MONTELUKAST CIPLA 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine montelukast sodic, care este echivalent cu
montelukast 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 89 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate biconvexe, cu formă pătrată, de culoare bej, plane pe ambele
feţe.
Lungime: 8,1 mm ± 0,2 mm
Lăţime: 8,1 mm ± 0,2 mm
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate este indicat în tratamentul astmului
bronşic, ca terapie asociată, la pacienţi cu astm bronşic persistent de intensitate
uşoară până la moderată, care nu sunt controlaţi în mod corespunzător cu
corticosteroizi inhalatori şi la care administrarea „la nevoie” a beta-agoniştilor cu
acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic. La
acei pacienţi astmatici la care Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate este
indicat pentru tratamentul astmului bronşic, acesta poate furniza şi o ameliorare
simptomatică a rinitei alergice sezoniere.
2
De asemenea, Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate este indicat în profilaxia
astmului bronşic a cărui componentă predominantă este bronhoconstricţia indusă de
efortul fizic.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doza pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronşic sau cu
astm bronşic şi manifestări concomitente de rinită alergică sezonieră, este de un
comprimat de 10 mg pe zi, administrat seara.
Copii şi adolescenţi
Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate nu trebuie utilizat la copii cu vârste
sub 15 ani.
Recomandări generale
Efectul terapeutic al Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate asupra
parametrilor de control ai astmului bronşic apare în decursul primei zile de tratament.
Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate poate fi luat cu sau fără alimente.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu Montelukast Cipla 10 mg
comprimate filmate, atât în perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi în
timpul perioadelor de agravare. Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate nu
trebuie utilizat concomitent cu alte medicamente care conţin aceeaşi substanţă activă,
montelukast.
Pacienţi cu insuficienţă renală şi hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici, sau la pacienţii cu insuficienţă renală,
sau la cei cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date
la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza este aceeaşi pentru pacienţii de sex
masculin şi cei de sex feminin.
Tratamentul cu Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate în raport cu alte
tratamente pentru astmul bronşic:
Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate poate fi adăugat la schema terapeutică
existentă a unui pacient.
Corticosteroizi administraţi inhalator: Tratamentul cu Montelukast Cipla 10 mg
comprimate filmate poate fi utilizat ca terapie adjuvantă la pacienţii la care
corticosteroizii administraţi inhalator împreună cu beta-agoniştii cu acţiune de scurtă
durată, administraţi „la nevoie”, nu oferă un control clinic adecvat. Montelukast
Cipla 10 mg comprimate filmate nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi
administraţi inhalator (vezi pct. 4.4).
4.3. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru
tratamentul crizelor de astm bronşic şi, în acest scop, să aibă la îndemână medicaţia
3
de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei unei crize de astm bronşic, trebuie
utilizat un beta-agonist inhalator cu acţiune de scurtă durată. Dacă au nevoie de mai
multe administrări de beta-agonist inhalator cu acţiune de scurtă durată decât de
obicei, pacienţii trebuie să ceară sfatul medicului curant cât mai repede posibil.
Montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalatorie sau orală. Nu există date care să demonstreze că dozele corticosteroizilor
administraţi pe cale orală pot fi reduse în cazul administrării în asociere cu
montelukast.
Pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta
în cazuri rare eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale
vasculitei din sindromul Churg-Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroid
administrat sistemic. Aceste cazuri au fost asociate de obicei, dar nu întotdeauna, cu
reducerea sau întreruperea tratamentului cu corticosteroid administrat oral.
Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leukotriene să fie asociaţi cu apariţia
sindromului Churg-Strauss nu poate fi nici exclusă, nici confirmată. Medicii trebuie
să fie atenţi la pacienţii la care apar: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate
tranzitorii, agravare a simptomatologiei pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau
neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie reevaluaţi, iar schemele
lor de tratament trebuie analizate.
La pacienţii cu astm bronşic sensibil la acidul acetilsalicilic, tratamentul cu
montelukast nu modifică indicaţia de evitare a administrării de acid acetilsalicilic şi a
altor medicamente antiinflamatorii nesteroidiene.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază
Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod
curent pentru profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind
interacţiunile medicamentoase, doza clinică recomandată de montelukast nu a
determinat efecte importante clinic asupra farmacocineticii următoarelor
medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru
montelukast a scăzut cu aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat
tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece montelukast este metabolizat prin
intermediul CYP 3A4, 2C8 şi 2C9, trebuie luate măsuri de precauţie, în special la
copii, în cazul administrării concomitente a montelukast cu inductori ai CYP 3A4,
2C8 şi 2C9, cum sunt fenitoina, fenobarbitalul şi rifampicina. Studiile in-vitro au
evidenţiat faptul că montelukast este un inhibitor potent al CYP 2C8. Cu toate
acestea, datele dintr-un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă, în cadrul
căruia s-au utilizat montelukast şi rosiglitazonă (un substrat reprezentativ pentru
medicamentele metabolizate în principal prin intermediul CYP 2C8) au demonstrat
că montelukast nu inhibă CYP 2C8 in-vivo. Ca urmare, nu se anticipează ca
montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor care se
realizează prin intermediul acestei enzime (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă şi
repaglinidă).
4
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un substrat al CYP 2C8 şi, într-o
mai mica măsură, al 2C9 şi 3A4. Într-un studiu clinic de interacţiune
medicamentoasă cu montelukast şi gemfibrozil (un inhibitor atât al CYP 2C8 cât şi al
2C9), gemfibrozil a crescut de 4,4 ori expunerea sistemică la montelukast. Nu este
necesară ajustarea de rutină a dozei de montelukast în cazul co-administrării cu
gemfibrozil sau alţi inhibitori potenţi ai CYP 2C8, dar medicul trebuie să aibă în
vedere potenţialul de creştere a reacţiilor adverse.
Pe baza datelor in-vitro, nu se anticipează apariţia unor interacţiuni medicamentoase
semnificative clinic cu inhibitorii de CYP 2C8 mai puţin potenţi (de exemplu
trimetoprim). Administrarea concomitentă a montelukastului cu intraconazol, un
inhibitor potent al CYP 3A4, nu a condus la o creştere semnificativă a expunerii
sistemice la montelukast.
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării
embrionare/fetale.
Date limitate, disponibile din bazele de date referitoare la gravidele expuse, nu indică
o relaţie cauzală între administrarea de montelukast şi apariţia malformaţiilor
congenitale (adică defecte ale membrelor), care au fost raportate rar pe plan mondial,
după punerea pe piaţă. Montelukast poate fi utilizat în timpul sarcinii, doar dacă se
consideră că este absolut necesar.
Alăptarea
Studiile la şobolan au evidenţiat faptul că montelukast este excretat în lapte (vezi pct.
5.3). La om, nu se cunoaşte dacă montelukast se excretă în laptele matern.
Montelukast poate fi utilizat în timpul alăptării doar dacă se consideră că este absolut
necesar.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date clinice pentru montelukast.
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate să afecteze
capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea,
în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli.
4.8. Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
• comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu
vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronșic
•
comprimate filmate 10 mg la aproximativ 400 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu
vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronșic şi rinită alergică sezonieră
5
• comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii şi adolescenţi
cu astm bronșic cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani
În studiile clinice efectuate la pacienţi cu astm bronșic trataţi cu montelukast, au fost
raportate frecvent (≥1/100 şi <1/10) şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii la
care s-a administrat placebo, următoarele reacţii adverse legate de administrarea
medicamentului:
Clasificare pe
aparate, sisteme şi
organe
Pacienţi adulţi şi
adolescenţi cu vârsta
de 15 ani şi peste
(două studii clinice cu
durata de 12
săptămâni; n=795)
Pacienţi
copii şi
adolescenţi
cu vârsta
cuprinsă
între 6 şi 14
ani
(un studiu
clinic cu
durata de 8
săptămâni;
n=201)
(două studii
clinice cu
durata de
56
săptămâni;
n=615)
Tulburări ale
sistemului nervos
cefalee cefalee
Tulburări gastro-
intestinale
durere abdominală
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr
limitat de pacienţi, la care tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi
până la 12 luni pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
Experienţa ulterioară punerii pe piaţă:
Reacţiile adverse raportate din experienţa ulterioară punerii pe piaţă sunt prezentate
în tabelul de mai jos, conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi respectând
terminologia specifică reacţiilor adverse. Categoriile de frecvenţă au fost estimate pe
baza studiilor clinice relevante.
Clasificarea pe aparate, sisteme
şi organe
Termen specific reacţiilor
adverseCategorie de frecvenţă*
Infecţii şi infestări infecţii ale tractului respirator
superior†
Foarte frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice
tendinţă crescută la sângerare Rare
Tulburări ale sistemului imunitar reacţii de hipersensibilitate,
inclusiv anafilaxie Mai puţin frecvente
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice vise anormale incluzând Mai puţin frecvente
6
Clasificarea pe aparate, sisteme
şi organe
Termen specific reacţiilor
adverseCategorie de frecvenţă*
coşmaruri, insomnie,
somnambulism, anxietate,
agitaţie incluzând
comportament agresiv sau
ostilitate, depresie,
hiperactivitate psihomotorie
(incluzând iritabilitate,
nelinişte, tremor
§)
tulburări de atenţie, deficit de
memorieRare
halucinaţii, dezorientare,
ideaţie şi comportament
suicidar (suicidalitate) Foarte rare
Tulburări ale sistemului nervos ameţeli, somnolenţă,
parestezii/hipoestezie, crize
convulsive Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
epistaxis Mai puţin frecvente
Sindrom Churg-Strauss
Syndrome (CSS) (vezi
pct. 4.4), eozinofilie
pulmonarăFoarte rare
Tulburări gastrointestinale diaree‡, greaţă‡, vărsături‡Frecvente
xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepatobiliare creşteri ale valorilor serice
ale transaminazelor (ALAT,
ASAT) Frecvente
hepatită (inclusiv colestatică,
hepatocelulară şi afecţiune
hepatică de tip mixt) Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat erupţii cutanate tranzitorii‡Frecvente
tendinţă la echimoze,
urticarie, pruritMai puţin frecvente
angioedem Rare
eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice, ale
ţesutului conjunctiv şi osos artralgii, mialgii incluzând
crampe musculare Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare febră‡Frecvente
astenie/fatigabilitate, stare
generală de rău, edem Mai puţin frecvente
* Categorie de frecvenţă: Definită pentru fiecare termen specific reacţiilor adverse prin
incidenţa raportată în baza de date a studiilor clinice: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000),
foarte rare (< 1/10000).
†Această reacţie adversă, raportată ca foarte comună la pacienţii care au utilizat montelukast, a
fost raportată ca foarte comună şi la pacienţii care au utilizat placebo în cadrul studiilor
clinice.
†Această reacţie adversă, raportată ca şi comună la pacienţii care au utilizat montelukast, a
fost raportată ca şi comună şi la pacienţii care au utilizat placebo în cadrul studiilor clinice.
§ Categorie de frecvenţă: Rare
7
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă.
Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9. Supradozaj
Nu este disponibilă nicio informaţie specifică referitoare la tratamentul
supradozajului cu montelukast. În studiile pentru astm bronşic cronic, montelukast a
fost administrat pacienţilor timp de 22 săptămâni în doze de până la 200 mg/zi, iar în
studiile de scurtă durată, a fost administrat timp de aproximativ o săptămână în doze
de până la 900 mg/zi, fără apariţia reacţiilor adverse importante din punct de vedere
clinic. În perioada ulterioară punerii pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu
montelukast au fost raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la
adulţi, adolescenţi şi copii cu o doză de până la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la
un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de laborator au fost în
concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii.
În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse. Reacţiile
adverse cel mai frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al
montelukast şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi
hiperactivitate psihomotorie. Nu se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin
dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antagonist al receptorilor pentru leucotriene
Codul ATC: R03D C03
Cisteinil-leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatoare potente,
eliberate de diverse celule, incluzând mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori pro-
astmatici importanţi se leagă de receptorii de cisteinil-leukotriene (CysLT).
Receptorul de tip 1 pentru CysLT (CysLT
1) este prezent în căile respiratorii la om
(inclusiv în celulele musculaturii netede a căilor respiratorii şi în celulele macrofage
de la nivelul căilor respiratorii) şi în alte celule pro-inflamatorii (inclusiv eozinofile
şi anumite celule stem mieloide). CysLT au fost corelate cu fiziopatologia astmului
bronşic şi a rinitei alergice. În astmul bronşic, efectele mediate de leukotriene includ
bronhoconstricţie, secreţie mucoasă, permeabilitate vasculară şi atragere de
eozinofile. În rinita alergică, CysLT sunt eliberate de la nivelul mucoasei nazale,
după expunerea la alergen, atât în faza precoce, cât şi în faza tardivă a reacţiei şi sunt
asociate cu simptome de rinită alergică. S-a dovedit că provocarea intranazală cu
CysLT creşte rezistenţa căilor aeriene nazale şi simptomele de obstrucţie nazală.
Montelukast este o substanţă activă orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate
mare de receptorul CysLT
1. În studii clinice, montelukast, administrat în doze de
minimum 5 mg, inhibă bronhoconstricţia determinată de inhalarea LTD
4.
8
Bronhodilataţia a fost observată în decurs de 2 ore de la administrarea orală. Efectul
bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui produs de
montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea
tardivă a bronhoconstricţiei datorată provocării antigenice. Comparativ cu placebo,
tratamentul cu montelukast a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic la
pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi. Într-un studiu clinic separat, tratamentul cu
montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile respiratorii
(măsurate în spută) şi din sângele periferic, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul
clinic al astmului bronşic.
Adulţi
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat,
comparativ cu placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV
1 matinal (modificare faţă
de valoarea iniţială 10,4% comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR)
înainte de prânz (a.m.) (modificare faţă de valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu
3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de beta-agonişti (modificare
faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu -4,6%). Îmbunătăţirea scorurilor
simptomelor astmatice diurne şi nocturne, raportate de către pacient, a fost
semnificativ mai mare comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukast de a avea
efect aditiv cu efectul clinic al corticosteroizilor inhalatori (modificare % faţă de
valoarea iniţială a FEV
1 pentru beclametazonă administrată inhalator plus
montelukast comparativ cu administrarea de beclametazonă: 5,43% comparativ cu
1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70% comparativ cu 2,64%). Comparativ cu
beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 μg de două ori pe zi cu ajutorul
unui dispozitiv tip spacer), montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu
toate că pe durata celor 12 săptămâni de studiu beclometazona a prezentat un efect
terapeutic mediu mai bun (modificare % faţă de valoarea iniţială a FEV
1 pentru
montelukast comparativ cu beclametazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea
de beta-agonist: -28,28% comparativ cu -43,89%). Cu toate acestea, un procent mare
de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu
beclometazonă (de exemplu, 50% din pacienţii trataţi cu beclametazonă au prezentat
o îmbunătăţire a FEV
1 de aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în
timp ce aproximativ 42% din pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi
răspuns).
S-a efectual un studiu clinic pentru a evalua montelukast sodic în tratamentul
simptomatic al rinitei alergice sezoniere, la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu vârsta de
15 ani şi peste, cu astm bronşic, care au prezentat manifestări concomitente de rinită
alergică sezonieră. În acest studiu montelukast, sub formă de comprimate filmate 10
mg administrat o dată pe zi, a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă statistic a
scorului zilnic al simptomelor de rinită, comparativ cu placebo. Scorul zilnic al
simptomelor de rinită este media scorului simptomelor nazale diurne (media pentru
congestie nazală, rinoree, strănut, senzaţia de mâncărime nazală) şi a scorului
simptomelor nazale nocturne (media scorurilor pentru congestie nazală la trezire,
dificultăţi la adormire şi trezire pe timp de noapte). Evaluările globale ale rinitei
alergice, efectuate de către medici şi pacienţi, au fost îmbunătăţite în mod
semnificativ, comparativ cu placebo. Evaluarea eficacităţii în astmul bronşic nu a
fost un criteriu principal în cadrul acestui studiu.
Copii şi adolescenţi
9
Într-un studiu clinic de 8 săptămâni, la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani,
montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia
respiratorie comparativ cu placebo (modificare a FEV
1 faţă de valoarea iniţială de
8,71% comparativ cu 4,16%; modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR înainte de
prânz (a.m.) de 27,9 l/min comparativ cu 17,8 l/min) şi a redus utilizarea „la nevoie”
de beta-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială de -11,7% comparativ cu
+8,2%). Într-un studiu de 12 săptămâni la adulţi a fost demonstrată o reducere
semnificativă a bronhoconstricţiei induse de efort (EIB) (scădere maximă a FEV
1 de
22,33% pentru montelukast comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la
recuperare în limita a 5% din FEV
1 înregistrat la momentul iniţial a fost de 44,22
min. comparativ cu 60,64 min.). Acest efect s-a menţinut pe toată perioada de 12
săptămâni a studiului. Reducerea EIB a fost, de asemenea, demonstrată într-un studiu
clinic pe termen scurt efectuat la copii (scădere maximă a FEV
1 de 18,27%
comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita a 5% din FEV
1 înregistrat
la momentul iniţial a fost de 17,76 min. comparativ cu 27,98 min.). În ambele studii
clinice efectul a fost demonstrat înainte de administrarea următoarei doze, în cadrul
unei scheme de administrare o dată pe zi. La pacienţii cu astm bronşic indus de
acidul acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi pe cale inhalatorie şi/sau orală,
asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o
îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului (modificare a FEV
1 faţă de
valoarea iniţială de 8,55% comparativ cu -1,74% şi scădere a utilizării de totale de
beta-agonişti faţă de valoarea iniţială de -27,78% comparativ cu 2,09%).
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Montelukast este rapid absorbit după administrare orală. Pentru comprimatul filmat
de 10 mg, valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (C
max) este atinsă la 3
ore (T
max) după administrare la adult în condiţii de repaus alimentar.
Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%. Biodisponibilitatea după
administrare orală şi C
max nu sunt influenţate de un meniu standard. Siguranţa şi
eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice în care comprimatul filmat de 10 mg
a fost administrat indiferent de orarul alimentaţiei.
Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C
max este atinsă la 2 ore după administrare la
adult în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după administrare
orală este 73% şi este scăzută la 63% de un meniu standard.
Distribuţie
Montelukast se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul
aparent de distribuţie al montelukast la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile
efectuate la şobolan cu montelukast marcat radioactiv arată o trecere minimă prin
bariera hematoencefalică. În plus, la 24 ore după administrare, concentraţiile
substanţei marcate radioactiv au fost minime în toate celelalte ţesuturi.
Metabolizare
Montelukast este metabolizat în mod considerabil. În studii cu doze terapeutice,
concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukast sunt nedetectabile la starea de
echilibru, atât la adulţi cât şi la copii.
Enzima 2C8 a citocromului P450 reprezintă enzima majoră implicată în
metabolizarea montelukastului. În plus, CYP 3A4 şi 2C9 ar putea avea o contribuţie
minoră, deşi s-a constatat că intraconazolul, un inhibitor al 3A4, nu modifică
variabilele farmacocinetice ale montelukastului la subiecţii sănătoşi care au utilizat
10
doza zilnică de 10 mg de montelukast. În baza studiilor in-vitro utilizând microzomi
hepatici umani s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 ale
citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast la concentraţiile plasmatice
terapeutice. Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukast este
minimă.
Eliminare
Clearance-ul plasmatic mediu al montelukast este 45 ml/min la adultul sănătos. După
o doză orală de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit în
materiile fecale într-un interval de 5 zile şi 9). La administrarea unor doze crescute de
montelukast (de 20 şi de 60 de ori doza recomandată la adult), a fost observată o
scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost observat la
administrarea dozei recomandate, de 10 mg o dată pe zi.
5.3. Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale au fost observate modificări biochimice serice
minore ale valorilor ALT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care s-au dovedit a fi
tranzitorii. Semnele toxicităţii la animale au fost creşterea secreţiei de salivă,
simptome gastrointestinale, scaune moi şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la
doze care au determinat creşterea expunerii sistemice de >17 ori faţă de cea
observată la doza clinică. La maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze de 150
mg/kg/zi (expunere sistemică de >232 ori mai mare faţă de cea observată la doza
clinică). În studii clinice la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau
performanţa de reproducere la un nivel de expunere sistemică care a depăşit
expunerea sistemică clinică de mai mult de 24 de ori. Într-un studiu clinic asupra
fertilităţii efectuat la femele şobolan, a fost observată o scădere uşoară a greutăţii
corporale la puii acestora la doze de 200 mg/kg/zi (>69 de ori faţă de expunerea
sistemică clinică). În studii clinice efectuate la iepuri a fost observată o incidenţă mai
mare a osificării incomplete, comparativ cu animalele de control, la expunere
sistemică de >24 de ori faţă de expunerea sistemică clinică observată la doze clinice.
Nu au fost observate anomalii la şobolan. S-a demonstrat că montelukast traversează
bariera placentară şi este excretat în laptele animalelor. Nu s-au înregistrat decese
ca urmare a administrării de montelukast sodic pe cale orală, în doză unică de până la
5000 mg/kg la şoarece şi şobolan (15.000 mg/m
2 şi 30.000 mg/m2 la şoarece şi,
respectiv, şobolan), doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25.000
de ori doza zilnică umană recomandată la adult (calculată pentru un pacient adult cu
greutatea de 50 kg). La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru
UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile, la doze de până la 500 mg/kg/zi
(aproximativ >200 de ori faţă de expunerea sistemică). Montelukast nu s-a dovedit
nici mutagen la testele in-vitro şi in-vivo, nici tumorigen, la speciile de rozătoare.
11
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină (Avicel PH 102) ,
Croscarmeloză sodică
Hidroxipropilceluloză (Klucel LF)
Stearat de magneziu
Galben Opadry 04F -82591 ca film al comprimatului
Conţinutul galbenului Opadry:
HPMC 2910/Hipromeloză 15 cP
Dioxid de titan
Macrogol/PEG 6000
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
6.2. Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3. Perioada de valabilitate
2 ani
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalat în blister simplu laminat din film Alu - Alu cu 3 straturi (constând din
nylon- Al- PVC/ Al) cu:
Blistere în pachete de: 20, 28, 30, 50, 56, 98 şi 100 comprimate filmate.
Blistere (ambalaje unidoză) în pachete de: 50 şi 56 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de
manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Cipla Europe NV,
Uitbreidingstraat 80,
2600 Antwerp,
Belgia
12
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7496/2015/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizație Martie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine montelukast sodic, care este echivalent cu
montelukast 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 89 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate biconvexe, cu formă pătrată, de culoare bej, plane pe ambele
feţe.
Lungime: 8,1 mm ± 0,2 mm
Lăţime: 8,1 mm ± 0,2 mm
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate este indicat în tratamentul astmului
bronşic, ca terapie asociată, la pacienţi cu astm bronşic persistent de intensitate
uşoară până la moderată, care nu sunt controlaţi în mod corespunzător cu
corticosteroizi inhalatori şi la care administrarea „la nevoie” a beta-agoniştilor cu
acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic. La
acei pacienţi astmatici la care Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate este
indicat pentru tratamentul astmului bronşic, acesta poate furniza şi o ameliorare
simptomatică a rinitei alergice sezoniere.
2
De asemenea, Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate este indicat în profilaxia
astmului bronşic a cărui componentă predominantă este bronhoconstricţia indusă de
efortul fizic.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doza pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronşic sau cu
astm bronşic şi manifestări concomitente de rinită alergică sezonieră, este de un
comprimat de 10 mg pe zi, administrat seara.
Copii şi adolescenţi
Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate nu trebuie utilizat la copii cu vârste
sub 15 ani.
Recomandări generale
Efectul terapeutic al Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate asupra
parametrilor de control ai astmului bronşic apare în decursul primei zile de tratament.
Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate poate fi luat cu sau fără alimente.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu Montelukast Cipla 10 mg
comprimate filmate, atât în perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi în
timpul perioadelor de agravare. Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate nu
trebuie utilizat concomitent cu alte medicamente care conţin aceeaşi substanţă activă,
montelukast.
Pacienţi cu insuficienţă renală şi hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici, sau la pacienţii cu insuficienţă renală,
sau la cei cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date
la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza este aceeaşi pentru pacienţii de sex
masculin şi cei de sex feminin.
Tratamentul cu Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate în raport cu alte
tratamente pentru astmul bronşic:
Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate poate fi adăugat la schema terapeutică
existentă a unui pacient.
Corticosteroizi administraţi inhalator: Tratamentul cu Montelukast Cipla 10 mg
comprimate filmate poate fi utilizat ca terapie adjuvantă la pacienţii la care
corticosteroizii administraţi inhalator împreună cu beta-agoniştii cu acţiune de scurtă
durată, administraţi „la nevoie”, nu oferă un control clinic adecvat. Montelukast
Cipla 10 mg comprimate filmate nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi
administraţi inhalator (vezi pct. 4.4).
4.3. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru
tratamentul crizelor de astm bronşic şi, în acest scop, să aibă la îndemână medicaţia
3
de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei unei crize de astm bronşic, trebuie
utilizat un beta-agonist inhalator cu acţiune de scurtă durată. Dacă au nevoie de mai
multe administrări de beta-agonist inhalator cu acţiune de scurtă durată decât de
obicei, pacienţii trebuie să ceară sfatul medicului curant cât mai repede posibil.
Montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalatorie sau orală. Nu există date care să demonstreze că dozele corticosteroizilor
administraţi pe cale orală pot fi reduse în cazul administrării în asociere cu
montelukast.
Pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta
în cazuri rare eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale
vasculitei din sindromul Churg-Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroid
administrat sistemic. Aceste cazuri au fost asociate de obicei, dar nu întotdeauna, cu
reducerea sau întreruperea tratamentului cu corticosteroid administrat oral.
Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leukotriene să fie asociaţi cu apariţia
sindromului Churg-Strauss nu poate fi nici exclusă, nici confirmată. Medicii trebuie
să fie atenţi la pacienţii la care apar: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate
tranzitorii, agravare a simptomatologiei pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau
neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie reevaluaţi, iar schemele
lor de tratament trebuie analizate.
La pacienţii cu astm bronşic sensibil la acidul acetilsalicilic, tratamentul cu
montelukast nu modifică indicaţia de evitare a administrării de acid acetilsalicilic şi a
altor medicamente antiinflamatorii nesteroidiene.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază
Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod
curent pentru profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind
interacţiunile medicamentoase, doza clinică recomandată de montelukast nu a
determinat efecte importante clinic asupra farmacocineticii următoarelor
medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru
montelukast a scăzut cu aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat
tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece montelukast este metabolizat prin
intermediul CYP 3A4, 2C8 şi 2C9, trebuie luate măsuri de precauţie, în special la
copii, în cazul administrării concomitente a montelukast cu inductori ai CYP 3A4,
2C8 şi 2C9, cum sunt fenitoina, fenobarbitalul şi rifampicina. Studiile in-vitro au
evidenţiat faptul că montelukast este un inhibitor potent al CYP 2C8. Cu toate
acestea, datele dintr-un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă, în cadrul
căruia s-au utilizat montelukast şi rosiglitazonă (un substrat reprezentativ pentru
medicamentele metabolizate în principal prin intermediul CYP 2C8) au demonstrat
că montelukast nu inhibă CYP 2C8 in-vivo. Ca urmare, nu se anticipează ca
montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor care se
realizează prin intermediul acestei enzime (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă şi
repaglinidă).
4
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un substrat al CYP 2C8 şi, într-o
mai mica măsură, al 2C9 şi 3A4. Într-un studiu clinic de interacţiune
medicamentoasă cu montelukast şi gemfibrozil (un inhibitor atât al CYP 2C8 cât şi al
2C9), gemfibrozil a crescut de 4,4 ori expunerea sistemică la montelukast. Nu este
necesară ajustarea de rutină a dozei de montelukast în cazul co-administrării cu
gemfibrozil sau alţi inhibitori potenţi ai CYP 2C8, dar medicul trebuie să aibă în
vedere potenţialul de creştere a reacţiilor adverse.
Pe baza datelor in-vitro, nu se anticipează apariţia unor interacţiuni medicamentoase
semnificative clinic cu inhibitorii de CYP 2C8 mai puţin potenţi (de exemplu
trimetoprim). Administrarea concomitentă a montelukastului cu intraconazol, un
inhibitor potent al CYP 3A4, nu a condus la o creştere semnificativă a expunerii
sistemice la montelukast.
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării
embrionare/fetale.
Date limitate, disponibile din bazele de date referitoare la gravidele expuse, nu indică
o relaţie cauzală între administrarea de montelukast şi apariţia malformaţiilor
congenitale (adică defecte ale membrelor), care au fost raportate rar pe plan mondial,
după punerea pe piaţă. Montelukast poate fi utilizat în timpul sarcinii, doar dacă se
consideră că este absolut necesar.
Alăptarea
Studiile la şobolan au evidenţiat faptul că montelukast este excretat în lapte (vezi pct.
5.3). La om, nu se cunoaşte dacă montelukast se excretă în laptele matern.
Montelukast poate fi utilizat în timpul alăptării doar dacă se consideră că este absolut
necesar.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date clinice pentru montelukast.
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate să afecteze
capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea,
în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli.
4.8. Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
• comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu
vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronșic
•
comprimate filmate 10 mg la aproximativ 400 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu
vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronșic şi rinită alergică sezonieră
5
• comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii şi adolescenţi
cu astm bronșic cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani
În studiile clinice efectuate la pacienţi cu astm bronșic trataţi cu montelukast, au fost
raportate frecvent (≥1/100 şi <1/10) şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii la
care s-a administrat placebo, următoarele reacţii adverse legate de administrarea
medicamentului:
Clasificare pe
aparate, sisteme şi
organe
Pacienţi adulţi şi
adolescenţi cu vârsta
de 15 ani şi peste
(două studii clinice cu
durata de 12
săptămâni; n=795)
Pacienţi
copii şi
adolescenţi
cu vârsta
cuprinsă
între 6 şi 14
ani
(un studiu
clinic cu
durata de 8
săptămâni;
n=201)
(două studii
clinice cu
durata de
56
săptămâni;
n=615)
Tulburări ale
sistemului nervos
cefalee cefalee
Tulburări gastro-
intestinale
durere abdominală
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr
limitat de pacienţi, la care tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi
până la 12 luni pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
Experienţa ulterioară punerii pe piaţă:
Reacţiile adverse raportate din experienţa ulterioară punerii pe piaţă sunt prezentate
în tabelul de mai jos, conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi respectând
terminologia specifică reacţiilor adverse. Categoriile de frecvenţă au fost estimate pe
baza studiilor clinice relevante.
Clasificarea pe aparate, sisteme
şi organe
Termen specific reacţiilor
adverseCategorie de frecvenţă*
Infecţii şi infestări infecţii ale tractului respirator
superior†
Foarte frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice
tendinţă crescută la sângerare Rare
Tulburări ale sistemului imunitar reacţii de hipersensibilitate,
inclusiv anafilaxie Mai puţin frecvente
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice vise anormale incluzând Mai puţin frecvente
6
Clasificarea pe aparate, sisteme
şi organe
Termen specific reacţiilor
adverseCategorie de frecvenţă*
coşmaruri, insomnie,
somnambulism, anxietate,
agitaţie incluzând
comportament agresiv sau
ostilitate, depresie,
hiperactivitate psihomotorie
(incluzând iritabilitate,
nelinişte, tremor
§)
tulburări de atenţie, deficit de
memorieRare
halucinaţii, dezorientare,
ideaţie şi comportament
suicidar (suicidalitate) Foarte rare
Tulburări ale sistemului nervos ameţeli, somnolenţă,
parestezii/hipoestezie, crize
convulsive Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
epistaxis Mai puţin frecvente
Sindrom Churg-Strauss
Syndrome (CSS) (vezi
pct. 4.4), eozinofilie
pulmonarăFoarte rare
Tulburări gastrointestinale diaree‡, greaţă‡, vărsături‡Frecvente
xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepatobiliare creşteri ale valorilor serice
ale transaminazelor (ALAT,
ASAT) Frecvente
hepatită (inclusiv colestatică,
hepatocelulară şi afecţiune
hepatică de tip mixt) Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat erupţii cutanate tranzitorii‡Frecvente
tendinţă la echimoze,
urticarie, pruritMai puţin frecvente
angioedem Rare
eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice, ale
ţesutului conjunctiv şi osos artralgii, mialgii incluzând
crampe musculare Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare febră‡Frecvente
astenie/fatigabilitate, stare
generală de rău, edem Mai puţin frecvente
* Categorie de frecvenţă: Definită pentru fiecare termen specific reacţiilor adverse prin
incidenţa raportată în baza de date a studiilor clinice: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000),
foarte rare (< 1/10000).
†Această reacţie adversă, raportată ca foarte comună la pacienţii care au utilizat montelukast, a
fost raportată ca foarte comună şi la pacienţii care au utilizat placebo în cadrul studiilor
clinice.
†Această reacţie adversă, raportată ca şi comună la pacienţii care au utilizat montelukast, a
fost raportată ca şi comună şi la pacienţii care au utilizat placebo în cadrul studiilor clinice.
§ Categorie de frecvenţă: Rare
7
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă.
Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9. Supradozaj
Nu este disponibilă nicio informaţie specifică referitoare la tratamentul
supradozajului cu montelukast. În studiile pentru astm bronşic cronic, montelukast a
fost administrat pacienţilor timp de 22 săptămâni în doze de până la 200 mg/zi, iar în
studiile de scurtă durată, a fost administrat timp de aproximativ o săptămână în doze
de până la 900 mg/zi, fără apariţia reacţiilor adverse importante din punct de vedere
clinic. În perioada ulterioară punerii pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu
montelukast au fost raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la
adulţi, adolescenţi şi copii cu o doză de până la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la
un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de laborator au fost în
concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii.
În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse. Reacţiile
adverse cel mai frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al
montelukast şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi
hiperactivitate psihomotorie. Nu se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin
dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antagonist al receptorilor pentru leucotriene
Codul ATC: R03D C03
Cisteinil-leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatoare potente,
eliberate de diverse celule, incluzând mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori pro-
astmatici importanţi se leagă de receptorii de cisteinil-leukotriene (CysLT).
Receptorul de tip 1 pentru CysLT (CysLT
1) este prezent în căile respiratorii la om
(inclusiv în celulele musculaturii netede a căilor respiratorii şi în celulele macrofage
de la nivelul căilor respiratorii) şi în alte celule pro-inflamatorii (inclusiv eozinofile
şi anumite celule stem mieloide). CysLT au fost corelate cu fiziopatologia astmului
bronşic şi a rinitei alergice. În astmul bronşic, efectele mediate de leukotriene includ
bronhoconstricţie, secreţie mucoasă, permeabilitate vasculară şi atragere de
eozinofile. În rinita alergică, CysLT sunt eliberate de la nivelul mucoasei nazale,
după expunerea la alergen, atât în faza precoce, cât şi în faza tardivă a reacţiei şi sunt
asociate cu simptome de rinită alergică. S-a dovedit că provocarea intranazală cu
CysLT creşte rezistenţa căilor aeriene nazale şi simptomele de obstrucţie nazală.
Montelukast este o substanţă activă orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate
mare de receptorul CysLT
1. În studii clinice, montelukast, administrat în doze de
minimum 5 mg, inhibă bronhoconstricţia determinată de inhalarea LTD
4.
8
Bronhodilataţia a fost observată în decurs de 2 ore de la administrarea orală. Efectul
bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui produs de
montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea
tardivă a bronhoconstricţiei datorată provocării antigenice. Comparativ cu placebo,
tratamentul cu montelukast a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic la
pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi. Într-un studiu clinic separat, tratamentul cu
montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile respiratorii
(măsurate în spută) şi din sângele periferic, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul
clinic al astmului bronşic.
Adulţi
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat,
comparativ cu placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV
1 matinal (modificare faţă
de valoarea iniţială 10,4% comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR)
înainte de prânz (a.m.) (modificare faţă de valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu
3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de beta-agonişti (modificare
faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu -4,6%). Îmbunătăţirea scorurilor
simptomelor astmatice diurne şi nocturne, raportate de către pacient, a fost
semnificativ mai mare comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukast de a avea
efect aditiv cu efectul clinic al corticosteroizilor inhalatori (modificare % faţă de
valoarea iniţială a FEV
1 pentru beclametazonă administrată inhalator plus
montelukast comparativ cu administrarea de beclametazonă: 5,43% comparativ cu
1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70% comparativ cu 2,64%). Comparativ cu
beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 μg de două ori pe zi cu ajutorul
unui dispozitiv tip spacer), montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu
toate că pe durata celor 12 săptămâni de studiu beclometazona a prezentat un efect
terapeutic mediu mai bun (modificare % faţă de valoarea iniţială a FEV
1 pentru
montelukast comparativ cu beclametazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea
de beta-agonist: -28,28% comparativ cu -43,89%). Cu toate acestea, un procent mare
de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu
beclometazonă (de exemplu, 50% din pacienţii trataţi cu beclametazonă au prezentat
o îmbunătăţire a FEV
1 de aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în
timp ce aproximativ 42% din pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi
răspuns).
S-a efectual un studiu clinic pentru a evalua montelukast sodic în tratamentul
simptomatic al rinitei alergice sezoniere, la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu vârsta de
15 ani şi peste, cu astm bronşic, care au prezentat manifestări concomitente de rinită
alergică sezonieră. În acest studiu montelukast, sub formă de comprimate filmate 10
mg administrat o dată pe zi, a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă statistic a
scorului zilnic al simptomelor de rinită, comparativ cu placebo. Scorul zilnic al
simptomelor de rinită este media scorului simptomelor nazale diurne (media pentru
congestie nazală, rinoree, strănut, senzaţia de mâncărime nazală) şi a scorului
simptomelor nazale nocturne (media scorurilor pentru congestie nazală la trezire,
dificultăţi la adormire şi trezire pe timp de noapte). Evaluările globale ale rinitei
alergice, efectuate de către medici şi pacienţi, au fost îmbunătăţite în mod
semnificativ, comparativ cu placebo. Evaluarea eficacităţii în astmul bronşic nu a
fost un criteriu principal în cadrul acestui studiu.
Copii şi adolescenţi
9
Într-un studiu clinic de 8 săptămâni, la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani,
montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia
respiratorie comparativ cu placebo (modificare a FEV
1 faţă de valoarea iniţială de
8,71% comparativ cu 4,16%; modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR înainte de
prânz (a.m.) de 27,9 l/min comparativ cu 17,8 l/min) şi a redus utilizarea „la nevoie”
de beta-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială de -11,7% comparativ cu
+8,2%). Într-un studiu de 12 săptămâni la adulţi a fost demonstrată o reducere
semnificativă a bronhoconstricţiei induse de efort (EIB) (scădere maximă a FEV
1 de
22,33% pentru montelukast comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la
recuperare în limita a 5% din FEV
1 înregistrat la momentul iniţial a fost de 44,22
min. comparativ cu 60,64 min.). Acest efect s-a menţinut pe toată perioada de 12
săptămâni a studiului. Reducerea EIB a fost, de asemenea, demonstrată într-un studiu
clinic pe termen scurt efectuat la copii (scădere maximă a FEV
1 de 18,27%
comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita a 5% din FEV
1 înregistrat
la momentul iniţial a fost de 17,76 min. comparativ cu 27,98 min.). În ambele studii
clinice efectul a fost demonstrat înainte de administrarea următoarei doze, în cadrul
unei scheme de administrare o dată pe zi. La pacienţii cu astm bronşic indus de
acidul acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi pe cale inhalatorie şi/sau orală,
asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o
îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului (modificare a FEV
1 faţă de
valoarea iniţială de 8,55% comparativ cu -1,74% şi scădere a utilizării de totale de
beta-agonişti faţă de valoarea iniţială de -27,78% comparativ cu 2,09%).
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Montelukast este rapid absorbit după administrare orală. Pentru comprimatul filmat
de 10 mg, valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (C
max) este atinsă la 3
ore (T
max) după administrare la adult în condiţii de repaus alimentar.
Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%. Biodisponibilitatea după
administrare orală şi C
max nu sunt influenţate de un meniu standard. Siguranţa şi
eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice în care comprimatul filmat de 10 mg
a fost administrat indiferent de orarul alimentaţiei.
Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C
max este atinsă la 2 ore după administrare la
adult în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după administrare
orală este 73% şi este scăzută la 63% de un meniu standard.
Distribuţie
Montelukast se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul
aparent de distribuţie al montelukast la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile
efectuate la şobolan cu montelukast marcat radioactiv arată o trecere minimă prin
bariera hematoencefalică. În plus, la 24 ore după administrare, concentraţiile
substanţei marcate radioactiv au fost minime în toate celelalte ţesuturi.
Metabolizare
Montelukast este metabolizat în mod considerabil. În studii cu doze terapeutice,
concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukast sunt nedetectabile la starea de
echilibru, atât la adulţi cât şi la copii.
Enzima 2C8 a citocromului P450 reprezintă enzima majoră implicată în
metabolizarea montelukastului. În plus, CYP 3A4 şi 2C9 ar putea avea o contribuţie
minoră, deşi s-a constatat că intraconazolul, un inhibitor al 3A4, nu modifică
variabilele farmacocinetice ale montelukastului la subiecţii sănătoşi care au utilizat
10
doza zilnică de 10 mg de montelukast. În baza studiilor in-vitro utilizând microzomi
hepatici umani s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 ale
citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast la concentraţiile plasmatice
terapeutice. Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukast este
minimă.
Eliminare
Clearance-ul plasmatic mediu al montelukast este 45 ml/min la adultul sănătos. După
o doză orală de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit în
materiile fecale într-un interval de 5 zile şi 9). La administrarea unor doze crescute de
montelukast (de 20 şi de 60 de ori doza recomandată la adult), a fost observată o
scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost observat la
administrarea dozei recomandate, de 10 mg o dată pe zi.
5.3. Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale au fost observate modificări biochimice serice
minore ale valorilor ALT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care s-au dovedit a fi
tranzitorii. Semnele toxicităţii la animale au fost creşterea secreţiei de salivă,
simptome gastrointestinale, scaune moi şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la
doze care au determinat creşterea expunerii sistemice de >17 ori faţă de cea
observată la doza clinică. La maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze de 150
mg/kg/zi (expunere sistemică de >232 ori mai mare faţă de cea observată la doza
clinică). În studii clinice la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau
performanţa de reproducere la un nivel de expunere sistemică care a depăşit
expunerea sistemică clinică de mai mult de 24 de ori. Într-un studiu clinic asupra
fertilităţii efectuat la femele şobolan, a fost observată o scădere uşoară a greutăţii
corporale la puii acestora la doze de 200 mg/kg/zi (>69 de ori faţă de expunerea
sistemică clinică). În studii clinice efectuate la iepuri a fost observată o incidenţă mai
mare a osificării incomplete, comparativ cu animalele de control, la expunere
sistemică de >24 de ori faţă de expunerea sistemică clinică observată la doze clinice.
Nu au fost observate anomalii la şobolan. S-a demonstrat că montelukast traversează
bariera placentară şi este excretat în laptele animalelor. Nu s-au înregistrat decese
ca urmare a administrării de montelukast sodic pe cale orală, în doză unică de până la
5000 mg/kg la şoarece şi şobolan (15.000 mg/m
2 şi 30.000 mg/m2 la şoarece şi,
respectiv, şobolan), doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25.000
de ori doza zilnică umană recomandată la adult (calculată pentru un pacient adult cu
greutatea de 50 kg). La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru
UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile, la doze de până la 500 mg/kg/zi
(aproximativ >200 de ori faţă de expunerea sistemică). Montelukast nu s-a dovedit
nici mutagen la testele in-vitro şi in-vivo, nici tumorigen, la speciile de rozătoare.
11
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină (Avicel PH 102) ,
Croscarmeloză sodică
Hidroxipropilceluloză (Klucel LF)
Stearat de magneziu
Galben Opadry 04F -82591 ca film al comprimatului
Conţinutul galbenului Opadry:
HPMC 2910/Hipromeloză 15 cP
Dioxid de titan
Macrogol/PEG 6000
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
6.2. Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3. Perioada de valabilitate
2 ani
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalat în blister simplu laminat din film Alu - Alu cu 3 straturi (constând din
nylon- Al- PVC/ Al) cu:
Blistere în pachete de: 20, 28, 30, 50, 56, 98 şi 100 comprimate filmate.
Blistere (ambalaje unidoză) în pachete de: 50 şi 56 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de
manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Cipla Europe NV,
Uitbreidingstraat 80,
2600 Antwerp,
Belgia
12
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7496/2015/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizație Martie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
