sunt insomni e, greaţă, cefalee, diaree, vărsături,
ameţeli și irita bilitate au fost descrise după întreruperea bruscă a quetiapinei. Din acest motiv se
recomandă întreruperea treptată pe o perioadă de cel puţin 1 sau 2 săptămâni (vezi pct. 4.8).
Pacienţi vârstnici cu psihoză în cadrul demenţei
Quetiapina nu este recomandat ă pentru utilizare în tratamentul psihozei asociate demenţei.
Studii clinice randomizate, placebo- controlate au pus în evidenţă la pacienţii cu demenţă creşterea de 3 ori
a riscului apariţiei evenimentelor adverse cerebrovasculare în cazul tratamentu lui cu unele antipsihotice
atipice. Mecanismul pentru care există creşterea acestui risc nu este cunoscut. O creştere a riscului nu
poate fi exclusă pentru alte antipsihotice sau alte grupe de pacienţi. Din acest motiv quetiapina va fi
utilizat ă cu precauţ ie la pacienţii cu factori de risc pentru accident vascular cerebral.
În cadrul unei meta -analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s- a raportat o creştere a
riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză în cadrul demenţei, compara tiv cu placebo. Cu toate
acestea, în două studii efectuate cu quetiapină, controlate cu placebo, cu durata de 10 săptămâni, la ace laşi
grup de pacienţi (n=710, vârsta medie: 83 ani; intervalul: 56 -99 ani), rata mortalităţii la pacienţii trataţi cu
quetiapi nă a fost de 5,5% comparativ cu 3,2% la grup ul cu placebo. În cadrul acestui studiu pacienţii au
decedat din cauze variate specifice acestei grupe de vârstă. Aceste date nu au stabilit o relaţie de
cauzalitate între tratamentul cu quetiapină şi deces la pa cienţii vârstnici cu demenţă.
Disfagia
Disfagia (vezi pct. 4.8) a fost raportată la administrarea de quetiapină. Quetiapina trebuie utilizată cu
precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Constipație și obstrucție intestinală
Constipați a reprezintă un factor de risc pentru obstrucția intestinală. Constipația și obstrucția intestinală
au fost raportate după administrarea quetiapinei (vezi pct. 4 .8). Au fost semnalate cazuri cu sfârșit letal
raportate la pacienți care au risc crescut de ob strucție intestinală, inclusiv cazurile în care s- au administrat
concomit ent mai multe medicamente care scad motilitatea intestinală și/sau în care nu s- au raportat
simptome de constipație. Pacienții cu obstrucție intestinală/ileus paraliticus trebuie ate nt monitorizați și
trebuie să primească îngrijiri medicale de urgență.
Tromboembolism venos (TEV)
Între pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism venos
(TEV) . Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc pentru TEV, aceştia
trebuie identificaţi atât înainte cât şi în timpul tratamentului cu quetiapină şi trebuie luate măsurile
preventive necesare.
Pancreatita
Pancreatita a fost raportată în studiile clinice şi după punere a pe piaţă. Deşi nu toate cazurile au fost
însoţite de factori de risc, printre raportările de după punerea pe piaţă, mulţi pacienţi au prezentat factori
de risc care sunt cunoscuţi ca fiind asociaţi pancreatitei, precum valori crescute ale trigliceridelor (vezi
pct. 4.4.), litiază biliară şi consum de alcool.
Informaţii suplimentare
9
Datele privitoare la administrarea quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în episoadele
maniacale moderate până la severe sunt limitate; cu toate acestea, te rapia asociată a fost bine tolerată
(vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3.
Lactoză:
Comprimatele cu eliberare prelungită Ketilept EP conţin lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni
ereditare rare de intoleranţă la g alactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la
glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece quetiapina are efecte în primul rând la nivelul s istemului nervos central, aceasta trebuie
administrată cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel central sau cu alcoolul
etilic.
Enzima 3A4 a citocromului P450 (CYP) este principala enzimă implicată în metabolizarea quetiapinei
prin intermediul sistemului citocromului P450. Într -un studiu al interacţiunilor la voluntari sănătoşi,
administrarea concomitentă de quetiapină (doze de 25 mg) şi ketoconazol, un inhibitor al CYP3A4, a
provocat o creştere a ASC a quetiapinei de 5 până la 8 ori. Din aceste considerente este contraindicată
administrarea concomitentă de quetiapină şi inhibitori ai CYP3A4. De asemenea, nu se recomandă
consumul sucul ui de grepfrut în timpul tratamentului cu quetiapină.
Într -un studiu clinic cu doze multiple, efectuat pentru evaluarea proprietăţilor farmacocinetice ale
quetiapinei administrate înaintea şi în cursul tratamentului cu carbamazepină (un inductor enzimatic
hepatic cunoscut), administrarea concomitentă a carbamazepinei a determinat o creştere semnifi cativă a
clearance- ului quetiapinei. Această creştere a clearance- ului a redus expunerea sistemică la quetiapină
(măsurată cu ajutorul ASC) în medie cu 13% din expunerea observată în timpul administrării în
monoterapie de quetiapină; cu toate acestea la un ii pacienţi s-a observat un efect mai puternic. Ca o
consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea scăderea concentraţiilor plasmatice, ceea ce ar putea afecta
eficacitatea tratamentului cu quetiapină. Administrarea concomitentă a quetiapinei cu fenitoin a (un alt
inductor al enzimelor microzomale) determină o creştere deosebit de pronunţată a clearance- ului
quetiapinei, cu aproximativ 450%. La pacienţii trataţi cu un inductor enzimatic, iniţierea tratamentului cu
quetiapină trebuie să aibă loc numai în cazul în care medicul consideră că beneficiile administrării
quetiapinei depăşesc riscurile asociate întreruperii tratamentului cu inductorul enzimatic hepatic. Este
important ca orice modificare a administrării inductorilor enzimatici să se facă gradat şi ca aceştia să fie
înlocuiţi, dacă este necesar, cu un medicament non - inductor (de exemplu valproat de sodiu) (vezi pct.
4.4.).
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a administrării
concomitente a următoarelor antidepresive: imipramină (un inhibitor cunoscut al CYP 2 D6) sau
fluoxetină (un inhibitor cunoscut al CYP 3A4 şi al CYP 2D6).
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a administrării
concomitente a următoarelor antipsihotice: risperidonă sau haloperidol. Administrarea concomitentă de
quetiapină şi tioridazină provoacă o creştere a clearance- ului quetiapinei, cu aproximativ 70%.
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate ca urmare a administrării concomitente
de cimetidină.
Proprietăţile farmacocinetice ale litiului nu s- au modificat când a fost administrat în asociere cu
quetiapină.
10
În cadrul unui studiu randomizat pe o perioadă de 6 săptămâni s-a comparat administrar ea de litiu și
quetiapină cu placebo și quetiapină la pacienți adulți cu manie acută și s-a observat o incidență crescută a
evenimentelor extrapiramidale (în special tremor) somnolență și creșteri ale greutății corporale la grupul
la care s- a administrat l itiu cu quetiapină față de placebo cu quetiapină (vezi pct. 5. 1).
Proprietăţile farmacocinetice ale valproatului de sodiu şi ale quetiapinei nu au fost modificate într -o
măsură care să fie relevantă din punct de vedere clinic când aceste două medicamente au fost administrate
concomitent. În cadrul unui studiu retrospectiv la care s -au administrat la copii și adolescenți valproat de
sodiu, quetiapină sau amândouă s -a observant o incidență crescută a leucopeniei și neutropeniei la grupul
la care s- a administ rat asocierea față de grupurile la care s -a administrat monoterapie.
Nu s -au efectuat studii cu privire la interacţiunile specifice cu medicamentele pentru tratarea bolilor
cardiovasculare utilizate în mod obişnuit.
Este necesară prudenţă la administrarea concomitentă a quetiapinei cu medicamente care pot influenţa
balanţa hidro -electrolitică sau pot prelungi intervalul QT.
Au fost raportate rezultate fals pozitive ale determinărilor imunoenzimatice pentru metadonă şi
antidepresivele triciclice la pacienţii care au utilizat quetiapină. Este recomandată confirmarea rezultatelor
fals pozitive de screening printr -o tehnică cromatografică adecvată.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Primul trimestru
Există o cantitate moderată de date publ icate despre expunere a în timpul sarcinii (între 300 -1000 sarcini),
incluzând și rapoarte individuale și unele studii observaționale care nu au sugerat o creștere a riscului de
apariție a malformațiilor datorate tratamentului. Totuși, având la bază datele existente, nu se poate trage o
concluzie. St udiile la animale au pus în evidență o toxicitate în ceea ce privește funcția de reproducere
(vezi pc t. 5.3). De aceea, quetiapina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiile justifică
riscurile p otenţiale.
Trimestrul trei
Nou născuții e xpuși la medicamente antipsihotice (inclusiv quetiapin ă) în timpul trimestrului al treilea de
sarcină prezintă risc de reacții adverse incluzând simptome extrapiramidale și/sau simptome de
întrerupere care pot varia ca intensitate sau durată după naștere. Au fost raportate agitație, hipertonie,
hipotonie, tremor, somnolență, detresă respiratorie sau tulburări de alimentare. În consec ință nou-născuții
trebuie monitorizați cu atenție.
Alăptarea
Există date limitate din rapoartele publicate privind excreția quetiapin ei în laptele matern la om, excreția
quetiapinei la doze terapeutice pare a fi inconsecventă. În lipsa unor date suficien te, decizia de întrerupere
a alăptării sau de întrerupere a tratamentului cu queti apină trebuie luată ținând cont de beneficiile alăptării
pentru copil ș i beneficiile tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea
Nu au fost evaluate efectele quetiapinei asupra fertilității la om. Au fost observate efecte privind creșterea
nivelelor plasmatice de prolactină la șobolani, deși acestea nu sunt relevante prin extrapolare la om (vezi
pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
11
Deoarece acţionează în principal asupra sistemului nervos central, quetiapina poate influenţa activităţi
care necesită o atenţie crescută. De aceea, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă sau să folosească utilaje,
până când nu este cunoscută sensibil itatea individuală în ceea ce priveşte afectarea acestor activităţi.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse la medicament (RAM) raportate cel mai frecvent în cazul quetiapinei (> 10%) sunt
somnolenţă, cefalee, ameţeli, xerostomie, simptome de întrerupere, creșterea nivelelor plasmatice de
trigli ceride, creșterea concentrației plasmat ice a colesterolului total (predominant LDL colesterol),
scăderea concentrației HDL colesterolului, creștere în greutate, scăderea valorilor hemoglobinei și
sim ptome extrapiramidale.
Incidenţa apariţiei RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos, în
conformitate cu formatul recomandat de către Consiliul pentru Organizaţiile Internaţionale ale Ştiinţelor
Medicale (Grupul de lucru CIOMS III; 1995).
Tabel 1 Reacții adverse asociate tratamentului cu quetiapină
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000);
foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Aparate,
sisteme și
organe
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puțin
frecvente
Rare Foarte rare Cu
frecvență
necunoscută
Tulburări
hemaotologice
și limfatice
Scăderea
hemoglobinei22 Leucopenie1,28
scăderea
numărului de
neutrofile,
creșterea
numărului de
eozinofile27
Trombocitopenie,
anemie, sc ăderea
numărului de
trombocite
13
Agranulocito
ză26 Neutropenie1
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Hipersensibilitate
(incluzând reacţii
alergice cutanate)
Reacție
anafilacti că5
Tulburări
endocrine
Hiperprolacti
nemie15,
scăderi ale
T
4 24
total,
scăderi ale
T
4 24
liber,
scăderi ale
T
3 24
total,
creșteri ale
TSH24
Scăderi ale T324
liber,
hipotiroidism21
Secreţie
inadecvată a
hormonului
antidiuretic
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Creşteri ale
concentraţiilor
serice de
trigliceride10,30
Apetit
alimentar
crescut,
creşterea
Hiponatremie19,
diabet zaharat1,5 Sindrom
metabolic29 Exacerbarea
unui diabet
zaharat pre-
existent
12
Creşteri ale
colesterolemiei
totale
(predominant
LDL
colesterol)
11, 3 0
Scăderea
HDL
colesterolului
17
, 30,
Creştere
ponderală8,3 0,
glucozei în
sânge până la
valori
hiperglicemic
e
6,3 0
Tulburări
psihice
Vise
anormale şi
coşmaruri,
Ideaţie
suicidară şi
comportament
suicidar
20
Somnambulis
m şi
simptomatolo
gie a sociată
ca vorbit în
somn sau
tulburări
alimentare în
somn
Tulburări ale
sistemului
nervos
Ameţeli4, 16,
somnolenţă 2,
16 ,
cefalee,
simtome
extrapiramidal
e
1,21
dizartrie Convulsii1,
Sindromul
picioarelor
neliniştite,
Dis kinezie
tardivă
1, 5,
sincopă4,16
Tulburări
cardiace
Tahicardie4,
palpitații23 Prelungirea
intervalului
QT1,12,18,
bradicardie32
Tulburări
oculare
Vedere
încețoșată
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială
ortostatică4,16
Tromboembo
lism venos1
Tulburări
respiratorii
toracice și
mediastinale
Dispnee23 Rinită
Tulburări
gastro-
intestinale
Xerostomie Constipație,
dispepsie,
vărsături25
Disfagie7 Pancreatită1,
obstrucție
intestinală/ile
us paraliticus
Tulburări
hepatobiliare
Creşteri ale
alaninaminotr
ansferazei
serice (ALT)
3
Creșteri ale
concentrațiilo
Creşteri ale
aspartat aminotra
nsferazei serice
(AST)
3
Icter5,
Hepatită
13
r plasmatice a
gama-GT3
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Angioedem5
, sindrom
Stevens-
Johnson5
Necroliză
epidermică
toxică,
eritem
multiform
Tulburări
musculo -
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Rabdomioli
ză
Tulburări
renale și ale
căilor urinare
Retenție urinară
Sarcină,
afecţiuni
puerperale şi
perinatale
Sindrom de
întrerupere
neonatal32
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Disfuncție
sexuală
Priapism,
galactoree,
mărire în
volum a
sânilor,
tulburări
menstruale
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Simptome de
întrerupere 1, 9
Astenie
uşoară, edem
periferic,
iritabilitate,
pirexie
Sindrom
neuroleptic
malign1,
hipotermie
Investigații
diagnostice
Creşteri ale
concentraţiei
plasmatice a
creatin
fosfokinazei14
(1) Vezi pct. 4.4.
(2) Poate să apară somnolenţă, frecvent în primele două săptămâni de tratament care, în gen eral, se remite
la continuarea tratamentului cu quetiapină
(3) S -au observat creşteri asimptomatice (de la valori normale la valori >3 x LSN în orice moment) ale
valorilor transaminazelor serice (AST, ALT) sau ale γ - GT la anumiţi pacienţi la care s- a administrat
quetiapină. Aceste creşteri au fost, în general, reversibile la continuarea tratamentului cu quetiapină.
(4) Similar altor antipsihotice cu activitate de blocare a receptorilor alfa1 adrenergici, quetiapina poate
induce frecvent apariţia hipotensi unii arteriale ortostatice asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la anumiţi
pacienţi, sincopă, în special în cursul perioadei iniţiale de ajustare a dozelor (vezi pct. 4.4.)
(5 ) Frecvenţa acestor reacţii adverse a fost calculată exclusiv pe baza datelor din perioada după punerea
pe piaţă pentru quetiapină, forma farmaceutică cu eliberare imediată
(6 ) Glicemia a jeun ≥126 mg/dl ( ≥7,0 mmol/l) sau glicemie postprandială ≥ 200 mg/dL (≥11,1 mmol/l) cel
puţin o dată.
14
( 7) S -a observat o creştere a frecvenţei de apar iţie a disfagiei după administrarea de quetiapină faţă de
placebo doar în studiile clinice la pacienţi cu depresie în cadrul tulburării bipolare.
( 8) Pe baza unei creşteri peste 7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţial. Survine mai ales în
timpul primelor săptămâni de tratament.
( 9) Următoarele simptome ale sindromului de întrerupere au fost observate cel mai frecvent în studiile
clinice cu monoterapie , controlate placebo, care au evaluat simptomele sindromului de întrerupere:
insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a scăzut
semnificativ după 1 săptămână de la întreruperea tratamentului.
(1 0) Tri gliceride ≥200 mg/dl ( ≥2,258 mmol/l) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l)
(pacienţi < 18 ani) cel puţin o dată . A fost observată foarte frecvent o creștere a concentrației LDL
colesterolului ≥30 mg/dl (≥0769 mmol/l). Valoarea medie a modificăr ii printre pacienții care au prezentat
această creștere a fost de 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).
(1 1) Colesterol ≥ 240 mg/dl ( ≥6,2064 mm ol/l) (pacienţi cu vârsta ≥ 18 ani) sau ≥ 200 mg/dl (≥5,172
mmol/l) (pacienţi cu vârsta < 18 ani) cel puţin o dată .
(1 2) A s e vedea textul de mai jos
(13) Trombocite ≤100 x 10
9/l cel puţin o dată
(14) Pe baza raportărilor evenimentelor adverse din studiile clinice de creşter e a creatin fosfokinaz ei
plasmatice neasociate cu sindromul neuroleptic malign
(15) Concentraţii de prol actină (la pacienţi cu vârsta >18 ani): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) la bărbaţi; >30
µg/l (>1304,34 pmol/l) la femei, la oricare dintre determinări.
(16) Poate duce la căderi din poziţia de ortostatism.
(17) HDL -colesterol: < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) la bărbaţ i; < 50 mg/dL (1,282 mmol/L) la femei în
orice moment
(18) Frecvenţa cazurilor cu prelungirea intervalului QT de la < 450 msec la ≥ 450 msec cu o variaţie ≥ 30
msec. În studiile clinice placebo -controlate cu quetiapină, frecvenţa apariţiei cazurilor de pre lungire a
intervalului QT cu semnificaţie clinică este similară pentru quetiapină şi placebo.
(19) Modificări de la >132 mmol/l la ≤132 mmol/l la cel puţin o determinare
(20) Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în timpul tratamentului cu
quetiapină sau precoce după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.1)
(21) Vezi pct. 5.1.
(22) Scăderea valorii hemoglobinei la ≤ 13g/dl (8.07mmol/l) la bărbaţi , ≤12g/dl (7.45mmol/l) la femei la
cel puţin o determinare s -a înregist rat la 11% dintre pacienţii cărora li s- a administrat quetiapină, în toate
studiile deschise. Pentru aceşti pacienţi, scăderea medie maximă a hemoglobinei a fost de - 1,5 g/dl.
(23) Aceste raportări au apărut adesea în contextul unor tahicardii, ameţeli, hi potensiuni ortostatice şi/sau
afecţiuni cardiace/respiratorii subiacente.
(24) Bazate pe variaţiile de la valorile normale de referinţă la valori cu impact clinic important în orice
moment pe parcursul studiului. Variaţiile semnificative clinic ale T
4 tota l, T4 liber, T3 total şi T3 liber sunt
definite ca 5 mIU/L la orice determinare.
(25) Bazată pe creşterea frecvenţei episoadelor de vomă la pacienţii vârs tnici (cu vârstă ≥65 de ani).
(2 6) Scăderi ale neutrofilelor de la valori iniţiale ≥1.5 x 10
9/L la valori 1x 10
9 celule/L în orice moment
(2 8) Bazată pe variaţiile de la valori normale la valori cu impact clinic important în orice moment pe
parcursul tuturor studiilor. Scăderea numărului de leucocite este definită ca ≤ 3 x 10
9 celule/ l în orice
moment.
( 29) Bazat pe rapoartele de reacţii adverse de sindrom metabolic din toate studiile clinice cu quetiapină.
(3 0) În studiile clinice, s-a observat la unii pacienţi o agravare a mai mult de un factor metabolic ca
greutatea, glicem ia şi lipemia (Vezi pct. 4.4).
(3 1)Vezi pct. 4.6.
15
(32) Poate să apară la sau imediat după inițierea tratamentului și poate fi asociat cu hipotensiune art erială
și/sau sincopă. F recvența bradicardiei bazată pe r eacțiile adverse raportate și a celor asociate în toate
studiile clin ice cu quetiapină.
Cazurile de prelungire a intervalului QT, aritmie ventriculară, moarte subită cardiacă, stop cardiac şi
torsa da vârfurilor, au fost raportate la utilizarea de neuroleptice şi sunt considerate efecte de clasă.
Copii şi adolescenţi
Aceleaşi reacţii adverse la medicament (RAM) descrise mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi în
cazul copiilor şi adolescenţ ilor. Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse ce apar cu o frecvenţă
mai mare la copii şi adolescenţi (cu v ârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) decât la populaţia adultă sau RAM
ce nu au fost identificate la populaţia adultă.
Tabel 2 RAM la copi i și adolescenți datorate tratamentului cu quetiapină care au apărut cu o
frecvență mai mare la copii și adolescenți decât la adulți, sau care nu au fost identificate la
populația adultă
Frecvenţa reacţiilor adverse a fost ierarhizată astfel: foarte frecv ente (≥1/10), frecvente ( ≥1/100, 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) la băieţi; > 26
μ g/l (> 1130,428 pmol/l) la fete la orice moment . Mai puţin de 1% din pacienţi au prezentat o creştere a
valorii de prolactină > 100 μg/l.
2. Pe baza modificărilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate după criteriile Institutului
Naţional de Sănătate) sau creşterea > 20 mm Hg pentru valo area tensiunii arteriale sistolice sau > 10 mm
Hg pentru valoarea tensiunii arteriale diastolice la orice moment în 2 studii pe termen scurt (3 -6
săptămâni) placebo controlate la copii şi adolescenţi.
3. Notă: frecvenţa este concordantă cu cea observată l a adulţi, dar iritabilitatea poate avea implicaţii
clinice diferite la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
4. Vezi pct. 5.1
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este imp ortantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Me dicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
16
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În general semnele și simptomele raportate se datorează exa cerb ării efectelor farmacologice cunoscute ale
substanței active, de exemplu somnolență și sedare, tahicardie și hipotensiune arterială.
Supradozajul poate determina prelungirea intervalului QT, convulsii, status epilepticus, rabdomioliză ,
depresie respiratorie, retenție urinară, confuzie, delir și/sau agitație, comă și deces.
Pacienţii cu boală cardiacă severă pre- existentă pot avea un risc mai mare de apariţie al efectelor
supradozajului (vezi pct. 4.4: Hipotensiune arterială ortostat ică).
Tratamentul supradozajului
Nu există un antidot specific al quetiapinei. În cazurile de intoxicaţie severă, trebuie luată în considerare
posibilitatea implicării mai multor medicamente şi se recomandă măsuri de terapie intensivă, incluzând
stabilir ea şi menţinerea permeabilităţii căilor aeriene, asigurarea unei oxigenări şi ventilaţii adecvate şi
monitorizarea şi susţinerea aparatului cardiovascular.
Având în vedere datele din literatură , pacienți i cu delirium și agitație și cu sindrom anticolin ergic clar
stabilit pot fi tratați cu fizostigmină, 1 -2 mg (sub monitorizare ECG continuă). Acest tratament nu este
recomandat ca un tratament standard, din cauza unui potențial efect negati v al fizostigminei asupra
conductilității cardiace. Fizostigmina p oate fi utilizată numai în cazul lipsei anomaliilor ECG. Nu poate fi
utilizată fizostigmina în cazul aritmiilor cardiace, blocului cardiac de orice grad sau lărgirea QRS.
De și nu a fost investigat modul de prevenire a absorbţiei în caz de supradozaj, lav ajul gastric poate fi
indicat în intoxicaţia severă, iar dacă este posibil la maximum o oră după ingestie. Administrarea de
cărbune activat trebuie avută în vedere.
În cazul supradozării quetiapinei, hipotensiunea refractară trebuie tratată prin măsuri adecvate, ca:
administrarea intravenoasă de lichide şi/sau agenţi simpatomimetici. Epinefrina şi dopamina trebuie
evitate, întrucât beta stimularea poate agrava hipotensiunea arterială în condiţiile alfa blocadei induse de
quetiapină.
Se va continua supravegherea medicală şi monitorizarea atentă până la recuperarea pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, Diazepine, oxazepine, tiazepine și oxepine. Codul ATC:
N05AH04.
Mecanism de acţiune:
Quetiapina este un antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul ei activ plasmatic, norquetiapina,
interacţionează cu un spectru larg de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina şi norquetiapina au o
afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici (5HT2) cât şi pentru cei dopaminergici (D1 şi D2), de
17
la nivel central. Se consideră că această acţiune mixtă de antagonism faţă de receptori, cu selectivitate mai
mare pentru receptorii serotoninergici 5HT2, decât pentru receptorii D2, stă a tât la baza proprietăţilor
antipsihotice ale quetiapinei cât şi a manifestării reduse a simptomelor extrapiramidale (SEP) comparativ
cu antipsihotice le tipice. În plus norquetiapina are, de asemenea o mare afinitate pentru transportorul de
norepinefrină (N ET). Quetiapina şi norquetiapina nu au o afinitate apreciabilă față de receptorii
benzodiazepinici dar au o afinitate mare pentru receptorii alfa1 -adrenergici şi histaminergici, o afinitate
moderată faţă de receptorii alfa2 -adrenergici şi o afinitate moder ată spre mare față de câțiva rec eptori
muscarinici. Inhibarea NET și acțiunea parțial agonistă a receptorilor 5HT1A a norquetiapinei poate
contribui la eficacitatea terapeutică antidepresivă a quetiapinei cu eliberare prelungită.
Efecte farmacodinamice :
Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum este evitarea condiţionată. De
asemenea, blochează acţiunea agoniştilor dopaminergici, ce poate fi măsurată atât comportamental cât şi
electrofiziologic, creşte concentraţia metaboliţi lor dopaminei, un index neurochimic al blocării
receptorilor D2.
Rezultatele studiilor preclinice la animale, p redictive pentru sindromul extrapiramidal (SEP), au arătat că
quatiapina este diferită faţă de antipsihoticele tipice şi are un profil atipic. Quetiapina nu determină
stimularea excesivă a receptorilor D2 -dopaminergici după administrarea cronică. Quetiapina determină
doar o uşoară catalepsie la doze care blochează eficace receptorul dopaminergic D2. Quetiapina
acţionează selectiv la nivelul sistemu lui limbic, determinând blocarea depolarizării neuronilor
dopaminergici mezolimbici, dar nu și a celor de la nivel nigrostriat, după administrarea pe termen lung.
Quetiapina prezintă un potenţial minim de apariţie a distoniei la maimuţele Cebus cu sensibil itate la
haloperidol sau cărora nu li s -a administrat anterior medicamentul, după administrare pe termen scurt şi
lung. (vezi pct. 4.8)
Eficacitate şi siguranţă clinică
Schizofrenie
Eficacitatea quetiapinei în tratamentul schizofreniei a fost demonstrată într -un studiu de 6 săptămâni
placebo- controlat la pacienţi care întruneau criteriile DSM -IV pentru schizofrenie şi într -un studiu activ-
controlat, de trecere de la quetiapină cu eliberare imediată la quetiapină cu eliberare prelungită la pacienţi
cu sch izofrenie trataţi în ambulatoriu, stabili din punct de vedere clinic.
Principala variabilă rezultată în studiul placebo -controlat a fost modificarea scorului total PANSS la
evaluarea finală, faţă de valoarea sa iniţială la debutul studiului. Administrarea quetiapinei cu eliberare
prelungită în doze de 400 mg pe zi, 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi a fost asociată cu ameliorări
semnificative din punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice, comparativ cu placebo. Efectul a
fost mai important în cazul adm inistrării a 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi, comparativ cu 400 mg pe zi.
Într -un studiu de schimbare a medicaţiei , cu o durată de 6 săptămâni, controlat activ, principala variabilă
rezultată a fost proporţia pacienţilor la care medicamentul nu era eficace, de exemplu, care întrerupeau
tratamentul din cauza lipsei eficacităţii sau al căror scor PANSS creştea cu 20% sau mai mult între vizite.
În cazul pacienţilor stabili care urmau tratament cu quetiapină cu eliberare imediată cu concentraţia de
400 mg în doze de până la 800 mg, eficacitatea s- a menţinut şi după ce pacienţii au fost trecuţi pe
tratament cu quetiapină cu eliberare prelungită într-o doză echivalentă, administrată însă o singură dată pe
zi.
Tulburare bipolară
În două studii cu quetiapină în monoterapie, quetiapina a demonstrat o eficacitate superioară faţă de
placebo în tratamentul episoadelor de manie moderate până la severe prin reducerea simptomelor
maniacale evaluată la 3 şi la 12 săptămâni. Eficacitatea quetiapinei cu eliberare prelungită a fost
demonstrată comparativ cu placebo într -un studiu diferit, cu durata de 3 săptămâni. Quetiapina cu
eliberare prelungită s -a administrat în doze de 400 până la 800 mg pe zi, doza medie fiind de aproximativ
18
600 mg pe zi. Datele privitoare la administrare a quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în
episoadele moderat – severe de manie la 3 şi 6 săptămâni sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a
fost bine tolerată. Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3. Un al doilea studiu nu a evidenţiat
un efect aditiv în săptămâna 6.
Într -un studiu clinic, la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea afectivă bipolară tip I sau tip II,
quetiapina cu eliberare prelungită în doză de 300 mg pe zi, a demonstrat eficacitate superioa ră faţă de
placebo în scăderea scorului MADRS total.
În alte 4 studii clinice cu durată de 8 săptămâni, la pacienţi cu episoade depresive moderate până la severe
în cadrul tulburării afective bipolară tip I sau II, quetiapina cu eliberare prelungită 300 mg şi 600 mg a
fost semnificativ superioar ă faţă de placebo în: ameliorarea medie a scorului MADRS total și răspunsul
terapeutic definit ca ameliorare cu minim 50% a MADRS total, în comparaţie cu scorul iniţial. Nu s -a
înregistrat nicio diferenţă de mărime a efectului la pacienţii trataţi cu 300 mg quetiapin ă cu eliberare
prelungită faţă de cei trataţi cu 600 mg.
În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul pe termen lung, la
pacienţii ce au răspuns la quetiapina cu eliberare prelungită 300 mg sau 600 mg a fost eficace, în
comparaţie cu placebo, în cazul simptomelor depresive, dar nu şi în cazul simptomelor maniacale.
Î ntr -un studiu cu durata de 6 săptămâni, randomizat, la care s -a administrat litiu și quetia pină față de
placebo și quetiapină la adulți cu episoade acute de manie, diferența între ameliorarea medie YMRS între
grupul care a primit adițional litiu față de placebo a fost de 2,8 puncte și diferența procentuală a
respondenților (definit ă ca ameliorar e a YMRS cu 50% față de ini țial) a fost de 11% (79% în grupul care
a primit adițional litiu față de 68% în grupul care a primit adițional placebo ).
În două studii de prevenire a recurenţei ce au evaluat quetiapina în asociere cu stabilizatorii de disp oziţie,
la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu quetiapin ă a fost superioară
monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei, în prelungirea timpului până la prima recădere a oricărui tip de
episod (manie, mixt sau depresi v). Quetiapina a fost adminstrată de 2 ori pe zi, până la o doză totală de
400- 800 mg, în asociere cu litiu sau valproat.
Într -un studiu pe termen lung (cu durată de până la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea recurenţei
la pacienţi trataţi pen tru episoade de tulburare bipolară maniacal e, depre sive sau mixt e, quetiapina a fost
superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte durata de timp până la apariţia unui nou eveniment de
tulburare bipolară (maniacal, mixt sau depresiv) la pacienţii cu tulbu rare bipolară de tip I. Numărul de
pacienţi cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupul cu quetiapină, 208 (51,5%)
în grupul cu placebo şi 95 (26,1%) în grupul cu litiu. La pacienţii care au răspuns la quetiapină, când s -a
comparat continuarea tratamentului cu quetiapină cu trecerea la litiu, rezultatele au indicat faptul că o
trecere la tratamentul cu litiu nu pare să se asocieze cu o creştere a duratei de timp până la recurenţa unui
eveniment de tulburare bipolară.
Episoade depre sive majore în cadrul TDM
Două studii cu durată scurtă (6 săptămâni) au inclus pacienţi care au prezentat un răspuns inadecvat la cel
puţin un antidepresiv. Administrarea quetiapinei cu eliberare prelungită 150 mg şi 300 mg/zi, ca terapie
adjuvantă la un tratament curent cu un antidepresiv (amitriptilină, bupropion, citalopram, duloxetină,
escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină sau venlafaxină) a demonstrat superioritate faţă de
monoterapia cu antidepresiv în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie evaluată prin
îmbunătăţirea scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2 -3,3
puncte).
19
Eficacitatea și siguranţa tratamentului pe termen lung la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul
terapiei adjuvante, însă acestea au fost evaluate la pacienţii adulţi trataţi cu monoterapie (vezi mai jos).
Următoarele studii au fost efectuate cu quetiapină cu eliberare prelungită administrată ca monoterapie,
de şi quetiapina cu eliberare prelungită este indicat ă numai pentru utilizarea ca şi terapie adjuvantă.
În cadrul a trei din patru studii cu durată scurtă (de până la 8 săptămâni) cu monoterapie, la pacienţii cu
tulburare depresivă majoră, quetiapina cu eliberare prelungită 50 mg, 150 mg şi 300 mg/zi a demonstrat
efi cacitate superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată
prin îmbunătăţirea scorului total MADRS (Scala de evaluare a depresiei Montgomery - Åsberg)
(modificare medie de 2- 4 puncte a CMMP comparativ cu placebo).
În cadrul unui studiu asupra prevenţiei recăderii efectuat la pacienții tratați cu monoterapie, pacienţii cu
episoade depresive stabilizaţi cu tratament în regim deschis cu quetiapină cu eliberare prelungită
administrat ă timp de cel puţin 12 săptămâni au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu quetiapină
cu eliberare prelungită o dată pe zi, fie în grupul placebo timp de până la 52 de săptămâni. Doza medie de
quetiapină cu eliberare prelungită în timpul fazei randomizate a fost de 177 mg/zi. Incide nţa recurenței a
fost de 14,2% la pacienţii trataţi cu quetiapină cu eliberare prelungită şi de 34,4% la pacienţii din grupul
placebo.
În cadrul unui studiu de scurtă durată (9 săptămâni) efectuat la pacienţi vârstnici fără demenţă (cu vârsta
cuprinsă în tre 66 şi 89 de ani) cu tulburare depresivă majoră, quetiapina cu eliberare prelungită
administrat ă în doză variabilă în intervalul 50 mg -300 mg/zi a demonstrat eficacitate superioară faţă de
placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea scorului
total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo - 7,54). În cadrul acestui studiu,
pacienţilor repartizaţi randomizat în grupul de tratament cu quetiapină cu eliberare prelungită li s-au
administrat 50 mg/zi în zilele 1 -3, doza a putut fi crescută la 100 mg/zi în ziua 4, 150 mg/zi în ziua 8 şi
până la 300 mg/zi în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală. Doza medie de quetiapină cu
eliberare prelungită a fost de 160 mg/zi. Cu excepţia incidenţei simptomelor extrapiramidale (vezi pct. 4.8
şi „Siguranţa clinică” de mai jos), tolerabilitatea pacienţilor vârstnici la administrarea quetiapinei cu
eliberare prelungită o dată pe zi a fost comparabilă cu cea observată la adulţi (cu vârste cuprinse î ntre 18
şi 65 de ani). Procentul de pacienţi randomizaţi, cu vârsta peste 75 de ani a fost de 19%.
Siguranţa clinică
În studiile clinice pe termen scurt, placebo -controlate, la pacienţi cu schizofrenie şi episoade maniacale
din tulburarea afectivă bipola ră, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost similară cu cea
pentru placebo (schizofrenie: 7,8% pentru quetiapină şi 8% pentru placebo; episoade maniacale din
tulburarea afectivă bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4% pentru placebo). În s tudii clinice de scurtă
durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu TMD şi depresie bipolară, au fost observate incidenţe
mai mari ale simptomelor extrapiramidale la pacienţii trataţi cu quetiapină comparativ cu cei cărora li s- a
administrat place bo. În studiile clinice pe termen scurt, placebo- controlate la pacienţi cu episoade
depresive din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9%
pentru quetiapină comparativ cu 3,8% pentru placebo. În studiile c linice de scurtă durată, controlate
placebo, cu monoterapie, efectuate la pacienţi cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a
simptomelor extrapiramidale a fost de 5,4% în cazul quetiapinei cu eliberare prelungită şi de 3,2% în
cazul placebo. În c adrul unui studiu clinic de scurtă durată, controlat placebo, cu monoterapie, efectuat la
pacienţi vârstnici cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost
de 9,0% în cazul quetiapinei cu eliberare prelungită şi 2,3% în cazul placebo. Atât în cazul depresiei
bipolare, cât şi în cazul TDM incidenţa reacţiilor adverse individuale (de exemplu acatizie, tulburări
extrapiramidale, tremor, diskinezie, distonie, nelinişte, contracţii musculare involuntare, hiperactivitate
ps ihomotorie şi rigiditate musculară) nu a depăşit 4% în niciun grup de tratament.
20
În cadrul studiilor clinice de scu rtă durată, placebo controlate (cu durata de la 3 până la 8 săptămâni), cu
doză fixă (50 până la 800 mg/zi), valoarea medie a creşterii în greutate la pacienţii trataţi cu quetiapină a
variat între 0,8 kg în cazul dozei de 50 mg/zi, şi 1,4 kg în cazul dozei zilnice de 600 mg (cu o creştere mai
mică în cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kg în cazul pacienţilor cărora li s -a admi nistrat
placebo. Procentul pacienţilor trataţi cu quetiapină a căror greutate a crescut cu ≥ 7% a variat de la 5,3%
pentru doza zilnică de 50 mg, până la 15,5% pentru doza zilnică de 400 mg (cu o creştere în greutate mai
mică pentru dozele zilnice de 600 ş i de 800 mg), comparativ cu 3,7% pentru pacienţii cărora li s -a
administrat placebo.
Un s tudiu randomizat cu durata de 6 săptămâni la care s-a administrat litiu și quetiapină față de placebo la
pacienți adulți cu episoade acute de manie a indicat faptul că asocierea quetiapinei cu litiu determină mai
multe evenimente adverse (63% față de 48% la quetiapina în combinație cu placebo). Rezultatele privind
siguranța au arătat o incidență crescută a simptomelor extrapiramidale raportate la 16,8% dintre pacienți i
din grupul litiu- quetiapină și 6,6% la grupul placebo, majoritatea simptomelor constând în tremor,
raportat la 15,6% dintre pacienții din grupul cu litiu și 4,9% în grupul placebo. Incidența somnolenței a
fost mai mare la grupul quetiapin ă-litiu (12,7%) comparativ cu grupul quetiapină –placebo (5,5%). În
plus, un procent mai mare de pacienți din grupul tratat cu litiu –quetiapină (8,0%) au prezentat creșteri în
greutate (≥7%) la sfărșitul tratamentului comparativ cu pacienții din grupul placebo (4,7%).
Studiile de lungă durată referitoare la prevenţia recurenței au avut o perioadă deschisă (de la 4 la 36 de
săptămâni) pe durata căreia pacienţii au fost trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă randomizată pe
durata căreia pacienţii au fost alocaţi în grupul de tratament cu quetiapină sau grupul placebo. În cazul
pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu quetiapină, creşterea medie în greutate pe durata
perioadei deschise a fost de 2,56 kg şi, în săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea medie în
greutate a fost de 3,22 kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada deschisă. În cazul pacienţilor
randomizaţi în grupul placebo, creşterea medie în greutate pe durata perioadei deschise a fost de 2,39 kg,
iar la săptămâna 48 a perioadei rando mizate, creşterea medie în greutate a fost de 0,89 kg, comparativ cu
valorile iniţiale din perioada deschisă.
În studii placebo- controlate efectuate la pacienţii vârstnici cu psihoze în cadrul demenţei, incidenţa
evenimentelor cerebrovasculare la 100 pac ienţi-ani nu a fost mai mare la pacienţii trataţi cu quetiapină
faţă de cei trataţi cu placebo.
În toate studiile clinice de scurtă durată placebo -controlate în monoterapie la pacienţii cu număr de
neutrofile la intrarea în studiu ≥ 1,5 x 10
9/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări de neutrofile
0,5- <1,0 x 109/l a fost de 0,2% atât la pacienţii trat aţi cu quetiapină
cât şi la pacienţii trataţi cu placebo. În toate studiile clinice (placebo -controlate, deschise, cu comparator
activ) la pacienţii cu un număr de neutrofile ≥1,5 x 10
9/l la intrarea în studiu, incidenţa de apariţie a cel
puţin unei determ inări de neutrofile <1,5 x 109/l a fost de 2,9% iar pentru valori de <0,5 x 109/l a fost de
0,21% la pacienţii trataţi cu quetiapină.
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderi , dependente de doză, ale concentraţiilor hormonilor
tiroidieni. Incidenţa modificărilor TSH a fost de 3,2% pentru quetiapină faţă de 2,7% pentru placebo.
Incidenţa scăderilor reciproce, potenţial semnificative clinic, ale T3 sau -T4 şi TSH în aceste studii clinice
a fost foarte redusă, iar modificările observate la concentr aţiile hormonilor tiroidieni nu au fost asociate
cu hipotiroidism clinic simptomatic. Reducerea T4 total şi T4 liber a fost maximă în primele şase
săptămâni ale tratamentului cu quetiapină, fără alte scăderi în timpul tratamentului de lungă durată. În 2/3
din toate cazurile, întreruperea tratamentului cu quetiapină a fost asociată cu reversibilitatea efectului
asupra T4 total şi T4 liber indiferent de durata terapiei.
21
Cataractă/opacifierea cristalinului
Într -un studiu clinic destinat evaluării potenţ ialului cataractogenic al quetiapinei (200 – 800 mg/zi) versus
risperidonă (2 -8 mg/zi) la pacienţii cu schizofrenie sau tulburare schizoafectivă, procentul de pacienţi ce
au prezentat creşterea gradului de opacifiere a cristalinului nu a fost mai mare în cazul quetiapinei (4%),
comparativ cu risperidona (10%) la pacienţii cu cel puţin 21 de luni de expunere.
Copii şi adolescenţi (cu vârste între 10 şi 17 ani)
Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei au fost evaluate într -un studiu placebo- controlat, de 3 săptămâ ni
pentru tratamentul maniei (n = 284 pacienţi din SUA cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani). Aproximativ
45% din populaţia de pacienţi a fost diagnosticată şi cu ADHD. În plus, a fost efectuat un studiu placebo-
controlat de 6 săptămâni pentru tratamentul schizofreniei (n = 222 pacienți cu vârsta cuprinsă între 13 şi
17 ani). Din ambele studii au fost excluşi pacienţii despre care se cunoştea că nu răspund la terapia cu
quetiapină . Tratamentul cu quetiapină a fost iniţiat cu doza de 50 mg pe zi iar în ziua a doua a fost
crescută la 100 mg pe zi; apoi doza a fost ajustată treptat până la o doză dorită (400- 600 mg pe zi în manie
şi 400- 800 mg pe zi în schizofrenie), prin creşterea cu 100 mg pe zi în două sau trei doze zilnice.
În studiul cu pacienţi cu manie , diferența în variaţia medie a CMMP a scorului YMRS total la finalul
studiului faţă de valorile iniţiale (tratament activ versus placebo) a fost de –5,21 pentru quetiapină 400 mg
pe zi şi –6,56 pentru quetiapină 600 mg pe zi. Rata de răspuns terapeutic (definit ca ameliorarea YMRS ≥
50%) a fost de 64% pentru quetiapine 400 mg/zi, 58% pentru 600 mg pe zi şi 37% în grupul placebo.
În studiul cu pacienţi cu schizofrenie, diferența în variaţia medie a CMMP a scorului PANSS total la
finalul studiului fa ță de valorile iniţiale (tratament activ versus placebo) a fost de –8,16 pentru quetiapină
400 mg/zi şi –9,29 pentru quetiapină 800 mg/zi. Nici regimul de tratament cu quetiapină în doză mică
(400 mg/zi), nici cel în doză mare (800 mg/zi) nu a fost superior faţă de placebo în ceea ce priveşte
procentajul de pacienţi care au obţinut un răspuns, definit drept o reducere ≥ 30% din valoarea de la debut
a scorului total PANSS. Atât în manie, cât şi în schizofrenie, dozele mai ridicate au determinat rate de
răspuns mai reduse numeric .
Într -un al treilea studiu placebo controlat în care s- a administrat quetiapină în monoterapie la pacienți
copii și adolescenți (cu vârsta între 10 și 17 ani) cu depresie în cadrul bolii af ective bipolare, nu a fost
demonstrat ă eficacitate a.
Nu sunt disponibile date referitoare la tratamentul de întreţinere sau de prevenire a recurenţelor la acest
grup de vârstă.
Siguranța clinică
În studiile clinice pe termen scurt la copii și adolescenți descris e mai sus cu quetiapină, rata EPS în grupul
activ față de placebo a fost de 12 ,9% față de 5,3% în studiul pentru schizofrenie, 3,6% față de 1,1% în
studiul maniei din tulburarea afectivă, și 1,1% față de 0% în studiul privind depresia din tulburarea
bipolară. Rata de creștere în greutate ≥7% fa ță de momentul ini țial la grupul activ față de placebo a fost
de 17% față de 2,5% în schizofrenie și tulburarea bipolară, ș i 12,5% față de 6% în studiul privind depresia
în tulburarea bipolară. Rata evenimentelor legate de suicid în grupul activ față de pl acebo a fost de 1,4%
față de 1,3% în studiul pentru schizofrenie, 1,0% față de 0% în studiul pentru mania din tulburarea
bipolară și 1,1% față de placebo în studiul pentru depresia din cadrul tulburării bipolare. În timpul fazei
de urmărire extinsă după terminarea studiului depresiei din tulburarea bipolară, au fost semnalate în plus
două evenimente legate de suicid la doi pacienți; unul din acești pacienți era sub tratament cu quetiapină
în momentul evenimentului.
22
Siguranța în tratamentul de lungă durat ă
Un studiu deschis, cu durata de 26 săptămâni, extensie a studiilor pe termen scurt (n = 380 pacienţi), cu
quetiapină în doze variabile cuprinse între 400 şi 800 mg pe zi a oferit date de siguranţă suplimentare.
Creşterea tensiunii arteriale a fost ra portată la copii şi adolescenţi în timp ce creşterea apetitului alimentar,
simptomel or extrapiramidale şi creşterea prolactinei serice, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare la
copii şi adolescenţi faţă de adulţi (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
În ceea ce pr ivește creșterea în greutate, d upă efectuarea ajustării variaţiilor greutăţii cu ritmul normal de
creştere pe termen lung s- a considerat că variaţia greutăţii cu cel puţin 0,5 de deviaţie standard faţă de
valoarea iniţială a IMC (indicelui de masă corporal ă) reprezintă o creştere semnificativă clinic a greutăţii;
18,3% din pacienţii trataţi cu quetiapină cel puțin 26 săptămâni au întrunit acest criteriu.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Quetiapina are o absorbţie bună după administrarea orală. Qu etiapina cu eliberare prelungită atinge
concentraţiile plasmatice maxime pentru quetiapină şi norquetiapină la aproximativ 6 ore după
administrare (Tmax). Valoarea maximă a concentraţiei molare la starea de echilibru a metabolitului activ
norquetiapina est e de 35% din cea a quetiapinei.
Farmacocinetica quetiapinei şi norquetiapinei sunt liniare și proporționale cu doza pentru doze până la
800 mg pe zi. În cazul în care quetiapina cu eliberare prelungită este administrat ă o dată pe zi şi
comparat ă cu aceeaşi doză de quetiapină fumarat (quetiapină formă cu eliberare imediată) administrat ă
două doze zilnice, aria de sub curbă (ASC) este echivalentă, dar concentraţia plasmatică maximă (Cmax)
este cu 13% mai mică la echilibru. Când quetiapina cu eliberare prelu ngită este comparat ă cu quetiapin a
cu eliberare imediată , ASC a metabolitului norquetiapină este cu 18% mai mică.
Într -un studiu ce a evaluat efectele alimentelor asupra biodisponibilităţii quetiapinei, o masă hiperlipidică
s -a arătat că determină o creştere semnificativă a Cmax şi ASC pentru quetiapina cu eliberare prelungită ,
de apoximativ 50% respectiv 20%. Nu se poate exclude faptul că efectul meselor hiperlipidice asupra
formei farmaceutice poate fi şi mai mare. În schimb, mesele uşoare nu au un efect semnificativ asupra
Cmax sau ASC al quetiapinei. Se recomandă ca quetiapina cu eliberare prelungită să se administreze o
dată pe zi, fără alimente.
Distribuţie
Quetiapina se leagă în proporţie de 83% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Quetiapina se metabolizează în cantitate mare la nivel hepatic, mai puţin de 5% din doză se excretă în
formă nemodificată în urină sau materiile fecale, demonstrată prin administrarea de quetiapină marcată
radioactiv.
Investigaţiile in vitro au stabilit că CYP 3A4 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea
quetiapinei mediată de citocromul P450. Norquetiapina se formează şi se elimină în principal prin
intervenţia CYP3A4.
Quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii săi (inclusiv norquetiapina) s -au dovedit a fi inhibitori slabi ai
activităţii in vitro a izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului P450. Inhibarea in vitro a
citocromului P450 se observă doar la concentraţii de aproximativ 5 până la 50 ori mai mari decât cele
observate în urm a administrării unor doze terapeutice între 300 şi 800 mg pe zi la oameni. Pe baza acestor
rezultate in vitro, este puţin probabil că în urma administrării quetiapinei concomitent cu alte
medicamente să rezulte o inhibiţie semnificativă din punct de vedere clinic a citocromului P450, care să
23
afecteze metabolizarea celuilalt medicament. În urma studiilor efectuate la animale, se pare că quetiapina
poate induce enzimele citocromului P450. Într -un studiu de interacţiune specifică la pacienţi psihotici nu
s -a î nregistrat, însă, nic io creştere a activităţii citocromului P450 după administrarea de quetiapină.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ 7
ore, respectiv 12 ore. Aproximativ 73% din substanţa activă radio -marcată se excretă în urină şi 21% în
materiile fecale; mai puţin de 5% din totalul substanţei active radio -marcate se elimină nemodificată.
Fracţia molară medie de quetiapină liberă şi metabolitul plasmatic activ uman norquetiapina se excretă în
proporţie de < 5% în urină.
Populaţii speciale
Sex
Farmacocinetica quetiapinei nu diferă între bărbaţi şi femei.
Vârstnici
Clearance- ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30% până la 50% mai scăzut decât la
adulţii cu vârste cuprinse între 18 şi 65 ani.
Insuficienţă renală
Clearance- ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost mai mic cu aproximativ 25% la subiecţii cu
insuficienţă renală severă (cu clearance- ul creatininei mai scăzut de 30 ml/min şi 1,73m2), dar valorile
clearance- ului individual au fost în limite normale pentru subiecţii fără această afecţiune.
Insuficienţă hepatică
Clearance- ul plasmatic mediu al quetiapinei scade cu aproximativ 25% în cazul persoanelor cu
insuficienţă hepatică cunoscută (ciroză hepatică alcooolică compensată). Deoarece quetiapina are o
metabolizare hepatică intensă, la pacienţii cu insuficienţă hepatică este de aşteptat să apară concentraţii
plasmatice crescute ale acesteia. Pot fi necesare ajustări ale dozelor în cazul acestor pacienţi (vezi pct.
4.2).
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice au fost colectate de la un eşantion de 9 copii între 10 şi 12 ani şi 12 adolescenţi,
care primeau un tratament de menţinere cu 400 mg quetiapină de două ori pe zi. La atingerea stării de
echilibru, concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, la copii şi adolescenţi (10 -17 ani), au fost în general
similare cu cele de la adulţi, deşi Cmax la copii a fost la limita superioară a intervalului observat la adulţi.
ASC şi Cmax pentru metabolitu l activ, norquetiapina, au fost mai ridicate, aproximativ 62%, respectiv
49% la copii (10- 12 ani) şi 28%, respectiv 14% la adolescenţi (13- 17 ani), în comparaţie cu adulţii.
Nu sunt disponibile informaţii pentru quetiapina cu eliberare prelungită la copii şi adolescenţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În urma unor studii de genotoxicitate efectuate in vitro şi in vivo nu s -a evidenţiat efect genotoxic. În
studiile efectuate la animale de laborator care au fost expuse la valori clinic relevante s- au observat
următoarele reacţii adverse, care nu au fost încă confirmate şi de studiile pe termen lung: la şobolani, s- a
observat depunerea de pigment la nivelul glandei tiroide; la maimuţele cynomolgus s -a observat
hipertrofia celulelor foliculare tiroidiene, o scădere a valorii plasmatice a T3, scăderea concentraţiei
hemoglobinei şi scăderea numărului de eritrocite şi leucocite; iar la câini s- a observat opacifierea
cristalinului şi cataractă. (Pentru cataractă/ opacifierea cristalinului vezi pct. 5.1).
24
În c adrul unui studi u de toxicitate embriofetală la iepuri incidența flexării carpiene/tarsiene a fost
crescută. Acest efect a avut loc în prezența unor efecte evidente materne cum ar fi reducerea creșterii în
greutate. Aceste efecte au apărut la expunerea maternă la nivele similar e sau ușor mai ridicate ca cele
umane la doze terapeutice maxime. Relevanța acestor constatări este necunoscută pentru om.
În cadrul unui studi u privind fertilitatea la șobolani, s -au observat reducerea fertilității la mascul și sarcină
falsă, perioade prelungite de diestru, creșterea intervalului precoital și reducerea ratei de sarcini. Aceste
efecte sunt legate de nivelurile ridicate de prolactină și nu sunt relevante pentru om din cauza diferenței în
controlul hormonal al reproduc erii al fiecărei specii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Copolimer acid metacrilic -acrilat de etil (1:1), tip A
Lactoză anhidră
Stearat de magneziu
Maltoză cristalină
Talc
Film
Copolimer acid metacrilic -acrilat de etil (1:1), tip A
Trietil c itrat
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie de carton cu blister PVC/PCTFE- Al care conține 10, 30, 50, 60, și 100 comprimate cu eliberare
prelungită
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
25
7. DEŢINĂT ORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC.
Keresztúri út 30 -38, 1106 Budapesta, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7513/2015/01- 02-03 -04 -05
7514/2015/01- 02-03 -04 -05
7515/2015/01- 02-03 -04 -05
7516/2015/01- 02-03 -04 -05
7517/2015/01- 02-03 -04 -05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei a utorizări: Aprilie 2015.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015.
