ACID IBANDRONIC STADA 150 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acid ibandronic Stada 150 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine acid ibandronic 150 mg (sub formă de acid ibandronic sodic
monohidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 162,77 mg . Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi
pct . 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate oblongi, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu “I9BE” pe una
dintre feţe şi cu “150” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate la postmenopauză, cu risc crescut de fractură (vezi pct. 5.1).
A fost demonstrată reducerea riscului de fracturi; eficacitatea asupra fracturilor de col femural nu a fost
stabilită.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este un comprimat filmat a 150 mg, o dată pe lună. Este de preferat să se administreze
comprimatul la aceeaşi dată, în fiecare lună.
Acidul ibandronic trebuie administrat dimineaţa , în condiţii de repaus alimentar (la cel puţin 6 ore de la
ultima masă) şi cu 1 oră înainte de primul consum de alimente sau băuturi (alta decât apa plată) din ziua
respectivă (vezi pct. 4.5) sau înainte de utilizarea oricărui alt medicament sau a suplimentelor nutritive
(incl uzând calciu) cu administrare orală.
În cazul omiterii unei doze, pacientele trebuie instruite să utilizeze un comprimat de acid ibandronic
150 mg dimineaţa după ce şi -au amintit, cu excepţia cazului în care au rămas mai puţin de 7 zile până la
momentul a dministrării următoarei doze. Pacientele trebuie să revină la administrarea dozei o dată pe lună
la data programată anterior.
2
Dacă administrarea următoarei doze este programată în mai puţin de 7 zile, pacientele trebuie să aştepte
până la acel moment şi să continue apoi administrarea o dată pe lună, la data programată anterior.
Pacientele nu trebuie să utilizeze două comprimate în decursul aceleiaşi săptămâni.
Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente de calciu şi/sau vitamina D dacă aportul ali mentar este
inadecvat (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Grupe speciale de pacienţi
Paciente cu insuficienţă renală
Acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu clearance al creatininei sub 30 ml/min, din cauza
experienţei clinice limitate (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată la care clearance-
ul creatininei este egal sau mai mare cu 30 ml/min.
Paciente cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Vârstnici (>65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Nu există indicaţie relevantă de utilizare a acidului ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
ş i nu a fost studiată utilizarea acidului ibandronic la acest grup de pacienți (vezi pct.5.1 și pct 5.2) .
Mod de administrare
Administrare orală
• Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă (180 până la 240 ml), în timp ce
pacienta stă a şezată sau este în ortostatism. Nu trebuie utilizată apa cu o concentraţie ridicată de
calciu. În cazul în care există suspiciuni privind prezenţa unei concentraţii ridicate de calciu în
apa de la robinet (apă dură), se recomandă să se utilizeze apă îmbuteliată, cu un conţinut scăzut
de minerale
Pacie ntele nu trebuie să stea în clinostatism timp de 1 oră după administrarea acidului ibandronic.
• Apa este singura băutură cu care trebuie administrat acidul ibandronic.
• Pacientele nu trebuie să mestece sau să sugă comprimatul, din cauza posibilităţii de ap ariţie a
ulceraţiilor orofaringiene.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanța activă s au la oricare dintre excipienţi listați la pct 6.1.
- Hipocalcemie (vezi pct 4.4)
- Anomalii ale esofagului care întârzie golirea esofagului, cum sunt stricturi le sau acalazia.
- Incapacitatea de a sta în ş ezut sau în ortostatism timp de cel puţin 60 minute.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipocalcemie
Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de a începe tratamentul cu acid ibandronic. De asemenea,
alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace. La toate pacientele este important
aportul adecvat de calciu şi vitamina D.
Iritaţ ie gastrointestinal ă
3
Administrarea orală de bifosfonaţi poate cauza iritaţia locală a mucoasei porţiunii superioare a tractului
gastrointestinal. Din cauza acestor posibile efecte iritante şi a potenţialului de agravare a afecţiunii
subiacente, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când acidul ibandronic este administrat la paciente cu
tulburări active la nivelul tractului gastrointestinal superior (de exemplu esofag Barrett diagnosticat,
disfagie, alte afecţiuni esofagiene, gastrită, duodenită sau ulcere).
La pacientele tratate cu bifosfonaţi pe cale orală au fost raportate reacţii adverse precum esofagită, ulcere
esofagiene şi eroziuni esofagiene, în unele cazuri severe ş i necesitând spitalizare, rar însoţite de sângerare
sau urmate de strictură sau perforaţie esofagiană. Riscul de reacţii adverse esofagiene severe pare să fie
mai mare la pacientele care nu respectă instrucţiunile de administrare şi/sau care continuă tratamentul cu
bifosfonaţi pe cale orală, după apariţia simptomelor sugestive de iritaţie esofagiană. Pacientele trebuie să
acorde o atenţie specială şi să poată să urmeze instrucţiunile de administrare (vezi pct. 4.2).
Medicii trebuie să fie atenţi la semne sau simptome care semnalează o posibilă reacţie esofagiană şi
pacientele trebuie instruite să întrerupă administrarea de acid ibandronic şi să solicite asistenţă medi cală în
cazul în care dezvoltă disfagie, odinofagie, durere retrosternală sau pirozis nou apărut sau agravarea
pirozisului preexistent.
În timp ce în studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut, la administrarea pe cale orală de
bifosfon aţi au existat raportări după punerea pe piaţă de ulcere gastrice şi duodenale, unele severe ş i cu
complicaţii.
Deoarece atât antiinflamatoarele nesteroidiene cât şi bisfosfonaţii sunt asociate cu iritaţie gastrointestinală,
trebuie luate măsuri de precau ţie în timpul administrării concomitente.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar , asociată în general cu extracţia dentară şi/sau infecţii locale ( incluzând
osteomielită) a fost raportată la pacientele cu neoplasm la care s-au administrat scheme terapeutice care au
inclus în principal bifosfonaţi administraţi intravenos. La multe dintre paciente s-au administrat
concomitent chimioterapie şi corticosteroizi. Osteonecroza de maxilar a fost raportată , de asemenea, la
pacientele cu osteoporoză tratate cu bifosfonaţi cu administrare orală.
O examinare dentară cu prevenţie stomatologic ă adecvată trebuie luată în considerare înainte de iniţierea
tratamentului cu bifosfonaţi la pacientele cu factori de risc asociaţi (de exemplu neoplasm, chimioterapie,
ra dioterapie, utilizare de corticosteroizi, igienă orală deficitară).
În timpul tratamentului, dacă este posibil, aceste paciente trebuie să evite intervenţiile stomatologice
invazive. La pacientele care în timpul tratamentului cu bifosfonaţi dezvoltă osteonecroză de maxilar,
chirurgia dentară poate exacerba această afecţiune . În cazul pacientelor care necesită intervenţii dentare,
nu există date disponibile pentru a sugera că întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul de
osteonecroză de maxilar . Judecata clinică a medicului curant trebuie să orienteze conduita terapeutică
pentru fiecare pacientă în parte, în funcţie de evaluarea individuală a raportului beneficiu/risc.
Fracturi atipice de femur
Au fost raportate fracturi femurale atipice, subtrohanteriene şi diafizale, asociate cu tratamentul cu
bifosfona ți, în special la pacien ții trataţi pe termen lung pentru osteoporoza . Aceste fracturi cu traiect
transvers sau oblic scurt pot ap ărea oriunde pe lungimea femurului, de la zona aflat ă chiar sub micul
trohanter p ână la cea de deasupra procesului supracondilian. Aceste fracturi apar ca urma re a unei traume
minime sau chiar î n lipsa oricărei traume ș i unii pacienti resimt dureri la nivelul coapsei sau zonei
inghinal ă, asociate cu caracteristici imag istice de fractura de stress, cu să ptăm âni sau luni de zile înainte
de a se putea constata o fractura femural ă complet ă. Fracturile sunt adeseori bilaterale ; de aceea, trebuie
examinat femurul controlateral la pacien ții trata ți cu bifosfona ți care au î n antecedente o fractur ă de
diafiză femural ă. De asemenea, a fost raportat ă vindecarea deficitară a acestor fracturi. Trebuie luat ă în
calcul întreruperea tratamentului cu bifosfona ți la pacien ții la care se suspecteaz ă existen ța unei fracturi de
femur atipic e în vederea evalu ării pacientului, prin stabilirea unui raport individualizat dintre riscuri și
beneficii.
4
În cursul tratamentului cu bifosfona ți, pacien ții trebuie sf ătuiti s ă raporteze orice durere ap ărut ă la nivelul
coapsei, șoldului sau zonei înghina le și orice pacient care prezint ă astfel de simptome trebuie evaluat
pentru detectarea fracturilor incomplete de femur.
Insuficienţă renală
Din cauza experienţei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la paciente cu clearance al
creatininei sub 30 ml/min (vezi pct. 5.2).
Intoleranţă la galactoză
Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicament-alimente
Biodisponibilitatea acidului ibandronic administrat oral este, în general, redusă în prezenţa alimentelor. În
special produsele care conţin calciu , incluzând laptele şi alţi cationi polivalenţi (cum sunt aluminiu,
magneziu, fer), pot să interfere cu absorbţia acidului ibandronic, aşa cum reiese din studiile efectuate la
animale. Prin urmare , pacientele nu trebuie să consume alimente pe durata nopţii (cel puţin 6 ore) , înainte
de administrarea acidului ibandronic şi să continue repausul alimentar timp de 1 oră după administrarea
acidului ibandronic (vezi pct. 4.2).
Interacţiuni cu alte medicamente
Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi s -a demonstrat că nu este inductor enzimatic al
citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie
renală şi nu este metabolizat.
Suplimentele alimentare care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale
orală care conţin cationi polivalenţi
Este posibil ca suplimentele care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale orală
care con ţin cationi polivalenţi (precum aluminiu, magneziu, fer) să interfere cu absorbţia acidului
ibandronic. Ca urmare, pacientele nu trebuie să utilizeze alte medicamente pe cale orală timp de cel puţin
6 ore înainte de administrarea acidului ibandronic şi tim p de 1 oră după administrarea acidului ibandronic.
Acidul acetilsalicilic şi AINS
D eoarece acidul acetilsalicilic, antiinflamatoare le nesteroidiene (AINS) și bifosfonaț ii sunt asociate cu
iritați a gastro -intestinală, administrarea concomitentă trebuie efectuată cu precauție (vezi pct 4.4).
Blocante ale receptorilor H2 sau inhibitori ai pompei de protoni
Din totalul a peste 1500 paciente înrolate în studiul BM 16549 de comparare a schemei terapeutice cu
administrare lunară a acidului ibandronic cu schema terapeutică cu administrare zilnică , 14% şi respectiv
18% dintre paciente au utilizat blocante ale receptorilor histaminergici (H
2) sau inhibitori ai pompei de
protoni după unul şi, respectiv doi ani. În rândul acestor paciente, incidenţa evenimentelor la nivelul
tractului gastrointestinal superior la pacientele tratate cu acid ibandronic 150 mg o dată pe lună a fost
similară cu cea observată la pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg pe zi.
La voluntarii sănătoşi de sex masculin şi la femeile aflate în postmenopauză, administrarea intravenoasă a
ranitidinei a determinat o creştere de aproximativ 20% a biodisponibilităţii acidului ibandronic, probabil
ca urmare a acidităţii gastrice scăzute. Cu toate acestea, deoarece această creştere se situează în
va riabilitatea normală a biodisponibilităţii acidului ibandronic, se consideră că nu este necesară ajustarea
dozei atunci când acidul ibandronic este administrat în asociere cu antagonişti H
2 sau cu alte substanţe
5
active care cresc pH-ul gastric.
4.6 Fertii tatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Acidul ibandronic este indicat pentru utilizare doar la femeile aflate în postmenopauză și nu trebuie
utilizat de cele aflate în perioada fertilă.
Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la gravid e. Studiile la şobolani au evidenţiat
efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu este cunoscut.
Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii .
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic este ex cretat în laptele uman. Studiile efectuate la femelele de
şobolan care alăptau au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte, după
administrarea intravenoasă.
Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilita tea
Nu exista date referitoare la efectele acidului ibandronic la om. În studiile privind funcția de reproducere
la șobolani, acidul ibandronic administrat pe cale orală a scăzut fertilitatea. În studiile la șobolani, acidul
ibandronic a scăzut fertilitatea când s- a administrat în doze zilnice mari pe cale intravenoasă (vezi pct.
5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate,
este de aşteptat ca Acid ibandronic Stada să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje .
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Cele mai grave reacții adverse rap ortate sunt reacții anafilactice / șoc, fracturi atipice ale femurului,
osteonecroză de maxilar, iritație gastro -intestinală, inflamație oculară ( vezi punctul "Descrierea reacțiilor
adverse selectate" și pct 4.4). Cele mai frecvente reacții adverse raportate sunt artralgii și simptome
asemănătoare gripei. Aceste simptome, asociate mai ales primei doze, sunt în general de scurtă durată, de
intensitate uşoară sau moderată şi se remit de obicei pe parcurs, în condiţii de continuare a tratamentului,
fără a necesita măsuri terapeutice. (vă rugăm să consultaţi paragraful “Afecţiune asemănătoare gripei”).
Tabelul reacţiilor adverse
În tabelul 1 este prezentată o listă completă a reacţiilor adverse cunoscute.
Siguranţa administrării acidului ibandronic 2,5 mg pe zi a fost evaluată la 1251 paciente tratate în 4 studii
clinice controlate placebo , m area majoritate dintre paciente provenind dintr -un studiu pivot de evaluare a
tratamentului fracturilor , desfășurat pe durata a trei ani (MF 4411). ). În cadrul studiului pivot de evaluare a
tratamentului (MF 4411), procentul total de paciente care a manifestat o reacţie adversă, adică un
eveniment advers cu relaţie posibilă sau probabilă cu medicaţia din studiu, a fost de 19,8% pentru acidul
ibandronic şi 17,9% pentru plac ebo.
Într -un studiu desfăşurat pe durata a doi ani (BM 16549) efectuat la femei cu osteoporoză aflate în
post menopauză, profilurile generale de siguranţă ale acidului ibandronic 150 mg administrat o dată pe
lună şi ale acidului ibandronic 2,5 mg administrat o dată pe zi au fost similare. Procentul total de paciente
la care a apărut o reacţie adversă a fost de 22,7% după un an şi de 25,0% după 2 ani pentru acid
ibandronic 150 mg administrat o dată pe lună şi de 21,5% după un an şi de 22,5% după 2 ani pentru acid
6
ibandronic 2,5 mg administrat zilnic . În majoritatea cazurilor, reacţiile adverse nu au determinat
întreruperea tratamentului.
Reacţiile adverse sunt listate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte
frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare
(≥ 1/10 000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunosc ută (nu se poate estima din
datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1: Reacţii adverse care au apărut la femei aflate în postmenopauză la care s-a admin istrat acid
ibandronic 150 mg o dată pe lună sau acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în studiile de fază III BM 16549
şi MF 4411 şi în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă.
Clasificarea pe
aparate, sisteme si
organe
Frecvente Mai puțin
frecvente
Rare Foarte rare
Tulburări ale
sistemului imunitar
Exacerbare a
astmului
bronşic
Reacție de
hipersensibilitate
Reacție / șoc
anafilactic * †
Tulburări ale
Sistemului
nervos
Cefalee Amețeli
Tulburări oculare Inflamație
oculară*+
Tulburări gastro-
intestinale*
Esofagită,
Gastrită, Boală
de reflux
gastro -esofagian,
Dispepsie,
Diaree, Dureri
abdominale,
Greață
Esofagită
Incluzând
ulcerații sau
stricturi
esofagiene si
disfagie,
Vărsaturi,
Flatulență
Duodenită
Afecţiuni cutanate şi
ale
țesutului subcutanat
Erupţie
cutanată
tranzitorie
Angioedem,
Edem facial,
Urticarie
Tulburări
musculo
scheletice si
ale
țesutului
conjuctiv
Artralgie,
Mialgie,
Durere
musculo
scheletică,
Crampe
musculare,
Rigiditate
musculo
scheletică
Dureri de
spate
Fracturi atipice
subtrohanteriene
și diafizale+
Osteonecroză
de maxilar*+
Tulburări
generale și la
Boală
asemănătoare
Fatigabilitate
7
nivelul
locului de
administrare
gripei*
**
Vezi informațiile suplimentare de mai jos
+Identificat în cadrul ex perienței ulterioare punerii pe piață
Descrierea anumitor reacţii adverse
Reacții adverse gastro-intestinale
Pacientele cu antecedente de boală gastrointestinală, incluzând pacientele cu ulcer peptic fără sângerare
recentă sau spitalizare şi pacientele cu dispepsie sau reflux gastroesofagian controlate medicamentos, au
fost incluse în studiul cu tratament administrat o dată pe lună. La aceste paciente nu au existat diferenţe
între incidenţele evenimentelor adverse la nivelul tractului gastro intestinal superior apărute în cazul
schemei de tratament cu doze de 150 mg administrate o dată pe lună şi cele apărute în cazul schemei de
tratament cu doze de 2,5 mg administrate o dată pe zi.
Boală asemănătoare gripei
În cazul administrării acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s -au raportat simptome asemănătoare
gripei, tranzitorii, asociate mai ales administrării primei doze. În general, astfel de simptome au fost de
scurtă durată, de intensitate uşoară sau moderată şi s -au remis pe parcursul tratamentului, fă ră a necesita
măsuri terapeutice. Afecţiunea asemănătoare gripei include evenimente raportate ca reacţie de fază acută
sau simptome incluzând mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatigabilitate, greaţă, pierderea apetitului
alimentar sau dureri osoase.
Os teonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar a fost raportată la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi. Majoritatea raportărilor se
referă la pacienţii cu neoplasm, dar astfel de cazuri au fost raportate şi la pacienţii trataţi pentru
osteoporoză. În general, osteonecroza de maxilar este asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţia locală
(incluzând osteomielita). Diagnosticul de neoplasm, chimioterapia, radioterapia, administrarea de
corticosteroizi şi igiena orală deficitară sunt, de asemenea, consideraţi fa ctori de risc (vezi pct. 4.4).
Inflamați e oculară
Au fost raportate reacții cauzate de inflamaţia oculară, cum sunt uveită, episclerită şi sclerită, asociate cu
tratamentul cu acid ibandronic. În unele cazuri, aceste reacții nu au dispărut decât după întreruperea
tratamentului cu acid ibandronic .
Reacție / șoc anafilactic
Cazurile de reacție / șoc anafilactic, inclusiv evenimente fatale, au fost raportate la pacienții tratați cu acid
ibandronic intravenos.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raport area reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adver să suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu acid ibandronic.
Cu toate acestea, pe baza informaţiilor privind această clasă terapeutică, supradozajul ca urma re a
8
administrării orale poate determina reacţii adverse la nivelul tractului gastrointestinal superior (p recum
dureri gastrice, dispepsie, esofagită, gastrită sau ulcer) sau hipocalcemie. Pentru a lega acidul ibandronic,
trebuie administrate lapte sau antiacide , şi orice reacţie adversă trebuie tratată simptomatic. Din cauza
riscului de iritaţie esofagiană, n u trebuie induse vărsăturile, iar pacienta trebuie să rămână în ortostatism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecțiunilor osoase, b ifosfonaţi, codul ATC:
M05BA06.
Mecanism de acţiune
Acidul ibandronic este un bifosfonat foarte puternic aparţinând grupului de compuşi bifosfonaţi care
conţin azot şi care acţionează selectiv asupra ţesutului osos , inhib ând specific activitatea osteoclastelor,
fără a afecta direct formare a osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacerea osteoclastelor. La femeile
aflate la postmenopauză, administrarea de acid ibandronic determină creşteri progresive nete ale masei
osoase şi o incidenţă scăzută a fracturilor prin reducerea turn -over -ului osos crescut până la valori
aproximative cu cele din premenopauză.
Efecte farmacodinamice
Acţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo, acidul
ibandronic previne distrugerea osoasă indusă experimental pri n întreruperea funcţiei gonadelor,
administrarea de retinoizi, tumori sau extracte tumorale. La şobolanii tineri ( în perioada de creştere
rapidă), resorbţia osoasă endogenă este, de asemenea, inhibată, determinând o creştere normală a masei
osoase comparativ cu animalele netratate.
Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor foarte puternic al activităţii
osteoclastice. La şobolanii în creştere nu s- a evidenţiat o tulburare a mineralizării , chiar la doze de
5000 ori mai mari decât doza necesară pentru tratamentul osteoporozei.
Atât administrarea zilnică cât şi cea intermitentă (cu perioade lungi de pauză între administrări) de lungă
durată la şobolani, câini şi ma imuţe a fost asociată cu formarea unui os nou cu calitate normală şi cu
rezistenţă mecanică menţinută sau crescută, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrării zilnice
cât şi a celei intermitente cu un interval de 9 -10 săptămâni între administr ările de acid ibandronic a fost
confirmată într -un studiu clinic ( MF 4411), în care acidul ibandronic ş i- a demonstrat eficacitatea în
prevenţia fracturilor.
La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificări biochimice care indică inhibarea
de pendentă de doză a resorbţiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradării
colagenului osos (cum sunt deoxipiridinolina ş i N-telopeptidele cross -link -ate ale colagenului de tip I
( C TX )).
Într -un studiu de bioechivalenţă de fază I efectuat la 72 femei aflate la postmenopauză cărora li s -a
administrat pe cale orală o doză de 150 mg la interval de 28 zile , până la un total de patru doze, reducerea
concentraţiei plasmatice a CTX după utilizarea primei doze a fost observată cel mai devreme după 24 ore
de la administrarea dozei (valoarea mediană a inhibării 28%), cu o valoare mediană a inhibării maxime
(69%) observată 6 zile mai târziu. După administrarea celei de a treia şi a patra doze, valoarea mediană a
inhibării maxime la 6 zile după administrarea dozei a fost de 74% ş i a scăzut la o valoare mediană a
inhibării de 56% , observată la 28 zile după administrarea celei de a patra doze. Ca urmare a întreruperii
administrării, a apărut o diminuare a supresiei markerilor biochimici ai resorbţ iei osoase.
Eficacitate clinică
9
Factorii de risc independenţi , de exemplu DMO scăzută, vârsta, existenţa unor fracturi anterioare,
antecedente familiale de fracturi, turn -over osos crescut şi indice de masă corporală scăzut, trebuie luaţi în
considerare p entru a identifica femeile cu risc crescut de fracturi osteoporotice.
Acid ibandronic 150 mg administrat o dată pe lună
Densitatea minerală osoasă (DMO)
Administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s -a dovedit a fi cel puţin la fel de eficace ca şi
adminis trarea acidului ibandronic 2,5 mg zilnic în ceea ce priveşte creşterea DMO într -un studiu cu durata
de 2 ani, dublu orb, multicentric (BM 16549), efectuat la femei cu osteoporoză (cu o valoare iniţială a
DMO la nivelul coloanei vertebrale lomb are cu scor T sub –2,5 DS) aflate la postmenopauză. Acest lucru
a fost demonstrat atât în analiza primară la un an, cât şi în analiza de confirmare a criteriului final de
evaluare la doi ani ( Tabelul 3).
Tabelul 2: Modificarea relativă medie a DMO comparativ cu valoarea iniţială la nivelul coloanei
vertebrale lombare, întregului şold, colului femural ş i trohanterului după un an (analiză primară) şi doi ani
de tratament (pentru toată populaţia inclusă în protocol) în studiul BM 16549.
Date obţinute după un an în studiul
BM 16549
Date obţinute după doi ani în
studiul BM 16549
Valori relative medii ale
modificării faţă de
valorile iniţiale %
[IÎ 95%]
Acid ibandronic
2,5 mg o dată pe
zi (N=318)
Acid ibandronic
150 mg o dată pe
lună (N=320)
Acid ibandronic
2,5 mg o dată pe
zi (N=294)
Acid ibandronic
150 mg o dată pe
lună (N=291)
DMO la nivelul coloanei
vertebrale lombare
L2-L4
3,9 [3,4, 4,3] 4,9 [4,4, 5,3] 5,0 [4,4, 5,5] 6,6 [6,0, 7,1]
DMO la nivelul întregului
şold
2,0 [1,7, 2,3] 3,1 [2,8, 3,4] 2,5 [2,1, 2,9] 4,2 [3,8, 4,5]
DMO la nivelul colului
femural
1,7 [1,3, 2,1] 2,2 [1,9, 2,6] 1,9 [1,4, 2,4] 3,1 [2,7, 3,6]
DMO la nivelul
trohanterului
3,2 [2,8, 3,7] 4,6 [4,2, 5,1] 4,0 [3,5, 4,5] 6,2 [5,7, 6,7]
În plus, administrarea acidului ibandronic 150 mg o d ată pe lună s-a dovedit a fi superioară administrării
acidului ibandronic 2,5 mg zilnic, în ceea ce priveşte creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale
lombare , într-o analiză prospectivă planificată la un an, p=0,002, şi la doi ani, p< 0,001.
La un an (analiză primară), 91,3% (p=0,005) dintre pacientele cărora li s -a administrat acid ibandronic
150 mg o dată pe lună au prezentat o creştere a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare mai mare sau
egală cu valoarea iniţială (paciente cu răspuns terapeuti c evidenţiat prin creşterea DMO), comparativ cu
84,0% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg zilnic. La doi ani, 93,5% (p=0,004)
ş i 86,4% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună sau, respect iv acid
ibandronic 2,5 mg zilnic au răspuns la tratament.
În ceea ce priveşte DMO la nivelul întregului şold, 90% (p < 0,001) dintre pacientele cărora li s -a
administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 76,7% dintre pacientele la care s -a administ rat acid
ibandronic 2,5 mg zilnic au prezentat la un an creşteri ale DMO la nivelul întregului şold mai mari decât
sau egale cu valorile iniţiale. La doi ani, 93,4% (p < 0,001) dintre pacientele la care s -a administrat acid
ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 78,4% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg
zilnic au prezentat creşteri ale valorii DMO la nivelul întregului şold mai mari decât sau egale cu valorile
iniţiale.
10
În cazul aplicării unui criteriu mai strict, care asociază DMO atât la nivelul coloanei vertebrale lombare
cât şi la nivelul întregului şold, 83,9% (p < 0,001) ş i 65,7% dintre pacientele cărora li s -a administrat acid
ibandronic 150 mg o dată pe lună sau, respectiv acid ibandronic 2,5 mg zilnic au prezentat răspuns
terapeutic la un an. La doi ani, 87,1% (p < 0,001) şi 70,5% dintre paciente au întrunit acest criteriu în
cazul administrării a 150 mg o dată pe lună ş i, respectiv 2,5 mg zilnic.
Markerii biochimici ai turn -over -ului osos
Scăderi semnificative clinic ale concentraţiilor plasmatice ale CTX s- au observat în toate momentele
stabilite în care s- au făcut determinări, adică lunile 3, 6, 12 ş i 24. După un an (analiză primară),
modificarea relativă mediană faţă de valoarea iniţială a fost de - 76% în cazul administrării acidului
ibandronic 150 mg o dată pe lună şi de -67% în cazul administrării de acid ibandronic 2,5 mg zilnic. La
doi ani, modificarea mediană relativă faţă de valoarea iniţială a fost de -68% şi de -62% în cazul
administrării a 150 mg o dată pe lună, respectiv a 2, 5 mg zilnic .
La un an, 83,5% (p=0,006) dintre pacientele cărora li s -a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe
lună şi 73,9% dintre pacientele cărora li s -a administrat acid ibandronic 2,5 mg zilnic au prezentat răspuns
terapeutic (def init ca o scădere ≥ 50% faţă de valoarea iniţială). La doi ani , 78,7% (p=0,002) ş i 65,6%
dintre paciente au prezentat răspuns terapeutic în cazul administrării a 150 mg o dată pe lună, respectiv
2,5 mg zilnic.
Pe baza rezultatelor studiului BM 16549, este de aşteptat ca administrarea acidului ibandronic 150 mg o
dată pe lună să fie cel puţin la fel de eficace în prevenirea fracturilor ca şi administrarea de acid ibandronic
2,5 mg zilnic.
Acid ibandronic 2,5 mg zilnic
În studiul clinic iniţial, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, cu durata de 3 ani, referitor la efectul
asupra fracturilor ( MF 4411), s-a demonstrat o scădere statistic semnificativă şi clinic relevantă a
incidenţei fracturilor vertebrale nou apărute evidenţiate clinic, morfometric ş i radiografic ( Tabelul 4). În
acest studiu, acidul ibandronic a fost evaluat în cazul administrării în doze orale de 2,5 mg zilnic şi de
20 mg administrate intermitent ca tratament experimental. Acidul ibandronic s -a administrat cu 60 minute
înainte de cons umul primului aliment sau a primei băuturi din ziua respectivă (perioada de repaus
alimentar după administrare). Studiul a inclus femei cu vârsta cuprinsă între 55 şi 80 ani, care erau de cel
puţin 5 ani în perioada de postmenopauză, care au avut valori al e DMO la nivelul coloanei vertebrale
lombare între 2 şi 5 DS sub valoarea medie din premenopauză (scor T) la cel puţin o vertebră [L1- L4] şi
care au prezentat una până la patru fracturi vertebrale obişnuite. Toate pacientele au utilizat zilnic calciu
500 m g şi vitamina D 400 UI. Eficacitatea a fost evaluată la 2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg
administrat zilnic a demonstrat o reducere statistic semnificativă şi clinic relevantă a incidenţei fracturilor
vertebrale nou apărute. Această schemă terapeuti că a redus incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate
radiografic cu 62% (p=0,0001) pe durata celor trei ani de studiu . S-a observat o reducere a riscului relativ
cu 61% (p=0,0006) după 2 ani. Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic după 1 an de tratament
(p=0,056). Efectul antifractură s -a menţinut pe toată durata studiului. Nu s -a demonstrat nicio reducere a
acestui efect de- a lungul timpului.
De asemenea, incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate clinic a fost redusă semnificativ, cu 49%
(p=0,011). În plus, efectul puternic asupra fracturilor vertebrale s -a evidenţiat prin reducerea semnificativă
statistic a scăderii în înălţime, comparativ cu placebo (p < 0,0001).
Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (%,
IÎ 95%)
Placebo
(N=974)
Acid ibandronic 2,5 mg
pe zi (N=977)
11
Reducerea riscului relativ
Noi fracturi vertebrale evidenţiate morfometric
62% (40,9, 75,1)
Incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate
morfometric
9,56% (7,5, 11,7) 4,68% (3,2, 6,2)
Reducerea riscului relativ de fractură vertebrală
evidenţiată clinic
49%
(14,03, 69,49)
Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate
clinic
5.33% (3,73,
6,92)
2,75% (1,61,
3,89)
Valoarea medie a modificării DMO faţă de
valoarea iniţială la nivelul coloanei vertebrale
lombare, în cel de-al treilea an
1,26% (0,8, 1,7) 6,54% (6,1, 7,0)
Valoarea medie a modificării DMO faţă de
valoarea iniţială la nivelul întregului şold, în cel
de-al treilea an
-0,69%
(-1,0, -0,4)
3,36%
(3,0, 3,7)
Efectul tratamentului cu acid ibandronic a fost evaluat ulterior într-o analiză a subpopulaţiilor de paciente
care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5. Riscul de fracturi
vertebrale a fost mult redus co mparativ cu populaţia generală.
Tabelul 4: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (%,
IÎ 95%), la pacientele care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5
Placebo
(N=587)
Acid ibandronic
2,5 mg pe zi
(N=575)
Reducerea riscului relativ
Fracturi vertebrale noi, evidenţiate morfometric
59% (34,5, 74,3)
Incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate
morfometric
12,54% (9,53, 15,55) 5,36% (3,31, 7,41)
Reducerea riscului relativ de fractură vertebrală
evidenţiată clinic
50% (9,49, 71,91)
Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate
clinic
6,97% (4,67, 9,27) 3,57% (1,89, 5,24)
Valoarea medie a modificării DMO faţă de
valoarea iniţială la nivelul coloanei vertebrale
lombare, în cel de-al treilea an
1,13% (0,6, 1,7) 7.01% (6,5, 7,6)
Valoarea medie a modificării DMO faţă de
valoarea iniţială la nivelul întregului şold, în cel
de-al treilea an
-0,70% (-1,1, -0,2) 3,59% (3,1, 4,1)
În populaţia generală a studiului MF 1411, nu s-a observat nicio reducere a riscului de fractur i non-
vertebrale; cu toate acestea, administrarea zilnică de acid ibandronic pare a fi eficace în subpopulaţia cu
risc crescut ( scor T al DMO la nivelul colului femural < -3,0), la care s- a observat o reducere de 69% a
riscului de fractură.
Tratamentul zilnic cu doza de 2,5 mg a determinat creşterea progresivă a DMO la niveluri vertebrale şi
non- vertebrale ale scheletului.
12
Creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare după trei ani de tratame nt a fost de 5,3%
comparativ cu placebo şi de 6,5% comparativ cu valoarea iniţială. Comparativ cu valoarea iniţială,
creşterea DMO la nivelul şoldului a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul întregului
şold şi de 5,5% la nivelul troha nterului.
Markerii biochimici ai turn -over -ului osos (cum sunt CTX urinar şi osteocalcina plasmatică) au evidenţiat
modelul aşteptat de reducere până la valorile din premenopauză şi o reducere maximă obţinută în decursul
unei perioade de 3-6 luni.
O reduce re semnificativă clinic, de 50% a markeri -lor biochimici ai resorbţiei osoase s -a observat cel mai
devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg.
După întreruperea tratamentului, se produce o revenire la valorile patologice ale r atelor de resorbţie osoasă
crescute, anterioare tratamentului, asociate cu osteoporoza din perioada de postmenopauză.
Analiza histologică a biopsiilor osoase după 2 şi 3 ani de tratament la femeile aflate la postmenopauză a
demonstrat că osul are calitate normală şi nu a indicat niciun defect de mineralizare.
Copii si adolescenți (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2)
Acidul ibandronic nu a fost studiat la copii și adolescenți, prin urmare nu există date privind siguranța si
eficacitatea la această categorie de pacienți.
5.2 Proprietati farmacocinetice
Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de
concentraţiile plasmatice existente, aşa cum s- a demonstrat în diferite studii efectuate la animale şi om.
Absorbţie
Du pă administrare orală, absorbţia acidului ibandronic la nivelul tractului gastrointesinal superior este
rapidă, iar creşterea concentraţiilor plasmatice este proporţională cu doza administrată oral până la doza de
50 mg, cu creşteri mai mari decât cele proporţionale cu doza observate în cazul utiizării de doze mai mari
de 50 mg . Concentraţiile plasmatice maxime au fost atinse în decurs de 0,5 până la 2 ore (valoare mediană
1 oră), în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, iar biodisponibilitat ea absolută a fost de
aproximativ 0,6%. Gradul absorbţiei este redus când acidul ibandronic este administrat împreună cu
alimente sau băuturi (altele decât apa). Biodisponibilitatea este scăzută cu aproximativ 90% dacă acidul
ibandronic este administrat cu un mic dejun standard, comparativ cu biodisponibilitatea observată la
pacientele care nu au consumat alimente sau băuturi. Nu s-a evidenţiat reducerea semnificativă a
biodisponibilităţii în cazul în care acidul ibandronic s -a administrat cu 60 minute înainte de prima masă a
zilei. Atât biodisponibilitatea, cât şi creşterile DMO sunt reduse atunci când alimentele sau băuturile sunt
ingerate la mai puţin de 60 minute după administrarea de acid ibandronic.
Distribuţie
După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în urină.
La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doză care ajunge la
nivel osos este estimată a fi 40 -50% din doza aflată în circulaţia sistemică. L a om, legarea de proteinele
plasmatice este de aproximativ 85% -87% (determinată in vitro , la concentraţii terapeutice) ş i, ca urmare,
există un potenţial mic de interacţiuni cu alte medicamente, determinate de deplasarea de la nivelul
situsurilor de legare.
Metabolizare
Nu există nicio dovadă că acidul ibandronic este metabolizat la animale sau om.
Eliminare
Fracţia de acid ibandronic absorbită este îndepărtată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la 40-
50% la femeile aflate la postmenopauză), i ar restul este eliminat sub formă nemodificată pe cale renală.
Fracţia de acid ibandronic neabsorbită este eliminată sub formă nemodificată în materiile fecale.
13
Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi observaţi este larg, timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare aparent este, în general, cuprins între 10- 72 ore. Deoarece valorile calculate
depind în mare măsură de durata studiului, doza utilizată ş i sensibilitatea metodei de dozare, este posibil
ca valoarea reală a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare să fie substanţial mai mare, aşa cum
este în cazul altor bifosfonaţi. Concentraţiile plasmatice iniţiale scad rapid, atingând 10% din valorile
maxime în decurs de 3 ore după administrarea intravenoasă şi, respectiv 8 ore după administrarea orală.
Clearance- ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse în intervalul 84-160 ml/min.
Clearance- ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase aflate la postmenopauză) reprezintă 50-
60% din clearance -ul to tal şi este dependent de clearance- ul creatininei. Se consideră că diferenţa între
clearance- ul total aparent şi clearance- ul renal reflectă preluarea acidului ibandronic de către os.
Mecanismul secreţiei renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice,
implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului P450
la şobolani.
Farmacocinetica în situaţii clinice speciale
Sex
Biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare la bărbaţi şi femei.
Rasă
Nu există dovezi ale niciunei diferenţe interetnice clinic relevante între asiatici şi caucazieni, în ceea ce
priveşte distr ibuţia acidului ibandronic. Există puţine date disponibile privind pacienţii aparţinând rasei
negre .
Paciente cu insuficienţă renală
Clearance- ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu grade diferite de insuficienţă renală este
dependent în mod lin iar de clearance-ul creatininei.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (Cl
cr mai mare
sau egal cu 30 ml/min) aşa cum s -a demonstrat în studiul BM 16549 în care majoritatea pacientelor a avut
insuficienţă renală uşoră până la moderată.
Pacientele cu insuficienţă renală severă ( Cl
cr mai mic de 30 ml/min) la care s -a administrat zilnic o doză
orală de 10 mg acid ibandronic timp de 21 zile , au prezentat concentraţii plasmatice de 2- 3 ori mai mari
comparativ cu pacientele cu funcţie renală normală, iar clearance -ul total al acidului ibandronic a fost de
44 ml/min. După administrarea intravenoasă a unei doze de 0,5 mg, clearance- urile total, renal şi non-
renal au scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu insuficienţă renală severă, dar nu a existat
o reducere a tolerabilităţii asociate creşterii expunerii. Din cauza experienţei clinice limitate, acidul
ibandronic nu este recomandat la pacientele cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Profilul
farmacocinetic ale acidului ibandronic nu a fost evaluat la pacientele cu boală renală în stadiu terminal
tratate prin alte metode decât prin hemodializă. La aceste paciente, nu se cunoaşte profilul farmacocinetic
ale acidului ibandronic şi, ca urmar e, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în astfel de cazuri.
Paciente cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
Nu există date privind farmacocinetica acidului ibandronic la pacientele cu insuficienţă hepatică. Ficatul
nu are rol semnificativ în clearance- ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat, dar este eliminat prin
excreţie renală şi prin preluare la nivel osos. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesară la pacientele cu
insuficienţă hepatică.
Vârstnici (vezi pct. 4.2)
Într -o analiză multivar iată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al niciunuia dintre
parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală se reduce cu vârsta, acea sta este singurul
factor de luat în considerare (vezi paragraful referitor la insuf icienţă renală).
14
Copii şi adolescenţi(vezi pct. 4.2 şi pct. 5.1)
Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la aceste grupe de vârstă.
5.3 Date preclinice de siguran ţă
Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, au fost observate la câini numai la expuneri
considerate suficient de mari comparativ cu expunerea maximă la om, fapt care indică o relevanţă mică
pentru utilizarea clinică.
Mutagenitate/carcinogenitate
Nu s -a observat potenţial carcinogen. Testele privind genotoxicitatea nu au evidenţiat nicio dovadă a
activităţii genetice a acidului ibandronic.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Nu a existat nicio dovadă a efectului toxic direct asupra fetusului sau a efectului teratogen al acidului
ibandronic la şobolanii ş i iepurii cărora li s -a administrat pe cale orală acid ibandronic şi nu au existat
efecte adverse asupra dezvoltării la generaţia F1 la şobolani , la o expunere de cel puţin 35 ori mai mare
decât expunerea la om. Reacţiile adverse la acid ibandronic în studiile pri vind toxicitatea asupra funcţiei
de reproducere efectuate la şobolan au fost cele observate pentru clasa bifosfonaţilor. Acestea includ
scăderea numărului de locuri de implantare, interferenţa cu parturiţia naturală (distocie) şi creşterea
frecvenţei malformaţiilor viscerale (sindromul de joncţiune pieloureterală).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Crospovidonă tip A
Celuloză microcristalină PH 102
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearil f umarat de sodiu
Film
Alcool pol ivin il ic
Macrogol 3350
Talc
Dioxid de t itan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al: 2 ani
Cutie cu blistere din PVC-PVdC/Al: 3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru pă strare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
15
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al care conţin 1, 3, 6, 9 sau 12 comprimate filmate .
C utii cu blistere din PVC-PVdC/Al care conţin 1, 3, 6, 9 sau 12 comprimate filmate.
Este posibil ca n u toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementări le locale.
Eliminarea medicamentelor în mediul înconjurător trebuie redusă la minimum.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA Arzneimittel AG
Stadastrass e 2-18,
61118 Bad Vilbel,
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7494/ 2015/01 -10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
R eînnoir ea autorizaţiei - Martie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acid ibandronic Stada 150 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine acid ibandronic 150 mg (sub formă de acid ibandronic sodic
monohidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 162,77 mg . Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi
pct . 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate oblongi, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu “I9BE” pe una
dintre feţe şi cu “150” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate la postmenopauză, cu risc crescut de fractură (vezi pct. 5.1).
A fost demonstrată reducerea riscului de fracturi; eficacitatea asupra fracturilor de col femural nu a fost
stabilită.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este un comprimat filmat a 150 mg, o dată pe lună. Este de preferat să se administreze
comprimatul la aceeaşi dată, în fiecare lună.
Acidul ibandronic trebuie administrat dimineaţa , în condiţii de repaus alimentar (la cel puţin 6 ore de la
ultima masă) şi cu 1 oră înainte de primul consum de alimente sau băuturi (alta decât apa plată) din ziua
respectivă (vezi pct. 4.5) sau înainte de utilizarea oricărui alt medicament sau a suplimentelor nutritive
(incl uzând calciu) cu administrare orală.
În cazul omiterii unei doze, pacientele trebuie instruite să utilizeze un comprimat de acid ibandronic
150 mg dimineaţa după ce şi -au amintit, cu excepţia cazului în care au rămas mai puţin de 7 zile până la
momentul a dministrării următoarei doze. Pacientele trebuie să revină la administrarea dozei o dată pe lună
la data programată anterior.
2
Dacă administrarea următoarei doze este programată în mai puţin de 7 zile, pacientele trebuie să aştepte
până la acel moment şi să continue apoi administrarea o dată pe lună, la data programată anterior.
Pacientele nu trebuie să utilizeze două comprimate în decursul aceleiaşi săptămâni.
Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente de calciu şi/sau vitamina D dacă aportul ali mentar este
inadecvat (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Grupe speciale de pacienţi
Paciente cu insuficienţă renală
Acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu clearance al creatininei sub 30 ml/min, din cauza
experienţei clinice limitate (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată la care clearance-
ul creatininei este egal sau mai mare cu 30 ml/min.
Paciente cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Vârstnici (>65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Nu există indicaţie relevantă de utilizare a acidului ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
ş i nu a fost studiată utilizarea acidului ibandronic la acest grup de pacienți (vezi pct.5.1 și pct 5.2) .
Mod de administrare
Administrare orală
• Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă (180 până la 240 ml), în timp ce
pacienta stă a şezată sau este în ortostatism. Nu trebuie utilizată apa cu o concentraţie ridicată de
calciu. În cazul în care există suspiciuni privind prezenţa unei concentraţii ridicate de calciu în
apa de la robinet (apă dură), se recomandă să se utilizeze apă îmbuteliată, cu un conţinut scăzut
de minerale
Pacie ntele nu trebuie să stea în clinostatism timp de 1 oră după administrarea acidului ibandronic.
• Apa este singura băutură cu care trebuie administrat acidul ibandronic.
• Pacientele nu trebuie să mestece sau să sugă comprimatul, din cauza posibilităţii de ap ariţie a
ulceraţiilor orofaringiene.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanța activă s au la oricare dintre excipienţi listați la pct 6.1.
- Hipocalcemie (vezi pct 4.4)
- Anomalii ale esofagului care întârzie golirea esofagului, cum sunt stricturi le sau acalazia.
- Incapacitatea de a sta în ş ezut sau în ortostatism timp de cel puţin 60 minute.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipocalcemie
Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de a începe tratamentul cu acid ibandronic. De asemenea,
alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace. La toate pacientele este important
aportul adecvat de calciu şi vitamina D.
Iritaţ ie gastrointestinal ă
3
Administrarea orală de bifosfonaţi poate cauza iritaţia locală a mucoasei porţiunii superioare a tractului
gastrointestinal. Din cauza acestor posibile efecte iritante şi a potenţialului de agravare a afecţiunii
subiacente, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când acidul ibandronic este administrat la paciente cu
tulburări active la nivelul tractului gastrointestinal superior (de exemplu esofag Barrett diagnosticat,
disfagie, alte afecţiuni esofagiene, gastrită, duodenită sau ulcere).
La pacientele tratate cu bifosfonaţi pe cale orală au fost raportate reacţii adverse precum esofagită, ulcere
esofagiene şi eroziuni esofagiene, în unele cazuri severe ş i necesitând spitalizare, rar însoţite de sângerare
sau urmate de strictură sau perforaţie esofagiană. Riscul de reacţii adverse esofagiene severe pare să fie
mai mare la pacientele care nu respectă instrucţiunile de administrare şi/sau care continuă tratamentul cu
bifosfonaţi pe cale orală, după apariţia simptomelor sugestive de iritaţie esofagiană. Pacientele trebuie să
acorde o atenţie specială şi să poată să urmeze instrucţiunile de administrare (vezi pct. 4.2).
Medicii trebuie să fie atenţi la semne sau simptome care semnalează o posibilă reacţie esofagiană şi
pacientele trebuie instruite să întrerupă administrarea de acid ibandronic şi să solicite asistenţă medi cală în
cazul în care dezvoltă disfagie, odinofagie, durere retrosternală sau pirozis nou apărut sau agravarea
pirozisului preexistent.
În timp ce în studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut, la administrarea pe cale orală de
bifosfon aţi au existat raportări după punerea pe piaţă de ulcere gastrice şi duodenale, unele severe ş i cu
complicaţii.
Deoarece atât antiinflamatoarele nesteroidiene cât şi bisfosfonaţii sunt asociate cu iritaţie gastrointestinală,
trebuie luate măsuri de precau ţie în timpul administrării concomitente.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar , asociată în general cu extracţia dentară şi/sau infecţii locale ( incluzând
osteomielită) a fost raportată la pacientele cu neoplasm la care s-au administrat scheme terapeutice care au
inclus în principal bifosfonaţi administraţi intravenos. La multe dintre paciente s-au administrat
concomitent chimioterapie şi corticosteroizi. Osteonecroza de maxilar a fost raportată , de asemenea, la
pacientele cu osteoporoză tratate cu bifosfonaţi cu administrare orală.
O examinare dentară cu prevenţie stomatologic ă adecvată trebuie luată în considerare înainte de iniţierea
tratamentului cu bifosfonaţi la pacientele cu factori de risc asociaţi (de exemplu neoplasm, chimioterapie,
ra dioterapie, utilizare de corticosteroizi, igienă orală deficitară).
În timpul tratamentului, dacă este posibil, aceste paciente trebuie să evite intervenţiile stomatologice
invazive. La pacientele care în timpul tratamentului cu bifosfonaţi dezvoltă osteonecroză de maxilar,
chirurgia dentară poate exacerba această afecţiune . În cazul pacientelor care necesită intervenţii dentare,
nu există date disponibile pentru a sugera că întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul de
osteonecroză de maxilar . Judecata clinică a medicului curant trebuie să orienteze conduita terapeutică
pentru fiecare pacientă în parte, în funcţie de evaluarea individuală a raportului beneficiu/risc.
Fracturi atipice de femur
Au fost raportate fracturi femurale atipice, subtrohanteriene şi diafizale, asociate cu tratamentul cu
bifosfona ți, în special la pacien ții trataţi pe termen lung pentru osteoporoza . Aceste fracturi cu traiect
transvers sau oblic scurt pot ap ărea oriunde pe lungimea femurului, de la zona aflat ă chiar sub micul
trohanter p ână la cea de deasupra procesului supracondilian. Aceste fracturi apar ca urma re a unei traume
minime sau chiar î n lipsa oricărei traume ș i unii pacienti resimt dureri la nivelul coapsei sau zonei
inghinal ă, asociate cu caracteristici imag istice de fractura de stress, cu să ptăm âni sau luni de zile înainte
de a se putea constata o fractura femural ă complet ă. Fracturile sunt adeseori bilaterale ; de aceea, trebuie
examinat femurul controlateral la pacien ții trata ți cu bifosfona ți care au î n antecedente o fractur ă de
diafiză femural ă. De asemenea, a fost raportat ă vindecarea deficitară a acestor fracturi. Trebuie luat ă în
calcul întreruperea tratamentului cu bifosfona ți la pacien ții la care se suspecteaz ă existen ța unei fracturi de
femur atipic e în vederea evalu ării pacientului, prin stabilirea unui raport individualizat dintre riscuri și
beneficii.
4
În cursul tratamentului cu bifosfona ți, pacien ții trebuie sf ătuiti s ă raporteze orice durere ap ărut ă la nivelul
coapsei, șoldului sau zonei înghina le și orice pacient care prezint ă astfel de simptome trebuie evaluat
pentru detectarea fracturilor incomplete de femur.
Insuficienţă renală
Din cauza experienţei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la paciente cu clearance al
creatininei sub 30 ml/min (vezi pct. 5.2).
Intoleranţă la galactoză
Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicament-alimente
Biodisponibilitatea acidului ibandronic administrat oral este, în general, redusă în prezenţa alimentelor. În
special produsele care conţin calciu , incluzând laptele şi alţi cationi polivalenţi (cum sunt aluminiu,
magneziu, fer), pot să interfere cu absorbţia acidului ibandronic, aşa cum reiese din studiile efectuate la
animale. Prin urmare , pacientele nu trebuie să consume alimente pe durata nopţii (cel puţin 6 ore) , înainte
de administrarea acidului ibandronic şi să continue repausul alimentar timp de 1 oră după administrarea
acidului ibandronic (vezi pct. 4.2).
Interacţiuni cu alte medicamente
Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi s -a demonstrat că nu este inductor enzimatic al
citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie
renală şi nu este metabolizat.
Suplimentele alimentare care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale
orală care conţin cationi polivalenţi
Este posibil ca suplimentele care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale orală
care con ţin cationi polivalenţi (precum aluminiu, magneziu, fer) să interfere cu absorbţia acidului
ibandronic. Ca urmare, pacientele nu trebuie să utilizeze alte medicamente pe cale orală timp de cel puţin
6 ore înainte de administrarea acidului ibandronic şi tim p de 1 oră după administrarea acidului ibandronic.
Acidul acetilsalicilic şi AINS
D eoarece acidul acetilsalicilic, antiinflamatoare le nesteroidiene (AINS) și bifosfonaț ii sunt asociate cu
iritați a gastro -intestinală, administrarea concomitentă trebuie efectuată cu precauție (vezi pct 4.4).
Blocante ale receptorilor H2 sau inhibitori ai pompei de protoni
Din totalul a peste 1500 paciente înrolate în studiul BM 16549 de comparare a schemei terapeutice cu
administrare lunară a acidului ibandronic cu schema terapeutică cu administrare zilnică , 14% şi respectiv
18% dintre paciente au utilizat blocante ale receptorilor histaminergici (H
2) sau inhibitori ai pompei de
protoni după unul şi, respectiv doi ani. În rândul acestor paciente, incidenţa evenimentelor la nivelul
tractului gastrointestinal superior la pacientele tratate cu acid ibandronic 150 mg o dată pe lună a fost
similară cu cea observată la pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg pe zi.
La voluntarii sănătoşi de sex masculin şi la femeile aflate în postmenopauză, administrarea intravenoasă a
ranitidinei a determinat o creştere de aproximativ 20% a biodisponibilităţii acidului ibandronic, probabil
ca urmare a acidităţii gastrice scăzute. Cu toate acestea, deoarece această creştere se situează în
va riabilitatea normală a biodisponibilităţii acidului ibandronic, se consideră că nu este necesară ajustarea
dozei atunci când acidul ibandronic este administrat în asociere cu antagonişti H
2 sau cu alte substanţe
5
active care cresc pH-ul gastric.
4.6 Fertii tatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Acidul ibandronic este indicat pentru utilizare doar la femeile aflate în postmenopauză și nu trebuie
utilizat de cele aflate în perioada fertilă.
Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la gravid e. Studiile la şobolani au evidenţiat
efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu este cunoscut.
Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii .
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic este ex cretat în laptele uman. Studiile efectuate la femelele de
şobolan care alăptau au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte, după
administrarea intravenoasă.
Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilita tea
Nu exista date referitoare la efectele acidului ibandronic la om. În studiile privind funcția de reproducere
la șobolani, acidul ibandronic administrat pe cale orală a scăzut fertilitatea. În studiile la șobolani, acidul
ibandronic a scăzut fertilitatea când s- a administrat în doze zilnice mari pe cale intravenoasă (vezi pct.
5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate,
este de aşteptat ca Acid ibandronic Stada să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje .
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Cele mai grave reacții adverse rap ortate sunt reacții anafilactice / șoc, fracturi atipice ale femurului,
osteonecroză de maxilar, iritație gastro -intestinală, inflamație oculară ( vezi punctul "Descrierea reacțiilor
adverse selectate" și pct 4.4). Cele mai frecvente reacții adverse raportate sunt artralgii și simptome
asemănătoare gripei. Aceste simptome, asociate mai ales primei doze, sunt în general de scurtă durată, de
intensitate uşoară sau moderată şi se remit de obicei pe parcurs, în condiţii de continuare a tratamentului,
fără a necesita măsuri terapeutice. (vă rugăm să consultaţi paragraful “Afecţiune asemănătoare gripei”).
Tabelul reacţiilor adverse
În tabelul 1 este prezentată o listă completă a reacţiilor adverse cunoscute.
Siguranţa administrării acidului ibandronic 2,5 mg pe zi a fost evaluată la 1251 paciente tratate în 4 studii
clinice controlate placebo , m area majoritate dintre paciente provenind dintr -un studiu pivot de evaluare a
tratamentului fracturilor , desfășurat pe durata a trei ani (MF 4411). ). În cadrul studiului pivot de evaluare a
tratamentului (MF 4411), procentul total de paciente care a manifestat o reacţie adversă, adică un
eveniment advers cu relaţie posibilă sau probabilă cu medicaţia din studiu, a fost de 19,8% pentru acidul
ibandronic şi 17,9% pentru plac ebo.
Într -un studiu desfăşurat pe durata a doi ani (BM 16549) efectuat la femei cu osteoporoză aflate în
post menopauză, profilurile generale de siguranţă ale acidului ibandronic 150 mg administrat o dată pe
lună şi ale acidului ibandronic 2,5 mg administrat o dată pe zi au fost similare. Procentul total de paciente
la care a apărut o reacţie adversă a fost de 22,7% după un an şi de 25,0% după 2 ani pentru acid
ibandronic 150 mg administrat o dată pe lună şi de 21,5% după un an şi de 22,5% după 2 ani pentru acid
6
ibandronic 2,5 mg administrat zilnic . În majoritatea cazurilor, reacţiile adverse nu au determinat
întreruperea tratamentului.
Reacţiile adverse sunt listate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte
frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare
(≥ 1/10 000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunosc ută (nu se poate estima din
datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1: Reacţii adverse care au apărut la femei aflate în postmenopauză la care s-a admin istrat acid
ibandronic 150 mg o dată pe lună sau acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în studiile de fază III BM 16549
şi MF 4411 şi în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă.
Clasificarea pe
aparate, sisteme si
organe
Frecvente Mai puțin
frecvente
Rare Foarte rare
Tulburări ale
sistemului imunitar
Exacerbare a
astmului
bronşic
Reacție de
hipersensibilitate
Reacție / șoc
anafilactic * †
Tulburări ale
Sistemului
nervos
Cefalee Amețeli
Tulburări oculare Inflamație
oculară*+
Tulburări gastro-
intestinale*
Esofagită,
Gastrită, Boală
de reflux
gastro -esofagian,
Dispepsie,
Diaree, Dureri
abdominale,
Greață
Esofagită
Incluzând
ulcerații sau
stricturi
esofagiene si
disfagie,
Vărsaturi,
Flatulență
Duodenită
Afecţiuni cutanate şi
ale
țesutului subcutanat
Erupţie
cutanată
tranzitorie
Angioedem,
Edem facial,
Urticarie
Tulburări
musculo
scheletice si
ale
țesutului
conjuctiv
Artralgie,
Mialgie,
Durere
musculo
scheletică,
Crampe
musculare,
Rigiditate
musculo
scheletică
Dureri de
spate
Fracturi atipice
subtrohanteriene
și diafizale+
Osteonecroză
de maxilar*+
Tulburări
generale și la
Boală
asemănătoare
Fatigabilitate
7
nivelul
locului de
administrare
gripei*
**
Vezi informațiile suplimentare de mai jos
+Identificat în cadrul ex perienței ulterioare punerii pe piață
Descrierea anumitor reacţii adverse
Reacții adverse gastro-intestinale
Pacientele cu antecedente de boală gastrointestinală, incluzând pacientele cu ulcer peptic fără sângerare
recentă sau spitalizare şi pacientele cu dispepsie sau reflux gastroesofagian controlate medicamentos, au
fost incluse în studiul cu tratament administrat o dată pe lună. La aceste paciente nu au existat diferenţe
între incidenţele evenimentelor adverse la nivelul tractului gastro intestinal superior apărute în cazul
schemei de tratament cu doze de 150 mg administrate o dată pe lună şi cele apărute în cazul schemei de
tratament cu doze de 2,5 mg administrate o dată pe zi.
Boală asemănătoare gripei
În cazul administrării acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s -au raportat simptome asemănătoare
gripei, tranzitorii, asociate mai ales administrării primei doze. În general, astfel de simptome au fost de
scurtă durată, de intensitate uşoară sau moderată şi s -au remis pe parcursul tratamentului, fă ră a necesita
măsuri terapeutice. Afecţiunea asemănătoare gripei include evenimente raportate ca reacţie de fază acută
sau simptome incluzând mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatigabilitate, greaţă, pierderea apetitului
alimentar sau dureri osoase.
Os teonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar a fost raportată la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi. Majoritatea raportărilor se
referă la pacienţii cu neoplasm, dar astfel de cazuri au fost raportate şi la pacienţii trataţi pentru
osteoporoză. În general, osteonecroza de maxilar este asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţia locală
(incluzând osteomielita). Diagnosticul de neoplasm, chimioterapia, radioterapia, administrarea de
corticosteroizi şi igiena orală deficitară sunt, de asemenea, consideraţi fa ctori de risc (vezi pct. 4.4).
Inflamați e oculară
Au fost raportate reacții cauzate de inflamaţia oculară, cum sunt uveită, episclerită şi sclerită, asociate cu
tratamentul cu acid ibandronic. În unele cazuri, aceste reacții nu au dispărut decât după întreruperea
tratamentului cu acid ibandronic .
Reacție / șoc anafilactic
Cazurile de reacție / șoc anafilactic, inclusiv evenimente fatale, au fost raportate la pacienții tratați cu acid
ibandronic intravenos.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raport area reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adver să suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu acid ibandronic.
Cu toate acestea, pe baza informaţiilor privind această clasă terapeutică, supradozajul ca urma re a
8
administrării orale poate determina reacţii adverse la nivelul tractului gastrointestinal superior (p recum
dureri gastrice, dispepsie, esofagită, gastrită sau ulcer) sau hipocalcemie. Pentru a lega acidul ibandronic,
trebuie administrate lapte sau antiacide , şi orice reacţie adversă trebuie tratată simptomatic. Din cauza
riscului de iritaţie esofagiană, n u trebuie induse vărsăturile, iar pacienta trebuie să rămână în ortostatism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecțiunilor osoase, b ifosfonaţi, codul ATC:
M05BA06.
Mecanism de acţiune
Acidul ibandronic este un bifosfonat foarte puternic aparţinând grupului de compuşi bifosfonaţi care
conţin azot şi care acţionează selectiv asupra ţesutului osos , inhib ând specific activitatea osteoclastelor,
fără a afecta direct formare a osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacerea osteoclastelor. La femeile
aflate la postmenopauză, administrarea de acid ibandronic determină creşteri progresive nete ale masei
osoase şi o incidenţă scăzută a fracturilor prin reducerea turn -over -ului osos crescut până la valori
aproximative cu cele din premenopauză.
Efecte farmacodinamice
Acţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo, acidul
ibandronic previne distrugerea osoasă indusă experimental pri n întreruperea funcţiei gonadelor,
administrarea de retinoizi, tumori sau extracte tumorale. La şobolanii tineri ( în perioada de creştere
rapidă), resorbţia osoasă endogenă este, de asemenea, inhibată, determinând o creştere normală a masei
osoase comparativ cu animalele netratate.
Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor foarte puternic al activităţii
osteoclastice. La şobolanii în creştere nu s- a evidenţiat o tulburare a mineralizării , chiar la doze de
5000 ori mai mari decât doza necesară pentru tratamentul osteoporozei.
Atât administrarea zilnică cât şi cea intermitentă (cu perioade lungi de pauză între administrări) de lungă
durată la şobolani, câini şi ma imuţe a fost asociată cu formarea unui os nou cu calitate normală şi cu
rezistenţă mecanică menţinută sau crescută, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrării zilnice
cât şi a celei intermitente cu un interval de 9 -10 săptămâni între administr ările de acid ibandronic a fost
confirmată într -un studiu clinic ( MF 4411), în care acidul ibandronic ş i- a demonstrat eficacitatea în
prevenţia fracturilor.
La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificări biochimice care indică inhibarea
de pendentă de doză a resorbţiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradării
colagenului osos (cum sunt deoxipiridinolina ş i N-telopeptidele cross -link -ate ale colagenului de tip I
( C TX )).
Într -un studiu de bioechivalenţă de fază I efectuat la 72 femei aflate la postmenopauză cărora li s -a
administrat pe cale orală o doză de 150 mg la interval de 28 zile , până la un total de patru doze, reducerea
concentraţiei plasmatice a CTX după utilizarea primei doze a fost observată cel mai devreme după 24 ore
de la administrarea dozei (valoarea mediană a inhibării 28%), cu o valoare mediană a inhibării maxime
(69%) observată 6 zile mai târziu. După administrarea celei de a treia şi a patra doze, valoarea mediană a
inhibării maxime la 6 zile după administrarea dozei a fost de 74% ş i a scăzut la o valoare mediană a
inhibării de 56% , observată la 28 zile după administrarea celei de a patra doze. Ca urmare a întreruperii
administrării, a apărut o diminuare a supresiei markerilor biochimici ai resorbţ iei osoase.
Eficacitate clinică
9
Factorii de risc independenţi , de exemplu DMO scăzută, vârsta, existenţa unor fracturi anterioare,
antecedente familiale de fracturi, turn -over osos crescut şi indice de masă corporală scăzut, trebuie luaţi în
considerare p entru a identifica femeile cu risc crescut de fracturi osteoporotice.
Acid ibandronic 150 mg administrat o dată pe lună
Densitatea minerală osoasă (DMO)
Administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s -a dovedit a fi cel puţin la fel de eficace ca şi
adminis trarea acidului ibandronic 2,5 mg zilnic în ceea ce priveşte creşterea DMO într -un studiu cu durata
de 2 ani, dublu orb, multicentric (BM 16549), efectuat la femei cu osteoporoză (cu o valoare iniţială a
DMO la nivelul coloanei vertebrale lomb are cu scor T sub –2,5 DS) aflate la postmenopauză. Acest lucru
a fost demonstrat atât în analiza primară la un an, cât şi în analiza de confirmare a criteriului final de
evaluare la doi ani ( Tabelul 3).
Tabelul 2: Modificarea relativă medie a DMO comparativ cu valoarea iniţială la nivelul coloanei
vertebrale lombare, întregului şold, colului femural ş i trohanterului după un an (analiză primară) şi doi ani
de tratament (pentru toată populaţia inclusă în protocol) în studiul BM 16549.
Date obţinute după un an în studiul
BM 16549
Date obţinute după doi ani în
studiul BM 16549
Valori relative medii ale
modificării faţă de
valorile iniţiale %
[IÎ 95%]
Acid ibandronic
2,5 mg o dată pe
zi (N=318)
Acid ibandronic
150 mg o dată pe
lună (N=320)
Acid ibandronic
2,5 mg o dată pe
zi (N=294)
Acid ibandronic
150 mg o dată pe
lună (N=291)
DMO la nivelul coloanei
vertebrale lombare
L2-L4
3,9 [3,4, 4,3] 4,9 [4,4, 5,3] 5,0 [4,4, 5,5] 6,6 [6,0, 7,1]
DMO la nivelul întregului
şold
2,0 [1,7, 2,3] 3,1 [2,8, 3,4] 2,5 [2,1, 2,9] 4,2 [3,8, 4,5]
DMO la nivelul colului
femural
1,7 [1,3, 2,1] 2,2 [1,9, 2,6] 1,9 [1,4, 2,4] 3,1 [2,7, 3,6]
DMO la nivelul
trohanterului
3,2 [2,8, 3,7] 4,6 [4,2, 5,1] 4,0 [3,5, 4,5] 6,2 [5,7, 6,7]
În plus, administrarea acidului ibandronic 150 mg o d ată pe lună s-a dovedit a fi superioară administrării
acidului ibandronic 2,5 mg zilnic, în ceea ce priveşte creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale
lombare , într-o analiză prospectivă planificată la un an, p=0,002, şi la doi ani, p< 0,001.
La un an (analiză primară), 91,3% (p=0,005) dintre pacientele cărora li s -a administrat acid ibandronic
150 mg o dată pe lună au prezentat o creştere a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare mai mare sau
egală cu valoarea iniţială (paciente cu răspuns terapeuti c evidenţiat prin creşterea DMO), comparativ cu
84,0% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg zilnic. La doi ani, 93,5% (p=0,004)
ş i 86,4% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună sau, respect iv acid
ibandronic 2,5 mg zilnic au răspuns la tratament.
În ceea ce priveşte DMO la nivelul întregului şold, 90% (p < 0,001) dintre pacientele cărora li s -a
administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 76,7% dintre pacientele la care s -a administ rat acid
ibandronic 2,5 mg zilnic au prezentat la un an creşteri ale DMO la nivelul întregului şold mai mari decât
sau egale cu valorile iniţiale. La doi ani, 93,4% (p < 0,001) dintre pacientele la care s -a administrat acid
ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 78,4% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg
zilnic au prezentat creşteri ale valorii DMO la nivelul întregului şold mai mari decât sau egale cu valorile
iniţiale.
10
În cazul aplicării unui criteriu mai strict, care asociază DMO atât la nivelul coloanei vertebrale lombare
cât şi la nivelul întregului şold, 83,9% (p < 0,001) ş i 65,7% dintre pacientele cărora li s -a administrat acid
ibandronic 150 mg o dată pe lună sau, respectiv acid ibandronic 2,5 mg zilnic au prezentat răspuns
terapeutic la un an. La doi ani, 87,1% (p < 0,001) şi 70,5% dintre paciente au întrunit acest criteriu în
cazul administrării a 150 mg o dată pe lună ş i, respectiv 2,5 mg zilnic.
Markerii biochimici ai turn -over -ului osos
Scăderi semnificative clinic ale concentraţiilor plasmatice ale CTX s- au observat în toate momentele
stabilite în care s- au făcut determinări, adică lunile 3, 6, 12 ş i 24. După un an (analiză primară),
modificarea relativă mediană faţă de valoarea iniţială a fost de - 76% în cazul administrării acidului
ibandronic 150 mg o dată pe lună şi de -67% în cazul administrării de acid ibandronic 2,5 mg zilnic. La
doi ani, modificarea mediană relativă faţă de valoarea iniţială a fost de -68% şi de -62% în cazul
administrării a 150 mg o dată pe lună, respectiv a 2, 5 mg zilnic .
La un an, 83,5% (p=0,006) dintre pacientele cărora li s -a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe
lună şi 73,9% dintre pacientele cărora li s -a administrat acid ibandronic 2,5 mg zilnic au prezentat răspuns
terapeutic (def init ca o scădere ≥ 50% faţă de valoarea iniţială). La doi ani , 78,7% (p=0,002) ş i 65,6%
dintre paciente au prezentat răspuns terapeutic în cazul administrării a 150 mg o dată pe lună, respectiv
2,5 mg zilnic.
Pe baza rezultatelor studiului BM 16549, este de aşteptat ca administrarea acidului ibandronic 150 mg o
dată pe lună să fie cel puţin la fel de eficace în prevenirea fracturilor ca şi administrarea de acid ibandronic
2,5 mg zilnic.
Acid ibandronic 2,5 mg zilnic
În studiul clinic iniţial, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, cu durata de 3 ani, referitor la efectul
asupra fracturilor ( MF 4411), s-a demonstrat o scădere statistic semnificativă şi clinic relevantă a
incidenţei fracturilor vertebrale nou apărute evidenţiate clinic, morfometric ş i radiografic ( Tabelul 4). În
acest studiu, acidul ibandronic a fost evaluat în cazul administrării în doze orale de 2,5 mg zilnic şi de
20 mg administrate intermitent ca tratament experimental. Acidul ibandronic s -a administrat cu 60 minute
înainte de cons umul primului aliment sau a primei băuturi din ziua respectivă (perioada de repaus
alimentar după administrare). Studiul a inclus femei cu vârsta cuprinsă între 55 şi 80 ani, care erau de cel
puţin 5 ani în perioada de postmenopauză, care au avut valori al e DMO la nivelul coloanei vertebrale
lombare între 2 şi 5 DS sub valoarea medie din premenopauză (scor T) la cel puţin o vertebră [L1- L4] şi
care au prezentat una până la patru fracturi vertebrale obişnuite. Toate pacientele au utilizat zilnic calciu
500 m g şi vitamina D 400 UI. Eficacitatea a fost evaluată la 2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg
administrat zilnic a demonstrat o reducere statistic semnificativă şi clinic relevantă a incidenţei fracturilor
vertebrale nou apărute. Această schemă terapeuti că a redus incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate
radiografic cu 62% (p=0,0001) pe durata celor trei ani de studiu . S-a observat o reducere a riscului relativ
cu 61% (p=0,0006) după 2 ani. Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic după 1 an de tratament
(p=0,056). Efectul antifractură s -a menţinut pe toată durata studiului. Nu s -a demonstrat nicio reducere a
acestui efect de- a lungul timpului.
De asemenea, incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate clinic a fost redusă semnificativ, cu 49%
(p=0,011). În plus, efectul puternic asupra fracturilor vertebrale s -a evidenţiat prin reducerea semnificativă
statistic a scăderii în înălţime, comparativ cu placebo (p < 0,0001).
Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (%,
IÎ 95%)
Placebo
(N=974)
Acid ibandronic 2,5 mg
pe zi (N=977)
11
Reducerea riscului relativ
Noi fracturi vertebrale evidenţiate morfometric
62% (40,9, 75,1)
Incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate
morfometric
9,56% (7,5, 11,7) 4,68% (3,2, 6,2)
Reducerea riscului relativ de fractură vertebrală
evidenţiată clinic
49%
(14,03, 69,49)
Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate
clinic
5.33% (3,73,
6,92)
2,75% (1,61,
3,89)
Valoarea medie a modificării DMO faţă de
valoarea iniţială la nivelul coloanei vertebrale
lombare, în cel de-al treilea an
1,26% (0,8, 1,7) 6,54% (6,1, 7,0)
Valoarea medie a modificării DMO faţă de
valoarea iniţială la nivelul întregului şold, în cel
de-al treilea an
-0,69%
(-1,0, -0,4)
3,36%
(3,0, 3,7)
Efectul tratamentului cu acid ibandronic a fost evaluat ulterior într-o analiză a subpopulaţiilor de paciente
care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5. Riscul de fracturi
vertebrale a fost mult redus co mparativ cu populaţia generală.
Tabelul 4: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (%,
IÎ 95%), la pacientele care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5
Placebo
(N=587)
Acid ibandronic
2,5 mg pe zi
(N=575)
Reducerea riscului relativ
Fracturi vertebrale noi, evidenţiate morfometric
59% (34,5, 74,3)
Incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate
morfometric
12,54% (9,53, 15,55) 5,36% (3,31, 7,41)
Reducerea riscului relativ de fractură vertebrală
evidenţiată clinic
50% (9,49, 71,91)
Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate
clinic
6,97% (4,67, 9,27) 3,57% (1,89, 5,24)
Valoarea medie a modificării DMO faţă de
valoarea iniţială la nivelul coloanei vertebrale
lombare, în cel de-al treilea an
1,13% (0,6, 1,7) 7.01% (6,5, 7,6)
Valoarea medie a modificării DMO faţă de
valoarea iniţială la nivelul întregului şold, în cel
de-al treilea an
-0,70% (-1,1, -0,2) 3,59% (3,1, 4,1)
În populaţia generală a studiului MF 1411, nu s-a observat nicio reducere a riscului de fractur i non-
vertebrale; cu toate acestea, administrarea zilnică de acid ibandronic pare a fi eficace în subpopulaţia cu
risc crescut ( scor T al DMO la nivelul colului femural < -3,0), la care s- a observat o reducere de 69% a
riscului de fractură.
Tratamentul zilnic cu doza de 2,5 mg a determinat creşterea progresivă a DMO la niveluri vertebrale şi
non- vertebrale ale scheletului.
12
Creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare după trei ani de tratame nt a fost de 5,3%
comparativ cu placebo şi de 6,5% comparativ cu valoarea iniţială. Comparativ cu valoarea iniţială,
creşterea DMO la nivelul şoldului a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul întregului
şold şi de 5,5% la nivelul troha nterului.
Markerii biochimici ai turn -over -ului osos (cum sunt CTX urinar şi osteocalcina plasmatică) au evidenţiat
modelul aşteptat de reducere până la valorile din premenopauză şi o reducere maximă obţinută în decursul
unei perioade de 3-6 luni.
O reduce re semnificativă clinic, de 50% a markeri -lor biochimici ai resorbţiei osoase s -a observat cel mai
devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg.
După întreruperea tratamentului, se produce o revenire la valorile patologice ale r atelor de resorbţie osoasă
crescute, anterioare tratamentului, asociate cu osteoporoza din perioada de postmenopauză.
Analiza histologică a biopsiilor osoase după 2 şi 3 ani de tratament la femeile aflate la postmenopauză a
demonstrat că osul are calitate normală şi nu a indicat niciun defect de mineralizare.
Copii si adolescenți (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2)
Acidul ibandronic nu a fost studiat la copii și adolescenți, prin urmare nu există date privind siguranța si
eficacitatea la această categorie de pacienți.
5.2 Proprietati farmacocinetice
Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de
concentraţiile plasmatice existente, aşa cum s- a demonstrat în diferite studii efectuate la animale şi om.
Absorbţie
Du pă administrare orală, absorbţia acidului ibandronic la nivelul tractului gastrointesinal superior este
rapidă, iar creşterea concentraţiilor plasmatice este proporţională cu doza administrată oral până la doza de
50 mg, cu creşteri mai mari decât cele proporţionale cu doza observate în cazul utiizării de doze mai mari
de 50 mg . Concentraţiile plasmatice maxime au fost atinse în decurs de 0,5 până la 2 ore (valoare mediană
1 oră), în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, iar biodisponibilitat ea absolută a fost de
aproximativ 0,6%. Gradul absorbţiei este redus când acidul ibandronic este administrat împreună cu
alimente sau băuturi (altele decât apa). Biodisponibilitatea este scăzută cu aproximativ 90% dacă acidul
ibandronic este administrat cu un mic dejun standard, comparativ cu biodisponibilitatea observată la
pacientele care nu au consumat alimente sau băuturi. Nu s-a evidenţiat reducerea semnificativă a
biodisponibilităţii în cazul în care acidul ibandronic s -a administrat cu 60 minute înainte de prima masă a
zilei. Atât biodisponibilitatea, cât şi creşterile DMO sunt reduse atunci când alimentele sau băuturile sunt
ingerate la mai puţin de 60 minute după administrarea de acid ibandronic.
Distribuţie
După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în urină.
La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doză care ajunge la
nivel osos este estimată a fi 40 -50% din doza aflată în circulaţia sistemică. L a om, legarea de proteinele
plasmatice este de aproximativ 85% -87% (determinată in vitro , la concentraţii terapeutice) ş i, ca urmare,
există un potenţial mic de interacţiuni cu alte medicamente, determinate de deplasarea de la nivelul
situsurilor de legare.
Metabolizare
Nu există nicio dovadă că acidul ibandronic este metabolizat la animale sau om.
Eliminare
Fracţia de acid ibandronic absorbită este îndepărtată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la 40-
50% la femeile aflate la postmenopauză), i ar restul este eliminat sub formă nemodificată pe cale renală.
Fracţia de acid ibandronic neabsorbită este eliminată sub formă nemodificată în materiile fecale.
13
Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi observaţi este larg, timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare aparent este, în general, cuprins între 10- 72 ore. Deoarece valorile calculate
depind în mare măsură de durata studiului, doza utilizată ş i sensibilitatea metodei de dozare, este posibil
ca valoarea reală a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare să fie substanţial mai mare, aşa cum
este în cazul altor bifosfonaţi. Concentraţiile plasmatice iniţiale scad rapid, atingând 10% din valorile
maxime în decurs de 3 ore după administrarea intravenoasă şi, respectiv 8 ore după administrarea orală.
Clearance- ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse în intervalul 84-160 ml/min.
Clearance- ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase aflate la postmenopauză) reprezintă 50-
60% din clearance -ul to tal şi este dependent de clearance- ul creatininei. Se consideră că diferenţa între
clearance- ul total aparent şi clearance- ul renal reflectă preluarea acidului ibandronic de către os.
Mecanismul secreţiei renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice,
implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului P450
la şobolani.
Farmacocinetica în situaţii clinice speciale
Sex
Biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare la bărbaţi şi femei.
Rasă
Nu există dovezi ale niciunei diferenţe interetnice clinic relevante între asiatici şi caucazieni, în ceea ce
priveşte distr ibuţia acidului ibandronic. Există puţine date disponibile privind pacienţii aparţinând rasei
negre .
Paciente cu insuficienţă renală
Clearance- ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu grade diferite de insuficienţă renală este
dependent în mod lin iar de clearance-ul creatininei.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (Cl
cr mai mare
sau egal cu 30 ml/min) aşa cum s -a demonstrat în studiul BM 16549 în care majoritatea pacientelor a avut
insuficienţă renală uşoră până la moderată.
Pacientele cu insuficienţă renală severă ( Cl
cr mai mic de 30 ml/min) la care s -a administrat zilnic o doză
orală de 10 mg acid ibandronic timp de 21 zile , au prezentat concentraţii plasmatice de 2- 3 ori mai mari
comparativ cu pacientele cu funcţie renală normală, iar clearance -ul total al acidului ibandronic a fost de
44 ml/min. După administrarea intravenoasă a unei doze de 0,5 mg, clearance- urile total, renal şi non-
renal au scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu insuficienţă renală severă, dar nu a existat
o reducere a tolerabilităţii asociate creşterii expunerii. Din cauza experienţei clinice limitate, acidul
ibandronic nu este recomandat la pacientele cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Profilul
farmacocinetic ale acidului ibandronic nu a fost evaluat la pacientele cu boală renală în stadiu terminal
tratate prin alte metode decât prin hemodializă. La aceste paciente, nu se cunoaşte profilul farmacocinetic
ale acidului ibandronic şi, ca urmar e, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în astfel de cazuri.
Paciente cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
Nu există date privind farmacocinetica acidului ibandronic la pacientele cu insuficienţă hepatică. Ficatul
nu are rol semnificativ în clearance- ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat, dar este eliminat prin
excreţie renală şi prin preluare la nivel osos. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesară la pacientele cu
insuficienţă hepatică.
Vârstnici (vezi pct. 4.2)
Într -o analiză multivar iată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al niciunuia dintre
parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală se reduce cu vârsta, acea sta este singurul
factor de luat în considerare (vezi paragraful referitor la insuf icienţă renală).
14
Copii şi adolescenţi(vezi pct. 4.2 şi pct. 5.1)
Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la aceste grupe de vârstă.
5.3 Date preclinice de siguran ţă
Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, au fost observate la câini numai la expuneri
considerate suficient de mari comparativ cu expunerea maximă la om, fapt care indică o relevanţă mică
pentru utilizarea clinică.
Mutagenitate/carcinogenitate
Nu s -a observat potenţial carcinogen. Testele privind genotoxicitatea nu au evidenţiat nicio dovadă a
activităţii genetice a acidului ibandronic.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Nu a existat nicio dovadă a efectului toxic direct asupra fetusului sau a efectului teratogen al acidului
ibandronic la şobolanii ş i iepurii cărora li s -a administrat pe cale orală acid ibandronic şi nu au existat
efecte adverse asupra dezvoltării la generaţia F1 la şobolani , la o expunere de cel puţin 35 ori mai mare
decât expunerea la om. Reacţiile adverse la acid ibandronic în studiile pri vind toxicitatea asupra funcţiei
de reproducere efectuate la şobolan au fost cele observate pentru clasa bifosfonaţilor. Acestea includ
scăderea numărului de locuri de implantare, interferenţa cu parturiţia naturală (distocie) şi creşterea
frecvenţei malformaţiilor viscerale (sindromul de joncţiune pieloureterală).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Crospovidonă tip A
Celuloză microcristalină PH 102
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearil f umarat de sodiu
Film
Alcool pol ivin il ic
Macrogol 3350
Talc
Dioxid de t itan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al: 2 ani
Cutie cu blistere din PVC-PVdC/Al: 3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru pă strare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
15
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al care conţin 1, 3, 6, 9 sau 12 comprimate filmate .
C utii cu blistere din PVC-PVdC/Al care conţin 1, 3, 6, 9 sau 12 comprimate filmate.
Este posibil ca n u toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementări le locale.
Eliminarea medicamentelor în mediul înconjurător trebuie redusă la minimum.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA Arzneimittel AG
Stadastrass e 2-18,
61118 Bad Vilbel,
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7494/ 2015/01 -10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
R eînnoir ea autorizaţiei - Martie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
